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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tyverb 250 mg, comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg de lapatinib, sous forme de ditosylate monohydraté de
lapatinib.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimés pelliculés (comprimé).
Comprimés pelliculés de forme ovale, biconvexe, de couleur jaune et gravés "GS XJG" sur une face.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Tyverb est indiqué chez l'adulte, dans le traitement du cancer du sein, avec surexpression des
récepteurs HER2 (ErbB2) :
• en association à la capécitabine, chez les patients ayant une maladie avancée ou métastatique en
progression après un traitement antérieur ayant comporté une anthracycline, un taxane et un
traitement ayant inclus du trastuzumab en situation métastatique (voir rubrique 5.1).
• en association au trastuzumab chez les patients ayant une maladie métastatique avec des
récepteurs hormonaux négatifs, en progression après un (des) traitement(s) antérieur(s) par
trastuzumab en association à une chimiothérapie (voir rubrique 5.1).
• en association à un inhibiteur de l’aromatase, chez les patientes ménopausées ayant une maladie
métastatique avec des récepteurs hormonaux positifs et pour lesquelles la chimiothérapie n’est
actuellement pas envisagée. Les patientes de l’étude d’enregistrement n’avaient pas été
précédemment traitées par trastuzumab ou par un inhibiteur de l’aromatase (voir rubriques 4.4 et
5.1). Aucune donnée relative à l’efficacité de cette association par rapport au trastuzumab en
association avec un inhibiteur de l’aromatase n’est disponible dans cette population de patientes.
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement par Tyverb doit être initié uniquement par un médecin expérimenté dans l’administration
de médicaments anticancéreux.
La surexpression des récepteurs HER2 (ErbB2) est définie par un score IHC3+, ou IHC2+ par
immunohistochimie avec amplification génique, ou par amplification génique seule. Le statut HER2
devra être déterminé en utilisant une méthode précise et dûment validée.
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Posologie
Posologie de Tyverb en association avec la capécitabine
La posologie recommandée de Tyverb est de 1 250 mg (soit cinq comprimés) en une prise par jour, en
continu.
La dose recommandée de capécitabine est de 2 000 mg/m²/jour, en deux prises à 12 heures
d’intervalle, du jour J1 à J14 d’un cycle de 21 jours (voir rubrique 5.1). La capécitabine doit être prise
au cours d'un repas, ou dans les 30 minutes suivant la prise alimentaire. Se référer au Résumé des
Caractéristiques de Produit de la capécitabine.
Posologie de Tyverb en association avec le trastuzumab
La posologie recommandée de Tyverb est de 1000 mg (soit quatre comprimés) en une prise par jour,
en continu.
La dose recommandée de trastuzumab est de 4 mg/kg en dose de charge, administrée par voie
intraveineuse, suivi de 2 mg/kg par voie intraveineuse, une fois par semaine (voir rubrique 5.1). Se
référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du trastuzumab.
Posologie de Tyverb en association avec un inhibiteur de l’aromatase
La posologie recommandée de Tyverb est de 1 500 mg (soit six comprimés) en une prise par jour, en
traitement continu.
Pour la dose de l'inhibiteur d'aromatase co-administré, se référer au Résumé des Caractéristiques du
Produit correspondant.
Report de prise et réduction de la posologie
Evènements cardiaques
Le traitement par Tyverb doit être arrêté en cas de diminution symptomatique de la fraction d’éjection
ventriculaire gauche (FEVG), ce qui constitue un événement de grade 3 ou plus selon la classification
du NCI – CTCAE (« National Cancer Institute - Common Terminology Criteria Adverse Event »), ou
si la valeur de la FEVG décroît à une valeur inférieure à la limite normale (voir rubrique 4.4). Tyverb
pourra être ré-administré à une posologie réduite (750 mg/jour quand il est administré avec le
trastuzumab, 1000 mg/jour quand il est administré avec la capécitabine ou 1250 mg/jour quand il est
administré avec un inhibiteur de l’aromatase) après une interruption d’au moins 2 semaines et à
condition que la FEVG soit revenue à une valeur normale et que le patient soit asymptomatique.
Atteinte pulmonaire/Pneumopathie interstitielles
Le traitement par Tyverb devra être arrêté chez les patients présentant des symptômes pulmonaires de
grade 3 ou plus selon la classification du NCI-CTCAE (voir rubrique 4.4).
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Diarrhée
Une interruption du traitement par Tyverb doit être envisagée en cas de survenue d'une diarrhée de
grade 3 selon la classification du NCI-CTCAE, ou bien d'une diarrhée de grade 1 ou 2 associée à des
complications (crampes abdominales modérées à sévères, nausée ou vomissements de grade 2 ou plus
selon la classification du NCI-CTCAE, diminution de l’indice de performance, fièvre, sepsis,
neutropénie, saignement avéré ou déshydratation) (voir rubriques 4.4 et 4.8). Lorsque la diarrhée sera
revenue à un grade 1 ou moins, le traitement par Tyverb pourra être repris à une posologie plus faible
(dose de 1000 mg/jour réduite à 750 mg/jour, dose de 1250 mg/jour réduite à 1000 mg/jour ou dose de
1500 mg/jour réduite à 1250 mg/jour). Le traitement par Tyverb doit être définitivement arrêté chez les
patients ayant une diarrhée de grade 4 selon la classification NCI-CTCAE.
Autres toxicités
Une interruption ou un arrêt du traitement par Tyverb doit être envisagé chez les patients présentant
une toxicité de grade 2 ou plus selon la classification du NCI-CTCAE. Après diminution de la toxicité,
soit un retour au grade 1 ou à la normale, la reprise du traitement pourra être envisagée à une posologie
de 1000 mg/jour, en association avec le trastuzumab, 1250 mg/jour, en association avec la
capécitabine ou 1500 mg/jour, en association avec un inhibiteur de l’aromatase. En cas de réapparition
de la toxicité, le traitement par Tyverb pourra être repris à une posologie réduite (750 mg/jour en
association avec le trastuzumab, 1000 mg/jour en association avec la capécitabine ou 1250 mg/jour en
association avec un inhibiteur de l’aromatase).
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à
modérée. Tyverb doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance rénale
sévère, en raison de l'absence de données dans cette population (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
En cas d'altérations sévères de la fonction hépatique, le traitement par Tyverb devra être arrêté et ne
pas être réintroduit (voir rubrique 4.4).
L’administration de Tyverb chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère devra
être envisagée avec prudence en raison d’une augmentation de l’exposition systémique au
médicament. Les données chez des patients insuffisants hépatiques sont actuellement insuffisantes
pour émettre des recommandations en termes d’adaptation posologique (voir rubrique 5.2).
Sujets âgés
Les données actuellement disponibles quant à l’utilisation de Tyverb en association avec la
capécitabine et de Tyverb en association avec le trastuzumab chez les sujets âgés de plus de 65 ans
sont limitées.
Dans l’étude de phase III de Tyverb en association avec le létrozole, sur la totalité des patientes ayant
un cancer du sein métastatique avec des récepteurs hormonaux positifs (population en intention de
traiter N=642), 44 % étaient âgées de plus de 65 ans. Globalement, aucune différence en termes
d’efficacité et de tolérance n’a été observée entre ces patientes et les patientes de moins de 65 ans.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Tyverb chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune
donnée n’est disponible.
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Mode d’administration
Tyverb s’administre par voie orale.
La dose quotidienne de Tyverb ne doit pas être divisée. Tyverb doit être pris au moins une heure avant
ou au moins une heure après un repas. Afin de minimiser la variabilité intra patient, l'administration de
Tyverb devra être standardisée par rapport à la prise de nourriture, par exemple, systématiquement une
heure avant le repas (voir rubriques 4.5 et 5.2 pour les informations relatives à l’absorption).
En cas d’oubli d’une prise, la dose oubliée ne devra pas être remplacée et la suivante sera prise comme
prévu à la posologie journalière recommandée (voir rubrique 4.9).
Le Résumé des Caractéristiques du Produit du médicament co-administré avec Tyverb doit être
consulté pour les détails concernant sa posologie incluant les réductions de doses, les contre-
indications et les informations de sécurité d’emploi.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Des données ont montré que Tyverb associé à une chimiothérapie était moins efficace que trastuzumab
associé à une chimiothérapie.
Toxicité cardiaque
Des cas de diminution de la FEVG ont été rapportés avec le lapatinib (voir rubrique 4.8). Le lapatinib
n’a pas été évalué chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque symptomatique.
L'administration de Tyverb devra faire l'objet d'une attention particulière chez les patients dont la
fonction ventriculaire gauche est susceptible d'être diminuée (incluant la co-administration de
médicaments potentiellement cardiotoxiques). Chez tous les patients, une évaluation de la fonction
cardiaque, incluant la détermination de la FEVG devra être réalisée préalablement à toute initiation de
traitement par Tyverb afin de s'assurer que la valeur de base de la FEVG se situe dans les limites
normales. La FEVG devra être contrôlée tout au long du traitement par Tyverb afin de s'assurer de
l'absence de diminution de la FEVG en dessous des valeurs limites acceptables (voir rubrique 4.2).
Dans certains cas, la diminution de la FEVG peut être sévère et conduire à une insuffisance cardiaque.
Des cas de décès ont été rapportés, la causalité de ces décès étant cependant incertaine. Dans les études
réalisées au cours du programme de développement clinique du lapatinib, des évènements cardiaques,
incluant des diminutions de la FEVG, ont été rapportés chez environ 1 % des patients. Des diminutions
symptomatiques de la FEVG ont été observées chez environ 0,3 % des patients recevant lapatinib.
Cependant, dans l’étude pivot, lorsque le lapatinib a été administré en association avec le trastuzumab
en situation métastatique, l’incidence des évènements cardiaques, incluant des diminutions de la
FEVG, a été plus élevée (7 %) par rapport à celle observée avec le lapatinib seul (2 %). Les
évènements cardiaques observés dans cette étude étaient comparables en nature et en sévérité à ceux
préalablement observés avec le lapatinib.
Une augmentation de l’intervalle QTc, concentration dépendante, a été démontrée dans une étude
dédiée, en crossover, contrôlée versus placebo, chez des patients ayant des tumeurs solides avancées.
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Tyverb doit être administré avec prudence chez des patients ayant des facteurs favorisant
l’allongement de l’intervalle QTc (incluant une hypokaliémie, une hypomagnésémie et un syndrome
du QT long congénital) en cas de co-administration avec des médicaments connus pour allonger
l’intervalle QT, ou dans des conditions qui augmentent l’exposition au lapatinib, telles que
l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4. L’hypokaliémie ou
l’hypomagnésémie doit être corrigée avant le traitement. Des électrocardiogrammes avec mesure du
QT doivent être effectués avant le début du traitement et une à deux semaines après le début du
traitement par Tyverb. Des mesures par ECG doivent également être envisagées lorsque cela est
cliniquement indiqué, par exemple après l’initiation d’un traitement concomitant pouvant affecter
l’intervalle QT ou interagir avec le lapatinib.
Atteinte pulmonaire et pneumopathie interstitielles
L'utilisation de lapatinib a été associée à des cas de toxicité pulmonaire, notamment des atteintes
pulmonaires et des pneumopathies interstitielles (voir rubrique 4.8). Les patients devront être
étroitement surveillés afin de détecter les symptômes d’une éventuelle toxicité pulmonaire (dyspnée,
toux, fièvre) et le traitement doit être arrêté chez les patients présentant des symptômes de grade 3 ou
plus, selon le NCI-CTCAE. La toxicité pulmonaire peut être sévère et conduire à une insuffisance
respiratoire. Des cas de décès ont été rapportés, la causalité de ces décès étant cependant incertaine.
Hépatoxicité
Des cas d’hépatotoxicité, d'évolution rarement fatale, sont survenus lors de l’utilisation de Tyverb.
L’hépatotoxicité peut survenir quelques jours à plusieurs mois après l’initiation du traitement. A
l’initiation du traitement, les patients doivent être prévenus du risque d’hépatotoxicité. La fonction
hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatases alcalines) doit être évaluée avant l’initiation du
traitement puis mensuellement ou selon la situation clinique. Tyverb doit être arrêté et ne pas être
réintroduit en cas d'altérations sévères de la fonction hépatique. Les patients porteurs des allèles HLA
DQA1*02:01 et DRB1*07:01 ont un risque accru d’hépatotoxicité associée au traitement par Tyverb.
Une importante étude clinique randomisée de Tyverb en monothérapie (n = 1 194) a montré, après
1 an de traitement, une fréquence cumulée de 2,8 % de lésions hépatiques sévères (ALAT > 5 fois la
limite supérieure de la normale, grade 3 NCI–CTCAE). La fréquence cumulée était de 10,3 % chez les
patients porteurs des allèles HLA DQA1*02:01 et DRB1*07:01 et de 0,5 % chez les non-porteurs. Le
portage des allèles HLA à risque est fréquent au sein des populations caucasiennes, asiatiques,
africaines et hispaniques (15 à 25 %), mais plus faible dans les populations japonaises (1 %).
Le traitement par Tyverb devra faire l’objet d’une attention particulière chez les patients ayant une
insuffisance hépatique modérée à sévère et chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (voir
rubriques 4.2 et 5.2).
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Diarrhée
Des cas de diarrhée, y compris des diarrhées sévères, ont été rapportés sous traitement par Tyverb
(voir rubrique 4.8). Accompagnée d’une déshydratation, d’une insuffisance rénale, d’une neutropénie
et/ou de déséquilibres électrolytiques, la diarrhée peut potentiellement menacer le pronostic vital, et
des cas d’issue fatale ont été rapportés. La diarrhée survient généralement en début de traitement par
Tyverb, avec presque la moitié de ces patients présentant le premier épisode diarrhéique dans les
6 premiers jours. La diarrhée dure en général 4 à 5 jours. La diarrhée induite par Tyverb est
habituellement de grade peu élevé, avec des diarrhées sévères de grades 3 et 4 selon la classification
NCI-CTCAE survenant respectivement chez < 10 % et < 1 % des patients. A l’initiation du traitement,
le transit intestinal des patients et autres symptômes (tels que fièvre, crampes, nausée, vomissements,
sensation vertigineuse et soif) doivent être évalués pour détecter tout changement pendant le traitement
et identifier les patients à risque plus élevé de diarrhées. Il est indispensable de demander aux patients
de signaler rapidement toute modification de leur transit intestinal. En cas de diarrhée potentiellement
sévère, la mesure du taux de neutrophiles et de la température corporelle doit être envisagée. Une prise
en charge proactive de la diarrhée à l'aide de médicaments anti-diarrhéiques est importante. En cas de
diarrhée sévère, une réhydratation hydro-électrolytique orale ou intraveineuse, le recours à des
antibiotiques tels que les fluoroquinolones (en particulier si la diarrhée persiste au-delà de 24 heures,
en cas de fièvre ou de neutropénie de grade 3 ou 4) et l’interruption ou l’arrêt du traitement par Tyverb
peuvent s’avérer nécessaires (voir rubrique 4.2 – report de prise et réduction de la posologie –
diarrhée).
Réactions cutanées graves
Des réactions cutanées graves ont été rapportées sous traitement par Tyverb. Le traitement par Tyverb
doit être arrêté en cas de suspicion d'érythème polymorphe ou de réactions menaçant le pronostic vital,
telles qu'un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique (par exemple, une
éruption cutanée extensive souvent accompagnée de cloques ou de lésions au niveau des muqueuses).
Traitement concomitant par des inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome CYP3A4
L'administration concomitante d'inducteurs du cytochrome CYP3A4 doit être évitée en raison du
risque de diminution de l'exposition au lapatinib (voir rubrique 4.5).
L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du cytochrome CYP3A4 doit être évitée en
raison du risque d'augmentation de l'exposition au lapatinib (voir rubrique 4.5).
La consommation de jus de pamplemousse doit être évitée pendant le traitement par Tyverb (voir
rubrique 4.5).
La co-administration de Tyverb avec des médicaments administrés par voie orale, substrats des
cytochromes CYP3A4 et/ou CYP2C8 et ayant un index thérapeutique étroit doit être évitée (voir
rubrique 4.5).
L'administration concomitante d'un traitement contenant des substances augmentant le pH gastrique
doit être évitée, en raison du risque de diminution de la solubilité et de l'absorption du lapatinib (voir
rubrique 4.5).
Tyverb contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est à dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
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4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Effets des autres médicaments sur le lapatinib
Le lapatinib est essentiellement métabolisé via le cytochrome CYP3A (voir rubrique 5.2).
Chez les volontaires sains recevant du kétoconazole, puissant inhibiteur du cytochrome CYP3A4, à la
dose de 200 mg deux fois par jour pendant 7 jours, l'exposition systémique au lapatinib (100 mg par
jour) a été augmentée d'environ 3,6 fois et la demi-vie de 1,7 fois. La co-administration de Tyverb
avec les inhibiteurs puissants du cytochrome CYP3A4 (par exemple : ritonavir, saquinavir,
télithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, nefazodone) doit être évitée.
La co-administration de Tyverb avec des inhibiteurs modérés du cytochrome CYP3A4 devra faire
l’objet d’une attention particulière et les effets indésirables devront être étroitement surveillés.
Chez les volontaires sains recevant de la carbamazépine, un inducteur du cytochrome CYP3A4, à la
dose de 100 mg deux fois par jour pendant 3 jours et 200 mg deux fois par jour pendant 17 jours,
l'exposition systémique au lapatinib a été diminuée d'environ 72 %. La co-administration de Tyverb
avec les inducteurs connus du cytochrome CYP3A4 (par exemple : rifampicine, rifabutine,
carbamazépine, phénytoïne ou millepertuis (Hypericum perforatum) doit être évitée.
Le lapatinib est un substrat des protéines de transport Pgp et BCRP. Les inhibiteurs (kétoconazole,
itraconazole, quinidine, verapamil, ciclosporine et érythromycine) et les inducteurs (rifampicine et
millepertuis) de ces protéines peuvent altérer l'exposition et/ou la distribution du lapatinib (voir
rubrique 5.2).
La solubilité du lapatinib est pH-dépendante. L'administration concomitante d'un traitement contenant
des substances augmentant le pH gastrique doit être évitée en raison du risque de diminution de la
solubilité et de l'absorption du lapatinib. Un traitement préalable par un inhibiteur de la pompe à
proton (esoméprazole) a diminué l’exposition au lapatinib de 27 % en moyenne (extrêmes : 6 % à
49 %).
Cet effet diminue lorsque l’âge des patients augmente entre 40 et 60 ans environ.
Effets du lapatinib sur les autres médicaments
In vitro, le lapatinib inhibe le cytochrome CYP3A4 à des concentrations cliniquement pertinentes. La
co-administration de Tyverb et du midazolam par voie orale a entraîné une augmentation de l’ASC du
midazolam d’environ 45 %. Aucune augmentation cliniquement significative n’a été observée après
administration du midazolam par voie intraveineuse. La co-administration de lapatinib et de
médicaments, administrés par voie orale, ayant un index thérapeutique étroit et substrats du CYP3A4
(par exemple : cisapride, pimozide et quinidine) doit être évitée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
In vitro, le lapatinib inhibe le cytochrome CYP2C8 à des concentrations cliniquement pertinentes. La
co-administration de Tyverb et de médicaments ayant un index thérapeutique étroit et substrats du
CYP2C8 (par exemple : répaglinide) doit être évitée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
La co-administration de lapatinib et de paclitaxel par voie intraveineuse a augmenté l’imprégnation en
paclitaxel de 23 % en raison de l’inhibition du cytochrome CYP2C8 et/ou de la Pgp par le lapatinib.
Une augmentation de l’incidence et de la sévérité des diarrhées et neutropénies a été observée avec
cette association dans les études cliniques. La prudence est recommandée lors de la co-administration
de lapatinib et de paclitaxel.
La co-administration de lapatinib et de docétaxel administré par voie intraveineuse n’a pas entraîné de
modification significative de l’ASC ou de la C
max
pour aucune de ces deux substances actives.
Toutefois, une augmentation des neutropénies induites par le docétaxel a été observée.
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La co-administration de Tyverb et d’irinotécan (administré dans le cadre du protocole de
chimiothérapie FOLFIRI) a entraîné une augmentation de l’ASC du SN-38, le métabolite actif
d’irinotécan, d’environ 40 %. Le mécanisme précis de cette interaction n’est pas connu, mais est
supposé résulter de l’inhibition par le lapatinib d’une ou plusieurs protéines de transport. En cas de co-
administration de Tyverb et d’irinotécan, les effets indésirables doivent être étroitement surveillés et
une diminution de la posologie d’irinotécan doit être envisagée.
In vitro, le lapatinib inhibe la protéine de transport Pgp à des concentrations cliniquement pertinentes.
La co-administration de lapatinib et de digoxine administrée par voie orale a entraîné une
augmentation de l’ASC de la digoxine d’environ 80 %. Il faudra faire preuve de prudence en cas
d’administration concomitante de lapatinib et de médicaments substrats de la Pgp à index
thérapeutique étroit et une diminution de la dose du substrat de la Pgp devra être envisagée.
In vitro, le lapatinib inhibe les protéines de transport BCRP et OATP1B1. La pertinence clinique de
cet effet n'a pas été évaluée. Il ne peut être exclu que le lapatinib affecte la pharmacocinétique des
substrats de la BCRP (par exemple : topotécan) et l'OATP1B1 (par exemple : rosuvastatine) (voir
rubrique 5.2).
L'administration concomitante de Tyverb avec la capécitabine, le létrozole ou le trastuzumab ne
modifie pas significativement la pharmacocinétique de ces médicaments (ou des métabolites de la
capécitabine) ou du lapatinib.
Interactions avec la prise de nourriture et de boisson
La biodisponibilité du lapatinib est augmentée jusqu’à environ 4 fois par la nourriture, en fonction par
exemple, de la teneur en graisses du repas. De plus, selon le type de nourriture, la biodisponibilité du
lapatinib pris 1 heure après l'absorption de nourriture est environ 2-3 fois plus élevée que lorsque le
lapatinib est pris 1 heure avant le premier repas de la journée (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Le jus de pamplemousse peut inhiber le cytochrome CYP3A4 dans l’intestin et augmenter la
biodisponibilité du lapatinib ; sa consommation doit être évitée pendant le traitement par Tyverb.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'avoir recours à une méthode efficace de
contraception et d'éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par Tyverb et pendant au
moins 5 jours après la dernière dose.
Grossesse
Il n'y a pas de données suffisamment pertinentes sur l'utilisation de Tyverb chez la femme enceinte.
Chez l'animal, les études ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le
risque potentiel chez l'Homme est inconnu.
Tyverb ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
L'innocuité de Tyverb pendant l'allaitement n'a pas été établie. Aucune donnée sur le passage du
lapatinib dans le lait maternel n’est disponible. Un retard de croissance a été observé chez les jeunes
rats exposés au lapatinib via le lait maternel. L'allaitement doit être interrompu chez les femmes
recevant un traitement contenant Tyverb et pendant au moins 5 jours après la dernière dose.
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Fertilité
Aucune donnée pertinente n’est disponible concernant l’utilisation de Tyverb chez les femmes en âge
de procréer.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Tyverb n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. De par sa
pharmacologie, il est peu probable que le lapatinib ait un effet délétère sur ces activités. L'état clinique
du patient et le profil de sécurité du lapatinib doivent être pris en considération lors de l'évaluation de
l'aptitude du patient à effectuer des tâches exigeant des compétences motrices ou cognitives, ou des
facultés de discernement.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
La sécurité d’emploi du lapatinib a été évaluée en monothérapie ou en association à d’autres
chimiothérapies dans divers cancers chez plus de 20 000 patients, incluant 198 patients ayant reçu du
lapatinib en association avec la capécitabine, 149 patients ayant reçu du lapatinib en association avec
le trastuzumab et 654 patients ayant reçu du lapatinib en association avec le létrozole (voir
rubrique 5.1).
Les effets indésirables les plus fréquemment observés (> 25 %) au cours du traitement avec le
lapatinib étaient des évènements gastro- intestinaux (tels que les diarrhées, nausées et vomissements)
et des rashs. L’érythro-dysesthésie palmo-plantaire (EPP) était également fréquente (> 25 %) quand le
lapatinib était administré avec la capécitabine. L'incidence de l’érythro-dysesthésie palmo-plantaire
était similaire entre les bras lapatinib + capécitabine et capécitabine seule. La diarrhée a été l'effet
indésirable ayant conduit le plus fréquemment à un arrêt du traitement quand le lapatinib était
administré en association avec la capécitabine ou avec le létrozole.
Aucun effet indésirable supplémentaire n’a été rapporté en associant le lapatinib avec le trastuzumab.
Une augmentation de l’incidence de la toxicité cardiaque a été observée, mais ces évènements sont
comparables en nature et en sévérité à ceux observés durant le programme d’études cliniques du
lapatinib (voir rubrique 4.4 – toxicité cardiaque). Ces données sont basées sur l’exposition de
149 patients à cette association de traitements dans l’étude pivot.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportés comme étant associés au lapatinib seul ou en
association avec la capécitabine, le trastuzumab ou le létrozole.
La convention suivante a été utilisée pour la classification de la fréquence des effets indésirables : très
fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100), rare ( 1/10 000 à
< 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des
données disponibles).
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Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de
gravité.
Affections du système immunitaire
Rare
Réactions d’hypersensibilité (incluant anaphylaxie) (voir rubrique 4.3)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
Anorexie
Affections psychiatriques
Très fréquent
Insomnie*
Affections du système nerveux
Très fréquent
Céphalées
†
Fréquent
Céphalées*
Affections cardiaques
Fréquent
Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (voir rubrique 4.2
– report de prise et réduction de la posologie – évènements cardiaques et
rubrique 4.4)
Fréquence
indéterminée
Arythmies ventriculaires/Torsades de pointes, allongement de l’intervalle
QT à l’électrocardiogramme**
Affections vasculaires
Très fréquent
Bouffées de chaleur
†
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent
Epistaxis
†
, toux
†
, dyspnée
†
Peu fréquent
Atteinte pulmonaire / pneumopathie interstitielles
Fréquence
indéterminée
Hypertension artérielle pulmonaire**
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Diarrhées pouvant conduire à une déshydratation (voir rubrique 4.2 – report
de prise et réduction de la posologie – diarrhée et rubrique 4.4), nausée,
vomissements, dyspepsie*, stomatite*, constipation*, douleurs
abdominales*
Fréquent
Constipation
†
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Hyperbilirubinémie, hépatotoxicité (voir rubrique 4.4).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
Rash (incluant dermatite acnéiforme) (voir rubrique 4.2 - report de prise et
réduction de la posologie – autres toxicités), sécheresse cutanée.*
†
, érythro-
dysesthésie palmo-plantaire*, alopécie
†
, prurit
†
Fréquent
Affections de l’ongle (incluant paronychie), fissures cutanées.
Fréquence
indéterminée
Réactions cutanées graves, dont syndrome de Stevens Johnson (SSJ) et
nécrolyse épidermique toxique (NET)**
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent
Douleurs au niveau des extrémités*
†
, douleurs dorsales*
†
, arthralgies
†
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
Fatigue, inflammation des muqueuses*, asthénie
†
* Ces effets indésirables ont été observés quand le lapatinib était administré en association avec la
capécitabine.
†
Ces effets indésirables ont été observés quand le lapatinib était administré en association avec le
létrozole.
** Effets indésirables provenant de notifications spontanées et de la revue de la littérature.
12
Description d’une sélection d’effets indésirables
Diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et allongement de l’intervalle QT
Des cas de diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ont été rapportés chez
environ 1 % des patients traités par lapatinib et étaient asymptomatiques dans plus de 70 % des cas.
Les diminutions de la FEVG ont été totalement corrigées ou ont été améliorées dans plus de 70 % des
cas, dans environ 60 % de ces cas, après l’arrêt du traitement par lapatinib et dans environ 40 % de ces
cas alors que le lapatinib a été poursuivi. Des diminutions de la FEVG symptomatiques ont été
observées chez environ 0,3 % des patients traités par lapatinib en monothérapie ou en association avec
d’autres médicaments anticancéreux. Les effets indésirables observés ont inclus une dyspnée, une
insuffisance cardiaque et des palpitations. Au total, 58 % des patients symptomatiques ont présenté
une disparition totale des symptômes. Les diminutions de la FEVG ont été rapportées chez 2,5 % des
patients ayant reçu le lapatinib en association avec la capécitabine, par rapport à 1,0 % avec la
capécitabine seule. Une diminution de la FEVG a été rapportée dans 3,1 % des patients ayant reçu du
lapatinib en association avec le létrozole comparé à 1,3 % des patients ayant reçu du létrozole plus
placebo. Des diminutions de la FEVG ont été rapportées chez 6,7 % des patients ayant reçu du
lapatinib en association avec du trastuzumab, comparé à 2,1 % chez les patients ayant reçu du lapatinib
seul.
Un allongement concentration-dépendant du QTcF (ΔΔQTcF moyen maximum de 8,75 ms ; IC à
90% : 4,08 ; 13,42) a été observée dans une étude dédiée à l’évaluation de l’intervalle QT, chez des
patients ayant des tumeurs solides avancées (voir rubrique 4.4).
Diarrhée
Une diarrhée a été observée chez environ 65 % des patients traités par lapatinib associé à la
capécitabine, chez 64 % des patients traités par lapatinib associé au létrozole et chez 62 % des patients
traités par lapatinib associé au trastuzumab. La plupart des cas de diarrhée étaient de grade 1 ou 2 et
n'ont pas nécessité un arrêt du traitement par lapatinib. Les diarrhées ont en général bien répondu au
traitement lors d’une prise en charge précoce (voir rubrique 4.4). Toutefois, quelques cas
d’insuffisance rénale aigue, secondaires à une déshydratation sévère induite par une diarrhée, ont été
rapportés.
Rash
Un rash a été observé chez environ 28 % des patients traités par lapatinib associé à la capécitabine,
chez 45 % des patients ayant reçu du lapatinib en association avec le létrozole et chez 23 % des
patients ayant reçu du lapatinib en association avec le trastuzumab. En général, les rashs ont été de
faible grade et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement par lapatinib. Il est recommandé aux médecins
prescripteurs d'effectuer un examen cutané avant le traitement et régulièrement pendant le traitement.
Il est fortement suggéré aux patients présentant des réactions cutanées d’éviter toute exposition au
soleil et d’appliquer un écran solaire d'indice élevé ≥ 30. Si une réaction cutanée apparaît, un examen
corporel complet doit être effectué à chaque visite jusqu’à 1 mois après la résolution. Les patients avec
des réactions cutanées étendues ou persistantes doivent être orientés vers un dermatologue.
Hépatotoxicité
Le risque d’hépatotoxicité induite par le lapatinib a été associé au portage des allèles DQA1*02:01 et
DRB1*07:01. (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
13
4.9 Surdosage
Aucun antidote spécifique de l’inhibition de la phosphorylation des récepteurs à activité tyrosine
kinase EGFR (ErbB1) et/ou HER2(ErbB2) n’existe. La dose maximale de lapatinib administrée par
voie orale dans les études cliniques est de 1 800 mg en une prise par jour.
Des cas, asymptomatiques et symptomatiques, de surdosage ont été rapportés chez des patients traités
par Tyverb. Chez les patients ayant reçu jusqu’à 5 000 mg de lapatinib, les symptômes observés
incluent les effets indésirables connus comme étant liés au lapatinib (voir rubrique 4.8) et, dans
certains cas, des douleurs au niveau du cuir chevelu et/ou une inflammation de la muqueuse.
Dans un cas unique d’un patient ayant pris 9 000 mg de Tyverb, une tachycardie sinusale (avec un
ECG normal, par ailleurs) a également été observée.
Le lapatinib n’est pas excrété au niveau rénal de manière significative et est fortement lié aux protéines
plasmatiques. Par conséquent, l’hémodialyse n’apparaît pas être une méthode efficace pour augmenter
l’élimination du lapatinib.
Toute prise en charge complémentaire doit être définie selon le tableau clinique ou selon les
recommandations des centres antipoison, lorsqu’elles sont disponibles.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de tyrosine kinase du récepteur
du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2), code ATC : L01EH01.
Mécanisme d’action
Le lapatinib, une 4-anilino-quinazoline, est un inhibiteur des domaines intracellulaires de la tyrosine
kinase des récepteurs EGFR (ErbB1) et HER2 (ErbB2) (valeur estimée du Ki
app
respectivement de
3 nM et 13 nM), avec une faible dissociation à partir de ces récepteurs (demi-vie supérieure ou égale à
300 minutes). Le lapatinib inhibe la croissance des cellules tumorales dépendantes des récepteurs ErbB
in vitro et chez plusieurs espèces animales.
L’association du lapatinib et du trastuzumab pourrait faire bénéficier de mécanismes d’action
complémentaires, potentiellement sans mécanismes de résistance croisés. L’effet inhibiteur de
croissance du lapatinib a été testé sur des lignées cellulaires conditionnées avec du trastuzumab. In
vitro, le lapatinib maintient une activité significative sur des lignées cellulaires de tumeurs du sein
avec surexpression HER2, sélectionnées pour avoir une croissance à long terme sur un milieu
contenant du trastuzumab et il est synergique en association avec le trastuzumab sur ces mêmes
cellules.
14
Efficacité et sécurité cliniques
Association Tyverb et capécitabine
L’efficacité et la sécurité d’emploi de Tyverb utilisé en association à la capécitabine dans le cancer du
sein chez des patients ayant un bon indice de performance ont été évaluées au cours d’une étude
clinique randomisée de phase III. A l’inclusion, les patientes éligibles avaient un cancer du sein à un
stade localement avancé ou métastatique, surexprimant HER2, en progression après un traitement
antérieur incluant taxanes, anthracyclines et trastuzumab. Toutes les patientes ont eu une évaluation de
la FEVG (échocardiogramme [ECHO] ou scintigraphie cardiaque [MUGA]) avant initiation du
traitement par Tyverb afin de s’assurer que la valeur de base de la FEVG était dans les limites
normales. Lors de l’étude clinique, la FEVG a été contrôlée environ toutes les 8 semaines pendant la
durée du traitement par Tyverb afin de s’assurer de l’absence de diminution de la FEVG en dessous de
la valeur limite acceptable. La majorité des diminutions de la FEVG (plus de 60 % des évènements)
ont été observées au cours des neuf premières semaines de traitement. Cependant, les données
disponibles concernant des durées d’exposition plus longues sont limitées.
Les patientes étaient randomisées afin de recevoir, soit 1 250 mg de Tyverb une fois par jour (sans
interruption), en association à la capécitabine (2 000 mg/m²/jour, du jour 1 au jour 14 d’un cycle de
traitement de 21 jours), soit un traitement par capécitabine seule (2 500 mg/m²/jour, du jour 1 au
jour 14 d’un cycle de traitement de 21 jours). Le critère principal de l’étude était le délai jusqu’à la
progression de la maladie (TTP : "Time To Progression"). L'évaluation a été effectuée par les
investigateurs de l'étude et par un comité indépendant de surveillance des données (en aveugle pour ce
dernier). L'étude a été arrêtée sur la base des résultats d'une analyse intermédiaire définie a priori
montrant une amélioration du TTP chez les patientes traitées par Tyverb associé à la capécitabine.
Dans l'intervalle de temps entre l'analyse intermédiaire et la fin des inclusions, 75 patients
supplémentaires ont été inclus dans l'étude. Le tableau 1 détaille l'analyse faite par les investigateurs
sur la base des données recueillies à l'arrêt des inclusions.
Tableau 1 Délai jusqu’à progression : données issues de l’étude EGF100151
(Tyverb/capécitabine)
Evaluation des investigateurs
Tyverb (1 250 mg/jour) +
Capécitabine
(2 000 mg/m
2
/jour, J1 à J14,
pendant 21 jours)
Capécitabine
(2 500 mg/m
2
/jour, J1 à
J14, pendant 21 jours)
(N = 198)
(N = 201)
Nombre d'évènements pour le TTP
121
126
TTP médian (semaines)
23,9
18,3
Hazard ratio
0,72
(IC 95 %)
(0,56 ; 0,92)
Valeur du p
0,008
L'évaluation des données par un comité indépendant a également démontré que Tyverb, lorsqu'il était
administré en association à la capécitabine, retardait significativement la progression de la maladie
(Hazard Ratio 0,57 [IC 95 % : 0,43 – 0,77] p = 0,0001), en comparaison à la capécitabine seule.
15
Les résultats de l'analyse actualisée de la survie globale au 28 septembre 2007 sont présentés dans le
tableau 2 :
Tableau 2 Données de survie globale de l’étude EGF100151 (Tyverb/capécitabine)
Tyyerb (1 250 mg/jour) +
capécitabine (2 000 mg/m
2
/jour,
J1 à J14, pendant 21 jours)
Capécitabine (2 500 mg/m
2
/jour,
J1 à J14, pendant 21 jours)
(N = 207)
(N = 201)
Nombre de patientes
décédées
148
154
Survie globale médiane
(semaines)
74,0
65,9
Hazard Ratio
0,9
(IC 95 %)
(0,71 ; 1,12)
Valeur du p
0,3
Dans le bras associant lapatinib et capécitabine, 4 (2 %) cas de progression de la maladie au niveau du
système nerveux central ont été rapportés, par rapport à 13 (6 %) dans le bras capécitabine seule.
Des données relatives à l’efficacité et la sécurité d’emploi de Tyverb administré en association à la
capécitabine comparativement à l'association trastuzumab plus capécitabine sont disponibles. Une
étude randomisée de Phase III (EGF111438) (N=540) a comparé l'effet de ces deux schémas
thérapeutiques sur l'incidence des récidives au niveau du SNC comme premier site de récidive chez les
patientes ayant un cancer du sein métastatique avec surexpression des récepteurs HER2. Les patientes
ont été randomisées dans les groupes Tyverb (1 250 mg une fois par jour en continu) + capécitabine
(2 000 mg/m
2
/jour les jours J1 à J14, tous les 21 jours) ou trastuzumab (dose de charge de 8 mg/kg
suivie de 6 mg/kg administrés en perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines) + capécitabine
(2 500 mg/m
2
/jour les jours J1 à J14, tous les 21 jours). La randomisation a été stratifiée selon un
traitement préalable ou non par trastuzumab et selon le nombre de traitements antérieurs pour maladie
métastatique.
L'étude a été interrompue au moment de l’analyse intermédiaire (N=475) qui a montré une faible
incidence d'évènements au niveau du SNC et une efficacité supérieure en termes de survie sans
progression et de survie globale dans le bras trastuzumab + capécitabine (voir les résultats de l’analyse
finale dans le Tableau 3).
Dans le bras Tyverb + capécitabine, une récidive au niveau du SNC comme premier site de récidive
s’est produite chez 8 patientes (3,2 %) par rapport à 12 patientes (4,8 %) dans le bras trastuzumab +
capécitabine.
Effet du lapatinib sur les métastases du système nerveux central (SNC)
En termes de réponse objective, le lapatinib a démontré une activité modeste dans le traitement des
métastases établies du SNC. Dans la prévention de métastases du SNC du cancer du sein métastatique
ou précoce, l’activité observée a été limitée.
16
Tableau 3 Analyse de la survie sans progression évaluée par les investigateurs (PFS –
Progression Free Survival) et de la survie globale (OS – Overall Survival)
PFS évaluée par les investigateurs
Survie globale
Tyverb
(1 250 mg/jour) +
capécitabine
(2 000 mg/m
2
/jour,
J1-J14 tous les
21 jours)
Trastuzumab
(dose de charge
de 8 mg/kg
suivie de
6 mg/kg
administrés en
perfusion
intraveineuse
toutes les
3 semaines) +
capécitabine
(2 500 mg/m
2
/
jour, J1-J14
tous les
21 jours)
Tyverb
(1 250 mg/jour)
+ capécitabine
(2 000 mg/m
2
/
jour, J1-J14
tous les
21 jours)
Trastuzumab
(dose de charge
de 8 mg/kg
suivie de
6 mg/kg
administrés en
perfusion
intraveineuse
toutes les
3 semaines) +
capécitabine
(2 500 mg/m
2
/
jour, J1-J14
tous les
21 jours)
Population en ITT
N
271
269
271
269
Nombre
d’évènements
1
(%)
160 (59)
134 (50)
70 (26)
58 (22)
Estimation de
Kaplan-Meier,
mois
a
Médiane (IC 95 %)
6,6 (5,7 ; 8,1)
8,0 (6,1 ; 8,9)
22,7 (19,5 ; -)
27,3 (23,7 ; -)
Hazard ratio
b
stratifié
HR (IC 95 %)
1,30 (1,04 ; 1,64)
1,34 (0,95 ; 1,90)
Valeur du p
0,021
0,095
Patientes préalablement traitées par trastuzumab*
N
167
159
167
159
Nombre
d’évènements
1
(%)
103 (62)
86 (54)
43 (26)
38 (24)
Médiane (IC 95 %)
6,6 (5,7 ; 8,3)
6,1 (5,7 ; 8,0)
22,7 (20,1 ; -)
27,3 (22,5 ; 33,6)
HR (IC 95 %)
1,13 (0,85 ; 1,50)
1,18 (0,76 ; 1,83)
Patientes non préalablement traitées par trastuzumab*
N
104
110
104
110
Nombre
d’évènements
1
(%)
57 (55)
48 (44)
27 (26)
20 (18)
Médiane (IC 95 %)
6,3 (5,6 ; 8,1)
10,9 (8,3 ; 15,0)
NE
2
(14,6 ; -)
NE
2
(21,6 ; -)
HR (IC 95 %)
1,70 (1,15 ; 2,50)
1,67 (0,94 ; 2,96)
IC = intervalle de confiance
a. La PFS a été définie par l’intervalle de temps entre la randomisation et la date de première
progression de la maladie ou la date de décès quelle qu'en soit la cause, ou bien la date de censure.
b. Estimateur de Pike du « hazard ratio » des traitements, < 1 indique un plus faible risque pour
Tyverb plus capécitabine par rapport à Trastuzumab plus capécitabine.
1. L’évènement PFS est défini par la progression ou le décès et l’évènement « OS » par le décès,
quelle qu’en soit la cause.
2. NE=médiane non atteinte.
* Analyse post hoc
17
Association Tyverb et trastuzumab
L’efficacité et la sécurité d’utilisation du lapatinib en association avec le trastuzumab dans le cancer
du sein métastatique ont été évaluées dans une étude clinique randomisée. Les patientes éligibles
étaient des femmes présentant un cancer du sein métastatique de stade IV avec amplification du gène
ErbB2 (ou avec surexpression de la protéine) et qui avaient été préalablement exposées à un traitement
par des anthracyclines et des taxanes. De plus, selon le protocole, les patientes devaient être en
progression selon l’avis de l’investigateur, sous leur traitement le plus récent contenant du trastuzumab
administré en situation métastatique. Le nombre médian de traitements antérieurs incluant du
trastuzumab était de trois. Les patientes étaient randomisées pour recevoir soit le lapatinib par voie
orale, à la dose de 1 000 mg une fois par jour associé au trastuzumab 4 mg/kg administré par voie
intraveineuse en dose de charge, suivi de 2 mg/kg par voie intraveineuse une fois par semaine
(N=148), soit le lapatinib par voie orale à la dose de 1 500 mg une fois par jour (N=148). Les patientes
présentant une progression objective de leur maladie après au moins 4 semaines de traitement avec le
lapatinib en monothérapie étaient éligibles pour bénéficier des traitements en association. Parmi les
148 patientes traitées en monothérapie, 77 (52 %) ont été éligibles pour recevoir l’association au
moment de la progression de leur maladie.
Le critère d’évaluation principal de l’étude était la survie sans progression de la maladie (Progression-
Free Survival : PFS), le taux de réponse et la survie globale (Overall Survival : OS) étant des critères
secondaires. L’âge médian des patientes était de 51 ans et 13 % avaient 65 ans et plus. Quatre-vingt-
quatorze pour cent (94 %) étaient d’origine caucasienne. La plupart des patientes, dans les deux bras
de l’étude, présentaient des atteintes viscérales (215 [73 %] patientes au total). Par ailleurs, 150 (50 %)
patientes présentaient des récepteurs hormonaux négatifs. Un résumé des données d’efficacité et de
survie globale est présenté dans le Tableau 4. Des résultats d’analyse en sous-groupe, basée sur un
facteur de stratification prédéfini (statut des récepteurs hormonaux) est également présenté dans le
Tableau 5.
Tableau 4 Données de survie sans progression et de survie globale (Tyverb/trastuzumab)
Lapatinib et trastuzumab
(N = 148)
Lapatinib seul
(N = 148)
Survie sans progression (PFS)
médiane
1
, semaines
(IC 95 %)
12,0
(8,1 - 16,0)
8,1
(7,6 - 9,0)
Hazard ratio (95 % IC)
0,73 (0,57 - 0,93)
Valeur du p
0,008
Taux de réponse, %
(IC 95 %)
10,3
(5,9 - 16,4)
6,9
(3,4 - 12,3)
Décès
105
113
Survie globale médiane
1
, mois
(IC 95 %)
14,0
(11,9 - 17,2)
9,5
(7,6 - 12,0)
Hazard ratio (IC 95 %)
0,74 (0,57 - 0,97)
Valeur du p
0,026
PFS = Progression-free survival ; IC = Intervalle de confiance.
1
Estimations selon les courbes de Kaplan-Meier
18
Tableau 5 Résumé des données de survie sans progression et de survie globale dans les études
avec récepteurs hormonaux négatifs
Survie sans progression
médiane
Survie globale médiane
Lapatinib+Trastuzumab
15,4 semaines (8,4 - 16,9)
17,2 mois (13,9 - 19,2)
Lapatinib
8,2 semaines (7,4 - 9,3)
8,9 mois (6,7 - 11,8)
HR (IC 95 %)
0,73 (0,52 - 1,03)
0,62 (0,42 - 0,90)
Association Tyverb et létrozole
Tyverb a été étudié en association avec le létrozole pour le traitement des cancers avancés ou
métastatiques, chez des femmes ménopausées ayant des récepteurs hormonaux positifs (récepteurs
estrogènes [ER] positifs et/ou récepteurs progestérone [PgR] positifs).
L’étude de phase III (EGF30008) était une étude randomisée, en double aveugle versus placebo. Les
patientes incluses dans cette étude n'avaient jamais reçu de traitement pour leur maladie métastatique.
Dans la population surexprimant HER2, seules 2 patientes incluses avaient déjà reçu du trastuzumab,
2 patientes avaient déjà reçu un inhibiteur de l’aromatase et environ la moitié avait reçu du
tamoxifène.
Les patientes étaient randomisées pour recevoir du létrozole 2,5 mg une fois par jour en association
avec 1500 mg de Tyverb en une prise par jour ou du létrozole avec placebo. La randomisation était
stratifiée selon les sites métastatiques de la maladie et selon le délai depuis la fin du traitement
adjuvant par anti-œstrogène. Le statut HER2 a été déterminé rétrospectivement par un laboratoire
central d’analyse. Parmi tous les patients randomisés pour recevoir le traitement, 219 patients avaient
une tumeur surexprimant HER2 ; cette population constituait la population prédéfinie pour l'analyse du
critère principal d'efficacité. 952 patientes avaient une tumeur HER2-négative et pour 115 patientes, le
statut n’était pas confirmé (pas d’échantillon de tumeur, pas de résultat biologique ou autre raison).
Chez les patientes avec cancer du sein métastatique surexprimant HER2, la survie sans progression
évaluée par les investigateurs était significativement supérieure dans le bras létrozole plus Tyverb
comparé au bras létrozole plus placebo. Dans la population négative pour HER2, il n’y avait aucun
bénéfice en termes de survie sans progression dans le bras létrozole plus Tyverb comparé au bras
létrozole plus placebo (voir Tableau 6).
19
Tableau 6 Données de survie sans progression de l’étude EGF 30008 (Tyverb / létrozole)
Population surexprimant HER2
Population négative pour HER2
N = 111
N = 108
N = 478
N = 474
Tyverb 1 500 mg /
jour + Létrozole
2,5 mg/jour
Létrozole
2,5 mg/jour +
placebo
Tyverb 1 500 mg
/ jour +
Létrozole 2,5 mg
/ jour
Létrozole
2,5 mg/jour +
placebo
PFS médiane,
semaines (IC
95 %)
35,4
(24,1 ; 39,4)
13,0
(12,0 ; 23,7)
59,7
(48,6 ; 69,7)
58,3
(47,9 ; 62,0)
Hazard
ratio
0,71 (0,53 ; 0,96)
0,90 (0,77 ; 1,05)
Valeur du
p
0,019
0,188
Réponse
objective (RO)
27,9 %
14,8 %
32,6 %
31,6 %
Odds ratio
0,4 (0,2 ; 0,9)
0,9 (0,7 ; 1,3)
Valeur du
p
0,021
0,26
Bénéfice clinique
(BC)
47,7 %
28,7 %
58,2 %
31,6 %
Odds ratio
0,4 (0,2 ; 0,8)
1,0 (0,7 ; 1,2)
Valeur du
p
0,003
0,199
IC= intervalle de confiance
Surexpression HER2 = IHC 3+ et/ou test FISH positif; HER2 négative = test IHC 0, 1+ ou 2+ et/ou
FISH négatif
Le bénéfice clinique a été défini comme étant la somme des réponses complètes, partielles et
maladies stables depuis plus de 6 mois.
Au moment de l'analyse finale de la survie sans progression (sur une durée médiane de suivi de
2,64 ans), les données de survie globale n’étaient pas matures et la différence entre les 2 groupes de
traitement au sein de la population HER2 positive n’était pas significative ; aucune évolution n'a été
observée sur une durée de suivi supérieure (durée médiane de suivi > 7,5 ans ; tableau 7).
20
Tableau 7 Résultats de survie globale (OS) issus de l'étude EGF30008 (dans la population
HER2-positive uniquement)
Tyverb 1 500 mg/jour
+ Létrozole 2,5 mg /
jour
N = 111
Létrozole 2,5 mg/jour +
placebo
N = 108
Analyse de survie globale pré-planifiée (réalisée au moment de l'analyse de la survie sans
progression (PFS) du 3 Juin 2008)
Durée médiane de suivi (en
années)
2,64
2,64
Décès (%)
50 (45)
54 (50)
Hazard ratio
a
(IC 95 %), valeur
du p
b
0,77 (0,52 ; 1,14); 0,185
Analyse finale de survie globale (analyse post-hoc du 7 Août 2013)
Durée médiane de suivi (en
années)
7,78
7,55
Décès (%)
86 (77)
78 (72)
Hazard ratio (IC 95 %), valeur
du p
0,97 (0,07 ; 1,33) ; 0,848
Valeurs médianes selon l'analyse de Kaplan-Meier ; HR et valeur du p calculée selon les modèles de
régression de Cox pour ajustement selon les facteurs pronostiques importants.
a. Estimation du "hazard ratio" (HR) du traitement, < 1 indiquant un risque plus faible avec
l'association 2,5 mg de létrozole + 1 500 mg de lapatinib par rapport à 2,5 mg de Létrozole +
placebo.
b. Valeur du p calculée selon le modèle de régression de Cox, avec stratification en fonction du
site de la maladie et de l'administration préalable d'un traitement adjuvant au moment de la
sélection.
Electrophysiologie cardiaque
L’effet du lapatinib sur l’intervalle QT a été évalué dans une étude croisée en simple aveugle,
contrôlée versus placebo, à séquence unique (placebo et traitement actif), chez des patients ayant des
tumeurs solides avancées (EGF114271) (n=58). Sur une période de 4 jours de traitement, trois doses
de placebo ont été administrées à 12 heures d’intervalle, le matin et le soir du Jour 1 et le matin du
Jour 2, puis trois doses de lapatinib 2 000 mg ont été administrées selon le même schéma. Des
électrocardiogrammes (ECG) et des prélèvements pour étude pharmacocinétique ont été effectués
avant l’administration du traitement, puis à la même heure Jour 2 et Jour 4.
Dans la population évaluable (n=37), la moyenne la plus élevée de ΔΔQTcF (IC à 90 %) : 8,75 ms
(4,08 ; 13,42) a été observée 10 heures après l’ingestion de la troisième dose de lapatinib à 2 000 mg.
A de multiples points de mesure, le ΔΔQTcF a dépassé le seuil de 5 ms et la borne supérieure de l’IC à
90 % a dépassé le seuil de 10 ms. Les résultats dans la population pharmacodynamique (n=52) étaient
cohérents avec ceux de la population évaluable (ΔΔQTcF plus élevé (IC 90 %) : 7,91 ms (4,13 ; 11,68)
10 heures après ingestion de la troisième dose de lapatinib à 2 000 mg).
Il y a une relation positive entre les concentrations plasmatiques du lapatinib et le ΔΔQTcF. La
concentration moyenne maximum du lapatinib a atteint 3 920 (3 450-4 460) ng/ml (moyenne
géométrique/ IC à 95 %), excédant la moyenne géométrique de la C
max
à l’état d’équilibre et les
valeurs de l’IC à 95 % observées en suivant les schémas posologiques approuvés. Une augmentation
supplémentaire du pic d’exposition au lapatinib peut être attendue lorsque le lapatinib est pris de façon
répétée avec de la nourriture (voir rubriques 4.2 et 5.2) ou concomitamment à des inhibiteurs puissants
du CYP3A4. Lorsque le lapatinib est pris en association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4,
l’intervalle QTc peut être prolongé de 16,1 ms (12,6-20,3 ms) comme démontré dans les prévisions
basées sur un modèle (voir rubrique 4.4).
21
Effet de la prise alimentaire sur l'exposition au lapatinib
La biodisponibilité et par conséquent les concentrations plasmatiques de lapatinib sont augmentées par
la prise de nourriture, en fonction du type d'aliment et du moment du repas. L'administration de la dose
de lapatinib une heure après un repas entraîne une exposition systémique environ 2-3 fois plus élevée
que celle obtenue lorsque le lapatinib est administré une heure avant un repas (voir rubriques 4.5 et
5.2).
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec Tyverb dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement du carcinome du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage
pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La biodisponibilité absolue suite à l’administration orale de lapatinib n’est pas connue mais
l’absorption est incomplète et variable (coefficient de variation de l’ASC (Aire Sous la Courbe)
d’environ 70 %). Les concentrations sériques apparaissent après un temps de latence médian de
0,25 heure (intervalle compris entre 0 et 1,5 heure). Les pics des concentrations plasmatiques (Cmax)
de lapatinib sont atteints environ 4 heures après administration. Une dose journalière de 1 250 mg
entraîne des valeurs de moyennes géométriques (coefficient de variation) de C
max
à l'état d'équilibre de
2,43 (76 %) µg/ml et des valeurs de l’ASC de 36,2 (79 %) µg.hr/ml.
L’exposition systémique au lapatinib est augmentée par la prise de nourriture. Les valeurs de l’ASC du
lapatinib étaient environ 3 et 4 fois plus élevées (valeurs de C
max
environ 2,5 et 3 fois plus élevées)
lorsque les doses avaient été administrées avec un repas respectivement peu riche en graisses (5 % de
graisses, 500 calories) ou très riche en graisses (50 % de graisses, 1 000 calories), comparativement
aux valeurs observées lorsque le lapatinib avait été pris à jeun. L'exposition systémique au lapatinib est
également influencée par le moment auquel le traitement est administré par rapport à la prise
alimentaire. Par rapport à l’administration du lapatinib 1 heure avant un petit-déjeuner pauvre en
graisses, les valeurs moyennes de l'ASC étaient respectivement environ 2 fois et 3 fois plus élevées
lorsque le lapatinib était administré 1 heure après un repas pauvre en graisses ou 1 heure après un
repas riche en graisses.
Distribution
Le lapatinib est fortement lié (plus de 99 %) à l'albumine et à l'alpha-1 glycoprotéine acide. Des études
in vitro indiquent que le lapatinib est un substrat pour les transporteurs BCRP (ABCG1) et pour la
glycoprotéine p (ABCB1). In vitro, il a aussi été montré que le lapatinib inhibait ces transporteurs
d’efflux de même que le transporteur d’influx hépatique OATP 1B1, à des concentrations
cliniquement pertinentes (valeurs d’IC
50
= 2,3 µg/ml). La signification clinique de ces effets sur la
pharmacocinétique d’autres médicaments ou sur l’activité pharmacologique d’autres médicaments
anticancéreux n’est pas connue.
22
Biotransformation
Le lapatinib est fortement métabolisé, principalement par les cytochromes CYP3A4 et CYP3A5, avec
une faible contribution des cytochromes CYP2C19 et CYP2C8 conduisant à la formation de nombreux
métabolites oxydés, aucun d’entre eux ne représentant plus de 14 % de la dose retrouvée au niveau des
fèces ou plus de 10 % de la concentration plasmatique de lapatinib.
In vitro, le lapatinib inhibe les cytochromes CYP3A (Ki = 0,6 à 2,3 µg/ml) et le cytochrome CYP2C8
(Ki = 0,3 µg/ml) à des concentrations cliniquement pertinentes. Le lapatinib n’inhibe pas de façon
significative les enzymes suivantes au niveau des microsomes hépatiques humains : CYP1A2,
CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 ou les enzymes UGT (valeurs d’IC
50
mesurées in vitro supérieures ou
égales à 6,9 µg/ml).
Élimination
La demi-vie d’élimination du lapatinib mesurée après administration de doses uniques augmente
proportionnellement à l’augmentation des doses. Cependant, après administration quotidienne de
lapatinib, l’état d’équilibre est observé dans les 6 à 7 jours, indiquant une demi-vie effective de
24 heures. L’élimination du lapatinib se fait essentiellement par métabolisme via les cytochromes
CYP3A4/5. L’excrétion biliaire peut aussi contribuer à son élimination. Le lapatinib et ses métabolites
sont principalement éliminés par les fèces. La quantité médiane de lapatinib non modifiée retrouvée au
niveau des fèces est de l’ordre de 27 % (intervalle : 3 à 67 %) de la dose ingérée. Moins de 2 % de la
dose administrée par voie orale sont retrouvés (sous forme de lapatinib et métabolites) dans les urines.
Insuffisance rénale
Les paramètres pharmacocinétiques du lapatinib n'ont pas été spécifiquement étudiés chez les
insuffisants rénaux ni chez les patients sous hémodialyse. Cependant, les données disponibles
suggèrent qu’aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance
rénale légère à modérée.
Insuffisance hépatique
Les paramètres pharmacocinétiques du lapatinib ont été examinés chez des patients ayant une
insuffisance hépatique modérée (n = 8) ou sévère (n = 4) avec un score de Child-Pugh respectivement
de 7-9, ou supérieur à 9, et chez 8 volontaires sains. Après administration d’une dose orale unique de
100 mg, l'exposition systémique (ASC) au lapatinib est augmentée d'approximativement 56 % et 85 %
chez les patients ayant respectivement une insuffisance hépatique modérée et sévère. Le lapatinib
devra être administré avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir
rubriques 4.2 et 4.4).
5.3 Données de sécurité préclinique
Le lapatinib a été étudié chez des rates et des lapines gravides à des doses orales de 30, 60 et
120 mg/kg/jour. Aucun effet tératogène n’a été observé. Cependant, des anomalies mineures ont été
observées chez la rate (incidence plus élevée du nombre d’artères ombilicales positionnées à gauche,
côtes cervicales et ossification précoce) à une dose ≥ 60 mg/kg/jour (dose représentant 4 fois
l’exposition clinique attendue chez l’Homme). Chez la lapine, le lapatinib a été associé à une toxicité
maternelle aux doses de 60 et 120 mg/kg/jour (respectivement 8 % et 23 % de l'exposition clinique
attendue chez l'Homme) et à des avortements à la dose de 120 mg/kg/jour. A des doses
≥ 60 mg/kg/jour, une diminution du poids des fœtus et des variations mineures au niveau squelettique
ont été observés. Dans une étude portant sur le développement pre- et post-natal chez le rat, une
diminution du taux de survie entre la naissance et le 21
ème
jour post-natal s'est produite à des doses de
60 mg/kg/jour ou plus élevées (5 fois l'exposition clinique attendue chez l'Homme). Dans cette étude,
la dose sans effet la plus élevée était de 20 mg/kg/jour.
23
Lors d'études de carcinogénicité par voie orale menées avec le lapatinib, des lésions cutanées sévères
ont été observées aux plus fortes doses évaluées, donnant une imprégnation basée sur l'ASC, jusqu'à
2 fois chez les souris et les rats mâles, et jusqu'à 15 fois chez les rats femelles, celle relevée chez
l'homme après administration de 1 250 mg de lapatinib une fois par jour. Aucun effet carcinogène n'a
été mis en évidence chez la souris. Chez le rat, une augmentation de l'incidence des hémangiomes
bénins au niveau des ganglions mésentériques a été observée dans certains groupes par rapport aux
groupes contrôles correspondants. Une augmentation des infarctus rénaux et des nécroses papillaires a
également été observée chez la rate à des imprégnations de 7 à 10 fois celle relevée chez l'homme
après administration de 1 250 mg de lapatinib une fois par jour. La signification de ces données est
incertaine chez l'homme.
Aucun effet n'a été observé sur la fonction gonadique des rats mâles ou femelles, ni sur l'accouplement
ou la fertilité à des doses allant jusqu'à 120 mg/kg/jour (femelles) et 180 mg/kg/jour (mâles)
(respectivement 8 et 3 fois l'exposition clinique attendue chez l'Homme). Chez l'Homme, l'effet sur la
fertilité n'est pas connu.
Aucun effet clastogène ni mutagène n’a été observé avec le lapatinib après une batterie de tests
incluant : test d’aberration chromosomique chez le hamster chinois, test d’Ames, test d’aberration
chromosomique sur lymphocyte humain et test d’aberration chromosomique réalisé in vivo sur moelle
osseuse de rat.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline
Povidone (K30)
Carboxymethylamidon sodique (Type A)
Stéarate de magnésium
Pelliculage
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol (400)
Polysorbate 80
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
Plaquettes thermoformées
2 ans
Flacons
3 ans
24
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés de Tyverb sont conditionnés soit sous plaquettes thermoformées soit en flacon.
Plaquettes thermoformées
Posologie Tyverb / capécitabine
Chaque boîte de Tyverb contient 70 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (polyamide /
aluminium / chlorure de polyvinyle / aluminium) de 10 comprimés chacune. Chaque plaquette
présente une ligne de perforation par le milieu afin de permettre la séparation de chaque blister en dose
quotidienne de 5 comprimés.
Les conditionnements multiples contiennent 140 comprimés pelliculés (2 étuis de 70 comprimés).
Posologie Tyverb / inhibiteur de l’aromatase
Chaque boîte de Tyverb contient 84 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (polyamide /
aluminium / chlorure de polyvinyle / aluminium) de 12 comprimés chacune. Chaque plaquette
présente une ligne de perforation par le milieu afin de permettre la séparation de chaque blister en dose
quotidienne de 6 comprimés.
Flacons
Tyverb est également disponible en flacon HDPE muni d’un bouchon en polypropylène avec sécurité
enfant, contenant 70, 84, 105 ou 140 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/440/001-007
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 10 juin 2008
Date du dernier renouvellement : 19 Septembre 2019
25
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
26
ANNEXE II
A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D'UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
27
A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Glaxo Wellcome S.A.
Avenida de Extremadura 3
09400 Aranda de Duero
Burgos
Espagne
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Novartis Farmacéutica, S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Espagne
Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni nr. 7A
540472 Targu Mures
Roumaniae
Novartis Pharma GmbH
Sophie-Germain-Strasse 10
90443 Nuremberg
Allemagne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTION DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
28
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
29
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
30
A. ÉTIQUETAGE
31
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI (14 jours, conditionnement simple)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tyverb 250 mg, comprimés pelliculés
lapatinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg de lapatinib, sous forme de ditosylate monohydraté de
lapatinib.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
70 comprimés pelliculés
84 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
32
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/440/001 70 comprimés
EU/1/07/440/003 84 comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
tyverb 250 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
33
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI (28 jours, conditionnement multiple)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tyverb 250 mg, comprimés pelliculés
lapatinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg de lapatinib, sous forme de ditosylate monohydraté de
lapatinib.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
140 comprimés pelliculés
Conditionnement multiple : 140 comprimés pelliculés (2 étuis de 70 comprimés).
5. MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
34
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/440/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
tyverb 250 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
35
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI (14 jours, élément du conditionnement multiple de 28 jours - sans « blue box »)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tyverb 250 mg, comprimés pelliculés
lapatinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg de lapatinib, sous forme de ditosylate monohydraté de
lapatinib.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
70 comprimés pelliculés
Composant d'un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.
5. MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
36
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/440/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
tyverb 250 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
37
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tyverb 250 mg, comprimés pelliculés
lapatinib
2. NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
38
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTUI ET ÉTIQUETTE FLACON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tyverb 250 mg, comprimés pelliculés
lapatinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg de lapatinib, sous forme de ditosylate monohydraté de
lapatinib.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
70 comprimés pelliculés
84 comprimés pelliculés
105 comprimés pelliculés
140 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
39
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/440/004 70 comprimés
EU/1/07/440/005 140 comprimés
EU/1/07/440/006 84 comprimés
EU/1/07/440/007 105 comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
tyverb 250 mg [étui uniquement]
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
[étui uniquement]
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
[étui uniquement]
PC
SN
NN
40
B. NOTICE
41
Notice : Information de l'utilisateur
Tyverb 250 mg, comprimés pelliculés
lapatinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
• Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
• Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
• Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
• Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice?:
1. Qu’est-ce que Tyverb et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Tyverb
3. Comment prendre Tyverb
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Tyverb
6. Contenu de l'emballage et autres informations
1. Qu'est-ce que Tyverb et dans quel cas est-il utilisé
Tyverb est utilisé dans le traitement de certains types de cancer du sein (avec surexpression des
récepteurs HER2) qui se sont propagés au-delà de la tumeur initiale ou à d’autres organes (cancer du
sein avancé ou métastatique). Il peut ralentir ou stopper la croissance des cellules cancéreuses, voire
même les faire disparaître.
Tyverb doit être prescrit en association avec un autre médicament anti-cancéreux.
Tyverb est prescrit en association avec la capécitabine, chez les patients ayant été traités auparavant
pour un cancer du sein avancé ou métastatique. Le trastuzumab devra avoir été inclus dans ce
traitement antérieur du cancer du sein métastatique.
Tyverb est prescrit en association avec le trastuzumab, chez les patients ayant un cancer du sein
métastatique avec des récepteurs hormonaux négatifs, et qui ont déjà reçu d’autres traitements pour
leur cancer du sein avancé ou métastatique.
Tyverb est prescrit en association avec un inhibiteur de l’aromatase, chez les patientes ayant un
cancer du sein métastatique hormono-dépendant (cancer du sein plus susceptible de se développer en
présence d'hormones), pour lesquelles la chimiothérapie n'est actuellement pas envisagée.
Les informations relatives aux médicaments prescrits en association à Tyverb sont disponibles dans
leurs notices respectives. Demandez à votre médecin de vous communiquer des informations sur ces
autres médicaments.
42
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Tyverb
Ne prenez jamais Tyverb
• si vous êtes allergique au lapatinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés dans la rubrique 6).
Faites attention avec Tyverb
Votre médecin procèdera à des examens afin de s'assurer que votre coeur fonctionne
correctement, avant et pendant votre traitement par Tyverb.
Si vous avez un problème cardiaque, informez-en votre médecin avant de prendre Tyverb.
Votre médecin aura également besoin de savoir, avant que vous commenciez votre traitement par
Tyverb :
• si vous avez une maladie pulmonaire
• si vous avez une inflammation au niveau des poumons
• si vous avez des problèmes au niveau du foie
• si vous avez des problèmes au niveau des reins
• si vous souffrez de diarrhée (voir rubrique 4)
Votre médecin procèdera à des examens afin de s'assurer que votre foie fonctionne
correctement, avant et pendant votre traitement par Tyverb.
Prévenez votre médecin si vous vous trouvez dans l'un de ces cas.
Réactions cutanées graves
Des réactions cutanées graves ont été observées sous traitement par Tyverb. Les symptômes peuvent
inclure une éruption cutanée, des cloques et une peau qui pèle.
Contactez votre médecin dès que possible si vous constatez l'un de ces symptômes.
Autres médicaments et Tyverb
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament, même s'il s'agit de médicaments à base de plantes, ou d’autres
médicaments obtenus sans ordonnance.
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Il est particulièrement important que vous informiez votre médecin si vous prenez, ou avez
récemment pris, l’un des médicaments suivants. Certains médicaments peuvent interférer sur la façon
dont Tyverb agit ou inversement, Tyverb peut interagir avec d'autres médicaments. Ceux-ci incluent
certains médicaments des catégories suivantes :
• millepertuis – un extrait de plante utilisé pour traiter la dépression
• érythromycine, kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, rifabutine, rifampicine
télithromycine - médicaments utilisés dans le traitement des infections
• ciclosporine – un médicament utilisé pour supprimer le système immunitaire, par exemple
après une greffe d’organes
• ritonavir, saquinavir - médicaments utilisés dans le traitement du VIH
• phénytoïne, carbamazépine - médicaments utilisés dans le traitement des convulsions
• cisapride - un médicament utilisé pour traiter certains troubles du système digestif
• pimozide - un médicament utilisé pour traiter certains troubles mentaux
• quinidine, digoxine - médicaments utilisés pour traiter certains troubles cardiaques
• répaglinide - un médicament utilisé dans le traitement du diabète
• vérapamil - un médicament utilisé dans le traitement de l'hypertension ou de troubles
cardiaques (angine de poitrine)
• néfazodone – un médicament utilisé pour traiter la dépression
• topotécan, paclitaxel, irinotécan, docétaxel - médicaments utilisés pour traiter certains types de
cancer
• rosuvastatine - un médicament utilisé pour traiter les taux élevés de cholestérol
• médicaments destinés à diminuer l'acidité au niveau de l'estomac - utilisés dans le traitement des
ulcères de l'estomac ou de l’indigestion
Informez votre médecin si vous prenez, ou avez récemment pris, l'un de ces médicaments.
Votre médecin vérifiera les médicaments que vous prenez actuellement afin de s'assurer que vous ne
prenez pas de substance incompatible avec Tyverb. Votre médecin vous proposera alors les
alternatives existantes.
Tyverb avec des aliments et boissons
Ne buvez pas de jus de pamplemousse pendant votre traitement par Tyverb car cela peut
modifier la façon d’agir de votre médicament.
Grossesse et allaitement
L’effet de Tyverb sur la grossesse n’est pas connu. Vous ne devez pas prendre Tyverb si vous
êtes enceinte à moins que le médecin ne vous l’ait spécifiquement demandé.
• Si vous êtes enceinte, ou planifiez une grossesse, prévenez votre médecin.
• Utilisez une méthode efficace de contraception afin d'éviter de débuter une grossesse pendant
votre traitement par Tyverb et pendant au moins 5 jours après la dernière dose.
• Si vous vous apercevez que vous êtes enceinte pendant votre traitement par Tyverb, prévenez
votre médecin.
Le passage de Tyverb dans le lait maternel n’est pas connu. N'allaitez pas votre enfant pendant toute la
durée de votre traitement par Tyverb et pendant au moins 5 jours après la dernière dose.
• Si vous allaitez ou envisagez d'allaiter, prévenez votre médecin.
En cas de doute, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre
Tyverb.
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Conduite de véhicules et utilisation de machines
Vous êtes responsable de la décision concernant votre aptitude à conduire un véhicule motorisé ou de
réaliser des tâches qui exigent une grande concentration. Du fait des effets indésirables éventuels de
Tyverb, votre aptitude à conduire ou utiliser des machines pourrait être affectée. Ces effets
indésirables sont décrits dans la rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ».
Tyverb contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est à dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3. Comment prendre Tyverb
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Votre médecin décidera de la dose appropriée de Tyverb en fonction du type de cancer du sein traité.
Si Tyverb vous est prescrit en association avec la capécitabine, la dose habituelle est de
5 comprimés de Tyverb par jour, à prendre en une seule fois.
Si Tyverb vous est prescrit en association avec le trastuzumab, la dose habituelle est de
4 comprimés de Tyverb par jour, à prendre en une seule fois.
Si Tyverb vous est prescrit en association avec un inhibiteur de l'aromatase, la dose habituelle est
de 6 comprimés de Tyverb par jour, à prendre en une seule fois.
Prenez la dose prescrite chaque jour aussi longtemps qu’indiqué par votre médecin.
Votre médecin vous indiquera la dose de l’autre médicament anticancéreux et comment le prendre.
Comment prendre vos comprimés
• Avalez les comprimés entiers, avec de l’eau, l'un à la suite de l'autre, chaque jour au même
moment de la journée.
• Prenez Tyverb soit au moins une heure avant, soit au moins une heure après un repas.
Prenez Tyverb tous les jours au même moment par rapport à vos repas – par exemple, vous
pouvez systématiquement prendre votre comprimé une heure avant votre petit-déjeuner.
Pendant votre traitement par Tyverb
• En fonction des effets indésirables que vous pourriez présenter, votre médecin peut vous
recommander de baisser votre dose voire d’arrêter temporairement votre traitement.
• Votre médecin procédera également à des contrôles afin de surveiller le fonctionnement de votre
cœur et de votre foie, avant et pendant le traitement par Tyverb.
Si vous avez pris plus de Tyverb que vous n’auriez dû
Contacter immédiatement votre médecin ou votre pharmacien. Dans la mesure du possible, montrez
leur la boîte.
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Si vous oubliez de prendre Tyverb
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Prenez
simplement la dose suivante comme prévu.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Une réaction allergique sévère est un effet indésirable rare (pouvant concerner jusqu’à 1 personne
sur 1 000) et qui peut se développer rapidement.
Les symptômes peuvent inclure :
• éruption cutanée (urticaire – éruption surélevée avec démangeaison)
• respiration sifflante inhabituelle, ou difficulté à respirer
• gonflement des paupières, des lèvres ou de la langue
• douleurs musculaires ou articulaires
• collapsus ou évanouissement.
Informer immédiatement votre médecin si l’un de ces symptômes se manifeste. Ne prenez plus de
comprimés.
Effets indésirables très fréquents (pouvant concerner plus d'1 personne sur 10) :
• diarrhée (pouvant entraîner une déshydratation de votre corps et entraîner des complications
sévères)
Informez immédiatement votre médecin dès le premier signe de diarrhée (selles molles)
car le fait qu’elle soit traitée tout de suite est important. Prévenez également
immédiatement votre médecin si votre diarrhée s’aggrave. De plus amples conseils pour
réduire le risque de diarrhée sont présentés à la fin de la rubrique 4.
• éruption cutanée, sécheresse cutanée, démangeaisons
Informez votre médecin si vous développez une éruption cutanée. De plus amples conseils
pour réduire le risque d’éruption cutanée sont présentés à la fin de la rubrique 4.
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Autres effets indésirables très fréquents :
• perte d'appétit
• mal au cœur (nausée)
• vomissements
• fatigue, sensation de faiblesse
• indigestion
• constipation
• maux de bouche/ulcérations de la bouche
• douleurs gastriques
• troubles du sommeil
• douleurs au niveau du dos
• douleurs au niveau des mains et des pieds
• douleur au niveau du dos ou des articulations
• une réaction au niveau de la peau de la paume des mains ou de la plante des pieds (incluant
picotements, engourdissement, douleur, gonflement ou rougeur)
• toux, essoufflement
• maux de tête
• saignement de nez
• bouffées de chaleur
• perte inhabituelle de cheveux ou cheveux devenant anormalement fins
Informez votre médecin si l'un de ces effets indésirables devient grave ou gênant.
Effets indésirables fréquents (pouvant concerner jusqu'à 1 personne sur 10) :
• effets sur le fonctionnement de votre cœur
Dans la plupart des cas, l’effet sur le fonctionnement de votre cœur ne se traduira par aucun
symptôme. Si vous avez des symptômes associés à cet effet indésirable, il s’agira probablement de
battements de cœur irréguliers et d’essoufflement.
• anomalies au niveau du foie pouvant causer des démangeaisons, une coloration jaune des yeux
ou de la peau (jaunisse), des urines foncées, des douleurs ou une gêne dans la région supérieure
droite du ventre
• affections des ongles – telles qu’une infection douloureuse et un gonflement au niveau des
cuticules
• fissures cutanées (crevasses profondes sur la peau ou gerçures)
Informez votre médecin si l'un de ces symptômes se manifeste.
Effets indésirables peu fréquents (pouvant concerner jusqu’à 1 personne sur 100) :
• inflammation des poumons d'origine médicamenteuse, pouvant causer un essoufflement ou une
toux.
Informez immédiatement votre médecin si vous développez l'un de ces symptômes.
Les autres effets indésirables peu fréquents incluent :
• des résultats d'analyse sanguine mettant en évidence des modifications au niveau de votre
fonction hépatique (modifications habituellement légères et temporaires)
Effets indésirables rares (pouvant concerner jusqu’à 1 personne sur 1 000) :
• réactions allergiques sévères (voir le début de la rubrique 4)
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La fréquence de certains effets indésirables est indéterminée (ne peut être estimée sur la base des
données disponibles) :
• battement cardiaque irrégulier (modification de l’activité électrique du cœur)
• réaction cutanée sévère qui peut inclure : démangeaison, rougeur, cloques sur les lèvres, les
yeux ou la bouche, peau qui pèle, fièvre ou une association de ces symptômes
• hypertension artérielle pulmonaire (augmentation de la pression sanguine dans les artères
(vaisseaux sanguins) des poumons)
Si vous développez d'autres effets indésirables
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous constatez un effet indésirable non mentionné
dans cette notice.
Réduction du risque de diarrhée et d’éruption cutanée
Tyverb peut provoquer une diarrhée sévère
Si vous souffrez de diarrhée pendant votre traitement par Tyverb :
• buvez beaucoup (8 à 10 verres par jour), que ce soit de l’eau, des boissons énergisantes ou
autres boissons indiquées en cas de diarrhée
• privilégiez les aliments à faible teneur en graisses et riches en protéines plutôt que les aliments
gras ou épicés
• mangez des légumes cuits plutôt que des crudités et pelez les fruits avant de les manger
• éviter le lait et les produits laitiers (y compris les glaces)
• éviter les compléments alimentaires à base de plantes (certains pouvant causer une diarrhée).
Si votre diarrhée persiste, informez-en votre médecin.
Tyverb peut provoquer une éruption cutanée
Votre médecin contrôlera l’état de votre peau avant et pendant le traitement.
Précautions à prendre en cas de peau sensible :
• utiliser un nettoyant sans savon
• utiliser des produits de beauté hypoallergéniques sans parfum
• utiliser un écran solaire (indice de protection [IP] 30 ou plus).
Prévenez votre médecin si vous développez une éruption cutanée.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
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5. Comment conserver Tyverb
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le blister ou le flacon et sur la
boîte.
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient Tyverb
- La substance active de Tyverb est le lapatinib. Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg de
lapatinib, sous forme de ditosylate monohydraté de lapatinib.
- Les autres composants sont : cellulose microcristalline, povidone (K30), carboxyméthylamidon
sodique (type A), stéarate de magnésium, hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol
(400), polysorbate 80, oxyde de fer jaune (E172) et oxyde de fer rouge (E172).
Comment se présente Tyverb et contenu de l'emballage extérieur
Tyverb se présente sous forme de comprimés pelliculés jaunes, de forme ovale, biconvexes, gravés
"GS XJG" sur une face.
Les comprimés de Tyverb sont disponibles, soit sous plaquettes thermoformées, soit en flacon :
Plaquettes thermoformées
Chaque boîte de Tyverb contient 70 ou 84 comprimés sous plaquettes thermoformées en aluminium de
10 ou 12 comprimés. Une ligne médiane de perforation permet de séparer chaque plaquette
thermoformée en deux plaquettes de 5 ou 6 comprimés chacune, selon la contenance du
conditionnement.
Tyverb est également disponible en conditionnement multiple de 140 comprimés sous forme de
2 étuis, contenant chacun 70 comprimés.
Flacons
Les comprimés de Tyverb peuvent également être conditionnés dans un flacon en plastique, d’une
contenance de 70, 84, 105 ou 140 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
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Fabricant
Glaxo Wellcome S.A.
Avenida de Extremadura 3
09400 Aranda de Duero
Burgos
Espagne
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Novartis Farmacéutica S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelone
Espagne
Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni nr. 7A
540472 Targu Mures
Roumanie
Novartis Pharma GmbH
Sophie-Germain-Strasse 10
90443 Nuremberg
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел: +359 2 489 98 28
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 555
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
50
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu.
