ANNEXE I

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Zebinix 200 mg comprimés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 200 mg d’acétate d’eslicarbazépine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimés blancs d’une longueur de 11 mm, de forme oblongue portant la mention « ESL 200 »

gravée sur une face et une barre de cassure sur l’autre face. Le comprimé peut être divisé en doses

égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1

Zebinix est indiqué:

• en monothérapie dans le traitement de l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire

chez des adultes avec une épilepsie récement diagnostiquée;

• en association chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 6 ans dans le traitement de

l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes

Zebinix peut être utilisé en monothérapie ou en association à un traitement anticonvulsivant en cours.

La dose initiale recommandée est de 400 mg une fois par jour avec augmentation à 800 mg une fois

par jour après une ou deux semaines. En fonction de la réponse individuelle, la dose pourra être

augmentée jusqu’à une dose maximum de 1 200 mg une fois par jour. En monothérapie, une dose de

1 600 mg une fois par jour pourrait être utilisée chez certains patients (voir rubrique 5.1)

Populations particulières

Sujets âgés (âgés de plus de 65 ans)

Il n’est pas nécessaire d’ajuster les doses chez les personnes âgées dont la fonction rénale n’est pas

affectée. En raison des données très limitées sur la dose de 1 600 mg en monothérapie chez les

personnes âgées, cette dose n’est pas recommandée chez cette population.

Insuffisance rénale

Le traitement sera instauré avec prudence chez les adultes, adolescents et enfants de plus de 6 ans

présentant une insuffisance rénale et la posologie sera ajustée en fonction de la clairance de la

créatinine (CL

) de la manière suivante :

- CL

>60 ml/min : aucun ajustement posologique requis.

- CL

30-60 ml/min : dose initiale de 200 mg (ou 5 mg/kg chez les enfants de plus de 6 ans) une

fois par jour ou de 400 mg (ou 10 mg/kg chez les enfants de plus de 6 ans) une fois tous les deux

jours pendant 2 semaines, suivie d’une dose de 400 mg (ou 10 mg/kg chez les enfants de plus de

6 ans) une fois par jour. Cependant, la dose peut être augmentée en fonction de la réponse

individuelle.

- CL

<30 ml/min : l’utilisation du produit n’est pas recommandée chez les patients atteints

d’insuffisance rénale sévère en raison de données insuffisantes.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique

d’intensité légère à modérée.

La pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine n’ayant pas été étudiée chez l’insuffisant

hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2), son utilisation n’est pas recommandée chez ce type de

patients.

Population pédiatrique

Enfants de plus de 6 ans

La dose initiale recommandée est de 10 mg/kg/jour, en une prise. La posologie doit être augmentée de

10 mg/kg/jour toutes les semaines ou toutes les deux semaines jusqu’à 30 mg/kg/jour, en fonction de

la réponse du patient. La dose maximale par jour est de 1200 mg (voir rubrique 5.1).

Enfants pesant 60 kg ou plus

Les enfants avec un poids de 60 kg ou plus doivent recevoir la même dose que les adultes.

La sécurité et l'efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine chez les enfants âgés de 6 ans et moins n'ont

pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et

5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration

Voie orale.

Zebinix peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Les patients qui n’arrivent pas à avaler les comprimés entiers peuvent les écraser et les mélanger à de

l’eau ou à des aliments semi-liquides, tels que de la compote de pommes, juste avant leur

administration par voie orale.

Changement de formulations

Sur la base des données comparatives de biodisponibilité entre le comprimé et la suspension buvable,

le passage d’une formulation à une autre chez un même patient est possible.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à d’autres dérivés des carboxamides (ex. carbamazépine,

oxcarbazépine) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Bloc atrio-ventriculaire (AV) du deuxième ou troisième degré.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Idées suicidaires

La survenue d’idées ou d’un comportement suicidaires a été rapportée chez des patients traités par des

antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse sur des études randomisées contrôlées

contre placebo évaluant des antiépileptiques a également indiqué une légère augmentation du risque

d'idées et de comportement suicidaires. Le mécanisme de ce risque reste inconnu et les données

disponibles n’excluent pas la possibilité d’une augmentation du risque avec l'utilisation de l'acétate

d'eslicarbazépine. Les patients traités par ce médicament devront par conséquent être surveillés de

manière régulière pour détecter des signes d’idées et de comportements suicidaires et un traitement

approprié doit être envisagé. Les patients (et leurs aidants) devront être avertis qu’ils doivent contacter

un médecin au plus vite en cas de survenue de tout signe de comportement ou d'idées suicidaires.

Troubles du système nerveux

Le traitement par acétate d’eslicarbazepine a été associé à des effets indésirables du système nerveux

central (ex. sensations vertigineuses et somnolence) pouvant augmenter le risque de survenue de

blessures accidentelles.

Autres mises en garde spéciales et précautions

Si le traitement de Zebinix doit être suspendu, cela doit se faire de manière progressive afin de limiter

le risque possible de crises convulsives à l’arrêt du traitement.

Réaction cutanée

La survenue d'une éruption cutanée (rash) a été décrite chez 1,2 % de la population totale traitée par

Zebinix au cours d'études cliniques chez le patient épileptique. Des cas d’urticaire et d’angio-œdème

ont été rapportés chez des patients sous Zebinix. L’angio-œdème dans un contexte

d’hypersensibilité/de réaction anaphylactique associée à un œdème laryngé peut être fatal. En cas de

signes ou de symptômes d’hypersensibilité, il est impératif d’interrompre immédiatement le traitement

par acétate d’eslicarbazepine et l’instauration d’un traitement alternatif doit être envisagée.

Des cas de réactions cutanées sévères induites par des médicaments incluant le syndrome de Stevens-

Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome d’hypersensibilité

médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), pouvant engager le

pronostic vital et dont l’issue peut être fatale, ont été rapportés dans l’expérience post-

commercialisation avec le traitement par Zebinix. Lors de la prescription, il convient d’informer les

patients des signes et symptômes correspondants et de surveiller étroitement les éventuelles réactions

cutanées chez ces patients. Si des signes et symptômes suggérant de telles réactions surviennent,

Zebinix doit être immédiatement arrêté et un traitement alternatif doit être envisagé (selon la

situation). Chez les patients ayant développé de telles réactions, le traitement par Zebinix ne devra à

aucun moment être réinstauré.

Allèle HLA-B* 1502 - chez les sujets d'origine chinoise (Han) ou Thaïlandaise et chez d'autres

populations asiatiques.

Les porteurs de l’allèle HLA-B*1502 d’origine chinoise (Han) et thaïlandaise ont montré un risque

élevé d’apparition du syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) au cours d’un traitement par

carbamazépine.

La structure chimique de l'acétate d'eslicarbazépine est apparentée à celle de la carbamazépine, et il est

possible que les patients porteurs de l'allèle HLA B*1502 puissent aussi présenter un risque de SSJ

après traitement par acétate d'eslicarbazépine.

La prévalence des porteurs de HLA-B*1502 est d’environ 10% chez les populations chinoises Han et

thaïlandaises.

Lorsque cela est possible, il est recommandé de dépister la présence de cet allèle chez ces sujets avant

l'instauration d’un traitement par carbamazépine ou autre substance active chimiquement apparentée.

Chez les patients ayant ces origines ethniques pour lesquelles la recherche de l'allèle HLA B*1502 est

positive, l'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine peut être envisagée si les bénéfices semblent être

supérieurs aux risques.

Du fait de la prévalence de cet allèle dans d'autres populations asiatiques (par exemple, > 15 % aux

Philippines et en Malaisie) la recherche de l'allèle HLA B*1502 chez les populations à risque peut être

envisagée.

Allèle HLA-A*3101 - Descendants européens et populations japonaises.

Des études suggèrent que chez les patients d'origine européenne et les japonais la présence de l’allèle

HLA-A*3101 est associée à un risque majoré d'apparition des réactions cutanées induites par la

carbamazépine, tels que le Syndrome Stevens-Johnson (SSJ), l'épidermolyse nécrosante suraiguë (ou

Toxic epidermal necrolysis), le DRESS syndrome (ou Drug Rash with Eosinophilia and Systemic

Symptom) ou les moins sévères pustulose exanthémateuse aiguë généralisée et éruption

maculopapuleuse généralisée.

La prévalence de l'allèle HLA-A*3101 varie de manière importante selon les populations. L'allèle

HLA-A*3101 a une prévalence de 2 à 5 % dans les populations européennes et d'environ 10% dans la

population japonaise.

Il est possible que la présence de l'allèle HLA-A*3101 augmente le risque de réactions cutanées

induites par la carbamazépine (principalement les moins sévères) de 5.0% dans la population générale

à 26.0% chez les sujets d'origine européenne, alors que son absence semble réduire le risque de 5.0 %

à 3.8 %.

Il n'y a pas assez de données disponibles pour recommander un dépistage systématique de l'allèle HLA

A*3101 avant de débuter un traitement par carbamazépine, ou par une composé chimiquement

apparenté.

Si des patients d'origine européenne ou japonaise sont connus pour être porteurs de l'allèle

HLA-A*3101, l'utilisation de carbamazépine ou d'un composé apparenté peut être envisagée si les

bénéfices semblent être supérieurs aux risques.

Hyponatrémie

Une hyponatrémie a été rapportée chez 1,5 % des patients traités par Zebinix. Celle-ci était

asymptomatique dans la plupart des cas, mais pouvait également être accompagnée de symptômes

cliniques comme une aggravation des crises, une confusion ou une diminution de la conscience. La

fréquence de l’hyponatrémie augmentait avec la dose d’acétate d’eslicarbazépine. Chez les patients

atteints d’une affection rénale préexistante entraînant une hyponatrémie ou chez les patients recevant

un traitement concomitant susceptible d’entraîner une hyponatrémie (ex. diurétiques, desmopressine,

carbamazépine), il est recommandé de contrôler le sodium sérique des patients avant et pendant le

traitement par acétate d’eslicarbazépine. De plus, le sodium sérique sera surveillé en cas d’apparition

de signes d’hyponatrémie. Le sodium sérique sera également surveillé de manière régulière tout au

long du traitement. En cas d’hyponatrémie cliniquement significative, le traitement par acétate

d’eslicarbazepine devra être interrompu.

Intervalle PR

Un allongement de l’intervalle PR a été observé au cours d’études cliniques évaluant l’acétate

d’eslicarbazépine. Une attention particulière est nécessaire chez les patients présentant certaines

pathologies (ex. taux diminués de thyroxine, troubles de la conduction cardiaque) ou chez ceux

recevant un médicament concomitant connu pour ses effets sur l’allongement de l’intervalle PR.

Insuffisance rénale

Une attention particulière sera recommandée chez l’insuffisant rénal et un ajustement posologique sera

effectué en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). Chez les patients présentant

une CL

<30 ml/min, l’utilisation de Zebinix n’est pas recommandée compte tenu d’une insuffisance

de données.

Insuffisance hépatique

Les données cliniques concernant les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée étant

limitées et les données cliniques et pharmacocinétiques n’étant pas disponibles chez l’insuffisant

hépatique sévère, l’acétate d’eslicarbazepine sera prescrit avec prudence chez les patients atteints

d’insuffisance hépatique légère à modérée et il ne sera pas utilisé chez les patients atteints

d’insuffisance hépatique sévère.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

L’acétate d’eslicarbazépine est largement métabolisé en eslicarbazépine, laquelle est principalement

éliminée par glucuronidation. In vitro, on observe que l’eslicarbazépine a un léger effet inducteur sur

le CYP3A4 et les UDP-glucuronyl-transférases. In vivo, l’eslicarbazépine a présenté un effet inducteur

sur le métabolisme de médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4 (ex.

Simvastatine). Ainsi, une augmentation de la dose des médicaments qui sont principalement

métabolisés par le CYP3A4 peut être nécessaire en cas d’administration concomitante d’acétate

d’eslicarbazepine. In vivo, l’eslicarbazépine est susceptible d’avoir un effet inducteur sur le

métabolisme de médicaments qui sont principalement métabolisés par conjugaison avec les UDP-

glucuronyl transférases. Il est donc possible au cours de l’instauration/de l’arrêt du traitement ou d’un

changement de posologie qu’une période de 2 à 3 semaines soit nécessaire pour atteindre le nouveau

niveau d’activité enzymatique. Ce délai doit impérativement être pris en compte en cas d’utilisation de

Zebinix avant ou associé à d’autres médicaments nécessitant un ajustement posologique du fait de

l’administration concomitante avec Zebinix. L’eslicarbazépine a des effets inhibiteurs sur le

CYP2C19. De ce fait, des interactions sont possibles en cas d’administration concomitante d’acétate

d’eslicarbazépine à forte dose et de produits fortement métabolisés par le CYP2C19 (ex. Phénytoïne).

Interactions avec d’autres antiépileptiques

Carbamazépine

Au cours d’une étude chez des sujets sains, l'administration concomitante de 800 mg d'acétate

d'eslicarbazépine une fois par jour et de 400 mg de carbamazépine deux fois par jour a entraîné une

diminution moyenne de 32 % de l'exposition au métabolite actif, l’eslicarbazépine, très probablement

à cause d'une induction de la glucuronidation. Aucun changement de l'exposition à la carbamazépine

ou à son métabolite, l’époxycarbamazépine, n’a été noté. Selon la réponse individuelle du patient, il

peut être nécessaire d'augmenter la dose d’acétate d’eslicarbazepine en cas d’administration

concomitante de carbamazépine. Les résultats d’études menées chez des patients ont montré qu’un

traitement concomitant augmentait le risque de survenue des effets indésirables suivants : diplopie,

coordination anormale et sensation vertigineuse. Une augmentation d'autres effets indésirables

spécifiques dus à l’association de carbamazépine et d'acétate d’eslicarbazépine ne peut pas être exclue.

Phénytoïne

Au cours d’une étude sur des sujets sains, l’administration concomitante de 1 200 mg d’acétate

d’eslicarbazépine une fois par jour et de phénytoïne a entraîné une diminution moyenne de 31-33 % de

l’exposition au métabolite actif, à savoir l’eslicarbazépine, laquelle était très probablement due à une

induction de la glucuronidation, et a entraîné une augmentation moyenne de 31-35 % de l’exposition à

la phénytoïne très probablement due à une inhibition du CYP2C19. Il pourrait être nécessaire

d’augmenter la dose d’acétate d’eslicarbazepine et de réduire la dose de phénytoïne, en fonction de la

réponse individuelle du patient.

Lamotrigine

La glucuronidation constitue la voie métabolique majeure de l’acétate d’eslicarbazépine et de la

lamotrigine ; une interaction entre ces deux substances est donc prévisible. Une étude portant sur des

sujets sains évaluant l’administration de 1 200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour a

montré une interaction pharmacocinétique mineure (diminution de 15 % de l’exposition à la

lamotrigine) entre l’acétate d’eslicarbazépine et la lamotrigine. De ce fait, aucun ajustement

posologique n’est recommandé. Toutefois, étant donné la variabilité inter-individuelle, il est possible

d’observer un effet cliniquement significatif chez certains patients.

Topiramate

Au cours d’une étude portant sur des sujets sains, l’administration concomitante de 1 200 mg d’acétate

d’eslicarbazépine une fois par jour et du topiramate n’a montré aucun changement significatif de

l’exposition à l’eslicarbazépine, mais a entraîné une diminution de 18 % de l’exposition au topiramate,

laquelle était probablement due à une réduction de la biodisponibilité du topiramate. Aucun ajustement

posologique n’est nécessaire.

Valproate et lévétiracétam

Une analyse pharmacocinétique de population d’études de phase III menées chez des patients

épileptiques adultes a indiqué que l'administration concomitante de valproate ou de lévétiracétam

n'avait pas d'effet sur l'exposition à l’eslicarbazépine, mais ceci n'a pas été vérifié par des études

conventionnelles d'interactions médicamenteuses.

Oxcarbazépine

L’utilisation concomitante de l’acétate d’eslicarbazépine et de l’oxcarbazépine n’est pas

recommandée, car elle peut conduire à une surexposition aux métabolites actifs.

Autres médicaments

Contraceptifs oraux

L’administration de 1 200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour chez des femmes sous

pilule œstroprogestative a montré une diminution moyenne de 37 % et de 42 % de l’exposition

systémique au lévonorgestrel et à l’éthinyloestradiol respectivement due, très probablement, à une

induction du CYP3A4. Par conséquent, les femmes en âge de procréer devront impérativement utiliser

un mode de contraception efficace pendant le traitement par Zebinix et ce, jusqu’à la fin de leur cycle

menstruel en cours une fois le traitement terminé (voir rubrique 4.6).

Simvastatine

Une étude menée chez des sujets sains a montré que l'administration de simvastatine associée à

800 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour entraînait une diminution moyenne de 50 % de

l'exposition systémique à la simvastatine, très probablement à cause d’une induction de CYP3A4. Une

augmentation de la dose de simvastatine peut être nécessaire en cas d’utilisation concomitante

d'acétate d'eslicarbazépine.

Rosuvastatine

Une diminution moyenne de 36-39% de l'exposition systémique a été observée chez le sujet sain lors

de l’administration concomitante avec de l'acétate d'eslicarbazépine à une dose de 1 200 mg une fois

par jour. Le mécanisme de cette diminution est inconnu, mais peut être dû à un effet sur l'activité du

transporteur pour la rosuvastatine seule ou en combinaison avec une induction de son métabolisme.

Etant donné que la relation entre l'exposition et l'activité du médicament n'est pas élucidée, la

surveillance de la réponse au traitement (e.g. taux de cholestérol) est recommandée.

Warfarine

L’administration concomitante de 1 200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour et de

warfarine a entraîné une diminution faible (23 %) mais statistiquement significative de l’exposition à

la S-warfarine. Aucun effet ni sur la pharmacocinétique de la R-warfarine, ni sur la coagulation n’a été

observé. Cependant, étant donné la variabilité inter-individuelle concernant l’interaction

médicamenteuse, une attention toute particulière sera portée à l’INR dans les premières semaines de

traitement ou en cas d’interruption d’un traitement associant warfarine et acétate d’eslicarbazépine.

Digoxine

Une étude sur des sujets sains n’a montré aucune influence de 1 200 mg d’acétate d’eslicarbazépine

une fois par jour sur la pharmacocinétique de la digoxine, ce qui suggère que l’acétate

d’eslicarbazépine n’a aucun effet sur le transporteur P-glycoprotéine.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

En raison d’une relation structurale entre l’acétate d’eslicarbazépine et les antidépresseurs tricycliques,

une interaction entre l’acétate d’eslicarbazépine et les IMAO est en théorie possible.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Risques liés à l’épilepsie et aux antiépileptiques en général

On a montré que la prévalence des malformations chez les enfants de femmes épileptiques sous

traitement antiépileptique était deux à trois fois supérieure au taux d’environ 3 % dans la population

générale. Les malformations les plus couramment rapportées sont une fente labiale, des malformations

cardiovasculaires et des anomalies du tube neural. Toutes les femmes en âge de procréer et prenant un

traitement antiépileptique, et en particulier les femmes envisageant une grossesse ou enceintes,

devront recevoir les conseils médicaux avisés d’un spécialiste concernant le risque potentiel engendré

aussi bien par les crises que par le traitement antiépileptique pour le fœtus. L’arrêt brutal du traitement

par médicaments antiépileptiques (MAE) devra être évité, étant donné la possibilité de crises

susceptibles d’avoir des conséquences délétères pour la femme et pour l’enfant à naître.

La monothérapie doit être privilégiée dans la mesure du possible, car le traitement par plusieurs MAE

pourrait être associé à un risque plus élevé de malformations congénitales par rapport à une

monothérapie, en fonction des antiépileptiques associés.

Des troubles neurodéveloppementaux ont été observés chez les enfants de femmes épileptiques sous

traitement antiépileptique. Il n’y a pas de donnée disponible pour l’acétate d’eslicarbazépine

concernant ce risque.

Femmes en âge de procréer/contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par

l’acétate d’eslicarbazépine. Il existe une interaction médicamenteuse entre l’acétate d’eslicarbazépine

et les contraceptifs oraux. Par conséquent, une autre méthode de contraception efficace et bien tolérée

doit être utilisée pendant le traitement et jusqu’au terme du cycle menstruel en cours, une fois le

traitement terminé. Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées concernant l’utilisation

d’autres méthodes contraceptives efficaces. Au moins une méthode de contraception efficace (telle

qu’un dispositif intra-utérin) ou deux formes complémentaires de contraception incluant une méthode

barrière doivent être utilisées. Dans chaque cas, le contexte individuel doit être évalué en impliquant la

patiente dans la discussion au moment de choisir la méthode de contraception.

Risque en lien avec l’acétate d’eslicarbazépine

Il existe peu de données concernant l'utilisation de l’acétate d’eslicarbazépine chez la femme enceinte.

Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique

« Fertilité » section 5.3). Un risque chez l’homme (y compris de malformations congénitales majeures,

de troubles neurodéveloppementaux et d’autres effets toxiques sur la reproduction) est inconnu.

L’acétate d’eslicarbazépine ne doit pas être utilisée durant la grossesse, à moins que le bénéfice

attendu soit jugé supérieur au risque après considération attentive des autres options thérapeutiques

adaptées envisageables.

En cas de grossesse sous acétate d’eslicarbazépine ou de grossesse envisagée au cours de ce

traitement, il convient de réévaluer l’utilisation de Zebinix et de favoriser l'utilisation des doses

minimales efficaces. La monothérapie sera privilégiée autant que possible au moins au cours des trois

premiers mois de grossesse. Les patientes devront recevoir tous les conseils adéquats concernant la

possibilité d’une augmentation du risque de malformations et bénéficier également d’un diagnostic

prénatal.

Surveillance et prévention

L’utilisation d’antiépileptiques peut entraîner une insuffisance en acide folique, laquelle peut être à

l’origine de malformations fœtales. Une supplémentation en acide folique est donc recommandée

avant et au cours de la grossesse. L’efficacité de cette supplémentation n’étant pas prouvée, un

diagnostic prénatal spécifique peut être proposé et ce, même chez les femmes bénéficiant d’une

supplémentation en acide folique.

Chez le nouveau-né

On a rapporté l’apparition de troubles hémorragiques chez les nouveau-nés issus de mères traitées par

antiépileptiques. Il convient par conséquent d’administrer de la vitamine K1 en traitement préventif au

cours des dernières semaines de grossesse, ainsi qu’au nouveau-né.

Allaitement

On ne sait pas si l’acétate d’eslicarbazépine / métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les

études chez l’animal ont montré l’existence d’une excrétion de l’eslicarbazépine dans le lait maternel.

Un risque pour le nourrisson ne pouvant être exclu, l’allaitement devra être interrompu au cours du

traitement par acétate d’eslicarbazepine.

Fertilité

Il n’existe pas de données sur les effets de l’acétate d’eslicarbazépine sur la fertilité humaine. Les

études menées chez l’animal ont montré des troubles de la fertilité après un traitement par acétate

d’eslicarbazépine (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Zebinix a une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des

machines. Certains patients sont susceptibles de présenter sensations vertigineuses, somnolence ou

troubles visuels, en particulier en début de traitement. Il est donc recommandé d’avertir les patients sur

la possibilité d’une diminution de leurs capacités physiques et/ou mentales nécessaires à la conduite ou

à l'utilisation de machines et il leur est conseillé de pas conduire ni d’utiliser de machines tant que leur

aptitude n’a pas été clairement établie.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Dans des études cliniques (traitement adjuvant et monothérapie), 2 434 patients souffrant d’épilepsie

partielle ont été traités par acétate d’eslicarbazépine (1 983 patients adultes et 451 patients

pédiatriques) et 51 % d’entre eux ont présenté des effets indésirables.

Les effets indésirables observés étaient généralement d’intensité légère à modéré et sont apparus

majoritairement au cours des premières semaines de traitement par acétate d’eslicarbazépine.

Les risques qui ont été identifiés pour Zebinix sont principalement des effets indésirables de classe

dose-dépendants. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans des études contrôlées

contre placebo lors d’un traitement adjuvant chez des patients épileptiques adultes ainsi que dans une

étude contrôlée en monothérapie versus carbamazépine à libération prolongée, ont été : vertiges,

somnolence, céphalée et nausées. La majorité des effets indésirables ont été rapportés chez <3% des

sujets de chaque groupe.

Des cas de réactions cutanées sévères induites par des médicaments incluant le syndrome de Stevens-

Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome d’hypersensibilité

médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportés

dans l’expérience post-commercialisation avec le traitement par Zebinix (voir rubrique 4.4).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables associés à l’acétate d’eslicarbazépine et issus d’études cliniques et de la

surveillance post-commercialisation sont mentionnés dans le tableau ci-dessous.

La convention suivante a été utilisée pour la classification des effets indésirables : très fréquents

(≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), peu fréquents (≥1/1,000 à <1/100) et fréquence indéterminée (ne

peut être estimées sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets

adverses sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : effets indésirables consécutifs au traitement, associés à Zebinix et issus d’études cliniques

et de la surveillance post-commercialisation

Classe de

système

d’organe

Très

fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Fréquence

indéterminée

Affections

hématologiques

et du système

lymphatique

Anémie

Thrombopénie,

leucopénie

Affections du

système

immunitaire

Hypersensibilité

Affections

endocriniennes

Hypothyroïdie

Troubles du

métabolisme et

de la nutrition

Hyponatrémie,

appétit

diminué

Déséquilibre

électrolytique,

déshydratation,

hypochlorémie

Syndrome de

type SIADH

(sécrétion

inappropriée

d’hormone

antidiurétique)

avec signes et

symptômes de

léthargie,

nausée, vertiges,

baisse de

l’osmolalité

sérique

(sanguine),

vomissement,

céphalée, état

confusionnel ou

autres signes et

symptômes

neurologiques.

Affections

psychiatriques

Insomnie

Trouble psychotique,

apathie, dépression,

nervosité, agitation,

irritabilité, déficit de

l’attention/hyperactivité,

état confusionnel,

troubles de l’humeur,

pleurs, retard

psychomoteur, anxiété

Affections du

système nerveux

Sensation

vertigineuse,

somnolence

Céphalée,

perturbation de

l’attention,

tremblement,

ataxie, trouble

de l’équilibre

Troubles de la

coordination, troubles de

la mémoire, amnésie,

hypersomnie, sédation,

aphasie, dysesthésie,

dystonie, léthargie,

parosmie, syndrome

cérébelleux, convulsion,

neuropathie

périphérique,

nystagmus, trouble du

langage, dysarthrie,

sensation de brûlure,

paresthésie, migraine

Affections

oculaires

Diplopie,

vision trouble

Déficience visuelle,

oscillopsie, anomalie

des mouvements

conjugués des yeux,

hyperhémie oculaire

Affections de

l’oreille et du

labyrinthe

Vertige

Hypo-acousie,

acouphènes

Affections

cardiaques

Palpitations, bradycardie

Affections

vasculaires

Hypertension (y compris

crise d’hypertension),

hypotension,

hypotension

orthostatique, bouffés

vasomotrices, froideur

des extrémités

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Épistaxis, douleur à la

poitrine

Affections

gastro-

intestinales

Nausées,

vomissement,

diarrhée

Constipation, dyspepsie,

gastrite, douleur

abdominale, bouche

sèche, gêne abdominale,

distension abdominale,

gingivite, méléna,

douleur dentaire

Pancréatite

Affections

hépatobiliaires

Troubles hépatiques

Affections de la

peau et du tissu

sous-cutané

Rash

Alopécie, sécheresse

cutanée, hyperhidrose,

érythème, trouble de la

peau, prurit, dermatite

allergique

Nécrolyse

épidermique

toxique,

syndrome de

Stevens

-Johnson,

ypersensibilité

médicamenteuse

avec éosinophilie

et symptômes

systémiques

(syndrome

DRESS)

, angio-

œdème, urticaire

Affections

musculo-

squelettiques et

systémiques

Myalgie, trouble du

métabolisme osseux,

faiblesse musculaire,

douleur aux extrémités

Affections du

rein et des voies

urinaires

Infection des voies

urinaires

Troubles

généraux et

anomalies au

site

d'administration

Fatigue,

troubles de la

marche,

asthénie

Malaise, frissons,

œdèmes périphériques

Investigations

Poids

augmenté

Pression artérielle

diminuée, poids abaissé,

pression artérielle

augmentée, natrémie

diminuée, diminution du

chlorure dans le sang,

augmentation de

l’ostéocalcine,

hématocrite diminué,

hémoglobine diminuée,

augmentation des

enzymes hépatiques

Lésions,

intoxications et

complications

liées aux

procédures

Toxicité médicamenteus

e, chute, brulûre

thermique

Description des effets indésirables sélectionnés

Affections oculaires et du système nerveux

Chez les patients traités à la fois par carbamazépine et acétate d’eslicarbazépine au cours des études

contrôlées contre placebo, les effets indésirables suivants ont été observés: diplopie (11,4% des sujets

avec traitement concomitant de carbamazépine, 2,4% des sujets sans traitement concomitant de

carbamazépine), coordination anormale (6,7% avec traitement concomitant de carbamazépine, 2,7%

sans traitement concomitant de carbamazépine) et les étourdissements (30,0% avec traitement

concomitant de carbamazépine, 11,5% sans traitement concomitant de carbamazépine), voir rubrique

4.5.

Intervalle PR

L’utilisation de l’acétate d’eslicarbazépine est associée à un allongement de l’intervalle PR.

L’apparition d’effets indésirables liés à l’allongement de l’intervalle PR (ex. bloc AV, syncope,

bradycardie) est possible.

Effets indésirables liés à la classe thérapeutique

Aucun effet indésirable rare, comme une myélosuppression, des réactions anaphylactiques, un lupus

érythémateux disséminé ou une arythmie cardiaque grave n’a été observé au cours des études

contrôlées contre placebo évaluant l‘efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine dans l’épilepsie. Ils ont en

revanche été rapportés avec l’usage de l’oxcarbazépine. Leur apparition suite à un traitement par

acétate d’eslicarbazepine n’est donc pas exclue.

Une diminution de la densité minérale osseuse, ostéopénie, ostéoporose et fractures ont été rapportés

chez les patients sous traitement prolongé avec des antiépileptiques structurellement proches comme

carbamazépine et oxcarbazépine. Le mécanisme par lequel le métabolisme osseux est affecté n’a pas

été identifié.

Population pédiatrique

Dans des études contrôlées versus placebo incluant des patients âgés de 2 à 18 ans souffrant de crises

partielles (238 patients traités par acétate d’eslicarbazépine et 189 par placebo), 35,7 % des patients

traités par acétate d’eslicarbazépine et 19 % des patients sous placebo ont présenté des effets

indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents dans le groupe traité par acétate

d’eslicarbazépine étaient la diplopie (5,0 %), la somnolence (8,0 %) et les vomissements (4,6 %).

Le profil des effets indésirables de l’acétate d’eslicarbazépine est généralement similaire dans tous les

groupes d’âge. Dans le groupe des 6 à 11 ans, les effets indésirables les plus fréquents observés chez

plus de deux patients traités par acétate d’eslicarbazépine était la diplopie (9,5 %), la somnolence

(7,4 %), les sensations vertigineuses (6,3 %), les convulsions (6,3 %) et les nausées (3,2 %) ; dans le

groupe des 12 à 18 ans, les effets indésirables les plus fréquents étaient la somnolence (7,4 %), les

vomissements (4,2 %), la diplopie (3,2 %) et la fatigue (3,2 %). La sécurité d’emploi de Zebinix chez

l’enfant âgé de 6 ans et moins n’a pas été établie à ce jour.

Le profil de sécurité de l’acétate d’eslicarbazépine était généralement similaire entre les adultes et les

patients pédiatriques, sauf en ce qui concerne l’agitation (fréquent, 1,3 %) et la douleur abdominale

(fréquent, 2,1 %) qui étaient plus communes chez les enfants que chez les adultes. Les sensations

vertigineuses, la somnolence, les vertiges, l’asthénie, les troubles de la marche, les tremblements,

l’ataxie, les troubles de l’équilibre, la vision trouble, les diarrhées, le rash et l’hyponatrémie étaient

moins communs chez les enfants que chez les adultes. La dermatite allergique (peu fréquent, 0,8 %) a

été rapportée uniquement dans la population pédiatrique.

Les données de sécurité à long terme au sein de la population pédiatrique obtenues dans le cadre des

extensions en ouvert de l’étude de phase III coïncidaient avec le profil de sécurité connu du produit

sans nouvelles données observées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V

4.9 Surdosage

Les symptômes observés après un surdosage d’acétate d’eslicarbazépine sont surtout associés à des

altérations du système nerveux central (par exemple, crises convulsives de tous types, état épileptique)

et troubles cardiaques (arythmie cardiaque notamment). Il n’existe aucun antidote spécifique. En cas

de surdosage, il convient d’administrer un traitement symptomatique assurant le maintien des

fonctions vitales à poursuivre aussi longtemps que nécessaire. Les métabolites de l’acétate

d’eslicarbazépine peuvent être éliminés efficacement par hémodialyse, si nécessaire (voir rubrique

5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, Dérivés des carboxamides, code ATC: N03AF04

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action exact de l’acétate d’eslicarbazépine est inconnu. Des études

électrophysiologiques in vitro indiquent néanmoins que l’acétate d’eslicarbazépine et ses métabolites

stabilisent l’inactivation des canaux sodiques voltage-dépendants, empêchant ainsi leur retour à un état

activé et de ce fait les décharges neuronales répétées

Effet pharmacodynamique

Il a été démontré que l’acétate d’eslicarbazépine et ses métabolites actifs ont limité l’apparition de

crises chez plusieurs modèles non cliniques, ce qui constitue un élément prédictif d’une efficacité

anticonvulsivante chez l'homme. Chez l’être humain, l’activité pharmacologique de l’acétate

d’eslicarbazépine s’exerce principalement par le biais de son métabolite actif l’eslicarbazépine.

Efficacité clinique

Population adulte

L’efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine en traitement adjuvant ont été démontrées au cours de

quatre études de phase III contrôlées contre placebo en double insu portant sur 1 703 patients

randomisées adultes présentant une épilepsie partielle réfractaire à un traitement associant entre un et

trois antiépileptiques concomitants. Dans ces études l’association à l’oxcarbazépine et au felbamate

n’était pas autorisée. L’acétate d’eslicarbazépine a été testé à des doses quotidiennes uniques de

400 mg (dans l’étude -301 et 302 uniquement), 800 mg et 1 200 mg. Les doses d’acétate

d’eslicarbazépine 800 mg une fois par jour et 1 200 mg une fois par jour étaient significativement plus

efficaces que le placebo dans la réduction de la fréquence des crises sur une période d'entretien de 12

semaines. Le pourcentage de sujets ayant montré une réduction ≥ 50 % (1581 analysé) de la fréquence

des crises dans les études de phase III était de 19,3 % pour le placebo, de 20,8 % pour l’acétate

d’eslicarbazépine 400 mg, de 30,5 % pour l’acétate d’eslicarbazépine 800 mg et de 35,3 % pour

l’acétate d’eslicarbazépine 1 200 mg une fois par jour.

L’efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine en monothérapie a été démontrée dans une étude contrôlée

contre un comparateur (carbamazépine à libération contrôlée), menée en double aveugle et incluant

815 patients adultes randomisés ayant un diagnostic récent d’épilepsie partielle. L’acétate

d’eslicarbazépine a été testé aux doses de 800 mg, 1 200 mg et 1 600 mg administrées une fois par

jour. Les doses du comparateur actif (carbamazépine à libération contrôlée) ont été de 200 mg, 400 mg

et 600 mg, deux fois par jour. Tous les sujets ont été randomisés à la dose la plus faible ; la dose

supérieure suivante leur a été attribuée uniquement en cas de crise épileptique. Parmi 815 patients

randomisés, 401 patients ont été traités par acétate d’eslicarbazépine une fois par jour (271 patients

[67,6 %] ont été maintenus à la dose de 800 mg, 70 patients [17,5 %] à la dose de 1 200 mg et

60 patients [15,0 %] ont été traités à 1 600 mg). Dans l’analyse d’efficacité primaire dans laquelle les

abandons ont été considérés comme une absence de réponse, 71,1 % des sujets ont été classés comme

n’ayant aucune crise épileptique dans le groupe acétate d’eslicarbazépine et 75,6 % dans le groupe

libération contrôlée de carbamazépine pendant la période d’évaluation de 26 semaines (différence

moyenne de risque -4,28 %, intervalle de confiance à 95 % : [-10,30 ; 1,74]). L’effet thérapeutique

observé durant la période d’évaluation de 26 semaines s’est maintenu pendant 1 an de traitement chez

64,7 % des sujets du groupe acétate d’eslicarbazépine et chez 70,3 % des sujets du groupe

carbamazépine à libération contrôlée classés comme n’ayant aucune crise épileptique (différence

moyenne de risque -5,46 %, intervalle de confiance à 95 % : [-11,88 ; 0,97]). Dans l’analyse de

l’échec thérapeutique (risque de crise épileptique) basée sur l’analyse du délai de survenue d’un

événement (analyse de Kaplan-Meier et régression de Cox), l’estimateur de Kaplan-Meier du risque de

crise épileptique à la fin de la période d’évaluation a été de 0,06 pour la carbamazépine et 0,12 pour

l’acétate d’eslicarbazépine avec une augmentation supplémentaire du risque après un an à 0,11 pour la

carbamazépine et 0,19 pour l’acétate d’eslicarbazépine (p=0,0002).

À un an, la probabilité d’arrêt du médicament en raison d’effets indésirables ou de manque d’efficacité

a été de 0,26 pour l’acétate d’eslicarbazépine et de 0,21 pour la libération contrôlée de carbamazépine.

L’efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine dans le cadre de conversion à la monothérapie a été évaluée

dans 2 études contrôlées, randomisées et menées en double aveugle chez 365 patients adultes souffrant

d’épilepsie partielle. L’acétate d’eslicarbazépine a été testé aux doses de 1 200 mg et 1 600 mg

administrées une fois par jour. Les taux d’absence de crises épileptiques durant toute la période de

10 semaines de monothérapie ont été de 7,6 % (1 600 mg) et de 8,3 % (1 200 mg) dans une étude et de

10,0 % (1 600 mg) et 7,4 % (1 200 mg) dans une autre étude.

Sujets âgés

La sécurité et l’efficacité de l’acetate d’eslicarbazepine en association pour le traitement des crises

partielles chez les sujets âgés ont été évaluées lors d’une étude non contrôlée, d’une durée de 26

semaines, sur 72 personnes (âgées de ≥ 65 ans). Les résultats montrent que l’incidence des effets

indésirables dans cette population (65.3 %) est similaire à celle de la population générale analysée lors

des études double-aveugle sur l’épilepsie (66.8%). Les effets indésirables individuels les plus

fréquents ont été sensations vertigineuses (12.5% des patients), somnolence (9.7%), fatigue,

convulsion et hyponatrémie (8.3%, chacun), nasopharyngite (6.9%) et infection des voies respiratoires

supérieures (5.6%). Un total de 50 sur 72 individus qui ont commencé l’étude ont terminé le traitement

de 26 semaines, ce qui correspond à un taux de maintien de 69,4% (voir section 4.2 pour plus

d’information sur l’utilisation chez les sujets âgés). Les données disponibles chez la population âgée

en monothérapie sont limitées. Seuls quelques sujets (N=27) âgés de plus de 65 ans ont été traités par

acétate d’eslicarbazépine dans une étude sur la monothérapie.

Population pédiatrique

L’efficacité et la sécurité de l’acétate d’eslicarbazépine en association pour le traitement des crises

partielles chez l’enfant ont été évaluées lors d’une étude de phase II menée chez des enfants âgés de 6

à 16 ans (N=123) et d’une étude de phase III menée chez des enfants âgés de 2 à 18 ans (N=304). Ces

deux études étaient en double aveugle et contrôlées contre placebo avec une période d’entretien de

respectivement 8 semaines (étude 208) et 12 semaines (étude 305). L’étude 208 a inclus 2 périodes

consécutives d’extension en ouvert, à long terme (1 an pour la période II et 2 ans pour la période III) et

l’étude 305 a inclus 4 périodes consécutives d’extension en ouvert, à long terme (1 an pour les

périodes II, III et IV et 2 ans pour la période V). L’acétate d’eslicarbazépine a été testé à des doses de

20 et 30 mg/kg/jour, jusqu’à un maximum de 1 200 mg/jour. La dose cible était de 30 mg/kg/jour dans

l’étude 208 et de 20 mg/kg/jour dans l’étude 305. Les doses pouvaient être ajustées en fonction de la

tolérance et de la réponse au traitement.

Durant la période en double aveugle de l’étude de phase II, l’évaluation de l’efficacité était un critère

secondaire. La réduction moyenne (méthode des moindres carrés) de la fréquence standardisée des

crises entre l’inclusion et la période d’entretien était significativement plus élevée avec l’acétate

d’eslicarbazépine (-34,8 %) comparé au placebo (-13,8 %). 42 patients (50,6 %) dans le groupe acétate

d’eslicarbazépine contre 10 patients (25,0 %) dans le groupe placebo étaient répondeurs (réduction de

la fréquence standardisée des crises ≥50 %), ce qui représente une différence significative (p=0,009).

Durant la période en double aveugle de l’étude de phase III, la réduction moyenne (méthode des

moindres carrés) de la fréquence standardisée des crises avec l’acétate d’eslicarbazépine (-18,1 % par

rapport à la valeur initiale) était différente du placebo (-8,6 % par rapport à la valeur initiale), mais non

statistiquement significative (p=0,2490). 41 patients (30,6 %) dans le groupe acétate d’eslicarbazépine

contre 40 patients (31,0 %) dans le groupe placebo étaient répondeurs (réduction de la fréquence

standardisée des crises ≥50 %), ce qui représente une différence non significative (p = 0,9017). Des

analyses post-hoc de sous-groupes pour l’étude de phase III ont été conduites par tranches d’âge et chez

des patients de plus de 6 ans, ainsi que par dose. Chez les enfants de plus de 6 ans, 36 patients (35,0 %)

dans le groupe acétate d’eslicarbazépine contre 29 patients (30,2 %) dans le groupe placebo étaient

répondeurs (p = 0,4759) et la réduction moyenne (méthode des moindres carrés) de la fréquence

standardisée des crises était plus élevée dans le groupe acétate d’eslicarbazépine par rapport au groupe

placebo (-24,4 % contre -10,5 %) ; cependant, la différence de 13,9 % n’était pas statistiquement

significative (p = 0,1040). Au total, 39 % des patients de l’étude 305 ont bénéficié d’un ajustement à la

dose maximale possible (30 mg/kg/jour). Parmi eux, en excluant les patients âgés de 6 ans et moins,

14 patients (48,3 %) du groupe acétate d’eslicarbazépine et 11 patients (30,6 %) du groupe placebo

étaient répondeurs (p = 0,1514). Malgré la solidité limitée de ces analyses post-hoc de sous-groupes, les

données suggèrent une augmentation de la taille de l’effet dépendant de l’âge et de la dose.

Dans l’extension en ouvert de 1 an (période II) de l’étude de phase III (population en intention de

traiter N = 225), le taux global de répondeurs était de 46,7 % (en constante augmentation de 44,9 %

(semaines 1-4) à 57,5 % (semaines > 40)). La fréquence médiane des crises était de 6,1 (passant de 7,0

(semaines 1-4) à 4,0 (semaines > 40), donnant une variation médiane de -46,7 % par rapport à la

situation initiale). La variation médiane a été plus importante dans le groupe placebo précédent (-

51,4 %) que dans le groupe acétate d’eslicarbazépine précédent (-40,4 %). La proportion de patients

présentant une exacerbation (hausse de ≥ 25 %) par rapport à la situation initiale était de 14,2 %.

Dans les 3 extensions en ouvert (population en intention de traiter N = 148), le taux global de

répondeurs était de 26,6% comparé à la situation initiale des périodes III-V (c’est-à-dire les 4 dernières

semaines dans la période II). La fréquence médiane des crises était de 2,4 (donnant une variation

médiane de -22,9 % par rapport à la situation initiale des périodes III-V). La baisse globale médiane

dans la période I a été plus importante chez les patients traités par acétate d’eslicarbazépine (-25,8 %)

que chez les patients sous placebo (-16,4 %). La proportion globale de patients présentant une

exacerbation (hausse de ≥ 25 %) par rapport à la situation initiale des périodes III-V était de 25,7 %.

Sur les 183 patients qui ont participé aux périodes I et II de l’étude jusqu’à leur terme, 152 patients ont

été inclus dans la période III. Parmi eux, 65 patients ont reçu de l’acétate d’eslicarbazépine et

87 patients ont reçu un placebo durant la partie en double aveugle de l’étude. 14 patients (9,2 %) ont

mené à terme un traitement en ouvert par acétate d’eslicarbazépine sur toute la période V. La raison la

plus fréquente d’arrêt de l’étude, toutes périodes confondues, était une demande du promoteur

(30 patients dans la période III [19,7 % des patients qui ont été inclus dans la période III], 9 dans la

période IV [9,6 % des patients qui ont été inclus dans la période IV], et 43 dans la période V [64,2 %

des patients qui ont été inclus dans la période V]).

En tenant compte des limitations dûes à des données en ouvert non contrôlées, la réponse à long terme

à l’acétate d’eslicarbazépine dans les périodes en ouvert de l’étude était globalement maintenue.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études

réalisées avec Zebinix dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le

traitement de l’épilepsie partielle (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage

pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’acétate d’eslicarbazépine est fortement métabolisé en eslicarbazépine. Les taux plasmatiques de

l’acétate d’eslicarbazépine administré per os restent généralement inférieurs à la limite de

quantification. La C

max

de l’eslicarbazépine est atteinte en 2 à 3 heures après administration de la dose

max

). On présume une biodisponibilité élevée, car la quantité de métabolites récupérés dans les urines

correspondait à plus de 90 % d’une dose d’acétate d’eslicarbazépine.

La biodisponibilité (AUC et C

max

) de l’eslicarbazépine administrée par voie orale sous forme de

comprimé écrasé, mélangé à de la compote de pommes ou dissous dans de l’eau, est comparable à

celle d’un comprimé entier.

Distribution

La liaison de l’eslicarbazépine aux protéines plasmatiques est relativement faible (< 40 %) et

indépendante de sa concentration. Les études in vitro ont montré que la liaison aux protéines

plasmatiques n’était pas significativement modifiée par la présence de warfarine, de diazépam, de

digoxine, de phénytoïne ou de tolbutamide. La liaison de la warfarine, du diazépam, de la digoxine, de

la phénytoïne et du tolbutamide n’était pas significativement modifiée par la présence

d’eslicarbazépine.

Biotransformation

L’acétate d’eslicarbazépine est fortement et rapidement transformé en son métabolite actif majeur

l'eslicarbazépine par métabolisme de premier passage hydrolytique. L'état d'équilibre plasmatique est

obtenu après 4 à 5 jours de doses uniques quotidiennes, ce qui corrèle avec une demi-vie effective de

l’ordre de 20 à 24 heures. Les études portant sur des sujets sains et des patients épileptiques adultes

ont montré une demi-vie apparente de l'eslicarbazépine de 10 à 20 heures et de 13 à 20 heures,

respectivement. Les métabolites plasmatiques mineurs sont la R-licarbazépine et l’oxcarbazépine, qui

se sont révélés actifs, et les conjugués avec l’acide glucuronique de l’acétate d’eslicarbazépine, de

l’eslicarbazépine, de la R-licarbazépine et de l’oxcarbazépine.

L’acétate d’eslicarbazépine n’a aucun effet sur son propre métabolisme ou sa propre clairance.

L’eslicarbazépine a un léger effet inducteur sur le CYP3A4 et des effets inhibiteurs sur le CYP2C19

(comme indiqué dans la rubrique 4.5)

Les études évaluant l’effet de l’eslicarbazépine sur des hépatocytes humains frais ont montré une

légère induction de la glucuronidation médiée par UGT1A1.

Elimination

Les métabolites de l’acétate d’eslicarbazépine sont principalement éliminés de la circulation

systématique par excrétion rénale à la fois sous forme inchangée et sous forme d’un conjugué

glucuronide. Au total, l’eslicarbazépine et son glucuronide représentent plus de 90 % des métabolites

totaux excrétés par voie urinaire, avec environ deux tiers sous forme inchangée et un tiers sous forme

du conjugué glucuronide.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine est linéaire et proportionnelle à la dose entre

400 mg et 1 200 mg à la fois chez le sujet sain et chez le patient.

Sujet âgé (âgé de plus de 65 ans)

Le profil pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine reste inchangé chez le sujet âgé, avec une

clairance de la créatinine > 60 ml/min (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Les métabolites de l’acétate d’eslicarbazépine sont principalement éliminés de la circulation

systémique par excrétion rénale. Une étude incluant des patients adultes atteints d’une insuffisance

rénale légère à sévère a montré que la clairance est dépendante de la fonction rénale. Un ajustement

posologique est recommandé chez les adultes, les adolescents et les enfants de plus de 6 ans dont la

clairance de la créatinine est < 60 ml/min (voir rubrique 4.2).

L’utilisation de l’acétate d’eslicarbazépine n’est pas recommandée chez les enfants âgés de 2 à 6 ans.

À cet âge, l’activité intrinsèque du processus d’élimination n’est pas encore arrivée à maturité.

L'hémodialyse permet l'élimination des métabolites de l'acétate d'eslicarbazépine du plasma.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique et le métabolisme de l’acétate d’eslicarbazépine ont été évalués chez le sujet

sain et le patient insuffisant hépatique modéré après administration per os de doses répétées. En cas

d’insuffisance hépatique modérée, la pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine n’est pas

modifiée. Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une

insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.2).

La pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine n’a pas été évaluée chez l'insuffisant hépatique

sévère.

Sexe

Les études sur le sujet sain et sur les patients ont montré que la pharmacocinétique de l’acétate

d’eslicarbazépine ne différait pas en fonction du sexe.

Population pédiatrique

De manière similaire à ce qui se produit chez l’adulte, l’acétate d’eslicarbazépine est fortement

métabolisé en eslicarbazépine. Les taux plasmatiques de l’acétate d’eslicarbazépine administré per os

restent généralement inférieurs à la limite de quantification. La C

max

de l’eslicarbazépine est atteinte en

2 à 3 heures après administration de la dose (t

max

). Il a été démontré que le poids corporel à un effet sur

le volume de distribution et la clairance. De plus, un impact de l’âge, indépendamment du poids, sur la

clairance de l’acétate d’eslicarbazépine n’a pas pu être exclu, en particulier dans la tranche des plus

jeunes (2-6 ans).

Enfants âgés de 6 ans et moins

Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que dans le sous-groupe d’enfants âgés de 2

à 6 ans, des doses de 27,5 mg/kg/jour et de 40 mg/kg/jour sont nécessaires pour atteindre des

expositions qui sont équivalentes aux doses thérapeutiques de 20 et 30 mg/kg/jour chez l’enfant de

plus de 6 ans.

Enfants âgés de plus de 6 ans

Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent une exposition comparable à

l’eslicarbazépine entre 20 et 30 mg/kg/jour chez les enfants de plus de 6 ans et les adultes prenant

respectivement 800 et 1200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité préclinique

Les effets indésirables observés chez l’animal sont survenus à des taux d’exposition sensiblement

inférieurs aux taux d’exposition en clinique (exposition à l’eslicarbazépine, métabolite principal et

pharmacologiquement actif de l’acétate d’eslicarbazépine). De ce fait, aucune valeur limite basée sur

une exposition comparative n’a été établie.

Des signes de néphrotoxicité ont été observés au cours des études de toxicologie en administration

répétée chez le rat, mais ils n’ont été observés ni chez la souris, ni chez le chien, ce qui corrèle avec

une exacerbation d’une néphropathie chronique évolutive apparaissant spontanément chez cette

espèce.

Une hypertrophie centro-lobulaire des cellules hépatiques a été observée au cours d’études de toxicité

évaluant l’administration de doses répétées chez la souris et le rat et une augmentation de la fréquence

d'apparition de tumeurs hépatiques a été observée au cours d’une étude de cancérogénèse chez la

souris. Ces résultats sont en relation avec une induction des enzymes microsomales hépatiques, un

effet non observé chez les patients recevant l’acétate d’eslicarbazépine.

Études chez le jeune animal

Dans des études à doses répétées chez le jeune chien, le profil de toxicité était comparable à celui

observé chez l’animal adulte. Dans l’étude de 10 mois, des baisses de la teneur minérale osseuse, de la

zone osseuse et/ou de la densité minérale osseuse dans les vertèbres lombaires et/ou le fémur ont été

observées chez les animaux femelles traités à haute dose, à des niveaux d’exposition inférieurs aux

niveaux d’exposition clinique à l’eslicarbazépine chez l’enfant.

Les études de génotoxicité concernant l’acétate d’eslicarbazépine n’ont pas révélé de risque particulier

pour l’homme.

Des troubles de la fertilité ont été observés chez la rate ; des baisses du nombre d’implantation et

d’embryons vivants constatées lors de l’étude de fertilité chez la souris peuvent également indiquer

des effets sur la fertilité des femelles, cependant, les comptages de corps lutéaux n’ont pas été évalués.

L’acétate d’eslicarbazépine n’était pas tératogène chez le rat ou le lapin, mais a induit des anomalies

squelettiques chez la souris. Des retards d’ossification, un poids réduit des fœtus, une augmentation

des anomalies squelettiques et viscérales mineures ont été observés à des doses toxiques pour la mère

lors des études d’embryotoxicité chez la souris, le rat et le lapin. Un retard du développement sexuel

de la génération F1 a été observé dans des études péri-postnatales chez la souris et le rat.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Povidone K 29/32

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

4 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes en PVC/Aluminium dans des boîtes de 20 ou 60 comprimés.

Flacons PEHD avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène dans des boîtes de 60 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIAL - Portela & Cª

, SA

À Av. da Siderurgia Nacional

4745-457 S. Mamede do Coronado

Portugal

Tél. : +351 22 986 61 00

Fax : +351 22 986 61 99

E-mail : info@bial.com

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/09/514/021-023

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 21 avril 2009

Date de dernier renouvellement : 22 janvier 2014

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Zebinix 400 mg comprimés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 400 mg d’acétate d’eslicarbazépine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimés ronds, biconvexes, d’un diamètre de 11 mm, de couleur blanche avec la mention

« ESL 400 » gravée sur une face et une barre de cassure sur l’autre face. La barre de cassure n’est là

que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en demi-doses égales.