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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eurartesim 160 mg/20 mg, comprimés pelliculés.
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 160 mg de pipéraquine tétraphosphate (sous forme de
tétrahydrate ; PQP) et 20 mg d’arténimol.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimé pelliculé oblong biconvexe blanc (dimensions 11,5 x 5,5 mm, épaisseur 4,4 mm) portant
une barre de cassure avec les lettres « S » et « T » sur une face.
Le comprimé peut être divisé en doses égales.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Eurartesim est indiqué dans le traitement du paludisme non compliqué causé par Plasmodium
falciparum chez les adultes, les adolescents, les enfants et les nourrissons âgés de 6 mois et plus et
pesant 5 kg ou plus.
Il convient de prendre en considération les recommandations officielles pour le choix du traitement
antipaludique adapté pour la prise en charge locale du paludisme, notamment les informations sur la
prévalence de la résistance à l’arténimol/pipéraquine dans la région dans laquelle l’infection a été
acquise (voir rubrique 4.4).
4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
Le traitement sera administré en 1 prise par jour à heure fixe pendant 3 jours.
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La dose sera adaptée en fonction du poids corporel, conformément au tableau figurant ci-après :
Poids
corporel
(kg)
Dose quotidienne (mg)
(Dosage du comprimé et nombre de
comprimés par prise)
Pipéraquine
(PQP)
Arténimol
5 à < 7 80 10 ½ comprimé à 160/20 mg
7 à < 13 160 20 1 comprimé à 160/20 mg
13 à < 24 320 40 1 comprimé à 320 mg/40 mg
24 à < 36 640 80 2 comprimés à 320 mg/40 mg
36 à < 75 960 120 3 comprimés à 320 mg/40 mg
> 75* 1 280 160 4 comprimés à 320 mg/40 mg
* Voir rubrique 5.1.
En cas de vomissements dans les 30 minutes suivant la prise d’Eurartesim, la dose entière sera
réadministrée ; en cas de vomissements dans les 30 à 60 minutes, une demi-dose sera réadministrée.
Ne pas renouveler la prise plus de 2 fois. En cas de vomissement de la seconde dose, il convient
d’avoir recours à un autre traitement antipaludique.
En cas d’omission d’une dose, celle-ci doit être prise dès que possible et le schéma posologique
recommandé doit ensuite être poursuivi jusqu’à ce que la cure complète de traitement soit terminée.
Il n’existe pas de données concernant une seconde cure de traitement.
Les patients ne doivent pas recevoir plus de deux cures d’Eurartesim sur une période de 12 mois (voir
rubriques 4.4 et 5.3).
Du fait de la longue demi-vie d’élimination de la pipéraquine, la seconde cure d’Eurartesim ne doit
pas être administrée dans les deux mois suivant la fin de la première cure (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Populations particulières
Sujets âgés
Les études cliniques d’Eurartesim comprimés n’ayant pas inclus de patients âgés de 65 ans et plus,
aucune recommandation posologique ne peut être faite. Compte tenu de la possibilité d’une diminution
de la fonction hépatique et rénale liée à l’âge ainsi que de potentielles atteintes cardiaques
sous-jacentes (voir rubriques 4.3 et 4.4), la prudence s’impose en cas d’administration du médicament
chez des patients âgés.
Insuffisance hépatique et insuffisance rénale
Eurartesim n’a pas été évalué chez les sujets présentant une insuffisance rénale ou hépatique modérée
ou sévère. La prudence est donc recommandée en cas d’administration d’Eurartesim chez ces patients
(voir rubrique 4.4)
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’Eurartesim chez les nourrissons âgés de moins de 6 mois et chez les
enfants pesant moins de 5 kg n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible pour ces sous-
groupes pédiatriques.
Mode d’administration
Eurartesim doit être pris par voie orale avec de l’eau, sans aliments.
Chaque dose sera prise au moins 3 heures après le dernier repas.
Les patients ne doivent consommer aucun aliment pendant les 3 heures suivant la prise d’une dose.
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Pour les patients incapables d’avaler les comprimés, tels que les nourrissons et les jeunes enfants, les
comprimés peuvent être écrasés et mélangés avec de l’eau. Le mélange doit être utilisé immédiatement
après la préparation.
4.3 Contre-indications
- Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
- Paludisme sévère selon la définition de l’OMS.
- Syndrome du QT long congénital connu, ou toute pathologie connue pour prolonger l’intervalle
QTc.
- Antécédents d’arythmies cardiaques symptomatiques ou bradycardie cliniquement significative.
- Affections cardiaques prédisposant aux arythmies telles qu’hypertension sévère, hypertrophie
ventriculaire gauche (incluant cardiomyopathie hypertrophique) ou insuffisance cardiaque
congestive accompagnée d’une diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche.
- Déséquilibres électrolytiques, en particulier hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie.
- Traitement par des médicaments connus pour induire un allongement de l’intervalle QTc. Ces
médicaments incluent (mais de façon non exhaustive) :
• Antiarythmiques (par exemple amiodarone, disopyramide, dofétilide, ibutilide,
procaïnamide, quinidine, hydroquinidine, sotalol).
• Neuroleptiques (par exemple phénothiazines, sertindole, sultopride, chlorpromazine,
halopéridol, mésoridazine, pimozide ou thioridazine), antidépresseurs.
• Certains médicaments anti-infectieux incluant les médicaments des classes suivantes :
- macrolides (par exemple érythromycine, clarithromycine),
- fluoroquinolones (par exemple moxifloxacine, sparfloxacine),
- médicaments antifongiques imidazolés et triazolés
- et pentamidine et saquinavir.
• Certains antihistaminiques non sédatifs (par exemple terfénadine, astémizole,
mizolastine)
• Cisapride, dropéridol, dompéridone, bépridil, diphémanil, probucol, lévométhadyl,
méthadone, alcaloïdes de la pervenche, trioxyde d’arsenic.
- Traitement récent par des médicaments connus pour induire un allongement de l’intervalle QTc
susceptibles d’être toujours présents dans la circulation au moment de l’instauration du
traitement par Eurartesim (par exemple méfloquine, halofantrine, luméfantrine, chloroquine,
quinine et autres médicaments antipaludiques), compte tenu de leur demi-vie d’élimination.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Eurartesim ne doit pas être utilisé dans le traitement du paludisme à P. falciparum sévère (voir
rubrique 4.3) et compte tenu de l’insuffisance de données, ne doit pas être utilisé dans le traitement du
paludisme causé par Plasmodium vivax, Plasmodium malariae ou Plasmodium ovale.
La longue demi-vie de la pipéraquine (environ 22 jours) doit être prise en compte si un autre
antipaludique doit être instauré en raison de l’échec du traitement par Eurartesim ou en cas de
survenue d’un nouvel accès de paludisme (voir ci-dessous et rubriques 4.3 et 4.5).
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La pipéraquine est un inhibiteur faible du CYP3A4. La prudence est recommandée en cas
d’association d’Eurartesim avec des médicaments pouvant exercer un effet inhibiteur ou inducteur du
CYP3A4 ou avec les médicaments substrats de ce cytochrome, en raison du risque de modification des
effets thérapeutiques et/ou toxiques de certains médicaments administrés simultanément.
La pipéraquine est également un substrat du CYP3A4. Après administration concomitante avec des
inhibiteurs puissants du CYP3A4, il a été observé une augmentation modérée (< 2 fois) des
concentrations plasmatiques de pipéraquine, entraînant une potentialisation éventuelle de l’effet
d’allongement de l’intervalle QTc (voir rubrique 4.5).
L’exposition à la pipéraquine peut également être augmentée en cas d’association avec des inhibiteurs
faibles ou modérés du CYP3A4 (contraceptifs oraux par exemple). Par conséquent, la prudence
s’impose en cas d’administration d’Eurartesim avec tout inhibiteur du CYP3A4 et une surveillance de
l’ECG doit être envisagée.
Du fait de l’absence de données PK après administration de doses répétées de pipéraquine,
l’administration de tout inhibiteur puissant du CYP3A4 est déconseillée après l’instauration du
traitement par Eurartesim (c’est-à-dire après la première dose) (voir rubriques 4.5 et 5.2).
Eurartesim ne doit pas être utilisé pendant le premier trimestre de grossesse si d’autres antipaludiques
efficaces et adaptés sont disponibles (voir rubrique 4.6).
En l’absence de données d’une étude de cancérogenèse et d’expérience clinique de cures répétées chez
l’homme, il convient de ne pas administrer plus de deux cures d’Eurartesim sur une période de
12 mois (voir rubriques 4.2 et 5.3).
Effets sur la repolarisation cardiaque
Dans les études cliniques d’Eurartesim, un nombre limité d’ECG ont été pratiqués pendant le
traitement. Ils ont montré que l’allongement de l’intervalle QTc était plus fréquent et de plus grande
amplitude avec Eurartesim qu’avec les comparateurs utilisés (voir rubrique 5.1 pour des informations
sur les comparateurs utilisés). Dans ces études cliniques, les événements indésirables cardiaques ont
été plus fréquents chez les patients traités par Eurartesim que chez ceux qui recevaient les
antipaludiques utilisés comme comparateurs voir rubrique 4.8). Dans l’une des deux études de
phase III, une valeur du QTcF > 500 ms a été rapportée chez 3/767 patients (0,4 %) avant la troisième
dose d’Eurartesim alors qu’aucun allongement n’était rapporté dans le groupe de patients recevant le
traitement comparateur.
L’effet d’Eurartesim sur l’intervalle QTc a été étudié dans une étude en groupes parallèles chez des
volontaires sains prenant chaque dose d’Eurartesim avec un repas riche (~1 000 Kcal) ou pauvre
(~400 Kcal) en graisses/calories ou à jeun. Par rapport au placebo, les augmentations maximales
moyennes de l’intervalle QTcF le 3
e
jour d’administration d’Eurartesim ont été de 45,2, 35,5 et
21,0 ms en fonction des conditions d’administration. L’allongement du QTcF observé après
administration à jeun a duré de 4 à 11 heures après l’administration de la dernière dose le jour 3.
L’allongement moyen du QTcF par rapport aux valeurs sous placebo a ensuite diminué à 11,8 ms
après 24 heures et à 7,5 ms après 48 heures. Aucun volontaire sain ayant reçu Eurartesim à jeun n’a
présenté d’intervalle QTcF supérieur à 480 ms ou d’augmentation supérieure à 60 ms par rapport aux
valeurs initiales. Le nombre de patients présentant un intervalle QTcF supérieur à 480 ms après
l’administration avec un repas pauvre en graisses a été de 3/64, tandis que 10/64 patients avaient des
valeurs du QTcF au-dessus de ce seuil après l’administration avec un repas riche en graisse. Aucun
patient n’a présenté de valeur de l’intervalle QTcF supérieure à 500 ms quelles que soient les
conditions d’administration.
Il convient de pratiquer un ECG le plus tôt possible pendant le traitement par Eurartesim et d’effectuer
une surveillance de l’ECG chez les patients susceptibles d’avoir un risque plus élevé de développer
une arythmie associée à un allongement de l’intervalle QTC (voir ci-dessous).
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Lorsque cela est cliniquement pertinent, il est recommandé de pratiquer un ECG chez tous les patients
avant la prise de la dernière des trois doses quotidiennes et environ 4 à 6 heures après la dernière dose,
car le risque d’allongement de l’intervalle QTc peut être majoré pendant cette période (voir
rubrique 5.2). Les intervalles QTc supérieurs à 500 ms sont associés à un risque notable de
tachyarythmies ventriculaires pouvant engager le pronostic vital. Par conséquent, l’ECG doit être
surveillé pendant les 24 à 48 heures suivantes chez les patients ayant présenté un allongement de cette
amplitude. Ces patients ne doivent pas recevoir une autre dose d’Eurartesim et un autre traitement
antipaludique doit être instauré.
L’intervalle QTc est apparu plus long chez les femmes et les sujets âgés que les hommes adultes, Par
conséquent, les femmes et les sujets âgés peuvent être plus sensibles aux effets des médicaments
induisant un allongement de l’intervalle QTc tels qu’Eurartesim et une prudence particulière s’impose.
Anémie hémolytique tardive
Des cas d’anémie hémolytique tardive, parfois d’une sévérité telle qu’une transfusion était nécessaire,
ont été observés jusqu’à un mois après l’utilisation d’artésunate IV et d’associations à base
d’artémisinine orale (ACT - artemisin-based combination treatment), y compris Eurartesim. Les
facteurs de risque peuvent être un âge jeune (enfants de moins de 5 ans) et un traitement antérieur par
l’artésunate IV.
Il doit être recommandé aux patients et soignants d’être vigilants aux signes et symptômes d’hémolyse
post-traitement tels que pâleur, ictère, urines foncées, fièvre, fatigue, essoufflement, sensations
vertigineuses et confusion.
En outre, comme des signes d’anémie hémolytique auto-immune ont été rapportés dans un sous-
groupe de patients présentant une anémie hémolytique tardive après l’administration d’Eurartesim, un
test direct à l’antiglobuline doit être envisagé afin de déterminer si un traitement, par exemple une
corticothérapie, est nécessaire.
Population pédiatrique
Une prudence particulière est recommandée chez les jeunes enfants en cas de vomissements, car ils
sont plus susceptibles de développer un déséquilibre électrolytique pouvant majorer l’effet
d’Eurartesim sur l’intervalle QT (voir rubrique 4.3).
Insuffisance rénale et hépatique
Eurartesim n’a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique
modérée ou sévère (voir rubrique 4.2). Les concentrations plasmatiques de la pipéraquine pouvant être
plus élevées, la prudence est recommandée en cas d’administration d’Eurartesim chez des patients
présentant un ictère et/ou une insuffisance hépatique ou rénale modérée ou sévère et la surveillance de
l’ECG et de la kaliémie est recommandée.
Chimiorésistance dans la région
Les profils de chimiorésistance de P. falciparum peuvent varier en fonction de la région. Une
augmentation de la résistance de P. falciparum à l’artémisinine et dérivés et/ou à la pipéraquine a été
rapportée, principalement en Asie du Sud-Est. En cas d’infections palustres récurrentes confirmées ou
suspectées après un traitement par arténimol/pipéraquine, les patients doivent être traités par un
antipaludique différent.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Eurartesim est contre-indiqué chez les patients recevant d’autres médicaments connus pour prolonger
l’intervalle QTc en raison du risque d’interaction pharmacodynamique à l’origine d’un effet additif sur
l’intervalle QTc (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Un nombre limité d’études d’interactions pharmacocinétiques ont été réalisées avec Eurartesim chez
des volontaires sains adultes. Par conséquent, l’évaluation des interactions potentielles avec d’autres
médicaments est basée sur les études in vivo ou in vitro.
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Effet d’Eurartesim sur les médicaments co-administrés
La pipéraquine est métabolisée par le CYP3A4 et est un inhibiteur de cette enzyme. L’administration
concomitante d’Eurartesim par voie orale avec 7,5 mg de midazolam oral, un substrat test du
CYP3A4, a entraîné une augmentation modérée (≤ 2 fois) des expositions au midazolam et à ses
métabolites chez des volontaires sains adultes. Cet effet inhibiteur n’était plus manifeste une semaine
après la dernière administration d’Eurartesim. Par conséquent, une attention particulière s’impose en
cas d’association concomitante de médicaments à marge thérapeutique étroite (par exemple
antirétroviraux et ciclosporine) avec Eurartesim.
Selon les données in vitro, la pipéraquine est faiblement métabolisée par le CYP2C19 est c’est
également un inhibiteur de cette enzyme. Il existe un risque de diminution du métabolisme des autres
substrats de cette enzyme, tels que l’oméprazole, avec pour conséquence une augmentation de leur
concentration plasmatique et donc de leur toxicité.
La pipéraquine peut augmenter le métabolisme des substrats du CYP2E1, résultant en une diminution
des concentrations plasmatiques des substrats tels que le paracétamol ou la théophylline et des gaz
anesthésiques enflurane, halothane et isoflurane. La principale conséquence de cette interaction
pourrait être une diminution de l’efficacité des médicaments administrés simultanément.
L’administration d’arténimol peut entraîner une légère diminution de l’activité du CYP1A2. La
prudence est donc recommandée en cas d’administration simultanée d’Eurartesim avec des
médicaments à marge thérapeutique étroite et métabolisés par cette enzyme, tels que la théophylline.
Les éventuels effets sont peu susceptibles de persister plus de 24 heures après la dernière prise
d’arténimol.
Effet des médicaments co-administrés sur Eurartesim
La pipéraquine est métabolisée par le CYP3A4 in vitro. L’administration concomitante d’une dose
orale unique de clarithromycine (un inhibiteur test puissant du CYP3A4) et d’une dose orale unique
d’Eurartesim a entraîné une augmentation modérée (≤ 2 fois) de l’exposition à la pipéraquine chez des
volontaires sains adultes. Cette augmentation de l’exposition de l’antipaludique en association peut
entraîner une potentialisation de l’effet sur l’intervalle QTc (voir rubrique 4.4). Une prudence
particulière s’impose donc en cas d’administration d’Eurartesim chez des patients recevant des
inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple certains inhibiteurs de la protéase du VIH [atazanavir,
darunavir, indinavir, lopinavir, ritonavir] ou vérapamil) et une surveillance de l’ECG doit être
envisagée en raison du risque d’augmentation de la concentration plasmatique de pipéraquine (voir
rubrique 4.4).
Les médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques tels que rifampicine, carbamazépine,
phénytoïne, phénobarbital, millepertuis (Hypericum pervoratum) sont susceptibles de diminuer les
concentrations plasmatiques de pipéraquine. La concentration d’arténimol peut également être
diminuée.
Après administration concomitante avec l’éfavirenz, la concentration plasmatique de pipéraquine était
diminuée de 43 %. La diminution des concentrations plasmatiques de pipéraquine et/ou d’arténimol
peut entraîner un échec thérapeutique. Par conséquent, l’association d’Eurartesim avec ces
médicaments n’est pas recommandée.
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte. L’ampleur des interactions chez les
enfants et adolescents n’est pas connue. Les interactions chez les adultes mentionnées ci-dessus et les
mises en garde figurant à la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pour la population pédiatrique.
Contraceptifs oraux
Eurartesim co-administré chez des femmes volontaires saines n’a exercé qu’un effet minimal sur un
contraceptif œstro-progestatif oral en augmentant la vitesse d’absorption de l’éthinylestradiol
8
(exprimée par la moyenne géométrique des C
max
) d’environ 28 %, mais sans modifier
significativement l’exposition à l’éthinylestradiol et au lévonorgestrel ni l’activité contraceptive,
comme l’ont montré les concentrations plasmatiques comparables d’hormone folliculo-stimulante
(FSH), d’hormone lutéinisante (LH) et de progestérone observées après l’administration du
contraceptif oral avec ou sans administration concomitante d’Eurartesim.
Interactions avec les aliments
L’absorption de la pipéraquine est augmentée en présence d’aliments gras (voir rubriques 4.4 et 5.2) et
cela peut majorer son effet sur l’intervalle QTc. Par conséquent, Eurartesim ne doit être pris qu’avec
de l’eau, comme il est expliqué à la rubrique 4.2. Eurartesim ne doit pas être pris avec du jus de
pamplemousse car celui-ci pourrait entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de
pipéraquine.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il existe des données limitées (n = 3) sur l’utilisation de l’arténimol/pipéraquine pendant le premier
trimestre de grossesse.
Au vu des données animales, Eurartesim est susceptible de provoquer des malformations graves
lorsqu’il est administré pendant le premier trimestre de grossesse (voir rubriques 4.4 et 5.3). Les
études de reproduction réalisées avec des dérivés de l’artémisinine ont montré un potentiel tératogène,
avec un risque plus élevé pendant les premiers mois de gestation (voir rubrique 5.3). La pipéraquine
n’a pas été tératogène chez le rat ou le lapin.
Par conséquent, Eurartesim ne doit pas être utilisé pendant le premier trimestre de grossesse si d’autres
antipaludiques efficaces et adaptés sont disponibles (voir rubrique 4.4).
Un nombre important de données (plus de 3 000 grossesses) sur l’utilisation de
l’arténimol/pipéraquine pendant le deuxième et le troisième trimestres n’a mis en évidence aucun effet
pour le fœtus. Dans les études du développement périnatal et postnatal chez le rat, la pipéraquine a été
associée à des complications de la mise-bas. Cependant, il n’a pas été observé de retard du
développement des nouveau-nés après l’exposition in utero ou après allaitement (voir rubrique 5.3).
Par conséquent, si Eurartesim est plus adapté pour une femme enceinte que d’autres traitements
combinés à base d’artémisinine pour lesquels il existe une expérience plus étendue (ou que
l’association sulfadoxine/pyriméthamine), il peut être utilisé pendant le deuxième et le troisième
trimestres de grossesse.
Allaitement
Les données chez l’animal semblent indiquer une excrétion de la pipéraquine dans le lait maternel
mais aucune donnée clinique n’est disponible. Les femmes recevant Eurartesim ne doivent pas allaiter
pendant le traitement.
Fertilité
Il n’existe pas de données spécifiques concernant les effets de la pipéraquine sur la fertilité ;
cependant, aucun effet indésirable n’a été rapporté jusqu’à présent dans le cadre d’une utilisation
clinique. De plus, les données des études effectuées chez l’animal montrent que l’arténimol n’a pas
d’effet sur la fertilité mâle et femelle.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L’analyse des événements indésirables rapportés au cours des études cliniques permet de penser
qu’Eurartesim n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines lorsque
le patient ne présente plus les symptômes aigus de l’accès de paludisme.
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4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
La sécurité d’Eurartesim a été évaluée dans deux études de phase III en ouvert menées chez
1 239 patients pédiatriques d’un âge allant jusqu’à 18 ans et 566 patients adultes âgés de plus de
18 ans traités par Eurartesim.
Dans une étude randomisée au cours de laquelle 767 adultes et enfants atteints de paludisme à
P. falciparum non compliqué ont été exposés à Eurartesim, des effets indésirables jugés comme étant
liés à Eurartesim ont été rapportés chez 25 % des patients. Aucun des effets indésirables (EI) n’a été
rapporté avec une incidence ≥ 5 %. Les effets indésirables les plus fréquents observés avec une
incidence ≥ 1,0 % ont été : céphalées (3,9 %), allongement de l’intervalle QTc (3,4 %), infection à
P. falciparum (3,0 %), anémie (2,8 %), éosinophilie (1,7 %), diminution de l’hémoglobine (1,7 %),
tachycardie sinusale (1,7 %), asthénie (1,6 %), diminution de l’hématocrite (1,6 %), pyrexie (1,5 %),
diminution du taux d’érythrocytes (1,4 %). Au total, 6 patients (0,8 %) ont présenté des effets
indésirables graves dans l’étude.
Dans une seconde étude randomisée, 1 038 enfants âgés de 6 mois à 5 ans ont été exposés à
Eurartesim. Dans cette étude, 71 % des patients ont été considérés comme ayant présenté un
événement indésirable lié à Eurartesim. Les effets indésirables suivants ont été observés avec une
incidence ≥ 5,0 % : toux (32 %), pyrexie (22,4 %), grippe (16,0 %), infection à P. falciparum
(14,1 %), diarrhée (9,4 %), vomissements (5,5 %) et anorexie (5,2 %). Au total, 15 patients (1,5 %)
ont présenté des EI graves pendant l’étude.
Liste tabulée des effets indésirables
Dans les tableaux ci-dessous, les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d’organes
et classés par fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés
suivant un ordre décroissant de gravité selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent
(≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare
(< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Le
tableau figurant dans cette rubrique ne concerne que les patients adultes. Un tableau correspondant
pour les patients pédiatriques est présenté dans le paragraphe qui suit (Population pédiatrique).
Fréquence des effets indésirables rapportés chez les patients adultes participant aux études cliniques
d’Eurartesim et signalés depuis la commercialisation :
Classe de systèmes
d’organes
Très
fréquent
Fréquent Peu fréquent
Fréquence
indéterminée
Infections et
infestations
Infection à
P. falciparum
Infection
respiratoire
Grippe
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Anémie
Anémie
hémolytique auto-
immune
Anémie
hémolytique tardive
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Anorexie
Affections du système
nerveux
Céphalées
Convulsions
Sensations
vertigineuses
10
Classe de systèmes
d’organes
Très
fréquent
Fréquent Peu fréquent
Fréquence
indéterminée
Affections cardiaques
Allongement de
l’intervalle QTc
Tachycardie
Troubles de la
conduction
cardiaque
Arythmies
sinusales
Bradycardie
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Toux
Affections gastro-
intestinales
Vomissements
Diarrhée
Nausées
Douleur
abdominale
Affections
hépatobiliaires
Hépatite
Lésion
hépatocellulaire
Hépatomégalie
Anomalies du
bilan hépatique
Affections de la peau
et du tissu sous-cutané
Prurit
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Arthralgies
Myalgies
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Asthénie
Pyrexie
Description d’effets indésirables sélectionnés
Les effets indésirables observés avec Eurartesim ont été généralement de sévérité légère et la majorité
a été non grave. Les effets tels que toux, pyrexie, céphalées, infection à P. falciparum, anémie,
asthénie, anorexie et les modifications observées des paramètres sanguins sont compatibles avec ceux
qui peuvent être attendus chez des patients présentant un accès de paludisme aigu. L’effet sur
l’allongement de l’intervalle QTc a été observé le 2
e
jour et n’apparaissait plus au 7
e
jour (le prochain
temps d’évaluation auxquels les ECG ont été pratiqués).
Population pédiatrique
Le tableau ci-dessous présente une vue d’ensemble de la fréquence des effets indésirables chez les
patients pédiatriques. La majorité des données pédiatriques est issue d’études chez des enfants
africains âgés de 6 mois à 5 ans.
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Fréquence des effets indésirables rapportés chez les patients pédiatriques participant aux études
cliniques d’Eurartesim et signalés depuis la commercialisation :
Classe de systèmes
d’organes
Très fréquent Fréquent Peu fréquent
Fréquence
indéterminée
Infections et
infestations
Grippe
Infection à
P. falciparum
Infection respiratoire
Infection de l’oreille
Affections
hématologiques et
du système
lymphatique
Thrombopénie
Leucopénie/
neutropénie
Leucocytoses, NCA
Anémie
Thrombocytémie
Splénomégalie
Adénopathie
Hypochromasie
Anémie
hémolytique
auto-immune
Anémie
hémolytique
tardive
Troubles du
métabolisme et de
la nutrition
Anorexie
Affections du
système nerveux
Convulsions
Céphalées
Affections
oculaires
Conjonctivite
Affections
cardiaques
Allongement de
l’intervalle QT/QTc
Fréquence cardiaque
irrégulière
Troubles de la
conduction
cardiaque
Souffle cardiaque
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Toux
Rhinorrhée
Épistaxis
Affections gastro-
intestinales
Vomissements
Diarrhée
Douleur abdominale
Stomatite
Nausées
Affections
hépatobiliaires
Hépatite
Hépatomégalie
Anomalies du
bilan hépatique
Ictère
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Dermatite
Rash
Acanthose
Prurit
Affections
musculo-
squelettiques et
systémiques
Arthralgies
Troubles généraux
et anomalies au site
d’administration
Pyrexie Asthénie
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.
Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
12
4.9 Surdosage
Dans les études cliniques, 9 patients ont reçu le double de la dose cumulée indiquée d’Eurartesim. Le
profil de tolérance chez ces patients n’a pas été différent de celui qui est observé chez les patients
recevant la dose recommandée et aucun événement indésirable grave n’a été rapporté.
En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être administré si besoin avec maintien d’une
voie d’abord et une surveillance de l’ECG en raison de la possibilité d’allongement de l’intervalle QTc
(voir rubrique 4.4).
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiprotozoaires, antipaludiques, artémisinine et dérivés,
combinaisons. Code ATC : P01BF05
Effets pharmacodynamiques
L’arténimol peut atteindre des concentrations élevées dans les érythrocytes parasités. Il est probable
que sa liaison endoperoxyde soit essentielle à l’activité antipaludique, en provoquant l’altération du
système membranaire du parasite par l’intermédiaire de la formation des radicaux libres, ce qui inclut
notamment :
• Inhibition de la calcium ATPase du réticulum sarcoplasmique/endoplasmique de P. falciparum.
• Interférence avec le transport des électrons mitochondriaux.
• Interférence avec les protéines de transport du parasite.
• Perturbation de la fonction mitochondriale du parasite.
Le mécanisme d’action exact de la pipéraquine n’est pas élucidé, mais il est probablement identique à
celui de la chloroquine qui est un analogue structurel proche. La chloroquine se lie à l’hème toxique
(provenant de l’hémoglobine du patient) dans le parasite palustre, en empêchant sa détoxification par
une étape de polymérisation.
La pipéraquine est une bisquinoléine et cette classe a montré une bonne activité antiparasitaire in vitro
sur les souches de Plasmodium résistantes à la chloroquine. La structure bisquinolone volumineuse
peut être importante pour l’activité sur les souches résistantes à la chloroquine et la pipéraquine
pourrait agir par les mécanismes suivants :
• Inhibition des transporteurs qui assure l’exocytose de la chloroquine à partir des vacuoles
digestives du parasite.
• Inhibition de la dégradation de l’hème dans les vacuoles digestives du parasite.
Une résistance à la pipéraquine (utilisée en monothérapie) a été rapportée.
L’efficacité et la sécurité d’Eurartesim ont été évaluées dans deux grandes études cliniques
randomisées en ouvert :
L’étude DM040010 a été menée en Asie chez des patients adultes et pédiatriques atteints de paludisme
à P. falciparum non compliqué. Eurartesim a été comparé à l’artésunate + méfloquine (AS + MQ). Le
critère d’évaluation principal de jugement était le taux de guérison corrigé par PCR au 63
e
jour.
L’étude DM040011 a été menée chez des patients pédiatriques africains atteints de paludisme à
P. falciparum non compliqué. Eurartesim a été comparé à l’artéméther + luméfantrine (A + L). Le
critère d’évaluation principal était le taux de guérison corrigé par le génotypage par PCR, au 28
e
jour.
13
Les résultats pour le critère principal de jugement dans les populations en intention de traiter modifiée
(ITTm) (populations définies comme tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose du
traitement à l’étude, à l’exclusion des patients perdus de vue pour des raisons inconnues) ont été les
suivants :
Étude
Taux de guérison corrigé par PCR (ITTm)
Eurartesim AS + MQ A + L
IC à 95 % bilatéral pour
la différence entre
traitements (Eurartesim
- comparateur) ;
valeur P
DM040010
(n = 1 087)
97,0 % 95,3 % -
(-0,84, 4,19) % ;
P = 0,161
(n = 1 524)
92,7 % - 94,8 %
(-4,59, 0,45) % ;
P = 0,128
Dans chaque cas, les résultats ont confirmé qu’Eurartesim n’était pas inférieur au médicament
comparateur. Dans les deux études, le taux d’échec thérapeutique réel a été inférieur au seuil
d’efficacité de 5 % défini par l’OMS.
Les taux de guérison corrigés par PCR par tranche d’âges dans les populations ITTm sont présentés
dans le tableau ci-dessous pour les études asiatique et africaine respectivement :
Étude
Taux de guérison corrigé par PCR (ITTm)
Eurartesim AS + MQ A + L
IC à 95 % bilatéral pour la
différence entre traitements
(Eurartesim - comparateur) ;
valeur P
DM040010
(n = 1 087)
≤ 5 ans
> 5 à ≤ 12 ans
> 12 à ≤ 18 ans
> 18 à ≤ 64 ans
100,0 %
98,2 %
97,3 %
96,6 %
100,0 %
96,5 %
100,0 %
94,4 %
-
-
-
-
-
(-3,67, 7,09) % ; 0,605
(-6,40, 0,99) % ; 1,000
(-0,98, 5,30) % ; 0,146
(n = 1 524)
≤ 1 an
> 1 à ≤ 2 ans
> 2 à ≤ 5 ans
91,5 %
92,6 %
93,0 %
-
-
-
98,5 %
94,6 %
94,0 %
(-12,66, -1,32) %
(1)
; 0,064
(-6,76, 2,63) % ; 0,413
(-4,41, 2,47) % ; 0,590
(1)
Cet IC est une estimation asymptotique parce que l’IC exact n’a pas pu être calculé.
Dans le registre européen de pharmacovigilance, 25 patients pesant 100 kg et plus (de 100 à 121 kg)
ont été traités avec 4 comprimés à 320 mg/40 mg de PQP/arténimol pendant 3 jours. Vingt-deux de
ces patients ne présentaient plus d’infection parasitaire lors du dernier examen microscopique du
prélèvement sanguin ; il n’a pas été réalisé d’examen parasitologique du sang chez trois des patients.
Une guérison clinique a été observée chez tous les patients.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Les profils pharmacocinétiques de l’arténimol et de la pipéraquine ont été étudiés chez des modèles
animaux et chez différentes populations humaines (volontaires sains, patients adultes et patients
pédiatriques).
14
Absorption
L’arténimol est absorbé très rapidement, le T
max
étant d’environ 1 à 2 heures après administration
unique et répétée. Chez des patients, la C
max
moyenne (% CV) et l’ASC
INF
de l’arténimol (observées
après la première dose d’Eurartesim) ont été respectivement de 752 ng/ml (47 %) et 2,002 ng/ml*h
(45 %).
La biodisponibilité de l’arténimol semble être plus élevée chez les patients impaludés que chez les
volontaires sains, peut-être parce que le paludisme lui-même exerce un effet sur le devenir de
l’arténimol. L’altération de la fonction hépatique associée au paludisme peut être une explication dans
le sens où elle entraînerait une augmentation de la biodisponibilité de l’arténimol (diminution de
l’effet de premier passage) sans modifier sa demi-vie d’élimination apparente, qui est limitée par la
vitesse d’absorption. Chez des hommes volontaires sains à jeun, la C
max
moyenne et l’ASC
INF
de
l’arténimol ont été respectivement de 180-552 ng/ml et 516-684 ng/ml*h.
L’exposition systémique à l’arténimol a été légèrement plus faible après la dernière dose d’Eurartesim
(jusqu’à 15 % par rapport à la première dose). Les paramètres pharmacocinétiques de l’arténimol ont
été similaires chez les volontaires sains d’origines asiatique et caucasienne. L’exposition systémique à
l’arténimol le dernier jour de traitement a été plus élevée chez les femmes que chez les hommes, avec
une différence de l’ordre de 30 %.
Chez les volontaires sains, l’exposition à l’arténimol a été augmentée de 43 % lorsque le médicament
a été administré avec un repas riche en graisses/hypercalorique.
La pipéraquine, un composé hautement lipophile, est absorbée lentement. Chez l’homme, le T
max
de la
pipéraquine est d’environ 5 heures après administration de doses uniques et répétées. Chez les
patients, la C
max
moyenne (% CV) et l’ASC
0-24
(observées après la première dose d’Eurartesim) ont été
respectivement de 179 ng/ml (62 %) et 1,679 ng/ml*h (47 %). Du fait de son élimination lente, la
pipéraquine s’accumule dans le plasma après des administrations répétées, avec un facteur
d’accumulation d’environ 3. Les paramètres pharmacocinétiques de la pipéraquine ont été similaires
chez les volontaires sains d’origines asiatique et caucasienne. En revanche, la concentration
plasmatique maximale de la pipéraquine le dernier jour de traitement par Eurartesim a été plus élevée
chez les femmes volontaires saines que chez les hommes volontaires sains, la différence étant de
l’ordre de 30 à 50 %.
Chez les volontaires sains, l’exposition à la pipéraquine est multipliée par 3 environ en cas
d’administration avec un repas riche en graisses/hypercalorique. Cet effet pharmacocinétique
s’accompagne d’une augmentation de l’effet d’allongement de l’intervalle QT. Par conséquent,
Eurartesim doit être pris avec de l’eau 3 heures au moins après le dernier repas et aucun aliment ne
doit être consommé pendant les 3 heures suivant la prise de chaque dose (voir rubrique 4.2).
Distribution
La pipéraquine et l’arténimol sont fortement liés aux protéines plasmatiques humaines : la liaison aux
protéines observée dans les études in vitro a été de 44 à 93 % pour l’arténimol et supérieure à 99 %
pour la pipéraquine. De plus, les données in vitro et in vivo chez l’animal indiquent que la pipéraquine
et l’arténimol ont tendance à s’accumuler dans les érythrocytes.
Chez l’humain, le volume de distribution de l’arténimol est faible (0,8 l/kg, CV 35,5 %).
Les paramètres pharmacocinétiques de la pipéraquine observés chez l’humain indiquent que le volume
de distribution de cette substance active est important (730 l/kg ; CV 37,5 %).
Biotransformation
L’arténimol est transformé principalement en α-arténimol-β-glycuroconjugué (α-arténimol-G). Les
études sur des microsomes hépatiques humains ont montré que l’arténimol était métabolisé en
α-arténimol-G par des UDP-glucuronosyltransférases (UGT1A9 et UGT2B7) sans contribution du
cytochrome P450 au métabolisme. Les études d’interactions in vitro ont montré que l’arténimol est un
15
inhibiteur du CYP1A2 ; par conséquent, l’arténimol peut augmenter les concentrations plasmatiques
des substrats du CYP1A2 (voir rubrique 4.5).
Les études de métabolisme in vitro ont montré que la pipéraquine est métabolisée par les hépatocytes
humains (environ 85 % de la pipéraquine était encore présente après 2 heures d’incubation à 37 °C).
La pipéraquine est métabolisée essentiellement par le CYP3A4 et dans une moindre mesure par les
CYP2C9 et CYP2C19. La pipéraquine est un inhibiteur du CYP3A4 (également de façon
temps
-dépendante) et dans une moindre mesure du CYP2C19, tandis qu’elle exerce un effet inducteur
sur le CYP2E1.
Aucun effet n’a été observé sur le métabolisme de la pipéraquine dans des hépatocytes humains
lorsque la pipéraquine a été incubée avec l’arténimol. Les principaux métabolites de la pipéraquine ont
été un produit de clivage de l’acide carboxylique et un produit mono
-N-oxydé.
Dans les études menées chez l’homme, la pipéraquine s’est révélé être un inhibiteur faible de l’enzyme
CYP3A4, tandis que les inhibiteurs puissants de l’activité de cette enzyme ont entraîné une faible
inhibition du métabolisme de la pipéraquine (voir rubrique 4.5).
Élimination
La demi-vie d’élimination de l’arténimol est d’environ 1 heure. La clairance orale moyenne chez les
patients adultes impaludés a été de 1,34 l/h/kg. La clairance orale moyenne a été légèrement supérieure
chez les patients pédiatriques, cependant les différences ont été mineures (< 20 %). L’arténimol est
éliminé par métabolisme (essentiellement par glucuroconjugaison). Chez les volontaires sains, son
élimination a été légèrement plus faible chez les femmes que chez les hommes. Les données
concernant l’excrétion de l’arténimol chez l’humain sont rares. Cependant, il est rapporté dans la
littérature que l’excrétion de la substance active sous forme inchangée dans les urines et les fèces
humaines est négligeable pour les dérivés de l’artémisinine.
La demi-vie d’élimination de la pipéraquine est d’environ 22 jours chez les patients adultes et
d’environ 20 jours chez les patients pédiatriques. La clairance orale moyenne a été de 2,09 l/h/kg chez
les patients impaludés adultes et de 2,43 l/h/kg chez les patients pédiatriques. Du fait de sa longue
demi-vie d’élimination, la pipéraquine s’accumule après des administrations répétées.
Les études chez l’animal ont montré que la pipéraquine radiomarquée est excrétée par voie biliaire,
l’excrétion urinaire étant négligeable.
Pharmacocinétique dans les populations particulières
Il n’a pas été réalisé d’études pharmacocinétiques spécifiques chez les patients atteints d’insuffisance
hépatique ou rénale ou chez les sujets âgés.
Dans une étude pharmacocinétique pédiatrique et sur la base de prélèvements très limités, des
différences mineures de la pharmacocinétique de l’arténimol ont été observées entre les populations
pédiatrique et adulte. La clairance moyenne (1,45 l/h/kg) a été légèrement plus rapide chez les patients
pédiatriques que chez les patients adultes (1,34 l/h/kg), tandis que le volume de distribution moyen a
été plus faible chez les patients pédiatriques (0,705 l/kg) que chez les patients adultes (0,801 l/kg).
La même comparaison a montré que la constante de vitesse d’absorption de la pipéraquine et la demi-
vie terminale chez l’enfant sont essentiellement similaires à celles observées chez l’adulte. Cependant,
la clairance apparente a été plus rapide (1,30 versus 1,14 l/h/kg) et le volume apparent total de
distribution a été plus faible dans la population pédiatrique (623 versus 730 l/kg).
5.3 Données de sécurité préclinique
Toxicité générale
Les données de la littérature concernant la toxicité chronique de la pipéraquine chez le chien et le
singe indiquent une certaine hépatotoxicité et une diminution légère réversible de la numération
leucocytaire et des neutrophiles.
16
Les observations les plus importantes dans les études de toxicologie en administration répétée chez
l’animal ont été une infiltration des macrophages par des matières granulaires basophiles
intracytoplasmiques compatible avec une phospholipidose et des lésions dégénératives dans de
nombreux organes et tissus. Ces effets indésirables ont été observés chez des animaux soumis à des
niveaux d’exposition semblables à ceux utilisés pour l’homme et pourraient avoir une signification
clinique. La réversibilité de ces effets toxiques n’est pas établie.
L’arténimol et la pipéraquine n’ont pas été génotoxiques/clastogènes dans les tests in vitro et in vivo.
Il n’a pas été mené d’études de cancérogenèse.
L’arténimol est embryolétal et tératogène chez le rat et le lapin.
La pipéraquine n’a pas induit de malformations chez le rat et le lapin. Dans une étude du
développement périnatal et postnatal (segment III) chez des rates traitées à la dose de 80 mg/kg,
certains animaux ont présenté un retard dans la mise bas induisant la mortalité des nouveau-nés. Chez
les femelles ayant mis bas normalement, le développement, le comportement et la croissance des petits
survivants ont été normaux après l’exposition in utero ou après allaitement.
Il n’a pas été mené d’études de toxicité sur la reproduction avec l’association d’arténimol et
pipéraquine.
Toxicité sur le système nerveux central (SNC)
Il existe un risque de neurotoxicité des dérivés de l’artémisinine chez l’homme et chez l’animal, qui
varie significativement en fonction de la dose, de la voie d’administration et du précurseur de
l’arténimol administré. Chez l’homme, la neurotoxicité potentielle de l’arténimol administré par voie
orale peut être considérée comme très improbable du fait de la clairance rapide de l’arténimol et de
l’exposition courte (3 jours de traitement chez les patients impaludés). Il n’a pas été mis en évidence
de lésions induites par l’arténimol dans les noyaux spécifiques chez le rat ou le chien, même aux doses
létales.
Toxicité cardiovasculaire
Les effets sur la pression artérielle et sur la durée des intervalles PR et QRS sur l’ECG n’ont été
observés qu’à des doses élevées de pipéraquine. L’effet cardiaque potentiel le plus important était
observé sur la conduction cardiaque.
Dans le test hERG, la
CI
50
a été de 0,15 µmol pour la pipéraquine et de 7,7 µmol pour l’arténimol.
L’association d’arténimol et de pipéraquine n’a pas entra
îné d’inhibition d’hERG supérieure à celle
induite par chaque composé seul.
Phototoxicité
Il n’y a pas de risque de phototoxicité avec l’arténimol car il n’absorbe pas dans l’intervalle de 290 à
700 nm.
La pipéraquine présente une absorption maximale à 352 nm. La pipéraquine étant présente dans la
peau (environ 9 % chez le rat albinos et seulement 3 % chez le rat pigmenté), des réactions
phototoxiques légères (œdème et érythème) ont été observées 24 heures après administration orale
chez des souris exposées aux rayons UV.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
Amidon prégélatinisé
Dextrine
Hypromellose (E464)
Croscarmellose sodique
17
Stéarate de magnésium (E572)
Pelliculage
Hypromellose (E464)
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 400
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
2 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés d’Eurartesim sont présentés en plaquettes en PVC/PVDC/aluminium contenant
3 comprimés.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Alfasigma S.p.A
Via Ragazzi del ’99, n. 5
40133 Bologna
Italie
Tél. : +39 051 6489602
Fax : +39 051 388689
E-mail : regulatorycorporate@alfasigma.com
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/716/005
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 27 octobre 2011
Date du dernier renouvellement : 9 septembre 2016
18
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
.
19
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eurartesim 320 mg/40 mg, comprimés pelliculés.
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 320 mg de pipéraquine tétraphosphate (sous forme de
tétrahydrate ; PQP) et 40 mg d’arténimol.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimé pelliculé oblong biconvexe blanc (dimensions 16 x 8 mm, épaisseur 5,5 mm) portant une
barre de cassure avec deux lettres « σ » sur une face.
Le comprimé peut être divisé en doses égales.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Eurartesim est indiqué dans le traitement du paludisme non compliqué causé par Plasmodium
falciparum chez les adultes, les adolescents, les enfants et les nourrissons âgés de 6 mois et plus et
pesant 5 kg ou plus.
Il convient de prendre en considération les recommandations officielles pour le choix du traitement
antipaludique adapté pour la prise en charge locale du paludisme, notamment les informations sur la
prévalence de la résistance à l’arténimol/pipéraquine dans la région dans laquelle l’infection a été
acquise (voir rubrique 4.4).
4.2 Posologie et mode d'administration
Posologie
Le traitement sera administré en 1 prise par jour à heure fixe pendant 3 jours.
20
La dose sera adaptée en fonction du poids corporel, conformément au tableau figurant ci-après :
Poids
corporel
(kg)
Dose quotidienne (mg)
(Dosage du comprimé et nombre de
comprimés par prise)
Pipéraquine
(PQP)
Arténimol
5 à < 7 80 10 ½ comprimé à 160/20 mg
7 à < 13 160 20 1 comprimé à 160/20 mg
13 à < 24 320 40 1 comprimé à 320 mg/40 mg
24 à < 36 640 80 2 comprimés à 320 mg/40 mg
36 à < 75 960 120 3 comprimés à 320 mg/40 mg
> 75* 1 280 160 4 comprimés à 320 mg/40 mg
* Voir rubrique 5.1.
En cas de vomissements dans les 30 minutes suivant la prise d’Eurartesim, la dose entière sera
réadministrée ; en cas de vomissements dans les 30 à 60 minutes, une demi-dose sera réadministrée.
Ne pas renouveler la prise plus de 2 fois. En cas de vomissement de la seconde dose, il convient
d’avoir recours à un autre traitement antipaludique.
En cas d’omission d’une dose, celle-ci doit être prise dès que possible et le schéma posologique
recommandé doit ensuite être poursuivi jusqu’à ce que la cure complète de traitement soit terminée.
Il n’existe pas de données concernant une seconde cure de traitement.
Les patients ne doivent pas recevoir plus de deux cures d’Eurartesim sur une période de 12 mois (voir
rubriques 4.4 et 5.3).
Du fait de la longue demi-vie d’élimination de la pipéraquine, la seconde cure d’Eurartesim ne doit
pas être administrée dans les deux mois suivant la fin de la première cure (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Populations particulières
Sujets âgés
Les études cliniques d’Eurartesim comprimés n’ayant pas inclus de patients âgés de 65 ans et plus,
aucune recommandation posologique ne peut être faite. Compte tenu de la possibilité d’une diminution
de la fonction hépatique et rénale liée à l’âge ainsi que de potentielles atteintes cardiaques
sous-jacentes (voir rubriques 4.3 et 4.4), la prudence s’impose en cas d’administration du médicament
chez des patients âgés.
Insuffisance hépatique et insuffisance rénale
Eurartesim n’a pas été évalué chez les sujets présentant une insuffisance rénale ou hépatique modérée
ou sévère. La prudence est donc recommandée en cas d’administration d’Eurartesim chez ces patients
(voir rubrique 4.4)
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’Eurartesim chez les nourrissons âgés de moins de 6 mois et chez les
enfants pesant moins de 5 kg n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible pour ces sous-
groupes pédiatriques.
21
Mode d’administration
Eurartesim doit être pris par voie orale avec de l’eau, sans aliments.
Chaque dose sera prise au moins 3 heures après le dernier repas.
Les patients ne doivent consommer aucun aliment pendant les 3 heures suivant la prise d’une dose.
Pour les patients incapables d’avaler les comprimés, tels que les nourrissons et les jeunes enfants, les
comprimés peuvent être écrasés et mélangés avec de l’eau. Le mélange doit être utilisé immédiatement
après la préparation.
4.3 Contre-indications
- Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
- Paludisme sévère selon la définition de l’OMS.
- Syndrome du QT long congénital connu, ou toute pathologie connue pour prolonger l’intervalle
QTc.
- Antécédents d’arythmies cardiaques symptomatiques ou bradycardie cliniquement significative.
- Affections cardiaques prédisposant aux arythmies telles qu’hypertension sévère, hypertrophie
ventriculaire gauche (incluant cardiomyopathie hypertrophique) ou insuffisance cardiaque
congestive accompagnée d’une diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche.
- Déséquilibres électrolytiques, en particulier hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie.
- Traitement par des médicaments connus pour induire un allongement de l’intervalle QTc. Ces
médicaments incluent (mais de façon non exhaustive) :
• Antiarythmiques (par exemple amiodarone, disopyramide, dofétilide, ibutilide,
procaïnamide, quinidine, hydroquinidine, sotalol).
• Neuroleptiques (par exemple phénothiazines, sertindole, sultopride, chlorpromazine,
halopéridol, mésoridazine, pimozide ou thioridazine), antidépresseurs.
• Certains médicaments anti-infectieux incluant les médicaments des classes suivantes:
- macrolides (par exemple érythromycine, clarithromycine),
- fluoroquinolones (par exemple moxifloxacine, sparfloxacine),
- médicaments antifongiques imidazolés et triazolés
- et pentamidine et saquinavir.
• Certains antihistaminiques non sédatifs (par exemple terfénadine, astémizole,
mizolastine)
• Cisapride, dropéridol, dompéridone, bépridil, diphémanil, probucol, lévométhadyl,
méthadone, alcaloïdes de la pervenche, trioxyde d’arsenic.
- Traitement récent par des médicaments connus pour induire un allongement de l’intervalle QTc
susceptibles d’être toujours présents dans la circulation au moment de l’instauration du
traitement par Eurartesim (par exemple méfloquine, halofantrine, luméfantrine, chloroquine,
quinine et autres médicaments antipaludiques), compte tenu de leur demi-vie d’élimination.
22
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Eurartesim ne doit pas être utilisé dans le traitement du paludisme à P. falciparum sévère (voir
rubrique 4.3) et compte tenu de l’insuffisance de données, ne doit pas être utilisé dans le traitement du
paludisme causé par Plasmodium vivax, Plasmodium malariae ou Plasmodium ovale.
La longue demi-vie de la pipéraquine (environ 22 jours) doit être prise en compte si un autre
antipaludique doit être instauré en raison de l’échec du traitement par Eurartesim ou en cas de
survenue d’un nouvel accès de paludisme (voir ci-dessous et rubriques 4.3 et 4.5).
La pipéraquine est un inhibiteur faible du CYP3A4. La prudence est recommandée en cas
d’association d’Eurartesim avec des médicaments pouvant exercer un effet inhibiteur ou inducteur du
CYP3A4 ou avec les médicaments substrats de ce cytochrome, en raison du risque de modification des
effets thérapeutiques et/ou toxiques de certains médicaments administrés simultanément.
La pipéraquine est également un substrat du CYP3A4. Après administration concomitante avec des
inhibiteurs puissants du CYP3A4, il a été observé une augmentation modérée (< 2 fois) des
concentrations plasmatiques de pipéraquine, entraînant une potentialisation éventuelle de l’effet
d’allongement de l’intervalle QTc (voir rubrique 4.5).
L’exposition à la pipéraquine peut également être augmentée en cas d’association avec des inhibiteurs
faibles ou modérés du CYP3A4 (contraceptifs oraux par exemple). Par conséquent, la prudence
s’impose en cas d’administration d’Eurartesim avec tout inhibiteur du CYP3A4 et une surveillance de
l’ECG doit être envisagée.
Du fait de l’absence de données PK après administration de doses répétées de pipéraquine,
l’administration de tout inhibiteur puissant du CYP3A4 est déconseillée après l’instauration du
traitement par Eurartesim (c’est-à-dire après la première dose) (voir rubriques 4.5 et 5.2).
Eurartesim ne doit pas être utilisé pendant le premier trimestre de grossesse si d’autres antipaludiques
efficaces et adaptés sont disponibles (voir rubrique 4.6).
En l’absence de données d’une étude de cancérogenèse et d’expérience clinique de cures répétées chez
l’homme, il convient de ne pas administrer plus de deux cures d’Eurartesim sur une période de
12 mois (voir rubriques 4.2 et 5.3).
Effets sur la repolarisation cardiaque
Dans les études cliniques d’Eurartesim, un nombre limité d’ECG ont été pratiqués pendant le
traitement. Ils ont montré que l’allongement de l’intervalle QTc était plus fréquent et de plus grande
amplitude avec Eurartesim qu’avec les comparateurs utilisés (voir rubrique 5.1 pour des informations
sur les comparateurs utilisés). Dans ces études cliniques, les événements indésirables cardiaques ont
été plus fréquents chez les patients traités par Eurartesim que chez ceux qui recevaient les
antipaludiques utilisés comme comparateurs voir rubrique 4.8). Dans l’une des deux études de
phase III, une valeur du QTcF > 500 ms a été rapportée chez 3/767 patients (0,4 %) avant la troisième
dose d’Eurartesim alors qu’aucun allongement n’était rapporté dans le groupe de patients recevant le
traitement comparateur.
L’effet d’Eurartesim sur l’intervalle QTc a été étudié dans une étude en groupes parallèles chez des
volontaires sains prenant chaque dose d’Eurartesim avec un repas riche (~1 000 Kcal) ou pauvre
(~400 Kcal) en graisses/calories ou à jeun. Par rapport au placebo, les augmentations maximales
moyennes de l’intervalle QTcF le 3
e
jour d’administration d’Eurartesim ont été de 45,2, 35,5 et
21,0 ms en fonction des conditions d’administration. L’allongement du QTcF observé après
administration à jeun a duré de 4 à 11 heures après l’administration de la dernière dose le jour 3.
L’allongement moyen du QTcF par rapport aux valeurs sous placebo a ensuite diminué à 11,8 ms
après 24 heures et à 7,5 ms après 48 heures. Aucun volontaire sain ayant reçu Eurartesim à jeun n’a
présenté d’intervalle QTcF supérieur à 480 ms ou d’augmentation supérieure à 60 ms par rapport aux
valeurs initiales. Le nombre de patients présentant un intervalle QTcF supérieur à 480 ms après
23
l’administration avec un repas pauvre en graisses a été de 3/64, tandis que 10/64 patients avaient des
valeurs du QTcF au-dessus de ce seuil après l’administration avec un repas riche en graisse. Aucun
patient n’a présenté de valeur de l’intervalle QTcF supérieure à 500 ms quelles que soient les
conditions d’administration.
Il convient de pratiquer un ECG le plus tôt possible pendant le traitement par Eurartesim et d’effectuer
une surveillance de l’ECG chez les patients susceptibles d’avoir un risque plus élevé de développer
une arythmie associée à un allongement de l’intervalle QTC (voir ci-dessous).
Lorsque cela est cliniquement pertinent, il est recommandé de pratiquer un ECG chez tous les patients
avant la prise de la dernière des trois doses quotidiennes et environ 4 à 6 heures après la dernière dose,
car le risque d’allongement de l’intervalle QTc peut être majoré pendant cette période (voir
rubrique 5.2). Les intervalles QTc supérieurs à 500 ms sont associés à un risque notable de
tachyarythmies ventriculaires pouvant engager le pronostic vital. Par conséquent, l’ECG doit être
surveillé pendant les 24 à 48 heures suivantes chez les patients ayant présenté un allongement de cette
amplitude. Ces patients ne doivent pas recevoir une autre dose d’Eurartesim et un autre traitement
antipaludique doit être instauré.
L’intervalle QTc est apparu plus long chez les femmes et les sujets âgés que les hommes adultes, Par
conséquent, les femmes et les sujets âgés peuvent être plus sensibles aux effets des médicaments
induisant un allongement de l’intervalle QTc tels qu’Eurartesim et une prudence particulière s’impose.
Anémie hémolytique tardive
Des cas d’anémie hémolytique tardive, parfois d’une sévérité telle qu’une transfusion était nécessaire,
ont été observés jusqu’à un mois après l’utilisation d’artésunate IV et d’associations à base
d’artémisinine orale (ACT - artemisin-based combination treatment), y compris Eurartesim. Les
facteurs de risque peuvent être un âge jeune (enfants de moins de 5 ans) et un traitement antérieur par
l’artésunate IV.
Il doit être recommandé aux patients et soignants d’être vigilants aux signes et symptômes d’hémolyse
post-traitement tels que pâleur, ictère, urines foncées, fièvre, fatigue, essoufflement, sensations
vertigineuses et confusion.
En outre, comme des signes d’anémie hémolytique auto-immune ont été rapportés dans un sous-
groupe de patients présentant une anémie hémolytique tardive après l’administration d’Eurartesim, un
test direct à l’antiglobuline doit être envisagé afin de déterminer si un traitement, par exemple une
corticothérapie, est nécessaire.
Population pédiatrique
Une prudence particulière est recommandée chez les jeunes enfants en cas de vomissements, car ils
sont plus susceptibles de développer un déséquilibre électrolytique pouvant majorer l’effet
d’Eurartesim sur l’intervalle QT (voir rubrique 4.3).
Insuffisance rénale et hépatique
Eurartesim n’a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique
modérée ou sévère (voir rubrique 4.2). Les concentrations plasmatiques de la pipéraquine pouvant être
plus élevées, la prudence est recommandée en cas d’administration d’Eurartesim chez des patients
présentant un ictère et/ou une insuffisance hépatique ou rénale modérée ou sévère et la surveillance de
l’ECG et de la kaliémie est recommandée.
24
Chimiorésistance dans la région
Les profils de chimiorésistance de P. falciparum peuvent varier en fonction de la région. Une
augmentation de la résistance de P. falciparum à l’artémisinine et dérivés et/ou à la pipéraquine a été
rapportée, principalement en Asie du Sud-Est. En cas d’infections palustres récurrentes confirmées ou
suspectées après un traitement par arténimol/pipéraquine, les patients doivent être traités par un
antipaludique différent.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Eurartesim est contre-indiqué chez les patients recevant d’autres médicaments connus pour prolonger
l’intervalle QTc en raison du risque d’interaction pharmacodynamique à l’origine d’un effet additif sur
l’intervalle QTc (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Un nombre limité d’études d’interactions pharmacocinétiques ont été réalisées avec Eurartesim chez
des volontaires sains adultes. Par conséquent, l’évaluation des interactions potentielles avec d’autres
médicaments est basée sur les études in vivo ou in vitro.
Effet d’Eurartesim sur les médicaments co-administrés
La pipéraquine est métabolisée par le CYP3A4 et est un inhibiteur de cette enzyme. L’administration
concomitante d’Eurartesim par voie orale avec 7,5 mg de midazolam oral, un substrat test du
CYP3A4, a entraîné une augmentation modérée (≤ 2 fois) des expositions au midazolam et à ses
métabolites chez des volontaires sains adultes. Cet effet inhibiteur n’était plus manifeste une semaine
après la dernière administration d’Eurartesim. Par conséquent, une attention particulière s’impose en
cas d’association concomitante de médicaments à marge thérapeutique étroite (par exemple
antirétroviraux et ciclosporine) avec Eurartesim.
Selon les données in vitro, la pipéraquine est faiblement métabolisée par le CYP2C19 est c’est
également un inhibiteur de cette enzyme. Il existe un risque de diminution du métabolisme des autres
substrats de cette enzyme, tels que l’oméprazole, avec pour conséquence une augmentation de leur
concentration plasmatique et donc de leur toxicité.
La pipéraquine peut augmenter le métabolisme des substrats du CYP2E1, résultant en une diminution
des concentrations plasmatiques des substrats tels que le paracétamol ou la théophylline et des gaz
anesthésiques enflurane, halothane et isoflurane. La principale conséquence de cette interaction
pourrait être une diminution de l’efficacité des médicaments administrés simultanément.
L’administration d’arténimol peut entraîner une légère diminution de l’activité du CYP1A2. La
prudence est donc recommandée en cas d’administration simultanée d’Eurartesim avec des
médicaments à marge thérapeutique étroite et métabolisés par cette enzyme, tels que la théophylline.
Les éventuels effets sont peu susceptibles de persister plus de 24 heures après la dernière prise
d’arténimol.
Effet des médicaments co-administrés sur Eurartesim
La pipéraquine est métabolisée par le CYP3A4 in vitro. L’administration concomitante d’une dose
orale unique de clarithromycine (un inhibiteur test puissant du CYP3A4) et d’une dose orale unique
d’Eurartesim a entraîné une augmentation modérée (≤ 2 fois) de l’exposition à la pipéraquine chez des
volontaires sains adultes. Cette augmentation de l’exposition de l’antipaludique en association peut
entraîner une potentialisation de l’effet sur l’intervalle QTc (voir rubrique 4.4). Une prudence
particulière s’impose donc en cas d’administration d’Eurartesim chez des patients recevant des
inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple certains inhibiteurs de la protéase du VIH [atazanavir,
darunavir, indinavir, lopinavir, ritonavir] ou vérapamil) et une surveillance de l’ECG doit être
envisagée en raison du risque d’augmentation de la concentration plasmatique de pipéraquine (voir
rubrique 4.4).
25
Les médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques tels que rifampicine, carbamazépine,
phénytoïne, phénobarbital, millepertuis (Hypericum pervoratum) sont susceptibles de diminuer les
concentrations plasmatiques de pipéraquine. La concentration d’arténimol peut également être
diminuée.
Après administration concomitante avec l’éfavirenz, la concentration plasmatique de pipéraquine était
diminuée de 43 %. La diminution des concentrations plasmatiques de pipéraquine et/ou d’arténimol
peut entraîner un échec thérapeutique. Par conséquent, l’association d’Eurartesim avec ces
médicaments n’est pas recommandée.
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte. L’ampleur des interactions chez les
enfants et adolescents n’est pas connue. Les interactions chez les adultes mentionnées ci-dessus et les
mises en garde figurant à la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pour la population pédiatrique.
Contraceptifs oraux
Eurartesim co-administré chez des femmes volontaires saines n’a exercé qu’un effet minimal sur un
contraceptif œstro-progestatif oral en augmentant la vitesse d’absorption de l’éthinylestradiol
(exprimée par la moyenne géométrique des C
max
) d’environ 28 %, mais sans modifier
significativement l’exposition à l’éthinylestradiol et au lévonorgestrel ni l’activité contraceptive,
comme l’ont montré les concentrations plasmatiques comparables d’hormone folliculo-stimulante
(FSH), d’hormone lutéinisante (LH) et de progestérone observées après l’administration du
contraceptif oral avec ou sans administration concomitante d’Eurartesim.
Interactions avec les aliments
L’absorption de la pipéraquine est augmentée en présence d’aliments gras (voir rubriques 4.4 et 5.2) et
cela peut majorer son effet sur l’intervalle QTc. Par conséquent, Eurartesim ne doit être pris qu’avec
de l’eau, comme il est expliqué à la rubrique 4.2. Eurartesim ne doit pas être pris avec du jus de
pamplemousse car celui-ci pourrait entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de
pipéraquine.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il existe des données limitées (n = 3) sur l’utilisation de l’arténimol/pipéraquine pendant le premier
trimestre de grossesse.
Au vu des données animales, Eurartesim est susceptible de provoquer des malformations graves
lorsqu’il est administré pendant le premier trimestre de grossesse (voir rubriques 4.4 et 5.3). Les
études de reproduction réalisées avec des dérivés de l’artémisinine ont montré un potentiel tératogène,
avec un risque plus élevé pendant les premiers mois de gestation (voir rubrique 5.3). La pipéraquine
n’a pas été tératogène chez le rat ou le lapin.
Par conséquent, Eurartesim ne doit pas être utilisé pendant le premier trimestre de grossesse si d’autres
antipaludiques efficaces et adaptés sont disponibles (voir rubrique 4.4).
Un nombre important de données (plus de 3 000 grossesses) sur l’utilisation de
l’arténimol/pipéraquine pendant le deuxième et le troisième trimestres n’a mis en évidence aucun effet
pour le fœtus. Dans les études du développement périnatal et postnatal chez le rat, la pipéraquine a été
associée à des complications de la mise-bas. Cependant, il n’a pas été observé de retard du
développement des nouveau-nés après l’exposition in utero ou après allaitement (voir rubrique 5.3).
Par conséquent, si Eurartesim est plus adapté pour une femme enceinte que d’autres traitements
combinés à base d’artémisinine pour lesquels il existe une expérience plus étendue (ou que
l’association sulfadoxine/pyriméthamine), il peut être utilisé pendant le deuxième et le troisième
trimestres de grossesse.
Allaitement
Les données chez l’animal semblent indiquer une excrétion de la pipéraquine dans le lait maternel
mais aucune donnée clinique n’est disponible. Les femmes recevant Eurartesim ne doivent pas allaiter
pendant le traitement.
26
Fertilité
Il n’existe pas de données spécifiques concernant les effets de la pipéraquine sur la fertilité ;
cependant, aucun effet indésirable n’a été rapporté jusqu’à présent dans le cadre d’une utilisation
clinique. De plus, les données des études effectuées chez l’animal montrent que l’arténimol n’a pas
d’effet sur la fertilité mâle et femelle.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L’analyse des événements indésirables rapportés au cours des études cliniques permet de penser
qu’Eurartesim n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines lorsque
le patient ne présente plus les symptômes aigus de l’accès de paludisme.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
La sécurité d’Eurartesim a été évaluée dans deux études de phase III en ouvert menées chez
1 239 patients pédiatriques d’un âge allant jusqu’à 18 ans et 566 patients adultes âgés de plus de
18 ans traités par Eurartesim.
Dans une étude randomisée au cours de laquelle 767 adultes et enfants atteints de paludisme à
P. falciparum non compliqué ont été exposés à Eurartesim, des effets indésirables jugés comme étant
liés à Eurartesim ont été rapportés chez 25 % des patients. Aucun des effets indésirables (EI) n’a été
rapporté avec une incidence ≥ 5 %. Les effets indésirables les plus fréquents observés avec une
incidence ≥ 1,0 % ont été : céphalées (3,9 %), allongement de l’intervalle QTc (3,4 %), infection à
P. falciparum (3,0 %), anémie (2,8 %), éosinophilie (1,7 %), diminution de l’hémoglobine (1,7 %),
tachycardie sinusale (1,7 %), asthénie (1,6 %), diminution de l’hématocrite (1,6 %), pyrexie (1,5 %),
diminution du taux d’érythrocytes (1,4 %). Au total, 6 patients (0,8 %) ont présenté des effets
indésirables graves dans l’étude.
Dans une seconde étude randomisée, 1 038 enfants âgés de 6 mois à 5 ans ont été exposés à
Eurartesim. Dans cette étude, 71 % des patients ont été considérés comme ayant présenté un
événement indésirable lié à Eurartesim. Les effets indésirables suivants ont été observés avec une
incidence ≥ 5,0 % : toux (32 %), pyrexie (22,4 %), grippe (16,0 %), infection à P. falciparum
(14,1 %), diarrhée (9,4 %), vomissements (5,5 %) et anorexie (5,2 %). Au total, 15 patients (1,5 %)
ont présenté des EI graves pendant l’étude.
Liste tabulée des effets indésirables
Dans les tableaux ci-dessous, les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d’organes
et classés par fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés
suivant un ordre décroissant de gravité selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent
(≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare
(< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Le
tableau figurant dans cette rubrique ne concerne que les patients adultes. Un tableau correspondant
pour les patients pédiatriques est présenté dans le paragraphe qui suit (Population pédiatrique).
27
Fréquence des effets indésirables rapportés chez les patients adultes participant aux études cliniques
d’Eurartesim et signalés depuis la commercialisation :
Classe de systèmes
d’organes
Très
fréquent
Fréquent Peu fréquent
Fréquence
indéterminée
Infections et
infestations
Infection à
P. falciparum
Infection
respiratoire
Grippe
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Anémie
Anémie
hémolytique auto-
immune
Anémie
hémolytique
tardive
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Anorexie
Affections du système
nerveux
Céphalées
Convulsions
Sensations
vertigineuses
Affections cardiaques
Allongement de
l’intervalle QTc
Tachycardie
Troubles de la
conduction
cardiaque
Arythmies
sinusales
Bradycardie
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Toux
Affections gastro-
intestinales
Vomissements
Diarrhée
Nausées
Douleur
abdominale
Affections
hépatobiliaires
Hépatite
Lésion
hépatocellulaire
Hépatomégalie
Anomalies du
bilan hépatique
Affections de la peau
et du tissu sous-cutané
Prurit
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Arthralgies
Myalgies
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Asthénie
Pyrexie
Description d’effets indésirables sélectionnés
Les effets indésirables observés avec Eurartesim ont été généralement de sévérité légère et la majorité
a été non grave. Les effets tels que toux, pyrexie, céphalées, infection à P. falciparum, anémie,
asthénie, anorexie et les modifications observées des paramètres sanguins sont compatibles avec ceux
qui peuvent être attendus chez des patients présentant un accès de paludisme aigu. L’effet sur
l’allongement de l’intervalle QTc a été observé le 2
e
jour et n’apparaissait plus au 7
e
jour (le prochain
temps d’évaluation auxquels les ECG ont été pratiqués).
28
Population pédiatrique
Le tableau ci-dessous présente une vue d’ensemble de la fréquence des effets indésirables chez les
patients pédiatriques. La majorité des données pédiatriques est issue d’études chez des enfants
africains âgés de 6 mois à 5 ans.
Fréquence des effets indésirables rapportés chez les patients pédiatriques participant aux études
cliniques d’Eurartesim et signalés depuis la commercialisation :
Très fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Fréquence
indéterminée
Infections et
infestations
Grippe
Infection à
P. falciparum
Infection respiratoire
Infection de l’oreille
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Thrombopénie
Leucopénie/
neutropénie
Leucocytoses, NCA
Anémie
Thrombocytémie
Splénomégalie
Adénopathie
Hypochromasie
Anémie
hémolytique
auto-immune
Anémie
hémolytique
tardive
métabolisme et de la
Anorexie
Convulsions
Céphalées
Conjonctivite
Affections
cardiaques
Allongement de
l’intervalle QT/QTc
Fréquence cardiaque
irrégulière
Troubles de la
conduction
cardiaque
Souffle cardiaque
respiratoires,
thoraciques et
Toux
Rhinorrhée
Épistaxis
Affections gastro-
intestinales
Vomissements
Diarrhée
Douleur abdominale
Stomatite
Nausées
Affections
hépatobiliaires
Hépatite
Hépatomégalie
Anomalies du
bilan hépatique
Ictère
et du tissu sous-
Dermatite
Rash
Acanthose
Prurit
squelettiques et
Arthralgies
anomalies au site
Pyrexie Asthénie
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.
Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
29
4.9 Surdosage
Dans les études cliniques, 9 patients ont reçu le double de la dose cumulée indiquée d’Eurartesim. Le
profil de tolérance chez ces patients n’a pas été différent de celui qui est observé chez les patients
recevant la dose recommandée et aucun événement indésirable grave n’a été rapporté.
En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être administré si besoin avec maintien d’une
voie d’abord et une surveillance de l’ECG en raison de la possibilité d’allongement de l’intervalle QTc
(voir rubrique 4.4).
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiprotozoaires, antipaludiques, artémisinine et dérivés,
combinaisons. Code ATC : P01BF05
Effets pharmacodynamiques
L’arténimol peut atteindre des concentrations élevées dans les érythrocytes parasités. Il est probable
que sa liaison endoperoxyde soit essentielle à l’activité antipaludique, en provoquant l’altération du
système membranaire du parasite par l’intermédiaire de la formation des radicaux libres, ce qui inclut
notamment :
• Inhibition de la calcium ATPase du réticulum sarcoplasmique/endoplasmique de P. falciparum.
• Interférence avec le transport des électrons mitochondriaux.
• Interférence avec les protéines de transport du parasite.
• Perturbation de la fonction mitochondriale du parasite.
Le mécanisme d’action exact de la pipéraquine n’est pas élucidé, mais il est probablement identique à
celui de la chloroquine qui est un analogue structurel proche. La chloroquine se lie à l’hème toxique
(provenant de l’hémoglobine du patient) dans le parasite palustre, en empêchant sa détoxification par
une étape de polymérisation.
La pipéraquine est une bisquinoléine et cette classe a montré une bonne activité antiparasitaire in vitro
sur les souches de Plasmodium résistantes à la chloroquine. La structure bisquinolone volumineuse
peut être importante pour l’activité sur les souches résistantes à la chloroquine et la pipéraquine
pourrait agir par les mécanismes suivants :
• Inhibition des transporteurs qui assure l’exocytose de la chloroquine à partir des vacuoles
digestives du parasite
• Inhibition de la dégradation de l’hème dans les vacuoles digestives du parasite.
Une résistance à la pipéraquine (utilisée en monothérapie) a été rapportée.
L’efficacité et la sécurité d’Eurartesim ont été évaluées dans deux grandes études cliniques
randomisées en ouvert :
L’étude DM040010 a été menée en Asie chez des patients adultes et pédiatriques atteints de paludisme
à P. falciparum non compliqué. Eurartesim a été comparé à l’artésunate + méfloquine (AS + MQ). Le
critère d’évaluation principal de jugement était le taux de guérison corrigé par PCR au 63
e
jour.
L’étude DM040011 a été menée chez des patients pédiatriques africains atteints de paludisme à
P. falciparum non compliqué. Eurartesim a été comparé à l’artéméther + luméfantrine (A + L). Le
critère d’évaluation principal était le taux de guérison corrigé par le génotypage par PCR, au 28
e
jour.
30
Les résultats pour le critère principal de jugement dans les populations en intention de traiter modifiée
(ITTm) (populations définies comme tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose du
traitement à l’étude, à l’exclusion des patients perdus de vue pour des raisons inconnues) ont été les
suivants :
Étude
Taux de guérison corrigé par PCR (ITTm)
Eurartesim AS + MQ A + L
IC à 95 % bilatéral pour
la différence entre
traitements (Eurartesim
- comparateur) ;
valeur P
DM040010
(n = 1 087)
97,0 % 95,3 % -
(-0,84, 4,19) % ;
P = 0,161
(n = 1 524)
92,7 % - 94,8 %
(-4,59, 0,45) % ;
P = 0,128
Dans chaque cas, les résultats ont confirmé qu’Eurartesim n’était pas inférieur au médicament
comparateur. Dans les deux études, le taux d’échec thérapeutique réel a été inférieur au seuil
d’efficacité de 5 % défini par l’OMS.
Les taux de guérison corrigés par PCR par tranche d’âges dans les populations ITTm sont présentés
dans le tableau ci-dessous pour les études asiatique et africaine respectivement :
Étude
Taux de guérison corrigé par PCR (ITTm)
Eurartesim AS + MQ A + L
IC à 95 % bilatéral pour la
différence entre traitements
(Eurartesim - comparateur) ;
valeur P
DM040010
(n = 1 087)
≤ 5 ans
> 5 à ≤ 12 ans
> 12 à ≤ 18 ans
> 18 à ≤ 64 ans
100,0 %
98,2 %
97,3 %
96,6 %
100,0 %
96,5 %
100,0 %
94,4 %
-
-
-
-
-
(-3,67, 7,09) % ; 0,605
(-6,40, 0,99) % ; 1,000
(-0,98, 5,30) % ; 0,146
(n = 1 524)
≤ 1 an
> 1 à ≤ 2 ans
> 2 à ≤ 5 ans
91,5 %
92,6 %
93,0 %
-
-
-
98,5 %
94,6 %
94,0 %
(-12,66, -1,32) %
(1)
; 0,064
(-6,76, 2,63) % ; 0,413
(-4,41, 2,47) % ; 0,590
(1)
Cet IC est une estimation asymptotique parce que l’IC exact n’a pas pu être calculé.
Dans le registre européen de pharmacovigilance, 25 patients pesant 100 kg et plus (de 100 à 121 kg)
ont été traités avec 4 comprimés à 320 mg/40 mg de PQP/arténimol pendant 3 jours. Vingt-deux de
ces patients ne présentaient plus d’infection parasitaire lors du dernier examen microscopique du
prélèvement sanguin ; il n’a pas été réalisé d’examen parasitologique du sang chez trois des patients.
Une guérison clinique a été observée chez tous les patients.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Les profils pharmacocinétiques de l’arténimol et de la pipéraquine ont été étudiés chez des modèles
animaux et chez différentes populations humaines (volontaires sains, patients adultes et patients
pédiatriques).
31
Absorption
L’arténimol est absorbé très rapidement, le T
max
étant d’environ 1 à 2 heures après administration
unique et répétée. Chez des patients, la C
max
moyenne (% CV) et l’ASC
INF
de l’arténimol (observées
après la première dose d’Eurartesim) ont été respectivement de 752 ng/ml (47 %) et 2,002 ng/ml*h
(45 %).
La biodisponibilité de l’arténimol semble être plus élevée chez les patients impaludés que chez les
volontaires sains, peut-être parce que le paludisme lui-même exerce un effet sur le devenir de
l’arténimol. L’altération de la fonction hépatique associée au paludisme peut être une explication dans
le sens où elle entraînerait une augmentation de la biodisponibilité de l’arténimol (diminution de
l’effet de premier passage) sans modifier sa demi-vie d’élimination apparente, qui est limitée par la
vitesse d’absorption. Chez des hommes volontaires sains à jeun, la C
max
moyenne et l’ASC
INF
de
l’arténimol ont été respectivement de 180-552 ng/ml et 516-684 ng/ml*h.
L’exposition systémique à l’arténimol a été légèrement plus faible après la dernière dose d’Eurartesim
(jusqu’à 15 % par rapport à la première dose). Les paramètres pharmacocinétiques de l’arténimol ont
été similaires chez les volontaires sains d’origines asiatique et caucasienne. L’exposition systémique à
l’arténimol le dernier jour de traitement a été plus élevée chez les femmes que chez les hommes, avec
une différence de l’ordre de 30 %.
Chez les volontaires sains, l’exposition à l’arténimol a été augmentée de 43 % lorsque le médicament
a été administré avec un repas riche en graisses/hypercalorique.
La pipéraquine, un composé hautement lipophile, est absorbée lentement. Chez l’homme, le T
max
de la
pipéraquine est d’environ 5 heures après administration de doses uniques et répétées. Chez les
patients, la C
max
moyenne (% CV) et l’ASC
0-24
(observées après la première dose d’Eurartesim) ont été
respectivement de 179 ng/ml (62 %) et 1,679 ng/ml*h (47 %). Du fait de son élimination lente, la
pipéraquine s’accumule dans le plasma après des administrations répétées, avec un facteur
d’accumulation d’environ 3. Les paramètres pharmacocinétiques de la pipéraquine ont été similaires
chez les volontaires sains d’origines asiatique et caucasienne. En revanche, la concentration
plasmatique maximale de la pipéraquine le dernier jour de traitement par Eurartesim a été plus élevée
chez les femmes volontaires saines que chez les hommes volontaires sains, la différence étant de
l’ordre de 30 à 50 %.
Chez les volontaires sains, l’exposition à la pipéraquine est multipliée par 3 environ en cas
d’administration avec un repas riche en graisses/hypercalorique. Cet effet pharmacocinétique
s’accompagne d’une augmentation de l’effet d’allongement de l’intervalle QT. Par conséquent,
Eurartesim doit être pris avec de l’eau 3 heures au moins après le dernier repas et aucun aliment ne
doit être consommé pendant les 3 heures suivant la prise de chaque dose (voir rubrique 4.2).
Distribution
La pipéraquine et l’arténimol sont fortement liés aux protéines plasmatiques humaines : la liaison aux
protéines observée dans les études in vitro a été de 44 à 93 % pour l’arténimol et supérieure à 99 %
pour la pipéraquine. De plus, les données in vitro et in vivo chez l’animal indiquent que la pipéraquine
et l’arténimol ont tendance à s’accumuler dans les érythrocytes.
Chez l’humain, le volume de distribution de l’arténimol est faible (0,8 l/kg, CV 35,5 %).
Les paramètres pharmacocinétiques de la pipéraquine observés chez l’humain indiquent que le volume
de distribution de cette substance active est important (730 l/kg ; CV 37,5 %).
Biotransformation
L’arténimol est transformé principalement en α-arténimol-β-glycuroconjugué (α-arténimol-G). Les
études sur des microsomes hépatiques humains ont montré que l’arténimol était métabolisé en
α-arténimol-G par des UDP-glucuronosyltransférases (UGT1A9 et UGT2B7) sans contribution du
cytochrome P450 au métabolisme. Les études d’interactions in vitro ont montré que l’arténimol est un
inhibiteur du CYP1A2 ; par conséquent, l’arténimol peut augmenter les concentrations plasmatiques
des substrats du CYP1A2 (voir rubrique 4.5).
32
Les études de métabolisme in vitro ont montré que la pipéraquine est métabolisée par les hépatocytes
humains (environ 85 % de la pipéraquine était encore présente après 2 heures d’incubation à 37 °C).
La pipéraquine est métabolisée essentiellement par le CYP3A4 et dans une moindre mesure par les
CYP2C9 et CYP2C19. La pipéraquine est un inhibiteur du CYP3A4 (également de façon
temps
-dépendante) et dans une moindre mesure du CYP2C19, tandis qu’elle exerce un effet inducteur
sur le CYP2E1.
Aucun effet n’a été observé sur le métabolisme de la pipéraquine dans des hépatocytes humains
lorsque la pipéraquine a été incubée avec l’arténimol. Les principaux métabolites de la pipéraquine ont
été un produit de clivage de l’acide carboxylique et un produit mono
-N-oxydé.
Dans les études menées chez l’homme, la pipéraquine s’est révélé être un inhibiteur faible de l’enzyme
CYP3A4, tandis que les inhibiteurs puissants de l’activité de cette enzyme ont entraîné une faible
inhibition du métabolisme de la pipéraquine (voir rubrique 4.5).
Élimination
La demi-vie d’élimination de l’arténimol est d’environ 1 heure. La clairance orale moyenne chez les
patients adultes impaludés a été de 1,34 l/h/kg. La clairance orale moyenne a été légèrement supérieure
chez les patients pédiatriques, cependant les différences ont été mineures (< 20 %). L’arténimol est
éliminé par métabolisme (essentiellement par glucuroconjugaison). Chez les volontaires sains, son
élimination a été légèrement plus faible chez les femmes que chez les hommes. Les données
concernant l’excrétion de l’arténimol chez l’humain sont rares. Cependant, il est rapporté dans la
littérature que l’excrétion de la substance active sous forme inchangée dans les urines et les fèces
humaines est négligeable pour les dérivés de l’artémisinine.
La demi-vie d’élimination de la pipéraquine est d’environ 22 jours chez les patients adultes et
d’environ 20 jours chez les patients pédiatriques. La clairance orale moyenne a été de 2,09 l/h/kg chez
les patients impaludés adultes et de 2,43 l/h/kg chez les patients pédiatriques. Du fait de sa longue
demi-vie d’élimination, la pipéraquine s’accumule après des administrations répétées.
Les études chez l’animal ont montré que la pipéraquine radiomarquée est excrétée par voie biliaire,
l’excrétion urinaire étant négligeable.
Pharmacocinétique dans les populations particulières
Il n’a pas été réalisé d’études pharmacocinétiques spécifiques chez les patients atteints d’insuffisance
hépatique ou rénale ou chez les sujets âgés.
Dans une étude pharmacocinétique pédiatrique et sur la base de prélèvements très limités, des
différences mineures de la pharmacocinétique de l’arténimol ont été observées entre les populations
pédiatrique et adulte. La clairance moyenne (1,45 l/h/kg) a été légèrement plus rapide chez les patients
pédiatriques que chez les patients adultes (1,34 l/h/kg), tandis que le volume de distribution moyen a
été plus faible chez les patients pédiatriques (0,705 l/kg) que chez les patients adultes (0,801 l/kg).
La même comparaison a montré que la constante de vitesse d’absorption de la pipéraquine et la demi-
vie terminale chez l’enfant sont essentiellement similaires à celles observées chez l’adulte. Cependant,
la clairance apparente a été plus rapide (1,30 versus 1,14 l/h/kg) et le volume apparent total de
distribution a été plus faible dans la population pédiatrique (623 versus 730 l/kg).
5.3 Données de sécurité préclinique
Toxicité générale
Les données de la littérature concernant la toxicité chronique de la pipéraquine chez le chien et le
singe indiquent une certaine hépatotoxicité et une diminution légère réversible de la numération
leucocytaire et des neutrophiles.
33
Les observations les plus importantes dans les études de toxicologie en administration répétée chez
l’animal ont été une infiltration des macrophages par des matières granulaires basophiles
intracytoplasmiques compatible avec une phospholipidose et des lésions dégénératives dans de
nombreux organes et tissus. Ces effets indésirables ont été observés chez des animaux soumis à des
niveaux d’exposition semblables à ceux utilisés pour l’homme et pourraient avoir une signification
clinique. La réversibilité de ces effets toxiques n’est pas établie.
L’arténimol et la pipéraquine n’ont pas été génotoxiques/clastogènes dans les tests in vitro et in vivo.
Il n’a pas été mené d’études de cancérogenèse.
L’arténimol est embryolétal et tératogène chez le rat et le lapin.
La pipéraquine n’a pas induit de malformations chez le rat et le lapin. Dans une étude du
développement périnatal et postnatal (segment III) chez des rates traitées à la dose de 80 mg/kg,
certains animaux ont présenté un retard dans la mise bas induisant la mortalité des nouveau-nés. Chez
les femelles ayant mis bas normalement, le développement, le comportement et la croissance des petits
survivants ont été normaux après l’exposition in utero ou après allaitement.
Il n’a pas été mené d’études de toxicité sur la reproduction avec l’association d’arténimol et
pipéraquine.
Toxicité sur le système nerveux central (SNC)
Il existe un risque de neurotoxicité des dérivés de l’artémisinine chez l’homme et chez l’animal, qui
varie significativement en fonction de la dose, de la voie d’administration et du précurseur de
l’arténimol administré. Chez l’homme, la neurotoxicité potentielle de l’arténimol administré par voie
orale peut être considérée comme très improbable du fait de la clairance rapide de l’arténimol et de
l’exposition courte (3 jours de traitement chez les patients impaludés). Il n’a pas été mis en évidence
de lésions induites par l’arténimol dans les noyaux spécifiques chez le rat ou le chien, même aux doses
létales.
Toxicité cardiovasculaire
Les effets sur la pression artérielle et sur la durée des intervalles PR et QRS sur l’ECG n’ont été
observés qu’à des doses élevées de pipéraquine. L’effet cardiaque potentiel le plus important était
observé sur la conduction cardiaque.
Dans le test hERG, la
CI
50
a été de 0,15 µmol pour la pipéraquine et de 7,7 µmol pour l’arténimol.
L’association d’arténimol et de pipéraquine n’a pas entra
îné d’inhibition d’hERG supérieure à celle
induite par chaque composé seul.
Phototoxicité
Il n’y a pas de risque de phototoxicité avec l’arténimol car il n’absorbe pas dans l’intervalle de 290 à
700 nm.
La pipéraquine présente une absorption maximale à 352 nm. La pipéraquine étant présente dans la
peau (environ 9 % chez le rat albinos et seulement 3 % chez le rat pigmenté), des réactions
phototoxiques légères (œdème et érythème) ont été observées 24 heures après administration orale
chez des souris exposées aux rayons UV.
34
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
Amidon prégélatinisé
Dextrine
Hypromellose (E464)
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium (E572)
Pelliculage
Hypromellose (E464)
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 400
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
2 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés d’Eurartesim sont présentés en plaquettes en PVC/PVDC/aluminium contenant 3, 6, 9,
12, 270 ou 300 comprimés.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Alfasigma S.p.A
Via Ragazzi del ’99, n. 5
40133 Bologna
Italie
Tél. : +39 051 6489602
Fax : +39 051 388689
E-mail : regulatorycorporate@alfasigma.com
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/716/001
EU/1/11/716/002
EU/1/11/716/003
EU/1/11/716/004
35
EU/1/11/716/006
EU/1/11/716/007
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 27 octobre 2011
Date du dernier renouvellement : 9 septembre 2016
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
36
ANNEXE II
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
37
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Alfasigma S.p.A.
Via Pontina Km 30.400
IT-00071 Pomezia (RM)
Italie
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à
l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
- à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
- dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
Lorsque les dates de soumission d’un PSUR coïncident avec l’actualisation d’un PGR, les deux
documents doivent être soumis en même temps.
• Mesures additionnelles de réduction du risque
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit s’assurer que tous les médecins susceptibles de
prescrire ou d’utiliser Eurartesim reçoivent un dossier éducatif destiné aux professionnels de santé
contenant :
• le Résumé des Caractéristiques du Produit ;
• la notice ;
• la Brochure destinée aux médecins incluant les contre-indications et la liste des associations
contre-indiquées.
38
La Brochure destinée aux médecins doit contenir les messages-clés suivants :
• Eurartesim peut induire un allongement de l’intervalle QTc susceptible d’entraîner des
arythmies pouvant engager le pronostic vital.
• L’absorption est augmentée en présence d’aliments ; par conséquent, pour réduire le risque
d’allongement de l’intervalle QTc, les patients doivent être informés qu’ils doivent prendre les
comprimés avec de l’eau, sans aliments, trois heures au moins après le dernier repas. Aucun
aliment ne doit être consommé dans les 3 heures suivant la prise de chaque dose.
• Eurartesim est contre-indiqué chez les patients présentant un paludisme grave selon la définition
de l’OMS, chez les patients ayant des antécédents de pathologies pouvant entraîner un
allongement de l’intervalle QTc et chez les patients traités par des médicaments connus pour
induire un allongement de l’intervalle QTc.
• Les recommandations de surveillance de l’ECG.
• La portée et l’utilisation des contre-indications et de la liste des associations contre-indiquées.
• Il existe un risque potentiel de tératogénicité et Eurartesim ne doit donc pas être utilisé pendant
le premier trimestre de grossesse si d’autres antipaludiques efficaces et adaptés sont disponibles.
• La nécessité de conseiller les patients sur les risques importants associés au traitement par
Eurartesim et sur les précautions appropriées à respecter lors du traitement.
• Les patients doivent être informés qu’ils doivent contacter leur médecin en cas d’événements
indésirables et que les médecins et pharmaciens doivent déclarer les effets indésirables
suspectés d’Eurartesim, et en particulier ceux qui sont associés à un allongement de l’intervalle
QT.
39
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
40
A. ÉTIQUETAGE
41
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE EXTÉRIEURE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eurartesim 160 mg/20 mg, comprimés pelliculés
pipéraquine tétraphosphate/arténimol
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 160 mg de pipéraquine tétraphosphate (sous forme de
tétrahydrate) et 20 mg d’arténimol.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
3 comprimés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
À prendre au moins 3 heures avant ou après un repas.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.
42
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Alfasigma S.p.A.
Via Ragazzi del ’99, n. 5
40133 Bologna
Italie
12. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/716/005 3 comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Eurartesim
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC : {numéro} [code produit]
SN : {numéro} [numéro de série]
NN : {numéro} [numéro de remboursement national ou autre numéro national d’identification du
médicament]
43
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eurartesim 160 mg/20 mg, comprimés
pipéraquine tétraphosphate/arténimol
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Alfasigma S.p.A
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
44
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE EXTÉRIEURE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eurartesim 320 mg/40 mg, comprimés pelliculés
pipéraquine tétraphosphate/arténimol
2. COMPOSITION EN SUBSTANCES(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 320 mg de pipéraquine tétraphosphate (sous forme de
tétrahydrate) et 40 mg d’arténimol.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés. 3 comprimés
Comprimés pelliculés. 6 comprimés
Comprimés pelliculés. 9 comprimés
Comprimés pelliculés. 12 comprimés
Comprimés pelliculés. 270 comprimés
Comprimés pelliculés. 300 comprimés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
À prendre au moins 3 heures avant ou après un repas.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
45
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Alfasigma S.p.A.
Via Ragazzi del ’99, n. 5
40133 Bologna
Italie
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/716/001 3 comprimés pelliculés
EU/1/11/716/002 6 comprimés pelliculés
EU/1/11/716/003 9 comprimés pelliculés
EU/1/11/716/004 12 comprimés pelliculés
EU/1/11/716/006 270 comprimés pelliculés
EU/1/11/716/007 300 comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Eurartesim
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
46
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC : {numéro} [code produit]
SN : {numéro} [numéro de série]
NN : {numéro} [numéro de remboursement national ou autre numéro national d’identification du
médicament]
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eurartesim 320 mg/40 mg, comprimés
pipéraquine tétraphosphate/arténimol
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Alfasigma S.p.A
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
47
B. NOTICE
48
Notice : Information de l’utilisateur
Eurartesim 160 mg/20 mg, comprimés pelliculés
Pipéraquine tétraphosphate/arténimol
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce que Eurartesim et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Eurartesim ou de le donner à votre
enfant
3. Comment utiliser Eurartesim
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Eurartesim
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Eurartesim et dans quels cas est-il utilisé
Eurartesim contient les substances actives pipéraquine tétraphosphate et arténimol. Il est utilisé dans le
traitement des accès de paludisme non compliqués lorsque l’utilisation d’un médicament par voie
orale est appropriée.
Le paludisme causé par une infection par un parasite appelé Plasmodium, qui se transmet par la piqûre
d’un moustique infesté. Il existe différents types de parasites Plasmodium. Eurartesim tue le parasite
Plasmodium falciparum.
Le médicament peut être pris par les adultes, les adolescents, les enfants et les nourrissons âgés de plus
de 6 mois qui pèsent au minimum 5 kilogrammes.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Eurartesim ou de le donner à
votre enfant
N’utilisez jamais Eurartesim si vous ou votre enfant
• êtes allergique aux substances actives, la pipéraquine tétraphosphate ou l’arténimol, ou à l’un des
autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ;
• souffrez d’une forme sévère de paludisme ayant entraîné une atteinte de certaines parties du corps
telles que le cerveau, les poumons ou les reins ;
• souffrez d’une affection cardiaque, telle que des modifications du rythme ou de la fréquence des
battements de cœur, ou d’une maladie cardiaque grave ;
• si vous savez qu’un membre de votre famille (parents, grands-parents, frères ou sœurs) est décédé
subitement à cause d’une affection cardiaque ou présentait des problèmes cardiaques à la
naissance ;
• présentez des modifications des taux de sels minéraux dans l’organisme ;
• prenez des médicaments qui peuvent avoir un effet sur le rythme cardiaque, tels que :
- quinidine, disopyramide, procaïnamide, amiodarone, dofétilide, ibutilide, hydroquinidine
ou sotalol ;
49
- des médicaments utilisés pour traiter la dépression tels qu’amitriptyline, fluoxétine ou
sertraline ;
- des médicaments utilisés pour traiter les troubles mentaux tels que phénothiazines,
sertindole, sultopride, chlorpromazine, halopéridol, mésoridazine, pimozide ou
thioridazine ;
- des médicaments utilisés pour traiter les infections. Ceux-ci incluent certains types de
médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes (macrolides [tels
qu’érythromycine ou clarithromycine] et fluoroquinolones [telles que moxifloxacine et
sparfloxacine]) ou les infections fongiques (incluant fluconazole et imidazole), ainsi que
la pentamidine (utilisée pour traiter une forme particulière de pneumonie) et le saquinavir
(pour le traitement de l’infection par le VIH) ;
- antihistaminiques utilisés pour traiter les allergies ou l’inflammation tels que terfénadine,
astémizole ou mizolastine ;
- certains médicaments utilisés pour traiter les problèmes d’estomac, tels que cisapride,
dompéridone ou dropéridole ;
- d’autres médicaments tels que les alcaloïdes de la pervenche et le trioxyde d’arsenic
(utilisés pour traiter certains cancers), le bépridil (utilisé pour traiter l’angine de poitrine),
le diphémanil (utilisé pour traiter les troubles gastriques), le lévométhadyl et la méthadone
(utilisés pour traiter l’addiction aux drogues [toxicomanie]) et le probucol (utilisé pour
traiter le taux de cholestérol élevé) ;
• avez récemment reçu (par exemple au cours du mois précédent) certains médicaments pour le
traitement du paludisme ou avez pris certains médicaments pour prévenir (prophylaxie) le
paludisme. Ces médicaments sont : méfloquine, halofantrine, luméfantrine, chloroquine ou
quinine.
Si l’un des cas ci-dessus vous concerne ou concerne votre enfant ou en cas de doute, parlez-en à votre
médecin ou à votre pharmacien avant d’utiliser Eurartesim.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser ce médicament si vous ou votre enfant :
• avez des problèmes de foie ou de reins ;
• souffrez de paludisme causé par un parasite autre que Plasmodium falciparum ;
• prenez ou avez pris d’autres médicaments pour le traitement du paludisme (autres que ceux
mentionnés ci-dessus) ;
• êtes au premier trimestre de grossesse ou allaitez (voir ci-dessous) ;
• êtes de sexe féminin ou âgé(e) (plus de 65 ans) ;
• présentez des vomissements ;
• prenez certains autres médicaments qui pourraient entraîner d’éventuelles interactions
métaboliques. Des exemples figurent à la rubrique « Autres médicaments et Eurartesim » ;
• si l’infection palustre réapparaît de façon répétée ou n’est pas guérie après le traitement par
Eurartesim, votre médecin pourra vous prescrire un autre médicament.
En cas de doute, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.
Consultez votre médecin en cas d’apparition des symptômes spécifiques suivants d’effets indésirables
sévères : pâleur, faiblesse généralisée, maux de tête, essoufflement et battements de cœur rapides, en
particulier à l’effort, confusion, sensations vertigineuses ou urines foncées (pour plus de détails, voir la
rubrique 4).
Enfants
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les nourrissons âgés de moins de 6 mois ou pesant moins
de 5 kg.
Autres médicaments et Eurartesim
Informez votre médecin ou pharmacien si vous ou votre enfant prenez, avez récemment pris ou
pourriez prendre tout autre médicament. Certains médicaments peuvent modifier la façon dont
Eurartesim agit et votre médecin pourrait décider qu’Eurartesim n’est pas adapté ou qu’une
surveillance supplémentaire est nécessaire pendant le traitement par d’autres médicaments qui
50
pourraient entraîner d’éventuelles interactions. Des exemples sont présentés ci-dessous (mais il existe
plusieurs autres médicaments) :
- certains médicaments utilisés pour traiter un taux de cholestérol élevé dans le sang (tels
qu’atorvastatine, lovastatine, simvastatine) ;
- des médicaments utilisés pour traiter l’hypertension et les troubles cardiaques (tels que
diltiazem, nifédipine, nitrendipine, vérapamil, félodipine, amlodipine) ;
- certains médicaments utilisés pour traiter l’infection par le VIH (antirétroviraux) : inhibiteurs de
la protéase du VIH (tels qu’atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, ritonavir), inhibiteurs non
nucléosidiques de la transcriptase inverse (tels qu’éfavirenz, névirapine) ;
- certains médicaments utilisés pour traiter les infections microbiennes (tels que télithromycine,
rifampicine, dapsone) ;
- des médicaments utilisés pour aider à dormir : benzodiazépines (tels que midazolam, triazolam,
diazépam, alprazolam, zaléplon, zolpidem) ;
- des médicaments utilisés pour prévenir ou traiter les crises d’épilepsie : barbituriques (tels que
phénobarbital), carbamazépine ou phénytoïne ;
- des médicaments utilisés après une transplantation d’organe et dans les maladies auto-immunes
(tels que ciclosporine, tacrolimus) ;
- des hormones sexuelles, y compris celles contenues dans les contraceptifs hormonaux (telles
que gestodène, progestérone, estradiol, testostérone) ;
- des glucocorticoïdes (hydrocortisone, dexaméthasone) ;
- oméprazole (utilisé pour traiter les maladies liées à la sécrétion de sucs gastriques acides) ;
- paracétamol (utilisé en cas de douleur et de fièvre) ;
- théophylline (utilisée pour améliorer le flux d’air dans les bronches) ;
- néfazodone (utilisée pour traiter la dépression) ;
- aprépitant (utilisé pour traiter les nausées) ;
- certains gaz (tels qu’enflurane, halothane et isoflurane) utilisés en anesthésie générale.
Eurartesim avec des aliments et boissons
Eurartesim ne doit être pris qu’avec de l’eau.
Eurartesim ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse en raison des interactions possibles.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes au premier trimestre de grossesse, si vous pensez être enceinte ou découvrez que vous êtes
enceinte ou si vous allaitez, parlez-en à votre médecin. Selon les données chez l’animal, Eurartesim est
susceptible d’avoir des effets nocifs sur l’enfant à naître lorsqu’il utilisé pendant les trois premiers
mois de grossesse. Par conséquent, Eurartesim ne doit pas être utilisé pendant le premier trimestre de
grossesse si votre médecin peut vous prescrire un autre médicament. Si vous découvrez que vous êtes
enceinte dans le mois suivant le traitement par Eurartesim, informez votre médecin. L’utilisation chez
des femmes enceintes pendant le deuxième et le troisième trimestres n’a pas été associée à des effets
nocifs sur l’enfant à naître. Si Eurartesim est plus adapté pour une femme enceinte que d’autres
traitements combinés à base d’artémisinine pour lesquels il existe une expérience plus étendue (ou que
l’association sulfadoxine/pyriméthamine), il peut être utilisé pendant le deuxième et le troisième
trimestres de grossesse.
Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par ce médicament car le médicament peut être
transmis à votre enfant par l’intermédiaire du lait maternel.
Si vous prenez des suppléments d’acide folique pour prévenir les anomalies du tube neural, vous
pouvez continuer à les prendre avec Eurartesim.
Demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre tout médicament pendant la
grossesse ou l’allaitement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est possible de conduire ou d’utiliser des machines après avoir pris Eurartesim une fois l’accès de
paludisme terminé.
51
3. Comment utiliser Eurartesim
Veillez à toujours utiliser Eurartesim en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez
auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Ce médicament doit être pris l’estomac vide. Chaque dose doit être prise 3 heures au moins après le
dernier repas et aucun aliment ne doit être consommé pendant 3 heures après la prise de chaque dose.
Il est possible de boire de l’eau à tout moment.
Si les comprimés sont difficiles à avaler, vous pouvez les écraser et les mélanger à de l’eau. Le
mélange doit être avalé immédiatement.
Une cure d’Eurartesim dure trois jours consécutifs. Une dose doit être prise chaque jour. Vous ou
votre enfant devez essayer de prendre la dose à la même heure chacun des trois jours.
La dose quotidienne dépend du poids du patient. Votre médecin a prescrit la dose appropriée à votre
poids ou à celui de votre enfant, comme suit :
Poids (kg) Dose quotidienne (mg)
Nombre total de
comprimés pour le
traitement de 3 jours
5 kg à moins de 7 kg ½ comprimé à 160 mg/20 mg par jour 1 ½ comprimé
7 kg à moins de 13 kg 1 comprimé à 160 mg/20 mg par jour 3 comprimés
13 kg à moins de 24 kg 1 comprimé à 320 mg/40 mg par jour 3 comprimés
24 kg à moins de 36 kg 2 comprimés à 320 mg/40 mg par jour 6 comprimés
36 kg à moins de 75 kg 3 comprimés à 320 mg/40 mg par jour 9 comprimés
> 75 kg 4 comprimés à 320 mg/40 mg par jour 12 comprimés
En cas de vomissements lors de la prise de ce médicament
Si les vomissements surviennent :
• dans les 30 minutes suivant la prise d’Eurartesim, la pleine dose doit être reprise.
• dans les 31 à 60 minutes, une demi-dose doit être reprise.
Si vous ou votre enfant présentez des vomissements après avoir pris la seconde dose également, ne
prenez pas ou ne donnez pas à votre enfant une autre dose. Contactez d’urgence votre médecin pour
obtenir un autre médicament contre le paludisme.
Prise de ce médicament en cas de réapparition de l’infection palustre
• Si vous ou votre enfant présentez un autre accès de paludisme, vous pouvez recevoir une
seconde cure d’Eurartesim dans l’année si votre médecin considère que c’est un traitement
adapté. Vous ou votre enfant ne devez pas recevoir plus de deux cures sur une période de
12 mois. Dans ce cas, consultez votre médecin. Vous ou votre enfant ne devez pas recevoir une
seconde cure d’Eurartesim dans les deux mois suivant la fin de la première cure.
• Si l’infection réapparaît plus de deux fois au cours de l’année, votre médecin prescrira un autre
médicament antipaludique.
Si vous ou votre enfant avez pris plus de comprimés d’Eurartesim que vous n’auriez dû
Si vous ou votre enfant avez pris une dose supérieure à la dose recommandée, prévenez votre médecin.
Il pourra recommander une surveillance particulière pour vous ou votre enfant car des doses
supérieures à celles recommandées peuvent avoir un effet indésirable sévère sur le cœur (voir
également rubrique 4).
52
Si vous oubliez de prendre ou de donner Eurartesim
Si vous avez oublié de prendre ou de donner la deuxième dose d’Eurartesim au moment approprié,
faites-le dès que vous vous en rendez compte. Puis prenez ou donnez la troisième dose (dernière dose)
environ 24 heures après la deuxième. Si vous avez oublié de prendre ou de donner la troisième dose
(dernière dose) au moment approprié, faites-le dès que vous vous en rendez compte. Ne prenez ou ne
donnez jamais plus d’une dose le même jour pour compenser une dose omise.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Si vous arrêtez de prendre ou de donner Eurartesim
Pour que le médicament soit efficace, vous ou votre enfant devez prendre les comprimés en respectant
la posologie et terminer la cure complète de 3 jours. Si cela n’est pas possible pour vous ou votre
enfant, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. La plupart des effets indésirables ne sont pas
sévères et disparaissent généralement dans les quelques jours ou semaines suivant le traitement.
Problèmes cardiaques
Un problème cardiaque, appelé allongement de l’intervalle QT (visible sur l’électrocardiogramme
(ECG) peut survenir pendant le traitement par Eurartesim et pendant les quelques jours qui suivent
l’administration de la dernière dose. Cela peut provoquer une anomalie du rythme cardiaque qui peut
menacer la vie du patient. D’autres troubles du rythme cardiaque se manifestant par des symptômes
tels qu’un rythme cardiaque rapide (tachycardie) et des battements de cœur perceptibles pouvant être
rapides ou irréguliers (palpitations) ont été observés chez des adultes et des enfants. Ces effets
indésirables sont fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10).
De plus, des cas de rythme cardiaque irrégulier (arythmies sinusales) ou lent (bradycardie) ont été
observés chez des adultes. Ces effets indésirables sont peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à
1 personne sur 100).
Si vous remarquez que votre rythme cardiaque ou celui de votre enfant est différent ou si vous
ou votre enfant présentez des symptômes (tels que palpitations ou rythme cardiaque irrégulier),
contactez votre médecin le plus rapidement possible, avant le moment de la prochaine dose.
Votre médecin pourra demander des enregistrements de l’activité électrique du cœur
(électrocardiogrammes, ECG) pendant le traitement et après l’administration de la dernière
dose. Il vous indiquera à quels moments ces examens doivent être pratiqués.
Affection des globules rouges
Une affection des globules rouges appelée anémie hémolytique peut parfois survenir après
l’administration d’un traitement antipaludique. Cette affection peut apparaître de façon retardée, et
survenir jusqu’à un mois après le traitement par Eurartesim (anémie hémolytique tardive). Dans la
plupart des cas, l’anémie guérit sans traitement particulier, mais parfois dans les cas sévères, une
transfusion sanguine peut être nécessaire. Votre médecin demandera des analyses de sang à intervalles
réguliers. S’il est suspecté que le manque de globules rouges est causé par votre système immunitaire
(anémie hémolytique auto-immune), ces analyses pourront comprendre un test direct à l’antiglobuline,
destiné à déterminer si un traitement, par exemple par des corticoïdes, est nécessaire. La fréquence de
ces effets indésirables est indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Contactez immédiatement votre médecin si vous ou votre enfant présentez un ou plusieurs des
symptômes suivants après le traitement par Eurartesim : pâleur, faiblesse généralisée, maux de tête,
essoufflement et battements de cœur rapides, en particulier à l’effort, confusion, sensations
vertigineuses ou urines foncées.
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Autres effets indésirables chez les adultes
Fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
Anémie, maux de tête, fièvre, faiblesse généralisée.
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
Syndrome grippal, infection respiratoire, manque d’appétit ou perte de l’appétit, étourdissements,
convulsions, toux, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, nausées, inflammation ou
augmentation du volume du foie, atteinte des cellules hépatiques, anomalies des enzymes hépatiques,
démangeaisons, douleurs musculaires ou articulaires.
Autres effets indésirables chez les enfants
Très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10)
Syndrome grippal, toux, fièvre.
Fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
Infection respiratoire, infection de l’oreille, anémie, anomalies de différents types de cellules
sanguines (globules blancs [leucocytes] et plaquettes), manque d’appétit ou perte de l’appétit,
infection de l’œil, douleurs abdominales, vomissements, diarrhée, inflammation cutanée, éruption
cutanée, faiblesse généralisée.
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
Anomalies des globules rouges, taux excessif de plaquettes, augmentation du volume de certains
organes (par exemple le foie ou la rate), gonflement des ganglions lymphatiques, convulsions, maux
de tête, souffle cardiaque (entendus par le médecin avec un stéthoscope), saignements de nez,
écoulement nasal (rhinorrhée), nausées, inflammation de la bouche, inflammation ou augmentation du
volume du foie, jaunisse (ictère), anomalies des taux sanguins d’enzymes hépatiques, démangeaisons
et inflammation de la peau, douleurs articulaires.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Eurartesim
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après « EXP ». La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.
N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que la plaquette a été ouverte.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
54
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Eurartesim
Les substances actives sont la pipéraquine tétraphosphate et l’arténimol.
Chaque comprimé pelliculé contient 160 mg de pipéraquine tétraphosphate (sous forme de
tétrahydrate) et 20 mg d’arténimol.
Les autres composants sont :
Cœur du comprimé : amidon prégélatinisé, dextrine, hypromellose (E464), croscarmellose sodique,
stéarate de magnésium (E572).
Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400.
Comment se présente Eurartesim et contenu de l’emballage extérieur
Eurartesim comprimés est présenté sous forme de comprimés pelliculés blancs gravés portant une
barre de cassure au milieu.
Les comprimés 160 mg/20 mg portent les lettres « S » et « T » sur une face et sont conditionnés en
plaquettes contenant 3 comprimés.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Alfasigma S.p.A.
Via Ragazzi del ’99, n. 5
40133 Bologna
Italie
Tél. : +39 051 6489602
Fax : +39 051 388689
E-mail : regulatorycorporate@alfasigma.com
Fabricant
Alfasigma S.p.A.
Via Pontina km. 30,400
00071 Pomezia (Rome)
Italie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Alfasigma Belgium sprl/bvba
Tél/Tel: +32 (0)2 420 93 16
eurartesim.be@alfasigma.com
Nederland Deutschland
Alfasigma Nederland BV Pharmore GmbH
Tel: +31 30 6702020 Tel: +49 (0) 5451 9690-0
info.nl@alfasigma.com service@pharmore.de
España Portugal
Alfasigma España, S.L. Alfasigma Portugal, Lda
Tel: +34 93 415 48 22 Tel: +351 217 226 110
info.es@alfasigma.com geral@alfasigma.com
55
France
Alfasigma France
Tél: +33 1 45 21 0269
regulatory.fr@alfasigma.com
Ελλάδα
A VIPharma International A.E.
Τηλ: +30 210-6194170
info@avipharma.gr
Italy
Alfasigma S.p.A.
Tel: +39 051 6489602
regulatorycorporate@alfasigma.com
Κύπρος
ISANGEN PHARMA CYPRUS LTD
Τηλ: +357 24-638833,
info@isangenpharma.com.cy
България, Česká republika, Danmark, Eesti, Hrvatska, Ireland, Ísland, Latvija, Lietuva,
Magyarország, Malta, Norge, Österreich, Polska, România, Slovenija, Slovenská republika,
Suomi/Finland, Sverige.
Alfasigma S.p.A.
Италия, Olaszország, Itàlie, Italja, Italien, Italia, Itaalia, Włochy, Italija, Ítalía, taliansko, Itālija
Teл/Tel/Tlf/Sími/Puh: +39 051 6489602
regulatorycorporate@alfasigma.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est mois AAAA
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
.
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Notice : Information de l’utilisateur
Eurartesim 320 mg/40 mg, comprimés pelliculés
Pipéraquine tétraphosphate/arténimol
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce que Eurartesim et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Eurartesim ou de le donner à votre
enfant
3. Comment utiliser Eurartesim
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Eurartesim
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Eurartesim et dans quels cas est-il utilisé
Eurartesim contient les substances actives pipéraquine tétraphosphate et arténimol. Il est utilisé dans le
traitement des accès de paludisme non compliqués lorsque l’utilisation d’un médicament par voie
orale est appropriée.
Le paludisme causé par une infection par un parasite appelé Plasmodium, qui se transmet par la piqûre
d’un moustique infesté. Il existe différents types de parasites Plasmodium. Eurartesim tue le parasite
Plasmodium falciparum.
Le médicament peut être pris par les adultes, les adolescents, les enfants et les nourrissons âgés de plus
de 6 mois qui pèsent au minimum 5 kilogrammes.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Eurartesim ou de le donner à
votre enfant
N’utilisez jamais Eurartesim si vous ou votre enfant
• êtes allergique aux substances actives, la pipéraquine tétraphosphate ou l’arténimol, ou à l’un des
autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ;
• souffrez d’une forme sévère de paludisme ayant entraîné une atteinte de certaines parties du corps
telles que le cerveau, les poumons ou les reins ;
• souffrez d’une affection cardiaque, telle que des modifications du rythme ou de la fréquence des
battements de cœur, ou d’une maladie cardiaque grave ;
• si vous savez qu’un membre de votre famille (parents, grands-parents, frères ou sœurs) est décédé
subitement à cause d’une affection cardiaque ou présentait des problèmes cardiaques à la
naissance ;
• présentez des modifications des taux de sels minéraux dans l’organisme ;
57
• prenez des médicaments qui peuvent avoir un effet sur le rythme cardiaque, tels que :
- quinidine, disopyramide, procaïnamide, amiodarone, dofétilide, ibutilide, hydroquinidine
ou sotalol ;
- des médicaments utilisés pour traiter la dépression tels qu’amitriptyline, fluoxétine ou
sertraline ;
- des médicaments utilisés pour traiter les troubles mentaux tels que phénothiazines,
sertindole, sultopride, chlorpromazine, halopéridol, mésoridazine, pimozide ou
thioridazine ;
- des médicaments utilisés pour traiter les infections. Ceux-ci incluent certains types de
médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes (macrolides [tels
qu’érythromycine ou clarithromycine] et fluoroquinolones [telles que moxifloxacine et
sparfloxacine]) ou les infections fongiques (incluant fluconazole et imidazole), ainsi que
la pentamidine (utilisée pour traiter une forme particulière de pneumonie) et le saquinavir
(pour le traitement de l’infection par le VIH) ;
- antihistaminiques utilisés pour traiter les allergies ou l’inflammation tels que terfénadine,
astémizole ou mizolastine ;
- certains médicaments utilisés pour traiter les problèmes d’estomac, tels que cisapride,
dompéridone ou dropéridole ;
- d’autres médicaments tels que les alcaloïdes de la pervenche et le trioxyde d’arsenic
(utilisés pour traiter certains cancers), le bépridil (utilisé pour traiter l’angine de poitrine),
le diphémanil (utilisé pour traiter les troubles gastriques), le lévométhadyl et la
méthadone (utilisés pour traiter l’addiction aux drogues [toxicomanie]) et le probucol
(utilisé pour traiter le taux de cholestérol élevé) ;
• avez récemment reçu (par exemple au cours du mois précédent) certains médicaments pour le
traitement du paludisme ou avez pris certains médicaments pour prévenir (prophylaxie) le
paludisme. Ces médicaments sont : méfloquine, halofantrine, luméfantrine, chloroquine ou
quinine.
Si l’un des cas ci-dessus vous concerne ou concerne votre enfant ou en cas de doute, parlez-en à votre
médecin ou à votre pharmacien avant d’utiliser Eurartesim.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser ce médicament si vous ou votre enfant :
• avez des problèmes de foie ou de reins ;
• souffrez de paludisme causé par un parasite autre que Plasmodium falciparum ;
• prenez ou avez pris d’autres médicaments pour le traitement du paludisme (autres que ceux
mentionnés ci-dessus) ;
• êtes au premier trimestre de grossesse ou allaitez (voir ci-dessous) ;
• êtes de sexe féminin ou âgé(e) (plus de 65 ans) ;
• présentez des vomissements ;
• prenez certains autres médicaments qui pourraient entraîner d’éventuelles interactions
métaboliques. Des exemples figurent à la rubrique « Autres médicaments et Eurartesim » ;
• si l’infection palustre réapparaît de façon répétée ou n’est pas guérie après le traitement par
Eurartesim, votre médecin pourra vous prescrire un autre médicament.
En cas de doute, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.
Consultez votre médecin en cas d’apparition des symptômes spécifiques suivants d’effets indésirables
sévères : pâleur, faiblesse généralisée, maux de tête, essoufflement et battements de cœur rapides, en
particulier à l’effort, confusion, sensations vertigineuses ou urines foncées (pour plus de détails, voir la
rubrique 4).
Enfants
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les nourrissons âgés de moins de 6 mois ou pesant moins
de 5 kg.
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Autres médicaments et Eurartesim
Informez votre médecin ou pharmacien si vous ou votre enfant prenez, avez récemment pris ou
pourriez prendre tout autre médicament. Certains médicaments peuvent modifier la façon dont
Eurartesim agit et votre médecin pourrait décider qu’Eurartesim n’est pas adapté ou qu’une
surveillance supplémentaire est nécessaire pendant le traitement par d’autres médicaments qui
pourraient entraîner d’éventuelles interactions. Des exemples sont présentés ci-dessous (mais il existe
plusieurs autres médicaments) :
- certains médicaments utilisés pour traiter un taux de cholestérol élevé dans le sang (tels
qu’atorvastatine, lovastatine, simvastatine) ;
- des médicaments utilisés pour traiter l’hypertension et les troubles cardiaques (tels que
diltiazem, nifédipine, nitrendipine, vérapamil, félodipine, amlodipine) ;
- certains médicaments utilisés pour traiter l’infection par le VIH (antirétroviraux) : inhibiteurs de
la protéase du VIH (tels qu’atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, ritonavir), inhibiteurs non
nucléosidiques de la transcriptase inverse (tels qu’éfavirenz, névirapine) ;
- certains médicaments utilisés pour traiter les infections microbiennes (tels que télithromycine,
rifampicine, dapsone) ;
- des médicaments utilisés pour aider à dormir : benzodiazépines (tels que midazolam, triazolam,
diazépam, alprazolam, zaléplon, zolpidem) ;
- des médicaments utilisés pour prévenir ou traiter les crises d’épilepsie : barbituriques (tels que
phénobarbital), carbamazépine ou phénytoïne ;
- des médicaments utilisés après une transplantation d’organe et dans les maladies auto-immunes
(tels que ciclosporine, tacrolimus) ;
- des hormones sexuelles, y compris celles contenues dans les contraceptifs hormonaux (telles
que gestodène, progestérone, estradiol, testostérone) ;
- des glucocorticoïdes (hydrocortisone, dexaméthasone) ;
- oméprazole (utilisé pour traiter les maladies liées à la sécrétion de sucs gastriques acides) ;
- paracétamol (utilisé en cas de douleur et de fièvre) ;
- théophylline (utilisée pour améliorer le flux d’air dans les bronches) ;
- néfazodone (utilisée pour traiter la dépression) ;
- aprépitant (utilisé pour traiter les nausées) ;
- certains gaz (tels qu’enflurane, halothane et isoflurane) utilisés en anesthésie générale.
Eurartesim avec des aliments et boissons
Eurartesim ne doit être pris qu’avec de l’eau.
Eurartesim ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse en raison des interactions possibles.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes au premier trimestre de grossesse, si vous pensez être enceinte ou découvrez que vous êtes
enceinte ou si vous allaitez, parlez-en à votre médecin. Selon les données chez l’animal, Eurartesim est
susceptible d’avoir des effets nocifs sur l’enfant à naître lorsqu’il utilisé pendant les trois premiers
mois de grossesse. Par conséquent, Eurartesim ne doit pas être utilisé pendant le premier trimestre de
grossesse si votre médecin peut vous prescrire un autre médicament. Si vous découvrez que vous êtes
enceinte dans le mois suivant le traitement par Eurartesim, informez votre médecin. L’utilisation chez
des femmes enceintes pendant le deuxième et le troisième trimestres n’a pas été associée à des effets
nocifs sur l’enfant à naître. Si Eurartesim est plus adapté pour une femme enceinte que d’autres
traitements combinés à base d’artémisinine pour lesquels il existe une expérience plus étendue (ou que
l’association sulfadoxine/pyriméthamine), il peut être utilisé pendant le deuxième et le troisième
trimestres de grossesse.
Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par ce médicament car le médicament peut être
transmis à votre enfant par l’intermédiaire du lait maternel.
Si vous prenez des suppléments d’acide folique pour prévenir les anomalies du tube neural, vous
pouvez continuer à les prendre avec Eurartesim.
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Demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre tout médicament pendant la
grossesse ou l’allaitement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est possible de conduire ou d’utiliser des machines après avoir pris Eurartesim une fois l’accès de
paludisme terminé.
3. Comment utiliser Eurartesim ?
Veillez à toujours utiliser Eurartesim en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez
auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Ce médicament doit être pris l’estomac vide. Chaque dose doit être prise 3 heures au moins après le
dernier repas et aucun aliment ne doit être consommé pendant 3 heures après la prise de chaque dose.
Il est possible de boire de l’eau à tout moment.
Si les comprimés sont difficiles à avaler, vous pouvez les écraser et les mélanger à de l’eau. Le
mélange doit être avalé immédiatement.
Une cure d’Eurartesim dure trois jours consécutifs. Une dose doit être prise chaque jour. Vous ou
votre enfant devez essayer de prendre la dose à la même heure chacun des trois jours.
La dose quotidienne dépend du poids du patient. Votre médecin a prescrit la dose appropriée à votre
poids ou à celui de votre enfant, comme suit :
Poids (kg) Dose quotidienne (mg)
Nombre total de
comprimés pour le
traitement de 3 jours
5 kg à moins de 7 kg ½ comprimé à 160 mg/20 mg par jour 1 ½ comprimé
7 kg à moins de 13 kg 1 comprimé à 160 mg/20 mg par jour 3 comprimés
13 kg à moins
de 24 kg
1 comprimé à 320 mg/40 mg par jour 3 comprimés
24 kg à moins
de 36 kg
2 comprimés à 320 mg/40 mg par jour 6 comprimés
36 kg à moins
de 75 kg
3 comprimés à 320 mg/40 mg par jour 9 comprimés
> 75 kg 4 comprimés à 320 mg/40 mg par jour 12 comprimés
En cas de vomissements lors de la prise de ce médicament
Si les vomissements surviennent :
• dans les 30 minutes suivant la prise d’Eurartesim, la pleine dose doit être reprise.
• dans les 31 à 60 minutes, une demi-dose doit être reprise.
Si vous ou votre enfant présentez des vomissements après avoir pris la seconde dose également, ne
prenez pas ou ne donnez pas à votre enfant une autre dose. Contactez d’urgence votre médecin pour
obtenir un autre médicament contre le paludisme.
Prise de ce médicament en cas de réapparition de l’infection palustre
• Si vous ou votre enfant présentez un autre accès de paludisme, vous pouvez recevoir une
seconde cure d’Eurartesim dans l’année si votre médecin considère que c’est un traitement
adapté. Vous ou votre enfant ne devez pas recevoir plus de deux cures sur une période de
60
12 mois. Dans ce cas, consultez votre médecin. Vous ou votre enfant ne devez pas recevoir une
seconde cure d’Eurartesim dans les deux mois suivant la fin de la première cure.
• Si l’infection réapparaît plus de deux fois au cours de l’année, votre médecin prescrira un autre
médicament antipaludique.
Si vous ou votre enfant avez pris plus de comprimés d’Eurartesim que vous n’auriez dû
Si vous ou votre enfant avez pris une dose supérieure à la dose recommandée, prévenez votre médecin.
Il pourra recommander une surveillance particulière pour vous ou votre enfant car des doses
supérieures à celles recommandées peuvent avoir un effet indésirable sévère sur le cœur (voir
également rubrique 4).
Si vous oubliez de prendre ou de donner Eurartesim
Si vous avez oublié de prendre ou de donner la deuxième dose d’Eurartesim au moment approprié,
faites-le dès que vous vous en rendez compte. Puis prenez ou donnez la troisième dose (dernière dose)
environ 24 heures après la deuxième. Si vous avez oublié de prendre ou de donner la troisième dose
(dernière dose) au moment approprié, faites-le dès que vous vous en rendez compte. Ne prenez ou ne
donnez jamais plus d’une dose le même jour pour compenser une dose omise.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Si vous arrêtez de prendre ou de donner Eurartesim
Pour que le médicament soit efficace, vous ou votre enfant devez prendre les comprimés en respectant
la posologie et terminer la cure complète de 3 jours. Si cela n’est pas possible pour vous ou votre
enfant, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. La plupart des effets indésirables ne sont pas
sévères et disparaissent généralement dans les quelques jours ou semaines suivant le traitement.
Problèmes cardiaques
Un problème cardiaque, appelé allongement de l’intervalle QT (visible sur l’électrocardiogramme
(ECG) peut survenir pendant le traitement par Eurartesim et pendant les quelques jours qui suivent
l’administration de la dernière dose. Cela peut provoquer une anomalie du rythme cardiaque qui peut
menacer la vie du patient. D’autres troubles du rythme cardiaque se manifestant par des symptômes
tels qu’un rythme cardiaque rapide (tachycardie) et des battements de cœur perceptibles pouvant être
rapides ou irréguliers (palpitations) ont été observés chez des adultes et des enfants. Ces effets
indésirables sont fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10).
De plus, des cas de rythme cardiaque irrégulier (arythmies sinusales) ou lent (bradycardie) ont été
observés chez des adultes. Ces effets indésirables sont peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à
1 personne sur 100).
Si vous remarquez que votre rythme cardiaque ou celui de votre enfant est différent ou si vous
ou votre enfant présentez des symptômes (tels que palpitations ou rythme cardiaque irrégulier),
contactez votre médecin le plus rapidement possible, avant le moment de la prochaine dose.
Votre médecin pourra demander des enregistrements de l’activité électrique du cœur
(électrocardiogrammes, ECG) pendant le traitement et après l’administration de la dernière
dose. Il vous indiquera à quels moments ces examens doivent être pratiqués.
Affection des globules rouges
Une affection des globules rouges appelée anémie hémolytique peut parfois survenir après
l’administration d’un traitement antipaludique. Cette affection peut apparaître de façon retardée, et
survenir jusqu’à un mois après le traitement par Eurartesim (anémie hémolytique tardive). Dans la
61
plupart des cas, l’anémie guérit sans traitement particulier, mais parfois dans les cas sévères, une
transfusion sanguine peut être nécessaire. Votre médecin demandera des analyses de sang à intervalles
réguliers. S’il est suspecté que le manque de globules rouges est causé par votre système immunitaire
(anémie hémolytique auto-immune), ces analyses pourront comprendre un test direct à l’antiglobuline,
destiné à déterminer si un traitement, par exemple par des corticoïdes, est nécessaire. La fréquence de
ces effets indésirables est indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Contactez immédiatement votre médecin si vous ou votre enfant présentez un ou plusieurs des
symptômes suivants après le traitement par Eurartesim : pâleur, faiblesse généralisée, maux de tête,
essoufflement et battements de cœur rapides, en particulier à l’effort, confusion, sensations
vertigineuses ou urines foncées.
Autres effets indésirables chez les adultes
Fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
Anémie, maux de tête, fièvre, faiblesse généralisée.
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
Syndrome grippal, infection respiratoire, manque d’appétit ou perte de l’appétit, étourdissements,
convulsions, toux, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, nausées, inflammation ou
augmentation du volume du foie, atteinte des cellules hépatiques, anomalies des enzymes hépatiques,
démangeaisons, douleurs musculaires ou articulaires.
Autres effets indésirables chez les enfants
Très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10)
Syndrome grippal, toux, fièvre.
Fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
Infection respiratoire, infection de l’oreille, anémie, anomalies de différents types de cellules
sanguines (globules blancs [leucocytes] et plaquettes), manque d’appétit ou perte de l’appétit,
infection de l’œil, douleurs abdominales, vomissements, diarrhée, inflammation cutanée, éruption
cutanée, faiblesse généralisée.
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
Anomalies des globules rouges, taux excessif de plaquettes, augmentation du volume de certains
organes (par exemple le foie ou la rate), gonflement des ganglions lymphatiques, convulsions, maux
de tête, souffle cardiaque (entendus par le médecin avec un stéthoscope), saignements de nez,
écoulement nasal (rhinorrhée), nausées, inflammation de la bouche, inflammation ou augmentation du
volume du foie, jaunisse (ictère), anomalies des taux sanguins d’enzymes hépatiques, démangeaisons
et inflammation de la peau, douleurs articulaires.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Eurartesim
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après « EXP ». La date
de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
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À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.
N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que la plaquette a été ouverte.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Eurartesim
Les substances actives sont la pipéraquine tétraphosphate et l’arténimol.
Chaque comprimé pelliculé contient 320 mg de pipéraquine tétraphosphate (sous forme de
tétrahydrate) et 40 mg d’arténimol.
Les autres composants sont :
Cœur du comprimé : amidon prégélatinisé, dextrine, hypromellose (E464), croscarmellose sodique,
stéarate de magnésium (E572).
Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400.
Comment se présente Eurartesim et contenu de l’emballage extérieur
Eurartesim comprimés est présenté sous forme de comprimés pelliculés blancs gravés portant une
barre de cassure au milieu.
Les comprimés 320 mg/40 mg portent deux lettres « σ » sur une face et sont conditionnés en
plaquettes contenant 3, 6, 9, 12, 270 ou 300 comprimés.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Alfasigma S.p.A.
Via Ragazzi del ’99, n. 5
40133 Bologna
Italie
Tél. : +39 051 6489602
Fax : +39 051 388689
E-mail : regulatorycorporate@alfasigma.com
Fabricant
Alfasigma S.p.A.
Via Pontina km. 30,400
00071 Pomezia (Rome)
Italie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Alfasigma Belgium sprl/bvba
Tél/Tel: +32 (0)2 420 93 16
eurartesim.be@alfasigma.com
Nederland Deutschland
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Alfasigma Nederland BV Pharmore GmbH
Tel: +31 30 6702020 Tel: +49 (0) 5451 9690-0
info.nl@alfasigma.com service@pharmore.de
España Portugal
Alfasigma España, S.L. Alfasigma Portugal, Lda
Tel: +34 93 415 48 22 Tel: +351 217 226 110
info.es@alfasigma.com geral@alfasigma.com
France
Alfasigma France
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regulatory.fr@alfasigma.com
Ελλάδα
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Τηλ: +30 210-6194170
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Italy
Alfasigma S.p.A.
Tel: +39 051 6489602
regulatorycorporate@alfasigma.com
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info@isangenpharma.com.cy
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Suomi/Finland, Sverige.
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Италия, Olaszország, Itàlie, Italja, Italien, Italia, Itaalia, Włochy, Italija, Ítalía, taliansko, Itālija
Teл/Tel/Tlf/Sími/Puh:
+39 051 6489602
regulatorycorporate@alfasigma.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est mois AAAA
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
.
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ANNEXE IV
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION DES
TERMES DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ
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Conclusions scientifiques
Compte tenu du rapport d’évaluation du PRAC sur le(s) PSUR(s) concernant
l’arténimol/pipéraquine tétraphosphate, les conclusions scientifiques du CHMP sont les suivantes :
Au vu des données disponibles issues de notifications spontanées d’atteinte hépatocellulaire chez des
adultes, avec dans certains cas une relation temporelle étroite et un dechallenge positif, le PRAC
considère qu’un lien de causalité entre l’arténimol/pipéraquine tétraphosphate et l’atteinte
hépatocellulaire est au moins une possibilité raisonnable. Le PRAC a conclu que les informations sur
le produit des médicaments contenant l’arténimol/pipéraquine tétraphosphate doivent être modifiées
en conséquence.
Le CHMP approuve les conclusions scientifiques formulées par le PRAC.
Motifs de la modification des termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché
Sur la base des conclusions scientifiques relatives à l’arténimol/pipéraquine tétraphosphate, le
CHMP estime que le rapport bénéfice-risque du/des médicament(s) contenant
l’arténimol/pipéraquine tétraphosphate demeure inchangé, sous réserve des modifications proposées
des informations sur le produit.
Le CHMP recommande que les termes de/des autorisation(s) de mise sur le marché soient modifiés.