1
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
2
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ambrisentan Viatris 5 mg comprimés pelliculés
Ambrisentan Viatris 10 mg comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Ambrisentan V
iatris 5 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 5 mg d’ambrisentan.
Excipients à effet notoire
Chaque comprimé contient environ 26 mg de lactose et environ 10 microgrammes de laque aluminique
rouge Allura AC.
Ambrisentan V
iatris 10 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 10 mg d'ambrisentan.
Excipients à effet notoire
Chaque comprimé contient environ 52 mg de lactose et environ 20 microgrammes de laque aluminique
rouge Allura AC.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé
Ambrisentan V
iatris 5 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé biconvexe rond et rose, avec un « M » gravé sur une face et « AN » sur l’autre face,
d’un diamètre d’environ 5,7 mm.
Ambrisentan V
iatris 10 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé biconvexe rose en forme de gélule, avec un « M » gravé sur une face et « AN1 »
sur l’autre face, d’environ 9,9 mm de long et 4,8 mm de large.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Ambrisentan Viatris est indiqué, seul ou en association, dans le traitement de l’hypertension artérielle
pulmonaire (HTAP) chez les patients adultes en classes fonctionnelles II et III (classification de l’OMS)
(voir rubrique 5.1). L’efficacité a été montrée dans l’HTAP idiopathique et dans l’HTAP associée à une
collagénose systémique.
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement de l’hypertension artérielle
pulmonaire.
3
Posologie
Adulte
Ambrisentan en monothérapie
Ambrisentan Viatris doit être administré par voie orale à la dose de 5 mg une fois par jour et peut être
augmenté à 10 mg par jour en fonction de la réponse clinique et de la tolérance.
Ambrisentan en association avec le tadalafil
Utilisé en association avec le tadalafil, la dose préconisée d’Ambrisentan Viatris est de 10 mg une fois
par jour.
Dans l’étude AMBITION, les patients recevaient 5 mg par jour d’ambrisentan durant les 8 premières
semaines et la dose quotidienne était ensuite augmentée à 10 mg en fonction de la tolérance (voir
rubrique 5.1). Associé au tadalafil à la dose de 20 mg, le traitement par ambrisentan était débuté à la
dose de 5 mg. En fonction de la tolérance, la dose de tadalafil était ensuite augmentée à 40 mg après
4 semaines et celle de l’ambrisentan était augmentée à 10 mg après 8 semaines. Plus de 90 % des
patients ont suivi ce schéma posologique. Les doses pouvaient aussi être baissées en fonction de la
tolérance.
Des données limitées suggèrent que l’interruption brutale de l’ambrisentan n’est pas associée à un effet
rebond avec aggravation de l’hypertension artérielle pulmonaire.
Ambrisentan en association avec la ciclosporine A
Chez l’adulte, en cas d’administration concomitante avec la ciclosporine A, la dose d’ambrisentan doit
être limitée à 5 mg une fois par jour et le patient doit faire l’objet d’une étroite surveillance (voir
rubriques 4.5 et 5.2).
Populations p
articulières
Sujets âgés
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans (voir rubrique 5.2).
Patients insuffisants rénaux
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2).
Les données d’utilisation de l’ambrisentan étant limitées chez les patients atteints d’insuffisance rénale
sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), le traitement doit être initié avec précaution dans cette
population et une attention particulière doit être portée en cas d’augmentation de la dose à 10 mg
d’ambrisentan.
Patients insuffisants hépatiques
L’ambrisentan n’a pas été étudié chez les sujets présentant une insuffisance hépatique (avec ou sans
cirrhose). Comme les principales voies métaboliques de l’ambrisentan sont la glucuronoconjugaison et
l’oxydation avec élimination par voie biliaire, l’insuffisance hépatique pourrait augmenter l’exposition
systémique (C
max
et ASC) à l’ambrisentan. Par conséquent, un traitement par ambrisentan ne doit pas
être instauré chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une augmentation des
aminotransférases hépatiques cliniquement significative (plus de 3 fois la limite normale supérieure
(> 3 × LNS) ; voir rubriques 4.3 et 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de l’ambrisentan n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents âgés
de moins de 18 ans. Aucune donnée humaine n’est disponible (voir rubrique 5.3 concernant les données
disponibles chez les jeunes animaux).
4
Mode d’administration
Ambrisentan Viatris est administré par voie orale. Il est recommandé d’avaler le comprimé entier sans
le croquer, au cours ou en dehors des repas. Il est recommandé de ne pas couper, écraser ou mâcher le
comprimé.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
Grossesse (voir rubrique 4.6).
Femmes en âge de procréer n’utilisant pas de méthode de contraception fiable (voir rubriques 4.4 et 4.6).
Allaitement (voir rubrique 4.6).
Insuffisance hépatique sévère (avec ou sans cirrhose) (voir rubrique 4.2).
Taux initial des aminotransférases hépatiques (aspartate aminotransférase (ASAT) et/ou alanine
aminotransférase (ALAT)) > 3 × LNS (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Fibrose pulmonaire idiopathique avec ou sans hypertension pulmonaire associée (voir rubrique 5.1).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Le rapport bénéfice/risque de l’ambrisentan n’a pas été établi chez les patients atteints d’hypertension
artérielle pulmonaire (HTAP) en classe fonctionnelle I (classification de l’OMS).
L’efficacité de l’ambrisentan en monothérapie n’a pas été établie chez les patients atteints
d’hypertension artérielle pulmonaire en classe fonctionnelle IV (classification de l’OMS). En cas de
détérioration de l’état clinique, un traitement recommandé pour le stade sévère de la maladie (ex.
époprosténol) doit être envisagé.
Fonction hépatique
Des anomalies de la fonction hépatique ont été associées à l’HTAP. Des cas compatibles avec une
hépatite auto-immune, incluant une possible exacerbation d’hépatite auto-immune sous-jacente, des cas
d’atteinte hépatique et d’élévations des enzymes hépatiques potentiellement liés au traitement ont été
observés avec l’ambrisentan (voir rubriques 4.8 et 5.1). Les aminotransférases hépatiques sériques
(ALAT et ASAT) doivent par conséquent être dosées avant l’initiation du traitement par ambrisentan et
le traitement ne doit pas être initié chez les patients dont les taux sériques d’ASAT et/ou d’ALAT sont
supérieurs à 3 fois la limite normale supérieure (3 × LNS) (voir rubrique 4.3).
Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance afin de déceler tout signe d’atteinte hépatique et un
suivi mensuel des taux d’ALAT et d’ASAT est recommandé. Si un patient présente une augmentation
cliniquement significative, prolongée et inexpliquée des taux d’ALAT et/ou d’ASAT, ou si cette
augmentation s’accompagne de signes ou de symptômes d’atteinte hépatique (ex. ictère), la prise
d’ambrisentan doit être interrompue.
Chez les patients ne présentant pas de symptôme clinique d’atteinte hépatique ou d’ictère, la
réintroduction de l’ambrisentan après normalisation des taux sériques d’enzymes hépatiques peut être
envisagée. L’avis d’un hépatologue est recommandé.
Taux d’hémoglobine
Des diminutions du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite ont été associées aux antagonistes des
récepteurs de l’endothéline (ARE), y compris avec l’ambrisentan. Dans la majorité des cas, la
5
diminution a été observée au cours des 4 premières semaines de traitement et le taux d’hémoglobine
s’est ensuite généralement stabilisé. Au cours de l’étude d’extension en ouvert des études cliniques
pivotales de phase 3, les diminutions moyennes des taux d’hémoglobine observées sur le long terme par
rapport aux taux à l’inclusion (de 0,9 jusqu’à 1,2 g/dl) ont persisté jusqu’à 4 ans de traitement par
ambrisentan. Depuis la mise sur le marché, des cas d’anémie nécessitant une transfusion sanguine ont
été rapportés (voir rubrique 4.8).
L’instauration du traitement par ambrisentan n’est pas recommandée chez des patients présentant une
anémie cliniquement significative. Un contrôle des taux d’hémoglobine et/ou de l’hématocrite est
recommandé pendant la prise d’ambrisentan, par exemple 1 mois et 3 mois après le début du traitement
et ensuite périodiquement selon la pratique clinique. Si une diminution cliniquement significative de
l’hémoglobine ou de l’hématocrite est observée, alors que d’autres causes ont été exclues, une
diminution de la dose ou une interruption du traitement devra être envisagée. L’incidence des anémies
était plus élevée lorsque l’ambrisentan était associé avec du tadalafil (15 % de la fréquence des
événements indésirables), comparativement au traitement en monothérapie par ambrisentan ou tadalafil
(7 % et 11 % respectivement).
Rétention hydri
que
Des œdèmes périphériques ont été observés avec les antagonistes des récepteurs de l’endothéline (ARE),
y compris avec l’ambrisentan. La plupart des cas d’œdèmes périphériques rapportés au cours des études
cliniques avec l’ambrisentan ont été d’intensité légère à modérée. Cependant, ils peuvent être plus
fréquents et d’intensité plus importante chez les patients âgés de 65 ans ou plus. Les œdèmes
périphériques ont été plus fréquemment rapportés avec la dose de 10 mg d’ambrisentan dans les études
cliniques à court terme (voir rubrique 4.8).
Des cas de rétention hydrique survenant dans les semaines suivant la mise en route d’un traitement par
l’ambrisentan ont été rapportés depuis sa commercialisation. Certains cas ont nécessité un traitement
diurétique ou une hospitalisation pour traitement de la surcharge hydrique ou d’une décompensation
cardiaque. En cas de rétention hydrique préexistante, le traitement par ambrisentan ne sera initié
qu’après un traitement approprié de la surcharge hydrique.
Si une rétention hydrique, avec ou sans prise de poids associée, apparaît au cours du traitement par
ambrisentan, les investigations appropriées devront être menées afin de distinguer si elle est liée à la
prise d’ambrisentan ou à une décompensation cardiaque sous-jacente, et de décider en conséquence de
la nécessité d’un traitement spécifique ou de l’arrêt du traitement par ambrisentan. L’incidence des
œdèmes périphériques était plus élevée lorsque l’ambrisentan était associé avec le tadalafil (45 % de la
fréquence des événements indésirables), comparativement aux traitements en monothérapie par
ambrisentan ou tadalafil (respectivement 38 % et 28 %). Les œdèmes périphériques sont survenus en
majorité au cours du premier mois de traitement.
Femmes en âge de procréer
Chez les femmes en âge de procréer, le traitement par Ambrisentan Viatris ne doit être initié qu’après
obtention d’un test de grossesse négatif et à condition qu’une méthode de contraception fiable soit
utilisée. En cas de doute sur le choix du mode de contraception adapté à la patiente, la consultation d’un
médecin spécialiste gynécologue doit être envisagée. Des tests de grossesse mensuels sont recommandés
pendant le traitement par ambrisentan (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Maladie veino-
occlusive pulmonaire
Des cas d’œdème pulmonaire ont été rapportés avec des médicaments vasodilatateurs, tels que les
antagonistes des récepteurs de l’endothéline (ARE), lorsqu’ils sont utilisés chez des patients ayant une
maladie veino-occlusive pulmonaire. Par conséquent, si des patients atteints d’hypertension artérielle
pulmonaire développent un œdème pulmonaire aigu sous traitement par ambrisentan, la possibilité d’une
maladie pulmonaire veino-occlusive devra être évoquée.
6
Utilisation concomitante avec d’autres médicaments
Les patients traités par ambrisentan doivent faire l’objet d’une étroite surveillance lorsqu’ils débutent
un traitement par rifampicine (voir rubriques 4.5 et 5.2).
Excipients
Lactose
Ambrisentan Viatris contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit
total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires
rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Laque aluminique rouge Allura AC
Ambrisentan Viatris contient des agents colorants azoïques dont la laque aluminique rouge Allura AC
(E129), qui peut provoquer des réactions allergiques.
Sodium
Ambrisentan Viatris contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Dans des études réalisées in vitro et in vivo chez l’animal, l’ambrisentan n’a provoqué ni inhibition ni
induction des enzymes impliquées dans les phases I ou II du métabolisme des médicaments aux
concentrations utilisées en thérapeutique, ce qui suggère un faible potentiel d’interactions sur le profil
pharmacocinétique des médicaments métabolisés par ces voies.
L’induction potentielle de l’activité du CYP3A4 par l’ambrisentan a été étudiée chez des volontaires
sains ; les résultats suggèrent une absence d’effet inducteur de l’ambrisentan sur l’isoenzyme CYP3A4.
Ciclosporine
A
À l’état d’équilibre, la co-administration d’ambrisentan et de ciclosporine A a doublé l’exposition à
l’ambrisentan chez des volontaires sains. Ce phénomène peut être dû à l’inhibition par la ciclosporine A
des transporteurs et des enzymes métaboliques impliqués dans la pharmacocinétique de l’ambrisentan.
Par conséquent, en cas de co-administration avec la ciclosporine A, la dose d’ambrisentan doit être
limitée à 5 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2). L’administration de doses multiples d’ambrisentan
n’a pas eu d’effet sur l’exposition à la ciclosporine A et aucun ajustement posologique de la
ciclosporine A n’est justifié.
Rifampicine
L’
administration concomitante de rifampicine (qui est un inhibiteur du transporteur polypeptide des
anions organiques (OATP), un puissant inducteur des cytochromes CYP3A et 2C19, et un inducteur de
la glycoprotéine P (P
-gp)
et des uridine-diphospho-glucuronosyltransférases [UGT]) a été associée à
une augmentation transitoire (environ 2 fois) de l’exposition à l’ambrisentan suite à l’initiation du
traitement chez des volontaires sains. Toutefois, au 8e jour, l’administration à l’état d’équilibre de la
rifampicine n’a pas entraîné d’effet cliniquement significatif sur l’exposition à l’ambrisentan. Les
patients traités par ambrisentan doivent faire l’objet d’une étroite surveillance lorsqu’ils débutent un
traitement par rifampicine (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Inhibiteurs de la phosphodiestérase
L’administration concomitante d’ambrisentan et d’un inhibiteur de la phosphodiestérase, que ce soit le
sildénafil ou le tadalafil (tous deux substrats du CYP3A4) chez des volontaires sains, n’a pas entraîné
de modifications significatives de la pharmacocinétique de l’inhibiteur de la phosphodiestérase ni de
celle de l’ambrisentan (voir rubrique 5.2).
7
Autres traitements ciblés de l’HTAP
L’efficacité et la sécurité de l’ambrisentan lors de l’administration concomitante avec d’autres
traitements de l’hypertension artérielle pulmonaire (ex. prostanoïdes et stimulateurs de la guanylate
cyclase soluble) n’ont pas été spécifiquement étudiées dans des essais cliniques contrôlés menés chez
des patients atteints d’HTAP (voir rubrique 5.1). Au vu des données disponibles concernant la
métabolisation, il n’est pas attendu d’interaction médicamenteuse avec les stimulateurs de la guanylate
cyclase soluble ou les prostanoïdes (voir rubrique 5.2). Cependant aucune étude spécifique
d’interactions médicamenteuses n’a été réalisée avec ces substances actives. Par conséquent, la prudence
est recommandée en cas d’administration concomitante.
Contraceptifs oraux
Dans une étude clinique menée chez des volontaires sains, l’administration à l’état d’équilibre
pharmacocinétique de 10 mg d’ambrisentan une fois par jour n’a pas entraîné de modifications
significatives de la pharmacocinétique d’une dose unique d’un contraceptif oral associant
l’éthinylestradiol et la noréthindrone (voir rubrique 5.2). Selon cette étude pharmacocinétique,
l’ambrisentan ne devrait pas avoir d’effet significatif sur l’exposition aux œstrogènes ou à la
progestérone des contraceptifs oraux.
Warfarine
L’ambrisentan n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique à l’état d’équilibre et sur l’activité
anticoagulante de la warfarine chez le volontaire sain (voir rubrique 5.2). Par ailleurs, la warfarine n’a
eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’ambrisentan. De plus, chez les
patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire, il n’a pas été observé de retentissement sur la dose
hebdomadaire utilisée des anticoagulants de type warfarine nécessaire, sur le temps de prothrombine
(TP) et sur le rapport normalisé international (INR).
Kétoconazole
L’administration de kétoconazole (puissant inhibiteur du CYP3A4) à l’état d’équilibre
pharmacocinétique n’a pas entraîné d’augmentation cliniquement significative de l’exposition à
l’ambrisentan (voir rubrique 5.2).
Effet de l’ambrisentan sur les transporteurs de xénobiotiques
In vit
ro, l’ambrisentan n’a eu aucun effet inhibiteur sur les transporteurs humains à des concentrations
cliniquement significatives, incluant la glycoprotéine P (P
-g
p), la BCRP (breast cancer resistance
protein), la MRP2 (multi-drug resistance protein isoform
-2
), la BSEP (bile salt export pump), les
OATP1B1 et OATP1B3 (organic anion transporting polypeptides) et le NTCP (sodium-dependent
taurocholate co-transporting polypeptide).
L’
ambrisentan est un substrat de la glycoprotéine P (P
-gp)
.
Des ét
udes in vitro effectuées sur des hépatocytes de rat ont également montré que l’ambrisentan n’était
pas un inducteur des protéines P-gp, BSEP ou MRP2.
L’
administration répétée de l’ambrisentan chez des volontaires sains n’a pas eu d’effets cliniquement
significatifs sur la pharmacocinétique de la digoxine administrée en dose unique, substrat de la P
-gp
(
voir rubrique 5.2).
8
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Chez les femmes en âge de procréer, le traitement par ambrisentan ne doit être initié qu’après obtention
d’un test de grossesse négatif et à condition qu’une méthode de contraception fiable soit utilisée. Des
tests mensuels de grossesse sont recommandés au cours du traitement par ambrisentan.
Grossesse
L’ambrisentan est contre-indiqué durant la grossesse (voir rubrique 4.3). Les études réalisées chez
l’animal ont montré que l’ambrisentan était tératogène. Il n’y a pas de données chez l’homme.
Les femmes traitées par ambrisentan doivent être informées du risque pour le fœtus et un traitement
alternatif devra être initié en cas de grossesse (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.3).
Allaitement
Il n’existe pas de données sur le passage de l’ambrisentan dans le lait maternel humain. L’excrétion de
l’ambrisentan dans le lait n’a pas été étudiée chez l’animal. L’allaitement est par conséquent contre-
indiqué pendant le traitement par ambrisentan (voir rubrique 4.3).
Fertilité m
asculine
Le développement d’une atrophie tubulaire testiculaire lié à l’administration chronique des antagonistes
des récepteurs de l’endothéline (ARE) a été observé chez les animaux mâles, y compris avec
l’ambrisentan (voir rubrique 5.3). Bien qu’il n’ait pas été clairement mis en évidence d’effet délétère sur
le nombre de spermatozoïdes lors d’une administration au long cours de l’ambrisentan dans l’étude
ARIES-E, l’administration chronique d’ambrisentan a été associée à des modifications des marqueurs
de la spermatogenèse. Une diminution de la concentration plasmatique de l’inhibine B et une
augmentation de la concentration plasmatique de la FSH ont été observées. L’effet de l’ambrisentan sur
la fertilité chez l’homme n’est pas connu mais l’éventualité d’une altération de la spermatogenèse ne
peut être exclue. L’administration chronique d’ambrisentan n’a pas été associée à une modification de
la testostérone plasmatique dans les études cliniques.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L’ambrisentan a un effet mineur ou modéré sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. L’état clinique du patient et le profil des effets indésirables de l’ambrisentan (tels que :
hypotension, sensations de vertige, asthénie, fatigue) doivent être pris en considération lorsqu’il s’agit
d’évaluer l’aptitude du patient à effectuer des tâches nécessitant son discernement, ainsi que ses facultés
motrices ou cognitives (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être conscients de l’effet que
l’ambrisentan peut avoir sur leurs facultés avant de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec l’ambrisentan ont été : œdème périphérique
(37 %) et céphalées (28 %). L’utilisation de la dose la plus forte (10 mg) a été associée à une incidence
plus élevée de ces effets indésirables, et une tendance à une majoration de la sévérité des œdèmes
périphériques a été observée chez les sujets âgés de 65 ans ou plus dans les études cliniques à court
terme (voir rubrique 4.4).
9
Les effets indésirables graves associés à l'utilisation de l'ambrisentan comprennent l'anémie
(diminution de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite) et l'hépatotoxicité.
Des diminutions de concentration en hémoglobine et de l’hématocrite (10 %) ont été associées à des
antagonistes des récepteurs de l’endothéline (ARE) incluant l'ambrisentan. La plupart de ces
diminutions ont été détectées au cours des 4 premières semaines de traitement et la concentration en
hémoglobine s'est généralement stabilisée par la suite (voir rubrique 4.4).
Des élévations des enzymes hépatiques (2 %), des lésions hépatiques et des hépatites auto-immunes (y
compris l'exacerbation de la maladie sous-jacente) ont été observées avec l'ambrisentan (voir
rubriques 4.4 et 5.1).
Liste tabulée des effets indésirables
La convention suivante a été utilisée pour la classification des fréquences : très fréquent (≥ 1/10),
fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare
(< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Pour
les effets indésirables dose dépendants, les fréquences de survenue correspondent à la dose la plus élevée
d’ambrisentan. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de
sévérité décroissante.
Catégorie de système
d’organes
Fréquence
Effet(s) indésirable(s)
Affections hématologiques et
du système lymphatique
Très fréquent
Anémie (diminution de l’hémoglobine,
diminution de l'hématocrite)
1
Affections du système
immunitaire
Fréquent
Réactions d'hypersensibilité (ex. : angiœdème,
éruption cutanée, prurit)
Affections du système nerveux
Très fréquent
Céphalées (incluant des céphalées sinusales,
migraines)
2
, sensations vertigineuses
Affections oculaires
Fréquent
Vision floue,
troubles visuels
Affections de l’oreille et du
labyrinthe
Fréquent
Acouphènes
3
Peu fréquent
Perte soudaine de l’audition
3
Affections cardiaques
Très fréquent
Palpitations
Fréquent
Insuffisance cardiaque
4
Affections vasculaires
Très fréquent
Bouffées vasomotrices
5
Fréquent
Hypotension,
syncope
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Très fréquent
Dyspnée
6
,
congestion des voies respiratoires hautes (ex.
nez, sinus)
7
rhinopharyngite
7
Fréquent
Épistaxis,
rhinite
7
,
sinusite
7
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Nausées,
diarrhée,
vomissements
5
Fréquent
Douleurs abdominales,
constipation
10
Catégorie de système
d’organes
Fréquence
Effet(s) indésirable(s)
Affections hématologiques et
du système lymphatique
Très fréquent
Anémie (diminution de l’hémoglobine,
diminution de l'hématocrite)
1
Affections du système
immunitaire
Fréquent
Réactions d'hypersensibilité (ex. : angiœdème,
éruption cutanée, prurit)
Affections du système nerveux
Très fréquent
Céphalées (incluant des céphalées sinusales,
migraines)
2
, sensations vertigineuses
Affections oculaires
Fréquent
Vision floue,
troubles visuels
Affections de l’oreille et du
labyrinthe
Fréquent
Acouphènes
3
Peu fréquent
Perte soudaine de l’audition
3
Affections cardiaques
Très fréquent
Palpitations
Fréquent
Insuffisance cardiaque
4
Affections vasculaires
Très fréquent
Bouffées vasomotrices
5
Fréquent
Hypotension,
syncope
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Élévation des transaminases hépatiques
Peu fréquent
Atteinte hépatique (voir rubrique 4.4),
hépatite auto-immune (voir rubrique 4.4)
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Fréquent
Éruption cutanée
8
Troubles généraux et anomalies
au site d'administration
Très fréquent
Œdème périphérique,
rétention hydrique,
douleur/gêne thoracique
5
,
fatigue
Fréquent
Asthénie
1
Voir paragraphe « Description de certains effets indésirables ».
2
La fréquence des céphalées apparaît plus élevée avec 10 mg d’ambrisentan.
3
Des cas ont été observés uniquement dans une étude clinique contrôlée contre placebo, de
l’ambrisentan associé au tadalafil.
4
La plupart des cas d'insuffisance cardiaque rapportés étaient associés à une rétention hydrique.
5
Ces fréquences ont été observées dans une étude clinique contrôlée contre placebo de l’ambrisentan
associé au tadalafil. Une incidence plus faible a été observée avec l'ambrisentan en monothérapie.
6
Des cas d'aggravation de dyspnée d'étiologie indéterminée ont été rapportés peu de temps après le
début du traitement par ambrisentan.
7
L'incidence des congestions nasales pendant le traitement par ambrisentan est apparue
dose-dépendante.
8
Eruption cutanée incluant des éruptions érythémateuses, des éruptions généralisées, des éruptions
papuleuses et des éruptions prurigineuses.
Description de certains effets indésirables
Diminution de l’hémoglobine
Depuis la mise sur le marché, des cas d’anémie nécessitant une transfusion sanguine ont été rapportés
(voir rubrique 4.4). La fréquence de diminution de l’hémoglobine (anémie) apparaît plus élevée avec
10 mg d’ambrisentan. Durant les 12 semaines d’études cliniques de Phase 3 contrôlées versus placebo,
les taux moyens d’hémoglobine ont diminué chez les patients des groupes ambrisentan et ces
diminutions ont été détectées dès la quatrième semaine (diminution de 0,83 g/dl). Les variations par
rapport à la valeur à l’inclusion ont semblé se stabiliser au cours des huit semaines suivantes. Au total,
17 patients (6,5 %) des groupes traités par ambrisentan ont présenté une diminution du taux
11
d’hémoglobine d’au moins 15 % par rapport à l’inclusion et le taux était inférieur à la limite inférieure
de la normale.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
pe
rmet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
doivent signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Chez des volontaires sains, l’administration d’une dose unique de 50 et 100 mg (5 à 10 fois la dose
maximale recommandée) a été associée à des céphalées, des bouffées vasomotrices, des sensations de
vertige, des nausées et des congestions nasales.
Du fait de son mécanisme d’action, un surdosage par ambrisentan peut potentiellement entraîner une
hypotension (voir rubrique 5.3). L’hypotension induite peut être sévère et nécessiter un traitement de
réanimation. Aucun antidote n’est disponible.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Anti-hypertenseurs, autres anti-hypertenseurs, code ATC : C02KX02
Mécanisme d’action
L’ambrisentan est un antagoniste sélectif des récepteurs de type A de l’endothéline (ET
A
), actif par voie
orale appartenant à la catégorie des acides propioniques. L’endothéline joue un rôle important dans la
physiopathologie de l’hypertension artérielle pulmonaire.
L’ambrisentan est un antagoniste ET
A
(environ 4 000 fois plus sélectif pour ET
A
par rapport à ET
B
).
L’ambrisentan bloque les récepteurs de sous-type ET
A
, principalement localisés sur les cellules des
muscles lisses vasculaires et sur les cardiomyocytes, ce qui empêche l’activation des médiateurs de
l’endothéline, messagers secondaires dans le processus de vasoconstriction et de prolifération des
cellules musculaires lisses.
La sélectivité d’ambrisentan pour le récepteur ET
A
plus que pour le récepteur ET
B
permet de respecter
la production médiée par le récepteur ET
B
de vasodilatateurs comme le monoxyde d’azote et la
prostacycline.
Efficacité et sécurité cliniques
De
ux études pivot de phase 3, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre
placebo ont été réalisées (ARIES
-1
et 2). L’étude ARIES
-1 i
ncluant 201 patients, a comparé
l’ambrisentan 5 mg et l’ambrisentan 10 mg au placebo. L’étude ARIES
-2 i
ncluant 192 patients, a
comparé l’ambrisentan 2,5 mg et l’ambrisentan 5 mg au placebo. Dans ces deux études, l’ambrisentan
a été ajouté au traitement pré-existant, qui pouvait inclure une association de digoxine, d’anticoagulants,
de diurétiques, d’oxygène et de vasodilatateurs (inhibiteurs des canaux calciques et inhibiteurs ACE).
Les patients inclus présentaient une HTAP idiopathique ou une HTAP associée à une collagénose
systémique. La majorité des patients était en classe fonctionnelle II (38,4 %) ou III (55,0 %) selon la
classification de l’OMS. Les patients atteints d’insuffisance hépatique préexistante (cirrhose ou taux
d’aminotransférases cliniquement significatif) et les patients utilisant d’autres traitements de
l’hypertension artérielle pulmonaire (par exemple prostanoïdes) ont été exclus. Les paramètres
hémodynamiques n’ont pas été évalués durant ces études.
12
Le critère principal défini pour ces études de phase 3 était l’amélioration de la capacité à l’exercice
mesurée par le changement par rapport à la valeur à l’inclusion des résultats au test de marche de
6 minutes à 12 semaines. Dans les deux études, le traitement par ambrisentan a entraîné une amélioration
significative du test de marche à 6 minutes pour chacune des doses d’ambrisentan étudiées.
L’amélioration de la distance moyenne parcourue durant le test de marche pendant 6 minutes à la
semaine 12 était, après ajustement de l’effet placebo, respectivement de 30,6 m (IC 95 % : 2,9 à 58,3 ;
p = 0,008) et de 59,4 m (IC 95 % : 29,6 à 89,3 ; p < 0,001) dans le groupe à l’ambrisentan 5 mg. Pour
l’étude ARIES
-
1, l’amélioration de la distance moyenne parcourue durant le test de marche à 6 minutes
à la semaine 12 était de 51,4 m (IC 95 % : 26,6 à 76,2 ; p < 0,001) dans le groupe à l’ambrisentan 10 mg.
Un
e analyse combinée des études de phase 3 (ARIES
-
C) conduite selon des modalités pré-spécifiées
dans le protocole a retrouvé une amélioration sur la moyenne des différences observées par rapport au
placebo des tests de marche à 6 minutes : 44,6 m (IC 95 % : 24,3 à 64,9 ; p < 0,001) dans le groupe à
l’ambrisentan 5 mg et 52,5 m (IC 95 % : 28,8 à 76,2 ; p < 0,001) dans le groupe à l’ambrisentan 10 mg.
Dan
s l’étude ARIES
-
2 (groupe recevant des doses combinées), l’ambrisentan a significativement retardé
l’aggravation clinique de l’HTAP par rapport au placebo (p < 0,001), le Hazard ratio a démontré une
réduction de 80 % (IC 95 % : 47 % à 92 %). Cette évaluation englobait : le décès, la transplantation,
l’hospitalisation pour HTAP, la septostomie auriculaire, l’ajout d’autres agents thérapeutiques pour le
traitement de l’HTAP. Une amélioration statistiquement significative dans le domaine concernant les
fonctions physiques évaluées par le questionnaire d’échelle de qualité de vie SF-36 Health Survey a été
observée pour le groupe recevant les doses combinées d’ambrisentan (3,41 ± 6,96) par rapport au
placebo (−0,20 ± 8,14, p = 0,005). Le traitement par ambrisentan a amélioré de façon statistiquement
significative la dyspnée évaluée par l’Index de Dyspnée de Borg (IDB) à la semaine 12 après ajustement
de l’effet placebo de −1,1 (IC 95 % : −1,8 à −0,4 ; p = 0,019 ; groupe recevant la dose combinée).
Do
nnées à long terme
L
es patients inclus dans les études ARIES
-
1 et 2 étaient éligibles pour entrer dans l’étude d’extension à
long terme en ouvert ARIES
-
E (n = 383). L’exposition moyenne calculée sur l’ensemble des données
des 2 études était d’environ 145 ± 80 semaines, et l’exposition maximale d’environ 295 semaines. Les
critères d’évaluation principaux de cette étude étaient l’incidence et la sévérité des effets indésirables
associés à une administration au long cours de l’ambrisentan, incluant les anomalies des tests sanguins
de la fonction hépatique. La tolérance observée à long terme dans cette étude était globalement
superposable à celle observée dans les études contrôlées comparativement au placebo de 12 semaines.
Le taux de survie des patients sous ambrisentan (tous groupes de doses d’ambrisentan combinés) à 1, 2
et 3 ans était respectivement de 93 %, 85 % et 79 %.
Dans une étude conduite en ouvert (AMB222), l’ambrisentan a été administré chez 36 patients afin
d’évaluer l’incidence de l’augmentation des taux sériques d’aminotransférases chez les patients qui
avaient précédemment arrêté d’autres traitements avec un antagoniste des récepteurs de l’endothéline
en raison d’anomalies des taux d’aminotransférases. Pendant une durée moyenne de 53 semaines de
traitement par ambrisentan, aucun des patients inclus n’a présenté un taux d’ALAT sérique confirmé
> 3 × LNS nécessitant un arrêt définitif du traitement. Cinquante pour cent des patients étaient passés
de 5 mg à 10 mg d’ambrisentan pendant cette période.
L
’incidence cumulée des anomalies des taux d’aminotransférases sériques > 3 × LNS dans l’ensemble
des études cliniques de phase 2 et 3 (y compris les extensions d’essais) a été de 17 sur 483 patients sur
une durée d’exposition moyenne de 79,5 semaines, soit un taux d’événements de 2,3 pour 100 patients-
années exposés à l’ambrisentan. Au cours de l’étude d’extension à long terme en ouvert ARIES-E, le
risque à 2 ans de développer des élévations des aminotransférases sériques > 3 × LNS chez les patients
traités par ambrisentan était de 3,9 %.
Au
tres informations cliniques
Dans l’étude de phase 2 (AMB 220), une amélioration des paramètres hémodynamiques a été observée
après 12 semaines de traitement chez les patients (n = 29) présentant une HTAP. Le traitement par
13
ambrisentan a entraîné une augmentation de l’index cardiaque moyen, une diminution de la pression
artérielle pulmonaire moyenne et une diminution de la résistance vasculaire pulmonaire moyenne.
Un
e diminution de la pression artérielle systolique et diastolique a été rapportée sous traitement par
ambrisentan. Dans des études cliniques contrôlées comparativement au placebo d’une durée de
12 semaines, la réduction moyenne de la pression artérielle systolique et diastolique entre les valeurs à
l’inclusion et celles observées à la fin du traitement ont été, respectivement, de 3 mm Hg et 4,2 mm Hg.
Au cours de l’étude d’extension en ouvert ARIES
-
E, les diminutions moyennes de la pression artérielle
systolique et diastolique ont persisté jusqu’à 4 ans de traitement par ambrisentan.
Aucun effet cliniquement significatif relatif à la pharmacocinétique de l’ambrisentan ou du sildénafil
n’a été observé pendant une étude d’interaction médicamenteuse effectuée chez des volontaires sains,
et l’association a été bien tolérée. Dans les études ARIES
-
E et AMB222, respectivement 22 patients
(5,7 %) et 17 patients (47 %) ont reçu un traitement concomitant d’ambrisentan et de sildénafil. Aucun
problème d’intolérance supplémentaire n’a été détecté chez ces patients.
Efficacité clinique en association avec le tadalafil
Une étude clinique de phase 3 conduite en fonction de la survenue d’événement, multicentrique, en
double aveugle et utilisant un comparateur actif (AMB112565/AMBITION) a été menée afin d’évaluer
l’efficacité de l’association thérapeutique en première intention d’ambrisentan et de tadalafil (bithérapie)
comparativement à un traitement en monothérapie par l’ambrisentan ou le tadalafil chez 500 patients
naïfs de traitement pour l’HTAP, randomisés selon le ratio 2:1:1. Aucun des patients n’avait reçu de
placebo seul. L’analyse principale reposait sur la comparaison des données en bithérapie avec celles
regroupées des deux en monothérapie. Des comparaisons entre le groupe en bithérapie et chacun des
deux groupes en monothérapie ont également été effectuées. Les patients ayant une anémie, une
rétention hydrique ou des maladies rares de la rétine cliniquement significatives, selon le jugement de
l’investigateur, ont été exclus de l’étude. Les patients ayant des valeurs d’ALAT et d’ASAT > 2 × LNS
à l’inclusion ont également été exclus.
À l’inclusion, 96 % des patients étaient naïfs de tout traitement spécifique de l’HTAP et le délai médian
entre le diagnostic et l’inclusion dans l’étude était de 22 jours. Les patients débutaient leur traitement
avec 5 mg d’ambrisentan et 20 mg de tadalafil, puis les doses étaient augmentées à 40 mg de tadalafil à
la 4
e
semaine et à 10 mg d’ambrisentan à la 8
e
semaine, sauf en cas d’intolérance. La durée médiane de
traitement en double aveugle pour la bithérapie était supérieure à 1,5 an.
Le critère principal était le délai de survenue du premier échec clinique défini par :
– la survenue du décès, ou
– une hospitalisation pour aggravation de l’HTAP,
– une progression de la maladie,
– une réponse clinique à long terme jugée non satisfaisante.
La moyenne d’âge des patients était de 54 ans (DS 15 ; 18 – 75 ans). À l’inclusion, les patients étaient
en classes fonctionnelles II (31 %) et III (69 %) (classification de l’OMS). Par ordre de fréquence,
l’étiologie de l’HTAP dans la population de l’étude était : HTAP idiopathique ou familiale (56 %),
HTAP associée à une connectivite (37 %), HTAP associée à la prise de médicaments ou à une exposition
à des toxines (3 %), HTAP associée à une malformation cardiaque congénitale opérée (2 %) et HTAP
associée à une infection par le VIH (2 %). Les patients en classes fonctionnelles II et III (classification
de l’OMS) avaient une distance moyenne de marche de 6 minutes de 353 mètres à l’inclusion.
Résultats sur le critère principal combiné
Le traitement par bithérapie a réduit le risque de 50 % (hazard ratio [HR] : 0,502 [IC 95 % : 0,348 ;
0,724], p = 0,0002) du critère composite de survenue du premier échec clinique jusqu’à la dernière visite
d’évaluation par rapport aux monothérapies groupées (figure 1 et tableau 1 ci-dessous). L’effet du
traitement observé était principalement en relation avec une réduction de 63 % des hospitalisations dans
le groupe traité par la bithérapie. Cet effet a été observé précocement et s’est maintenu dans le temps.
L’efficacité de la bithérapie sur le critère principal a été retrouvée lors de la comparaison avec chacune
des monothérapies et dans les sous-groupes d’âge, d’origine ethnique, de région géographique,
14
d’étiologie (HTAP idiopathique ou familiale et HTAP associée à une connectivite). L’effet était
significatif pour les patients en classe fonctionnelle II et pour les patients en classe fonctionnelle III.
Figure 1
Délai de survenue de l’échec clinique
Sans événement (%)
Durée (semaines)
Nombre de patients à risque :
253
229
186
145
106
71
36
4
247
209
155
108
77
49
25
5
Tableau 1
Ambrisentan +
tadalafil
Monothérapies
groupées
Ambrisentan en
monothérapie
Tadalafil en
monothérapie
(N = 253)
(N = 247)
(N = 126)
(N = 121)
Délai de survenue du premier échec clinique (adjudiqué)
Échec clinique, no. (%)
46 (18)
77 (31)
43 (34 %)
34 (28 %)
Hazard ratio (95 % IC)
0,502
(0,348 ; 0,724)
0,477
(0,314 ; 0,723)
0,528
(0,338 ; 0,827)
Valeur de p, test du log-
rank
0,0002 0,0004 0,0045
Événements du critère principal composite (délai de survenue du premier échec clinique)
(adjudiqué)
Décès (toutes causes
confondues)
9 (4 %) 8 (3 %) 2 (2 %) 6 (5 %)
Hospitalisation pour
aggravation de l’HTAP
10 (4 %) 30 (12 %) 18 (14 %) 12 (10 %)
Progression de la
maladie
10 (4 %) 16 (6 %) 12 (10 %) 4 (3 %)
Réponse clinique
insatisfaisante à long
terme
17 (7 %) 23 (9 %) 11 (9 %) 12 (10 %)
Délai de survenue de la première hospitalisation pour aggravation de l’HTAP (adjudiqué)
Première
hospitalisation, no. (%)
19 (8 %) 44 (18 %) 27 (21 %) 17 (14 %)
Hazard ratio (95 % IC)
0,372
0,323
0,442
Valeur de p, test du log-
rank
0,0002 < 0,0001 0,0124
1 an 88,9 %
2 ans 79,7 %
3 ans 67,6 %
1 an 75,5 %
2 ans 63,2 %
3 ans 56,1 %
Bithérapie
Monothérapies groupées
HR : 0,502
IC 95 %(0,348 ; 0,724)
p = 0,0002
100
'
-
-,
75
50
25
'·-
:
••
-
-.
:
~
-,
--
--
-
..
-, ;..
: ·-----,_
--------
0+----------
....
--
....
--...------
0
24
48 72
96
120
144
168 192
15
Critères secondaires
Des critères secondaires ont été évalués :
Tableau 2
Critères secondaires
(changement entre la
valeur initiale et la
semaine 24)
Ambrisentan +
tadalafil
Monothérapies
groupées
Différence
[Intervalle de
confiance]
Valeur de p
NT-
proBNP (% de
réduction)
−67,2 −50,4
Différence en % :
−33,8 ;
[95 % IC :
−44,8 ; −20,7]
p < 0,0001
% de sujets ayant une
réponse clinique
satisfaisante à la
semaine 24
39 29
Risque relatif
estimé 1,56 ;
[95 % IC : 1,05 ;
2,32]
p = 0,026
Distance de marche à
6
minutes (mètres,
changement médian)
49,0 23,8
22,75
[95 % IC :
12,00 ; 33,50]
p < 0,0001
Fibrose pulmonaire idiopathique
Une étude a été conduite chez 492 patients (ambrisentan N = 329, placebo N = 163) atteints de fibrose
pulmonaire idiopathique, parmi lesquels 11 % présentaient une hypertension pulmonaire associée
(groupe 3 de la classification de l’OMS) ; cette étude a été prématurément arrêtée lorsqu’il a été mis en
évidence que l’objectif sur le critère de jugement principal d’efficacité ne pourrait pas être atteint (étude
ARTEMIS-IPF). Quatre-vingt-dix patients traités par ambrisentan (27 %) ont présenté des événements
correspondant à une progression de la fibrose pulmonaire idiopathique (incluant des hospitalisations
pour aggravations respiratoires)
ou un décès contre 28 patients (17 %) dans le groupe placebo. L’ambrisentan est par conséquent contre-
indiqué chez les patients ayant une fibrose pulmonaire idiopathique avec ou sans hypertension
pulmonaire associée (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec le médicament de référence contenant de l’ambrisentan dans le
sous-groupe de la population pédiatrique âgée de moins de 1 an pour le traitement de l’hypertension
artérielle pulmonaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L’ambrisentan est rapidement absorbé chez l’homme. Après administration orale, les concentrations
plasmatiques maximales (C
max
) de l’ambrisentan sont généralement obtenues en 1,5 h environ après la
prise, à jeun ou non. La C
max
et l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du
temps (ASC) augmentent proportionnellement à la dose, dans l’intervalle posologique administré. L’état
d’équilibre est généralement obtenu après 4 jours de doses répétées.
Une étude de l’influence de l’alimentation portant sur l’administration d’ambrisentan chez des
volontaires sains à jeun et après un repas riche en graisses a indiqué que la C
max
était diminuée de 12 %
tandis que l’ASC demeurait identique. Cette diminution du pic de concentration n’est pas cliniquement
significative et, par conséquent, l’ambrisentan peut être pris avec ou sans repas.
16
Distribution
L’
ambrisentan est fortement lié aux protéines plasmatiques. In
-vi
tro, l’ambrisentan était lié en moyenne
à 98,8 % aux protéines plasmatiques indépendamment de la concentration dans l’intervalle de 0,2 à
20 microgrammes/mL.
L’
ambrisentan est lié principalement à l’albumine (96,5 %) et, dans une moindre mesure, à la
glycoprotéine acide alpha
1
.
L’ambrisentan est faiblement distribué dans les érythrocytes, avec un rapport moyen sang/plasma de
0,57 chez l’homme et de 0,61 chez la femme.
Biotransformation
L’ambrisentan n’est pas un ARE du groupe des sulfonamides (groupe des acides propioniques).
L’
ambrisentan est glucuronoconjugué par plusieurs isoenzymes UGT (UGT1A9S, UGT2B7S et
UGT1A3S) sous forme de glucuronoconjugué d’ambrisentan (13 %). L’ambrisentan subit également un
métabolisme oxydatif, principalement par le CYP3A4, et, dans une moindre mesure, par le CYP3A5 et
le CYP2C19 pour former le 4
-h
ydroxyméthyl ambrisentan (21 %), ensuite glucuroconjugué en
glucuroconjugué de 4
-hydr
oxyméthyl ambrisentan (5 %). L’affinité de liaison du 4
-hy
droxyméthyl
ambrisentan au récepteur de l’endothéline humaine est 65 fois moindre que celle de l’ambrisentan. Par
conséquent, aux concentrations observées dans le plasma (environ 4 % par rapport à l’ambrisentan
parent), le 4 hydroxyméthyl ambrisentan ne devrait pas contribuer à l’activité pharmacologique de
l’ambrisentan.
Des do
nnées in vitro indiquent que l’ambrisentan à 300 µM a permis d’obtenir une réduction inférieure
à 50 % de l’UGT1A1, de l’UGT1A6, de l’UGT1A9, de l’UGT2B7 (jusqu’à 30 %) ou des enzymes du
cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 (jusqu’à 25 %). In vitro,
l’ambrisentan n’a pas d’effet inhibiteur sur les transporteurs humains à des concentrations cliniquement
significatives, y compris la protéine P
-g
p, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 et NTCP. En
outre, les modèles in vitro sur hépatocytes de rats n’ont pas mis en évidence d’effet inducteur
d’ambrisentan sur l’expression des protéines MRP2, P
-gp ou B
SEP. L’analyse globale des données
in vitro suggère que l’ambrisentan à des concentrations cliniquement significatives (C
max
plasmatique
jusqu’à 3,2 µM) ne devrait pas avoir d’effet sur UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 ou les
isoenzymes du cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 ou les protéines de
transport BSEP, BCRP, P
-g
p, MRP2, OATP1B1/3 ou NTCP.
Les ef
fets de l’ambrisentan administré à l’état d’équilibre (10 mg, une fois par jour) sur les propriétés
pharmacocinétiques et pharmacodynamiques d’une seule dose de warfarine (25 mg), mesurés par le taux
de prothrombine (TP) et le rapport normalisé international (INR), ont été étudiés chez 20 volontaires
sains. L’ambrisentan n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique ou la
pharmacodynamique de la warfarine. De même, la co-administration avec la warfarine n’a pas modifié
les propriétés pharmacocinétiques de l’ambrisentan (voir rubrique 4.5).
L’
effet de l’administration de sildénafil pendant 7 jours (20 mg, trois fois par jour) sur la
pharmacocinétique d’une seule dose d’ambrisentan, et les effets de l’administration d’ambrisentan
pendant 7 jours (10 mg, une fois par jour) sur la pharmacocinétique d’une seule dose de sildénafil ont
été étudiés chez 19 volontaires sains. À l’exception d’une augmentation de 13 % de la C
max
de sildénafil
après co-administration avec l’ambrisentan, il n’y a eu aucun changement dans les paramètres
pharmacocinétiques du sildénafil, du N
-d
esméthyl-sildénafil et de l’ambrisentan. Cette faible
augmentation de la C
max
du sildénafil n’est pas considérée comme cliniquement significative (voir
rubrique 4.5).
Les ef
fets de l’ambrisentan, administré aux doses permettant d’atteindre l’état d’équilibre
pharmacocinétique (10 mg, une fois par jour), sur les propriétés pharmacocinétiques d’une seule dose
de tadalafil et les effets de l’administration aux doses permettant d’obtenir l’état d’équilibre
17
pharmacocinétique de tadalafil (40 mg, une fois par jour), sur les propriétés pharmacocinétiques d’une
seule dose d’ambrisentan, ont été étudiés chez 23 volontaires sains. L’ambrisentan n’a eu aucun effet
cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du tadalafil. De même, l’administration concomitante
de tadalafil n’a pas eu d’effets sur les paramètres pharmacocinétiques de l’ambrisentan (voir
rubrique 4.5).
Les effets des doses répétées de kétoconazole (400 mg, une fois par jour) sur la pharmacocinétique d’une
seule dose de 10 mg d’ambrisentan ont été étudiés chez 16 volontaires sains. Les expositions
systémiques de l’ambrisentan mesurées par l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques
(ASC
(0–inf)
) et la C
max
ont été légèrement augmentées de respectivement 35 % et de 20 %. Cette
modification de l’exposition systémique ne devrait pas avoir de retentissement cliniquement significatif
et, par conséquent, l’ambrisentan peut être administré de façon concomitante avec le kétoconazole.
Les effets de doses répétées de ciclosporine A (100 – 150 mg deux fois par jour) sur la
pharmacocinétique à l’état d’équilibre de l’ambrisentan (5 mg une fois par jour), et les effets de doses
répétées d’ambrisentan (5 mg une fois par jour) sur la pharmacocinétique à l’état d’équilibre de la
ciclosporine A (100 – 150 mg deux fois par jour) ont été étudiés chez des volontaires sains. La C
max
et
l’ASC
(0–τ)
de l’ambrisentan ont été augmentées (de respectivement 48 % et 121 %) en présence de doses
multiples de ciclosporine A. En fonction de ces modifications, en cas de co-administration avec la
ciclosporine A, la dose d’ambrisentan doit être limitée à 5 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2).
Toutefois, l’administration de doses multiples d’ambrisentan n’a pas eu d’effet cliniquement significatif
sur l’exposition à la ciclosporine A et aucun ajustement posologique de la ciclosporine A n’est justifié.
Les effets de l’administration en dose unique ou en doses répétées de rifampicine (600 mg une fois par
jour) sur les paramètres pharmacocinétiques de l’ambrisentan (10 mg une fois par jour) à l’état
d’équilibre ont été étudiés chez des volontaires sains. Après l’initiation du traitement par rifampicine,
une augmentation transitoire de l’ASC
(0–τ)
(121 % et 116 % après l’administration de la première et de
la seconde dose de rifampicine) a été observée, et est probablement due à une inhibition de l’OATP par
la rifampicine. Toutefois, il n’a pas été observé de modification cliniquement significative de
l’exposition systémique de l’ambrisentan au 8
e
jour suivant l’administration de rifampicine en doses
répétées. Les patients traités par ambrisentan doivent faire l’objet d’une étroite surveillance lorsqu’ils
débutent un traitement par rifampicine (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Les effets de doses répétées d’ambrisentan (10 mg) sur la pharmacocinétique d’une seule dose de
digoxine ont été étudiés chez 15 volontaires sains. L’administration de doses répétées d’ambrisentan
augmente légèrement l’ASC
0–last
et les concentrations résiduelles de la digoxine, et la C
max
de la digoxine
est augmentée de 29 %. L’augmentation de l’exposition à la digoxine en présence de doses multiples
d’ambrisentan n’a pas été considérée comme cliniquement significative, et aucun ajustement de dose de
la digoxine n’est nécessaire (voir rubrique 4.5).
Les effets de l’administration de l’ambrisentan pendant 12 jours (10 mg, une fois par jour) sur les
paramètres pharmacocinétiques d’une dose unique d’un contraceptif oral associant de l’éthinylestradiol
(35 µg) et de la noréthindrone (1 mg) ont été étudiés chez des femmes volontaires saines. La C
max
et
l’ASC
(0–∞)
ont été légèrement diminuées pour l’éthinylestradiol (respectivement 8 % et 4 %) et
légèrement augmentées pour la noréthindrone (respectivement 13 % et 14 %). Ces modifications
d’expositions systémiques de l’éthinylestradiol ou de la noréthindrone sont considérées comme faibles
et ne devraient pas avoir de retentissement cliniquement significatif (voir rubrique 4.5).
Élimination
L’ambrisentan et ses métabolites sont éliminés principalement dans la bile après le métabolisme
hépatique et/ou extra-hépatique. Environ 22 % de la dose administrée sont retrouvés dans l’urine après
administration orale, dont 3,3 % d’ambrisentan inchangé. La demi-vie d’élimination plasmatique chez
l’homme est comprise entre 13,6 et 16,5 heures.
18
Populations spécifiques
D’après les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population réalisée sur des volontaires sains
et des patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire, les propriétés pharmacocinétiques de
l’ambrisentan n’ont pas été significativement influencées par le sexe ou l’âge (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
L’élimination rénale ou la clairance rénale (excrétion) de l’ambrisentan ne sont pas significatives. Dans
une analyse pharmacocinétique de population, la clairance de la créatinine était une covariable affectant
la pharmacocinétique de l’ambrisentan de façon statistiquement significative. L’intensité de la
diminution de la clairance est modeste (20 à 40 %) chez les patients souffrant d’insuffisance rénale
modérée et cette diminution est par conséquent peu susceptible d’avoir une pertinence clinique
quelconque. Toutefois, la prudence s’impose chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère
(voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
Les principales voies métaboliques de l’ambrisentan sont la glucurono-conjugaison et l’oxydation, avec
élimination dans la bile ; par conséquent, l’insuffisance hépatique devrait augmenter l’exposition
systémique (C
max
et ASC) de l’ambrisentan. Une analyse pharmacocinétique de population a montré que
la clairance orale de l’ambrisentan diminuait en fonction de l’augmentation de la bilirubine. Toutefois,
l’effet de la bilirubine apparaît mineur : pour une élévation du taux de bilirubine de 4,5 mg/dl, (par
rapport à la valeur normale de 0,6 mg/dl) la clairance de l’ambrisentan serait environ 30 % moindre. La
pharmacocinétique de l’ambrisentan n’a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance
hépatique avec ou sans cirrhose. Par conséquent, un traitement par ambrisentan ne doit pas être instauré
chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère ou présentant une augmentation des
aminotransférases hépatiques cliniquement significative (plus de 3 fois la limite normale supérieure
(> 3 × LNS) ; voir rubriques 4.3 et 4.4).
5.3 Données de sécurité préclinique
En raison de l’effet pharmacologique de classe, une forte dose unique d’ambrisentan (correspondant à
un surdosage) pourrait réduire la pression artérielle et provoquer une hypotension et des symptômes liés
à la vasodilatation.
L’ambrisentan n’a pas montré d’effet inhibiteur du transport des acides biliaires ou une hépatotoxicité.
Chez le rongeur, lors de l’administration chronique d’ambrisentan à des niveaux d’exposition inférieurs
aux doses thérapeutiques utilisées chez l’homme, une inflammation et des modifications de l’épithélium
de la cavité nasale ont été observées. De plus, dans une moindre mesure, chez le chien, des réponses
inflammatoires légères ont été observées lors de l’administration chronique d’ambrisentan à des doses
élevées répétées correspondant à une exposition 20 fois plus importante que celle observée chez les
patients.
Une hyperplasie osseuse des cornets ethmoïdaux a été observée dans la cavité nasale de rats traités par
l’ambrisentan, à des niveaux d’exposition 3 fois supérieurs à l’ASC en clinique humaine. L’hyperplasie
de l’os nasal n’a pas été observée avec l’ambrisentan chez les souris ou les chiens. Chez le rat, une
hyperplasie osseuse des cornets ethmoïdaux est reconnue comme une conséquence de l’inflammation
nasale, compte tenu de l’expérience acquise avec d’autres composés.
Utilisé en concentrations élevées sur des cellules de mammifères in vitro, l’ambrisentan s’est révélé
clastogène. Les tests sur des bactéries n’ont pas retrouvé d’effet mutagène et il n’a pas été observé de
génotoxicité chez les rongeurs dans deux études menées in vivo.
Aucun potentiel carcinogène n’a été mis en évidence dans des études par voie orale de 2 ans menées
chez le rat et la souris. Une légère augmentation de l’incidence des fibroadénomes mammaires, tumeurs
bénignes, a été observée chez le rat mâle, uniquement à la dose la plus élevée. L’exposition systémique
19
à l’ambrisentan chez le rat mâle à cette dose, mesurée par l’aire sous la courbe (ASC) à l’état d’équilibre,
était 6 fois celle obtenue à la dose clinique de 10 mg/jour.
Une atrophie tubulaire testiculaire, occasionnellement associée à une aspermie, a été observée dans des
études de toxicité et de fertilité effectuées avec des doses orales répétées proches des doses utilisées en
thérapeutique (sans marge de sécurité) sur des souris et des rats mâles. Les modifications au niveau
testiculaire n’ont pas entièrement régressé au cours du suivi mené après arrêt du traitement. Cependant
aucune modification n’a été observée au cours des études chez les chiens, jusqu’à la 39
e
semaine à une
exposition de 35 fois la dose utilisée chez l’homme sur la base de l’ASC. Chez les rats mâles, aucun
effet de l’ambrisentan sur la mobilité des spermatozoïdes n’a été mis en évidence, quelle que soit la dose
testée (jusqu’à 300 mg/kg/jour). Une légère réduction (< 10 %) du pourcentage de spermatozoïdes
morphologiquement normaux a été observée à la dose de 300 mg/kg/jour, mais pas à celle de
100 mg/kg/jour (> 9 fois l’imprégnation clinique obtenue à une dose de 10 mg/jour). L’effet de
l’ambrisentan sur la fertilité masculine humaine n’est pas connu.
L’ambrisentan s’est révélé tératogène chez le rat et le lapin. Des anomalies de la mâchoire inférieure, de
la langue et/ou du palais ont été observées à toutes les doses testées. De plus, l’étude chez le rat a montré
une augmentation de l’incidence des défauts du septum interventriculaire et des troncs vasculaires, des
anomalies de la thyroïde et du thymus, une ossification du basi-sphénoïde et la survenue de cas de
position de l’artère ombilicale du côté gauche de la vessie au lieu du côté droit. La tératogénicité est
associée à la classe des antagonistes des récepteurs aux endothélines.
L’administration d’ambrisentan à des rats femelles à partir de la fin de la gestation et pendant la lactation
a provoqué des anomalies du comportement maternel, une réduction de la survie des portées et de la
capacité reproductive de la descendance (avec l’observation de petits testicules à l’autopsie) lors d’une
exposition de 3 fois l’ASC de la dose maximale tolérée chez l’homme.
Chez des rats juvéniles, traités avec l’ambrisentan par voie orale une fois par jour aux jours 7 à 26, 36
ou 62 après la naissance (correspondant à la période allant du nouveau-né à la fin de l’adolescence chez
l’homme), une diminution du poids du cerveau (−3 % à −8 %) sans changement morphologique ni
neuro-comportementale a été constatée suite à l’observation de bruits respiratoires, d’apnée et
d’hypoxie. Ces effets sont apparus à des niveaux d’ASC qui étaient 1,8 à 7 fois plus élevés que
l’exposition pédiatrique humaine à la dose de 10 mg. Dans une autre étude, lorsque des rats âgés de
5 semaines (correspondant à un âge d'environ 8 ans chez l'homme) ont été traités, une diminution du
poids du cerveau n'a été observée qu'à des doses très élevées chez les mâles uniquement. Les données
non cliniques disponibles ne permettent pas d’établir la pertinence clinique de cette observation chez les
enfants âgés de moins de 8 ans.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
Lactose
Cellulose microcristalline (E460i)
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium (E570)
20
Pelliculage
Polyalcool de vinyle (partiellement hydrolysé)
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol
Talc (E553b)
Laque aluminique rouge Allura AC (E129)
Laque aluminique indigo carmine (E132)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne requiert pas de conditions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Ambrisentan V
iatris 5 mg et 10 mg, comprimés pelliculés
Plaquette en PVC/PVdC.
Boîte de 30 comprimés pelliculés et plaquettes thermoformées de doses unitaires de 30 × 1 comprimés
pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Viatris Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irlande
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Ambrisentan V
iatris 5 mg comprimés pelliculés
EU/1/19/1368/001
EU/1/19/1368/002
EU/1/19/1368/005
Ambrisentan V
iatris 10 mg comprimés pelliculés
EU/1/19/1368/003
EU/1/19/1368/004
EU/1/19/1368/006
21
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 20 juin 2019
Date du dernier renouvellement :21 mars 2024
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
.
22
ANNEXE II
A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
23
A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
McDermott Laboratories t/a Gerard Laboratories,
35/36 Baldoyle Industrial Estate,
Grange Road,
Dublin 13
Irlande
ou
Mylan Hungary Kft, Mylan utca 1,
2900 Komárom,
Hongrie
ou
Mylan Germany GmbH,
Zweigniederlassung Bad Homburg v. d., Hoeh, Benzstrasse 1,
61352 Bad Homburg v. d. Hoehe,
Allemagne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice
du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2)
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à
l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail
web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de
mise sur le marché, ainsi que dans toutes les mises à jour ultérieures adoptées du PGR.
24
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou
lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
• Mesures additionnelles de réduction du risque
Avant d’utiliser Ambrisentan Viatris dans chaque état membre, le titulaire de l’autorisation de mise sur
le marché (AMM) doit convenir du contenu et de la forme du programme éducatif, y compris des
supports de communication, des modalités de distribution et de tout autre aspect du programme, avec
l’autorité compétente nationale.
Dans chaque état membre où Ambrisentan Viatris est commercialisé, le titulaire de l’AMM veille à ce
que tous les patients susceptibles d’utiliser Ambrisentan Viatris reçoivent le matériel éducatif suivant :
• Une carte aide-mémoire destinée au patient
La carte aide-mémoire destinée aux patients doit comporter les éléments clés suivants :
• Ambrisentan Viatris est tératogène chez l’animal.
• Les femmes enceintes ne doivent pas prendre Ambrisentan Viatris.
• Les femmes capables de procréer doivent utiliser une contraception efficace.
• Il est nécessaire d’effectuer un test de grossesse tous les mois.
• Il est nécessaire d’effectuer une surveillance régulière de la fonction hépatique, car Ambrisentan
Viatris peut entraîner des lésions hépatiques.
25
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
26
A. ÉTIQUETAGE
27
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1. DÉ
NOMINATION DU MÉDICAMENT
Ambrisentan Viatris 5 mg comprimés pelliculés
ambrisentan
2. CO
MPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 5 mg d’ambrisentan.
3. LI
STE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose et de la laque aluminique rouge Allura AC (E129). Voir la notice pour plus
d’informations.
4. F
ORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
30
comprimés pelliculés
30 × 1 comprimés pelliculés
60 × 1 comprimés pelliculés
5. M
ODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. M
ISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. A
UTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DAT
E DE PÉREMPTION
EXP
9. P
RÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
28
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NO
M ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Viatris Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irlande
12. NUM
ÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1368/001
EU/1/19/1368/002
EU/1/19/1368/005
13. NUM
ÉRO DU LOT
Lot
14. CO
NDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDI
CATIONS D’UTILISATION
16. INF
ORMATIONS EN BRAILLE
Ambrisentan Viatris 5 mg
17. IDE
NTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus
18. IDE
NTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
29
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
Plaquette
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Ambrisentan Viatris 5 mg comprimés pelliculés
ambrisentan
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Viatris Limited
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUT
RE
30
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1. DÉ
NOMINATION DU MÉDICAMENT
Ambrisentan Viatris 10 mg comprimés pelliculés
ambrisentan
2. CO
MPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 10 mg d’ambrisentan.
3. LI
STE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose et de la laque aluminique rouge Allura AC (E129). Voir la notice pour plus
d’informations.
4. F
ORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimés pelliculés
30
comprimés pelliculés
30 × 1 comprimés pelliculés
60 × 1 comprimés pelliculés
5. M
ODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. M
ISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. A
UTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DAT
E DE PÉREMPTION
EXP
9. P
RÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
31
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NO
M ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Viatris Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irlande
12. NUM
ÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1368/003
EU/1/19/1368/004
EU/1/19/1368/006
13. NUM
ÉRO DU LOT
Lot
14. CO
NDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDI
CATIONS D’UTILISATION
16. INF
ORMATIONS EN BRAILLE
Ambrisentan Viatris 10 mg
17. IDE
NTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus
18. IDE
NTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
32
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
Plaquette
1. DÉ
NOMINATION DU MÉDICAMENT
Ambrisentan Viatris 10 mg comprimés pelliculés
ambrisentan
2. NO
M DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Viatris Limited
3. DAT
E DE PÉREMPTION
EXP
4. NUM
ÉRO DU LOT
Lot
5. AUT
RE
33
B. NOTICE
34
Notice : Information pour l’utilisateur
Ambrisentan Viatris 5 mg comprimés pelliculés
Ambrisentan Viatris 10 mg comprimés pelliculés
ambrisentan
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
– Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
– Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
– Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
– Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce qu’Ambrisentan Viatris et dans quels cas est-il utilisé ?
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Ambrisentan Viatris ?
3. Comment prendre Ambrisentan Viatris ?
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Ambrisentan Viatris ?
6. Contenu de l’emballage et autres informations.
1. Qu’est-ce qu’Ambrisentan Viatris et dans quels cas est-il utilisé ?
Ambrisentan Viatris contient la substance active « ambrisentan ». Il appartient à une classe de
médicaments appelés « autres anti-hypertenseurs » (utilisés pour traiter une pression artérielle élevée).
Il est utilisé pour traiter l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez l’adulte. L’HTAP est définie
par une élévation de la pression artérielle dans les vaisseaux sanguins (les artères pulmonaires) qui
transportent le sang entre le cœur et les poumons. Chez les patients atteints d’HTAP, ces artères se
rétrécissent, et le cœur doit fournir un effort supplémentaire pour pomper le sang. Ceci provoque une
fatigue, des vertiges et des essoufflements.
Ambrisentan Viatris élargit les artères pulmonaires et facilite ainsi le pompage du sang par le cœur.
Ceci fait diminuer la pression sanguine et réduit les symptômes.
Ambrisentan Viatris peut aussi être utilisé en association avec d’autres médicaments pour traiter
l’HTAP.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Ambrisentan Viatris ?
Ne prenez pas Ambrisentan Viatris :
– si vous êtes allergique à l’ambrisentan ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés à la rubrique 6) ;
– si vous êtes enceinte, si vous prévoyez d’être enceinte ou si vous pourriez tomber enceinte
parce que vous n’utilisez pas une méthode de contraception fiable. Veuillez lire les informations
indiquées au paragraphe « Grossesse » ;
– si vous allaitez. Lisez les informations du paragraphe « Allaitement » ;
35
– si vous souffrez d’une maladie du foie. Parlez-en à votre médecin ; il décidera si vous pouvez
prendre ce médicament ;
– si vous présentez une fibrose pulmonaire idiopathique (maladie du tissu pulmonaire dont la
cause n’est pas connue).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre ce médicament
si vous avez :
• des problèmes au niveau du foie,
• une anémie (diminution du nombre de globules rouges dans le sang),
• un gonflement au niveau des mains, des chevilles ou des pieds causé par une accumulation de
liquide (œdème périphérique),
• une maladie des poumons caractérisée par l’obstruction des veines pulmonaires (maladie
pulmonaire veino-occlusive).
Votre médecin décidera si vous pouvez prendre Ambrisentan Viatris.
Vous devrez effectuer régulièrement des analyses de sang
Avant un traitement par Ambrisentan Viatris, puis à intervalles réguliers lorsque vous prendrez ce
médicament, votre médecin vous prescrira des analyses de sang afin de vérifier :
• si vous souffrez d’anémie ;
• si votre foie fonctionne normalement.
→ Il est important de faire régulièrement ces analyses de sang pendant toute la durée du traitement par
Ambrisentan Viatris.
Signes pouvant indiquer que votre foie ne fonctionne pas correctement :
• Perte d’appétit
• Envie de vomir (nausées)
• Vomissements
• Fièvre
• Douleur d’estomac (maux de ventre)
• Coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux (jaunisse)
• Urines foncées
• Démangeaisons de la peau
Si vous présentez l’un de ces signes :
→ Informez-en immédiatement votre médecin.
Enfants et adolescents
Ambrisentan Viatris n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans,
sa sécurité et son efficacité n’étant pas connues dans ce groupe d’âge.
Autres médicaments et Ambrisentan Viatris
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament.
Si vous commencez un traitement par ciclosporine A (un médicament utilisé après une transplantation
d'organe ou dans le traitement du psoriasis), votre médecin peut être amené à modifier votre dose
d’Ambrisentan Viatris.
Si vous prenez de la rifampicine (un antibiotique utilisé dans le traitement d’infections graves), vous
serez attentivement suivi par votre médecin lors de l’initiation de votre traitement par Ambrisentan
Viatris.
36
Si vous prenez d’autres médicaments utilisés dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire
(par exemple : iloprost, époprosténol, sildénafil), une surveillance par votre médecin pourra être
nécessaire.
→ Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l’un de ces médicaments.
Grossesse
Ambrisentan Viatris peut présenter des risques pour le bébé conçu avant, pendant ou peu après le
traitement.
→ Si vous êtes en âge d’être enceinte, vous devez utiliser une méthode de contraception fiable
pendant le traitement par Ambrisentan Viatris. Parlez-en à votre médecin.
→ Ne prenez pas Ambrisentan Viatris si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse.
→ Si vous découvrez que vous êtes enceinte ou si vous pensez être enceinte pendant votre traitement
par Ambrisentan Viatris, consultez immédiatement votre médecin.
Si vous êtes une femme en âge d’être enceinte, votre médecin vous demandera de réaliser un test
de grossesse avant de prendre Ambrisentan Viatris, puis à intervalles réguliers tout au long de votre
traitement par ce médicament.
Allaitement
Le passage de la substance active d’Ambrisentan Viatris dans le lait maternel n’est pas connu.
→ Vous ne devez pas allaiter pendant que vous prenez Ambrisentan Viatris. Parlez-en à votre
médecin.
Fertilité
Si vous êtes un homme et que vous prenez Ambrisentan Viatris, il est possible que ce médicament
diminue le nombre de vos spermatozoïdes. Si vous avez des questions ou des inquiétudes à ce sujet,
parlez-en à votre médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ambrisentan Viatris peut avoir des effets indésirables, tels qu’une baisse de la pression artérielle, des
sensations de vertige ou de la fatigue (voir rubrique 4), qui peuvent altérer votre aptitude à conduire des
véhicules ou à utiliser des machines. Les symptômes de votre maladie peuvent également compromettre
votre aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.
→ Ne conduisez pas et n’utilisez pas de machines si vous ne vous sentez pas bien.
Ambrisentan Viatris contient du lactose
Les comprimés d’Ambrisentan Viatris contiennent en faible quantité un sucre appelé lactose. Si votre
médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres :
→ Contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Ambrisentan Viatris contient un agent colorant azoïque appelé laque aluminique rouge Allura
AC (E129)
Il peut provoquer des réactions allergiques (voir rubrique 4).
Ambrisentan Viatris contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
37
3. Comment prendre Ambrisentan Viatris ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin
ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Quelle quantité d’Ambrisentan Viatris faut-il prendre ?
La dose habituelle d’Ambrisentan Viatris est un comprimé de 5 mg, une fois par jour. Votre médecin
peut décider d’augmenter votre dose à 10 mg, une fois par jour.
Si vous prenez de la ciclosporine A, ne prenez pas plus d’un comprimé de 5 mg d’Ambrisentan Viatris
par jour.
Comment prendre Ambrisentan Viatris ?
Il est préférable de prendre votre comprimé chaque jour à la même heure. Avalez le comprimé entier,
avec un grand verre d’eau, sans le couper, le croquer, ni le mâcher. Vous pouvez prendre Ambrisentan
Viatris pendant ou en dehors des repas.
Si vous avez pris plus d’Ambrisentan Viatris que vous n’auriez dû
Si vous avez pris trop de comprimés, vous serez davantage susceptible d’avoir des effets indésirables
tels que des maux de tête, des bouffées de chaleur, des sensations de vertige, des nausées (envie de
vomir) ou une pression artérielle basse pouvant entraîner des étourdissements.
→ Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien si vous avez pris plus de comprimés
que ce qui vous a été prescrit.
Si vous oubliez de prendre Ambrisentan Viatris
Si vous avez oublié de prendre une dose d’Ambrisentan Viatris, prenez un comprimé dès que vous vous
en apercevez, puis continuez normalement le traitement.
→ Ne prenez pas une dose double en même temps pour compenser la dose que vous avez oublié
de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Ambrisentan Viatris
Ambrisentan Viatris est un traitement que vous devrez continuer à prendre pour contrôler votre HTAP.
→ N’arrêtez pas de prendre Ambrisentan Viatris sans en avoir discuté avec votre médecin et sans
avoir obtenu son accord.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre
médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves
Informez votre médecin si vous constatez l’un de ces effets indésirables :
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Réactions allergiques
Il s’agit d’un effet indésirable fréquent pouvant concerner jusqu’à 1 personne sur 10.
• Vous pouvez présenter une éruption cutanée, des démangeaisons ou un gonflement
(habituellement au niveau du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge), susceptibles
d'entraîner des difficultés pour respirer ou avaler.
Gonflement (œdème), plus particulièrement au niveau des chevilles et des pieds
Il s’agit d’un effet indésirable très fréquent qui peut concerner plus de 1 personne sur 10.
Insuffisance cardiaque
Elle est due au fait que le cœur ne pompe pas suffisamment de sang. Il s’agit d’un effet indésirable
fréquent, pouvant concerner jusqu’à 1 personne sur 10. Les symptômes comprennent :
• essoufflement
• intense fatigue
• gonflement au niveau des chevilles et des jambes
Diminution du nombre de globules rouges (anémie)
C’est un effet indésirable très fréquent qui peut concerner plus de 1 personne sur 10. Cela nécessite
parfois une transfusion sanguine. Les symptômes comprennent :
• fatigue et faiblesse
• essoufflement
• généralement une sensation de malaise
Pression artérielle basse (hypotension)
Il s’agit d’un effet indésirable fréquent qui peut concerner jusqu’à 1 personne sur 10.
Les symptômes comprennent :
• étourdissements
→ Informez immédiatement votre médecin si vous (ou votre enfant) observez ces effets indésirables
ou s'ils surviennent soudainement après la prise d’ambrisentan.
Il est important que vous effectuiez régulièrement des analyses de sang afin de rechercher une
éventuelle anémie et de vérifier que votre foie fonctionne correctement. Assurez-vous également
d'avoir pris connaissance des informations mentionnées à la rubrique 2, aux paragraphes « Vous
devrez effectuer régulièrement des analyses de sang » et « Signes pouvant indiquer que votre foie ne
fonctionne pas correctement ».
Autres effets indésirables
Très fréquents (peuvent affecter plus de 1 personne sur 10)
• maux de tête
• sensations vertigineuses
• palpitations (accélération ou irrégularité des battements cardiaques)
• l'essoufflement s’aggrave peu de temps après le début du traitement par ambrisentan
• écoulement ou sensation de nez bouché, congestion ou douleur dans les sinus
• nausée
• diarrhée
• sensation de fatigue
En association avec le tadalafil (autre médicament de l’HTAP)
Peuvent également survenir en plus de ce qui est décrit ci-dessus :
• bouffées de chaleur (rougeurs de la peau)
• vomissements
• douleur ou gêne dans la poitrine
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Fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
• vision floue ou autres altérations de la vision
• évanouissements
• résultats anormaux des analyses de sang destinées à contrôler la fonction hépatique
• écoulement du nez
• constipation
• douleur d'estomac (maux de ventre)
• douleur ou gêne dans la poitrine
• bouffées de chaleur (rougeurs de la peau)
• vomissements
• sensation de faiblesse générale
• saignement de nez
• éruption cutanée
En association avec le tadalafil
Peuvent également survenir en plus de ce qui est décrit ci-dessus (à l’exception des résultats anormaux
des analyses de sang destinées à contrôler la fonction hépatique) :
• bourdonnements d'oreilles (acouphènes)
Peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
• atteinte du foie
• inflammation du foie provoquée par le propre système de défense de l’organisme (hépatite
auto-immune).
En association avec le tadalafil
• perte soudaine de l’audition
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en
à votre médecin, à votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Co
mment conserver Ambrisentan Viatris ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, après « EXP ».
La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jet
ez aucun médicament au tout
-à
-l’égout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Ambrisentan Viatris
La substance active est l’ambrisentan.
Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg ou 10 mg d’ambrisentan.
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Les autres ingrédients sont : lactose, cellulose microcristalline (E460i), croscarmellose sodique, stéarate
de magnésium (E570), alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé), dioxyde de titane (E171),
macrogol, talc (E553b), laque aluminique rouge Allura AC (E129) et laque aluminique indigo carmine
(E132).
Comment se présente Ambrisentan Viatris et contenu de l’emballage extérieur
Ambrisentan Viatris 5 mg comprimé pelliculé est un comprimé rose, rond, biconvexe, avec un « M »
gravé sur une face et « AN » sur l’autre face.
Ambrisentan Viatris 10 mg est un comprimé pelliculé rose en forme de gélule, avec un « M » gravé sur
une face et « AN1 » sur l’autre face.
Ambrisentan Viatris se présente sous forme de comprimés pelliculés de 5 mg et 10 mg en boîtes de
30 comprimés et en plaquettes thermoformées de 30 × 1 comprimés ou 60x1 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
Viatris Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irlande
Fabricant
McDermott Laboratories opérant sous le nom commercial de Gerard Laboratories, 35/36 Baldoyle
Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13, Irlande
M
ylan Hungary Kft, Mylan utca 1, 2900 Komárom, Hongrie
Mylan Germany GmbH, , Zweigniederlassung Bad Homburg v. d., Hoeh, Benzstrasse 1, 61352 Bad
Homburg v. d. Hoehe, Allemagne
Po
ur toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Viatris
Tél/Tel: +
32 (0)2 658 61 00
Lietuva
Viatris
UAB
Tel:
+370 5 205 1288
България
Майлан ЕООД
Тел
.: +359 2 44 55 400
Luxembourg/Luxemburg
Viatris
Tél/
Tel: + 32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)
Česká republika
Viatris CZ
s.r.o.
Tel: 420
222 004 400
Magyarország
Viatris Healthcare
Kft.
Tel
.: +36 1 465 2100
Danmark
Viatris
ApS
Tlf:
+ 45 28116932
Malte
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tel: +
356 21 22 01 74
41
Deutschland
Viatris Healthcare GmbH
Tel:
+ 49 800 0700 800
Nederland
Mylan BV
Tel: +31
(0)20 426 3300
Eesti
Viatris OÜ
Tel:
+ 372 6363 052
Norge
Viatris AS
Tlf: + 47 66 75 33 00
Ελλάδα
Viatris Hellas Ltd
Τηλ
: +30 2100 100 002
Österreich
Viatris Austria
GmbH
Tel: +43
1 86390
España
Viatris Pharmaceuticals, S.L.
Tel:
+ 34 900 102 712
Polska
Viatris
Healthcare Sp. z.o.o.
Tel
.: + 48 22 546 64 00
France
Viatris Santé
Tél
: +33 4 37 25 75 00
Portugal
Mylan, Lda.
Tel: +
351 21 412 72 500
Hrvatska
Viatris
Hrvatska d.o.o.
Tel: +385
1 23 50 599
România
BGP
Products SRL
Tel: +40
372 579 000
Ireland
Viatris
Limited
Tel: +
353 1 8711600
Slovenija
Viatris
d.o.o.
Tel:
+ 386 1 23 63 180
Ísland
Icepharma hf
.
Sím
i: +354 540 8000
Slovenská republika
Viatris Slovakia s.r.o.
Tel:
+421 2 32 199 100
Italia
Viatris
Italia S.r.l
Tel: +
39 (0)2 612 46921
Suomi/Finland
Viatris Oy
Puh/Tel: +358
20 720 9555
Κύπρος
GPA Pharmaceuticals
Ltd
Τηλ
: +357 22863100
Sverige
Viatris AB
Tel:
+46 (0)8 630 19 00
Latvija
Viatris
SIA
Tel: +371
676 055 80
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan IRE Healthcare Limited
Tel:
+353 18711600
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.