ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

PREZISTA 100 mg/ml suspension buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml de suspension buvable contient 100 mg de darunavir (sous forme d’éthanolate).

Excipient à effet notoire : parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219) 3,43 mg/ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension buvable

Suspension opaque blanche à blanchâtre

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

PREZISTA, co-administré avec une faible dose de ritonavir, est indiqué en association avec d’autres

médicaments antirétroviraux, pour le traitement de l’infection par le virus de l'immunodéficience

humaine (VIH-1) chez les adultes ainsi que chez la population pédiatrique à partir de l’âge de 3 ans et

pesant au moins 15 kg (voir rubrique 4.2).

PREZISTA, co-administré avec le cobicistat, est indiqué en association avec d’autres médicaments

antirétroviraux, pour le traitement de l’infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1)

chez les adultes et les adolescents (à partir de 12 ans, pesant au moins 40 kg) (voir rubrique 4.2).

Lors de l'instauration du traitement par PREZISTA co-administré avec du cobicistat ou avec une faible

dose de ritonavir, les antécédents thérapeutiques de chaque patient et les profils de résistance associés

aux différents antirétroviraux devront être évalués avec attention. Les tests de résistance génotypique

et phénotypique (lorsqu'ils sont disponibles) et les antécédents thérapeutiques doivent guider

l’utilisation de PREZISTA (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le

VIH. Les patients doivent être informés qu’après initiation du traitement par PREZISTA, ils ne

doivent pas modifier la posologie, la forme pharmaceutique ou interrompre le traitement sans l’avis de

leur médecin.

Le profil d’interaction du darunavir varie selon le potentialisateur (booster) pharmacocinétique,

ritonavir ou cobicistat, avec lequel il est utilisé. Ainsi, les contre-indications et les recommandations

concernant l’administration concomitante de médicaments avec le darunavir peuvent être différentes

selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).

Posologie

PREZISTA doit toujours être administré par voie orale avec du cobicistat ou avec une faible dose de

ritonavir en tant que booster pharmacocinétique et en association avec d’autres médicaments

antirétroviraux. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat ou du ritonavir, le cas

échéant, doit donc être consulté avant l’instauration d’un traitement par PREZISTA. Le cobicistat

n’est pas indiqué pour une utilisation en deux prises par jour, ni pour une utilisation chez la population

pédiatrique de moins de 12 ans et pesant moins de 40 kg.

Patients adultes naïfs d’ARV

La posologie recommandée est de 800 mg une fois par jour en association avec 150 mg de cobicistat

une fois par jour ou du ritonavir 100 mg une fois par jour à prendre au cours d’un repas.

Patients adultes pré-traités par des ARV

La posologie recommandée est de 600 mg deux fois par jour, co-administrée avec 100 mg de ritonavir

deux fois par jour, à prendre au cours d’un repas.

Une posologie de 800 mg une fois par jour associée à 150 mg de cobicistat une fois par jour ou

100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d’un repas, peut être utilisée chez les patients

préalablement exposés à des médicaments antirétroviraux mais sans aucune mutation associée à une

résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et

ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 10

cellules/L.

Si le test de résistance génotypique VIH-1 n’est pas disponible, la posologie recommandée est

PREZISTA 600 mg deux fois par jour en association avec du ritonavir 100 mg deux fois par jour à

prendre au cours d’un repas.

Population pédiatrique naïve d’ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 15 kg)

Le tableau ci-dessous indique la dose de PREZISTA en association avec du ritonavir ou du cobicistat à

utiliser chez les enfants et adolescents en fonction du poids, au cours d’un repas. La dose de cobicistat

à utiliser avec PREZISTA chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’a pas été établie.

Dose recommandée de PREZISTA et de ritonavir

ou de cobicistat

chez les enfants et adolescents

(de 3 à 17 ans) naïfs de traitement

Poids (kg) Dose (une fois par jour au cours d’un repas)



kg à <

600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonavir une fois par jour



kg à <

675 mg (6,8 ml)

PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonavir une fois par jour

 40 kg

800 mg (8 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) ritonavir une fois par jour ou

800 mg (8 ml) PREZISTA/150 mg (comprimé) cobicistat

une fois par

jour

ritonavir solution buvable: 80 mg/ml

adolescents à partir de 12 ans

résultats arrondis pour une commodité d’administration de la suspension

Population pédiatrique pré-traitée par des ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 15 kg).

Il est généralement recommandé de prendre PREZISTA deux fois par jour avec du ritonavir au cours

d’un repas.

Une posologie en une prise par jour de PREZISTA, administré avec du ritonavir ou du cobicistat au

cours d’un repas, peut être utilisée chez les patients préalablement exposés à des médicaments

antirétroviraux mais sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F,

I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique

< 100 000 copies/ml et un taux de CD4+  100 x 10

cellules/L.

Le tableau ci-dessous indique la dose de PREZISTA en association avec du ritonavir ou du cobicistat à

utiliser chez les enfants et adolescents en fonction du poids. La dose recommandée de PREZISTA

associé au ritonavir à faible dose ne doit pas dépasser la dose recommandée chez l’adulte (600/100 mg

deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour). La dose de PREZISTA et de cobicistat chez les

adolescents à partir de 12 ans pesant au moins 40 kg est de 800/150 mg une fois par jour, au cours

d’un repas. La dose de cobicistat à utiliser avec PREZISTA chez les enfants âgés de moins de 12 ans

n’a pas été établie.

Dose recommandée de PREZISTA et de ritonavir

ou de cobicistat

chez les enfants et

adolescents (de 3 à 17 ans) pré-traités

Poids (kg) Dose (une fois par jour au cours d’un

repas)

Dose (deux fois par jour au

cours d’un repas)

≥ 15 kg à < 30 kg 600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg

(1,2 ml) ritonavir une fois par jour

380 mg (3,8 ml)

PREZISTA/50 mg (0,6 ml)

ritonavir deux fois par jour

≥ 30 kg à < 40 kg 675 mg (6,8 ml)

PREZISTA/100 mg

(1,2 ml) ritonavir une fois par jour

460 mg (4,6 ml)

PREZISTA/60 mg (0,8 ml)

ritonavir deux fois par jour

 40 kg

800 mg (8 ml) PREZISTA/100 mg

(1,2 ml) ritonavir une fois par jour ou

800 mg (8 ml) PREZISTA/150 mg

(comprimé) cobicistat

une fois par jour

600 mg (6 ml)

PREZISTA/100 mg (1,2 ml)

ritonavir deux fois par jour

ritonavir solution buvable: 80 mg/ml

adolescents à partir de 12 ans

résultats arrondis pour une commodité d’administration de la suspension

Chez les enfants et adolescents pré-traités par des ARV, il est recommandé de réaliser un test

génotypique du VIH. Cependant, lorsque le test génotypique du VIH n’est pas réalisable, il est

recommandé d’utiliser une posologie de PREZISTA (en association avec du ritonavir ou du cobicistat)

en une prise par jour chez les enfants et adolescents naïfs d’inhibiteurs de protéase du VIH et

PREZISTA associé au ritonavir en deux prises par jour chez les patients pré-traités par des inhibiteurs

de protéase du VIH.

PREZISTA suspension buvable peut être utilisé chez les patients qui sont incapables d’avaler les

comprimés de PREZISTA. PREZISTA est aussi disponible sous forme de comprimés pelliculés à

75 mg, 150 mg, 400 mg, 600 mg et 800 mg.

Conseils en cas d’oubli d’une ou de plusieurs doses

Cette recommandation est basée sur la demi-vie du darunavir en présence de cobicistat ou de ritonavir

et de l’intervalle de dose recommandé d’environ 12 heures (posologie à deux prises par jour) ou

d’environ 24 heures (posologie à une prise par jour).

 Avec une posologie en deux prises par jour : en cas d’oubli d’une dose de PREZISTA et/ou de

ritonavir dans les 6 heures qui suivent l’horaire habituel de la prise, les patients doivent être

informés qu’ils doivent prendre dès que possible la dose prescrite de PREZISTA et de ritonavir

avec de la nourriture. Si l’oubli est noté plus de 6 heures après l’horaire habituel de la prise, la

dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit poursuivre le schéma posologique habituel.

 Avec une posologie en une prise par jour : en cas d’oubli d’une dose de PREZISTA et/ou de

cobicistat ou de ritonavir dans les 12 heures qui suivent l’horaire habituel de la prise, les

patients doivent être informés qu’ils doivent prendre dès que possible la dose prescrite de

PREZISTA et de cobicistat ou de ritonavir avec de la nourriture. Si l’oubli est noté plus de

12 heures après l’horaire habituel de la prise, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient

doit poursuivre le schéma posologique habituel.

Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise du médicament, une autre dose de PREZISTA

associé à du cobicistat ou du ritonavir doit être prise avec de la nourriture dès que possible. Si un

patient vomit plus de 4 heures après la prise du médicament, il n’a pas besoin de prendre une autre

dose de PREZISTA associé à du cobicistat ou du ritonavir jusqu’à la prochaine prise prévue.

Populations particulières

Personnes âgées

L’information disponible est limitée dans cette population, par conséquent PREZISTA doit être utilisé

avec précaution dans cette tranche d’âge (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Le darunavir est métabolisé par voie hépatique. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez

les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child-

Pugh classe B), cependant PREZISTA doit être utilisé avec prudence chez ces patients. Aucune

donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique

sévère. Une insuffisance hépatique sévère pourrait entraîner une augmentation de l’exposition au

darunavir et une aggravation de son profil de tolérance. C’est pourquoi PREZISTA ne doit pas être

utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C) (voir

rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire avec darunavir/ritonavir chez les patients présentant

une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2). Le cobicistat n’a pas été étudié chez les patients

dialysés ; par conséquent, aucune recommandation ne peut être faite quant à l’utilisation de

darunavir/cobicistat chez ces patients.

Le cobicistat inhibe la sécrétion tubulaire de la créatinine et peut entraîner une légère augmentation de

la créatinine sérique et une légère diminution de la clairance de la créatinine. Par conséquent,

l’utilisation de la clairance de la créatinine pour évaluer la capacité d’élimination rénale peut être

trompeuse. Le cobicistat, en tant que booster pharmacocinétique du darunavir, ne doit pas être initié

chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 70 ml/min s’il est co-administré avec

un autre médicament qui requiert une adaptation posologique en fonction de la clairance de la

créatinine : p. ex. emtricitabine, lamivudine ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate, phosphate

ou succinate) ou adéfovir dipovoxil.

Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du

cobicistat.

Population pédiatrique

PREZISTA ne doit pas être utilisé chez les enfants

- âgés de moins de 3 ans en raison de problèmes de sécurité (voir rubriques 4.4 et 5.3), ou,

- de poids inférieur à 15 kg, dans la mesure où la dose à utiliser chez cette population n’a pas été

établie chez un nombre suffisant de patients (voir rubrique 5.1).

PREZISTA associé aucobicistat ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de 3 à 11 ans pesant <

40 kg, étant donné que la dose de cobicistat à utiliser chez ces enfants n’a pas été établie (voir

rubriques 4.4 et 5.3).

Grossesse et période post-partum

Aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n’est nécessaire pendant la grossesse et la

période post-partum. PREZISTA/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice

attendu justifie le risque potentiel (voir rubriques 4.4, 4.6 et 5.2).

Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg pendant la grossesse entraîne une faible exposition

au darunavir (voir rubriques 4.4 et 5.2). Par conséquent, le traitement par PREZISTA/cobicistat ne doit

pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement

par PREZISTA/cobicistat doivent changer de traitement (voir rubriques 4.4 et 4.6).

PREZISTA/ritonavir peut être envisagé comme alternative.

Mode d’administration

Il est nécessaire d’informer les patients qu’ils doivent prendre PREZISTA avec du cobicistat ou avec

une faible dose de ritonavir dans les 30 minutes suivant la fin d’un repas. Le type d’aliment n'a pas

d'influence sur l’exposition au darunavir (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).

PREZISTA suspension doit être administré par voie orale. Agiter le flacon vigoureusement avant

chaque administration. La pipette doseuse fournie ne doit pas être utilisée avec d’autres médicaments.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C).

La co-administration avec l’un des médicaments suivants, en raison de la diminution attendue des

concentrations plasmatiques du darunavir, du ritonavir et du cobicistat et de la possibilité de perte de

l’effet thérapeutique (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Ceci s’applique au darunavir boosté par le ritonavir ou par le cobicistat :

- L’association lopinavir/ritonavir (voir rubrique 4.5).

- Des inducteurs puissants du CYP3A tels que la rifampicine et les préparations à base de plantes

contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). La co-administration est susceptible de

diminuer les concentrations plasmatiques du darunavir, du ritonavir et du cobicistat, ce qui peut

entraîner une perte de l’effet thérapeutique et un risque de développement de résistance (voir

rubriques 4.4 et 4.5).

Ceci s’applique au darunavir boosté par le cobicistat et non par le ritonavir :

- Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l’induction du CYP3A que le darunavir

boosté par le ritonavir. L’utilisation concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A est

contre-indiquée car ils peuvent diminuer l’exposition au cobicistat et au darunavir et entraîner

une perte de l’effet thérapeutique. Les inducteurs puissants du CYP3A incluent par exemple, la

carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Le darunavir, boosté par le ritonavir ou le cobicistat inhibe l’élimination des substances actives dont la

clairance est fortement dépendante du CYP3A, ce qui peut entraîner une augmentation de l’exposition

aux médicaments co-administrés. Par conséquent, l’administration concomitante est contre-indiquée

avec ces médicaments pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques est associée à

des événements indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital (ceci s’applique au

darunavir boosté par le ritonavir ou par le cobicistat). Ces substances actives incluent, par exemple :

- alfuzosine

- amiodarone, bépridil, dronédarone, ivabradine, quinidine, ranolazine

- astémizole, terfénadine

- colchicine lorsqu’elle est utilisée chez des patients atteints d’insuffisances rénale et/ou

hépatique (voir rubrique 4.5)

- les dérivés de l’ergot de seigle (par exemple, dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine,

méthylergonovine)

- elbasvir / grazoprevir

- cisapride

- dapoxétine

- dompéridone

- naloxegol

- lurasidone, pimozide, quétiapine, sertindole (voir rubrique 4.5)

- triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d’emploi concernant le

midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique 4.5)

- sildénafil - lorsqu’il est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire,

avanafil

- simvastatine, lovastatine et lomitapide (voir rubrique 4.5)

- ticagrelor (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Il est conseillé d’évaluer régulièrement la réponse virologique. En cas d’absence ou de perte de la

réponse virologique, un test de résistance doit être réalisé.

PREZISTA doit toujours être pris par voie orale avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir,

utilisés en tant que booster pharmacocinétique et en association avec d’autres médicaments

antirétroviraux (voir rubrique 5.2). Le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat ou du

ritonavir, le cas échéant, doit par conséquent être consulté avant de débuter un traitement avec

PREZISTA.

L’augmentation de la dose de ritonavir par rapport à celle recommandée à la rubrique 4.2 n’a pas

modifié de façon significative les concentrations de darunavir. Il n’est pas recommandé de changer la

posologie du cobicistat ou du ritonavir.

Le darunavir se lie de façon prédominante à l’α

-glycoprotéine acide. Cette liaison protéique dépend

de la concentration indiquant la saturation de la liaison. Par conséquent, un déplacement protéique des

médicaments fortement liés à l’α

-glycoprotéine acide ne peut être exclu (voir rubrique 4.5).

Patients pré-traités par des ARV – posologie en une fois par jour

Chez les patients pré-traités par des ARV, PREZISTA en association avec du cobicistat ou une faible

dose de ritonavir une fois par jour ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une ou plus

d’une mutation associée à une résistance au darunavir ou ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique

≥ 100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 x 10

cellules/L (voir rubrique 4.2). Les associations

avec des traitements de fond optimisés (TO) autres que ≥ 2 INTI n’ont pas été étudiées dans cette

population. Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B

sont limitées (voir rubrique 5.1).

Population pédiatrique

L’utilisation de PREZISTA n’est pas recommandée chez la population pédiatrique d’âge inférieur à

3 ans ou de poids inférieur à 15 kg (voir rubriques 4.2 et 5.3).

Grossesse

PREZISTA/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le

risque potentiel. Des précautions doivent être prises chez les femmes enceintes qui prennent des

traitements concomitants pouvant diminuer davantage l’exposition au darunavir (voir rubriques 4.5 et

5.2).

Il a été montré qu’un traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg, une fois par jour, au cours des

deuxième et troisième trimestres, entraîne une faible exposition au darunavir, avec une réduction

d’environ 90 % des concentrations C

min

(voir rubrique 5.2). Les concentrations de cobicistat diminuent

et peuvent ne pas produire un effet booster suffisant. La réduction importante de l’exposition au

darunavir peut entraîner un échec virologique et un risque accru de transmission de l’infection VIH de

la mère à l’enfant. Par conséquent, le traitement par PREZISTA/cobicistat ne doit pas être instauré

pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par

PREZISTA/cobicistat doivent changer de traitement (voir rubriques 4.2 et 4.6). L’administration de

PREZISTA avec une faible dose de ritonavir peut être envisagée comme alternative.

Personnes âgées

L’information disponible sur l’utilisation de PREZISTA chez les patients âgés de 65 ans ou plus étant

limitée, PREZISTA doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés chez lesquels la diminution

de la fonction hépatique, les maladies concomitantes ou les traitements associés sont plus fréquents

(voir rubriques 4.2 et 5.2).

Réactions cutanées sévères

Au cours du programme de développement clinique de darunavir/ritonavir (N=3 063), des réactions

cutanées sévères, qui peuvent être accompagnées de fièvre et/ou d’élévations des transaminases, ont

été rapportées chez 0,4% des patients. La survenue d’un DRESS (Drug Rash Eosinophilia and

Systemic Symptoms) et d’un syndrome de Stevens–Johnson a été rarement (<0,1%) rapportée et

depuis la mise sur le marché, la survenue de syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et de

pustulose exanthématique aiguë généralisée a été rapportée. Le traitement par PREZISTA doit être

immédiatement arrêté si des signes ou symptômes de réactions cutanées sévères apparaissent. Ceux-ci

peuvent inclure, mais ne sont pas limités à, une éruption cutanée sévère, ou une éruption cutanée

accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, bulles, lésions

buccales, conjonctivite, hépatite et/ou éosinophilie.

Chez les patients prétraités recevant une association comportant PREZISTA/ritonavir + raltégravir,

des éruptions cutanées ont été plus fréquemment rapportées que chez les patients recevant

PREZISTA/ritonavir sans le raltégravir ou le raltégravir sans PREZISTA (voir rubrique 4.8).

Le darunavir possède un radical sulfonamide. PREZISTA doit être utilisé avec prudence chez les

patients présentant une allergie connue à la classe des sulfamides.

Hépatotoxicité

La survenue d’une hépatite médicamenteuse (de type hépatite aigüe, hépatite cytolytique) a été

rapportée avec PREZISTA. Au cours du programme de développement clinique de darunavir/ritonavir

(N=3 063), une hépatite a été rapportée chez 0,5% des patients recevant un traitement par une

association d’antirétroviraux incluant PREZISTA/ritonavir. Les patients ayant des troubles pré-

existants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique B ou C active présentent un

risque plus élevé d'anomalies de la fonction hépatique incluant des effets indésirables hépatiques

sévères et pouvant être fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de

l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.

Des examens de laboratoire appropriés doivent être réalisés avant l’initiation du traitement par

PREZISTA utilisé en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir et les patients

doivent être surveillés pendant le traitement. Une surveillance accrue des taux sériques

d’ASAT/ALAT doit être prévue, particulièrement au cours des premiers mois de traitement par

PREZISTA utilisé en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir, chez les patients

présentant une hépatite chronique sous-jacente, une cirrhose, ou chez les patients ayant une élévation

des transaminases pré-existante avant le traitement.

En cas d’apparition ou d’aggravation des troubles de la fonction hépatique (incluant une élévation

cliniquement significative des enzymes hépatiques et/ou des symptômes tels que fatigue, anorexie,

nausées, ictère, urines foncées, sensibilité hépatique, hépatomégalie) chez les patients recevant

PREZISTA utilisé en association avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir, l'interruption ou

l'arrêt du traitement devront être rapidement envisagés.

Patients présentant des pathologies associées

Insuffisance hépatique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de PREZISTA n’ont pas été établies chez les patients présentant

des troubles hépatiques sous-jacents sévères. PREZISTA est par conséquent contre-indiqué chez les

patients présentant une insuffisance hépatique sévère. En raison d’une augmentation des

concentrations plasmatiques de darunavir libre, PREZISTA doit être utilisé avec prudence chez ces

patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune précaution particulière ni aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n’est

nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Le darunavir et le ritonavir étant

fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’ils soient éliminés de façon

significative lors d’une hémodialyse ou d’une dialyse péritonéale. Par conséquent, aucune précaution

particulière ni aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez ces patients (voir rubriques 4.2 et

5.2). Le cobicistat n’a pas été étudié chez les patients dialysés, par conséquent, aucune

recommandation ne peut être faite pour l’utilisation de darunavir/cobicistat chez ces patients (voir

rubrique 4.2).

Le cobicistat diminue la clairance estimée de la créatinine du fait de l’inhibition de la sécrétion

tubulaire de la créatinine. Ceci devra être pris en compte si le darunavir est administré avec le

cobicistat chez les patients dont la clairance estimée de la créatinine est utilisée afin d’adapter la

posologie des médicaments co-administrés (voir rubrique 4.2 et le RCP du cobicistat).

Les données disponibles ne permettent pas de déterminer si la co-administration du ténofovir

disoproxil et du cobicistat est associée à un risque plus élevé d’effets indésirables rénaux par rapport

aux traitements incluant le ténofovir disoproxil sans le cobicistat.

Patients hémophiles

Des cas d’augmentation des saignements, comprenant des hématomes cutanés spontanés et des

hémarthroses, ont été rapportés chez des patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs

de protéase. Chez certains patients, une administration supplémentaire de facteur VIII a été nécessaire.

Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par des inhibiteurs de protéase a été poursuivi

ou réintroduit dans le cas où il avait été interrompu. Un lien de causalité a été évoqué, bien que le

mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Par conséquent, les patients hémophiles doivent être informés

de la possibilité d’augmentation des saignements.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent

survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au

contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien

établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une

prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose

sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.

Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticostéroïdes,

la consommation d’alcool, une immunodépression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des

cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients à un stade avancé de l’infection par

le VIH et/ou après un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux

patients de demander un avis médical en cas de gênes ou de douleurs au niveau des articulations, de

raideurs articulaires ou de difficultés à se mouvoir.

Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de

l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire suite à des

infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations

cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées

classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par

association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les

infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies dues à Pneumocystis

jirovecii (autrefois connu sous le nom de Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit

être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. De plus, une réactivation des virus herpes

simplex et herpes zoster a été observée dans les études cliniques avec PREZISTA co-administré avec

une faible dose de ritonavir.

Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également

été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est

plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement

(voir rubrique 4.8).

Interactions avec d’autres médicaments

Parmi les études d’interactions, plusieurs ont été menées avec des doses de darunavir plus faibles que

celles recommandées. Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent donc être sous-estimés et

une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée. Pour une information complète sur les

interactions avec les autres médicaments, voir rubrique 4.5.

Booster pharmacocinétique et médicaments concomitants

Le darunavir présente des profils d’interactions différents selon le booster pharmacocinétique associé

(ritonavir ou cobicistat) :

- Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l’induction du CYP3A : l’utilisation

concomitante de darunavir/cobicistat avec des inducteurs puissants du CYP3A est par

conséquent contre-indiquée (voir rubrique 4.3) et l’utilisation concomitante avec des inducteurs

faibles à modérés du CYP3A n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). L’utilisation

concomitante de darunavir/ritonavir et de darunavir/cobicistat avec des inducteurs puissants du

CYP3A tels que le lopinavir/ritonavir, la rifampicine et les préparations à base de plantes

contenant du millepertuis, Hypericum perforatum est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).

- Contrairement au ritonavir, le cobicistat n’a pas d’effet inducteur sur les enzymes ou les

protéines de transport (voir rubrique 4.5). En cas de passage du ritonavir au cobicistat pour la

potentialisation pharmacocinétique, la prudence est nécessaire pendant les deux premières

semaines de traitement par darunavir/cobicistat, en particulier si les posologies d’un des

médicaments co-administrés ont fait l’objet d’un dosage ou d’une adaptation lors de son

utilisation avec le ritonavir comme booster pharmacocinétique. Dans ces cas, une diminution de

la posologie du médicament co-administré peut être nécessaire.

L’association d’éfavirenz avec PREZISTA boosté peut entraîner une C

min

sub-optimale de darunavir.

Si l’éfavirenz est utilisé en association avec PREZISTA, la posologie de 600/100 mg deux fois par

jour de PREZISTA/ritonavir doit être utilisée. Voir les Résumés des Caractéristiques du Produit de

PREZISTA 75 mg, 150 mg et 600 mg comprimés (voir rubrique 4.5).

Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez

des patients traités par de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A et de la glycoprotéine P

(P-gp ; voir rubriques 4.3 et 4.5).

La suspension buvable de PREZISTA contient du parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219)

qui peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

La suspension buvable de PREZISTA contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml, c.-à-d.

qu’elle est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Le profil d’interaction du darunavir peut varier selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir

ou cobicistat). Les recommandations concernant l’utilisation concomitante du darunavir et d’autres

médicaments peuvent alors être différentes selon que le darunavir est boosté par le ritonavir ou le

cobicistat (voir rubriques 4.3 et 4.4). La prudence est également nécessaire en début de traitement en

cas de changement de booster pharmacocinétique du ritonavir au cobicistat (voir rubrique 4.4).

Médicaments qui modifient l’exposition du darunavir (ritonavir en tant que booster)

Le darunavir et le ritonavir sont métabolisés par le CYP3A. Les médicaments inducteurs de l’activité

du CYP3A sont susceptibles d’augmenter la clairance du darunavir et du ritonavir, entraînant une

diminution des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir et conduisant, pour le

darunavir, à une perte d’effet thérapeutique et à un risque de développement de résistance (voir

rubriques 4.3 et 4.4). Les inducteurs du CYP3A contre-indiqués sont la rifampicine, le millepertuis et

le lopinavir.

La co-administration du darunavir et du ritonavir avec d’autres médicaments inhibiteurs du CYP3A

peut diminuer la clairance du darunavir et du ritonavir et par conséquent entraîner une augmentation

des concentrations plasmatiques du darunavir et du ritonavir. La co-administration avec des inhibiteurs

puissants du CYP3A4 (par exemple, l’indinavir, les antifongiques azolés tels que le clotrimazole) n’est

pas recommandée et la prudence est nécessaire. Ces interactions sont décrites dans le tableau

d’interactions ci-après.

Médicaments qui modifient l’exposition du darunavir (cobicistat en tant que booster)

Le darunavir et le cobicistat sont métabolisés par le CYP3A, et leur co-administration avec des

inducteurs du CYP3A peut, par conséquent, entraîner une exposition plasmatique suboptimale au

darunavir. Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l’induction du CYP3A par rapport

au darunavir boosté par le ritonavir : la co-administration de darunavir/cobicistat avec des

médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A (par exemple, le millepertuis, la rifampicine,

la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). La co-

administration de darunavir/cobicistat avec des inducteurs faibles à modérés du CYP3A (par exemple,

l’éfavirenz, l’étravirine, la névirapine, la fluticasone et le bosentan) n’est pas recommandée (voir le

tableau des interactions ci-après).

Pour la co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, les mêmes recommandations

s’appliquent indépendamment du fait que darunavir soit boosté par le ritonavir ou le cobicistat (voir

rubrique ci-dessus).

Médicaments qui peuvent être affectés par le darunavir boosté par le ritonavir

Le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs du CYP3A, du CYP2D6 et de la P-gp. La co-

administration de darunavir/ ritonavir avec des médicaments métabolisés principalement par le

CYP3A et/ou le CYP2D6 ou transportés par la P-gp peut provoquer une augmentation de l’exposition

systémique à ces médicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ou leurs

effets indésirables.

La co-administration de darunavir boosté avec des médicaments ayant des métabolites actifs formés

par le CYP3A peut résulter en une concentration plasmatique réduite de ces métabolites actifs,

entraînant potentiellement une perte de leur effet thérapeutique (voir le tableau d’interactions ci-

dessous).

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être associé avec des

médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels une augmentation

de l’exposition systémique peut entraîner des événements indésirables graves et/ou pouvant mettre en

jeu le pronostic vital (faible marge thérapeutique) (voir rubrique 4.3).

L’effet booster pharmacocinétique global du ritonavir se traduit par une augmentation de l’exposition

systémique du darunavir d’environ 14 fois lorsqu’une dose unique de 600 mg de darunavir a été

administrée par voie orale en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour. En conséquence,

le darunavir ne doit être administré qu’en association avec un booster pharmacocinétique (voir

rubriques 4.4 et 5.2).

Une étude clinique réalisée avec un mélange de médicaments métabolisés par les cytochromes

CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 a démontré une augmentation de l’activité du CYP2C9 et du

CYP2C19 et une inhibition de l’activité du CYP2D6 en présence de darunavir/ritonavir, qui peuvent

être dues à la présence de ritonavir à faible dose. La co-administration de darunavir et ritonavir avec

des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (tels que flécaïnide, propafénone,

métoprolol) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce

qui pourrait augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. La co-

administration de darunavir et ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le

CYP2C9 (tels que warfarine) et le CYP2C19 (tels que méthadone) peut entraîner une diminution de

l’exposition systémique de ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet

thérapeutique.

Bien que l’effet sur le CYP2C8 n’ait été étudié qu’in vitro, la co-administration de darunavir et

ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C8 (tels que paclitaxel,

rosiglitazone, répaglinide) peut entraîner une diminution de l’exposition systémique de ces

médicaments, ce qui pourrait diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique.

Le ritonavir inhibe les transporteurs glycoprotéine P, OATP1B1 et OATP1B3. La co-administration

avec les substrats de ces transporteurs peut conduire à une augmentation des concentrations

plasmatiques de ces composés (par exemple, le dabigatran étexilate, la digoxine, les statines et le

bosentan ; voir le tableau d’interactions ci-après).

Médicaments qui peuvent être affectés par le darunavir boosté par le cobicistat

Les recommandations concernant le darunavir boosté par le ritonavir sont similaires aux

recommendations pour le darunavir boosté par le cobicistat en ce qui concerne les substrats du

CYP3A4, du CYP2D6, de la glycoprotéine P, de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3 (voir les contre-

indications et les recommandations présentées dans la rubrique ci-dessus). Le cobicistat à la dose de

150 mg administré avec le darunavir 800 mg une fois par jour potentialise les paramètres

pharmacocinétiques du darunavir de manière comparable au ritonavir (voir rubrique 5.2).

Contrairement au ritonavir, le cobicistat n’est pas un inducteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19 ou UGT1A1. Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des

Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Tableau d’interactions

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Plusieurs études d’interactions (indiquées par

dans le tableau ci-après) ont été réalisées avec des

doses de darunavir inférieures à celles recommandées ou avec un schéma posologique différent (voir

rubrique 4.2 Posologie). Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent par conséquent être

sous-estimés et une surveillance clinique de la tolérance peut être indiquée.

Le profil d’interaction du darunavir peut varier selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir

ou cobicistat). Les recommandations concernant l’utilisation concomitante du darunavir et d’autres

médicaments peuvent être différentes selon qu’il est boosté par le ritonavir ou le cobicistat. Les mêmes

recommandations s’appliquent, sauf indication contraire. Pour plus d’informations sur le cobicistat,

consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Les interactions entre darunavir/ritonavir et les médicaments antirétroviraux et non-antirétroviraux

sont présentées dans le tableau ci-dessous. Le sens de la flèche reflète l’intervalle de confiance à 90%

du rapport des moyennes géométriques pour chaque paramètre pharmacocinétique, qui est, soit

compris dans (↔), soit en dessous (↓) soit au-dessus (↑) des limites 80-125% ("ND" pour non

déterminé).

Dans le tableau ci-dessous, le booster pharmacocinétique est spécifié lorsque les recommandations

diffèrent. Lorsque la recommandation est la même pour PREZISTA co-administré avec une faible

dose de ritonavir ou avec du cobicistat, le terme « PREZISTA boosté » est utilisé.

La liste ci-dessous d'exemples d'interactions médicamenteuses n'est pas exhaustive et par conséquent il

est nécessaire de consulter l’information produit de chaque médicament co-administré avec

PREZISTA pour obtenir des informations sur la voie métabolique, les modalités d'interaction, les

risques potentiels, et les mesures spécifiques à prendre en cas de co-administration.

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC LES AUTRES

MÉDICAMENTS

Exemples de médicament

par classe thérapeutique

Interaction

Variation de la moyenne géométrique

(%)

Recommandations concernant la

co-administration

ANTIRÉTROVIRAUX du VIH

Inhibiteurs de l’intégrase (inhibiteur de transfert de brins)

Dolutégravir dolutégravir ASC ↓ 22%

dolutégravir C

24h

↓ 38%

dolutégravir C

max

↓ 11%

darunavir ↔*

* utilisant une comparaison entre les

données de l’étude et des données

pharmacocinétiques historiques

PREZISTA boosté et le

dolutégravir peuvent être utilisés

sans adaptation posologique.

Raltégravir Certaines études cliniques suggèrent

que le raltégravir peut entraîner une

faible diminution des concentrations

plasmatiques du darunavir.

A ce jour, l’effet du raltégravir sur

les concentrations plasmatiques du

darunavir ne parait pas être

cliniquement significatif.

PREZISTA boosté et le raltégravir

peuvent être utilisés sans

adaptation posologique.

Inhibiteurs nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INTI)

Didanosine

400 mg une fois par jour

didanosine ASC ↓ 9%

didanosine C

min

didanosine C

max

↓ 16%

darunavir ASC ↔

darunavir C

min

↔

darunavir C

max

↔

PREZISTA boosté et la didanosine

peuvent être utilisés sans

adaptation posologique.

La didanosine doit être administrée

à jeun, soit 1 heure avant ou 2

heures après la prise de PREZISTA

boosté avec de la nourriture.

Ténofovir disoproxil

245 mg une fois par jour

‡

ténofovir ASC ↑ 22%

ténofovir C

min

↑ 37%

ténofovir C

max

↑ 24%

darunavir ASC ↑ 21%

darunavir C

min

↑ 24%

darunavir C

max

↑ 16%

(↑ ténofovir par effet sur les

transporteurs MDR-1 tubulaires rénaux)

La surveillance de la fonction

rénale peut être indiquée lorsque

PREZISTA boosté est associé au

ténofovir disoproxil, en particulier

chez les patients présentant une

maladie systémique ou rénale sous-

jacente ou chez les patients prenant

des agents néphrotoxiques.

PREZISTA co-administré avec le

cobicistat diminue la clairance de

la créatinine. Se reporter à la

rubrique 4.4 si la clairance de la

créatinine est utilisée pour

l’adaptation posologique du

ténofovir di

soproxil.

Emtricitabine/ténofovir

alafénamide

Ténofovir alafénamide ↔

Ténofovir ↑

La dose recommandée

d’emtricitabine/ténofovir

alafénamide est de 200/10 mg une

fois par jour en cas de co-

administration avec PREZISTA

boosté

Abacavir

Emtricitabine

Lamivudine

Stavudine

Zidovudine

Non étudié. Sur la base des différentes

voies d’élimination des autres INTI

zidovudine, emtricitabine, stavudine,

lamivudine, qui sont principalement

excrétés par le rein et l’abacavir pour

lesquels le métabolisme n’est pas

dépendant du CYP450, aucune

interaction n’est attendue entre ces

médicaments et PREZISTA boosté.

PREZISTA boosté peut être utilisé

avec ces INTI sans adapatation

posologique.

PREZISTA co-administré avec le

cobicistat diminue la clairance de

la créatinine. Se reporter à la

rubrique 4.4 si la clairance de la

créatinine est utilisée pour

l’adaptation posologique de

l’emtricitabine ou de la lamivudine.

Inhibiteurs non nucléo(s/t)idiques de la transcriptase inverse (INNTI)

Efavirenz

600 mg une fois par jour

éfavirenz ASC ↑ 21%

éfavirenz C

min

↑ 17%

éfavirenz C

max

↑ 15%

darunavir ASC ↓ 13%

darunavir C

min

↓ 31%

darunavir C

max

↓ 15%

(↑ éfavirenz par inhibition du CYP3A)

(↓ darunavir par induction du CYP3A)

Une surveillance clinique de la

toxicité sur le système nerveux

central associée à une

augmentation de l’exposition à

l’éfavirenz peut être recommandée

lorsque PREZISTA co-administré

avec une faible dose de ritonavir

est associé à l’éfavirenz.

L’association d’éfavirenz avec

PREZISTA/ritonavir 800/100 mg

une fois par jour peut entraîner une

min

sub-optimale de darunavir. Si

l’éfavirenz est utilisé en association

avec PREZISTA/ritonavir, la

posologie de 600/100 mg deux fois

par jour de PREZISTA/ritonavir

doit être utilisée (voir rubrique

4.4).

La co-administration avec

PREZISTA associé au cobicistat

n’est pas recommandée (voir

rubrique 4.4).

Etravirine

100 mg deux fois par jour

étravirine ASC ↓ 37%

étravirine C

min

↓ 49%

étravirine C

max

↓ 32%

darunavir ASC ↑ 15%

darunavir C

min

↔

darunavir C

max

↔

PREZISTA co-administré avec une

faible dose de ritonavir et avec

l’étravirine à la dose de 200 mg

deux fois par jour peut être utilisé

sans adaptation posologique.

La co-administration avec

PREZISTA associé au cobicistat

n’est pas recommandée (voir

rubrique 4.4).

Névirapine

200 mg deux fois par jour

névirapine ASC ↑ 27%

névirapine C

min

↑ 47%

névirapine C

max

↑ 18%

les concentrations de darunavir

étaient conformes aux données

historiques.

(↑ névirapine par inhibition du CYP3A)

PREZISTA co-administré avec une

faible dose de ritonavir et de la

névirapine peut être utilisé sans

adaptation posologique.

La co-administration avec

PREZISTA associé au cobicistat

n’est pas recommandée (voir

rubrique 4.4).

Rilpivirine

150 mg une fois par jour

rilpivirine ASC ↑ 130%

rilpivirine C

min

↑ 178%

rilpivirine C

max

↑ 79%

darunavir ASC ↔

darunavir C

min

↓ 11%

darunavir C

max

↔

PREZISTA boosté et la rilpivirine

peuvent être utilisés sans

adaptation posologique.

Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) – sans co-administration complémentaire d’une faible dose de

ritonavir

†

Atazanavir

300 mg une fois par jour

atazanavir ASC ↔

atazanavir C

min

↑ 52%

atazanavir C

max

↓ 11%

darunavir ASC ↔

darunavir C

min

↔

darunavir C

max

↔

Atazanavir: comparaison de

atazanavir/ritonavir 300/100 mg une

fois par jour vs. atazanavir 300 mg une

fois par jour en association avec

darunavir/ritonavir 400/100 mg deux

fois par jour.

Darunavir: comparaison de

darunavir/ritonavir 400/100 mg deux

fois par jour vs. darunavir/ritonavir

400/100 mg deux fois par jour en

association avec atazanavir 300 mg une

foi

s par jour.

PREZISTA co-administré avec une

faible dose de ritonavir et de

l’atazanavir peut être utilisé sans

adaptation posologique.

PREZISTA co-administré avec le

cobicistat ne doit pas être utilisé en

association avec un autre agent

antirétroviral qui nécessite une

potentialisation pharmacocinétique

par co-administration avec un

inhibiteur du CYP3A4 (voir

rubrique 4.5).

Indinavir

800 mg deux fois par jour

indinavir ASC ↑ 23%

indinavir C

min

↑ 125%

indinavir C

max

↔

darunavir ASC ↑ 24%

darunavir C

min

↑ 44%

darunavir C

max

↑ 11%

Indinavir: comparaison de

indinavir/ritonavir 800/100 mg deux

fois par jour vs.

indinavir/darunavir/ritonavir

800/400/100 mg deux fois par jour.

Darunavir: comparaison de

darunavir/ritonavir 400/100 mg deux

fois par jour vs. darunavir/ritonavir

400/100 mg en association avec

indinavir 800

mg deux fois par jour.

Lorsqu’il est associé à PREZISTA

co-administré avec une faible dose

de ritonavir, une adaptation de la

dose d’indinavir de 800 mg deux

fois par jour à 600 mg deux fois par

jour peut être justifiée en cas

d’intolérance.

PREZISTA co-administré avec le

cobicistat ne doit pas être utilisé en

association avec un autre agent

antirétroviral qui nécessite une

potentialisation pharmacocinétique

par co-administration avec un

inhibiteur du CYP3A4 (voir

rubrique 4.5).

Saquinavir

1 000 mg deux fois par

jour

darunavir ASC ↓ 26%

darunavir C

min

↓ 42%

darunavir C

max

↓ 17%

saquinavir ASC ↓ 6%

saquinavir C

min

↓ 18%

saquinavir C

max

↓ 6%

Saquinavir: comparaison de

saquinavir/ritonavir 1 000/100 mg deux

fois par jour vs.

saquinavir/darunavir/ritonavir

1 000/400/100 mg deux fois par jour

Darunavir: comparaison de

darunavir/ritonavir 400/100 mg deux

fois par jour vs. darunavir/ritonavir

400/100 mg en association avec

saquinavir 1

000

mg deux f

ois par jour.

Il n’est pas recommandé d’associer

PREZISTA co-administré avec une

faible dose de ritonavir et le

saquinavir.

PREZISTA co-administré avec le

cobicistat ne doit pas être utilisé en

association avec un autre agent

antirétroviral qui nécessite une

potentialisation pharmacocinétique

par co-administration avec un

inhibiteur du CYP3A4 (voir

rubrique 4.5).

Inhibiteurs de la protéase du VIH (IP) - avec co-administration d’une faible dose de ritonavir

†

Lopinavir/ritonavir

400/100 mg deux fois par

jour

Lopinavir/ritonavir

533/133.3 mg deux fois

par jour

lopinavir ASC ↑ 9%

lopinavir C

min

↑ 23%

lopinavir C

max

↓ 2%

darunavir ASC ↓ 38%

‡

darunavir C

min

↓ 51%

‡

darunavir C

max

↓ 21%

‡

lopinavir ASC ↔

lopinavir C

min

↑ 13%

lopinavir C

max

↑ 11%

darunavir ASC ↓ 41%

darunavir C

min

↓ 55%

darunavir C

max

↓ 21%

‡

basés sur des valeurs de doses non

normalisées

En raison d’une diminution de

l’exposition (ASC) au darunavir de

40%, des doses appropriées de

l’association n’ont pas été établies.

En conséquence, l’utilisation

concomitante de PREZISTA

boosté et de l’association

lopinavir/ritonavir est contre-

indiquée (voir rubrique 4.3).

ANTAGONISTES DU CCR5

Maraviroc

150 mg deux fois par jour

maraviroc ASC ↑ 305%

maraviroc C

min

maraviroc C

max

↑ 129%

les concentrations de darunavir,

ritonavir étaient conformes aux données

historiques

La dose de maraviroc doit être de

150 mg deux fois par jour lorsqu’il

est co-administré avec PREZISTA

boosté.

ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS α1-ADRÉNERGIQUES

Alfuzosine En théorie, il est attendu que

PREZISTA augmente les

concentrations plasmatiques

d’alfuzosine

(inhibition du CYP3A).

La co-administration de

PREZISTA boosté et d’alfuzosine

est contre-indiquée (voir rubrique

4.3).

ANESTHÉSIQUES

Alfentanil Non étudié. Le métabolisme de

l’alfentanil dépend du CYP3A et peut

par conséquent être inhibé par

PREZISTA boosté.

L’utilisation concomitante avec

PREZISTA boosté peut nécessiter

de diminuer la posologie de

l’alfentanil et nécessite une

surveillance des risques de

dépression respiratoire prolongée

ou retardée.

ANTIANGINEUX/ANTIARYTHMIQUES

Disopyramide

Flécaïnide

Lidocaïne (systémique)

Mexilétine

Propafénone

Amiodarone

Bépridil

Dronédarone

IvabradineQuinidine

Ranolazine

Non étudié. PREZISTA boosté est

susceptible d’augmenter les

concentrations plasmatiques de ces

antiarythmiques

(inhibition du CYP3A et / ou du

CYP2D6).

La prudence est justifiée et une

surveillance des concentrations

thérapeutiques, si disponibles, est

recommandée pour ces

antiarythmiques lorsqu’ils sont co-

administrés avec PREZISTA

boosté.

La co-administration de

PREZISTA boosté avec

l’amiodarone, le bépridil, le

dronédarone, l’ivabradine, la

quinidine ou la ranolazine est

contre

indiquée (voir rubrique 4.3)

Digoxine

0.4 mg en dose unique

digoxine ASC ↑ 61%

digoxine C

min

digoxine C

max

↑ 29%

(↑ digoxine probablement par inhibition

de la P-gp)

Étant donné que la digoxine a une

faible marge thérapeutique, il est

recommandé d’initier le traitement

par la dose de digoxine la plus

faible possible chez les patients

traités par PREZISTA boosté. La

dose de digoxine doit être

augmentée avec précaution jusqu’à

obtention de l’effet clinique

recherché tout en évaluant l’état

clinique général du patient.

ANTIBIOTIQUES

Clarithromycine

500 mg deux fois par jour

clarithromycine ASC ↑ 57%

clarithromycine C

min

↑ 174%

clarithromycine C

max

↑ 26%

darunavir ASC ↓ 13%

darunavir C

min

↑ 1%

darunavir C

max

↓ 17%

Les concentrations du

14-OH-clarithromycine n’étaient pas

détectables en cas d’association avec

PREZISTA/ritonavir.

(↑ clarithromycine par inhibition du

CYP3A et par inhibition possible de la

gp)

La prudence est nécessaire lorsque

la clarithromycine est associée à

PREZISTA boosté.

Pour la posologie recommandée

chez les patients atteints

d’insuffisance rénale, le Résumé

des Caractéristiques du Produit de

la clarithromycine doit être

consulté.

ANTICOAGULANTS/INHIBITEURS DE L’AGREGATION PLAQUETTAIRE

Apixaban

Rivaroxaban

Non étudié. La co-administration de

PREZISTA boosté avec ces

anticoagulants peut augmenter la

concentration de l’anticoagulant,

(inhibition du CYP3A et/ou de la P-gp).

L’utilisation de PREZISTA boosté

avec un anticoagulant oral direct

(AOD) qui est métabolisé par le

CYP3A4 et transporté par P-gp

n’est pas recommandée car elle

peut entrainer une augmentation du

risque d

e saignements

Dabigatran étexilate

Edoxaban

Ticagrelor

Clopidogrel

dabigatran étexilate (150 mg):

darunavir/ritonavir 800/100 mg dose

unique :

dabigatran ASC ↑ 72%

dabigatran C

max

↑ 64%

darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois

par jour :

dabigatran ASC ↑ 18%

dabigatran C

max

↑ 22%

darunavir/cobicistat 800/150 mg dose

unique :

dabigatran ASC ↑ 164%

dabigatran C

max

↑ 164%

darunavir/cobicistat 800/150 mg une

fois par jour :

dabigatran ASC ↑ 88%

dabigatran C

max

↑ 99%

En théorie, la co-administration de

PREZISTA boosté avec le ticagrelor

peut augmenter les concentrations du

ticagrelor.

(inhibition du CYP3A et/ou de la

glycoprotéine P)

Non étudié. Il est attendu que la co-

administration de clopidogrel avec

PREZISTA boosté entraine une

diminution de la concentration

plasmatique en métabolites actifs du

clopidogrel, ce qui peut réduire

l’activité antiplaquettaire du

clopidogrel.

Darunavir/ritonavir :

Une surveillance clinique et une

réduction de la dose sont

nécessaires lorsqu'un AOD

transporté par P gp mais non

métabolisé par le CYP3A4,

notamment le dabigatran étexilate

et l'edoxaban, est administré

conjointement avec

PREZISTA/rtv.

Darunavir/cobicistat :

Une surveillance clinique et une

réduction de la dose sont

nécessaires lorsqu'un AOD

transporté par P gp mais non

métabolisé par le CYP3A4,

notamment le dabigatran étexilate

et l'edoxaban, est administré

conjointement avec

PREZISTA/cobi.

L’administration concomitante de

PREZISTA boosté avec du du

ticagrelor est contre-indiquée (voir

rubrique 4.3).

La co-administration de

clopidogrel avec PREZISTA

boosté n’est pas recommandée. Il

est recommandé d’utiliser d’autres

antiplaquettaires qui ne sont pas

affectés par l’inhibition ou

l’induction du CYP (par ex.

prasugrel).

Warfarine Non étudié. Les concentrations de

warfarine peuvent être modifiées quand

elle est co-administrée avec PREZISTA

boosté.

Il est recommandé de surveiller

l’INR (international normalised

ratio) lorsque la warfarine est

associée à PREZISTA boosté.

ANTIÉPILEPTIQUES

Phénobarbital

Phénytoïne

Non étudié. Le phénobarbital et la

phénytoïne peuvent entraîner une

diminution des concentrations

plasmatiques de darunavir et de son

booster pharmacocinétique.

(induction des enzymes CYP450)

PREZISTA co-administré avec une

faible dose de ritonavir ne doit pas

être associé à ces médicaments.

L’utilisation de ces médicaments

avec PREZISTA/cobicistat est

contre

indiquée (voir rubrique 4.3).

Carbamazépine

200 mg deux fois par jour

carbamazépine ASC ↑ 45%

carbamazépine C

min

↑ 54%

carbamazépine C

max

↑ 43%

darunavir ASC ↔

darunavir C

min

↓ 15%

darunavir C

max

↔

Aucune adaptation de la dose de

PREZISTA/ritonavir n’est

recommandée. Si l’association de

PREZISTA/ritonavir et de la

carbamazépine s’avère nécessaire,

la survenue possible d’effets

indésirables liés à la carbamazépine

doit être surveillée chez les

patients. Un suivi des

concentrations de carbamazépine

doit être réalisé et sa dose doit être

modifiée par titration jusqu’à

obtention d’une réponse adéquate.

Sur la base de ces résultats, une

réduction de la dose de

carbamazépine de 25% à 50% peut

être nécessaire en cas d’association

à PREZISTA/ritonavir.

L’utilisation de la carbamazépine

avec PREZISTA co-administré

avec le cobicistat est contre-

indiquée (voir rubrique 4.3).

Clonazépam Non étudié. La co-administration de

PREZISTA boosté et du clonazépam

peut augmenter les concentrations du

clonazépam. (Inhibition du CYP3A)

Une surveillance clinique est

recommandée lorsque PREZISTA

boosté est co-administré avec du

clonazépam.

ANTIDÉPRESSEURS

Paroxétine

20 mg une fois par jour

Sertraline

50 mg une fois par jour

Amitriptyline

Désipramine

Imipramine

Nortriptyline

Trazodone

paroxétine ASC ↓ 39%

paroxétine C

min

↓ 37%

paroxétine C

max

↓ 36%

darunavir ASC ↔

darunavir C

min

↔

darunavir C

max

↔

sertraline ASC ↓ 49%

sertraline C

min

↓ 49%

sertraline C

max

↓ 44%

darunavir ASC ↔

darunavir C

min

↓ 6%

darunavir C

max

↔

Contrairement à ces données obtenues

avec PREZISTA/ritonavir,

PREZISTA/cobicistat peut augmenter

les concentrations plasmatiques de ces

antidépresseurs.

(inhibition du CYP2D6 et/ou du

CYP3A).

L’utilisation concomitante de

PREZISTA boosté et de ces

antidépresseurs peut augmenter les

concentrations de l’antidépresseur.

(inhibition du CYP2D6 et/ou du

CYP3A).

Si des antidépresseurs sont co-

administrés avec PREZISTA

boosté, il est recommandé de

réaliser un dosage de

l’antidépresseur reposant sur

l’évaluation clinique de la réponse

à l’antidépresseur. De plus, la

réponse à l’antidépresseur doit être

surveillée chez les patients

stabilisés sous antidépresseurs qui

initient un traitement par

PREZISTA boosté.

Une surveillance clinique est

recommandée lorsque PREZISTA

boosté est co-administré avec ces

antidépresseurs et une adaptation

posologique de l’antidépresseur

peut être nécessaire.

ANTIDIABÉTIQUES

Metformine Non étudié. En théorie, PREZISTA co-

administré avec du cobicistat est

susceptible d’augmenter les

concentrations plasmatiques de la

metformine.

(inhibition de MATE1)

Une surveillance attentive des

patients et une adaptation

posologique de la metformine est

recommandée chez les patients qui

prennent PREZISTA co-administré

avec du cobicistat.

(non applicable pour PREZISTA

administré avec du ritonavir)

ANTIÉMÉTIQUES

Dompéridone Non étudié. La co-administration de la

dompéridone avec PREZISTA

boosté est contre

indiquée.

ANTIFONGIQUES

Voriconazole Non étudié. Le ritonavir peut diminuer

les concentrations plasmatiques de

voriconazole.

(induction des enzymes CYP450)

Les concentrations de voriconazole

peuvent augmenter ou diminuer lors de

la co-administration avec PREZISTA

associé au cobicistat.

(inhibition des enzymes du CYP450)

Le voriconazole ne doit pas être co-

administré à PREZISTA boosté

sauf si une évaluation du rapport

bénéfice/risque justifie l’utilisation

du voriconazole.

Fluconazole

Isavuconazole

Itraconazole

Posaconazole

Clotrimazole

Non étudié. PREZISTA boosté peut

augmenter les concentrations

plasmatiques de l’antifongique. Le

posaconazole, l’isavuconazole,

l’itraconazole ou le fluconazole peuvent

augmenter les concentrations du

darunavir.

(inhibition du CYP3A et/ou de la P-gp)

Non étudié. L’utilisation systémique

concomitante de clotrimazole et de

PREZISTA boosté peut augmenter les

concentrations plasmatiques du

darunavir et/ou du clotrimazole.

darunavir ASC

24h

↑ 33 % (sur la base

d’un modèle pharmacocinétique de

population)

La prudence est justifiée et une

surveillance clinique est

recommandée. Lorsqu’une co-

administration est nécessaire, la

dose journalière d’itraconazole ne

doit pas dépasser 200 mg.

MÉDICAMENTS ANTIGOUTTEUX

Colchicine Non étudié. L’utilisation concomitante

de la colchicine et de PREZISTA

boosté peut augmenter l’exposition à la

colchicine.

(inhibition du CYP3A et/ou de la P-gp)

Une réduction de la dose de la

colchicine ou une interruption du

traitement par la colchicine est

recommandée chez les patients

avec une fonction rénale ou

hépatique normale si un traitement

par PREZISTA boosté est

nécessaire.

L’utilisation concomitante de

PREZISTA boosté et de colchicine

chez les patients atteints

d’insuffisance hépatique ou rénale

est contre-indiquée (voir rubriques

4.3 et 4.4).

ANTIPALUDIQUES

Artéméther/

Luméfantrine

80/480 mg, 6 doses à 0, 8,

24, 36, 48, et 60 heures

artéméther ASC ↓ 16%

artéméther C

min

↔

artéméther C

max

↓ 18%

dihydroartémisinine ASC ↓ 18%

dihydroartémisinine C

min

↔

dihydroartémisinine C

max

↓ 18%

luméfantrine ASC ↑ 175%

luméfantrine C

min

↑ 126%

luméfantrine C

max

↑ 65%

darunavir ASC ↔

darunavir C

min

↓ 13%

darunavir C

max

↔

PREZISTA boosté et

artéméther/luméfantrine peuvent

être utilisés en association sans

adaptation posologique; cependant,

en raison de l'augmentation de

l'exposition à la luméfantrine,

l'association doit être utilisée avec

prudence.

ANTI-MYCOBACTÉRIENS

Rifampicine

Rifapentine

Non étudié. La rifapentine et la

rifampicine sont des puissants

inducteurs du CYP3A et il a été montré

que la rifapentine et la rifampicine

provoquaient d’importantes diminutions

des concentrations d’autres inhibiteurs

de protéase, ce qui peut entraîner un

échec virologique et le développement

de résistances (induction de l’enzyme

CYP450). Lors d’essais, avec d’autres

anti-protéases associées à une faible

dose de ritonavir, visant à compenser

cette diminution d’exposition par une

augmentation de dose, une fréquence

élevée de réactions hépatiques a été

observée avec la rifampicine.

L’association de la rifapentine et de

PREZISTA boosté n’est pas

recommandée.

L’association de la rifampicine et

de PREZISTA boosté est contre-

indiquée (voir rubrique 4.3).

Rifabutine

150 mg un jour sur deux

rifabutine ASC

↑ 55%

rifabutine C

min

↑ ND

rifabutine C

max

↔

darunavir ASC ↑ 53%

darunavir C

min

↑ 68%

darunavir C

max

↑ 39%

somme des formes actives de la

rifabutine (molécule mère + métabolite

25-O-désacétylé)

L’étude d’interaction a montré une

exposition systémique quotidienne à la

rifabutine comparable entre le

traitement par la rifabutine seule à la

dose de 300 mg une fois par jour et le

traitement par la rifabutine à la dose de

150 mg un jour sur deux associé à

PREZISTA/ritonavir (600 mg/100 mg

deux fois par jour) avec une

augmentation d’environ 10 fois de

l’exposition quotidienne au métabolite

actif 25-O-désacétylrifabutine. De plus,

l’ASC de la somme des formes actives

de la rifabutine (molécule mère +

métabolite 25-O-désacétyle) a été

multipliée par 1,6, tandis que la C

max

restait comparable.

Aucune donnée sur la comparaison avec

la dose de référence de 150 mg une fois

par jour n’est disponible.

(La rifabutine est un inducteur et un

substrat du CYP3A). Une augmentation

de l’exposition systémique au darunavir

a été observée lorsque PREZISTA co-

administré avec 100 mg de ritonavir

était co-administré avec 150 mg de

rifabutine un jour sur deux.

Une réduction de la dose de

rifabutine de 75% par rapport à la

dose habituelle de 300 mg/jour

(soit rifabutine 150 mg un jour sur

deux) et une surveillance accrue

des effets indésirables liés à la

rifabutine est justifée chez les

patients recevant l’association avec

PREZISTA co-administré avec le

ritonavir. En cas de problèmes de

tolérance, une augmentation

supplémentaire de l’espacement

des doses de rifabutine et/ou une

surveillance des concentrations de

rifabutine doivent être envisagées.

Les recommandations officielles

doivent être prises en compte pour

le traitement de la tuberculose chez

les patients infectés par le VIH.

Sur la base du profil de tolérance

de PREZISTA/ritonavir,

l’augmentation de l’exposition au

darunavir en présence de rifabutine

ne nécessite pas une adapatation

posologique de

PREZISTA/ritonavir.

Sur la base d’une modélisation

pharmacocinétique, cette réduction

de la dose de 75% s’applique

également aux patients recevant la

rifabutine à des doses autres que

300 mg/jour.

La co-administration de

PREZISTA associé au cobicistat

avec la rifabutine n’est pas

recommandée.

ANTICANCÉREUX

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastine

Vincristine

Evérolimus

Irinotécan

Non étudié. PREZISTA boosté est

susceptible d’augmenter les

concentrations plasmatiques de ces

anticancéreux.

(inhibition du CYP3A)

Les concentrations de ces

médicaments peuvent être

augmentées lors de la co-

administration avec PREZISTA

boosté conduisant à un risque accru

d’effets indésirables habituellement

associés à ces médicaments.

La prudence est nécessaire lorsque

l’un de ces anticancéreux est

associé à PREZISTA boosté.

L’utilisation concomitante de

l’évérolimus ou de l’irinotécan et

de PREZISTA boosté n’est pas

recommandée.

ANTI-PSYCHOTIQUES/NEUROLEPTIQUES

Quétiapine Non étudié. PREZISTA boosté est

susceptible d’augmenter les

concentrations plasmatiques de ces

anti-psychotiques.

(inhibition du CYP3A)

L’administration concomitante de

PREZISTA boosté et de la

quétiapine est contre-indiquée car

elle peut augmenter la toxicité liée

à la quétiapine. Des concentrations

élevées de quétiapine peuvent

entraîner un coma (voir rubrique

4.3).

Perphénazine

Rispéridone

Thioridazine

Lurasidone

Pimozide

Sertindole

Non étudié. PREZISTA boosté est

susceptible d’augmenter les

concentrations plasmatiques de ces

antipsychotiques.

(inhibition du CYP3A, du CYP2D6

et/ou de la P-gp)

Une diminution de la posologie

peut être nécessaire pour ces

médicaments lorsqu’ils sont co-

administrés avec PREZISTA

boosté.

L’administration concomitante de

PREZISTA boosté avec la

lurasidone, le pimozide ou le

sertindole est contre-indiquée (voir

rubrique 4.3).

β-BLOQUANTS

Carvédilol

Métoprolol

Timolol

Non étudié. PREZISTA boosté est

susceptible d’augmenter les

concentrations plasmatiques de ces β–

bloquants.

(inhibition du CYP2D6)

Une surveillance clinique est

recommandée lors de la co-

administration de PREZISTA

boosté et des β–bloquants. Une

plus faible posologie du β–bloquant

doit être envisagée.

INHIBITEURS DE CANAUX CALCIQUES

Amlodipine

Diltiazem

Félodipine

Nicardipine

Nifédipine

Vérapamil

Non étudié. PREZISTA boosté est

susceptible d’augmenter les

concentrations plasmatiques des

inhibiteurs de canaux calciques.

(inhibition du CYP3A et/ou du

CYP2D6)

Une surveillance clinique des effets

thérapeutiques et secondaires est

recommandée lorsque ces

médicaments sont co-administrés

avec PREZISTA boosté.

CORTICOSTÉROÏDES

Corticostéroïdes

principalement

métabolisés par le CYP3A

(incluant la

bétaméthasone, le

budésonide, le fluticasone,

le mométasone, la

prédnisone et le

triamcinolone)

Fluticasone : au cours d’une étude

clinique conduite chez des sujets sains,

au cours de laquelle le ritonavir sous

forme de capsules a été administré à la

posologie de 100 mg deux fois par jour

en association avec 50 μg de propionate

de fluticasone par voie nasale (4 fois par

jour) pendant sept jours, les

concentrations plasmatiques de

propionate de fluticasone ont augmenté

significativement, alors que les taux de

cortisol endogène ont diminué

d’environ 86% (avec un intervalle de

confiance à 90% : 82 à 89%). Des effets

plus importants sont attendus lorsque le

fluticasone est inhalé. Des effets

systémiques liés à la corticothérapie tels

qu’un syndrome de Cushing et une

inhibition des fonctions surrénaliennes

ont été rapportés chez des patients

recevant du ritonavir et du fluticasone

inhalé ou administré par voie nasale.

Les effets d’une exposition systémique

élevée du fluticasone sur les taux

plasmatiques de ritonavir ne sont pas

encore connus.

Autres corticostéroïdes : intéraction non

étudiée. Les concentrations

plasmatiques de ces médicaments

peuvent être augmentées lorsqu’ils sont

co-administrés avec PREZISTA boosté,

ce qui entraîne une réduction des

concentrations du cortisol sérique.

L’utilisation concomitante de

PREZISTA boosté et de

corticostéroïdes (toutes voies

d'administration) qui sont

métabolisés par le CYP3A peut

augmenter le risque de

développement d’effets

systémiques des corticostéroïdes, y

compris le syndrome de Cushing et

la suppression surrénalienne.

La co-administration avec des

corticostéroïdes métabolisés par le

CYP3A n’est pas recommandée à

moins que les bénéfices potentiels

pour le patient soient supérieurs

aux risques, auquel cas celui-ci doit

être surveillé pour détecter

d’éventuels effets sytémiques des

corticostéroïdes.

D’autres corticostéroïdes, moins

dépendants du métabolisme du

CYP3A, par exemple la

béclométhasone doivent être

envisagés, en particulier pour

l’utilisation à long terme.

Dexaméthasone (par voie

systemique)

Non étudié. Le dexaméthasone peut

diminuer l’exposition au darunavir.

(induction du CYP3A)

Le dexaméthasone par voie

systémique doit être utilisé avec

précaution lorsqu’il est associé à

PREZISTA boosté.

ANTAGONISTES DES RECEPTEURS DE L’ENDOTHELINE

Bosentan Non étudié. L’utilisation concomitante

du bosentan et de PREZISTA boosté

peut augmenter les concentrations

plasmatiques du bosentan.

Le bosentan est susceptible de diminuer

les concentrations plasmatiques du

darunavir et/ou de son booster

pharmacocinétique.

(induction du CYP3A).

En cas d’administration

concomitante avec PREZISTA et

une faible dose de ritonavir, la

tolérance du bosentan doit être

surveillée.

La co-administration de

PREZISTA associé au cobocistat et

du bosentan n’est pas

recommandée.

ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE SUR LE VIRUS DE L’HEPATITE C (VHC)

Inhibiteurs de protéase NS3-4A

Elbasvir/grazoprevir PREZISTA boosté peut augmenter

l’exposition au grazoprevir

(inhibition du CYP3A et de l’OATP1B)

L’utilisation concomitante de

PREZISTA boosté et

d’elbasvir/grazoprevir est contre-

indiquée (voir rubrique 4.3)

Glécaprévir/pibrentasvir En théorie, PREZISTA boosté peut

augmenter l’exposition au glécaprévir et

au pibrentasvir (inhibition de la P-gp, de

la BCRP et/ou de l’OATP1B1/3).

La co-administration de

PREZISTA boosté avec

glécaprévir/pibrentasvir n’est pas

recommandée.

PRODUITS À BASE DE PLANTES

Millepertuis (Hypericum

perforatum)

Non étudié. Le millepertuis peut

diminuer les concentrations

plasmatiques de darunavir ou de son

booster pharmacocinétique.

(induction du CYP450)

PREZISTA boosté ne doit pas être

utilisé avec des produits contenant

du millepertuis (Hypericum

perforatum), (voir rubrique 4.3).

Chez un patient prenant déjà du

millepertuis, il convient d’arrêter le

millepertuis et, si possible, de

contrôler la charge virale.

L’exposition au darunavir (et

également l’exposition au

ritonavir) peut augmenter à l’arrêt

du millepertuis. L’effet inducteur

peut persister pendant au moins 2

semaines après l’arrêt du traitement

par le millepertuis.

INHIBITEURS DE L’HMG CO-A RÉDUCTASE

Lovastatine

Simvastatine

Non étudié. Il est attendu que les

concentrations plasmatiques de la

lovastatine et de la simvastatine soient

augmentées de manière importante

lorsqu’ils sont co-administrés avec

PREZISTA boosté.

(inhibition du CYP3A)

L’augmentation des concentrations

plasmatiques de la lovastatine et de

la simvastatine peut provoquer des

myopathies, incluant des

rhabdomyolyses. L’utilisation

concomitante de PREZISTA

boosté avec la lovastatine et la

simvastatine est donc contre-

indiquée (voir rubrique 4.3).

Atorvastatine

10 mg une fois par jour

atorvastatine ASC ↑ 3-4 fois

atorvastatine C

min

↑ ≈5,5-10 fois

atorvastatine C

max

↑ ≈2 fois

darunavir/ritonavir

atorvastatine ASC ↑ 290 %

atorvastatin C

max

↑ 319 %

atorvastatine C

min

avec darunavir/cobicistat 800/150 mg

Lorsque l’administration

d’atorvastatine et de PREZISTA

boosté est souhaitée, il est

recommandé de débuter par une

dose d'atorvastatine de 10 mg une

fois par jour. Une augmentation

progressive de la dose

d’atorvastatine peut être envisagée

en fonction de la réponse clinique.

Pravastatine

40 mg en dose unique

pravastatine ASC ↑ 81%

pravastatine C

min

pravastatine C

max

↑ 63%

une augmentation jusqu’à 5 fois a été

observée chez un nombre limité de sujets

Lorsque l’association de pravastine

et de PREZISTA boosté est

souhaitée, il est recommandé de

débuter par la dose de pravastatine

la plus faible possible et

d’augmenter les doses jusqu’à

l’effet clinique recherché tout en

surveillant la tolérance.

Rosuvastatine

10 mg une fois par jour

rosuvastatine ASC ↑ 48%

║

rosuvastatine C

max

↑ 144%

║

sur la base de données publiées avec

darunavir/ritonavir

rosuvastatine ASC ↑ 93%

rosuvastatine C

max

↑ 277%

rosuvastatine C

min

avec darunavir/cobicistat 800/150 mg

Lorsque l’administration de la

rosuvastatine et de PREZISTA

boosté est nécessaire, il est

recommandé de débuter par la dose

de rosuvastatine la plus faible

possible et d’augmenter la dose

jusqu’à obtention de l’effet clinique

recherché tout en surveillant la

tolérance.

AUTRES HYPOLIPIDÉMIANTS

Lomitapide En théorie, PREZISTA boosté devrait

augmenter l’exposition au lomitapide en

cas de co-administration.

(inhibition du CYP3A)

La co-administration est contre-

indiquée (voir rubrique 4.3).

ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS H

Ranitidine

150 mg deux fois par jour

darunavir ASC ↔

darunavir C

min

↔

darunavir C

max

↔

PREZISTA boosté peut être co-

administré avec les antagonistes

des récepteurs H

sans adaptation

posologique.

IMMUNOSUPPRESSEURS

Ciclosporine

Sirolimus

Tacrolimus

Evérolimus

Non étudié. L’exposition à ces

immunosuppresseurs sera augmentée en

cas de co-administration avec

PREZISTA boosté.

(inhibition du CYP3A)

Un suivi des concentrations de

l’agent immunosuppresseur doit

être réalisé en cas de co-

administration.

L’utilisation concomitante de

l’évérolimus et de PREZISTA

boosté n’est pas recommandée.

AGONISTES BETA INHALÉS

Salmétérol Non étudié. L’utilisation concomitante

du salmétérol et du darunavir boosté

peut augmenter les concentrations

plasmatiques du salmétérol.

L’utilisation concomitante du

salmétérol et de PREZISTA boosté

n’est pas recommandée. Cette

association peut entraîner une

augmentation du risque

d’évènement indésirable

cardiovasculaire avec le salmétérol,

incluant un allongement du QT, des

palpitations et une tachycardie

sinusale.

ANALGÉSIQUES OPIOÏDES / TRAITEMENT DE SUBSTITUTION

Méthadone

Dose individuelle allant

de 55 mg à 150 mg une

fois par jour

R(-) méthadone ASC ↓ 16%

R(-) méthadone C

min

↓ 15%

R(-) méthadone C

max

↓ 24%

PREZISTA/cobicistat peut, à l’inverse,

augmenter les concentrations

plasmatiques de la méthadone (voir le

RCP du cobicistat).

Aucune adaptation posologique de

la méthadone n’est nécessaire lors

de l’initiation de la co-

administration avec PREZISTA

boosté. Cependant, une adaptation

posologique de la méthadone peut

être nécessaire lors d’une co-

administration au long cours. En

conséquence, une surveillance

clinique est recommandée,

puisqu’il peut être nécessaire

d’adapter le traitement d’entretien

chez certains patients.

Buprénorphine/naloxone

8/2 mg–16/4 mg une fois

par jour

buprénorphine ASC ↓ 11%

buprénorphine C

min

↔

buprénorphine C

max

↓ 8%

norbuprénorphine ASC ↑ 46%

norbuprénorphine C

min

↑ 71%

norbuprénorphine C

max

↑ 36%

naloxone ASC ↔

naloxone C

min

naloxone C

max

↔

La significativité clinique de

l’augmentation des paramètres

pharmacocinétiques de la

norbuprénorphine n’a pas été

établie. Une adaptation de la

posologie de la buprénorphine lors

de la co-administration avec

PREZISTA boosté n’apparait pas

nécessaire mais une surveillance

clinique attentive des signes de

toxicité aux opioïdes est

recommandée.

Fentanyl

Oxycodone

Tramadol

En théorie, PREZISTA boosté peut

augmenter les concentrations

plasmatiques de ces analgésiques.

(inhibition du CYP2D6 et/ou du

CYP3A)

Une surveillance clinique est

recommandée en cas de co-

administration de PREZISTA

boosté et de ces analgésiques.

CONTRACEPTIFS À BASE D’OESTROGÈNES

Drospirénone

Éthinylestradiol

(3 mg/0,02 mg une fois

par jour)

Ethinylestradiol

Noréthistérone

35 g/1 mg une fois par

jour

drospirénone ASC ↑ 58 %

€

drospirénone C

min

€

drospirénone C

max

↑ 15 %

€

éthinylestradiol ASC  30 %

€

éthinylestradiol C

min

€

éthinylestradiol C

max

 14 %

€

avec darunavir/cobicistat

éthinylestradiol ASC ↓ 44%

éthinylestradiol C

min

↓ 62%

éthinylestradiol C

max

↓ 32%

noréthistérone ASC ↓ 14%

noréthistérone C

min

↓ 30%

noréthistérone C

max

↔

avec darunavir/ritonavir

Lorsque PREZISTA est co-

administré avec un produit

contenant de la drospirénone, une

surveillance clinique est

recommandée en raison du risque

d’hyperkaliémie.

Des mesures contraceptives

alternatives ou supplémentaires

sont recommandées lorsque des

contraceptifs à base d’œstrogène

sont co-administrés avec

PREZISTA boosté.

Les signes cliniques de déficit en

oestrogènes doivent être surveillés

chez les patientes recevant des

oestrogènes en tant que traitement

hormonal substitutif.

ANTAGONISTES OPIOÏDES

Naloxegol Non étudié. La co-administration de

PREZISTA boosté et du naloxegol

est contre

indiquée.

INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE, TYPE 5 (PDE-5)

Dans le traitement des

troubles de l’érection

Avanafil

Sildénafil

Tadalafil

Vardénafil

Au cours d’une étude d’interaction

, il a

été observé une exposition systémique

au sildénafil comparable après une prise

unique de 100 mg de sildénafil

administré seul et après une prise

unique de 25 mg de sildénafil co-

administré avec PREZISTA et une

faible dose de ritonavir.

L’association de l’avanafil et de

PREZISTA boosté est contre-

indiquée (voir rubrique 4.3).

L’utilisation concomitante des

autres inhibiteurs de la PDE5 pour

le traitement des troubles de

l’érection et de PREZISTA boosté

doit se faire avec précaution. Si un

traitement par sildénafil, vardénafil

ou tadalafil est indiqué en co-

administration à PREZISTA

boosté, les posologies

recommandées sont les suivantes :

sildénafil à dose unique ne

dépassant pas 25 mg sur 48 heures,

vardénafil à dose unique ne

dépassant pas 2,5 mg sur 72 heures

ou tadalafil à dose unique ne

dépassant pas 10

mg sur 72

heures.

Dans le traitement de

l’hypertension artérielle

pulmonaire

Sildénafil

Tadalafil

Non étudié. L’utilisation concomitante

du sildénafil ou du tadalafil utilisé dans

le traitement de l’hypertension artérielle

pulmonaire et de PREZISTA boosté

peut augmenter les concentrations

plasmatiques du sildénafil ou du

tadalafil.

(inhibition du CYP3A)

Il n’a pas été établi de dose efficace

et bien tolérée du sildénafil utilisé

dans le traitement de l’hypertension

artérielle pulmonaire co-administré

avec PREZISTA boosté. Le risque

d’évènements indésirables associés

au sildénafil (incluant troubles

visuels, hypotension, érection

prolongée et syncope) est plus

élevé. C’est pourquoi la co-

administration de PREZISTA

boosté et du sildénafil lorsqu’il est

utilisé dans le traitement de

l’hypertension artérielle

pulmonaire est contre-indiquée

(voir rubrique 4.3).

La co-administration du tadalafil

utilisé dans le traitement de

l’hypertension artérielle

pulmonaire avec PREZISTA

boosté n’est pas recommandée.

INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS

Oméprazole

20 mg une fois par jour

darunavir ASC ↔

darunavir C

min

↔

darunavir C

max

↔

PREZISTA boosté peut être co-

administré avec les inhibiteurs de

la pompe à protons sans adaptation

posologique.

SÉDATIFS/HYPNOTIQUES

Buspirone

Clorazépate

Diazépam

Estazolam

Flurazépam

Midazolam (par voie

parentérale)

Zolpidem

Midazolam (par voie

orale)

Triazolam

Non étudié. Les sédatifs/hypnotiques

sont fortement métabolisés par le

CYP3A. La co-administration avec

PREZISTA boosté peut entraîner une

forte augmentation des concentrations

de ces médicaments.

Si le midazolam par voie parentérale est

co-administré avec PREZISTA boosté,

ceci peut entraîner une importante

augmentation de la concentration de

cette benzodiazépine. Les données sur

l’utilisation concomitante du midazolam

administré par voie parentérale avec

d’autres inhibiteurs de protéase

semblent indiquer une possible

augmentation, de 3 à 4 fois, des taux

plasmatiques du midazolam.

Une surveillance clinique est

recommandée lors de la co-

administration de PREZISTA

boosté avec ces

sédatifs/hypnotiques et une

réduction de la posologie des

sédatifs/hypnotiques doit être

envisagée.

Si le midazolam par voie

parentérale est co-administré avec

PREZISTA boosté, cela doit être

réalisé dans une unité de soins

intensifs (USI) ou dans une

structure similaire afin d'assurer

une surveillance clinique étroite et

une prise en charge médicale

appropriée en cas de dépression

respiratoire et/ou de sédation

prolongée. Une adaptation

posologique du midazolam doit

être envisagée, particulièrement si

plus d’une dose de midazolam est

administrée.

L’association de PREZISTA

boosté avec le triazolam ou le

midazolam par voie orale est

contre

indiquée (voir rubrique 4.3).

TRAITEMENT DE L’ÉJACULATION PRÉCOCE

Dapoxétine Non étudié. La co-administration de

PREZISTA boosté avec la

dapoxétine est contre

indiquée.

MÉDICAMENTS UROLOGIQUES

Fésotérodine

Solifénacine

Non étudié. Utiliser avec précaution. Surveiller

les effets indésirables de la

fésotérodine ou de la solifénacine,

une réduction de la dose de la

fésotérodine ou de la solifénacine

peut être nécessaire.



Les études ont été menées avec des doses inférieures aux doses de darunavir recommandées ou avec des schémas

posologiques différents (voir rubrique 4.2 Posologie).

†

L’efficacité et la sécurité d’emploi de PREZISTA associé à 100 mg de ritonavir et à d’autres IP du VIH (par exemple,

(fos)amprénavir et tipranavir) n’ont pas été établies chez les patients infectés par le VIH. Conformément aux

recommandations de traitement en vigueur, une bithérapie par des inhibiteurs de protéase n’est généralement pas

recommandée.

‡

L’étude a été menée avec du fumarate de ténofovir disoproxil à 300 mg une fois par jour.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

En règle générale, lorsque la décision est prise d'utiliser des médicaments antirétroviraux pour le

traitement de l'infection à VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de

transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données chez l’animal ainsi que l'expérience

clinique chez les femmes enceintes doivent être prises en compte.

Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées concernant l’issue de la grossesse sous darunavir

chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs sur la

gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement postnatal

(voir rubrique 5.3).

PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse

que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel.

Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg pendant la grossesse entraîne une faible exposition

au darunavir (voir rubrique 5.2), ce qui peut s’accompagner d’un risque accru d’échec thérapeutique et

d’un risque accru de transmission du VIH à l’enfant. Le traitement par PREZISTA/cobicistat ne doit

pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement

par PREZISTA/cobicistat doivent changer de traitement (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Allaitement

Le passage éventuel du darunavir dans le lait maternel humain n’est pas connu. Des études menées

chez le rat ont montré que le darunavir était excrété dans le lait et à doses élevées (1 000 mg/kg/jour)

entraînait une toxicité chez la progéniture.

En raison des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les femmes recevant

PREZISTA doivent être informées qu’elles ne doivent pas allaiter.

Pour éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH

de ne pas allaiter.

Fertilité

Il n’y a pas de données disponibles chez l’Homme sur l’effet du darunavir sur la fertilité. Aucun effet

sur l’accouplement ou la fertilité du rat n’a été observé avec le darunavir (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

PREZISTA co-administré avec le cobicistat ou le ritonavir n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable

sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas de vertiges ont

été rapportés chez certains patients recevant un traitement par PREZISTA co-administré avec le

cobicistat ou une faible dose de ritonavir. Ceci doit être pris en compte pour l’évaluation de l’aptitude

d’un patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Au cours du programme de développement clinique (N=2 613 patients pré-traités ayant débuté un

traitement par PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour), 51,3% des patients ont présenté

au moins un effet indésirable. La durée moyenne d’exposition au traitement des patients était de

95,3 semaines. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans les essais cliniques et par

notifications spontanées sont : diarrhée, nausées, éruption cutanée, céphalées et vomissements. Les

effets indésirables graves les plus fréquents sont : insuffisance rénale aiguë, infarctus du myocarde,

syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, thrombocytopénie, ostéonécrose, diarrhée,

hépatite et fièvre.

L’analyse des données à 96 semaines a montré que la sécurité d’emploi de PREZISTA/ritonavir

800/100 mg une fois par jour chez les patients naïfs de traitement était similaire à celle observée avec

PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez les patients pré-traités à l’exception des

nausées qui ont été observées plus fréquemment chez les patients naïfs de traitement. Il s’agissait de

nausées d’intensité légère. Aucune nouvelle donnée de tolérance n’a été identifiée lors de l’analyse des

données à 192 semaines chez les patients naïfs de traitement traités par PREZISTA/ritonavir

800/100 mg une fois par jour pendant une durée moyenne de 162,5 semaines.

Au cours de l’essai clinique de phase III GS-US-216-130 avec darunavir/cobicistat (N= 313 patients

naïfs et pré-traités), 66,5 % des patients pré-traités ont eu au moins un effet indésirable. La durée de

traitement moyenne était de 58,4 semaines. Les effets indésirables les plus fréquemment reportés

étaient : diarrhée (28 %), nausées (23 %) et éruptions cutanées (16 %). Les effets indésirables graves

étaient : diabète, hypersensibilité (médicamenteuse), syndrome inflammatoire de restauration

immunitaire, éruptions cutanées et vomissements.

Pour plus d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du

cobicistat.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes organes et par catégorie de fréquence. Au sein

de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de

gravité. Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥1/10),

fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et

fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Effets indésirables rapportés avec darunavir/ritonavir au cours des essais cliniques et après la mise

sur le marché.

Classe de systèmes

d’organes MedDRA

Catégorie de fréquence

Effet indésirable

Infections et infestations

peu fréquent

herpes simplex

Affections hématologiques et du système lymphatique

peu fréquent thrombocytopénie, neutropénie, anémie, leucopénie

rare

Hyperéosinophilie

Affections du système immunitaire

peu fréquent syndrome inflammatoire de restauration immunitaire, hypersensibilité

(médicamenteuse)

Affections endocriniennes

peu fréquent

hypothyro

ïdie, augmentation de la thyréostimuline sanguine

Troubles du métabolisme et de la nutrition

fréquent diabète, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie

peu fréquent goutte, anorexie, diminution de l’appétit, perte de poids, prise de

poids, hyperglycémie, insulinorésistance, diminution des lipoprotéines

de haute densité, augmentation de l’appétit, polydipsie, augmentation

de la lactate déshydrogénase sanguine

Affections psychiatriques

fréquent insomnie

peu fréquent dépression, désorientation, anxiété, troubles du sommeil, rêves

anormaux, cauchemars, diminution de la libido

rare

état confusionnel, troubles de l’humeur, agitation

Affections du système nerveux

fréquent céphalées, neuropathie périphérique, sensations vertigineuses

peu fréquent léthargie, paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie, troubles de

l’attention, troubles de la mémoire, somnolence

rare syncope, convulsion, agueusie, troubles du rythme des phases du

sommeil

Affections oculaires

peu fréquent hyperémie conjonctivale, sécheresse oculaire

rare

trouble de la vision

Affections de l’oreille et du labyrinthe

peu fréquent

Vertiges

Affections cardiaques

peu fréquent infarctus du myocarde, angine de poitrine, allongement de l’intervalle

QT, tachycardie

rare

farctus aigu du myocarde, bradycardie sinusale, palpitations

Affections vasculaires

peu fréquent

hypertension, rougeurs

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

peu fréquent dyspnée, toux, épistaxis, irritation de la gorge

rare

Rhinorr

hée

Affections gastro

intestinales

très fréquent diarrhée

fréquent vomissements, nausées, douleurs abdominales, augmentation de

l’amylase sanguine, dyspepsie, distension abdominale, flatulences

peu fréquent pancréatite, gastrite, reflux gastro-oesophagien, stomatite aphteuse,

haut le coeur, sécheresse buccale, gêne abdominale, constipation,

augmentation de la lipase, éructation, dysesthésie orale

rare

stomatite, hématémèse, chéilite, lèvres sèches, langue chargée

Affections hépatobiliaires

fréquent augmentation de l’alanine aminotransférase

peu fréquent hépatite, hépatite cytolytique, stéatose hépatique, hépatomégalie,

augmentation des transaminases, augmentation de l’aspartate

aminotransférase, augmentation de la bilirubine sanguine,

augmentation des phosphatases alcalines sanguines, augmentation de

la gamma

glutamyltransférase

Affections de la peau et du tissu sous

cutané

fréquent éruptions cutanées (comprenant le type maculaire, maculopapulaire,

papulaire, érythémateux et prurigineux), prurit

peu fréquent œdème de Quincke, éruption cutanée généralisée, dermatite allergique,

urticaire, eczéma, érythème, hyperhidrose, sueurs nocturnes, alopécie,

acné, peau sèche, pigmentation des ongles

rare DRESS, syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme,

dermatite, dermatite séborrhéique, lésion de la peau, xérodermie

indéterminée syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), pustulose

exanthématique aiguë généralisée

Affections musculo

squelettiques et systémiques

peu fréquent myalgies, ostéonécrose, spasmes musculaires, faiblesse musculaire,

arthralgie, douleurs aux extrémités, ostéoporose, augmentation de la

créatine phosphokinase sanguine

rare

raideur musculo

squelettique, arthrite, raideur articulaire

Affections du rein et des voi

es urinaires

peu fréquent insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, néphrolithiase,

augmentation de la créatininémie, protéinurie, bilirubinurie, dysurie,

nycturie, pollakiurie

Rare

rare

diminution de la clairance rénale de la créatinine

néphro

pathie cristalline

Affections des organes de reproduction et du sein

peu fréquent

dysfonctionnement érectile, gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

fréquent asthénie, fatigue

peu fréquent pyrexie, douleur thoracique, oedème périphérique, malaise, sensation

de chaleur, irritabilité, douleur

rare

frissons, sensation d’état anormal, xérosis

effet indésirable identifié après commercialisation. Conformément aux instructions pour le Résumé des caractéristiques

du produit (Révision 2, septembre 2009), la fréquence de cet effet indésirable identifié dans le cadre de la

pharmacovigilance depuis la

commercialisation

a été

déterminée par la «

règle de 3

».

Effets indésirables rapportés avec darunavir/cobicistat chez les patients adultes

Classe de systèmes

d’organes MedDRA

Catégorie de fréquence

Effet indésirable

Affections du système immunitaire

fréquent hypersensibilité (médicamenteuse)

peu fréquent

syndrome inflammatoire de restauration immunitaire

Troubles du métabol

isme et de la nutrition

fréquent anorexie, diabète sucré, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie,

hyperlipidémie

Affections psychiatriques

fréquent

rêves anormaux

Affections du sytème nerveux

très fréquent

Céphalées

Affections gastro

intestinales

très fréquent diarrhée, nausées

fréquent vomissements, douleurs abdominales, distension abdominale,

dyspepsie, flatulences, augmentation des enzymes pancréatiques

peu fréquent

pancréatite aiguë

Affections hépatobiliaires

fréquent augmentation des enzymes hépatiques

peu fréquent

hépatite*, hépatite cytolytique*

Affections de la peau et du tissu sous

cutané

très fréquent éruptions cutanées (comprenant le type maculaire, maculopapulaire,

papulaire, érythémateux, prurigineux, l’éruption cutanée généralisée et

la dermatite allergique)

fréquent œdème de Quincke, prurit, urticaire

rare DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) *,

syndrome de Stevens-Johnson*

indéterminée syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique)*, pustulose

exanthématique aiguë généralisée*

Affections musculo

squelettiques et systémiques

fréquent myalgies

peu fréquent

ostéonécrose*

Affections du rein et des voies urinaires

rare

néphropathie cristalline*

Affections des organes de reproduction et

du sein

peu fréquent

gynécomastie*

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

fréquent fatigue

peu fréquent

asthénie

Investigation

fréquent

augmentation de la créatininémie

* ces effets indésirables n’ont pas été rapportés dans les essais cliniques du darunavir/cobicistat mais ont été notés au cours

du traitement par darunavir/ritonavir et sont susceptibles d’apparaître également avec darunavir/cobicistat.

effet indésirable identifié après commercialisation. Conformément aux instructions pour le Résumé des caractéristiques

du produit (Révision 2, septembre 2009), la fréquence de cet effet indésirable identifié dans le cadre de la

pharmacovigilance depuis la

commercialisation

a été

déterminée par la «

règle de 3

».

Description des effets indésirables particuliers

Eruptions cutanées

Dans les essais cliniques, les éruptions cutanées étaient principalement légères à modérées, survenant

principalement au cours des quatre premières semaines de traitement et disparaissant avec la poursuite

du traitement. En cas de réaction cutanée sévère voir la mise en garde en rubrique 4.4. Dans une étude

à un seul bras évaluant darunavir 800 mg une fois par jour associé au cobicistat 150 mg une fois par

jour avec d’autres antirétroviraux, 2,2 % des patients ont arrêté leur traitement en raison d’éruptions

cutanées.

Au cours du développement clinique du raltégravir chez les patients pré-traités, des éruptions cutanées

ont été plus fréquemment observées avec les associations contenant PREZISTA/ritonavir + raltégravir

qu’avec les associations contenant PREZISTA/ritonavir sans raltégravir ou raltégravir sans

PREZISTA/ritonavir, quel que soit le lien de causalité établi avec le médicament. Les éruptions

cutanées considérées par l’investigateur comme liées au traitement sont survenues à des fréquences

similaires. Les fréquences des éruptions cutanées ajustées à la durée d’exposition ont été

respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 pour 100 patient-années (PA) quel que soit le lien de causalité

établi; et respectivement de 2,4, 1,1 et 2,3 pour 100 PA pour les éruptions liées au traitement. Les

éruptions cutanées observées dans les études cliniques ont été d’intensité légère à modérée et n’ont pas

entrainé d’arrêt de traitement (voir rubrique 4.4).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent

survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Troubles musculo-squelettiques

Une augmentation des taux de CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, une rhabdomyolyse ont

été rapportés avec l’utilisation des inhibiteurs de protéase, en particulier lors de l’association avec les

inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients ayant des facteurs de risques

connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux

au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Syndrome inflammatoire de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de

l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des

infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître. Des maladies autoimmunes

(comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le

délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après

l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Saignement chez les patients hémophiles

Des cas d’augmentation des saignements spontanés ont été rapportés chez des patients hémophiles

recevant des inhibiteurs de protéase (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’évaluation de la sécurité d’emploi de PREZISTA en association avec du ritonavir dans la population

pédiatrique est basée sur l’analyse à 48 semaines des données de sécurité d’emploi issues de trois

essais de phase II. Les populations de patients suivantes ont été évaluées (voir rubrique 5.1) :

 80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, infectés par le VIH-1 et

pré-traités par des ARV qui ont reçu des comprimés de PREZISTA avec du ritonavir à faible

dose deux fois par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux.

 21 enfants âgés de 3 à < 6 ans et pesant de 10 kg à < 20 kg (dont 16 pesant de15 kg à < 20 kg),

infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV qui ont reçu la suspension buvable de

PREZISTA avec du ritonavir à faible dose deux fois par jour en association avec d’autres

médicaments antirétroviraux.

 12 enfants et adolescents âgés de 12 à 17 ans et pesant au moins 40 kg, infectés par le VIH-1 et

naïfs d’ARV, qui ont reçu des comprimés de PREZISTA avec du ritonavir à faible dose une fois

par jour en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 5.1).

Dans l’ensemble, le profil de sécurité d’emploi dans cette population pédiatrique était similaire à celui

observé dans la population adulte.

L’évaluation de la sécurité d’emploi de PREZISTA en association avec du cobicistat dans la

population pédiatrique a été réalisée chez des adolescents entre 12 et 18 ans, pesant au moins 40 kg

dans le cadre de l’essai clinique GS-US-216-0128 (pré-traités, virologiquement contrôlés, N=7). Les

analyses de sécurité chez les adolescents n’ont pas identifié de nouveaux problèmes de sécurité par

rapport au profil de sécurité connu du darunavir et du cobicistat chez les adultes.

Autres populations particulières

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou celui de l’hépatite C

Parmi les 1 968 patients pré-traités recevant PREZISTA en association avec du ritonavir 600/100 mg,

deux fois par jour, 236 patients étaient co-infectés par le virus de l’hépatite B ou C. Les patients co-

infectés ont été plus à même de présenter des augmentations des transaminases hépatiques à

l’inclusion et pendant le traitement que ceux ne présentant pas d’hépatite virale chronique (voir

rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

L’expérience de surdosage aigu chez l’homme avec PREZISTA co-administré avec le cobicistat ou

une faible dose de ritonavir est limitée. Des doses uniques allant jusqu’à 3 200 mg de darunavir sous

forme de solution buvable seul et jusqu’à 1 600 mg de darunavir en comprimé associé au ritonavir ont

été administrées à des volontaires sains sans effet symptomatique délétère.

Il n’y a pas d’antidote spécifique connu en cas de surdosage à PREZISTA. Le traitement du surdosage

par PREZISTA comporte des mesures générales de surveillance, telles qu’une surveillance des signes

vitaux et de l’état clinique du patient. Le darunavir étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il

est peu probable que la dialyse soit efficace pour une élimination significative de la substance active.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase, Code ATC :

J05AE10.

Mécanisme d’action

Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l’activité catalytique de la protéase du VIH-1

de 4,5 x 10

-12

M). Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du

VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales matures

et infectieuses.

Activité antivirale in vitro

Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1, ainsi que des

souches de laboratoire de VIH-2 dans des modèles d’infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de

cellules mononucléées sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrophages humains,

avec des concentrations efficaces à 50% (CE

) médianes comprises entre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à

5,0 ng/ml). Le darunavir a démontré une activité antivirale in vitro sur un large éventail d’isolats

primaires du VIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE

comprises entre <0,1 et 4,3 nM.

Ces valeurs de CE

sont bien inférieures à la zone de concentration cellulaire toxique à 50% qui est de

87µM à > 100 µM.

Résistance

La sélection in vitro de virus résistant au darunavir à partir du virus VIH-1 de type sauvage a été

longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés ne parvenaient pas à se développer en présence de

concentrations en darunavir supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et

montrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle : de 23 à 50 fois) avaient 2 à 4

substitutions d’acides aminés dans le gène de la protéase. La diminution de la sensibilité au darunavir

des virus émergents de cette sélection ne peut pas être expliquée par l’émergence de ces mutations de

la protéase.

Les données issues des essais cliniques réalisés chez les patients pré-traités par des ARV (essai TITAN

et l’analyse compilée des essais POWER 1, 2 et 3 et les essais DUET 1 et 2) ont montré que la réponse

virologique à PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir était diminuée lorsque 3

mutations ou plus parmi les mutations associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F,

I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V) étaient présentes à l’inclusion ou apparaissaient

pendant le traitement.

Une augmentation du facteur multiplicatif de la CE

(fold change ou FC) du darunavir à l’inclusion a

été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimale de 10 et maximale de 40

ont été identifiées comme seuils de sensibilité clinique. Des isolats avec un FC ≤ 10 à l’inclusion sont

sensibles, des isolats avec un FC > 10 à 40 ont une sensibilité diminuée, des isolats avec un FC

> 40 sont résistants (voir Données cliniques).

Les virus isolés chez des patients en échec virologique par rebond sous PREZISTA/ritonavir

600/100 mg deux fois par jour qui étaient sensibles au tipranavir à l’inclusion sont restés sensibles au

tipranavir après traitement dans la grande majorité des cas.

Les plus faibles taux de développement de résistance des virus VIH sont observés chez les patients

naïfs d’ARV qui ont été traités pour la première fois par darunavir en association avec d’autres ARV.

Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la perte de

sensibilité aux IP chez les patients en échec virologique au cours des essais ARTEMIS, ODIN et

TITAN.

ARTEMIS

Semaine 192

ODIN

Semaine 48

TITAN

Semaine 48

PREZISTA/

ritonavir

800/100 mg

une fois par jour

N=343

PREZISTA/

ritonavir

800/100 mg

une fois par jour

N=29

PREZISTA/

ritonavir

600/100 mg

deux fois par jour

N=296

PREZISTA/

ritonavir

600/100 mg

deux fois par jour

N=298

Nombre total d’échecs

virologiques

, n (%)

55 (16,0%) 65 (22,1 %) 54 (18,2 %) 31 (10,4 %)

Rebonds

(11,4%)

(3,7%)

(5,4

Absence de réponse

(4,7%)

(18,4%)

(14,5%)

(5,0%)

Nombre de sujets en échec virologique, avec des données génotypiques à l’inclusion et au moment de l’échec,

ayant développé des mutations

, n/N

Mutations primaires

(majeures) aux IP

0/43 1/60 0/42 6/28

Mutations de

résistance aux IP

4/43 7/60 4/42 10/28

Nombre de sujets en échec virologique, avec des données phénotypiques à l’inclusion et au moment de l’échec,

montrant une perte de sensibilité aux IP comparativement à l’inclusion, n/N

darunavir

0/39

1/58

0/41

3/26

amprénavir

0/39

1/58

0/40

0/22

atazanavir

0/39

2/56

0/40

0/22

indinavir

0/39

2/57

0/40

1/24

lopinavir

0/39

1/58

0/40

0/23

saquinavir

0/39

0/56

0/40

0/22

tipranavir

0/39

0/58

0/41

1/25

algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques basé sur l’ARN VIH-1 < 50 copies/ml, excepté pour TITAN

(ARN VIH-1 < 400 copies/ml)

listes IAS-USA

De faibles taux de développement de résistance au VIH-1 ont été observés chez des patients naïfs

d’ARV qui ont été traités pour la première fois avec darunavir/cobicistat une fois par jour en

association avec d’autres ARV, et chez des patients pré-traités par des ARV sans mutation associée à

une résistance au darunavir recevant darunavir/cobicistat en association avec d’autres ARV. Le

tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la résistance aux

IP chez des patients en échec virologique dans l’essai GS-US-216-130.

GS-US-216-130

Semaine 48

Patients naïfs

darunavir/cobicistat 800/150 mg

une fois par jour

N=295

Patients pré-traités

darunavir/cobicistat 800/150 mg

une fois par jour

N=18

Nombre de sujets en échec virologique

, avec des données génotypiques au moment de l’échec, ayant développé

des mutations

, n/N

Mutations primaires

(majeures) aux IP

0/8 1/7

Mutations de

résistance aux IP

2/8 1/7

Nombre de sujets en échec virologique

, avec des données phénotypiques au moment de l’échec, montrant une

résistance aux IPs

, n/N

IP du VIH

darunavir

0/8

0/7

amprénavir

0/8

0/7

atazanavir

0/8

0/7

indinavir

0/8

0/7

lopinavir

0/8

0/7

saquinavir

0/8

0/7

tipranavir

0/8

0/7

les patients en échec virologique étaient définis comme : jamais contrôlés : confirmation que l’ARN VIH-1 diminue de <

1 log

par rapport à l’inclusion et ≥50 copies/ml à la semaine 8; rebond : ARN VIH-1<50 copies/ml suivi par la

confirmation de l’ARN VIH-1≥400 copies/ml ou la confirmation que l’ARN VIH-1 augmente de >1 log

par rapport au

nadir ; arrêt lorsque l’ARN VIH-1≥400 copies/ml à la dernière consultation

listes IAS-USA

le phénotype à l’inclusion n’était pas disponible au cours de l’essai GS-US-216-130

Résistance croisée

Pour 90% de 3 309 isolats cliniques résistants à l’amprénavir, l’atazanavir, l’indinavir, au lopinavir, au

nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au tipranavir le facteur multiplicatif de la CE

(fold change

ou FC) du darunavir était inférieur à 10, ceci montrant que les virus résistants à la plupart des

inhibiteurs de protéase restent sensibles au darunavir.

Chez les patients en échec virologique dans l’essai ARTEMIS, aucune résistance croisée avec d’autres

IP n’a été observée.

Chez les patients en échec virologique dans l’essai GS-US-216-130, aucune résistance croisée avec les

autres IP du VIH n’a été observée.

Données cliniques

L’effet de potentialisation pharmacocinétique du cobicistat sur le darunavir a été évalué au cours d’une

étude de Phase I chez des volontaires sains qui ont reçu 800 mg de darunavir avec soit 150 mg de

cobicistat, soit 100 mg de ritonavir une fois par jour. Les paramètres pharmacocinétiques du darunavir

à l’état d’équilibre étaient comparables lorsqu’il était boosté par cobicistat versus ritonavir. Pour plus

d’informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Patients adultes

Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec 150 mg de cobicistat une fois par

jour chez des patients naïfs d’ARV et des patients pré-traités par les ARV

GS-US-216-130 est un essai en ouvert de Phase III, à un seul bras, qui évalue la pharmacocinétique, la

sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité du darunavir avec le cobicistat chez 313 patients adultes

infectés par le VIH-1 (295 patients naïfs de traitement et 18 patients pré-traités). Ces patients ont reçu

darunavir 800 mg une fois par jour en association avec le cobicistat 150 mg une fois par jour et avec

un traitement de fond optimisé (TO), sélectionné par l’investigateur, comportant 2 INTI actifs.

Les patients infectés par le VIH-1 éligibles pour cet essai ne présentaient, à l’inclusion, aucune

mutation associée à une résistance au darunavir au test de résistance génotypique et avaient un taux

d’ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 1 000 copies/mL. Le tableau ci-dessous présente les analyses des

données d’efficacité à 48 semaines de l’essai GS-US-216-130 :

216

130

Résultats à 48

semaines

Patients naïfs

darunavir/cobicistat

800/150 mg une fois par

jour + TO

N=295

Patients pré-traités

darunavir/cobicistat

800/150 mg

une fois par jour + TO

N=18

Tous les patients

darunavir/cobicistat

800/150 mg

une fois par jour + TO

N=313

ARN du VIH-1

< 50 copies/mL

245 (83,1 %) 8 (44,4 %) 253 (80,8 %)

Variation moyenne

du log d’ARN du

VIH-1 par rapport

à l’inclusion

(log

copies/ml)

-3,01 -2,39 -2,97

Variation moyenne

du taux de CD4+

par rapport à

l’inclusion

+174 +102 +170

Imputations selon l’algorithme TLOVR

Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward imputation)

Efficacité de PREZISTA 800 mg une fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir une fois par

jour chez des patients naïfs d’ARV

La démonstration de l’efficacité de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour repose sur les

analyses des données à 192 semaines de l’essai de phase III ARTEMIS, randomisé, contrôlé, en ouvert

chez des patients naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH-1 comparant

PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus lopinavir/ritonavir 800/200 mg par jour

(administré en deux fois par jour ou une fois par jour). Les deux bras recevaient un traitement de fond

composé d’une association fixe de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil une fois par jour et de

200 mg d’emtricitabine une fois par jour.

Le tableau ci-dessous présente les analyses des données d’efficacité à 48 semaines et 96 semaines de

l’essai ARTEMIS :

ARTEMIS

Semaine 48

Semaine 96

Résultats PREZISTA/

ritonavir

800/100 mg

une fois par

jour

N=343

Lopinavir/

ritonavir

800/200 mg

par jour

N=346

Différence

entre les

traitements

(IC 95%

de la

différence)

PREZISTA/

ritonavir

800/100 mg

une fois par

jour

N=343

Lopinavir/

ritonavir

800/200 mg

par jour

N=346

Différence

entre les

traitements

(IC 95%

de la

différence)

ARN du VIH-1

< 50 copies/ml

Tous les patients

83,7%

(287)

78,3%

(271)

5,3%

(-0,5; 11,2)

79,0%

(271)

70,8%

(245)

8,2%

(1,7 ;

14,7)

Patients avec :

ARN VIH à

l’inclusion

< 100 000

85,8%

(194/226)

84,5%

(191/226)

1,3%

(-5,2; 7,9)

80,5%

(182/226)

75,2%

(170/226)

5,3%

(-2,3;

13,0)

ARN VIH à

l’inclusion

≥

100

000

79,5%

(93/117)

66,7%

(80/120)

12,8%

(1,6; 24,1)

76,1%

(89/117)

62,5%

(75/120)

13,6%

(1,9; 25,3)

Taux CD4+ à

l’inclusion < 200

79,4%

(112/141)

70,3%

(104/148)

9,2%

(-0,8; 19,2)

78,7%

(111/141)

64,9%

(96/148)

13,9%

(3,5; 24,2)

Taux CD4+ à

l’inclusion ≥ 200

86,6%

(175/202)

84,3%

(167/198)

2,3%

(-4,6; 9,2)

79,2%

(160/202)

75,3%

(149/198)

4,0%

(-4,3;

12,2)

Variation médiane

du taux de CD4+

par rapport à

l’inclusion (x 10

/L)

137 141 171 188

Données basées sur les analyses à la semaine 48

Données basées sur les analyses à la semaine 96

Imputations selon l’algorithme TLOVR

Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse

Les patients qui ont quitté l’essai prématurément sont considérés comme des échecs et imputés avec une variation égale à 0

La non-infériorité de la réponse virologique au traitement par PREZISTA/ritonavir, définie comme le

pourcentage de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, a été démontrée

(delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations Intention de Traiter (ITT) et Per

Protocol (PP) dans l’analyse à 48 semaines. Ces résultats ont été confirmés dans les analyses des

données à 96 semaines de traitement de l’essai ARTEMIS. Ces résultats ont été maintenus jusqu’à

192 semaines de traitement dans l’essai ARTEMIS.

Efficacité de PREZISTA 600 mg deux fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir deux fois

par jour chez des patients pré-traités par des ARV

La démonstration de l’efficacité de PREZISTA co-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois

par jour) chez les patients pré-traités par des ARV repose sur l’analyse des données à 96 semaines de

l’essai de phase III TITAN chez des patients pré-traités par des ARV naïfs de lopinavir, sur l’analyse à

48 semaines de l’essai de phase III ODIN chez des patients pré-traités par des ARV sans mutation

associée à une résistance au darunavir et sur l’analyse des données à 96 semaines des essais de

phase IIb POWER 1 et 2 chez les patients pré-traités par des ARV avec un haut niveau de résistance

aux IP.

TITAN est un essai randomisé, contrôlé, en ouvert de phase III comparant PREZISTA co-administré

avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) versus lopinavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par

jour) chez des patients adultes infectés par le VIH-1 pré-traités par des ARV, naïfs de lopinavir. Les

deux groupes ont reçu un traitement de fond optimisé (TO) comportant au moins 2 antirétroviraux

(INTI avec ou sans INNTI).

Le tableau ci-dessous présente l’analyse des données d’efficacité à 48 semaines de l’essai TITAN.

TITAN

Résultats PREZISTA/ritonavir

600/100 mg deux

fois par jour + TO

N=298

lopinavir/ritonavir

400/100 mg deux

fois par jour + TO

N=297

Différence entre les

traitements

(IC 95% de la différence)

ARN du VIH-1 < 50 copies/ml

70,8% (211) 60,3% (179) 10,5%

(2,9; 18,1)

Variation médiane du taux de

CD4+ par rapport à l’inclusion

(x 10

/L)

88 81

Imputations selon l’algorithme TLOVR

Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse

NC=F

A la semaine 48 la non-infériorité de la réponse virologique au traitement par PREZISTA/ritonavir,

définie par le pourcentage de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 400 et

< 50 copies/ml, a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations

ITT et PP. Ces résultats ont été confirmés dans l’analyse des données à 96 semaines de traitement de

l’essai TITAN, avec 60,4% des patients dans le bras PREZISTA/ritonavir avec ARN VIH-1

< 50 copies/ml à la semaine 96 comparé à 55,2% dans le bras lopinavir/ritonavir [différence: 5,2%,

95% IC (-2,8; 13,1)].

ODIN est un essai de phase III randomisé, en ouvert comparant PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une

fois par jour versus PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par

le VIH-1 pré-traités par des ARV qui, à l’inclusion, ne présentaient aucune mutation associée à une

résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) au

test de résistance génotypique et avaient un taux d’ARN du VIH-1> 1 000 copies/ml. L’analyse

d’efficacité est basée sur les données à 48 semaines de traitement (voir tableau ci-dessous). Les deux

groupes ont utilisé un traitement de fond optimisé (TO) avec ≥ 2 INTI.

ODIN

Résultats PREZISTA/ritonavir

800/100 mg une fois par

jour + TO

N=294

PREZISTA/ritonavir

600/100 mg deux fois par

jour + TO

N=296

Différence entre les

traitements

(IC 95% de la différence)

ARN du VIH-1

< 50 copies/ml

72,1% (212) 70,9% (210)

1,2% (-6.1; 8.5)

Avec ARN du VIH-1

à l’inclusion

(copies/ml)

< 100 000

≥

100

000

77,6% (198/255)

35,9% (14/39)

73,2% (194/265)

51,6% (16/31)

4,4% (-3,0; 11,9)

15,7% (

39,2; 7,7)

Avec taux de CD4+ à

l’inclusion (x 10

cellules/L)

≥ 100

100

75,1% (184/245)

57,1% (28/49)

72,5% (187/258)

60,5% (23/38)

2,6% (-5,1; 10,3)

-3,4% (-24,5; 17,8)

Avec une souche

VIH-1

Type B

Type AE

Type C

Autre

70,4% (126/179)

90,5% (38/42)

72,7% (32/44)

55,2% (16/29)

64,3% (128/199)

91,2% (31/34)

78,8% (26/33)

83,3% (25/30)

6,1% (-3,4; 15,6)

-0,7% (-14,0; 12,6)

-6,1% (-2,6; 13,7)

-28,2% (-51,0; -5,3)

Variation moyenne du

taux de CD4+ par rapport

à l’inclusion (x 10

/L)

108 112

-5

(-25; 16)

Imputations selon l’algorithme TLOVR

Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse

Souches A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF et CRF06_CPX

Différence entre les moyennes

Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward imputation)

A 48 semaines, la non-infériorité de la réponse virologique, définie par le pourcentage de patients avec

un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, du traitement par PREZISTA/ritonavir

800/100 mg une fois par jour comparé à PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour a été

démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations ITT et PP.

PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour ne doit pas être utilisé chez les patients pré-traités

par des ARV présentant une ou plus d’une mutation associée à une résistance au darunavir ou avec un

taux d’ARN du VIH-1 ≥100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 cellules x10

/L (voir rubriques

4.2 et 4.4). Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B

sont limitées.

POWER 1 et POWER 2 sont des essais randomisés, contrôlés comparant PREZISTA co-administré

avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) au groupe contrôle recevant un/des IP(s)

sélectionné(s) par l’investigateur chez des patients infectés par le VIH-1 ayant échoué précédemment à

plus d’un traitement comportant un inhibiteur de protéase.

Un TO comportant au moins 2 INTI avec ou sans enfuvirtide (ENF) a été utilisé dans les deux essais.

Le tableau ci-dessous présente les analyses à la 48

ème

semaine et à la 96

ème

semaine des données

d’efficacité issues des essais POWER 1 et POWER 2 compilés.

Données POWER 1 et POWER 2 compilées

Semaine 48

Semaine 96

Résultats PREZISTA/

ritonavir

600/100 mg

deux fois par

jour

n=131

Contrôle

n=124

Différence entre

les traitements

PREZISTA/

ritonavir

600/100 mg

deux fois par

jour

n=131

Contrôle

n=124

Différence entre

les traitements

ARN du VIH

< 50 copies/ml

45,0%

(59)

11,3%

(14)

33,7%

(23,4%;44,1%)

38,9%

(51)

8,9%

(11)

30,1%

(20,1; 40,0)

Variation

moyenne du

taux de CD4+

par rapport à

l’inclusion

(x 10

/L)

103 17 86

(57; 114)

133 15 118

(83,9; 153,4)

Imputations selon l’algorithme TLOVR

Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward)

Intervalle de confiance à 95%

L’analyse des données après 96 semaines de traitement dans les études POWER a démontré le

maintien de l’efficacité antirétrovirale et du bénéfice immunologique.

Parmi les 59 patients qui ont répondu avec une suppression complète de la charge virale

(< 50 copies/ml) à la semaine 48, 47 patients (80% des répondeurs à la semaine 48) étaient encore

répondeurs à la semaine 96.

Génotype ou phénotype à l’inclusion et réponse virologique

Il a été montré que le génotype à l’inclusion et le FC du darunavir (changement de sensibilité par

rapport à la référence) sont des facteurs prédictifs de la réponse virologique.

Proportion (%) de patients avec une réponse (ARN VIH-1 < 50 copies/ml à 24 semaines) à PREZISTA

co-administré avec du ritonavir (600/100 mg, deux fois par jour) en fonction du génotype à

l’inclusion

, du FC du darunavir à l’inclusion et de l’utilisation d‘enfuvirtide (ENF) : Analyse sous

traitement des essais POWER et DUET.

Nombre de mutations à l’inclusion

FC DRV à l’inclusion

Réponse

(ARN VIH-1

< 50 copies/ml à la

semaine 24)

%, n/N

Réponse

globale

0-2 3

 4

Réponse

globale

 10

10-40 > 40

Tous les patients

45%

455/1

014

54%

359/660

39%

67/172

12%

20/171

45%

455/1

014

55%

364/659

29%

59/203

9/118

Patients ne recevant

pas/réutilisant ENF

39%

290/741

50%

238/477

29%

35/120

10/135

39%

290/741

51%

244/477

17%

25/147

5/94

Patients recevant

pour la première

fois ENF

60%

165/273

66%

121/183

62%

32/52

28%

10/36

60%

165/273

66%

120/182

61%

34/56

17%

4/24

Nombre de mutations parmi la liste des mutations associées à une diminution de la réponse à PREZISTA/ritonavir (V11I,

V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V ou L89V)

fold change de CE

“Patients ne recevant pas/réutilisant ENF” : patients qui n’ont pas utilisé ENF ou qui ont utilisé ENF mais pas pour la

première fois

“Patients recevant pour la première fois ENF” : patients qui ont utilisé ENF pour la première fois

Population pédiatrique

Efficacité de PREZISTA en association avec du ritonavir dans la population pédiatrique

Population pédiatrique pré-traitée par des ARV âgée de 6 ans à < 18 ans et pesant au moins 20 kg

DELPHI est un essai en ouvert de phase II évaluant la pharmacocinétique, la tolérance, la sécurité

d’emploi et l’efficacité de PREZISTA associé au ritonavir à faible dose chez 80 enfants et adolescents

âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV. Ces

patients ont reçu PREZISTA/ritonavir deux fois par jour en association avec d’autres médicaments

antirétroviraux (voir rubrique 4.2 pour les recommandations posologiques en fonction du poids). La

réponse virologique a été définie comme une diminution de la charge virale plasmatique de l’ARN du

VIH-1 d’au moins 1,0 log

par rapport à l’inclusion.

Dans l’étude, les patients qui présentaient un risque d’arrêt du traitement en raison d’une intolérance

au ritonavir en solution buvable (comme une aversion pour le goût) ont été autorisés à changer pour la

forme capsule molle. Sur les 44 patients ayant pris la solution buvable de ritonavir, 27 ont changé pour

la forme capsule molle à 100 mg et ont dépassé la posologie du ritonavir basée sur le poids corporel

sans modification de la tolérance observée.

DELPHI

Résultats à la semaine 48

PREZISTA/ritonavir

N=80

ARN VIH

1 <

copies/ml

7,5%

(38)

Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à

l’inclusion

147

Imputations selon l’algorithme TLOVR.

Analyse dans laquelle les patients qui ne terminent pas l’étude sont considérés comme des échecs : les patients qui ont

arrêté prématurém

ent sont imputés d’un écart = 0.

Selon l’algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques, 24 (30,0%) des patients ont été en

échec virologique dont 17 (21,3%) après rebond et 7 (8,8%) non répondeurs.

Population pédiatrique pré-traitée par des ARV âgée de 3 ans à < 6 ans

La pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité de PREZISTA/ritonavir deux

fois par jour associé à d’autres médicaments antirétroviraux ont été évaluées chez 21 enfants âgés de 3

à < 6 ans et pesant de 10 kg à <20 kg infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV dans l’essai de

phase II ARIEL, en ouvert. Ces patients ont reçu une posologie variable en fonction du poids et en

deux prises par jour, les patients pesant 10 kg à < 15 kg ont reçu darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg deux

fois par jour et les patients pesant de 15 kg à < 20 kg ont reçu darunavir/ritonavir 375/50 mg deux fois

par jour. A la 48

semaine, la réponse virologique, définie comme le pourcentage de patients ayant une

charge virale plasmatique confirmée < 50 copies/ml d’ARN VIH-1, a été évaluée chez 16 enfants

pesant de 15 kg à <20 kg et 5 enfants pesant de 10 kg à <15 kg recevant PREZISTA/ritonavir en

association à d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.2 pour les recommandations de

posologie en fonction du poids corporel).

ARIEL

Résultats à la 48

semaine

PREZISTA/ritonavir

10 kg à < 15 kg

N=5

15 kg à < 20 kg

N=16

ARN VIH

1 <

copies/ml

80,0% (4)

81,3% (13)

Variation du pourcentage de CD4+

par rapport à l’inclusion

4 4

Variation médiane du taux de

CD4+

par rapport à l’inclusion

16 241

Imputations selon l’algorithme TLOVR

NC=F

Les données d’efficacité disponibles dans la population pédiatrique de poids inférieur à 15 kg sont

limitées et aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Population pédiatrique naïve d’ARV âgée de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg

DIONE est un essai en ouvert de phase II évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la

tolérance et l’efficacité de PREZISTA associé au ritonavir à faible dose chez 12 adolescents infectés

par le VIH-1, naïfs d’ARV, âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg. Ces patients

ont reçu PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour en association avec d’autres médicaments

antirétroviraux. La réponse virologique était définie comme la diminution de la charge virale

plasmatique de l’ARN VIH-1 d’au moins 1,0 log

par rapport à l’inclusion.

DIONE

Résultats à la semaine 48

PREZISTA/ritonavir

N=12

ARN VIH

copies/ml

83,3% (10)

Variation du taux de CD4+ par rapport à l’inclusion

Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à

l’inclusion

221

Diminution de la charge virale plasmatique ≥ 1,0 log

par rapport à l’inclusion

100%

Imputations selon l’algorithme TLOVR

Analyse dans laquelle les patients qui ne terminent pas l’étude sont considérés comme des échecs : les patients qui ont

arrêté p

rématurément sont imputés d’un écart = 0

Efficacité de PREZISTA en association avec du cobicistat dans la population pédiatrique

Au cours de l’essai ouvert de phase II/III GS-US-216-0128, l’efficacité, la sécurité et la

pharmacocinétique du darunavir 800 mg et du cobicistat 150 mg (administrés sous forme de

comprimés distincts) associé à au moins 2 INTI ont été évaluées chez 7 adolescents infectés par le

VIH-1, pré-traités, virologiquement contrôlés, pesant au moins 40 kg. Les patients recevaient un

traitement antirétroviral stable (pendant au moins 3 mois), composé de darunavir administré avec du

ritonavir, combiné à 2 INTI. Ils sont passés du ritonavir au cobicistat 150 mg une fois par jour et ont

poursuivi le darunavir (N=7) et 2 INTI.

Résultat virologique chez les adolescents pré-traités par des ARV, virologiquement contrôlés à

la semaine 48

216

0128

Résultats à la semaine 48 Darunavir/cobicistat + au moins 2 INTI

(N=7)

ARN du VIH-1 < 50 copies/mL selon l’approche

Snapshot de la FDA

85,7 % (6)

Variation médiane du pourcentage de CD4+ par

rapport à l’inclusion

-6,1 %

Variation médiane du taux de cellules CD4+ par

rapport à l’inclusion

-342 cellules/mm³

Sans imputation (données observées).

Grossesse et période post-partum

Darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour) en association

avec un traitement de fond a été évalué dans un essai clinique chez 36 femmes enceintes (18 dans

chaque bras) pendant les deuxième et troisième trimestres et pendant la période post-partum. La

réponse virologique a été préservée durant la période de l’essai dans les deux bras. Aucune

transmission de la mère à l’enfant n’est survenue chez les nouveaux-nés des 31 patientes qui sont

restées sous traitement antirétroviral jusqu’à l’accouchement. Aucune nouvelle donnée de tolérance

cliniquement pertinente n’a été identifiée par rapport au profil de sécurité connu du darunavir/ritonavir

chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques de darunavir, co-administré avec le cobicistat ou le ritonavir, ont

été évaluées à la fois chez des adultes volontaires sains et chez des patients infectés par le VIH-1.

L’exposition au darunavir a été plus importante chez les patients VIH-1 positifs que chez les sujets

sains. L’augmentation de l’exposition au darunavir chez les patients infectés par le VIH-1 par rapport

aux sujets sains peut s’expliquer par les plus fortes concentrations en α

-glycoprotéine acide (GPA)

chez les patients infectés par le VIH-1, conduisant à une plus forte liaison du darunavir à la protéine

plasmatique GPA et, par conséquent, à des concentrations plasmatiques plus élevées.

Le darunavir est métabolisé principalement par le CYP3A. Le cobicistat et le ritonavir inhibent le

CYP3A et entraîne par conséquent une augmentation importante des concentrations plasmatiques de

darunavir.

Pour plus d’informations sur les propriétés pharmacocinétiques du cobicistat, consulter le Résumé des

Caractéristiques du Produit du cobicistat.

Absorption

Le darunavir est rapidement absorbé après administration orale. La concentration plasmatique

maximale de darunavir en présence de ritonavir à faible dose est généralement atteinte dans un délai

de 2,5 à 4,0 heures.

La biodisponibilité absolue par voie orale d’une dose unique de 600 mg de darunavir administré seul

était d’environ 37% et elle a augmenté jusqu’à environ 82% en cas de co-administration avec le

ritonavir 100 mg deux fois par jour. L’effet potentialisateur de la pharmacocinétique par le ritonavir se

traduit par une augmentation de l’exposition systémique du darunavir d’environ 14 fois quand une

dose unique de 600 mg de darunavir est donnée par voie orale en association avec le ritonavir à

100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.4).

Lorsqu’il est administré sans nourriture, la biodisponibilité relative du darunavir associé au cobicistat

ou à une faible dose de ritonavir est inférieure à celle d’une administration avec de la nourriture. Par

conséquent, les comprimés de PREZISTA doivent être pris avec du cobicistat ou du ritonavir et en

présence de nourriture. L’exposition au darunavir n’est pas influencée par le type d’aliments.

Distribution

Le darunavir est lié à environ 95% aux protéines plasmatiques. Le darunavir se lie principalement à

l’α

-glycoprotéine acide.

Après administration intraveineuse, le volume de distribution du darunavir seul a été de 88,1 ± 59,0 l

(moyenne ± ET), et a été augmenté à 131 ± 49,9 l (moyenne ± ET) en présence de 100 mg de ritonavir,

deux fois par jour.

Biotransformation

Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le darunavir subit

principalement un métabolisme oxydatif. Le darunavir est métabolisé de façon importante par le

système enzymatique du cytochrome au niveau hépatique et presque exclusivement par l’iso-enzyme

CYP3A4. Un essai chez le volontaire sain avec du darunavir marqué au

C a montré que la majorité

de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de darunavir associé au ritonavir

était due à la substance active mère. Au moins trois métabolites oxydatifs du darunavir ont été

identifiés chez l’homme; tous ont montré une activité au moins 10 fois inférieure à celle du darunavir

sur le virus VIH de type sauvage.

Élimination

Après une dose de 400/100 mg de

C-darunavir associé au ritonavir, environ 79,5% et 13,9% de la

dose de

C-darunavir administrée ont été retrouvés respectivement dans les fèces et dans l’urine. Le

darunavir inchangé n’a été retrouvé qu’à environ 41,2% et 7,7% de la dose administrée respectivement

dans les fèces et dans l’urine. La demi-vie d’élimination terminale du darunavir a été d’environ 15

heures lorsqu’il était associé au ritonavir.

La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) et en présence de ritonavir à faible dose a été

respectivement de 32,8 l/h et 5,9 l/h.

Populations particulières

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 74

enfants et adolescents pré-traités, âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, ont montré que les

doses de PREZISTA/ritonavir administrées en fonction du poids ont entrainé une exposition au

darunavir comparable à celle observée chez les adultes recevant PREZISTA/ritonavir 600/100 mg

deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en deux prises par jour chez 14

enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 15 kg à < 20 kg, ont montré que des doses

déterminées en fonction du poids ont entrainé une exposition au darunavir comparable à celle observée

chez les adultes recevant PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez

12 enfants et adolescents naïfs d’ARV, âgés de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, ont montré

que PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour a entraîné une exposition au darunavir

comparable à celle observée chez les adultes recevant PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par

jour. Par conséquent, la même posologie en une prise par jour peut être utilisée chez les adolescents

pré-traités âgés de 12 à < 18 ans et pesant au moins 40 kg, sans aucune mutation associée à une

résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et

ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 10

cellules/L (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir associé au ritonavir en une prise par jour chez 10

enfants pré-traités, âgés de 3 à < 6 ans et pesant au moins 14 kg à < 20 kg, ont montré que les doses

déterminées en fonction du poids entraînent une exposition au darunavir comparable à celle observée

chez les adultes recevant PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2). De

plus, les simulations et modélisations pharmacocinétiques d’expositions au darunavir réalisées chez les

enfants et adolescents âgés de 3 à < 18 ans ont confirmé que les expositions au darunavir sont

similaires à celles observées dans les études cliniques. Ces études ont permis d’identifier les doses de

PREZISTA/ritonavir en une prise par jour à utiliser en fonction du poids chez les enfants et

adolescents pesant au moins 15 kg qui sont naïfs d’ARV ou pré-traités, sans aucune mutation associée

à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et

L89V) et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de

CD4+ ≥ 100 x 10

cellules/L (voir rubrique 4.2).

Les données pharmacocinétiques du darunavir 800 mg co-administré avec du cobicistat 150 mg dans

la population pédiatrique ont été étudiées chez 7 adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans, pesant au

moins 40 kg dans le cadre de l’étude GS-US-216-0128. L’exposition moyenne géométrique (ASC

tau

)

chez les adolescents était similaire pour le darunavir et a augmenté de 19 % pour le cobicistat par

rapport aux expositions des adultes ayant reçu du darunavir 800 mg co-administré avec du cobicistat

150 mg dans le cadre de l’étude GS-US-216-0130. La différence observée pour le cobicistat n’a pas

été considérée comme cliniquement pertinente.

Adultes de l’étude

GS-US-216-0130,

semaine 24

(référence)

Moyenne (%CV)

GLSM

Adolescents de l’étude

GS-US-216-0128, jour 10

(test)

Moyenne (%CV)

GLSM

Ratio GLSM

(IC 90 %)

(test/référence)

Paramètre PK

DRV

ASC

tau

(h.ng/mL)

81 646 (32,2)

534

80 877 (29,5)

217

1,00 (0,79-1,26)

max

(ng/mL) 7 663 (25,1)

422

7 506 (21,7)

319

0,99 (0,83-1,17)

tau

(ng/mL)

1 311 (74,0)

947

1 087 (91,6)

676

0,71 (0,34-1,48)

Paramètre PK

COBI

ASC

tau

(h.ng/mL)

7 596 (48,1)

022

8 741 (34,9)

330

1,19 (0,95-1,48)

max

(ng/mL) 991 (33,4)

945

1 116 (20,0)

095

1,16 (1,00-1,35)

tau

(ng/mL)

32,8 (289,4)

17,2

28,3 (157,2)

22,0

1,28 (0,51-3,22)

Données PK intensives de la semaine 24 de patients ayant reçu DRV 800 mg + COBI 150 mg.

Données PK intensives de patients ayant reçu DRV 800 mg + COBI 150 mg.

N=59 pour ASC

tau

et C

tau

La concentration avant traitement (0 heure) était utilisée comme substitut pour la concentration à 24 heures dans le but

d’estimer l’ASC

tau

et C

tau

dans le cadre de l’étude GS-US-216-0128.

N=57 et N=5 pour le GLSM de C

tau

dans le cadre de l’étude GS-US-216-0130 et de l’étude GS-US-216-0128,

respectivement.

Personnes âgées

L’analyse des données de pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH a

montré que le profil pharmacocinétique du darunavir ne varie pas de façon sensible dans la tranche

d’âge 18 à 75 ans (voir rubrique 4.4). Cependant, les données disponibles chez les patients d’âge

supérieur à 65 ans sont limitées (n=12).

Sexe

L’analyse des données de pharmacocinétique de population a montré une exposition au darunavir

légèrement supérieure (16,8%) chez les femmes infectées par le VIH par rapport aux hommes. Cette

différence n’est pas cliniquement significative.

Insuffisance rénale

Les résultats d’une étude du bilan massique avec le

C-darunavir associé au ritonavir ont montré

qu’environ 7,7% de la dose de darunavir administrée est éliminée dans les urines sous forme

inchangée.

Bien que le darunavir n’ait pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux, l’analyse des données

de pharmacocinétique de population a montré que le profil pharmacocinétique du darunavir n’était pas

modifié de façon significative chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale

modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min, n=20) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Le darunavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Dans une étude évaluant des doses

multiples de PREZISTA co-administré avec le ritonavir (600/100 mg) deux fois par jour, il a été

démontré que les concentrations plasmatiques totales de darunavir chez des sujets présentant une

insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A, n=8) et modérée (Child-Pugh classe B, n=8)

étaient comparables à celles observées chez des volontaires sains. Cependant, les concentrations de

darunavir libre étaient augmentées environ de 55% (Child-Pugh classe A) et de 100% (Child-Pugh

classe B). La signification clinique de cette augmentation n’est pas connue, aussi, PREZISTA doit être

utilisé avec prudence. L’effet d’une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du

darunavir n’a pas été étudié (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Grossesse et période post-partum

L’exposition au darunavir total et au ritonavir total, après la prise de darunavir/ritonavir 600/100 mg

deux fois par jour et darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement

antirétroviral, était généralement plus faible pendant la grossesse que pendant la période post-partum.

Cependant, pour le darunavir non-lié (c’est-à-dire actif), les paramètres pharmacocinétiques étaient

moins diminués pendant la grossesse que pendant la période post-partum, en raison d’une

augmentation de la fraction non-liée du darunavir pendant la grossesse par rapport à la période post-

partum.

Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de

darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral,

pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période

post-partum

Pharmacocinétique du

darunavir total

(moyenne ± ET)

Deuxième trimestre de

grossesse

(n=12)

Troisième trimestre de

grossesse

(n=12)

Période post-partum

(6-12 semaines)

(n=12)

max

, ng/ml

668 ± 1

097

328 ± 1

631

659 ± 2

364

ASC

12h

, ng.h/ml

370 ± 9

597

880 ± 17

360

890 ± 26

340

min

, ng/ml

922 ± 825

661 ± 1

269

851 ± 2

216

n=11 pour l’ASC

12h

Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de

darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral,

pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse et la période

post-partum

Pharmacocinétique du

darunavir total

(moyenne ± ET)

Deuxième trimestre de

grossesse

(n=17)

Troisième trimestre de

grossesse

(n=15)

Période post-partum

(6-12 semaines)

(n=16)

max

, ng/ml

964 ± 1

505

132 ± 1

198

310 ± 1

704

ASC

24h

, ng.h/ml

289 ± 16

234

112 ± 13

790

116 ± 29

241

min

, ng/ml

248 ± 542

075 ± 594

473 ± 1

141

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour pendant le deuxième

trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la C

max

, de l’ASC

12h

et de la C

min

darunavir total étaient respectivement 28%, 26% et 26% plus basses par rapport à la période post-

partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la C

max

, de l’ASC

12h

et de la C

min

darunavir total étaient respectivement 18%, 16% plus basses et 2% plus élevées par rapport à la

période post-partum.

Chez les femmes recevant du darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour pendant le deuxième

trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la C

max

, de l’ASC

24h

et de la C

min

darunavir total étaient respectivement 33%, 31% et 30% plus basses par rapport à la période post-

partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la C

max

, de l’ASC

24h

et de la C

min

darunavir total étaient respectivement 29%, 32% et 50% plus basses par rapport à la période post-

partum.

Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg, une fois par jour, pendant la grossesse entraîne une

faible exposition au darunavir. Chez les femmes recevant darunavir/cobicistat pendant le deuxième

trimestre de grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la C

max

, de l’ASC

24h

et de la C

min

darunavir total étaient respectivement 49%, 56% et 92% plus basses par rapport à la période post-

partum ; pendant le troisième trimestre de grossesse, les valeurs de la C

max

, de l’ASC

24h

et de la C

min

darunavir total étaient respectivement 37%, 50% et 89% plus basses par rapport à la période post-

partum. La fraction libre était également considérablement réduite, avec notamment des réductions

d’environ 90% de la C

min

. La principale cause de ces faibles expositions est une réduction importante

de l’exposition au cobicistat résultant de l’induction enzymatique associée à la grossesse (voir ci-

dessous).

Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après une administration de

darunavir/cobicistat 800/150 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement

antirétroviral, pendant le deuxième trimestre de grossesse, le troisième trimestre de grossesse

et la période post-partum

Pharmacocinétique du

darunavir total

(moyenne

ET)

Deuxième trimestre

de grossesse

(n=7)

Troisième trimestre

de grossesse

(n=6)

Période post-partum

(6-12 semaines)

(n=6)

max

, ng/ml

340 ± 1

616

910 ± 970

918 ± 2

199

ASC

24h

, ng.h/ml

293 ± 19

058

991 ± 9

879

613 ± 34

862

min

, ng/ml

168 ± 149

184 ± 99

538 ± 1

L’exposition au cobicistat était plus faible pendant la grossesse, ce qui pourrait conduire à un effet

booster du darunavir suboptimal. Au cours du deuxième trimestre de la grossesse, les valeurs de la

max

, de l’ASC

24h

et de la C

min

en cobicistat étaient respectivement 50%, 63% et 83% plus basses par

rapport à la période post-partum. Au cours du troisième trimestre de la grossesse, les valeurs de la C

max

de l’ASC

24h

et de la C

min

en cobicistat étaient respectivement 27%, 49% et 83% plus basses par rapport

à la période post-partum.

5.3 Données de sécurité préclinique

Des études de toxicologie chez l’animal ont été menées à des expositions allant jusqu’aux niveaux

d’exposition cliniques avec le darunavir seul chez la souris, le rat et le chien et en association avec le

ritonavir chez le rat et le chien.

Dans les études de toxicologie à dose répétée menées chez la souris, le rat et le chien, les effets du

traitement par darunavir ont été limités. Chez le rongeur, les organes cibles identifiés ont été le

système hématopoïétique, le système de la coagulation sanguine, le foie et la thyroïde. Une diminution

variable mais limitée des paramètres liés aux globules rouges a été observée ainsi qu’une

augmentation du temps de thromboplastine partielle activée.

Des modifications ont été observées au niveau du foie (hypertrophie hépatocytaire, vacuolisation,

augmentation des enzymes hépatiques) et de la thyroïde (hypertrophie folliculaire). Chez le rat,

l’association de darunavir et de ritonavir a entraîné une faible augmentation de l’effet sur les

paramètres érythrocytaires, le foie et la thyroïde et une augmentation de l’incidence de fibroses des

îlots de Langerhans pancréatiques (chez le mâle uniquement) comparé au traitement par le darunavir

seul. Chez le chien, aucune toxicité majeure ou aucun organe cible n’ont été identifiés à des doses

correspondant à des expositions allant jusqu’aux niveaux d’exposition clinique à la dose recommandée.

Dans une étude menée chez le rat, le nombre de corps lutéaux et d’implantations a diminué en

présence de maternotoxicité. En dehors de ces effets, aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité n’a

été observé avec des doses de darunavir allant jusqu’à 1 000 mg/kg/jour et des niveaux d’exposition

inférieurs (ASC diminuée de 0,5 fois) à ceux observés à la dose recommandée chez l’homme. Jusqu’à

des doses similaires, il n’a pas été observé d’effet tératogène avec le darunavir administré seul chez le

rat et le lapin ni chez la souris traitée en association avec le ritonavir. Les niveaux d’exposition étaient

plus bas que ceux observés à la dose recommandée chez l’homme. Dans une étude de développement

pré et postnatal chez le rat, le darunavir administré avec ou sans ritonavir a entraîné une diminution

transitoire de la prise de poids de la progéniture pendant la période de pré-sevrage et un faible retard

dans l’ouverture des yeux et des oreilles. Le darunavir associé au ritonavir a entraîné une diminution

du nombre des rats nouveau-nés qui ont montré une réaction d’alarme au 15

ème

jour de l’allaitement et

a entraîné une diminution de la survie des nouveau-nés pendant l’allaitement. Ces effets peuvent être

secondaires à l’exposition des petits à la substance active via le lait et/ou une toxicité maternelle.

Après le sevrage, aucune fonction n’a été modifiée par le darunavir administré seul ou en association

avec le ritonavir. Chez les jeunes rats ayant reçu du darunavir jusqu’à l’âge de 23 à 26 jours, une

augmentation de la mortalité a été observée, avec des convulsions chez certains animaux. Entre l’âge

de 5 et 11 jours, l’exposition dans le plasma, le foie et le cerveau était considérablement plus élevée

que chez les rats adultes après des doses comparables en mg/kg. Après l’âge de 23 jours, l’exposition

était comparable à celle des rats adultes. L’augmentation de l’exposition était probablement due, au

moins en partie, à l’immaturité des enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments chez

les jeunes animaux. Aucune mortalité liée au traitement n’a été notée chez les jeunes rats ayant reçu la

dose de 1 000 mg/kg de darunavir (dose unique) à l’âge de 26 jours ou la dose de 500 mg/kg (dose

répétée) entre l’âge de 23 et 50 jours; et les expositions et le profil de toxicité étaient comparables à

ceux observés chez les rats adultes.

Compte-tenu des incertitudes concernant le niveau de développement de la barrière hémato-

encéphalique et des enzymes hépatiques chez l’Homme, PREZISTA associé au ritonavir à faible dose

ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans.

Le risque carcinogène du darunavir a été évalué chez la souris et le rat par gavage oral sur une période

allant jusqu’à 104 semaines. Des doses quotidiennes de 150, 450 et 1 000 mg/kg ont été administrées

chez la souris et des doses de 50, 150 et 500 mg/kg ont été administrées chez le rat. Des augmentations

dose-dépendantes de l’incidence des adénomes et carcinomes hépatocellulaires ont été observées chez

les mâles et les femelles des deux espèces. Des adénomes folliculaires thyroïdiens ont été relevés chez

le rat mâle. L’administration de darunavir n’a pas entrainé d’augmentation statistiquement

significative de l’incidence de tout autre néoplasme bénin ou malin chez la souris ou le rat. Les

tumeurs hépatocellulaires et thyroïdiennes observées chez les rongeurs sont considérées comme étant

d’une pertinence limitée pour l’homme. L’administration répétée de darunavir chez le rat a entraîné

une induction enzymatique hépatique microsomale et une augmentation de l’élimination hormonale

thyroïdienne, prédisposant le rat, mais pas l’Homme, à des néoplasmes thyroïdiens. Aux doses testées

les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l’ASC) au darunavir ont été entre 0,4 et 0,7

fois (chez la souris) et entre 0,7 et 1 fois (chez le rat) celles observées chez l’Homme aux doses

thérapeutiques recommandées.

Après 2 ans d’administration de darunavir à des niveaux d’exposition inférieurs ou égaux à ceux

observés chez l’homme, des perturbations au niveau rénal ont été observées chez la souris (néphrose)

et le rat (néphropathie chronique progressive).

Le darunavir ne s’est pas avéré être mutagène ou génotoxique au vu d’une batterie de tests in vitro et

in vivo incluant le test bactérien de mutation inverse (Ames), le test d’aberration chromosomique sur

lymphocytes humains et le test du micronucleus in vivo chez la souris.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Hydroxypropylcellulose

Cellulose microcristalline

Carmellose sodique

Acide citrique monohydraté

Sucralose

Arôme crème à la fraise

Arôme de masquage

Parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219)

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)

Eau purifiée

6.2 Incompatibilités

Sans objet

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler. Eviter l’exposition à des chaleurs excessives.

A conserver dans l’emballage d'origine.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon multidoses en verre brun contenant 200 ml de suspension avec une fermeture en polypropylène,

un joint en PEBD, une pipette doseuse pour administration orale de 6 ml avec des graduations de

0,2 ml. Le col du flacon comporte une pièce en polyéthylène basse densité (PEBD) adaptée pour la

pipette doseuse.

PREZISTA suspension buvable est disponible en boîte d’un flacon.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas d'exigences particulières.

Agiter le flacon vigoureusement avant chaque administration. La pipette doseuse pour administration

orale fournie ne doit pas être utilisée avec d’autres médicaments.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgique

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/06/380/006

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 12 février 2007

Date de dernier renouvellement : 19 septembre2013

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

PREZISTA 75 mg comprimés pelliculés

PREZISTA 150 mg comprimés pelliculés

PREZISTA 600 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

PREZISTA 75 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de darunavir (sous forme d’éthanolate).

PREZISTA 150 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de darunavir (sous forme d’éthanolate).

PREZISTA 600 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg de darunavir (sous forme d’éthanolate).

Excipient ayant un effet notoire : chaque comprimé contient 2,750 mg de jaune orangé S (E110).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

PREZISTA 75 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé.

Comprimé blanc de forme oblongue, de 9,2 mm, qui porte les inscriptions " 75 " sur une face et

" TMC " sur l’autre.

PREZISTA 150 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé.

Comprimé blanc de forme ovale, de 13,7 mm, qui porte les inscriptions « 150 » sur une face et

« TMC » sur l’autre.

PREZISTA 600 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé.

Comprimé ovale de couleur orangée, de 21,1 mm, qui porte les inscriptions « 600MG » sur une face et

« TMC » sur l’autre.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

PREZISTA, co-administré avec une faible dose de ritonavir est indiqué en association avec d’autres

médicaments antirétroviraux, pour le traitement des patients infectés par le virus de

l'immunodéficience humaine (VIH-1) (voir rubrique 4.2).

PREZISTA 75 mg, 150 mg, et 600 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir les posologies

adaptées (voir rubrique 4.2) :

 au traitement de l’infection par le VIH-1 chez les adultes pré-traités par des antirétroviraux

(ARV), y compris les patients lourdement pré-traités.

 au traitement de l’infection par le VIH-1 chez la population pédiatrique à partir de l’âge de 3 ans

et pesant au moins 15 kg.

Lors de l'instauration du traitement par PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir, les

antécédents thérapeutiques de chaque patient et les profils de résistance associés aux différents

antirétroviraux devront être évalués avec attention. Les tests de résistance génotypique et

phénotypique (lorsqu'ils sont disponibles) et les antécédents thérapeutiques doivent guider l’utilisation

de PREZISTA (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le

VIH. Les patients doivent être informés qu’après initiation du traitement par PREZISTA, ils ne

doivent pas modifier la posologie, la forme pharmaceutique ou interrompre le traitement sans l’avis de

leur médecin.

Posologie

PREZISTA doit toujours être administré par voie orale avec une faible dose de ritonavir en tant que

potentialisateur (booster) pharmacocinétique et en association avec d’autres médicaments

antirétroviraux. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit donc être consulté avant

l’instauration d’un traitement par PREZISTA.

PREZISTA est aussi disponible en suspension buvable pour une utilisation chez les patients qui sont

incapables d’avaler les comprimés de PREZISTA (se reporter au Résumé des Caractéristiques du

Produit de PREZISTA suspension buvable).

Patients adultes pré-traités par des ARV

La posologie recommandée est de 600 mg deux fois par jour, co-administrée avec 100 mg de ritonavir

deux fois par jour, à prendre au cours d’un repas. Les comprimés de PREZISTA 75 mg, 150 mg, et

600 mg peuvent être utilisés pour obtenir la posologie de 600 mg deux fois par jour.

L’utilisation des comprimés 75 mg et 150 mg pour obtenir la dose recommandée est adaptée lorsqu’il

y a un risque d’hypersensibilité aux colorants contenus dans les comprimés 600 mg ou en cas de

difficulté à avaler ces comprimés.

Patients adultes naïfs d’ARV

Pour la posologie recommandée chez les patients naïfs d’ARV voir le Résumé des Caractéristiques du

Produit de PREZISTA 400 mg et 800 mg comprimés.

Population pédiatrique naïve d’ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 15 kg)

Le tableau ci-dessous indique la dose de PREZISTA et de ritonavir à utiliser chez les enfants et

adolescents en fonction du poids.

Dose recommandée de PREZISTA comprimés et de ritonavir

chez les enfants et adolescents

naïfs de traitement ( de 3 à 17 ans)

Poids (kg) Dose (une fois par jour au cours d’un repas)



kg à <

600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir une fois par jour



kg à <

675 mg PREZISTA/100 mg ritonavir une fois par jour



800 mg PREZISTA/100 mg ritonavir une fois par jour

ritonavir solution buvable: 80 mg/ml

Population pédiatrique pré-traitée par des ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 15 kg).

Il est généralement recommandé de prendre PREZISTA deux fois par jour avec du ritonavir au cours

d’un repas.

Une posologie en une prise par jour de PREZISTA, administré avec du ritonavir au cours d’un repas,

peut être utilisée chez les patients préalablement exposés à des médicaments antirétroviraux mais sans

aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L,

T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un

taux de CD4+  100 x 10

cellules/L.

Le tableau ci-dessous indique la dose de PREZISTA et de ritonavir à utiliser chez les enfants et

adolescents en fonction du poids. La dose recommandée de PREZISTA associé au ritonavir à faible

dose ne doit pas dépasser la dose recommandée chez l’adulte (600/100 mg deux fois par jour ou

800/100 mg une fois par jour).

Dose recommandée de PREZISTA comprimés et de ritonavir

chez les enfants et adolescents

pré-traités (de 3 à 17 ans)

Poids (kg) Dose (une fois par jour au

cours d’un repas)

Dose (deux fois par jour au cours d’un

repas)

≥ 15 kg–< 30 kg 600 mg PREZISTA/100 mg

ritonavir une fois par jour

375 mg PREZISTA/50 mg ritonavir deux

fois par jour

≥ 30 kg–< 40 kg 675 mg PREZISTA/100 mg

ritonavir une fois par jour

450 mg PREZISTA/60 mg ritonavir deux

fois par jour

≥ 40 kg 800 mg PREZISTA/100 mg

ritonavir une fois par jour

600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir deux

fois par jour

ritonavir en solution buvable: 80 mg/ml

Chez les enfants et adolescents pré-traités par des ARV, il est recommandé de réaliser un test

génotypique du VIH. Cependant, lorsque le test génotypique du VIH n’est pas réalisable, il est

recommandé d’utiliser une posologie de PREZISTA/ritonavir en une prise par jour chez les enfants et

adolescents naïfs d’inhibiteurs de la protéase du VIH et en deux prises par jour chez les patients pré-

traités par des inhibiteurs de la protéase du VIH.

L’utilisation exclusive des comprimés à 75 mg et à 150 mg ou de la suspension buvable à 100 mg/ml

pour obtenir la dose recommandée de PREZISTA peut être adaptée en cas de risque d’hypersensibilité

à certains colorants.

Conseils en cas d’oubli d’une ou de plusieurs doses

En cas d’oubli d’une dose de PREZISTA et/ou de ritonavir dans les 6 heures qui suivent l’horaire

habituel de la prise, les patients doivent être informés qu’ils doivent prendre dès que possible la dose

prescrite de PREZISTA et de ritonavir avec de la nourriture. Si l’oubli est noté plus de 6 heures après

l’horaire habituel de la prise, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit poursuivre le

schéma posologique habituel.

Cette recommandation est basée sur la demi-vie de 15 heures du darunavir en présence de ritonavir et

l’intervalle de dose recommandé d’environ 12 heures.

Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise du médicament, une autre dose de PREZISTA en

associée à du ritonavir doit être prise avec de la nourriture dès que possible. Si un patient vomit plus

de 4 heures après la prise du médicament, il n’a pas besoin de prendre une autre dose de PREZISTA

associée à du ritonavir jusqu’à la prochaine prise prévue.

Populations particulières

Personnes âgées

L’information disponible est limitée dans cette population, par conséquent PREZISTA doit être utilisé

avec précaution dans cette tranche d’âge (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Le darunavir est métabolisé par voie hépatique. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez

les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child-

Pugh classe B), cependant PREZISTA doit être utilisé avec prudence chez ces patients. Aucune

donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique

sévère. Une insuffisance hépatique sévère pourrait entraîner une augmentation de l’exposition au

darunavir et une aggravation de son profil de tolérance. C’est pourquoi PREZISTA ne doit pas être

utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C) (voir

rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale

(voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

PREZISTA/ritonavir ne doit pas être utilisé chez les enfants de poids inférieur à 15 kg, dans la mesure

où la posologie à utiliser chez cette population n’a pas été établie chez un nombre suffisant de patients

(voir rubrique 5.1). PREZISTA/ritonavir ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de

3 ans en raison de problèmes de sécurité (voir rubriques 4.4 et 5.3).

Les tableaux ci-dessus indiquent la posologie de PREZISTA et du ritonavir en fonction du poids.

Grossesse et période post-partum

Aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n’est nécessaire pendant la grossesse et la

période post-partum. PREZISTA/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice

attendu justifie le risque potentiel (voir rubriques 4.4, 4.6 et 5.2).

Mode d’administration

Il est nécessaire d’informer les patients qu’ils doivent prendre PREZISTA avec une faible dose de

ritonavir dans les 30 minutes suivant la fin d’un repas. Le type d’aliment n'a pas d'influence sur

l’exposition au darunavir (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C).

Co-administration d’inducteurs puissants du CYP3A tels que la rifampicine et de PREZISTA associé

au ritonavir à faible dose (voir rubrique 4.5).

Co-administration avec l’association lopinavir/ritonavir (voir rubrique 4.5).

Co-administration avec les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum

perforatum) (voir rubrique 4.5).

Co-administration de PREZISTA associé à une faible dose de ritonavir avec des substances actives

dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquelles une augmentation des

concentrations plasmatiques peut entraîner des effets indésirables graves et/ou pouvant mettre en jeu le

pronostic vital. Ces substances actives incluent, par exemple :

- alfuzosine

- amiodarone, bépridil, dronédarone, ivabradine, quinidine, ranolazine

- astémizole, terfénadine

- colchicine lorsqu’elle est utilisée chez des patients atteints d’insuffisances rénale et/ou

hépatique (voir rubrique 4.5)

- les dérivés de l’ergot de seigle (par exemple, dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine,

méthylergonovine)

- elbasvir / grazoprevir

- cisapride

- dapoxétine

- dompéridone

- naloxegol

- lurasidone, pimozide, quétiapine, sertindole (voir rubrique 4.5)

- triazolam, midazolam administré par voie orale (pour les précautions d’emploi concernant le

midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique 4.5)

- sildénafil - lorsqu’il est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire,

avanafil

- simvastatine, lovastatine et lomitapide (voir rubrique 4.5)

- ticagrelor (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Il est conseillé d’évaluer régulièrement la réponse virologique. En cas d’absence ou de perte de la

réponse virologique, un test de résistance doit être réalisé.

PREZISTA doit toujours être administré par voie orale avec une faible dose de ritonavir, comme

« booster » pharmacocinétique, et en association à d’autres antirétroviraux (voir rubrique 5.2). Par

conséquent, le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit être consulté avant

l’instauration du traitement par PREZISTA.

L’augmentation de la dose de ritonavir par rapport à celle recommandée à la rubrique 4.2 n’a pas

modifié de façon significative les concentrations de darunavir. Il n’est pas recommandé de modifier la

dose de ritonavir.

Le darunavir se lie de façon prédominante à l’α

-glycoprotéine acide. Cette liaison protéique dépend

de la concentration indiquant la saturation de la liaison. Par conséquent, un déplacement protéique des

médicaments fortement liés à l’α

-glycoprotéine acide ne peut être exclu (voir rubrique 4.5).

Patients pré-traités par des ARV – posologie en une fois par jour

Chez les patients pré-traités par des ARV, PREZISTA en association avec le cobicistat ou une faible