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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lénalidomide Mylan 2,5 mg gélules
Lénalidomide Mylan 5 mg gélules
Lénalidomide Mylan 7,5 mg gélules
Lénalidomide Mylan 10 mg gélules
Lénalidomide Mylan 15 mg gélules
Lénalidomide Mylan 20 mg gélules
Lénalidomide Mylan 25 mg gélules
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Lénalidomide Mylan 2,5 mg gélules
Chaque gélule contient 2,5 mg de lénalidomide.
Lénalidomide Mylan 5 mg gélules
Chaque gélule contient 5 mg de lénalidomide.
Lénalidomide Mylan 7,5 mg gélules
Chaque gélule contient 7,5 mg de lénalidomide.
Lénalidomide Mylan 10 mg gélules
Chaque gélule contient 10 mg de lénalidomide.
Lénalidomide Mylan 15 mg gélules
Chaque gélule contient 15 mg de lénalidomide.
Lénalidomide Mylan 20 mg gélules
Chaque gélule contient 20 mg de lénalidomide.
Lénalidomide Mylan 25 mg gélules
Chaque gélule contient 25 mg de lénalidomide.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule.
Lénalidomide Mylan 2,5 mg gélules
Gélules vertes et blanches de taille 4 de 14 mm portant l’inscription « MYLAN/LL 2.5 ».
Lénalidomide Mylan 5 mg gélules
Gélules blanches de taille 2 de 18 mm portant l’inscription « MYLAN/LL 5 ».
Lénalidomide Mylan 7,5 mg gélules
Gélules gris clair et blanches de taille 2 de 18 mm portant l’inscription « MYLAN/LL 7.5 ».
Lénalidomide Mylan 10 mg gélules
Gélules vertes et gris clair de taille 0 de 22 mm portant l’inscription « MYLAN/LL 10 ».
Lénalidomide Mylan 15 mg gélules
Gélules blanches de taille 0 de 22 mm portant l’inscription « MYLAN/LL 15 ».
3
Lénalidomide Mylan 20 mg gélules
Gélules vertes et blanches de taille 0 de 22 mm portant l’inscription « MYLAN/LL 20 ».
Lénalidomide Mylan 25 mg gélules
Gélules blanches de taille 0 de 22 mm portant l’inscription « MYLAN/LL 25 ».
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Myélome multiple
Lénalidomide Mylan est indiqué en monothérapie pour le traitement d'entretien du myélome multiple
non préalablement traité chez les patients adultes ayant reçu une autogreffe de cellules souches.
Lénalidomide Mylan est indiqué en association avec la dexaméthasone, ou avec le bortézomib et la
dexaméthasone ou avec le melphalan et la prednisone (voir rubrique 4.2), pour le traitement du
myélome multiple non préalablement traité chez les patients adultes non éligibles à une greffe.
Lénalidomide Mylan est indiqué, en association avec la dexaméthasone, pour le traitement du
myélome multiple chez les patients adultes ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur.
Syndromes myélodysplasiques
Lénalidomide Mylan est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes présentant
une anémie avec dépendance transfusionnelle due à un syndrome myélodysplasique à risque faible ou
intermédiaire 1 associé à une anomalie cytogénétique de type délétion 5q isolée, lorsque les autres
options thérapeutiques sont insuffisantes ou inappropriées.
Lymphome à cellules du manteau
Lénalidomide Mylan est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes présentant un
lymphome à cellules du manteau en rechute ou réfractaire (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Lymphome folliculaire
Lénalidomide Mylan est indiqué, en association avec le rituximab (anticorps anti-CD20), pour le
traitement des patients adultes présentant un lymphome folliculaire (de Grade 1, 2 ou 3a)
préalablement traité.
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement par Lénalidomide Mylan doit être administré sous la surveillance d’un médecin
expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux.
Dans toutes les indications présentées ci-dessous :
• La posologie est modifiée en fonction des résultats des examens cliniques et des analyses
biologiques (voir rubrique 4.4).
• Il est recommandé d’ajuster la posologie pendant le traitement et lors de la reprise du traitement
pour prendre en charge les thrombopénies ou neutropénies de Grade 3 ou 4, ou les autres
toxicités de Grade 3 ou 4 jugées comme étant liées au lénalidomide.
• En cas de neutropénie, l’utilisation de facteurs de croissance pour la prise en charge des patients
devra être envisagée.
• Si une prise a été oubliée depuis moins de 12 heures, le patient peut prendre la dose manquante.
Au-delà de 12 heures après un oubli, la dose manquée ne doit pas être rattrapée. La dose
suivante sera prise à l’heure habituelle, le lendemain.
4
Posologie
Myélome multiple non préalablement traité (MMNPT)
• Lénalidomide administré en association avec la dexaméthasone jusqu’à la progression de la
maladie chez les patients non éligibles à une greffe
Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié si la numération des polynucléaires
neutrophiles (PNN) est < 1,0 x 10
9
/l et/ou si la numération plaquettaire est < 50 x 10
9
/l.
Posologie recommandée
La dose initiale recommandée est de 25 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour les
jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours.
La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg en une prise par jour par voie orale les jours 1,
8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Le traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone peut
être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité.
• Paliers de réduction de posologie
Lénalidomide
a
Dexaméthasone
a
Dose initiale
25 mg
40 mg
Palier de dose -1
20 mg
20 mg
Palier de dose -2
15 mg
12 mg
Palier de dose -3
10 mg
8 mg
Palier de dose -4
5 mg
4 mg
Palier de dose -5
2,5 mg
Sans objet
ª Les réductions de posologie des deux médicaments peuvent être gérées indépendamment.
• Thrombopénie
Numération plaquettaire
Action recommandée
Chutes < 25 x 10
9
/l
Arrêter l’administration de lénalidomide pendant le
reste du cycle
a
.
Retours > 50 x 10
9
/l
Reprendre le traitement lors du cycle suivant en
diminuant la dose d’un palier.
ª En cas de toxicité dose-limitante (TDL) survenant à partir du 15
e
jour d’un cycle, le traitement par le lénalidomide doit
être interrompu pendant au moins le reste du cycle de 28 jours en cours.
• Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) - neutropénie
Numération des PNN
Action recommandée
a
Premières chutes < 0,5 x 10
9
/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Retours ≥ 1 x 10
9
/l, la neutropénie étant la seule
toxicité observée
Reprendre le lénalidomide à la dose initiale en
une prise par jour.
Retours ≥ 0,5 x 10
9
/l, en cas de toxicités
hématologiques dépendantes de la dose autres que la
neutropénie
Reprendre le lénalidomide au palier de dose -1 en
une prise par jour.
Pour toute nouvelle rechute < 0,5 x 10
9
/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Retours ≥ 0,5 x 10
9
/l
Reprendre le lénalidomide à la dose
immédiatement inférieure en une prise par jour.
a
À l’appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de
croissance granulocytaire (G-CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.
En cas de toxicité hématologique, le traitement pourra être repris au palier de dose immédiatement
supérieur (jusqu’à la dose initiale) après amélioration de la fonction médullaire (absence de toxicité
hématologique pendant au moins deux cycles consécutifs : PNN ≥ 1,5 x 10
9
/l et plaquettes
≥ 100 x 10
9
/l au début d’un nouveau cycle).
5
• Lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone suivis d’un traitement par
le lénalidomide et la dexaméthasone jusqu’à la progression de la maladie chez les patients non
éligibles à une greffe
Traitement initial : lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
Le traitement par le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone ne doit pas
être initié si la numération des PNN est < 1,0 x 10
9
/l et/ou si la numération plaquettaire est
< 50 x 10
9
/l.
La dose initiale recommandée est de 25 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour les
jours 1 à 14 de chaque cycle de 21 jours, en association avec le bortézomib et la dexaméthasone. Le
bortézomib doit être administré en injection sous-cutanée (1,3 mg/m
2
de surface corporelle) deux fois
par semaine les jours 1, 4, 8 et 11 de chaque cycle de 21 jours. Pour des informations supplémentaires
sur la dose, le schéma posologique et les ajustements de la posologie des médicaments administrés
avec le lénalidomide, voir la rubrique 5.1 et le Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque
médicament.
Jusqu’à 8 cycles de traitement de 21 jours (durée du traitement initial de 24 semaines) sont
recommandés.
Poursuite du traitement : lénalidomide en association avec la dexaméthasone jusqu’à la progression de
la maladie
Poursuivre le traitement par le lénalidomide 25 mg par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 21
de cycles de 28 jours répétés, en association avec la dexaméthasone. Le traitement doit être poursuivi
jusqu’à progression de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable.
• Paliers de réduction de posologie
Lénalidomide
a
Dose initiale
25 mg
Palier de dose -1
20 mg
Palier de dose -2
15 mg
Palier de dose -3
10 mg
Palier de dose -4
5 mg
Palier de dose -5
2,5 mg
ª Les réductions de posologie de chaque médicament peuvent être gérées indépendamment.
• Thrombopénie
Numération plaquettaire
Action recommandée
Chutes < 30 x 10
9
/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Retours ≥ 50 x 10
9
/l
Reprendre le lénalidomide au palier de dose -1 en
une prise par jour.
Pour toute nouvelle rechute < 30 x 10
9
/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Retours ≥ 50 x 10
9
/l
Reprendre le lénalidomide à la dose
immédiatement inférieure en une prise par jour.
• Numération des polynucléaires neutrophiles - neutropénie
Numération des PNN
Action recommandée
a
Premières chutes < 0,5 x 10
9
/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Retours ≥ 1 x 10
9
/l, la neutropénie étant la seule toxicité
observée
Reprendre le lénalidomide à la dose initiale en une
prise par jour.
Retours ≥ 0,5 x 10
9
/l, en cas de toxicités hématologiques
dépendantes de la dose autres que la neutropénie
Reprendre le lénalidomide au palier de dose -1 en
une prise par jour.
Pour toute nouvelle rechute < 0,5 x 10
9
/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Retours ≥ 0,5 x 10
9
/l
Reprendre le lénalidomide à la dose
immédiatement inférieure en une prise par jour.
a
À l’appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quelque soit le palier de dose, ajouter un facteur de
croissance granulocytaire (G-CSF) et maintenir la dose de lénalidomide
6
• Lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone suivis d’un traitement
d’entretien par le lénalidomide chez les patients non éligibles à une greffe
Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié si la numération des PNN est < 1,5 x 10
9
/l
et/ou si la numération plaquettaire est < 75 x 10
9
/l.
Posologie recommandée
Les doses initiales recommandées sont de 10 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour
les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours pendant 9 cycles au maximum, de 0,18 mg/kg de
melphalan par voie orale les jours 1 à 4 de chaque cycle de 28 jours et de 2 mg/kg de prednisone par
voie orale les jours 1 à 4 de chaque cycle de 28 jours. Les patients ayant terminé 9 cycles ou qui ne
peuvent pas terminer le traitement en association en raison d’une toxicité sont traités par le
lénalidomide en monothérapie comme suit : 10 mg par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 21
de chaque cycle de 28 jours jusqu’à la progression de la maladie.
• Paliers de réduction de la posologie
Lénalidomide
Melphalan
Prednisone
Dose initiale
10 mgª
0,18 mg/kg
2 mg/kg
Palier de dose -1
7,5 mg
0,14 mg/kg
1 mg/kg
Palier de dose -2
5 mg
0,10 mg/kg
0,5 mg/kg
Palier de dose -3
2,5 mg
Sans objet
0,25 mg/kg
ª Si la neutropénie est la seule toxicité quelque soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire
(G-CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.
• Thrombopénie
+
Action recommandée
Premières chutes < 25 x 10
9
/l
Retours ≥ 25 x 10
9
/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Reprendre le lénalidomide et le melphalan au palier de dose -1.
Pour toute nouvelle rechute < 30 x 10
9
/l
Retours ≥ 30 x 10
9
/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure
(palier de dose -2 ou -3) en une prise par jour.
• Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) - neutropénie
Numération des PNN
Action recommandée
a
Premières chutes < 0,5 x 10
9
/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Retours ≥ 0,5 x 10
9
/l, la neutropénie étant la
seule toxicité observée
Reprendre le lénalidomide à la dose initiale en une prise par
jour.
Retours ≥ 0,5 x 10
9
/l, en cas de toxicités
hématologiques dépendantes de la dose autres
que la neutropénie
Reprendre le lénalidomide au palier de dose -1 en une prise par
jour.
Pour toute nouvelle rechute < 0,5 x 10
9
/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Retours ≥ 0,5 x 10
9
/l
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure
en une prise par jour.
ª À l’appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de
croissance granulocytaire (G-CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.
• Lénalidomide en traitement d’entretien chez les patients ayant reçu une autogreffe de cellules
souches (AGCS)
Le traitement d’entretien par le lénalidomide doit être instauré après une bonne récupération
hématologique post-AGCS, chez les patients sans signe de progression. Le traitement par le
lénalidomide ne doit pas être initié si la numération des PNN est < 1,0 x 10
9
/l, et/ou si la numération
plaquettaire est < 75 x 10
9
/l.
Posologie recommandée
La dose initiale recommandée est de 10 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour de
façon continue (les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours) jusqu’à la progression de la maladie ou
survenue d’une intolérance. Après 3 cycles de traitement d’entretien par le lénalidomide, la dose peut
être augmentée à 15 mg par voie orale en une prise par jour si elle est tolérée.
7
• Paliers de réduction de la posologie
Dose initiale (10 mg)
En cas d’augmentation de la dose (15 mg)
a
Palier de dose -1
5 mg
10 mg
Palier de dose -2
5 mg (jours 1 à 21 de chaque
cycle de 28 jours)
5 mg
Palier de dose -3
Sans objet
5 mg (jours 1 à 21 de chaque cycle de
28 jours)
Ne pas diminuer la dose en dessous de 5 mg (jours 1 à 21 de chaque cycle de
28 jours)
a
Après 3 cycles de lénalidomide en traitement d’entretien, la dose peut être augmentée à 15 mg par voie orale en une prise
par jour si le traitement est bien toléré.
• Thrombopénie
Numération plaquettaire
Action recommandée
Chutes < 30 x 10
9
/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Retours ≥ 30 x 10
9
/l
Reprendre le lénalidomide au palier de dose -1 en
une prise par jour.
Pour toute nouvelle rechute < 30 x 10
9
/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Retours ≥ 30 x 10
9
/l
Reprendre le lénalidomide à la dose
immédiatement inférieure en une prise par jour.
• Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) - neutropénie
Numération des PNN
Action recommandée
a
Chutes < 0,5 x 10
9
/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Retours ≥ 0,5 x 10
9
/l
Reprendre le lénalidomide au palier de dose -1 en
une prise par jour.
Pour toute nouvelle rechute < 0,5 x 10
9
/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide.
Retours ≥ 0,5 x 10
9
/l
Reprendre le lénalidomide à la dose
immédiatement inférieure en une prise par jour.
a
À l’appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de
croissance granulocytaire (G CSF) et maintenir la dose de lénalidomide
Myélome multiple chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur
Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié si la numération des PNN est < 1,0 x 10
9
/l
et/ou si la numération plaquettaire est < 75 x 10
9
/l, ou, selon le niveau d’infiltration des plasmocytes
dans la moelle osseuse, si la numération plaquettaire est < 30 x 10
9
/l.
Posologie recommandée
La dose initiale recommandée est de 25 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour
pendant les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours. La dose recommandée de dexaméthasone est de
40 mg en une prise par jour par voie orale les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 de chaque cycle de 28 jours
pour les 4 premiers cycles de traitement, puis de 40 mg en une prise par jour les jours 1 à 4, tous les
28 jours pour les cycles suivants.
Les médecins prescripteurs doivent déterminer avec précaution la dose de dexaméthasone à utiliser, en
tenant compte de la pathologie et du statut de la maladie du patient.
• Paliers de réduction de la posologie
Dose initiale
25 mg
Palier de dose -1
15 mg
Palier de dose -2
10 mg
Palier de dose -3
5 mg
8
• Thrombopénie
Numération plaquettaire
Action recommandée
Premières chutes < 30 x 10
9
/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide
Retours ≥ 30 x 10
9
/l
Reprendre le lénalidomide au palier de dose -1
Pour toute nouvelle rechute < à 30 x 10
9
/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide
Retours ≥ 30 x 10
9
/l
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure
(palier de dose -2 ou -3) en une prise par jour. Ne pas
descendre en dessous de 5 mg en une prise par jour.
• Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) - neutropénie
Numération des PNN
Action recommandée
a
Premières chutes < 0,5 x 10
9
/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide
Retours ≥ 0,5 x 10
9
/l, la neutropénie étant la
seule toxicité observée
Reprendre le lénalidomide à la dose initiale en une prise par
jour
Retours ≥ 0,5 x 10
9
/l, en cas de toxicités
hématologiques dépendantes de la dose autres
que la neutropénie
Reprendre le lénalidomide au palier de dose -1 en une prise par
jour
Pour toute nouvelle rechute < 0,5 x 10
9
/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide
Retours ≥ 0,5 x 10
9
/l
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure
(palier de dose -1, -2 ou -3) en une prise par jour. Ne pas
descendre en dessous de 5 mg en une prise par jour.
a
À l’appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de
croissance granulocytaire (G-CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.
Syndromes myélodysplasiques (SMD)
Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié si la numération des polynucléaires
neutrophiles est < 0,5 x 10
9
/l et/ou si la numération plaquettaire est < 25 x 10
9
/l.
Posologie recommandée
La dose initiale recommandée est de 10 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour les
jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours.
• Paliers de réduction de la posologie
Dose initiale
10 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose -1
5,0 mg en une prise par jour les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose -2
2,5 mg en une prise par jour les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose -3
2,5 mg un jour sur deux les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours
• Thrombopénie
Numération plaquettaire
Action recommandée
a
Chutes < 25 x 10
9
/l
Retours ≥ 25 x 10
9
/l et < 50 x 10
9
/l au moins à
2 reprises pendant ≥ 7 jours ou quand la
récupération du taux de plaquettes est ≥ 50 x
10
9
/l à tout moment
Interrompre le traitement par le lénalidomide
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement
inférieure (palier de dose -1, -2 ou -3)
• Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) – neutropénie
Numération des PNN
Action recommandée
a
Chutes < 0,5 x 10
9
/l
Retours ≥ 0,5 x 10
9
/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement
inférieure (palier de dose -1, -2 ou -3)
Arrêt du traitement par le lénalidomide
Le traitement par le lénalidomide doit être arrêté chez les patients ne présentant pas au moins une
réponse érythroïde mineure dans les 4 mois suivant l’instauration du traitement, démontrée par une
réduction d’au moins 50 % des besoins transfusionnels ou, en l’absence de transfusions, par une
augmentation de 1 g/dl du taux d’hémoglobine.
9
Lymphome à cellules du manteau (LCM)
Posologie recommandée
La dose initiale recommandée est de 25 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour
pendant les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours.
• Paliers de réduction de la posologie
Dose initiale
25 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose -1
20 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose -2
15 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose -3
10 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose –4
5 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose -5
2,5 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
1
5 mg un jour sur deux les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
1
Dans les pays où les gélules de 2,5 mg sont disponibles
• Thrombopénie
Numération plaquettaire
Action recommandée
a
Chutes < 50 x 10
9
/l
Retours ≥ 60 x 10
9
/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide et réaliser une
numération formule sanguine (NFS) au moins tous les 7 jours
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure
(palier de dose -1)
Pour toute nouvelle rechute < 50 x 10
9
/l
Retours ≥ 60 x 10
9
/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide et réaliser une
NFS au moins tous les 7 jours
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement
inférieure (palier de dose -2, -3, -4 ou -5). Ne pas
descendre en dessous du palier de dose 5
• Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) - neutropénie
Numération plaquettaire
Action recommandée
a
Chute < 1 x 10
9
/l pendant au moins 7 jours ou
Chute < 1 x 109/l accompagnée de fièvre
(température ≥ 38,5 °C) ou
Chute < 0,5 x 10
9
/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide et
réaliser une NFS au moins tous les 7 jours
Retours ≥ 1 x 10
9
/l
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement
inférieure (palier de dose -1)
Pour toute nouvelle rechute < 1 x 10
9
/l pendant
au moins 7 jours ou rechute < 1 x 109/l
accompagnée de fièvre (température ≥ 38,5 °C)
ou rechute < 0,5 x 10
9
/l
Retours ≥ 1 x 10
9
/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure
(palier de dose -2, -3, -4 ou -5). Ne pas descendre en dessous
du palier de dose -5.
Lymphome folliculaire (LF)
Le traitement par le lénalidomide ne doit pas être initié si la numération des PNN est < 1 x 10
9
/l et/ou
si la numération plaquettaire est < 50 x 10
9
/l, à moins que ces diminutions soient secondaires à un
envahissement médullaire induites par le lymphome.
Posologie recommandée
La dose initiale recommandée est de 20 mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour les
jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours, pendant 12 cycles de traitement au maximum. La dose
initiale recommandée de rituximab est de 375 mg/m
2
par voie intraveineuse (IV) chaque semaine au
cours du cycle 1 (jours 1, 8, 15 et 22) et le jour 1 de chaque cycle de 28 jours pendant les cycles 2 à 5.
10
• Paliers de réduction de la posologie
Dose initiale
20 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose -1
15 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose -2
10 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
Palier de dose -3
5 mg en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours
Pour les ajustements de la posologie en raison de la toxicité du rituximab, se référer au Résumé des
Caractéristiques du Produit de ce médicament.
• Thrombopénie
Numération plaquettaire
Action recommandée
Chute < 50 x 10
9
/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide et réaliser une
NFS au moins tous les 7 jours
Retours ≥ 50 x 10
9
/l
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement
inférieure (palier de dose -1)
Pour toute nouvelle rechute < 50 x 10
9
/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide et réaliser une
NFS au moins tous les 7 jours
Retours ≥ 50 x 10
9
/l
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement
inférieure (palier de dose -2 ou -3). Ne pas descendre en
dessous du palier de dose -3
• Numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) - neutropénie
Numération des PNN
Action recommandée
a
Chute < 1 x 10
9
/l pendant au moins 7 jours ou
Chute < 1 x 10
9
/l accompagnée de fièvre
(température ≥ 38,5 °C) ou
Chute < 0,5 x 10
9
/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide et réaliser une
NFS au moins tous les 7 jours
Retours ≥ 1 x 10
9
/l
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement
inférieure (palier de dose -1)
Pour toute nouvelle rechute < 1 x 10
9
/l pendant
au moins 7 jours ou rechute < 1 x 10
9
/l
accompagnée de fièvre (température ≥ 38,5 °C)
ou rechute < 0,5 x 10
9
/l
Retours ≥ 1 x 10
9
/l
Interrompre le traitement par le lénalidomide et réaliser une
NFS au moins tous les 7 jours
Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement
inférieure (palier de dose -2, -3). Ne pas descendre en
dessous du palier de dose -3.
a
À l’appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de
croissance granulocytaire (G-CSF).
Lymphome à cellules du manteau (LCM) ou lymphome folliculaire (LF)
Syndrome de lyse tumorale (SLT)
Tous les patients doivent recevoir une prophylaxie du SLT (allopurinol, rasburicase ou équivalent
selon le protocole utilisé dans l’établissement) et doivent être correctement hydratés (par voie orale)
pendant la première semaine du premier cycle ou pendant une durée plus longue, en fonction du
tableau clinique. Un bilan biochimique doit être réalisé chaque semaine pendant le premier cycle ou en
fonction du tableau clinique afin de détecter la survenue d’un SLT.
Le traitement par le lénalidomide peut être poursuivi (maintien de la dose) chez les patients présentant
un SLT biologique ou un SLT clinique de Grade 1, ou à l’appréciation du médecin, le traitement par le
lénalidomide peut être poursuivi à une dose réduite d’un palier. Une hydratation intensive par voie
intraveineuse doit être mise en place et doit s’accompagner d’une prise en charge médicale appropriée
selon le protocole de soins de l’établissement, jusqu’à la correction des troubles électrolytiques. Un
traitement par la rasburicase peut être nécessaire pour réduire l’hyperuricémie. La décision
d’hospitalisation du patient relève de l’appréciation du médecin.
Chez les patients présentant un SLT clinique de Grades 2 à 4, le traitement par le lénalidomide doit
être interrompu et un bilan biochimique doit être effectué chaque semaine ou en fonction du tableau
clinique. Une hydratation intensive par voie intraveineuse doit être mise en place et doit
s’accompagner d’une prise en charge médicale appropriée selon le protocole de soins de
l’établissement, jusqu’à la correction des troubles électrolytiques. Le traitement par la rasburicase et la
décision d’hospitalisation relèvent de l’appréciation du médecin. Après résolution du SLT (Grade 0),
11
le traitement par le lénalidomide est repris à la dose immédiatement inférieure, à l’appréciation du
médecin (voir rubrique 4.4).
Réaction de poussée tumorale
À l’appréciation du médecin, le traitement par le lénalidomide peut être poursuivi sans interruption ni
modification chez les patients qui présentent une réaction de poussée tumorale (RPT) de Grade 1 ou 2.
À l’appréciation du médecin, un traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS),
corticoïdes d’action courte et/ou analgésiques opioïdes peut être administré. Chez les patients
présentant une RPT de Grade 3 ou 4, le traitement par le lénalidomide doit être suspendu et un
traitement par AINS, corticoïdes et/ou analgésiques opioïdes doit être instauré. Après résolution de la
RPT à un Grade ≤ 1, reprendre le traitement par le lénalidomide à la même dose jusqu’à la fin du
cycle. Un traitement symptomatique peut être administré conformément aux recommandations pour le
traitement des RPT de Grades 1 et 2 (voir rubrique 4.4).
Toutes indications
En cas d’autres toxicités de Grade 3 ou 4 jugées comme étant liées au lénalidomide, le traitement doit
être interrompu et ne doit être repris à la dose immédiatement inférieure que lorsque la toxicité a
atteint un Grade ≤ 2 et selon l’appréciation du médecin.
Il convient d’envisager d’interrompre ou d’arrêter définitivement le traitement par le lénalidomide en
cas d’éruption cutanée de Grade 2 ou 3. Le traitement par le lénalidomide doit être suspendu en cas
d’angiœdème, de réaction anaphylactique, d’éruption cutanée de Grade 4, d’éruption exfoliatrice ou
bulleuse ou de suspicion de nécrolyse épidermique toxique (NET), de syndrome de Stevens-Johnson
(SJS) ou d’une réaction médicamenteuse accompagnée d’une éosinophilie et de symptômes
systémiques (DRESS) et ne doit pas être repris après la résolution de ces réactions.
Populations particulières
• Population pédiatrique
Lénalidomide Mylan ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents de la naissance à moins de
18 ans en raison de problème(s) de sécurité (voir rubrique 5.1).
• Sujets âgés
Les données pharmacocinétiques disponibles actuellement sont présentées à la rubrique 5.2. Lors des
études cliniques, le lénalidomide a été administré chez des patients atteints de myélomes multiples et
âgés jusqu’à 91 ans chez des patients présentant un syndrome myélodysplasique et âgés jusqu’à 95 ans
et chez des patients présentant un lymphome à cellules du manteau âgés jusqu’à 88 ans (voir
rubrique 5.1).
Une diminution de la fonction rénale étant plus fréquente chez les patients âgés, le choix de la
posologie devra être fait avec précaution chez ces patients et il est recommandé de surveiller leur
fonction rénale.
Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe
Les patients présentant un myélome multiple non préalablement traité âgés de 75 ans et plus doivent
être évalués attentivement avant d’envisager le traitement (voir rubrique 4.4).
Chez les patients âgés de plus de 75 ans traités par le lénalidomide en association avec la
dexaméthasone, la dose initiale de dexaméthasone est de 20 mg par jour les jours 1, 8, 15 et 22 de
chaque cycle de 28 jours.
Aucun ajustement de la posologie n’est recommandé chez les patients âgés de plus de 75 ans traités
par le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone.
Chez les patients présentant un myélome multiple non préalablement traité âgés de 75 ans et plus,
traités par le lénalidomide, il a été observé une incidence plus élevée d’effets indésirables graves et
d’effets indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement.
12
Le traitement par le lénalidomide en association a été moins bien toléré chez les patients présentant un
myélome multiple non préalablement traité âgés de plus de 75 ans que dans la population plus jeune.
Chez ces patients, le taux d’arrêts du traitement en raison d’une intolérance (événements indésirables
de Grade 3 ou 4 et événements indésirables graves) a été plus élevé que chez les patients âgés de
moins de 75 ans (voir rubrique 4.4).
Myélome multiple chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur
Le pourcentage de patients atteints d’un myélome multiple âgés de 65 ans ou plus était non
significativement différent dans les groupes lénalidomide/dexaméthasone et placebo/dexaméthasone.
Aucune différence n’a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes en termes de sécurité
d’emploi et d’efficacité, mais on ne peut exclure une plus grande prédisposition des sujets âgés.
Syndromes myélodysplasiques
Chez les patients atteints d’un syndrome myélodysplasique traités par le lénalidomide, aucune
différence en termes de sécurité et d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés de plus de 65
ans et les patients plus jeunes.
Lymphome à cellules du manteau
Chez les patients atteints d’un lymphome à cellules du manteau traités par le lénalidomide, aucune
différence en termes de sécurité et d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés de plus de 65
ans et les patients de moins de 65 ans.
Lymphome folliculaire
Chez les patients atteints d’un lymphome folliculaire traités par le lénalidomide en association avec le
rituximab, le taux global des événements indésirables observé chez les patients âgés de 65 ans ou plus
est comparable à celui observé chez les patients âgés de moins de 65 ans. Globalement, aucune
différence en termes d’efficacité n’a été observée entre les deux tranches d’âge.
• Patients présentant une insuffisance rénale
Le lénalidomide est essentiellement excrété par les reins ; la tolérance du traitement peut être diminuée
chez les patients présentant un degré élevé d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4). Le choix de la
posologie devra être fait avec précaution et il est recommandé que la fonction rénale soit surveillée.
Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients atteints d’un myélome multiple,
d’un syndrome myélodysplasique, d’un lymphome à cellules du manteau ou d’un lymphome
folliculaire présentant une insuffisance rénale légère. Les ajustements de posologie suivants sont
recommandés en début de traitement et pendant tout le traitement en cas d’insuffisance rénale modérée
ou sévère ou en cas d’insuffisance rénale terminale. Il n’existe pas de données d’étude de phase 3 chez
les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) (ClCr < 30 ml/min, nécessitant une dialyse).
Myélome multiple
Fonction rénale (ClCr)
Ajustement de la posologie
Insuffisance rénale modérée
(30 ≤ ClCr < 50 ml/min)
10 mg en une prise par jour
1
Insuffisance rénale sévère
(ClCr < 30 ml/min, ne nécessitant pas de dialyse)
7,5 mg en une prise par jour
2
15 mg un jour sur deux
Insuffisance rénale terminale (IRT)
(ClCr < 30 ml/min, nécessitant une dialyse)
5 mg en une prise par jour. Les jours de dialyse, la dose
doit être administrée après la dialyse.
1
La dose pourra être augmentée à 15 mg en une prise par jour au bout de 2 cycles si le patient ne répond pas au traitement et
s’il le tolère.
2
Dans les pays où les gélules de 7,5 mg sont commercialisées.
13
Syndromes myélodysplasiques
Fonction rénale (ClCr)
Ajustement de la posologie
Insuffisance rénale modérée
(30 ≤ ClCr < 50 ml/min)
Dose initiale
5 mg en une prise par jour (jours 1 à 21
de chaque cycle de 28 jours)
Palier de dose -1*
2,5 mg en une prise par jour
(jours 1 à 28 de chaque cycle de 28
jours)
Palier de dose -2*
2,5 mg tous les 2 jours
(jours 1 à 28 de chaque cycle de 28
jours)
Insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min, ne
nécessitant pas de dialyse)
Dose initiale
2,5 mg en une prise par jour (jours 1 à 21
de chaque cycle de 28 jours)
Palier de dose -1*
2,5 mg tous les 2 jours
(jours 1 à 28 de chaque cycle de 28
jours)
Palier de dose -2*
2,5 mg deux fois par semaine (jours 1 à
28 de chaque cycle de 28 jours)
Insuffisance rénale terminale (IRT)
(ClCr < 30 ml/min, nécessitant une dialyse)
Les jours de dialyse, la dose doit être administrée
après la dialyse.
Dose initiale
2,5 mg en une prise par jour (jours 1 à 21
de chaque cycle de 28 jours)
Palier de dose -1*
2,5 mg tous les 2 jours
(jours 1 à 28 de chaque cycle de 28
jours)
Palier de dose -2*
2,5 mg deux fois par semaine (jours 1 à
28 de chaque cycle de 28 jours)
* Paliers de réduction de la posologie recommandés en cours de traitement et lors de la reprise du traitement pour prendre en
charge les thrombopénies ou neutropénies de Grade 3 ou 4, ou autres effets toxiques de Grade 3 ou 4 jugés en rapport avec le
lénalidomide, tels que présentés ci-dessus
Lymphome à cellules du manteau
Fonction rénale (ClCr)
Ajustement de la posologie
(jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours)
Insuffisance rénale modérée
(30 ≤ ClCr < 50 ml/min)
10 mg en une prise par jour
1
Insuffisance rénale sévère
(ClCr < 30 ml/min, ne nécessitant pas de dialyse)
7,5 mg en une prise par jour
2
15 mg un jour sur deux
Insuffisance rénale terminale (IRT)
(ClCr < 30 ml/min, nécessitant une dialyse)
5 mg en une prise par jour. Les jours de dialyse, la
dose doit être administrée après la dialyse.
1
La dose pourra être augmentée à 15 mg en une prise par jour au bout de 2 cycles si le patient ne répond pas au traitement et
s’il le tolère.
2
Dans les pays où les gélules de 7,5 mg sont commercialisées.
Lymphome folliculaire
Fonction rénale (ClCr)
Ajustement de la posologie
(jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours)
Insuffisance rénale modérée
(30 ≤ ClCr < 60 ml/min)
10 mg en une prise par jour
1, 2
Insuffisance rénale sévère
(ClCr < 30 ml/min, ne nécessitant pas de dialyse)
5 mg en une prise par jour
Insuffisance rénale terminale (IRT)
(ClCr < 30 ml/min, nécessitant une dialyse)
5 mg en une prise par jour. Les jours de dialyse, la
dose doit être administrée après la dialyse
1
La dose pourra être augmentée à 15 mg en une prise par jour au bout de 2 cycles si le patient tolère le traitement.
2
Chez les patients recevant une dose initiale de 10 mg, en cas de diminution de la dose dans le cadre de la prise en charge
d’une neutropénie ou d’une thrombopénie de Grade 3 ou 4, ou autres effets toxiques de Grade 3 ou 4 jugés en rapport avec le
lénalidomide, ne pas administrer une dose inférieure à 5 mg un jour sur deux ou 2,5 mg en une prise par jour.
14
Après l’instauration du traitement par le lénalidomide, toute modification ultérieure de la dose de
lénalidomide chez les patients présentant une insuffisance rénale doit reposer sur la tolérance au
traitement de chaque individu, telle que décrite ci-dessus.
• Patients présentant une insuffisance hépatique
L’utilisation du lénalidomide chez le sujet présentant une insuffisance hépatique n’a pas fait l’objet
d’études formelles et aucune adaptation de la posologie particulière ne peut être recommandée.
Mode d’administration
Voie orale.
Les gélules de Lénalidomide Mylan doivent être prises par voie orale environ à la même heure les
jours prévus de chaque cycle. Les gélules ne doivent être ni ouvertes, ni cassées, ni mâchées. Elles
doivent être avalées entières, de préférence avec de l’eau, au cours ou en dehors des repas
Il est recommandé d’appuyer sur une extrémité seulement de la gélule pour la sortir de la plaquette, ce
qui réduit le risque de déformation ou de rupture de la gélule.
4.3 Contre-indications
• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
• Femmes enceintes
• Femmes en âge de procréer, à moins que toutes les conditions requises par le programme de
prévention de la grossesse soient remplies (voir rubriques 4.4 et 4.6).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Lorsque le lénalidomide est administré en association avec d’autres médicaments, le Résumé des
Caractéristiques du Produit de chaque médicament doit être consulté avant l’instauration du
traitement.
Mise en garde relative à la grossesse
Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomide est un tératogène humain
connu, provoquant des anomalies congénitales graves, potentiellement létales chez l’enfant à naître.
Le lénalidomide induit chez les singes des malformations similaires à celles décrites avec le
thalidomide (voir rubriques 4.6 et 5.3). Si le lénalidomide est pris pendant la grossesse, un effet
tératogène du lénalidomide est attendu chez l’être humain.
Les conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être remplies par toutes les
patientes, à moins de pouvoir affirmer avec certitude que la patiente est dans l’impossibilité de
procréer.
Critères permettant de définir qu’une femme est dans l’impossibilité de procréer
Toute patiente ou partenaire de patient est considérée comme en âge de procréer, sauf si elle présente
au moins l’un des critères suivants :
• âge ≥ 50 ans et aménorrhée naturelle depuis au moins 1 an (l’aménorrhée faisant suite au
traitement d’un cancer ou pendant l’allaitement ne suffit pas à exclure un risque de grossesse)
• ménopause précoce confirmée par un gynécologue spécialisé
• salpingo-ovariectomie bilatérale ou hystérectomie
• génotype XY, syndrome de Turner, agénésie utérine.
Information des patients
Chez la femme en âge de procréer, l’utilisation du lénalidomide est contre-indiquée à moins que
toutes les conditions suivantes soient remplies :
• la patiente comprend les risques tératogènes attendus pour l’enfant à naître en cas d’exposition
au cours de la grossesse
15
• elle comprend la nécessité d’une contraception efficace, sans interruption, commencée au moins
4 semaines avant le traitement, poursuivie pendant toute sa durée et pendant au moins
4 semaines après la fin de celui-ci
• même en cas d’aménorrhée, toute femme en âge de procréer doit suivre toutes les mesures de
contraception efficace
• elle doit être en mesure de respecter des mesures de contraception efficace
• elle est informée et comprend les conséquences potentielles d’une grossesse et la nécessité de
consulter rapidement un médecin s’il existe un risque de grossesse
• elle comprend la nécessité de commencer le traitement dès que le lénalidomide lui a été délivré
suite à un test de grossesse négatif
• elle comprend la nécessité et accepte de faire un test de grossesse au moins toutes les
4 semaines durant le traitement, sauf en cas de stérilisation tubaire confirmée
• elle confirme avoir bien compris les risques et les mesures de précaution nécessaires pour
l’utilisation du lénalidomide.
Pour les hommes traités par le lénalidomide, les données pharmacocinétiques ont montré que le
lénalidomide était présent dans le sperme humain à des concentrations extrêmement faibles pendant
le traitement et qu’il était indétectable 3 jours après l’arrêt du médicament chez les sujets sains (voir
rubrique 5.2). À titre de précaution et en tenant compte de l’allongement du temps d’élimination dans
les populations particulières telles que les patients présentant une insuffisance rénale, tous les
hommes traités par le lénalidomide doivent :
• comprendre les risques tératogènes attendus en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte
ou en âge de procréer
• comprendre qu’il est nécessaire d’utiliser des préservatifs en cas de rapport sexuel avec une
femme enceinte ou une femme en âge de procréer n’utilisant pas une contraception efficace,
pendant le traitement et pendant au moins 7 jours après l’interruption et/ou l’arrêt du traitement
(même si le patient a subi une vasectomie).
• comprendre qu’en cas de survenue d’une grossesse chez leur partenaire pendant le traitement
par Lénalidomide Mylan ou peu après l’arrêt de celui-ci, ils doivent informer immédiatement
leur médecin traitant et qu’il est recommandé d’adresser la partenaire à un médecin spécialiste
ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil.
Pour les femmes en âge de procréer, le médecin prescripteur doit s’assurer que :
• la patiente remplit les conditions requises par le programme de prévention de la grossesse, y
compris une bonne compréhension du risque
• la patiente confirme avoir compris les conditions susmentionnées.
Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace
pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement, pendant toute la durée de celui-ci et
pendant au moins 4 semaines après l’arrêt du lénalidomide, même en cas d’interruption du traitement,
à moins qu’elles ne déclarent une abstinence totale et continue, qui sera confirmée de façon mensuelle.
Si la patiente n’utilise aucun moyen de contraception efficace, elle devra être orientée vers un médecin
compétent pour être conseillée et afin qu’une contraception adaptée soit instaurée.
Voici des exemples de méthodes de contraception adaptées :
• implant contraceptif
• dispositif intra-utérin (DIU) au lévonorgestrel
• acétate de médroxyprogestérone retard
• stérilisation tubaire
• rapports sexuels exclusivement avec un partenaire vasectomisé ; la vasectomie doit avoir été
confirmée par deux spermogrammes négatifs
• pilule progestative inhibant l’ovulation (c’est-à-dire désogestrel)
En raison du risque accru d’accidents thrombo-emboliques veineux chez les patients atteints de
myélome multiple et traités par le lénalidomide en association et, dans une moindre mesure, chez les
16
patients présentant un myélome multiple, un syndrome myélodysplasique ou un lymphome à cellules
du manteau traités par le lénalidomide en monothérapie, l’utilisation de pilules contraceptives orales
combinées n’est pas recommandée (voir également rubrique 4.5). Si la patiente est sous contraceptif
oral combiné, elle devra utiliser une des autres méthodes contraceptives efficaces citées ci-dessus. Le
risque thrombo-embolique persiste pendant 4 à 6 semaines après l’arrêt du contraceptif oral
œstroprogestatif. L’efficacité des contraceptifs stéroïdiens peut être diminuée en cas de traitement
concomitant par la dexaméthasone (voir rubrique 4.5).
Les implants contraceptifs et les dispositifs intra-utérins au lévonorgestrel sont associés à un risque
accru d’infection lors de leur insertion et à des saignements vaginaux irréguliers. Le recours aux
antibiotiques à titre prophylactique devra être envisagé lors de leur mise en place, en particulier en cas
de neutropénie associée.
L’utilisation de dispositifs intra-utérins au cuivre n’est de manière générale pas recommandée en
raison des risques d’infection lors de leur insertion et des règles abondantes qu’elle peut entraîner,
susceptibles de mettre en danger les patientes présentant une neutropénie ou une thrombopénie.
Tests de grossesse
Le type de test utilisé est fonction des pratiques locales mais il doit être d’une sensibilité d’au moins
25 mUI/ml et pratiqué chez les femmes en âge de procréer, sous la responsabilité d’un médecin
comme indiqué ci-dessous. Cette obligation s’applique également aux femmes en âge de procréer
pratiquant une abstinence totale et continue. Si possible, le test de grossesse, la prescription et la
délivrance du médicament auront lieu le même jour. La délivrance du lénalidomide aux femmes en
âge de procréer doit avoir lieu dans les 7 jours suivant la prescription.
Avant de commencer le traitement
Un test de grossesse doit être fait sous contrôle médical lors de la consultation ou dans les 3 jours
précédant la consultation où le lénalidomide est prescrit si la patiente utilise une contraception efficace
depuis au moins 4 semaines. Le test doit confirmer que la patiente n’est pas enceinte au moment où
elle débute le traitement par le lénalidomide.
Suivi et arrêt du traitement
Un nouveau test de grossesse sous contrôle médical doit être effectué au moins toutes les 4 semaines
et au moins 4 semaines après l’arrêt du traitement, sauf en cas de stérilisation tubaire confirmée. Ces
tests de grossesse doivent être faits le jour de la consultation dédiée à la prescription ou dans les
3 jours précédents.
Précautions supplémentaires
Les patients doivent être informés de ne jamais donner leur médicament à quelqu’un d’autre et de
rapporter les gélules non utilisées à leur pharmacien en fin de traitement pour une élimination en toute
sécurité.
Les patients ne doivent pas faire de don de sang ou de sperme pendant la prise de lénalidomide (y
compris pendant les interruptions de traitement) et pendant au moins 7 jours après la fin du traitement.
Les professionnels de santé et les aidants doivent porter des gants jetables pour manipuler la plaquette
ou la gélule. Les femmes enceintes ou qui pensent l'être ne doivent pas manipuler la plaquette ou la
gélule (voir rubrique 6.6).
Guide d’aide à la prescription, restrictions de prescription et de délivrance
Afin d’aider les patients à éviter toute exposition fœtale au lénalidomide, le titulaire de l’autorisation
de mise sur le marché (AMM) fournira aux professionnels de santé des documents explicatifs visant à
renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité attendue du lénalidomide, à donner des
conseils pour la mise en place d’une contraception préalable au traitement et à fournir des explications
sur les tests de grossesse nécessaires. Le prescripteur doit informer le patient du risque tératogène
attendu et des mesures contraceptives strictes définies dans le programme de prévention de la
grossesse et lui remettre la brochure appropriée d’information destinée aux patients, la carte-patient
17
et/ou un document équivalent, comme défini avec chaque autorité compétente nationale. . En
collaboration avec chaque autorité compétente nationale, un programme d’accès contrôlé a été mis en
place qui inclut l’utilisation d’une carte-patient et/ou d’un document équivalent pour le contrôle des
prescriptions et/ou des délivrances et le recueil d’informations relatives à l’indication afin de surveiller
l’utilisation hors AMM sur le territoire national. Dans l’idéal, le test de grossesse, la prescription et la
délivrance du médicament doivent avoir lieu le même jour. La délivrance du lénalidomide aux femmes
en âge de procréer doit avoir lieu dans les 7 jours suivant la prescription et après un test de grossesse
négatif effectué sous contrôle médical. La prescription doit être limitée à une durée de traitement de
4 semaines au maximum conformément aux schémas posologiques dans les indications autorisées
(voir rubrique 4.2) chez les femmes en âge de procréer et de 12 semaines au maximum chez tous les
autres patients.
Autres mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Infarctus du myocarde
Des cas d’infarctus du myocarde ont été rapportés chez les patients recevant du lénalidomide,
particulièrement chez ceux qui présentent des facteurs de risque connus et au cours des 12 premiers
mois de traitement lorsque le lénalidomide est utilisé en association avec la dexaméthasone. Une
surveillance étroite s’impose chez les patients présentant des facteurs de risque connus – y compris un
antécédent de thrombose – et des mesures doivent être prises pour essayer de réduire au minimum tous
les facteurs de risque modifiables (par exemple le tabagisme, l’hypertension et l’hyperlipidémie).
Événements thrombo-emboliques artériels et veineux
Chez les patients atteints de myélome multiple, l’utilisation concomitante du lénalidomide et de la
dexaméthasone est associée à un risque accru de thrombo-embolie veineuse (essentiellement
thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire). Le risque de thrombo-embolie veineuse a été
observé dans une moindre mesure avec le lénalidomide en association avec le melphalan et la
prednisone.
Chez les patients présentant un myélome multiple, un syndrome myélodysplasique ou un lymphome à
cellules du manteau, le traitement par le lénalidomide en monothérapie est associé à un risque plus
faible de thrombo-embolie veineuse (essentiellement thrombose veineuse profonde et embolie
pulmonaire) que chez les patients atteints d’un myélome multiple traités par le lénalidomide en
association (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Chez les patients atteints d’un myélome multiple, l’utilisation concomitante du lénalidomide et de la
dexaméthasone est associée à un risque accru de thrombo-embolie artérielle (essentiellement infarctus
du myocarde et accident vasculaire cérébral) qui a été observé dans une moindre mesure avec le
lénalidomide administré en association avec le melphalan et la prednisone. Le risque de thrombo-
embolie artérielle est plus faible chez les patients atteints de myélome multiple traités par le
lénalidomide en monothérapie que chez les patients traités par le lénalidomide en association.
Par conséquent, une surveillance étroite s’impose chez les patients présentant des facteurs de risque
connus (parmi lesquels un antécédent de thrombose). Des mesures doivent être prises pour essayer de
réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple le tabagisme, l’hypertension
et l’hyperlipidémie). L’administration concomitante d’érythropoïétine ou des antécédents
d’événements thrombo-emboliques peuvent également augmenter les risques de thrombose veineuse
chez ces patients. Par conséquent, l’érythropoïétine et les autres médicaments pouvant accroître les
risques de thrombose, comme les traitements hormonaux substitutifs, doivent être utilisés avec
précaution chez les patients atteints de myélome multiple traités par le lénalidomide et la
dexaméthasone. Un taux d’hémoglobine supérieur à 12 g/dl doit conduire à l’arrêt de
l’érythropoïétine.
Il est conseillé aux patients et à leurs médecins d’être attentifs aux signes et symptômes de thrombo-
embolie. Il doit être recommandé aux patients de consulter un médecin en cas de survenue de
symptômes tels qu’essoufflement, douleur thoracique, gonflement des bras ou jambes. La prescription
d’antithrombotiques en prophylaxie est recommandée, en particulier chez les patients présentant des
18
facteurs de risque de thrombose supplémentaires. La décision de mettre en place des mesures
prophylactiques antithrombotiques devra être prise au cas par cas en fonction des facteurs de risque
sous-jacents propres à chaque patient.
En cas d’événements thrombo-emboliques, le traitement du patient doit être interrompu et une thérapie
anticoagulante standard doit être mise en œuvre. Une fois le patient stabilisé sous traitement
anticoagulant et toute complication éventuelle de l’événement thrombo-embolique écartée, le
traitement par le lénalidomide peut être repris à la dose d’origine, en fonction de l’évaluation du
rapport bénéfice-risque. Le patient doit poursuivre son traitement anticoagulant pendant toute la durée
du traitement par le lénalidomide.
Hypertension pulmonaire
Des cas d’hypertension pulmonaire, parfois d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités
par le lénalidomide. Les signes et symptômes de maladie cardiopulmonaire sous-jacente doivent être
évalués avant l’instauration du traitement et pendant le traitement par le lénalidomide.
Neutropénie et thrombopénie
Les principales toxicités dose-limitantes du lénalidomide sont la neutropénie et la thrombopénie. Un
hémogramme complet, avec formule leucocytaire, numération plaquettaire, hémoglobine et
hématocrite, doit être réalisé avant le traitement, une fois par semaine pendant les 8 premières
semaines de traitement par le lénalidomide, puis une fois par mois pour surveiller l’apparition de
cytopénies. Chez les patients présentant un lymphome à cellules du manteau, les contrôles doivent être
réalisés toutes les deux semaines pendant les cycles 3 et 4, puis au début de chaque cycle. Chez les
patients atteints d’un lymphome folliculaire, les contrôles doivent être réalisés une fois par semaine
pendant les trois premières semaines du cycle 1 (28 jours), toutes les deux semaines au cours des
cycles 2 à 4, puis au début de chaque cycle suivant. Une interruption du traitement et/ou une réduction
de la dose peut s’avérer nécessaire (voir rubrique 4.2).
En cas de neutropénie, le médecin devra envisager l’utilisation de facteurs de croissance. Les patients
doivent être informés de la nécessité de signaler rapidement tout épisode fébrile. Il est conseillé aux
patients et à leurs médecins d’être attentifs aux signes et symptômes évocateurs d’une hémorragie, y
compris les pétéchies et épistaxis, notamment chez les patients recevant un traitement concomitant
susceptible d’induire des saignements (voir rubrique 4.8 Troubles hémorragiques).
L’administration concomitante de lénalidomide avec d’autres myélosuppresseurs doit être entreprise
avec précaution.
• Myélome multiple non préalablement traité : patients recevant le lénalidomide en traitement
d’entretien après une AGCS
Les effets indésirables observés dans l’étude CALGB 100104 incluaient les événements rapportés
après un traitement par melphalan à forte dose et une AGCS (MFD/AGCS), ainsi que les événements
survenus au cours de la période de traitement d’entretien. Une deuxième analyse a permis d’identifier
les événements survenus après le début du traitement d’entretien. Dans l’étude IFM 2005-02, les effets
indésirables ne concernaient que la période de traitement d’entretien.
Globalement, la fréquence des neutropénies de Grade 4 a été plus élevée dans les bras lénalidomide en
traitement d’entretien que dans les bras placebo en traitement d’entretien dans les 2 études évaluant le
lénalidomide en traitement d’entretien chez des patients atteints d’un myélome multiple non
préalablement traité ayant reçu une AGCS (32,1 % versus 26,7 % [16,1 % versus 1,8 % après le début
du traitement d’entretien] dans l’étude CALGB 100104 et 16,4 % versus 0,7 % dans l’étude IFM
2005-02). Des effets indésirables de type neutropénie apparus sous traitement entraînant l’arrêt du
lénalidomide ont été rapportés chez 2,2 % des patients dans l’étude CALGB 100104 et 2,4 % des
patients dans l’étude IFM 2005-02. Dans les deux études, des neutropénies fébriles de Grade 4 ont été
rapportées avec des fréquences similaires dans les bras lénalidomide en traitement d’entretien et
placebo en traitement d’entretien (0,4 % versus 0,5 % [0,4 % versus 0,5 % après le début du traitement
d’entretien] dans l’étude CALGB 100104 et 0,3 % versus 0 % dans l’étude IFM 2005-02,
respectivement).
19
Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler rapidement tout épisode fébrile, une
interruption du traitement et/ou une réduction de la dose peuvent être nécessaires (voir rubrique 4.2).
La fréquence des thrombopénies de Grades 3 et 4 a été plus élevée dans les bras lénalidomide en
traitement d’entretien que dans les bras placebo dans les études évaluant le lénalidomide en traitement
d’entretien chez des patients atteints d’un myélome multiple non préalablement traité ayant reçu une
AGCS (37,5 % versus 30,3 % [17,9 % versus 4,1 % après le début du traitement d’entretien] dans
l’étude CALGB 100104 et 13,0 % versus 2,9 % dans l’étude IFM 2005-02, respectivement). Il est
conseillé aux patients et à leurs médecins d’être attentifs aux signes et symptômes évocateurs d’un
saignement, y compris les pétéchies et l’épistaxis, notamment chez les patients recevant un traitement
concomitant susceptible d’induire des saignements (voir rubrique 4.8, Troubles hémorragiques).
• Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe traités par le
lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
La fréquence des neutropénies de Grade 4 a été plus faible dans le bras lénalidomide en association
avec le bortézomib et la dexaméthasone (RVd) que dans le bras comparateur Rd (2,7% versus 5,9 %)
de l’étude SWOG SO777. La fréquence des neutropénies fébriles de Grade 4 a été comparable dans le
bras RVd et dans le bras Rd (0,0 % versus 0,4%). Les patients doivent être informés de la nécessité de
signaler rapidement tout épisode fébrile ; une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose
peuvent être nécessaires (voir rubrique 4.2).
La fréquence des thrombopénies de Grade 3 ou 4 a été plus élevée dans le bras RVd que dans le bras
comparateur Rd (17,2 % versus 9,4%).
• Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe traités par le
lénalidomide en association avec la dexaméthasone à faible dose
La fréquence des neutropénies de Grade 4 a été plus faible dans les bras lénalidomide en association
avec la dexaméthasone que dans le bras comparateur (8,5 % chez les patients traités par
lénalidomide/dexaméthasone dans les bras Rd [traitement continu] et Rd18 [traitement pendant
18 cycles de 4 semaines] contre 15 % dans le bras melphalan/dexaméthasone/lénalidomide, voir
rubrique 4.8). La fréquence des épisodes de neutropénie fébrile de Grade 4 a été similaire à celle
observée dans le bras comparateur (0,6 % chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone
dans les bras Rd et Rd18 contre 0,7 % dans le bras melphalan/dexaméthasone/lénalidomide, voir
rubrique 4.8).
La fréquence des thrombopénies de Grade 3 ou 4 a été plus faible dans les bras Rd et Rd18 que dans le
bras comparateur (8,1 % contre 11,1 % respectivement).
• Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe traités par le
lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone
Dans les études cliniques menées chez les patients atteints d’un myélome multiple non préalablement
traité, l’association du lénalidomide avec le melphalan et la prednisone est associée à une fréquence
accrue de neutropénies de Grade 4 (34,1 % dans les bras melphalan, prednisone et lénalidomide suivis
du lénalidomide [MPR+R] et melphalan, prednisone et lénalidomide suivis du placebo [MPR+p]
contre 7,8 % dans le bras MPp+p ; voir rubrique 4.8). Des épisodes de neutropénie fébrile de Grade 4
ont été observés peu fréquemment (1,7 % chez les patients traités par MPR+R/MPR+p contre 0,0 %
chez les patients traités par MPp+p ; voir rubrique 4.8).
L’association du lénalidomide avec le melphalan et la prednisone chez les patients atteints d’un
myélome multiple non préalablement traité est associée à une fréquence accrue de thrombopénies de
Grade 3 et 4 (40,4 % chez les patients traités par MPR+R/MPR+p contre 13,7 % chez les patients
traités par MPp+p ; voir rubrique 4.8).
• Myélome multiple : patients ayant reçu au moins un traitement antérieur
L’association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patients atteints de myélomes multiples
ayant reçu au moins un traitement antérieur est associée à une incidence accrue des neutropénies de
Grade 4 (5,1 % des patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 0,6 % des patients traités
par placebo/dexaméthasone ; voir rubrique 4.8). Des épisodes neutropéniques fébriles de Grade 4 ont
20
plus rarement été observés (0,6 % des patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 0,0 %
des patients traités par placebo/dexaméthasone ; voir rubrique 4.8).
L’association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple
est associée à une incidence accrue des thrombopénies de Grade 3 et de Grade 4 (respectivement
9,9 % et 1,4 % chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 2,3 % et 0,0 % chez les
patients traités par placebo/dexaméthasone ; voir rubrique 4.8).
• Syndromes myélodysplasiques
Chez les patients présentant un syndrome myélodysplasique, le traitement par le lénalidomide est
associé à une fréquence accrue de neutropénie et thrombopénie de Grade 3 et 4 par rapport aux
patients recevant du placebo (voir rubrique 4.8).
• Lymphome à cellules du manteau
Chez les patients présentant un lymphome à cellules du manteau, le traitement par le lénalidomide est
associé à une fréquence accrue de neutropénie de Grades 3 et 4 par rapport aux patients du bras
contrôle (voir rubrique 4.8).
• Lymphome folliculaire
L’association du lénalidomide et du rituximab chez les patients atteints de lymphome folliculaire est
associée à une incidence plus élevée de neutropénies de Grade 3 ou 4 par rapport aux patients du bras
placebo/rituximab. Des neutropénies fébriles et des thrombopénies de Grade 3 ou 4 ont été observées
plus fréquemment dans le bras lénalidomide/rituximab (voir rubrique 4.8).
Affections thyroïdiennes
Des cas d’hypothyroïdie et des cas d’hyperthyroïdie ont été rapportés. Un contrôle optimal des
comorbidités influençant la fonction thyroïdienne est recommandé avant l’instauration du traitement.
Un contrôle de la fonction thyroïdienne est recommandé avant le début du traitement et régulièrement
ensuite.
Neuropathie périphérique
Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide, qui est connu pour entraîner des
neuropathies périphériques sévères. Il n’a pas été observé d’augmentation de la fréquence des
neuropathies périphériques lors de l’administration de lénalidomide en association avec la
dexaméthasone ou avec le melphalan et la prednisone, en monothérapie ou lors de l’administration au
long cours de lénalidomide dans le traitement du myélome multiple non préalablement traité.
Une fréquence plus élevée de neuropathies périphériques est observée avec l’association de
lénalidomide et de bortézomib intraveineux et dexaméthasone chez les patients présentant un myélome
multiple. La fréquence était plus faible lorsque le bortézomib était administré par voie sous-cutanée.
Pour des informations supplémentaires, voir la rubrique 4.8 et le Résumé des Caractéristiques du
Produit du bortézomib.
Réaction de poussée tumorale et syndrome de lyse tumorale
Le lénalidomide ayant une activité antinéoplasique, des complications de type syndrome de lyse
tumorale (SLT) peuvent survenir. Des cas de SLT et de réaction de poussée tumorale (RPT), parfois
d’issue fatale, ont été rapportés (voir section 4.8). Les patients présentant des risques de SLT et de
RPT sont ceux qui ont une charge tumorale élevée avant le traitement. Le traitement par le
lénalidomide doit être instauré avec prudence chez ces patients. Ils doivent faire l’objet d’une
surveillance étroite, en particulier pendant le premier cycle ou après une augmentation de la dose, et
les précautions appropriées doivent être prises.
• Lymphome à cellules du manteau
Une surveillance étroite et une évaluation du patient afin de détecter une RPT sont recommandées. Les
patients ayant un score MIPI (Mantle Cell International Prognostic Index) élevé lors du diagnostic ou
une charge tumorale élevée (au moins une lésion mesurant ≥ 7 cm dans le plus grand diamètre) avant
l’initiation du traitement peuvent présenter un risque de RPT. La réaction de poussée tumorale peut
21
simuler une progression de la maladie (MP – maladie en progression). Dans les études MCL-002 et
MCL-001, les patients qui présentaient une RPT de Grade 1 ou 2 recevaient un traitement
symptomatique de la RPT par des corticoïdes, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou
des analgésiques opioïdes. La décision d’instaurer des mesures thérapeutiques pour la RPT doit être
prise après une évaluation clinique attentive de chaque patient (voir rubriques 4.2 et 4.8).
• Lymphome folliculaire
Une surveillance étroite et une évaluation du patient afin de détecter une RPT sont recommandées. La
réaction de poussée tumorale peut simuler une progression de la maladie. Les patients qui présentaient
une RPT de Grade 1 ou 2 recevaient un traitement symptomatique de la RPT par des corticoïdes, des
AINS et/ou des analgésiques opioïdes. La décision d’instaurer des mesures thérapeutiques pour la RPT
doit être prise après une évaluation clinique attentive de chaque patient (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Une surveillance étroite et une évaluation du patient afin de détecter un SLT sont recommandées. Les
patients doivent être correctement hydratés et doivent recevoir une prophylaxie du SLT en plus du
bilan biochimique hebdomadaire pendant le premier cycle ou plus longtemps, en fonction du tableau
clinique (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Charge tumorale
• Lymphome à cellules du manteau
Le lénalidomide n’est pas recommandé dans le traitement des patients ayant une charge tumorale
élevée si d’autres options thérapeutiques sont disponibles.
Décès prématurés
Dans l’étude MCL-002, il a été observé globalement une augmentation apparente des décès
prématurés (au cours des 20 premières semaines). Les patients ayant une charge tumorale élevée avant
l’initiation du traitement présentent un risque accru de décès prématuré : des décès prématurés ont été
rapportés chez 16/81 patients (20 %) du bras lénalidomide et 2/28 patients (7 %) du bras contrôle. Les
chiffres correspondants sur 52 semaines étaient de 32/81 patients (40 %) et 6/28 patients (21 %) (voir
rubrique 5.1).
Événements indésirables
Dans l’étude MCL-002, pendant le premier cycle de traitement, le traitement a été arrêté chez 11/81
patients (14 %) ayant une charge tumorale élevée du bras lénalidomide versus 1/28 patients (4 %) du
bras contrôle. La survenue d’événements indésirables était la principale raison d’arrêt du traitement
pendant le cycle 1 chez les patients ayant une charge tumorale élevée (7/11, 64 %). Les patients ayant
une charge tumorale élevée doivent donc être surveillés étroitement pour détecter l’apparition d’effets
indésirables (voir rubrique 4.8), y compris des signes de réaction de poussée tumorale (RPT). Se
reporter à la rubrique 4.2 pour les ajustements de la posologie en cas de RPT.
Une charge tumorale élevée était définie comme la présence d’au moins une lésion mesurant ≥ 5 cm
de diamètre ou d’au moins 3 lésions mesurant ≥ 3 cm.
Réactions allergiques et réactions cutanées sévères
Des cas de réactions allergiques, y compris d’angio-œdème et de réaction anaphylactique, et de
réactions cutanées sévères comme le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique
toxique (NET) et la réaction médicamenteuse accompagnée d’une éosinophilie et de symptômes
systémiques (syndrome DRESS), ont été rapportés chez des patients traités par le lénalidomide (voir
rubrique 4.8). Les patients doivent être informés des signes et symptômes de ces réactions par leur
médecin et avertis de la nécessité de consulter immédiatement un médecin s’ils présentent ces
symptômes. Le traitement par le lénalidomide doit être arrêté en cas d’angio-œdème, de réaction
anaphylactique, d’éruption exfoliatrice ou bulleuse ou en cas de suspicion de SJS, de NET ou de
syndrome DRESS et ne doit pas être repris après la résolution de ces réactions. En cas d’autres formes
de réaction cutanée, une interruption ou l’arrêt du traitement par le lénalidomide en fonction de la
sévérité de la réaction doivent être envisagés. Les patients ayant présenté des réactions allergiques
pendant un traitement antérieur par le thalidomide doivent être surveillés étroitement car la possibilité
d’une réaction croisée entre le lénalidomide et le thalidomide a été rapportée dans la littérature. Les
22
patients ayant des antécédents d’éruption sévère associée au traitement par le thalidomide ne doivent
pas recevoir le lénalidomide.
Cancers secondaires au traitement
Dans les études cliniques menées chez des patients recevant l’association lénalidomide/dexaméthasone
et ayant déjà reçu un traitement pour leur myélome, une augmentation de l’incidence de cancers
secondaires (CS) a été observée chez les patients sous lénalidomide/dexaméthasone (3,98 pour
100 patients-années) par rapport aux témoins (1,38 pour 100 patients-années). Les CS non invasifs
sont essentiellement des épithéliomas basocellulaire ou spinocellulaire. La majorité des CS invasifs
étaient des tumeurs solides.
Dans les études cliniques menées chez des patients présentant un myélome multiple non préalablement
traité non éligibles à une greffe, une incidence 4,9 fois plus élevée de CS hématologiques (cas de
LAM et SMD) a été observée chez les patients recevant le lénalidomide en association avec le
melphalan et la prednisone (9 cycles) suivi du lénalidomide jusqu’à la progression de la maladie (1,75
pour 100 patients-années) par rapport aux patients recevant le melphalan en association avec la
prednisone (0,36 pour 100 patients-années).
Une incidence 2,12 fois plus élevée de tumeurs solides secondaires a été observée chez les patients
recevant le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone pendant 9 cycles (1,57 pour
100 patients-années) par rapport aux patients recevant le melphalan en association avec la prednisone
(0,74 pour 100 patients-années).
Chez les patients recevant le lénalidomide en association avec la dexaméthasone jusqu’à la
progression de la maladie ou pendant 18 mois, l’incidence de CS hématologiques (0,16 pour
100 patients-années) n’a pas été plus élevé que chez les patients traités par le thalidomide en
association avec le melphalan et la prednisone (0,79 pour 100 patients-années).
Une incidence 1,3 fois plus élevée de tumeurs solides secondaires a été observée chez les patients
recevant le lénalidomide en association avec la dexaméthasone jusqu’à la progression de la maladie ou
pendant 18 mois (1,58 pour 100 patients-années) par rapport aux patients recevant le thalidomide en
association avec le melphalan et la prednisone (1,19 pour 100 patients-années).
Chez les patients atteints d’un myélome multiple non préalablement traité recevant le lénalidomide en
association avec le bortézomib et la dexaméthasone, l’incidence de CS hématologiques était de 0,00 à
0,16 pour 100 patients-années et celle des tumeurs solides secondaires était de 0,21 à 1,04 pour
100 patients-années.
Le risque accru de cancers secondaires associé au lénalidomide est également observé dans le cas du
MMNPT après une greffe de cellules souches. Bien que ce risque ne soit pas encore totalement
caractérisé, il doit être pris en compte lorsqu’un traitement par Lénalidomide Mylan est envisagé et
utilisé dans ce contexte.
L’incidence des cancers hématologiques, notamment les LAM, les SMD et les hémopathies malignes
lymphoïdes B (dont le lymphome de Hodgkin), était de 1,31 pour 100 patients-années pour les bras
lénalidomide et de 0,58 pour 100 patients-années pour les bras placebo (1,02 pour 100 patients-années
pour les patients exposés au lénalidomide après une AGCS et 0,60 pour 100 patients-années pour les
patients non exposés au lénalidomide après une AGCS). L’incidence des tumeurs solides secondaires
était de 1,36 pour 100 patients-années pour les bras lénalidomide et de 1,05 pour 100 patients-années
pour les bras placebo (1,26 pour 100 patients-années pour les patients exposés au lénalidomide après
une AGCS et 0,60 pour 100 patients-années pour les patients non exposés au lénalidomide après une
AGCS).
Le risque de survenue d’un cancer secondaire hématologique doit être pris en compte avant d’instaurer
le traitement par le lénalidomide en association avec le melphalan ou immédiatement après le
melphalan à forte dose et une autogreffe de cellules souches. Les médecins doivent évaluer
soigneusement les patients avant et pendant le traitement en utilisant les méthodes habituelles de
23
dépistage des cancers pour surveiller le développement de CS et instaurer un traitement s’il est
indiqué.
Progression en leucémie aiguë myéloblastique dans les SMD à risque faible ou intermédiaire-1
• Caryotype
La présence d’anomalies cytogénétiques complexes au bilan initial est associée à une progression en
LAM chez les patients dépendants transfusionnels et porteurs d’une anomalie del 5q. Dans une
analyse combinée de deux études cliniques du lénalidomide dans les syndromes myélodysplasiques à
risque faible ou intermédiaire 1, le risque estimé cumulé à 2 ans de progression en LAM était le plus
élevé chez les patients porteurs d’anomalies cytogénétiques complexes (38,6 %). Le taux estimé à 2
ans de progression en LAM chez les patients porteurs d’une anomalie del 5q isolée était de 13,8 %
comparé à 17,3 % chez les patients porteurs de la délétion 5q et d’une autre anomalie cytogénétique.
Par conséquent, le rapport bénéfice/risque du lénalidomide lorsque le SMD est associé à la délétion 5q
et à des anomalies cytogénétiques complexes est inconnu.
• Statut TP53
Une mutation du gène TP53 est présente chez 20 à 25 % des patients présentant un SMD del 5q à
faible risque et elle est associée à un risque plus élevé de progression en leucémie aiguë
myéloblastique (LAM). Dans une analyse post hoc d’une étude clinique du lénalidomide dans les
syndromes myélodysplasiques à risque faible ou intermédiaire 1 (MDS-004), le taux estimé à 2 ans de
progression en LAM était de 27,5 % chez les patients IHC-p53 positif et de 3,6 % chez les patients
IHC-p53 négatif (p = 0,0038) (seuil du test de 1 % de forte coloration nucléaire, en utilisant l’analyse
immunohistochimique de la protéine p53 comme marqueur de substitution du statut mutationnel de
TP53) (voir rubrique 4.8).
Progression en d’autres cancers dans le lymphome à cellules du manteau
Dans le lymphome à cellules du manteau, la LAM, les hémopathies malignes lymphoïdes B et les
cancers cutanées non mélanocytaires sont des risques identifiés.
Cancers secondaires au traitement dans le lymphome folliculaire
Dans une étude clinique portant sur les lymphomes non hogkiniens indolents (LNHi) en rechute ou
réfractaire dans laquelle des patients atteints d’un lymphome folliculaire ont été inclus, aucun risque
accru de CS n’a été observé dans le bras lénalidomide/rituximab par rapport au bras
placebo/rituximab. Les taux de CS hématologiques de type LAM étaient de 0,29 pour
100 patients-années versus 0,29 pour 100 patients-années chez les patients recevant le
placebo/rituximab. L’incidence des tumeurs solides secondaires (à l’exclusion des cancers cutanés non
mélanomateux) et des CS hématologiques était de 0,87 pour 100 patients-années dans le bras
lénalidomide/rituximab versus 1,17 pour 100 patients-années chez les patients recevant le
placebo/rituximab, avec un suivi médian de 30,59 mois (de 0,6 à 50,9 mois).
Il existe un risque identifié de cancer cutané non mélanomateux, notamment de type épithélioma
spinocellulaire ou basocellulaire.
Les médecins doivent surveiller la survenue de CS chez les patients. Il convient de prendre en
considération à la fois le bénéfice potentiel du lénalidomide et le risque de CS lorsqu’un traitement par
le lénalidomide est envisagé.
Affections hépatiques
Une insuffisance hépatique, parfois d’issue fatale, a été rapportée chez des patients traités par le
lénalidomide en association : des cas d’insuffisance hépatique aiguë, d’hépatite toxique, d’hépatite
cytolytique, d’hépatite cholestatique et d’hépatite mixte cytolytique/cholestatique ont été rapportés.
Les mécanismes de cette hépatotoxicité sévère d’origine médicamenteuse restent inconnus, même si,
dans certains cas, une hépatopathie virale préexistante, des enzymes hépatiques élevées préalablement
à la mise en œuvre du traitement et peut-être un traitement par des antibiotiques peuvent constituer des
facteurs de risque.
24
Des anomalies des paramètres hépatiques ont fréquemment été rapportées. Ces anomalies étaient
généralement asymptomatiques et réversibles après l’interruption du traitement. Une fois les
paramètres revenus aux valeurs initiales, la reprise du traitement à une dose plus faible peut être
envisagée.
Le lénalidomide est éliminé par voie rénale. Il est important d’adapter la posologie chez les patients
présentant une insuffisance rénale afin de rester en deçà des taux plasmatiques susceptibles de majorer
l’hématotoxicité ou l’hépatotoxicité. Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique, en
particulier en cas d’antécédents ou de présence d’une infection hépatique d’origine virale ou lorsque le
lénalidomide est associé à des médicaments connus pour induire une toxicité hépatique.
Infection avec ou sans neutropénie
Les patients atteints de myélome multiple ont tendance à développer des infections, dont des
pneumonies. Il a été observé une fréquence plus élevée d’infections avec le lénalidomide en
association avec la dexaméthasone qu’avec le MPT chez les patients atteints de myélome multiple non
préalablement traité non éligibles à une greffe, de même qu’avec un traitement d’entretien par
lénalidomide par rapport au placebo chez les patients atteints de myélome multiple non préalablement
traité qui ont reçu une AGCS. Des infections de Grade ≥ 3 sont survenues dans le contexte d’une
neutropénie chez moins d’un tiers des patients. Les patients présentant des facteurs de risque
d’infection doivent être surveillés étroitement. Tous les patients doivent être informés qu’ils doivent
consulter un médecin sans attendre au premier signe d’infection (par exemple toux, fièvre, etc.), ce qui
permettra une prise en charge précoce pour en diminuer la sévérité.
Réactivation virale
Des cas de réactivation virale ont été rapportés chez des patients traités par le lénalidomide, dont des
cas graves de réactivation du virus de la varicelle et du zona ou du virus de l’hépatite B.
Certains cas de réactivation virale ont eu une issue fatale.
Dans certains des cas, la réactivation du virus de la varicelle et du zona a entraîné un zona disséminé,
une méningite zostérienne ou un zona ophtalmique nécessitant l’interruption temporaire ou l’arrêt
définitif du traitement par le lénalidomide et l’instauration d’un traitement antiviral adéquat.
De rares cas de réactivation de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients recevant le lénalidomide
qui avaient des antécédents d’infection par le virus de l’hépatite B (VHB). Certains de ces cas ont
évolué vers une insuffisance hépatique aiguë et conduit à l’arrêt du traitement par le lénalidomide et à
l’instauration d’un traitement antiviral adéquat. La sérologie VHB doit être déterminée avant
l’instauration du traitement par le lénalidomide. Chez les patients présentant un résultat positif au test
de dépistage de l’infection par le VHB, une consultation chez un médecin spécialisé dans le traitement
de l’hépatite B est recommandée. La prudence s’impose en cas d’administration du lénalidomide chez
des patients ayant des antécédents d’infection par le VHB, y compris les patients positifs pour les
anticorps anti-Hbc mais négatifs pour l’AgHbs. Ces patients doivent être étroitement surveillés
pendant toute la durée du traitement afin de détecter des signes et symptômes d’infection active par le
VHB.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), dont certains d’issue fatale, ont été
rapportés avec le lénalidomide. Ces cas de LEMP ont été rapportés de plusieurs mois à plusieurs
années après avoir commencé un traitement par le lénalidomide. Ces cas ont été généralement
rapportés chez les patients prenant simultanément de la dexaméthasone ou après un traitement
antérieur avec d’autres chimiothérapies immunosuppressives. Les médecins doivent surveiller les
patients à intervalles réguliers et un diagnostic différentiel de LEMP doit être envisagé chez les
patients présentant de nouveaux signes ou symptômes cognitifs ou comportementaux ou des
symptômes neurologiques ou une aggravation de ces signes ou symptômes. Il conviendra de conseiller
aux patients d’informer leur conjoint ou le personnel soignant de leur traitement, ceux-ci pouvant
remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas conscients.
25
Le diagnostic d’une LEMP doit reposer sur un examen neurologique, une imagerie par résonance
magnétique du cerveau et un dosage de l’ADN du virus JC (JCV) dans le liquide céphalo-rachidien
par réaction en chaîne par polymérisation (PCR) ou une biopsie cérébrale suivie d’un test de dépistage
du JCV. Une analyse négative par PCR ne permet pas d’écarter une LEMP. Une surveillance et des
analyses complémentaires seront éventuellement justifiées si un diagnostic alternatif ne peut être
établi.
Si une LEMP est suspectée, le traitement doit être suspendu jusqu’à ce que la LEMP soit exclue. Si la
LEMP est confirmée, le lénalidomide doit être arrêté définitivement.
Patients atteints de myélome multiple non préalablement traité
La proportion d’événements indésirables (de Grade 3 ou 4, événements indésirables graves, arrêts du
traitement) a été plus élevée chez les patients âgés de plus de 75 ans présentant une maladie de stade
ISS (International staging system) III et ayant un indice de performance ECOG ≥ 2 ou une ClCr
< 60 ml/min lorsque le lénalidomide était administré en association. La capacité des patients à tolérer
le lénalidomide en association doit être évaluée attentivement en tenant compte de l’âge, le stade
ISS III, l’indice de performance ECOG ≥ 2 ou la ClCr < 60 ml/min (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Cataracte
Des cas de cataracte ont été rapportés à une fréquence plus élevée chez les patients recevant le
lénalidomide en association avec la dexaméthasone, en particulier en cas de traitement au long cours.
Des contrôles de l’acuité visuelle à intervalles réguliers sont recommandés.
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les agents érythropoïétiques et les autres agents pouvant accroître les risques de thrombose, comme
les traitements hormonaux de substitution, doivent être utilisés avec précaution chez les patients
atteints de myélomes multiples prenant du lénalidomide en association avec de la dexaméthasone
(voir rubriques 4.4 et 4.8).
Contraceptifs oraux
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée concernant les contraceptifs oraux. Le lénalidomide n’est
pas un inducteur enzymatique. Lors d’une étude in vitro sur des hépatocytes humains, le lénalidomide,
aux diverses concentrations testées, n’a pas eu d’effet inducteur sur les enzymes CYP1A2, CYP2B6,
CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4/5. Par conséquent, aucune induction entraînant une réduction
d’efficacité des médicaments, notamment des contraceptifs hormonaux, n’est attendue en cas
d’administration de lénalidomide seul. La dexaméthasone est néanmoins connue pour être un
inducteur faible à modéré du CYP3A4 et risque probablement d’affecter d’autres enzymes ainsi que
des protéines de transport. Il ne peut être exclu que l’efficacité des contraceptifs oraux se trouve
réduite lors du traitement. Les mesures efficaces nécessaires doivent être prises pour éviter toute
grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).
Warfarine
L’administration concomitante de doses multiples de 10 mg de lénalidomide n’a eu aucun effet sur les
caractéristiques pharmacocinétiques d’une dose unique de warfarine R et S. L’administration
concomitante d’une dose unique de 25 mg de warfarine n’a eu aucun effet sur les caractéristiques
pharmacocinétiques du lénalidomide. On ignore toutefois s’il existe des interactions dans le cadre
d’une utilisation clinique (en association avec la dexaméthasone). La dexaméthasone est un inducteur
enzymatique faible à modéré ; ses effets sur la warfarine ne sont pas connus. Une surveillance étroite
de la concentration de la warfarine est conseillée pendant le traitement.
26
Digoxine
L’administration concomitante de lénalidomide 10 mg en une prise par jour a accru l’exposition
plasmatique à la digoxine (0,5 mg, dose unique) de 14 % avec un IC (intervalle de confiance) à 90 %
[0,52–28,2 %]. On ignore si les effets seraient différents en pratique clinique (doses du lénalidomide
plus élevées et administration concomitante de dexaméthasone). Il est donc conseillé de surveiller la
concentration de la digoxine pendant le traitement par le lénalidomide.
Statines
Il existe un risque accru de rhabdomyolyse lorsque les statines sont administrées avec le lénalidomide,
qui peut être simplement additif. Une surveillance clinique et biologique renforcée est nécessaire, en
particulier pendant les premières semaines de traitement.
Dexaméthasone
L’administration concomitante de doses uniques ou répétées de dexaméthasone (40 mg en une prise
par jour) n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique à doses répétées du
lénalidomide (25 mg en une prise par jour).
Interactions avec les inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp)
In vitro, le lénalidomide est un substrat faible de la P-gp mais pas un inhibiteur de la P-gp.
L’administration concomitante de doses répétées de quinidine, un inhibiteur puissant de la P-gp
(600 mg deux fois par jour) ou de temsirolimus, un inhibiteur/substrat modéré de la P-gp (25 mg) n’a
pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du lénalidomide (25 mg).
L’administration concomitante de lénalidomide ne modifie pas la pharmacocinétique du temsirolimus.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Du fait de son potentiel tératogène, le lénalidomide doit être prescrit dans le cadre d’un programme
de prévention de la grossesse (voir rubrique 4.4), à moins de pouvoir affirmer avec certitude que la
patiente est dans l’impossibilité de procréer.
Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception efficace. En cas de
survenue d’une grossesse chez une femme traitée par le lénalidomide, le traitement doit être arrêté et
la patiente doit être adressée à un médecin spécialiste ou expérimenté en tératologie pour évaluation
et conseil. En cas de survenue d’une grossesse chez la partenaire d’un homme traité par le
lénalidomide, il est recommandé d’adresser la femme à un médecin spécialiste ou expérimenté en
tératologie pour évaluation et conseil.
Le lénalidomide est présent dans le sperme humain à des concentrations extrêmement faibles pendant
le traitement et il est indétectable 3 jours après l’arrêt du médicament chez les sujets sains (voir
rubrique 5.2). À titre de précaution et en tenant compte de l’allongement du temps d’élimination dans
les populations particulières telles que les patients présentant une insuffisance rénale, tous les hommes
traités par le lénalidomide doivent donc utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement, y
compris en cas d’interruption des prises, et pendant 1 semaine à l’issue du traitement si leur partenaire
est enceinte ou en âge de procréer et n’utilise pas de méthode contraceptive.
Grossesse
Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomide est un tératogène connu,
provoquant des anomalies congénitales graves, potentiellement létales chez l’enfant à naître après
exposition pendant la grossesse.
Le lénalidomide induit chez les singes des malformations similaires à celles décrites avec le
thalidomide (voir rubrique 5.3). Par conséquent, un effet tératogène du lénalidomide est attendu et
l’utilisation du lénalidomide au cours de la grossesse est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
27
Allaitement
On ignore si le lénalidomide est excrété dans le lait maternel. L’allaitement doit donc être interrompu
pendant le traitement par le lénalidomide.
Fertilité
Dans une étude de fertilité chez le rat, des doses de lénalidomide allant jusqu’à 500 mg/kg (environ
200 à 500 fois respectivement les doses humaines de 25 mg et 10 mg sur la base de la surface
corporelle) n’ont pas entraîné d’effets indésirables sur la fertilité, ni de toxicité parentale.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le lénalidomide a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines. Des cas de fatigue, étourdissements, somnolence, vertiges et vision trouble ont
été signalés lors de l’utilisation du lénalidomide. La conduite de véhicules ou l’utilisation de
machines devront donc se faire avec précaution.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Myélome multiple non préalablement traité : patients recevant le lénalidomide en traitement
d’entretien après une AGCS
Une approche conservatrice a été adoptée pour déterminer les effets indésirables survenus au cours de
l’étude CALGB 100104. Les effets indésirables décrits dans le tableau 1 incluaient les événements
rapportés après un traitement par MFD/AGCS, ainsi que les événements survenus au cours de la
période de traitement d’entretien. Une deuxième analyse ayant identifié les événements survenus après
le début du traitement d’entretien suggère que les fréquences décrites dans le tableau 1 peuvent être
plus élevées que celles observées pendant la période de traitement d’entretien. Dans l’étude IFM 2005-
02, les effets indésirables ne concernaient que la période de traitement d’entretien.
Les effets indésirables graves observés plus fréquemment (≥ 5 %) avec le lénalidomide en traitement
d’entretien qu’avec le placebo ont été :
• pneumonie (10,6 % ; terme combiné) dans l’étude IFM 2005-02 ;
• infection pulmonaire (9,4 % [9,4 % après le début du traitement d’entretien]) dans l’étude
CALGB 100104.
Dans l’étude IFM 2005-02, les effets indésirables observés plus fréquemment avec le lénalidomide en
traitement d’entretien qu’avec le placebo ont été : neutropénie (60,8 %), bronchite (47,4 %), diarrhée
(38,9 %), rhinopharyngite (34,8 %), spasmes musculaires (33,4 %), leucopénie (31,7 %), asthénie
(29,7 %), toux (27,3 %), thrombopénie (23,5 %), gastro-entérite (22,5 %) et pyrexie (20,5 %).
Dans l’étude CALGB 100104, les effets indésirables observés plus fréquemment avec le lénalidomide
en traitement d’entretien qu’avec le placebo ont été : neutropénie (79,0 % [71,9 % après le début du
traitement d’entretien]), thrombopénie (72,3 % [61,6 %]), diarrhée (54,5 % [46,4 %]), éruption
cutanée (31,7 % [25,0 %]), infection des voies respiratoires supérieures (26,8 % [26,8 %]), fatigue
(22,8 % [17,9 %]), leucopénie (22,8 % [18,8 %]) et anémie (21,0 % [13,8 %]).
Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe recevant le
lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
Dans l’étude SWOG S0777, les effets indésirables graves observés plus fréquemment (≥ 5 %) avec le
lénalidomide en association avec le bortézomib intraveineux et la dexaméthasone qu’avec le
lénalidomide en association avec la dexaméthasone ont été :
• hypotension (6,5 %), infection pulmonaire (5,7 %), déshydratation (5,0 %).
Les effets indésirables observés plus fréquemment avec le lénalidomide en association avec le
bortézomib et la dexaméthasone qu’avec le lénalidomide en association avec la dexaméthasone ont
28
été : fatigue (73,7 %), neuropathie périphérique (71,8 %), thrombopénie (57,6 %), constipation
(56,1 %), hypocalcémie (50,0 %).
Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe traités par le
lénalidomide en association avec la dexaméthasone à faible dose
Les effets indésirables graves observés plus fréquemment (≥ 5 %) avec l’association lénalidomide +
dexaméthasone à faible dose (Rd et Rd18) qu’avec l’association melphalan, prednisone et thalidomide
(MPT) ont été :
• pneumonie (9,8 %) ;
• insuffisance rénale (y compris aiguë) (6,3 %).
Les effets indésirables observés plus fréquemment dans les bras Rd ou Rd18 que dans le bras MPT ont
été : diarrhée (45,5 %), fatigue (32,8 %), dorsalgies (32,0 %), asthénie (28,2 %), insomnies (27,6 %),
rash (24,3 %), diminution de l’appétit (23,1 %), toux (22,7 %), pyrexie (21,4 %) et spasmes
musculaires (20,5 %).
Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe traités par le
lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone
Les effets indésirables graves observés plus fréquemment (≥ 5 %) avec l’association melphalan,
prednisone et lénalidomide suivie du lénalidomide en traitement d’entretien (MPR+R) ou melphalan,
prednisone et lénalidomide suivie du placebo (MPR+p) qu’avec l’association melphalan, prednisone et
placebo suivie du placebo (MPp+p) ont été :
• neutropénie fébrile (6,0 %) ;
• anémie (5,3 %).
Les effets indésirables observés plus fréquemment dans les bras MPR+R ou MPR+p que dans le bras
MPp+p ont été : neutropénie (83,3 %), anémie (70,7 %), thrombopénie (70,0 %), leucopénie (38,8 %),
constipation (34,0 %), diarrhée (33,3 %), éruptions cutanées (28,9 %), pyrexie (27,0 %), œdème
périphérique (25,0 %), toux (24,0 %), diminution de l’appétit (23,7 %) et asthénie (22,0 %).
Myélome multiple : patients ayant reçu au moins un traitement antérieur
Lors de deux essais de phase 3 contrôlés par placebo, 353 patients atteints de myélomes multiples ont
été traités par l’association lénalidomide/dexaméthasone tandis que 351 ont reçu l’association
placebo/dexaméthasone.
Les effets indésirables les plus graves observés plus fréquemment avec l’association
lénalidomide/dexaméthasone qu’avec l’association placebo/dexaméthasone ont été :
• les accidents thrombo-emboliques veineux (thromboses veineuses profondes, embolies
pulmonaires) (voir rubrique 4.4)
• les neutropénies de Grade 4 (voir rubrique 4.4)
Dans les essais cliniques combinés menés dans le myélome multiple (MM-009 et MM-010), les effets
indésirables observés plus fréquemment avec le lénalidomide + dexaméthasone qu’avec le placebo +
dexaméthasone ont été : fatigue (43,9 %), neutropénie (42,2 %), constipation (40,5 %), diarrhée
(38,5 %), spasmes musculaires (33,4 %), anémie (31,4 %), thrombopénie (21,5 %) et éruptions
cutanées (21,2 %).
Syndromes myélodysplasiques
Le profil de sécurité global du lénalidomide chez les patients présentant un syndrome
myélodysplasique est issu des données de 286 patients au total ayant participé à une étude de phase 2
et à une étude de phase 3 (voir la rubrique 5.1). Dans l’étude de phase 2, 148 patients ont reçu le
lénalidomide. Dans l’étude de phase 3, 69 patients ont été traités par le lénalidomide à 5 mg, 69
patients par le lénalidomide à 10 mg et 67 patients ont reçu du placebo dans la phase en double
aveugle de l’étude.
La majorité des effets indésirables ont tendance à survenir au cours des 16 premières semaines de
traitement par le lénalidomide.
29
Les effets indésirables graves ont été :
• des accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)
(voir rubrique 4.4)
• des neutropénies de Grade 3 ou 4, neutropénies fébriles et thrombopénies de Grade 3 ou 4 (voir
rubrique 4.4).
Dans l’étude de phase 3, les effets indésirables observés le plus fréquemment dans les groupes traités
par le lénalidomide par rapport au groupe contrôle ont été : la neutropénie (76,8 %), la thrombopénie
(46,4 %), la diarrhée (34,8 %), la constipation (19,6 %), les nausées (19,6 %), le prurit (25,4 %),
l’éruption cutanée (18,1 %), la fatigue (18,1 %) et les spasmes musculaires (16,7 %).
Lymphome à cellules du manteau
Le profil de sécurité global du lénalidomide chez les patients présentant un lymphome à cellules du
manteau est issu des données de 254 patients ayant participé à l’étude de phase 2 randomisée contrôlée
MCL-002 (voir rubrique 5.1).
De plus, les effets indésirables rapportés dans l’étude de confirmation MCL-001 ont été inclus dans le
tableau 3.
Les effets indésirables graves observés plus fréquemment (avec une différence d’au moins 2 %) dans
le bras traité par le lénalidomide que dans le bras contrôle dans l’étude MCL-002 ont été :
• neutropénie (3,6 %)
• embolie pulmonaire (3,6 %)
• diarrhée (3,6 %)
Les effets indésirables les plus fréquents survenus plus fréquemment dans le bras traité par le
lénalidomide que dans le bras contrôle dans l’étude MCL-002 ont été : neutropénie (50,9 %), anémie
(28,7 %), diarrhée (22,8 %), fatigue (21,0 %), constipation (17,4 %), pyrexie (16,8 %) et éruption
cutanée (y compris dermatite allergique) (16,2 %).
Dans l’étude MCL-002, il a été globalement observé une augmentation apparente des décès
prématurés (au cours des 20 premières semaines). Les patients ayant une charge tumorale élevée avant
l’initiation du traitement présentent un risque accru de décès prématuré : des décès prématurés ont été
rapportés chez 16/81 patients (20 %) du bras lénalidomide et 2/28 patients (7 %) du bras contrôle. Les
chiffres correspondants sur 52 semaines étaient de 32/81 patients (39,5 %) et 6/28 patients (21 %)
(voir rubrique 5.1).
Pendant le premier cycle de traitement, le traitement a été arrêté chez 11/81 patients (14 %) ayant une
charge tumorale élevée du bras lénalidomide versus 1/28 patients (4 %) du bras contrôle. La survenue
d’événements indésirables était la principale raison d’arrêt du traitement pendant le cycle 1 chez les
patients ayant une charge tumorale élevée (7/11, 64 %). Une charge tumorale élevée était définie
comme la présence d’au moins une lésion mesurant ≥ 5 cm de diamètre ou d’au moins 3 lésions
mesurant ≥ 3 cm.
Lymphome folliculaire
Le profil de sécurité global du lénalidomide en association avec le rituximab chez les patients
présentant un lymphome folliculaire, préalablement traité est issu des données de 294 patients ayant
participé à l’étude de phase 3 randomisée contrôlée NHL-007. De plus, les effets indésirables
rapportés dans l’étude de confirmation NHL-008 ont été inclus dans le tableau 5.
Les effets indésirables graves observés plus fréquemment (avec une différence d’au moins 1%) dans le
bras traité par le lénalidomide/rituximab que dans le bras placebo/rituximab dans l’étude NHL-007 ont
été :
• neutropénie fébrile (2,7 %)
• embolie pulmonaire (2,7 %)
• pneumonie (2,7 %)
30
Les effets indésirables survenus plus fréquemment dans le bras traité par le lénalidomide/rituximab
que dans le bras placebo/rituximab dans l’étude NHL-007 (avec une fréquence plus élevée d’au moins
2 %) ont été : neutropénie (58,2 %), diarrhée (30,8 %), leucopénie (28,8 %), constipation (21,9 %),
toux (21,9 %) et fatigue (21,9 %).
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables observés chez les patients traités par le lénalidomide sont présentés ci-dessous
par classe de systèmes d’organes et fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies
comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ;
rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur
la base des données disponibles).
Les effets indésirables ont été inclus dans la catégorie appropriée dans le tableau ci-dessous en
fonction de la fréquence la plus élevée observée dans l’une des études cliniques principales.
Résumé tabulé pour le traitement en monothérapie dans le myélome multiple
Le tableau suivant résulte des données collectées lors des études menées chez des patients atteints de
myélome multiple non préalablement traité recevant le lénalidomide en traitement d’entretien après
une AGCS. Les données n’ont pas été corrigées en fonction de la durée de traitement plus longue dans
les bras de traitement par le lénalidomide poursuivi jusqu’à progression de la maladie par rapport aux
bras placebo dans les études pivots menées dans le myélome multiple (voir rubrique 5.1).
Tableau 1. Effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients atteints de
myélome multiple recevant le lénalidomide en traitement d’entretien
Classe de systèmes d’organes /
Terme préférentiel
Effets indésirables de tous
Grades / Fréquence
Effets indésirables de Grade
3−4 / Fréquence
Infections et infestations
Très fréquent
Pneumonie
◊,a
, infection des voies
respiratoires supérieures,
infection neutropénique,
bronchite
◊
, grippe
◊
, gastro-
entérite
◊
, sinusite,
rhinopharyngite, rhinite
Fréquent
Infection
◊
, infection urinaire
◊,*
,
infection des voies respiratoires
inférieures, infection pulmonaire
◊
Très fréquent
Pneumonie
◊,a
, infection
neutropénique
Fréquent
Septicémie
◊,b
, bactériémie,
infection pulmonaire
◊
, infection
bactérienne des voies
respiratoires inférieures,
bronchite
◊
, grippe
◊
, gastro-
entérite
◊
, zona
◊
, infection
◊
Tumeurs bénignes, malignes et
non précisées (incluant kystes
et polypes)
Fréquent
Syndrome myélodysplasique
◊,*
Affections hématologiques et
du système lymphatique
Très fréquent
Neutropénie^
,◊
, neutropénie
fébrile^
,◊
,
thrombopénie^
,◊
,
anémie, leucopénie
◊
,
lymphopénie
Très fréquent
Neutropénie^
,◊
, neutropénie
fébrile^
,◊
,thrombopénie^
,◊
,
anémie, leucopénie
◊
,
lymphopénie
Fréquent
Pancytopénie
◊
Troubles du métabolisme et de
la nutrition
Très fréquent
Hypokaliémie
Fréquent
Hypokaliémie, déshydratation
Affections du système nerveux
Très fréquent
Paresthésie
Fréquent
Neuropathie périphérique
c
Fréquent
Céphalées
31
Classe de systèmes d’organes /
Terme préférentiel
Effets indésirables de tous
Grades / Fréquence
Effets indésirables de Grade
3−4 / Fréquence
Affections vasculaires
Fréquent
Embolie pulmonaire
◊,*
Fréquent
Thrombose veineuse
profonde^
,◊,d
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Très fréquent
Toux
Fréquent
Dyspnée
◊
, rhinorrhée
Fréquent
Dyspnée
◊
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Diarrhée, constipation, douleur
abdominale, nausées
Fréquent
Vomissements, douleur
abdominale haute
Fréquent
Diarrhée, vomissements, nausées
Affections hépatobiliaires
Très fréquent
Perturbation du bilan hépatique
Fréquent
Perturbation du bilan hépatique
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Très fréquent
Éruption cutanée, sécheresse
cutanée
Fréquent
Éruption cutanée, prurit
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
Très fréquent
Spasmes musculaires
Fréquent
Myalgies, douleur musculo-
squelettique
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Très fréquent
Fatigue, asthénie, pyrexie
Fréquent
Fatigue, asthénie
◊
Effets indésirables rapportés comme graves dans les études cliniques menées chez des patients présentant un myélome
multiple non préalablement traité ayant reçu une AGCS.
*
S’applique uniquement aux effets indésirables graves.
^ Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables.
a
Le terme combiné « pneumonie » inclut les TP suivants : bronchopneumonie, pneumonie lobaire, pneumonie à
Pneumocystis jiroveci, pneumonie, pneumonie à Klebsiella, pneumonie à Legionella, pneumonie à mycoplasme, pneumonie
à pneumocoque, pneumonie à streptocoque, pneumonie virale, affection pulmonaire, pneumopathie.
b
Le terme combiné « sepsis » inclut les TP suivants : sepsis bactérien, sepsis à pneumocoque, sepsis, choc septique, sepsis à
staphylocoque.
c
Le terme combiné « neuropathie périphérique » inclut les termes préférentiels (TP) suivants : neuropathie périphérique,
neuropathie périphérique sensitive, polyneuropathie.
d
Le terme combiné « thrombose veineuse profonde » inclut les TP suivants : thrombose veineuse profonde, thrombose,
thrombose veineuse.
Résumé tabulé pour le traitement en association dans le myélome multiple
Le tableau suivant résulte des données collectées lors des études menées dans le myélome multiple
avec le traitement en association non préalablement traité. Les données n’ont pas été corrigées en
fonction de la durée de traitement plus longue dans les bras de traitement par le lénalidomide poursuivi
jusqu’à progression de la maladie par rapport aux bras contrôles dans les études pivots menées dans le
myélome multiple (voir rubrique 5.1).
32
Tableau 2. Effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients atteints de
myélome multiple traités par le lénalidomide
en association avec le bortézomib et la
dexaméthasone, la dexaméthasone ou le melphalan et la prednisone
Classe de systèmes
d’organes / Terme
préférentiel
Effets indésirables de tous Grades /
Fréquence
Effets indésirables de Grade 3−4 /
Fréquence
Infections et
infestations
Très fréquent
Pneumonie
◊,◊◊
, infection des voies
respiratoires supérieures
◊
, infections
bactériennes, virales et fongiques (y
compris infections opportunistes)
◊
,
rhinopharyngite, pharyngite, bronchite
◊
,
rhinite
Fréquent
Septicémie
◊,◊◊
, infection pulmonaire
◊◊
,
infection des voies urinaires
◊◊
, sinusite
◊
Fréquent
Pneumonie
◊,◊◊
, infections
bactériennes, virales et fongiques (y
compris infections opportunistes)
◊
,
cellulite
◊
, sepsis
◊,◊◊
, infection
pulmonaire
◊◊
, bronchite
◊
, infection
des voies respiratoires
◊◊
, infection
des voies urinaires
◊◊
, entérocolite
infectieuse
Tumeurs bénignes,
malignes et non
précisées (incluant
kystes et polypes)
Peu fréquent
Épithélioma basocellulaire^
,◊
Épithélioma spinocellulaire^
,◊,*
Fréquent
Leucémie aiguë myéloblastique
◊
,
syndrome myélodysplasique
◊
,
épithélioma spinocellulaire^
,◊,**
Peu fréquent
leucémie aiguë à cellules T
◊
,
épithélioma basocellulaire^
,◊
,
syndrome de lyse tumorale
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Très fréquent
Neutropénie^
,◊,◊◊
, thrombopénie^
,◊,◊◊
,
anémie
◊
, troubles hémorragiques^,
leucopénie, lymphopénie
Fréquent
Neutropénie fébrile^
,◊
, pancytopénie
◊
Peu fréquent
Hémolyse, anémie hémolytique auto-
immune, anémie hémolytique
Très fréquent
Neutropénie^
,◊,◊◊
,
thrombopénie^
,◊,◊◊
, anémie
◊
,
leucopénie, lymphopénie
Fréquent
Neutropénie fébrile^
,◊
,
pancytopénie
◊
, anémie hémolytique
Peu fréquent
Hypercoagulation, coagulopathie
Affections du système
immunitaire
Peu fréquent
Hypersensibilité^
Affections
endocriniennes
Fréquent
Hypothyroïdie
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Très fréquent
Hypokaliémie
◊,◊◊
, hyperglycémie,
hypoglycémie, hypocalcémie
◊
,
hyponatrémie
◊
, déshydratation
◊◊
,
diminution de l’appétit
◊◊
, perte de poids
Fréquent
Hypomagnésémie, hyperuricémie,
hypercalcémie
+
Fréquent
Hypokaliémie
◊,◊◊
, hyperglycémie,
hypocalcémie
◊
, diabète
◊
,
hypophosphatémie, hyponatrémie
◊
,
hyperuricémie, goutte,
déshydratation
◊◊
, diminution de
l’appétit
◊◊
, perte de poids
Affections
psychiatriques
Très fréquent
Dépression, insomnie
Peu fréquent
Perte de libido
Fréquent
Dépression, insomnie
33
Classe de systèmes
d’organes / Terme
préférentiel
Effets indésirables de tous Grades /
Fréquence
Effets indésirables de Grade 3−4 /
Fréquence
Affections du système
nerveux
Très fréquent
Neuropathies périphériques
◊◊
,
paresthésies, vertiges
◊◊
, tremblements,
dysgueusie, céphalées
Fréquent
Ataxie, troubles de l’équilibre, syncope
◊◊
,
névralgies, dysesthésie
Très fréquent
Neuropathies périphériques
◊◊
,
Fréquent
Accident vasculaire cérébral
◊
,
vertiges
◊◊
, syncope
◊◊
, névralgies
Peu fréquent
Hémorragie intracrânienne^,
accident ischémique transitoire,
ischémie cérébrale
Affections oculaires
Très fréquent
Cataracte, vision trouble
Fréquent
Diminution de l’acuité visuelle
Fréquent
Cataracte
Peu fréquent
Cécité
Affections de l’oreille et
du labyrinthe
Fréquent
Surdité (y compris hypoacousie),
acouphènes
Affections cardiaques
Fréquent
Fibrillation auriculaire
◊,◊◊
, bradycardie
Peu fréquent
Arythmie, allongement de l’intervalle
QT, flutter auriculaire, extrasystoles
ventriculaires
Fréquent
Infarctus du myocarde (y compris
aigu)^
,◊
, fibrillation auriculaire
◊,◊◊
,
insuffisance cardiaque congestive
◊
,
tachycardie, insuffisance
cardiaque
◊,◊◊
, ischémie
myocardique
◊
Affections vasculaires
Très fréquent
Événements thrombo-emboliques
veineux^, essentiellement thrombose
veineuse profonde et embolie
pulmonaire^
,◊,◊◊
, hypotension
◊◊
Fréquent
Hypertension, ecchymoses^,
Très fréquent
Événements thrombo-emboliques
veineux^, essentiellement
thrombose veineuse profonde et
embolie pulmonaire^
,◊,◊◊
Fréquent
Vascularite, hypotension
◊◊
,
hypertension
Peu fréquent
Ischémie, ischémie périphérique,
thrombose du sinus veineux
intracrânien
Affections respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Très fréquent
Dyspnée
◊,◊◊
, épistaxis^, toux
Fréquent
Dysphonie
Fréquent
Détresse respiratoire
◊
, dyspnée
◊,◊◊
,
douleur pleurale
◊◊
, hypoxie
◊◊
Affections gastro-
intestinales
Très fréquent
Diarrhée
◊,◊◊
, constipation
◊
, douleur
abdominale
◊◊
, nausées, vomissements
◊◊
,
dyspepsie, sécheresse buccale, stomatite
Fréquent
Hémorragie gastro-intestinale (y compris
hémorragie rectale, hémorragie
hémorroïdaire, ulcère gastro-duodénal
hémorragique et saignement gingival)^
,◊◊
,
dysphagie
Peu fréquent
Colite, inflammation du caecum
Fréquent
Hémorragie gastro-intestinale^
,◊,◊◊
,
occlusion de l’intestin grêle
◊◊
,
diarrhée
◊◊
, constipation
◊
, douleur
abdominale
◊◊
, nausées,
vomissements
◊◊
34
Classe de systèmes
d’organes / Terme
préférentiel
Effets indésirables de tous Grades /
Fréquence
Effets indésirables de Grade 3−4 /
Fréquence
Affections
hépatobiliaires
Très fréquent
Augmentation de l’alanine
aminotransférase, augmentation de
l’aspartate aminotransférase
Fréquent
Lésion hépatocellulaire
◊◊
, perturbation du
bilan hépatique
◊
, hyperbilirubinémie
Peu fréquent
Insuffisance hépatique^
Fréquent
Cholestase
◊
, hépatotoxicité, lésion
hépatocellulaire
◊◊
, augmentation de
l’alanine aminotransférase,
perturbation du bilan hépatique
◊
Peu fréquent
Insuffisance hépatique^
Affections de la peau et
du tissu sous-cutané
Très fréquent
Éruptions cutanées
◊◊
, prurit
Fréquent
Urticaire, hyperhidrose, sécheresse
cutanée, hyperpigmentation de la peau,
eczéma, érythème
Peu fréquent
Réaction médicamenteuse accompagnée
d’une éosinophilie et de symptômes
systémiques (DRESS)
◊◊
,
anomalie de la
coloration cutanée, réaction de
photosensibilité
Fréquent
Éruptions cutanées
◊◊
Peu fréquent
Réaction médicamenteuse
accompagnée d’une éosinophilie et
de symptômes systémiques
(DRESS)
◊◊
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Très fréquent
Faiblesse musculaire
◊◊
, spasmes
musculaires, douleur osseuse
◊
, douleur et
gêne musculo-squelettique et du tissu
conjonctif (y compris dorsalgies
◊,◊◊)
,
douleur dans les extrémités, myalgies,
arthralgies
◊
Fréquent
Gonflement articulaire
Fréquent
Faiblesse musculaire
◊◊
, douleur
osseuse
◊
, douleur et gêne musculo-
squelettique et du tissu conjonctif (y
compris dorsalgies
◊,◊◊
)
Peu fréquent
Gonflement articulaire
Affections du rein et des
voies urinaires
Très fréquent
Insuffisance rénale (y compris aiguë)
◊,◊◊
Fréquent
Hématurie^, rétention urinaire,
incontinence urinaire
Peu fréquent
Syndrome de Fanconi acquis
Peu fréquent
Nécrose tubulaire rénale
Affections des organes
de reproduction et du
sein
Fréquent
Dysfonctionnement érectile
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Très fréquent
Fatigue
◊,◊◊
, œdème (y compris œdème
périphérique), pyrexie
◊,◊◊
, asthénie,
syndrome pseudo-grippal (y compris
pyrexie, toux, myalgie, douleur musculo-
squelettique, céphalées et raideurs)
Fréquent
Douleur thoracique
◊,◊◊
, léthargie
Très fréquent
Fatigue
◊,◊◊
Fréquent
Œdème périphérique, pyrexie
◊,◊◊
,
asthénie
35
Classe de systèmes
d’organes / Terme
préférentiel
Effets indésirables de tous Grades /
Fréquence
Effets indésirables de Grade 3−4 /
Fréquence
Investigations
Très fréquent
Augmentation des phosphatases alcalines
sanguines
Fréquent
Augmentation de la protéine C réactive
Lésions, intoxications et
complications liées aux
procédures
Fréquent
Chute, contusion^
◊ ◊
Effets indésirables rapportés comme graves dans les études cliniques menées chez des patients présentant un myélome
multiple non préalablement traité qui recevaient le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone.
^ Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables.
◊
Effets indésirables rapportés comme graves dans les études cliniques menées chez des patients présentant un myélome
multiple traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone ou avec le melphalan et la prednisone.
+
S’applique uniquement aux effets indésirables graves.
* Des épithéliomas spinocellulaires ont été rapportés dans les études cliniques chez les patients atteints de myélome multiple
préalablement traité recevant le lénalidomide en association avec la dexaméthasone par rapport aux témoins.
** Des épithéliomas spinocellulaires ont été rapportés dans une étude clinique chez des patients présentant un myélome
multiple non préalablement traité recevant le lénamidomide en association avec la dexaméthasone par rapport aux témoins.
Résumé tabulé pour le traitement en monothérapie
Les tableaux suivants résultent des données collectées lors des principales études du lénalidomide en
monothérapie dans les syndromes myélodysplasiques et le lymphome à cellules du manteau.
Tableau 3. Effets indésirables rapportés lors des études cliniques chezles patients présentant des
syndromes myélodysplasiques traités par le lénalidomide#
Classe de systèmes
d’organes / Terme
préférentiel
Effets indésirables de tous Grades /
Fréquence
Effets indésirables de Grade 3−4 /
Fréquence
Infections et
infestations
Très fréquent
Infections bactériennes, virales et
fongiques (y compris infections
opportunistes)
◊
Très fréquent
Pneumonie
◊
Fréquent
Infections bactériennes, virales et
fongiques (y compris infections
opportunistes)
◊
, bronchite
Affections
hématologiques et
du système
lymphatique
Très fréquent
Thrombopénie^,
◊
, neutropénie^,
◊
,
anémie
◊
, leucopénie
Très fréquent
Thrombopénie^,
◊
, neutropénie^,
◊
,
anémie
◊
, leucopénie
Fréquent
Neutropénie fébrile^,
◊
Affections
endocriniennes
Très fréquent
Hypothyroïdie
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Très fréquent
Diminution de l’appétit
Fréquent
Surcharge martiale, perte de poids
Fréquent
Hyperglycémie
◊
, diminution de
l’appétit
Affections
psychiatriques
Fréquent
Troubles de l’humeur
◊
,~
Affections du
système nerveux
Très fréquent
Étourdissements, céphalées
Fréquent
Paresthésies
Affections
cardiaques
Fréquent
Infarctus du myocarde aigu^,
◊
,
fibrillation auriculaire
◊
,
insuffisance cardiaque
◊
36
Classe de systèmes
d’organes / Terme
préférentiel
Effets indésirables de tous Grades /
Fréquence
Effets indésirables de Grade 3−4 /
Fréquence
Affections
vasculaires
Fréquent
Hypertension, hématomes
Fréquent
Événements thrombo-emboliques
veineux, essentiellement thrombose
veineuse profonde et embolie
pulmonaire^,
◊
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Très fréquent
Épistaxis^
Affections
gastrointestinales
Très fréquent
Diarrhée
◊
, douleur abdominale (y compris
douleur abdominale haute), nausées,
vomissements, constipation
Fréquent
Sécheresse de la bouche, dyspepsie
Fréquent
Diarrhée
◊
, nausées, odontalgie
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Perturbation du bilan hépatique
Fréquent
Perturbation du bilan hépatique
Affections de la peau et
du tissu sous-cutané
Très fréquent
Éruptions cutanées, sécheresse cutanée,
prurit
Fréquent
Dorsalgies
◊
Affections
musculosquelettiques et
systémiques
Très fréquent
Spasmes musculaires, douleur musculo-
squelettique (incluant dorsalgies
◊
et
douleurs dans les membres), arthralgies,
myalgies
Fréquent
Dorsalgies
◊
Affections du rein et
des voies urinaires
Fréquent
Insuffisance rénale
◊
Troubles généraux
et anomalies au site
d’administration
Très fréquent
Fatigue, oedème périphérique, syndrome
pseudo-grippal (y compris pyrexie, toux,
pharyngite, myalgie, douleur musculo-
squelettique, céphalées)
Fréquent
Pyrexie
Lésions, intoxications et
complications liées aux
procédures
Fréquent
Chute
◊ Effets indésirables rapportés comme graves dans les études cliniques menées dans les syndromes myélodysplasiques.
~ Les troubles de l’humeur ont été un événement indésirable grave fréquent dans l’étude de phase 3 dans les syndromes
myélodysplasiques ; aucun événement de Grade 3 ou 4 n’a été rapporté.
Algorithme utilisé pour l’inclusion dans le RCP : tous les effets indésirables enregistrés à l’aide de l’algorithme de l’étude de
phase 3 sont répertoriés dans le RCP européen. Pour ces effets indésirables, un contrôle supplémentaire de la fréquence des
effets indésirables enregistrés à l’aide de l’algorithme de l’étude de phase 2 a été effectué ; si la fréquence de l’effet indésirable
dans l’étude de phase 2 était supérieure à celle rapportée dans l’étude de phase 3, l’événement a été répertorié dans le RCP
européen dans la catégorie de fréquence observée dans l’étude de phase 2.
# Algorithme utilisé pour les syndromes myélodysplasiques :
• Étude de phase 3 dans les syndromes myélodysplasiques (population étudiée en tolérance en double aveugle, différence
entre les groupes lénalidomide 5/10 mg et placebo, en fonction du schéma posologique initial, survenus chez au moins
2 patients)
o Tous les effets indésirables apparus sous traitement rapportés chez ≥ 5 % des patients traités par le lénalidomide
et avec une différence d’au moins 2 % entre le lénalidomide et le placebo.
o Tous les effets indésirables apparus sous traitement de Grade 3 ou 4 rapportés chez 1 % des patients traités par
le lénalidomide et avec une différence d’au moins 1 % entre le lénalidomide et le placebo.
o Tous les effets indésirables graves apparus sous traitement rapportés chez 1 % des patients traités par le
lénalidomide et avec une différence d’au moins 1 % entre le lénalidomide et le placebo.
• Étude de phase 2 dans les syndromes myélodysplasiques
o Tous les effets indésirables apparus sous traitement rapportés chez ≥ 5 % des patients traités par le lénalidomide.
o Tous les effets indésirables apparus sous traitement de Grade 3 ou 4 rapportés chez 1 % des patients traités par
le lénalidomide.
o Tous les effets indésirables graves apparus sous traitement rapportés chez 1 % des patients traités par le
lénalidomide.
37
Tableau 4. Effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients présentant un
lymphome à cellules du manteau traités par le lénalidomide
Classe de systèmes
d’organes / Terme
préférentiel
Effets indésirables de tous Grades /
Fréquence
Effets indésirables de Grade 3−4 /
Fréquence
Infections et infestations
Très fréquent
Infections bactériennes, virales et
fongiques (y compris infections
opportunistes)
◊
Fréquent
Infections bactériennes, virales et
fongiques (y compris infections
opportunistes)
◊
, pneumonie
Tumeurs bénignes,
malignes et non précisées
(incluant kystes et
polypes)
Très fréquent
Réaction de poussée tumorale
Fréquent
Réaction de poussée tumorale
épithélioma spinocellulaire^
,◊
épithélioma basocellulaire^
,◊
Affections
hématologiques et
du système
lymphatique
Très fréquent
Thrombopénie^,
◊
, neutropénie^,
◊
,
leucopénie^, anémie ^
Fréquent
Neutropénie fébrile ^
,◊
Très fréquent
Thrombopénie^,
◊
, neutropénie^,
◊
,
leucopénie
Fréquent
Neutropénie fébrile^,
◊
leucopénie
◊
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Très fréquent
Diminution de l’appétit
Fréquent
Déshydratation
Fréquent
Déshydratation
◊
, hyponatrémie,
hypocalcémie
Affections
psychiatriques
Fréquent
Insomnie
Affections du
système nerveux
Très fréquent
Dysgueusie, céphalées, neuropathie
périphérique
Fréquent
Neuropathie sensitive périphérique,
léthargie
Affections de l’oreille et
du labyrinthe
Fréquent
Vertiges
Affections
cardiaques
Fréquent
Infarctus du myocarde (y compris
aigu)^,
◊
,
insuffisance cardiaque
Affections
vasculaires
Fréquent
Hypertension
◊
Fréquent
Thrombose veineuse profonde,
embolie pulmonaire^,
◊
,
hypotension
◊
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Très fréquent
Dyspnées
◊
Fréquent
Dyspnées
◊
Affections
gastrointestinales
Très fréquent
Diarrhée
◊
, nausées
◊
, vomissements
◊
,
constipation
Fréquent
Douleur abdominale
Fréquent
Diarrhée
◊
, douleur abdominale
◊
,
constipation
Affections de la peau et
du tissu sous-cutané
Très fréquent
Éruptions cutanées (y compris dermatite
allergique), prurit
Fréquent
Sueurs nocturnes, sécheresse cutanée
Fréquent
Dorsalgies
◊
Affections
musculosquelettiques et
systémiques
Très fréquent
Spasmes musculaires, dorsalgies
Fréquent
Arthralgies, douleurs dans les extrémités,
faiblesse musculaire
◊
Fréquent
Dorsalgies, faiblesse musculaire
◊
,
arthralgies, douleurs dans les
extrêmités
38
Classe de systèmes
d’organes / Terme
préférentiel
Effets indésirables de tous Grades /
Fréquence
Effets indésirables de Grade 3−4 /
Fréquence
Affections du rein et
des voies urinaires
Fréquent
Insuffisance rénale
◊
Troubles généraux
et anomalies au site
d’administration
Très fréquent
Fatigue, asthénie
◊
, oedème périphérique,
syndrome pseudo-grippal (y compris
pyrexie, toux)
Fréquent
Frissons
Fréquent
Pyrexie
◊
, asthénie
◊
, fatigue
^Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables.
◊ Effets indésirables rapportés comme graves dans les études cliniques menées dans le lymphome à cellules du manteau
Algorithme utilisé pour le lymphome à cellules du manteau
• Étude de phase 2 contrôlée dans le lymphome à cellules du manteau
o Tous les effets indésirables apparus sous traitement rapportés chez ≥ 5 % des patients traités par le lénalidomide
et avec une différence d’au moins 2 % entre le lénalidomide et le placebo.
o Tous les effets indésirables apparus sous traitement de Grade 3 ou 4 rapportés chez ≥ 1 % des patients du bras
lénalidomide et avec une différence d’au moins 1 % entre le bras lénalidomide et le bras contrôle.
o Tous les effets indésirables graves apparus sous traitement rapportés chez ≥1 % des patients tradu bras
lénalidomide et avec une différence d’au moins 1 % entre le lénalidomide et le placebo.
• Étude de phase 2 en un seul bras dans le lymphome à cellules du manteau
o Tous les effets indésirables apparus sous traitement rapportés chez ≥ 5 % des patients traités par le lénalidomide.
o Tous les effets indésirables apparus sous traitement de Grade 3 ou 4 rapportés chez au moins 2 patients.
o Tous les effets indésirables graves apparus sous traitement rapportés chez au moins 2 patients.
Résumé tabulé pour le traitement en association dans le lymphome folliculaire
Le tableau suivant résulte des données collectées lors des principales études (NHL-007 et NHL-008)
du lénalidomide en association avec le rituximab menées chez les patients atteints d’un lymphome
folliculaire.
Tableau 5. Effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients atteints d’un
lymphome folliculaire, traités par le lénalidomide
en association avec le rituximab
Classe de systèmes
d’organes / Terme
préférentiel
Effets indésirables de tous Grades /
Fréquence
Effets indésirables de Grade 3–4 /
Fréquence
Infections et
infestations
Très fréquent
Infection des voies respiratoires
supérieures
Fréquent
Pneumonie
◊
, grippe, bronchite, sinusite,
infection urinaire
Fréquent
Pneumonie
◊
, septicémie
◊
, infection
pulmonaire, bronchite, gastro-entérite,
sinusite, infection urinaire, cellulite
◊
Tumeurs bénignes,
malignes et non
précisées (incluant
kystes et polypes)
Très fréquent
Poussée tumorale^
Fréquent
Épithélioma spinocellulaire
◊,
^
,+
Fréquent
Épithélioma basocellulaire^
,◊
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Très fréquent
Neutropénie^
,◊
, anémie
◊
,
thrombopénie^, leucopénie
**
,
lymphopénie
***
Très fréquent
Neutropénie^
,◊
Fréquent
Anémie
◊
, thrombopénie^, neutropénie
fébrile
◊
, pancytopénie, leucopénie
**
,
lymphopénie
***
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Très fréquent
Diminution de l’appétit, hypokaliémie
Fréquent
Hypophosphatémie, déshydratation
Fréquent
Déshydratation, hypercalcémie
◊
,
hypokaliémie, hypophosphatémie,
hyperuricémie
39
Classe de systèmes
d’organes / Terme
préférentiel
Effets indésirables de tous Grades /
Fréquence
Effets indésirables de Grade 3–4 /
Fréquence
Affections
psychiatriques
Fréquent
Dépression, insomnie
Affections du système
nerveux
Très fréquent
Céphalées, vertiges
Fréquent
Neuropathie périphérique, dysgueusie
Fréquent
Syncope
Affections cardiaques
Peu fréquent
Arythmie
◊
Affections vasculaires
Fréquent
Hypotension
Fréquent
Embolie pulmonaire ^
,◊
, hypotension
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Très fréquent
Dyspnée
◊
, toux
Fréquent
Douleur oropharyngée, dysphonie
Fréquent
Dyspnée
◊
Affections gastro-
intestinales
Très fréquent
Douleur abdominale
◊
, diarrhée,
constipation, nausées, vomissements,
dyspepsie
Fréquent
Douleur abdominale haute, stomatite,
sécheresse buccale
Fréquent
Douleur abdominale
◊
, diarrhée,
constipation, stomatite
Affections de la peau et
du tissu sous-cutané
Très fréquent
Éruption cutanée
*
, prurit
Fréquent
Sécheresse cutanée, sueurs nocturnes,
érythème
Fréquent
Éruption cutanée
*
, prurit
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Très fréquent
Spasmes musculaires, dorsalgies,
arthralgies
Fréquent
Douleurs dans les extrémités, faiblesse
musculaire, douleurs
musculo-squelettiques, myalgies,
cervicalgie
Fréquent
faiblesse musculaire, cervicalgie
Affections du rein et
des voies urinaires
Fréquent
Atteinte rénale aiguë
◊
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Très fréquent
Pyrexie, fatigue, asthénie, œdème
périphérique
Fréquent
Malaise, frissons
Fréquent
Fatigue, asthénie
Investigations
Très fréquent
Augmentation de l’alanine
aminotransférase
Fréquent
Perte de poids, hyperbilirubinémie
^ Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables.
Algorithme utilisé pour le lymphome folliculaire :
Étude de phase 3 – contrôlée :
o NHL-007 - Tous les effets indésirables apparus sous traitement rapportés chez ≥ 5 % des patients du bras
lénalidomide/rituximab et à une fréquence (%) plus élevée d’au moins 2 % dans le bras lénalidomide par
rapport au bras contrôle (population de sécurité).
40
o NHL-007 - Tous les effets indésirables apparus sous traitement de Grade 3 ou 4 rapportés chez ≥1 % des
patients du bras lénalidomide/rituximab et avec une fréquence plus élevée d’au moins 1 % dans le bras
lénalidomide par rapport au bras contrôle (population de sécurité).
o NHL-007 - Tous les effets indésirables graves apparus sous traitement rapportés chez ≥ 1 % des patients du
bras lénalidomide/rituximab et avec une fréquence plus élevée d’au moins 1 % dans le bras lénalidomide par
rapport au bras contrôle (population de sécurité).
Étude de phase 3 sur le lymphome folliculaire en un seul bras :
o NHL-008 - Tous les effets indésirables apparus sous traitement rapportés chez ≥ 5 % des patients.
o NHL-008 - Tous les effets indésirables apparus sous traitement de Grade 3 ou 4 rapportés chez ≥ 1 % des
patients.
o NHL-008 - Tous les effets indésirables graves apparus sous traitement rapportés chez ≥ 1 % des patients.
◊
Événements indésirables rapportés comme graves dans les études cliniques menées dans le lymphome folliculaire.
+
S’applique uniquement aux effets indésirables graves.
*
Le terme « éruption cutanée » inclut les TP rash et rash maculopapuleux.
**
Le terme « leucopénie » inclut les TP leucopénie et globules blancs diminués.
***Le terme « lymphopénie » inclut les TP lymphopénie et numération de lymphocytes diminuée.
Résumé tabulé des effets indésirables rapportés après la mise sur le marché
En plus des effets indésirables ci-dessus identifiés dans les études cliniques pivots, le tableau
ci-dessous résulte des données collectées après la mise sur le marché.
Tableau 6. Effets indésirables rapportés après la mise sur le marché chez les patients traités par
le lénalidomide
Classe de systèmes
d’organes / Terme
préférentiel
Effets indésirables de tous Grades / Fréquence
Effets indésirables de Grade 3–4 /
Fréquence
Infections et
infestations
Fréquence indéterminée
Infections virales, y compris réactivation du virus de
la varicelle et du zona et du virus de l’hépatite B
Fréquence indéterminée
Infections virales, y compris
réactivation du virus de la varicelle
et du zona et du virus de l’hépatite B
Tumeurs malignes,
bénignes et non
précisées (incluant
kystes et polypes)
Rare
Syndrome de lyse tumorale
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Fréquence indéterminée
Hémophilie acquise
Affections du
système immunitaire
Rare
Réaction anaphylactique^
Fréquence indéterminée
Rejet du greffon après une transplantation d’organe
Rare
Réaction anaphylactique^
Affections
endocriniennes
Fréquent
Hyperthyroïdie
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Peu fréquent
Hypertension pulmonaire
Rare
Hypertension pulmonaire
Fréquence indéterminée
Pneumopathie interstitielle
Affections gastro-
intestinales
Fréquence indéterminée
Pancréatite, perforation gastro-
intestinale (incluant perforation
diverticulaire, intestinale et colique)^
Affections
hépatobiliaires
Fréquence indéterminée
Insuffisance hépatique aiguë^, hépatite toxique^,
hépatite cytolytique^, hépatite cholestatique^, hépatite
mixte cytolytique/cholestatique^
Fréquence indéterminée
Insuffisance hépatique aiguë^,
hépatite toxique^
41
Classe de systèmes
d’organes / Terme
préférentiel
Effets indésirables de tous Grades / Fréquence
Effets indésirables de Grade 3–4 /
Fréquence
Affections de la peau
et du tissu sous-
cutané
Peu fréquent
Œdème de Quincke
Rare
Syndrome de Stevens-Johnson^,
Nécrolyse épidermique toxique^
Fréquence indéterminée
Vascularite leucocytoclasique,
réaction médicamenteuse
accompagnée d’une éosinophilie et
de symptômes systémiques^
(DRESS)
^ Voir rubrique 4.8 Description de certains effets indésirables.
Description de certains effets indésirables
Tératogénicité
Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomide est un tératogène humain
connu, provoquant des anomalies congénitales graves, potentiellement létales chez l’enfant à naître.
Chez les singes, le lénalidomide induit des malformations similaires à celles décrites avec le
thalidomide (voir rubriques 4.6 et 5.3). Si le lénalidomide est pris pendant la grossesse, un effet
tératogène du lénalidomide est attendu chez l’être humain.
Neutropénie et thrombopénie
• Myélome multiple non préalablement traité : patients recevant le lénalidomide en traitement
d’entretien après une AGCS
Le lénalidomide en traitement d’entretien après une AGCS est associé à une fréquence plus élevée de
neutropénie de Grade 4 par rapport au placebo en traitement d’entretien (32,1 % contre 26,7 %
[16,1 % contre 1,8 % après le début du traitement d’entretien] dans l’étude CALGB 100104 et 16,4 %
contre 0,7 % dans l’étude IFM 2005-02, respectivement). Des effets indésirables de type neutropénie
apparus sous traitement entraînant l’arrêt du lénalidomide ont été rapportés chez 2,2 % des patients
dans l’étude CALGB 100104 et 2,4 % des patients dans l’étude IFM 2005-02. Dans les deux études,
des neutropénies fébriles de Grade 4 ont été rapportées avec des fréquences similaires dans les bras
lénalidomide en traitement d’entretien et placebo en traitement d’entretien (0,4 % contre 0,5 % [0,4 %
contre 0,5 % après le début du traitement d’entretien] dans l’étude CALGB 100104 et 0,3 % contre
0 % dans l’étude IFM 2005-02, respectivement).
Le lénalidomide en traitement d’entretien après une AGCS est associé à une fréquence plus élevée de
thrombopénie de Grade 3 ou 4 par rapport au placebo en traitement d’entretien (37,5 % contre 30,3 %
[17,9 % contre 4,1 % après le début du traitement d’entretien] dans l’étude CALGB 100104 et 13,0 %
contre 2,9 % dans l’étude IFM 2005-02, respectivement).
• Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe recevant le
lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
La fréquence des neutropénies de Grade 4 a été plus faible dans le bras lénalidomide en association
avec le bortézomib et la dexaméthasone (RVd) que dans le bras comparateur Rd (2,7 % versus 5,9 %)
de l’étude SWOG SO777. La fréquence des neutropénies fébriles de Grade 4 a été similaire dans le
bras RVd et dans le bras RD (0,0 % versus 0,4%).
La fréquence des thrombopénies de Grade 3 ou 4 a été plus élevée dans le bras RVd que dans le bras
comparateur Rd (17,2 % versus 9,4%).
42
• Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe traités par le
lénalidomide en association avec la dexaméthasone
L’association du lénalidomide avec la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple
non préalablement traité est associée à une fréquence plus faible de neutropénie de Grade 4 (8,5 %
pour Rd et Rd18) que MPT (15 %). Une neutropénie fébrile de Grade 4 a été observée peu
fréquemment (0,6 % pour Rd et Rd18 contre 0,7 % pour MPT).
L’association du lénalidomide avec la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple
non préalablement traité est associée à une fréquence plus faible de thrombopénie de Grade 3 et 4
(8,1 % pour Rd et Rd18) que MPT (11,1 %).
• Myélome multiple non préalablement traité : patients non éligibles à une greffe traités par le
lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone
L’association du lénalidomide avec le melphalan et la prednisone chez les patients atteints de
myélome multiple non préalablement traité est associée à une fréquence plus élevée de neutropénie de
Grade 4 (34,1 % pour MPR+R et MPR+p) que MPp+p (7,8 %). Une fréquence plus élevée de
neutropénie fébrile de Grade 4 a été observée (1,7 % dans les bras MPR+R et MPR+p contre 0,0 %
dans le bras MPp+p)
L’association du lénalidomide avec le melphalan et la prednisone chez les patients atteints de
myélome multiple non préalablement traité est associée à une fréquence plus élevée de thrombopénie
de Grade 3 et 4 (40,4 % pour MPR+R/MPR+p) que MPp+p (13,7 %)
• Myélome multiple : patients ayant reçu au moins un traitement antérieur
L’association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple
est associée à une fréquence accrue de neutropénies de Grade 4 (5,1 % des patients traités par
lénalidomide/dexaméthasone contre 0,6 % des patients traités par placebo/dexaméthasone). Des
épisodes neutropéniques fébriles de Grade 4 ont plus rarement été observés (0,6 % des patients traités
par lénalidomide/dexaméthasone contre 0,0 % des patients traités par placebo/dexaméthasone).
L’association du lénalidomide et de la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple
est associée à une incidence accrue des thrombopénies de Grade 3 et de Grade 4 (respectivement
9,9 % et 1,4 % chez les patients traités par lénalidomide/dexaméthasone contre 2,3 % et 0,0 % chez les
patients traités par placebo/dexaméthasone).
• Patients atteints de syndromes myélodysplasiques
Chez les patients atteints d’un syndrome myélodysplasique, le lénalidomide est associé à une
fréquence accrue de neutropénie de Grade 3 ou 4 (74,6 % des patients traités par le lénalidomide
versus 14,9 % des patients recevant le placebo dans l’étude de phase 3). Des épisodes de neutropénie
fébrile de Grade 3 ou 4 ont été observés chez 2,2 % des patients traités par le lénalidomide versus 0,0
% des patients sous placebo. Le lénalidomide est associé à une fréquence accrue de thrombopénie de
Grade 3 ou 4 (37 % chez les patients traités par le lénalidomide versus 1,5 % des patients recevant le
placebo dans l’étude de phase 3).
• Patients atteints de lymphome à cellules du manteau
Chez les patients atteints d’un lymphome à cellules du manteau, le lénalidomide est associé à une
fréquence accrue de neutropénie de Grade 3 ou 4 (43,7 % des patients traités par le lénalidomide
versus 33,7 % des patients du bras contrôle dans l’étude de phase 2). Des épisodes de neutropénie
fébrile de Grade 3 ou 4 ont été observés chez 6,0 % des patients traités par le lénalidomide versus 2,4
% des patients du bras contrôle.
• Patients atteints de lymphome folliculaire
L’association du lénalidomide avec le rituximab chez les patients atteints d’un lymphome folliculaire,
est associée à une fréquence plus élevée de neutropénies de Grade 3 ou 4 (50,7 % chez les patients
traités par le lénalidomide/rituximab versus 12,2 % chez les patients recevant le placebo/rituximab).
Toutes les neutropénies de Grade 3 ou 4 ont été réversibles après une interruption du traitement, une
réduction de la dose et/ou l’administration de facteurs de croissance en traitement de support. En
43
outre, une neutropénie fébrile a été observée peu fréquemment (2,7 % chez les patients traités par le
lénalidomide/rituximab versus 0,7 % chez les patients recevant le placebo/rituximab).
L’association du lénalidomide avec le rituximab est également associée à une fréquence plus élevée
des thrombopénies de Grade 3 ou 4 (1,4 % chez les patients traités par le lénalidomide/rituximab
versus 0 % chez les patients recevant le placebo/rituximab).
Thrombo-embolie veineuse
Le risque de thrombose veineuse profonde (TVP) et d’embolie pulmonaire (EP) est majoré chez les
patients atteints d’un myélome multiple traités par le lénalidomide en association avec la
dexaméthasone, et, dans une moindre mesure, chez les patients traités par le lénalidomide en
association avec le melphalan et la prednisone ou chez les patients présentant un myélome multiple,
des syndromes myélodysplasiques ou un lymphome à cellules du manteau traités par le lénalidomide
en monothérapie (voir rubrique 4.5).
L’administration concomitante d’érythropoïétine ou des antécédents de TVP peuvent également
augmenter les risques de thrombose veineuse chez ces patients.
Infarctus du myocarde
Des cas d’infarctus du myocarde ont été rapportés chez les patients recevant du lénalidomide,
particulièrement chez ceux qui présentent des facteurs de risque connus.
Troubles hémorragiques
Les troubles hémorragiques sont listés dans plusieurs catégories de classes d’organe : affections du
sang et du système lymphatique ; affections du système nerveux (hémorragie intracrânienne)
affections respiratoires, thoraciques et médiastinales (épistaxis) ; affections gastro-intestinales
(saignement gingival, hémorragie hémorroïdaire, rectorragie) ; affections du rein et des voies urinaires
(hématurie) ; lésions, intoxications et complications liées aux procédures (contusion) ; et affections
vasculaires (ecchymoses).
Réactions allergiques et réactions cutanées sévères
Des cas de réactions allergiques, y compris d’angio-œdème et de réaction anaphylactique, et de
réactions cutanées sévères comme lesyndrome de Stevens-Johnson (SJS), la nécrolyse épidermique
toxique (NET) et la réaction médicamenteuse accompagnée d’une éosinophilie et de symptômes
systémiques (syndrome DRESS), ont été rapportés lors du traitement par le lénalidomide. Une réaction
croisée possible entre le lénalidomide et le thalidomide a été rapportée dans la littérature. Les patients
ayant des antécédents d’éruption sévère associée au traitement par le thalidomide ne doivent pas
recevoir le lénalidomide (voir rubrique 4.4).
Cancers secondaires au traitement
Dans les essais cliniques menés chez des patients atteints d’un myélome, traités antérieurement par
l’association lénalidomide/dexaméthasone, comparés aux témoins, les cas consistant principalement
en épithélioma basocellulaire ou spinocellulaire.
Leucémie aiguë myéloblastique
• Myélome multiple
Des cas de LAM ont été observés dans les études cliniques menées dans le myélome multiple non
préalablement traité chez les patients traités par le lénalidomide en association avec le melphalan ou
immédiatement après le MFD/AGCS (voir rubrique 4.4). Cette augmentation n’a pas été observée
dans les études cliniques menées dans le myélome multiple non préalablement traité chez les patients
recevant le lénalidomide en association avec la dexaméthasone par rapport aux patients recevant le
thalidomide en association avec le melphalan et la prednisone.
• Syndromes myélodysplasiques
La présence au bilan initial d’anomalies cytogénétiques complexes ou d’une mutation de TP53 est
associée à une progression en LAM chez les patients dépendants des transfusions et porteurs d’une
anomalie del 5q (voir rubrique 4.4). Le risque estimé cumulé à 2 ans de progression en LAM était de
44
13,8 % chez les patients porteurs d’une anomalie del 5q isolée versus 17,3 % chez les patients porteurs
de la délétion 5q et d’une autre anomalie cytogénétique et 38,6 % chez les patients présentant un
caryotype complexe.
Dans une analyse post hoc d’une étude clinique du lénalidomide dans les syndromes
myélodysplasiques, le taux estimé à 2 ans de progression en LAM était de 27,5 % chez les patients
IHC-p53 positif et de 3,6 % chez les patients IHC-p53 négatif (p = 0,0038). Chez les patients IHC-p53
positif, un taux plus faible de progression en LAM a été observé chez ceux qui avaient obtenu une
réponse d’indépendance transfusionnelle (IT) (11,1 %) que chez les non-répondeurs (34,8 %).
Affections hépatiques
Les effets indésirables suivants ont été rapportés après la mise sur le marché (fréquence
indéterminée) : insuffisance hépatique aiguë et cholestase (potentiellement fatales toutes les deux),
hépatite toxique, hépatite cytolytique et hépatite mixte cytolytique/cholestatique.
Rhabdomyolyse
De rares cas de rhabdomyolyse ont été observés, dont certains lorsque le lénalidomide est administré
avec une statine.
Affections thyroïdiennes
Des cas d’hypothyroïdie et des cas d’hyperthyroïdie ont été rapportés (voir rubrique 4.4 Affections
thyroïdiennes).
Réaction de poussée tumorale et syndrome de lyse tumorale
Dans l’étude MCL-002, environ 10 % des patients traités par le lénalidomide ont présenté une RPT
versus 0 % dans le bras contrôle. Les événements sont survenus en majorité pendant le cycle 1, ils ont
tous été évalués comme étant liés au traitement et étaient de Grade 1 ou 2 dans la majorité des cas. Les
patients ayant un score MIPI élevé lors du diagnostic ou une charge tumorale élevée (au moins une
lésion mesurant ≥ 7 cm dans le plus grand diamètre) avant le traitement peuvent présenter un risque de
RPT. Dans l’étude MCL-002, un SLT a été rapporté chez un patient de chacun des deux bras de
traitement. Dans l’étude supportive MCL-001, environ 10 % des patients ont présenté une RPT ; tous
les cas étaient de sévérité de Grade 1 ou 2 et ils ont tous été évalués comme étant liés au traitement.
Les événements sont survenus en majorité pendant le cycle 1. Il n’a pas été rapporté de cas de SLT
dans l’étude MCL-001 (voir rubrique 4.4).
Dans l’étude NHL-007, une RPT a été rapportée chez 19 patients sur 146 (13,0 %) du bras
lénalidomide/rituximab versus 1 patient sur 148 (0,7 %) dans le bras placebo/rituximab. La plupart des
RPT (18 sur 19) rapportées dans le bras lénalidomide/rituximab se sont produites au cours des deux
premiers cycles de traitement. Un patient du bras lénalidomide/rituximab atteint d’un lymphome
folliculaire a présenté un événement de RPT de Grade 3 versus aucun patient dans le bras
placebo/rituximab. Dans l’étude NHL-008, 7 patients sur 177 (4,0 %) atteints d’un lymphome
folliculaire ont présenté une RPT ; (intensité de Grade 1 dans 3 cas et de Grade 2 dans 4 cas), 1 cas
ayant été considéré comme grave. Dans l’étude NHL-007, un SLT est survenu chez 2 patients (1,4 %)
atteints d’un lymphome folliculaire dans le bras lénalidomide/rituximab et chez aucun patient atteint
d’un lymphome folliculaire dans le bras placebo/rituximab ; aucun patient n’a présenté d’événement
de Grade 3 ou 4. Un SLT est survenu chez 1 patient (0,6 %) atteint d’un lymphome folliculaire dans
l’étude NHL-008. Cet événement unique a été jugé comme étant un effet indésirable grave, de
Grade 3. En ce qui concerne l’étude NHL-007, aucun patient n’a dû interrompre le traitement par
lénalidomide/rituximab en raison d’une RPT ou d’un SLT.
Affections gastro-intestinales
Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées pendant le traitement par le lénalidomide. Les
perforations gastro-intestinales peuvent entraîner des complications infectieuses et peuvent avoir une
issue fatale.
45
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
On ne dispose d’aucune expérience spécifique de la prise en charge d’un surdosage en lénalidomide,
bien que certains patients des études d’évaluation de doses aient été exposés à des doses allant
jusqu’à 150 mg et dans les études menées avec une seule dose, certains patients ont été exposés à des
doses allant jusqu’à 400 mg. Lors de ces études, le principal facteur de toxicité pouvant limiter la
dose utilisée était d’ordre hématologique. En cas de surdosage, un traitement symptomatique sera
conseillé.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres immunosuppresseurs. Code ATC : L04AX04.
Mécanisme d’action
Le lénalidomide se lie directement à la protéine céréblon, une composante du complexe enzymatique
ubiquitine ligase E3 de type culline-RING constitué des protéines DDB1 (DNA
[
deoxyribonucleic
acid
]
damage-binding protein 1), CUL4 (cullin 4) et Roc1 (regulator of cullins 1). Dans les cellules
hématopïétiques, la liaison du lénalidomide au céréblon entraîne le recrutement des protéines substrats
Aiolos et Ikaros, des facteurs de transcription de la lignée lymphoïde, ce qui entraîne leur
ubiquitination puis leur dégradation, avec pour résultat des effets cytotoxiques et immunomodulateurs
directs.
En particulier, le lénalidomide inhibe la prolifération et favorise l’apoptose de certaines cellules
malignes hématopoïétiques (y compris les plasmocytes malins de MM, les cellules malignes du
lymphome folliculaire et les cellules présentant des délétions sur le chromosome 5), renforce
l’immunité impliquant les lymphocytes T et les cellules tueuses naturelles (NK) et accroît le nombre
des cellules NK, T et NKT. Dans les SMD del 5q, le lénalidomide inhibe sélectivement le clone
anormal en augmentant l’apoptose des cellules présentant la délétion 5q.
L’association de lénalidomide et de rituximab augmente la cytotoxicité cellulaire dépendante des
anticorps (ADCC) et favorise l’apoptose directe des cellules malignes du lymphome folliculaire.
Le mécanisme d’action du lénalidomide s’appuie également sur des propriétés anti-angiogènes et
pro-érythropoïétiques. Le lénalidomide inhibe l’angiogenèse en bloquant la migration et l’adhésion
des cellules endothéliales et la formation des micro-vaisseaux, amplifie la production d’hémoglobine
fœtale par les cellules souches hématopoïétiques CD34+, et inhibe la production des cytokines
pro-inflammatoires (TNF-α et IL-6, par exemple) par les monocytes.
Efficacité et sécurité cliniques
L’efficacité et la sécurité de lénalidomide ont été évaluées dans six études de phase 3 menées dans le
myélome multiple non préalablement traité, deux études de phase 3 menées dans le myélome multiple
en rechute ou réfractaire, une étude de phase 3 et une étude de phase 2 menées dans les syndromes
myélodysplasiques et une étude de phase 2 menée dans le lymphome à cellules du manteau, une étude
de phase 3 et une étude de phase 3b menées dans les lymphomes non hodgkiniens indolents, qui sont
décrites ci-dessous.
46
Myélome multiple non préalablement traité
• Lénalidomide en traitement d'entretien chez les patients ayant reçu une AGCS
L’efficacité et la sécurité du lénalidomide en traitement d’entretien ont été évaluées dans deux études
de phase 3 multicentriques, randomisées en double aveugle, contrôlées par placebo, en deux bras, en
groupes parallèles : CALGB 100104 et IFM 2005-02.
CALGB 100104
Des patients âgés de 18 à 70 ans présentant un myélome multiple symptomatique nécessitant un
traitement et sans progression antérieure après un traitement initial étaient éligibles.
Dans les 90 à 100 jours suivant l’AGCS, les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour
recevoir le lénalidomide ou le placebo en traitement d’entretien. La dose d’entretien était de 10 mg
une fois par jour les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours (augmentée jusqu’à 15 mg une fois par
jour après 3 mois en l’absence de toxicité dose-limitante) et le traitement était poursuivi jusqu’à la
progression de la maladie.
Le critère d’évaluation principal de l'efficacité dans l'étude était la survie sans progression (SSP)
(définie comme le délai entre la randomisation et la date de progression ou le décès, selon la première
occurrence) ; l'étude ne disposait pas de la puissance nécessaire pour évaluer le critère de survie
globale. Au total, 460 patients ont été randomisés : 231 patients dans le bras lénalidomide et 229 dans
le bras placebo. Les caractéristiques démographiques et de la pathologie étaient comparables entre les
deux bras.
L'aveugle de l'étude a été levé sur les recommandations du comité de surveillance des données,
lorsque le seuil d'une analyse intermédiaire préprogrammée de la SSP a été dépassé. Après la levée de
l'aveugle, les patients du bras placebo ont été autorisés à passer dans le bras lénalidomide avant la
progression de leur maladie.
Les résultats de la SSP au moment de la levée de l'aveugle, suite à une analyse intermédiaire
préprogrammée, avec gel des données le 17 décembre 2009 (suivi de 15,5 mois) ont montré une
réduction de 62 % du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur du lénalidomide
(RR = 0,38 ; IC à 95 % 0,27 ; 0,54 ; p < 0,001). La SSP médiane globale était de 33,9 mois (IC à 95 %
NE ; NE) dans le bras lénalidomide contre 19,0 mois (IC à 95 % 16,2, 25,6) dans le bras placebo.
Le bénéfice pour la SSP a été observé aussi bien dans le sous-groupe de patients parvenus à une RC
que dans le sous-groupe de patients non parvenus à une RC.
Les résultats de l’étude, selon une analyse actualisée au 1
er
février 2016 sont présentés dans le
tableau 5.
Tableau 7 : Synthèse des données d'efficacité globales
Lénalidomide
(N = 231)
Placebo
(N = 229)
SSP évaluée par les investigateurs
SSP
a
médiane, mois (IC à 95 %)
b
56,9 (41,9 ; 71,7)
29,4 (20,7 ; 35,5)
RR [IC à 95 %]
c
; valeur p
d
0,61 (0,48 ; 0,76) ; < 0,001
SSP2
e
SSP2
a
médiane, mois (IC à 95 %)
b
80,2 (63,3 ; 101,8)
52,8 (41,3 ; 64,0)
RR [IC à 95 %]
c
; valeur p
d
0,61 (0,48 ; 0,78) ; < 0,001
Survie globale
SG
a
médiane, mois (IC à 95 %)
b
111,0 (101,8 ; NE)
84,2 (71,0 ; 102,7)
Taux de survie à 8 ans, % (ET)
60,9 (3,78)
44,6 (3,98)
RR [IC à 95 %]
c
; valeur p
d
0,61 (0,46 ; 0,81) ; < 0,001
Suivi
Médian
f
(min., max.), mois : tous les patients survivants
81,9 (0,0 ; 119,8)
81,0 (4,1 ; 119,5)
IC = intervalle de confiance ; RR = rapport de risque ; max = maximum ; min = minimum ; NE = non estimable ; SG = survie
globale ; SSP = survie sans progression ;
47
a
La médiane est basée sur l'estimation de Kaplan-Meier.
b
IC à 95 % de la médiane.
c
Basé sur un modèle pour risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux bras de traitement
indiqués.
d
Valeur p déterminée par le test log-rank non stratifié des différences de la courbe de Kaplan-Meier entre les bras de
traitement indiqués.
e
Critère exploratoire (SSP2). Le lénalidomide reçu par les sujets du bras placebo qui ont changé de traitement avant la PM au
moment de la levée de l'aveugle n’a pas été considéré comme un traitement de seconde intention.
f
Suivi médian après une AGCS pour tous les sujets survivants.
Dates de gel des données : 17 déc. 2009 et 1er fév. 2016
IFM 2005-02
Des patients âgés de moins de 65 ans lors du diagnostic qui avaient reçu une AGCS et présentaient au
moins une maladie stable au moment de la récupération hématologique étaient éligibles. Les patients
ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir le lénalidomide ou le placebo en traitement
d'entretien (10 mg une fois par jour les jours 1 à 28 de cycles de 28 jours, augmentés jusqu'à 15 mg
une fois par jour après 3 mois en l'absence de toxicité dose-limitante) après 2 cures de consolidation
par le lénalidomide (25 mg/jour, les jours 1 à 21 d'un cycle de 28 jours). Le traitement devait être
poursuivi jusqu'à la progression de la maladie.
Le critère principal d’évaluation était la SSP (définie comme le délai entre la randomisation et la date
de progression ou le décès, selon la première occurrence) ; l'étude ne disposait pas de la puissance
nécessaire pour évaluer le critère de survie globale. Au total, 614 patients ont été randomisés :
307 patients dans le bras lénalidomide et 307 dans le bras placebo.
L'aveugle de l'étude a été levé sur les recommandations du comité de surveillance des données,
lorsque le seuil d'une analyse intermédiaire préprogrammée de la SSP a été dépassé. Après la levée de
l’aveugle, les patients recevant le placebo ne sont pas passés dans le bras de traitement par le
lénalidomide avant la progression de leur maladie. Le bras lénalidomide a été interrompu par mesure
de sécurité proactive, après avoir observé un déséquilibre dans l’apparition de cancers secondaires
(voir rubrique 4.4).
Les résultats de la SSP au moment de la levée de l'aveugle, suite à une analyse intermédiaire
préprogrammée, avec gel des données le 7 juillet 2010 (suivi de 31,4 mois) ont montré une réduction
de 48 % du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur du lénalidomide (RR = 0,52 ; IC
à 95 % 0,41 ; 0,66 ; p < 0,001). La SSP médiane globale était de 40,1 mois (IC à 95 % 35,7 ; 42,4)
dans le bras lénalidomide contre 22,8 mois (IC à 95 % 20,7 ; 27,4) dans le bras placebo.
Le bénéfice pour la SSP était moins important dans le sous-groupe de patients parvenus à une RC que
dans le sous-groupe de patients non parvenus à une RC.
La SSP actualisée, avec gel des données le 1er février 2016 (suivi de 96,7 mois) continue à montrer un
avantage en SSP : RR = 0,57 (IC à 95 % 0,47 ; 0,68 ; p < 0,001). La SSP médiane globale était de
44,4 mois (IC à 95 % 39,6 ; 52,0) dans le bras lénalidomide contre 23,8 mois (IC à 95 % 21,2; 27,3)
dans le bras placebo. Pour la SSP2, le RR observé était de 0,80 (IC à 95 % 0,66 ; 0,98 ; p = 0,026)
pour le lénalidomide par rapport au placebo. La SSP2 médiane globale était de 69,9 mois (IC à 95 %
58,1 ; 80,0) dans le bras lénalidomide contre 58,4 mois (IC à 95 % 51,1 ; 65,0) dans le bras placebo.
Pour la SG, le RR observé était de 0,90 (IC à 95 % 0,72 ; 1,13 ; p = 0,355) pour le lénalidomide par
rapport au placebo. La survie médiane globale était de 105,9 mois (IC à 95 % 88,8 ; NE) dans le bras
lénalidomide contre 88,1 mois (IC à 95 % 80,7 ; 108,4) dans le bras placebo.
• Lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone chez les patients non
éligibles à une greffe de cellules souches
L’étude SWOG S0777 visait à évaluer l’ajout du bortézomib à l’association de base de lénalidomide et
dexaméthasone en traitement initial, suivi du traitement par l’association Rd poursuivi jusqu’à la
progression de la maladie, chez des patients atteints d’un myélome multiple non préalablement traité
qui n'étaient pas éligibles à une greffe ou qui étaient éligibles à une greffe mais chez lesquels une
greffe n’était pas prévue immédiatement.
48
Les patients du bras lénalidomide, bortézomib et dexaméthasone (RVd) ont reçu le lénalidomide
25 mg/jour par voie orale les jours 1 à 14, le bortézomib 1,3 mg/m
2
par voie intraveineuse les jours 1,
4, 8 et 11 et la dexaméthasone 20 mg/jour par voie orale les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 de chaque
cycle de 21 jours répétés pour atteindre un total allant jusqu’à 8 cycles de 21 jours (24 semaines). Les
patients du bras lénalidomide et dexaméthasone (Rd) ont reçu le lénalidomide 25 mg/jour par voie
orale les jours 1 à 21 et la dexaméthasone 40 mg/jour par voie orale les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque
cycle de 28 jours répétés pour un total allant jusqu’à 6 cycles de 28 jours (24 semaines). Les patients
des deux bras continuaient à recevoir l’association Rd : le lénalidomide 25 mg/jour par voie orale les
jours 1 à 21 et la dexaméthasone 40 mg/jour par voie orale les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de
28 jours. Le traitement devait être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie.
Le critère d’efficacité principal dans l’étude était la survie sans progression (SSP). Au total,
523 patients ont été inclus dans l’étude, dont 263 patients randomisés dans le bras RVd et 260 patients
randomisés dans le bras Rd. Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des
patients étaient bien équilibrées entre les bras.
Les résultats de SSP, selon l’évaluation de l’IRAC, au moment de l’analyse principale avec gel des
données au 5 novembre 2015 (50,6 mois de suivi) ont montré une réduction de 24 % du risque de
progression de la maladie ou de décès en faveur de l’association RVd (RR = 0,76 ; IC à 95 % 0,61 ;
0,94 ; p = 0,010). La SSP médiane globale était 42,5 mois (IC à 95 % 34,0, 54,8) dans le bras RVd
contre 29,9 mois (IC à 95 % 25,6, 38,2) dans le bras Rd. Le bénéfice a été observé quelle que soit
l’éligibilité à une greffe de cellules souches.
Les résultats de l’étude, avec gel des données le 1
er
décembre 2016, dans laquelle la durée médiane de
suivi de l’ensemble des patients en vie était de 69,0 mois, sont présentés dans le tableau 8. Le bénéfice
en faveur de l’association RVd a été observé quelle que soit l’éligibilité à une greffe de cellules
souches.
Tableau 8. Synthèse des données d’efficacité globales
Traitement initial
RVd
(8 cycles de 3 semaines)
(N = 263)
Rd
(6 cycles de 4
semaines)
(N = 260)
SSP évaluée par l’IRAC (mois)
SSP médiane
a
, mois (IC à 95 %)
b
41,7 (33,1 ; 51,5)
29,7 (24,2 ; 37,8)
RR [IC à 95 %]
c
; valeur p
d
0,76 (0,62 ; 0,94); 0,010
Survie globale (mois)
SG médiane
a
, mois (IC à 95 %)
b
89,1 (76,1 ; NE)
67,2 (58,4 ; 90,8)
RR [IC à 95 %]
c
; valeur p
e
0,72 (0,56 ; 0,94) ; 0,013
Réponse – n (%)
Réponse globale : RC, TBRP ou RP
199 (75,7)
170 (65,4)
≥ TBRP
153 (58,2)
83 (31,9)
Suivi (mois)
Médiane
f
(min, max) : tous patients
61,6 (0,2 ; 99,4)
59,4 (0,4 ; 99,1)
IC = intervalle de confiance ; RR = rapport de risque ; max = maximum ; min = minimum ; NE = non estimable ;
SG = survie globale ; SSP = survie sans progression.
a
La médiane est basée sur l’estimation de Kaplan-Meier.
b
IC à 95 % bilatéral de la médiane.
c
Basé sur un modèle pour risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux bras de traitement
(RVd:Rd).
d
Valeur p déterminée par le test log-rank non stratifié.
e
Durée médiane de suivi calculée à partir de la date de randomisation.
Date de gel des données : 1
er
décembre 2016.
Les résultats de SG actualisés, avec gel des données le 1
er
mai 2018 (durée médiane de suivi de
84,2 mois pour les patients survivants), continuent à montrer un avantage de SG en faveur de
l’association RVd : RR = 0,73 (IC à 95 % 0,57 ; 0,94 ; p = 0,014). Les pourcentages de patients en vie
après 7 ans étaient de 54,7 % dans le bras RVd contre 44,7 % dans le bras Rd.
49
• Lénalidomide administré en association avec la dexaméthasone chez les patients non éligibles à
une greffe de cellules souches
La sécurité et l’efficacité du lénalidomide ont été évaluées dans une étude de phase 3 multicentrique,
randomisée en ouvert, en trois bras (MM-020), menée chez des patients âgés de 65 ans ou plus ou chez
les patients âgés de moins de 65 ans, qui n’étaient pas éligibles à une greffe de cellules souches parce
qu’ils l’avaient refusée ou ne pouvaient pas en bénéficier en raison du coût ou pour d’autres motifs.
L’étude (MM-020) visait à comparer l’association de lénalidomide et dexaméthasone (Rd) administrée
pendant deux durées différentes (jusqu’à la progression de la maladie [bras Rd] ou pendant un
maximum de 18 cycles de 28 jours [72 semaines, bras Rd18] à l’association de melphalan, prednisone
et thalidomide (MPT) administrée pendant un maximum de 12 cycles de 42 jours (72 semaines). Les
patients ont été randomisés (1:1:1) dans l’un des trois bras de traitement. Les patients ont été stratifiés
au moment de la randomisation en fonction de l'âge (≤ 75 ans versus > 75 ans), du stade (stades ISS I
et II versus stade 3) et du pays.
Les patients des bras Rd et Rd18 ont pris 25 mg de lénalidomide une fois par jour les jours 1 à 21 des
cycles de 28 jours conformément au bras de l’étude. La dexaméthasone 40 mg était prise une fois par
jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Dans les bras Rd et Rd18, la dose initiale et le
schéma posologique étaient ajustés en fonction de l'âge et de la fonction rénale (voir rubrique 4.2). Les
patients âgés de plus de 75 ans ont reçu une dose de 20 mg de dexaméthasone une fois par jour les
jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Tous les patients ont reçu une thromboprophylaxie
(héparine de bas poids moléculaire, warfarine, héparine, acide acétylsalicylique à faible dose) pendant
l’étude.
Le critère d’efficacité principal dans l’étude était la survie sans progression (SSP). Au total,
1 623 patients ont été inclus dans l’étude, dont 535 patients randomisés dans le bras Rd, 541 patients
dans le bras Rd18 et 547 patients dans le bras MPT. Les caractéristiques démographiques et
pathologiques initiales des patients étaient bien équilibrées dans les trois bras. En général, les patients
de l’étude présentaient une maladie de stade avancé : sur la population totale de l’étude, 41 %
présentaient une maladie de stade ISS III et 9 % une insuffisance rénale sévère (clairance de la
créatinine [ClCr] < 30 ml/min). L'âge médian était de 73 ans dans les trois bras.
Les résultats de l’étude selon une analyse actualisée de la SSP, de la SSP2 et de la SG avec gel des
données le 3 mars 2014 dans laquelle la durée médiane de suivi de l’ensemble des patients survivants
était de 45,5 mois sont présentés dans le tableau 9.
Tableau 9. Synthèse des données d’efficacité globales
Rd
(N = 535)
Rd18
(N = 541)
MPT
(N = 547)
Survie sans progression évaluée par les
investigateurs (mois)
SSP médiane
a
, mois (IC à 95 %)
b
26,0 (20,7 ; 29,7)
21,0 (19,7 ; 22,4)
21,9 (19,8 ; 23,9)
RR [IC à 95 %]
c
; valeur p
d
Rd vs MPT
0,69 (0,59 ; 0,80) ; < 0,001
Rd vs Rd18
0,71 (0,61 ; 0,83) ; < 0,001
Rd18 vs MPT
0,99 (0,86 ; 1,14) ; 0,866
SSP2
e
(mois)
SSP2 médiane
a
, mois (IC à 95 %)
b
42,9 (38,1 ; 47,4)
40,0 (36,2 ; 44,2)
35,0 (30,4 ; 37,8)
RR [IC à 95 %]
c
; valeur p
d
Rd vs MPT
0,74 (0,63 ; 0,86) ; < 0,001
Rd vs Rd18
0,92 (0,78 ; 1,08) ; 0,316
Rd18 vs MPT
0,80 (0,69 ; 0,93) ; 0,004
50
Rd
(N = 535)
Rd18
(N = 541)
MPT
(N = 547)
Survie globale (mois)
SG médiane
a
, mois (IC à 95 %)
b
58,9 (56,0 ; NE)
56,7 (50,1 ; NE)
48,5 (44,2 ; 52,0)
RR [IC à 95 %]
c
; valeur p
d
Rd vs MPT
0,75 (0,62 ; 0,90) ; 0,002
Rd vs Rd18
0,91 (0,75 ; 1,09) ; 0,305
Rd18 vs MPT
0,83 (0,69 ; 0,99) ; 0,034
Suivi (mois)
Médiane
f
(min, max) : tous patients
40,8 (0,0 ; 65,9)
40,1 (0,4 ; 65,7)
38,7 (0,0 ; 64,2)
Taux de réponse globale
g
, n (%)
RC
81 (15,1)
77 (14,2)
51 (9,3)
TBRP
152 (28,4)
154 (28,5)
103 (18,8)
RP
169 (31,6)
166 (30,7)
187 (34,2)
Réponse globale : RC, TBRP ou RP
402 (75,1)
397 (73,4)
341 (62,3)
Durée de la réponse (mois)
h
Médiane
a
(IC à 95 %)
b
35,0 (27,9 ; 43,4)
22,1 (20,3 ; 24,0)
22,3 (20,2 ; 24,9)
TAM = traitement antimyélome ; IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; d = dexaméthasone à faible dose ;
RR = rapport de risque ; IMWG = International Myeloma Working Group ; IRAC = Independent Response Adjudication
Committee (comité indépendant d’évaluation de la réponse) ; M = melphalan ; max = maximum ; min = minimum ; NE = non
estimable ; SG = survie globale ; P = prednisone ; SSP =survie sans progression ; RP = réponse partielle ; R = lénalidomide ;
Rd = Rd administrés jusqu’à la documentation de la progression de la maladie ; Rd18 = Rd administrés pendant ≤ 18 cycles ;
ES = erreur standard ; T = thalidomide ; TBRP = très bonne réponse partielle ; vs = versus.
a
La médiane est basée sur l’estimation de Kaplan-Meier.
b
IC à 95 % de la médiane.
c
Basé sur un modèle pour risques proportionnels de Cox comparant les fonctions de risque associées aux bras de traitement
indiqués.
d
Valeur p déterminée par le test log-rank non stratifié des différences de la courbe de Kaplan-Meier entre les bras de
traitement indiqués.
e
Critère exploratoire (SSP2).
f
La médiane est la statistique univariée sans ajustement pour censure.
g
Meilleure réponse évaluée par le comité indépendant pendant la période de traitement de l’étude (pour les définitions de
chaque catégorie de réponse, date de gel des données : 24 mai 2013).
h
Date de gel des données : 24 mai 2013.
• Lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone suivis d’un traitement
d’entretien chez les patients non éligibles à une greffe
La sécurité et l’efficacité du lénalidomide ont été évaluées dans une étude de phase 3 multicentrique
randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo en trois bras (MM-015), menée chez des patients
qui étaient âgés de 65 ans et plus et qui avaient une créatininémie < 2,5 mg/dl. L’étude visait à
comparer l’association de lénalidomide plus melphalan et prednisone (MPR) avec ou sans traitement
d’entretien par le lénalidomide jusqu’à la progression de la maladie à l’association de melphalan et
prednisone administrées pendant 9 cycles au maximum. Les patients ont été randomisés selon un
rapport 1:1:1 dans l’un des trois bras de traitement. Les patients ont été stratifiés au moment de la
randomisation en fonction de l'âge (≤ 75 ans versus > 75 ans) et du stade (ISS ; stades I et II versus
stade III).
Cette étude visait à évaluer l’utilisation de l’association MPR (melphalan 0,18 mg/kg par voie orale les
jours 1 à 4 de chaque cycle de 28 jours, prednisone 2 mg/kg par voie orale les jours 1 à 4 de chaque
cycle de 28 jours et lénalidomide 10 mg/jour par voie orale les jours 1 à 21 de chaque cycle de
28 jours) en traitement d’induction pendant 9 cycles au maximum. Les patients qui avaient terminé les
9 cycles ou qui ne pouvaient pas les terminer en raison d’une toxicité ont poursuivi par un traitement
d’entretien : lénalidomide 10 mg par voie orale les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours jusqu’à la
progression de la maladie.
Le critère d’efficacité principal dans l’étude était la survie sans progression (SSP). Au total,
459 patients ont été inclus dans l’étude, dont 152 patients randomisés dans le bras MPR+R,
153 patients dans le bras MPR+p et 154 patients dans le bras MPp+p. Les caractéristiques
démographiques et pathologiques initiales des patients étaient bien équilibrées entre les trois bras ; en
particulier, environ 50 % des patients inclus dans chaque bras présentaient les caractéristiques
51
suivantes : stade ISS III et clairance de la créatinine < 60 ml/min. L'âge médian était de 71 ans dans les
bras MPR+R et MPR+p et de 72 ans dans le bras MPp+p.
Les résultats de l’étude selon une analyse de la SSP, de la SSP2 et de la SG avec gel des données en
avril 2013 dans laquelle la durée médiane de suivi de l’ensemble des patients survivants était de
62,4 mois sont présentés dans le tableau 10.
Tableau 10. Synthèse des données d’efficacité globales
MPR+R
(N = 152)
MPR+p
(N = 153)
MPp +p
(N = 154)
Survie sans progression évaluée par les
investigateurs (mois)
SSP médiane
a
, mois (IC à 95 %)
27,4 (21,3 ; 35,0)
14,3 (13,2 ; 15,7)
13,1 (12,0 ; 14,8)
RR [IC à 95 %], valeur p
MPR+R vs MPp+p
0,37 (0,27 ; 0,50) ; < 0,001
MPR+R vs MPR+p
0,47 (0,35 ; 0,65) ; < 0,001
MPR+p vs MPp +p
0,78 (0,60 ; 1,01) ; 0,059
SSP2 (mois)
¤
SSP2 médiane
a
, mois (IC à 95 %)
39,7 (29,2 ; 48,4)
27,8 (23,1 ; 33,1)
28,8 (24,3 ; 33,8)
RR [IC à 95 %] ; valeur p
MPR+R vs MPp+p
0,70 (0,54 ; 0,92) ; 0,009
MPR+R vs MPR+p
0,77 (0,59 ; 1,02) ; 0,065
MPR+p vs MPp +p
0,92 (0,71 ; 1,19) ; 0,051
Survie globale (mois)
SG médiane
a
, mois (IC à 95 %)
55,9 (49,1 ; 67,5)
51,9 (43,1 ; 60,6)
53,9 (47,3 ; 64,2)
RR [IC à 95 %] ; valeur p
MPR+R vs MPp+p
0,95 (0,70 ; 1,29) ; 0,736
MPR+R vs MPR+p
0,88 (0,65 ; 1,20) ; 0,43
MPR+p vs MPp +p
1,07 (0,79 ; 1,45) ; 0,67
Suivi (mois)
Médiane (min, max) : tous patients
48,4 (0,8 ; 73,8)
46,3 (0,5 ; 71,9)
50,4 (0,5 ; 73,3)
Taux de réponse globale évaluée par
les investigateurs, n (%)
RC
30 (19,7)
17 (11,1)
9 (5,8)
RP
90 (59,2)
99 (64,7)
75 (48,7)
Maladie stable (MS)
24 (15,8)
31 (20,3)
63 (40,9)
Réponse non évaluable (NE)
8 (5,3)
4 (2,6)
7 (4,5)
Durée de la réponse évaluée par les
investigateurs (RC + RP) (mois)
Médiane
a
(IC à 95 %)
26,5 (19,4 ; 35,8)
12,4 (11,2 ; 13,9)
12,0 (9,4 ; 14,5)
IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; RR = rapport de risque ; M = melphalan ; NE = non estimable ;
SG = survie globale ; p = placebo ; P = prednisone ; MP = maladie en progression ; RP = réponse partielle ;
R = lénalidomide ; MS = maladie stable ; TBRP = très bonne réponse partielle.
a
La médiane est basée sur l’estimation de Kaplan-Meier.
¤
La SSP2 (un critère exploratoire) était définie pour tous les patients randomisés (population ITT) comme le délai entre la
randomisation et le début d’un traitement antimyélome (TAM) de 3
e
ligne ou le décès.
Études de confirmation dans le myélome multiple non préalablement traité
Une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert, (ECOG E4A03) a été menée chez
445 patients atteints d’un myélome multiple non préalablement traité ; 222 patients ont été randomisés
dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à faible dose et 223 patients dans le bras
lénalidomide/dexaméthasone à dose standard. Les patients randomisés dans le bras
lénalidomide/dexaméthasone à dose standard ont reçu 25 mg par jour de lénalidomide des jours 1 à 21
de cycles de 28 jours et 40 mg par jour de dexaméthasone les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 pendant les
quatre premiers cycles de 28 jours. Les patients randomisés dans le bras lénalidomide/dexaméthasone
à faible dose ont reçu 25 mg par jour de lénalidomide des jours 1 à 21 de cycles de 28 jours et une
dose faible de dexaméthasone (40 mg par jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours).
Dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à faible dose, 20 patients (9,1 %) ont eu au moins une
interruption de traitement contre 65 patients (29,3 %) dans le groupe lénalidomide/dexaméthasone à
dose standard.
52
Une analyse post hoc a montré une mortalité plus faible dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à
faible dose (6,8 %, 15/220) que dans le bras lénalidomide/dexaméthasone à dose standard (19,3 %,
43/223) dans la population de patients atteints d’un myélome multiple non préalablement traité, avec
un suivi médian de 72,3 semaines.
Cependant, avec un suivi plus long, la différence de survie globale en faveur de l’association
lénalidomide/dexaméthasone à faible dose a tendance à diminuer.
Myélome multiple chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur
L’efficacité et la sécurité d’emploi du lénalidomide ont été évaluées lors de deux études de phase 3,
multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, en groupes parallèles
(MM-009 et MM-010), ayant comparé l’association lénalidomide/dexaméthasone à la dexaméthasone
en monothérapie chez des patients ayant déjà été traités, atteints de myélome multiple. Parmi les
353 patients des études MM-009 et MM-010 ayant reçu l’association lénalidomide/dexaméthasone,
45,6 % étaient âgés de 65 ans ou plus. Sur l’ensemble des 704 patients évalués lors des
études MM-009 et MM-010, 44,6 % étaient âgés de 65 ans ou plus.
Lors des deux études, les patients du groupe lénalidomide/dexaméthasone (lén/dex) ont pris 25 mg de
lénalidomide par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 21 et une gélule de placebo
correspondante en une prise par jour les jours 22 à 28 de chaque cycle de 28 jours. Les patients du
groupe placebo/dexaméthasone (placebo/dex) ont pris 1 gélule placebo les jours 1 à 28 de chaque
cycle de 28 jours. Les patients des deux groupes ont pris 40 mg de dexaméthasone par voie orale en
une prise par jour les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 de chaque cycle de 28 jours pendant les 4 premiers
cycles de 28 jours. La dose de dexaméthasone a ensuite été réduite à 40 mg par voie orale en une prise
par jour les jours 1 à 4 uniquement des cycles suivants de 28 jours (après les 4 premiers cycles du
traitement). Lors des deux études, le traitement devait être poursuivi jusqu’à la progression de la
maladie. Dans les deux études, des ajustements posologiques étaient autorisés en fonction des résultats
cliniques et des analyses biologiques.
Le critère d’évaluation principal d’efficacité des deux études était le temps jusqu’à progression (time
to progression, TTP). Au total, 353 patients ont été évalués dans le cadre de l’étude MM-009,
177 dans le groupe lén/dex et 176 dans le groupe placebo/dex et, au total, 351 patients ont été évalués
dans le cadre de l’étude MM-010, 176 dans le groupe lén/dex et 175 dans le groupe placebo/dex.
Lors des deux études, les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients
étaient comparables dans les deux groupes (lén/dex et placebo/dex). Les populations étudiées
présentaient dans les deux cas un âge médian de 63 ans, avec une proportion hommes/femmes
comparable. Les indices de performance tels que définis par l’ECOG (Eastern Cooperative Oncology
Group) étaient comparables dans les deux groupes, comme l’étaient le nombre et le type des
traitements antérieurs.
Les analyses intermédiaires préalablement planifiées pour les deux études ont montré que l’association
lén/dex donnait un résultat significativement supérieur en termes statistiques (p < 0,00001) à celui
obtenu par la dexaméthasone en monothérapie sur le critère principal d’évaluation de l’efficacité, le
TTP (suivi médian de 98,0 semaines). Les taux de réponses complètes et de réponses globales lén/dex
ont également été significativement supérieurs à ceux du groupe placebo/dex dans les deux études. Les
résultats de ces analyses ont eu pour conséquence la levée de l’aveugle, dans les deux études, de façon
à ce que les patients du groupe placebo/dex puissent bénéficier du traitement par l’association lén/dex.
Une analyse de l’efficacité après un suivi prolongé a été menée avec un suivi médian de
130,7 semaines. Le tableau 11 récapitule les résultats d’efficacité issus des analyses de suivi des
études MM-009 et MM-010 groupées.
Dans cette analyse du suivi prolongé, le TTP médian était de 60,1 semaines (IC à 95 % : 44,3 ; 73,1)
chez les patients traités par lén/dex (N = 353) contre 20,1 semaines (IC à 95 % : 17,7 ; 20,3) chez les
patients traités par placebo/dex (N = 351). La durée médiane de survie sans progression de la maladie
53
a été de 48,1 semaines (IC à 95 % : 36,4 ; 62,1) chez les patients traités par lén/dex contre
20,0 semaines (IC à 95 % : 16,1 ; 20,1) chez les patients traités par placebo/dex. La durée médiane de
traitement a été de 44,0 semaines (min : 0,1 ; max : 254,9) dans le bras lén/dex, et de 23,1 semaines
(min : 0,3 ; max : 238,1) dans le bras placebo/dex. Dans les deux études, les taux de réponses
complètes (RC), de réponses partielles (RP) et de réponses globales (RC+RP) sont restés
significativement plus élevés dans le groupe lén/dex que dans le groupe placebo/dex. Le taux médian
de survie globale dans l’analyse du suivi prolongé des études groupées est de 164,3 semaines (IC à
95 % : 145,1 ; 192,6) chez les patients traités par lén/dex contre 136,4 semaines (IC à 95 % :
113,1 ;161,7) chez les patients ayant reçu l’association placebo/dex. Bien que 170 des 351 patients
randomisés dans le groupe placebo/dex aient finalement reçu le traitement par le lénalidomide après
progression de la maladie ou une fois l’insu levé, l’analyse groupée de la survie globale a permis de
montrer une différence statistiquement significative concernant la survie en faveur de l’association
lén/dex par rapport à l’association placebo/dex (RR = 0,833 ; IC à 95 % : 0,687 ; 1,009 ; p = 0,045).
Tableau 11. Résumé des résultats des analyses de l’efficacité à la date de fin de collecte des
données après suivi prolongé — études MM-009 et MM-010 regroupées (dates de fin de collecte
des données respectives, 23 juillet 2008 et 2 mars 2008)
Critère d’évaluation
lén/dex
(N = 353)
placebo/dex
(N = 351)
Délai avant événement
RR [IC à 95 %], p
a
Temps jusqu’à progression
médiane [IC à 95 %], semaines
60,1
[44,3 ; 73,1]
20,1
[17,7 ; 20,3]
0,350 [0,287 ; 0,426],
p < 0,001
Survie sans progression médiane
[IC à 95 %], semaines
48,1
[36,4 ; 62,1]
20,0
[16,1 ; 20,1]
0,393 [0,326 ; 0,473],
p < 0,001
Survie globale
médiane [IC à 95 %], semaines
Taux de survie globale à 1 an
164,3
[145,1 ; 192,6]
82 %
136,4
[113,1 ; 161,7]
75 %
0,833 [0,687 ; 1,009],
p = 0,045
Taux de réponse
Odds ratio [IC à 95 %], p
b
Réponses globales [n, %]
Réponses complètes [n, %]
212 (60,1)
58 (16,4)
75 (21,4)
11 (3,1)
5,53 [3,97 ; 7,71], p < 0,001
6,08 [3,13 ; 11,80], p < 0,001
a
: Test bilatéral du log-rank comparant les courbes de survie entre les groupes de traitement.
b
: Test bilatéral du χ² corrigé en fonction de la continuité.
Syndromes myélodysplasiques
L’efficacité et la tolérance du lénalidomide ont été évaluées dans deux études principales menées chez
des patients présentant une anémie avec dépendance transfusionnelle due à un syndrome
myélodysplasique à risque faible ou intermédiaire 1 associé à une anomalie cytogénétique de type
délétion 5q, avec ou sans autres anomalies cytogénétiques : une étude de phase 3 multicentrique,
randomisée en double aveugle, placebo contrôle, de trois bras, évaluant deux doses orales de
lénalidomide (10 mg et 5 mg) versus placebo (MDS-004) et une étude de phase 2 multicentrique du
traitement en ouvert par le lénalidomide (10 mg) uniquement (MDS-003).
Les résultats présentés ci-dessous représentent la population en intention-de-traiter des études MDS-
003 et MDS-004 ; les résultats dans la sous-population de patients porteurs de l’anomalie del 5q isolée
sont également présentés séparément.
Dans l’étude MDS-004, 205 patients ont été randomisés, selon un rapport égal, pour recevoir le
lénalidomide 10 mg, le lénalidomide 5 mg ou le placebo : le critère principal d’efficacité consistait en
une comparaison des taux de réponse d’indépendance transfusionnelle dans les bras lénalidomide 10
mg et 5 mg par rapport au bras placebo (phase en double aveugle de 16 à 52 semaines et extension en
ouvert allant jusqu’à 156 semaines au total). Le traitement devait être arrêté chez lez patients qui ne
présentaient pas au moins une réponse érythroïde mineure après 16 semaines. Les patients présentant
une réponse érythroïde au moins mineure pouvaient poursuivre le traitement jusqu’à la rechute, la
progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Les patients qui avaient reçu initialement le
placebo ou le lénalidomide 5 mg et qui n’avaient pas obtenu une réponse érythroïde au moins mineure
54
après 16 semaines de traitement pouvaient passer du placebo au lénalidomide 5 mg ou poursuivre le
traitement par le lénalidomide à une dose plus élevée (de 5 mg à 10 mg).
Dans l’étude MDS-003, au cours de laquelle 148 patients ont reçu le lénalidomide à la dose de 10 mg,
l’analyse du critère principal consistait à évaluer l’efficacité du traitement par le lénalidomide sur
l’amélioration hématopoïétique chez les patients présentant un syndrome myélodysplasique à risque
faible ou intermédiaire 1.
Tableau 12. Synthèse des résultats d’efficacité – Études MDS-004 (phase en double aveugle) et
MDS-003, population en intention-de-traiter
Critère d’évaluation
MDS-004
N = 205
MDS-003
N = 148
10 mg†
N = 69
5 mg††
N = 69
Placebo*
N = 67
10 mg
N = 148
Indépendance transfusionnelle
(≥ 182 jours) #
38
(55,1 %)
24 (34,8 %)
4 (6,0 %)
86 (58,1 %)
Indépendance transfusionnelle
(≥ 56 jours) #
42
(60,9 %)
33 (47,8 %)
5 (7,5 %)
97 (65,5 %)
Délai médian jusqu’à
l’indépendance
transfusionnelle (semaines)
4,6
4,1
0,3
4,1
Durée médiane
d’indépendance
transfusionnelle (semaines)
NR∞
NR∞
NR∞
114,4
Augmentation médiane de
l’Hb, g/dl
6,4
5,3
2,6
5,6
† Patients traités par le lénalidomide 10 mg pendant 21 jours de cycles de 28 jours.
†† Patients traités par le lénalidomide 5 mg pendant 28 jours de cycles de 28 jours.
* La majorité des patients sous placebo a arrêté le traitement en double aveugle après 16 semaines en raison d’un manque
d’efficacité avant d’entrer dans la phase en ouvert.
# Associée à une augmentation de l’Hb ≥ 1g/dl
∞ Non atteinte (la médiane n’a pas été atteinte).
Dans l’étude MDS-004, le pourcentage de patients atteints d’un syndrome myélodysplasique ayant
atteint le critère principal d’indépendance transfusionnelle (> 182 jours) a été significativement plus
élevé avec le lénalidomide 10 mg qu’avec le placebo (55,1 % versus 6,0 %). Chez les 47 patients
porteurs d’une anomalie cytogénétique del 5q isolée et traités par le lénalidomide 10 mg, 27 patients
(57,4 %) ont obtenu l’indépendance vis-à-vis des transfusions de globules rouges.
Dans le bras lénalidomide 10 mg, le délai médian jusqu’à l’indépendance transfusionnelle a été de 4,6
semaines. La durée médiane d’indépendance transfusionnelle n’a été atteinte dans aucun bras de
traitement, mais elle devrait être supérieure à 2 ans chez les patients traités par le lénalidomide.
L’augmentation médiane du taux d’hémoglobine (Hb) depuis le début du traitement a été de 6,4 g/dl
dans le bras 10 mg.
Les autres critères d’évaluation de l’étude étaient la réponse cytogénétique (dans le bras 10 mg, des
réponses cytogénétiques majeures et mineures ont été observées chez respectivement 30,0 % et 24,0 %
des patients), l’évaluation de la qualité de vie liée à la santé (QdVLS) et la progression en leucémie
aiguë myéloblastique. Les résultats en termes de réponse cytogénétique et de qualité de vie ont
concordé avec les résultats du critère principal et étaient en faveur du traitement par le lénalidomide
par rapport au placebo.
Dans l’étude MDS-003, un pourcentage élevé (58,1 %) de patients atteints de syndromes
myélodysplasiques traités par le lénalidomide 10 mg a atteint l’indépendance transfusionnelle (> 182
jours). Le délai médian jusqu’à l’indépendance transfusionnelle a été de 4,1 semaines. La durée
médiane d’indépendance transfusionnelle a été de 114,4 semaines. L’augmentation médiane du taux
d’hémoglobine (Hb) a été de 5,6 g/dl. Des réponses cytogénétiques majeures et mineures ont été
observées chez 40,9 % et 30,7 % des patients respectivement.
55
Un pourcentage élevé de patients inclus dans les études MDS-003 (72,9 %) et MDS-004 (52,7 %)
avaient reçu antérieurement des agents stimulant l’érythropoïèse.
Lymphome à cellules du manteau
L’efficacité et la sécurité du lénalidomide ont été évaluées chez des patients présentant un lymphome à
cellules du manteau dans une étude de phase 2 multicentrique, randomisée en ouvert, par rapport à une
monothérapie choisie par l’investigateur, chez des patients qui étaient réfractaires à leur dernier
traitement ou avaient rechuté une à trois fois (étude MCL-002).
Des patients âgés d’au moins 18 ans qui présentaient un lymphome à cellules du manteau confirmé par
histologie et une maladie mesurable par TDM ont été inclus. Les patients devaient avoir reçu
préalablement un traitement adéquat avec au moins un protocole de polychimiothérapie. De plus, les
patients ne devaient pas être éligibles à une chimiothérapie intensive et/ou à une greffe au moment de
l’inclusion dans l’étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 dans le bras lénalidomide
ou dans le bras contrôle. Le traitement choisi par l’investigateur était sélectionné avant la
randomisation et consistait en une monothérapie par chlorambucil, cytarabine, rituximab, fludarabine
ou gemcitabine.
Le lénalidomide était administré par voie orale à la dose de 25 mg en une prise par jour pendant les 21
premiers jours (J1 à J21) de chaque cycle de 28 jours jusqu’à la progression de la maladie ou la
survenue d’une toxicité inacceptable. Les patients présentant une insuffisance rénale modérée devaient
recevoir une dose initiale plus faible de 10 mg de lénalidomide par jour selon le même schéma.
Les caractéristiques démographiques initiales étaient comparables entre le bras lénalidomide et le bras
contrôle. L'âge médian était de 68,5 ans dans les deux populations de patients et le rapport
hommes/femmes était comparable. L’indice de performance ECOG était comparable dans les deux
groupes, ainsi que le nombre de traitements antérieurs.
Le critère principal d’évaluation de l’efficacité dans l’étude MCL-002 était la survie sans progression
(SSP).
Les résultats d’efficacité dans la population en intention de traiter (ITT) étaient évalués par le Comité
d’évaluation indépendant (IRC) et sont présentés dans le tableau 13 ci-dessous.
Tableau 13. Synthèse des résultats d’efficacité – étude MCL-002, population en intention de
Traiter
Bras lénalidomide
N = 170
Bras contrôle
N = 84
SSP
SSP, médianea [IC à 95 %]b (semaines)
37,6 [24,0 ; 52,6]
22,7 [15,9 ; 30,1]
RR séquentiel [IC à 95 %]c
0,61 [0,44 ; 0,84]
Test du log-rank séquentiel, valeur p
e
0,004
Réponsea, n (%)
Réponse complète (RC)
8 (4,7)
0 (0,0)
Réponse partielle (RP)
60 (35,3)
9 (10,7)
Maladie stable (MS)b
50 (29,4)
44 (52,4)
Maladie en progression (MP)
34 (20,0)
26 (31,0)
Non évaluée/Données manquantes
18 (10,6)
5 (6,0)
TRG (RC, RCnc, RP), n (%) [IC à 95 %]
c
68 (40,0) [32,58 ; 47,78]
9 (10,7)
d
[5,02 ; 19,37]
Bras lénalidomide
N = 170
Bras contrôle
N = 84
Valeur p
e
< 0,001
Taux de RC (RC, RCnc), n (%) [IC à 95 %]
c
8 (4,7) [2,05 ; 9,06]
0 (0,0) [95,70; 100,00]
Valeur p
e
0,043
Durée de la réponse, médiane
a
[IC à 95 %]
(semaines)
69,6 [41,1 ; 86,7]
45,1 [36,3; 80,9]
56
Bras lénalidomide
N = 170
Bras contrôle
N = 84
Survie globale
RR [IC à 95 %]
c
0,89 [0,62 ; 1,28]
Valeur p, test du log-rank
0,520
IC = intervalle de confiance ; Taux de RC = taux de réponse complète ; RC = réponse complète ; RCnc = réponse complète
non confirmée ;
CSI = Comité de surveillance indépendant ; ITT = intention de traiter ; RR = rapport de risque ; KM = Kaplan-Meier ;
MIPI = Mantle Cell
Lymphoma International Prognostic Index ; S/O = sans objet ; TRG = taux de réponse globale ; MP = maladie en
progression ; SSP = survie
sans progression ; RP = réponse partielle ; GCS = greffe de cellules souches ; MS = maladie stable ; ES = erreur standard.
a
La médiane était basée sur l’estimation de KM.
b
L’intervalle était calculé comme les IC à 95 % de la durée de survie médiane.
c
La moyenne et la médiane sont les statistiques univariées sans ajustement pour censure.
d
Les variables de stratification étaient le délai entre le diagnostic et la première dose (< 3 ans et ≥ 3 ans), le délai entre le
dernier traitement systémique antérieur du lymphome et la première dose (< 6 mois et ≥ 6 mois), les antécédents de GCS (oui
ou non) et le score MIPI lors de l’inclusion (risque faible, intermédiaire et élevé).
e
Le test séquentiel était basé sur une moyenne pondérée des statistiques d’un test du log-rank en utilisant le test du log-rank
non stratifié pour l’augmentation de la taille de l’effectif et le test du log-rank non stratifié de l’analyse principale. Les
pondérations sont basées sur les événements observés au moment de la troisième réunion du CSI et sur la différence entre les
événements attendus et observés au moment de l’analyse principale. Le RR séquentiel associé et l’IC à 95 % correspondant
sont présentés.
Dans la population ITT de l’étude MCL-002, il a été observé une augmentation apparente globale des
décès au cours des 20 premières semaines dans le bras lénalidomide (22/170 patients [13 %]) par
rapport au bras contrôle (6/84 patients [7 %]). Chez les patients ayant une charge tumorale élevée, les
chiffres correspondants étaient de 16/81 patients (20 %) et 2/28 patients (7 %) (voir rubrique 4.4).
Lymphome folliculaire
AUGMENT - CC-5013-NHL-007
L’efficacité et la sécurité du lénalidomide en association avec le rituximab versus rituximab plus
placebo ont été évaluées chez des patients atteints d’un lymphome non hodgkinien indolent en rechute
ou réfractaire, y compris un lymphome folliculaire, dans une étude de phase 3, multicentrique,
randomisée, en double aveugle, contrôlée (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).
Au total, 358 patients âgés de 18 ans et plus, atteints de LZM ou de LF de Grade 1, 2 ou 3a confirmé
histologiquement (CD20+ par cytométrie en flux ou histochimie) tel qu’évalué par l’investigateur ou
l’anatomo-pathologiste du centre, ont été randomisés selon un rapport 1:1. Les patients avaient reçu au
moins un traitement antérieur par chimiothérapie systémique, immunothérapie ou
immunochimiothérapie.
Le lénalidomide était administré par voie orale à la dose de 20 mg en une prise par jour pendant les
21 premiers jours de chaque cycle de 28 jours pendant 12 cycles ou jusqu’à la survenue d’une toxicité
inacceptable. La dose de rituximab était de 375 mg/m
2
chaque semaine au cours du cycle 1 (jours 1, 8,
15 et 22) et le jour 1 de chaque cycle de 28 jours pendant les cycles 2 à 5. Toutes les doses de
rituximab étaient calculées en fonction de la surface corporelle (SC) du patient, déterminée à partir du
poids réel du patient.
Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales étaient comparables entre les deux
groupes de traitement.
L’objectif principal de l’étude était de comparer l’efficacité du lénalidomide en association avec le
rituximab à celle du rituximab plus placebo chez des patients atteints de LF de Grade 1, 2 ou 3a ou de
LZM en rechute ou réfractaire. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la SSP, évaluée
par un comité d’évaluation indépendant (IRC) selon les critères de réponse de l’International Working
Group (CR-IWG) 2007, mais sans le recours à la tomographie par émission de positrons (TEP).
Les objectifs secondaires de l’étude étaient de comparer la tolérance du lénalidomide en association
avec le rituximab à celle du rituximab plus placebo. Les autres objectifs secondaires étaient de
comparer l’efficacité du rituximab plus lénalidomide à celle du rituximab plus placebo à l’aide des
57
autres critères d’efficacité suivants : taux de réponse globale (RG), taux de RC et durée de la réponse
(DR) selon les critères IWG 2007 sans TEP ainsi que la SG.
Les résultats dans la population totale incluant les patients atteints de LF ou de LZM ont montré
qu’après un suivi médian de 28,3 mois, l’étude avait atteint son critère principal de SSP avec un
rapport de risque (RR) (intervalle de confiance [IC] à 95 %) de 0,45 (0,33 ; 0,61), valeur p < 0,0001.
Les résultats d’efficacité dans la population de patients atteints d’un lymphome folliculaire sont
présentés dans le tableau 10.
Tableau 14 : Synthèse des résultats d’efficacité chez les patients atteints d’un lymphome
folliculaire – Étude CC-5013-NHL-007
LF
(N = 295)
Lénalidomide + rituximab
(N = 147)
Placebo + rituximab
(N = 148)
Survie sans progression (SSP) (données censurées selon les règles de l’EMA)
SSP médiane
a
,
mois (IC à 95 %)
39,4
(25,1 ; NE)
13,8
(11,2 ; 16,0)
RR (IC à 95 %)
0,40 (0,29 ; 0,55)
b
Valeur p
< 0,0001
c
Réponse objective
d
(RC + RP), n (%) (IRC-IWG 2007)
IC à 95 %
f
118 (80,3)
(72,9 ; 86,4)
82 (55,4)
(47,0 ; 63,6)
Réponse complète
d
, n (%)
(IRC-IWG 2007)
IC à 95 %
f
51 (34,7)
(27,0 ; 43,0)
29 (19,6)
(13,5 ; 26,9)
Durée de la réponse
d
(médiane) (mois)
IC à 95 %
a
36,6
(24,9 ; NE)
15,5
(11,2 ; 25,0)
Survie globale
d, e
(SG)
Taux de SG à 5 ans, n (%)
IC à 95 %
126 (85,9)
(78,6 ; 90,9)
114(77,0)
(68,9 ; 83,3)
RR (IC à 95 %)
0,49 (0,28 ; 0,85)
b
Suivi
Durée médiane du suivi, mois (min, max)
67,81
(0,5 ; 89,3)
65,72
(0,6 ; 90,9)
ª Estimation de la médiane à partir de l’analyse de Kaplan-Meier
b
Le rapport de risque et son intervalle de confiance ont été estimés à partir d’un modèle pour risques proportionnels de Cox
non stratifié.
c
Valeur p déterminée par le test log-rank
d
Critères d’évaluation secondaires et exploratoires, sans contrôle du risque α.
e
Après un suivi médian allant jusqu’à 66,14 mois, 19 décès ont été observés dans le bras R
2
et 38 dans le bras contrôle.
f
Intervalle de confiance exact pour distribution binomiale.
Lymphome folliculaire chez les patients réfractaires au rituximab
MAGNIFY - CC-5013-NHL-008
Au total, 232 patients âgés de 18 ans et plus, atteints de lymphome folliculaire (de Grade 1, 2 ou 3a ou
lymphome de la zone marginale) confirmé histologiquement, tel qu’évalué par l’investigateur ou
l’anatomo-pathologiste du centre, ont été inclus dans la période de traitement initiale comportant
12 cycles de traitement par le lénalidomide plus rituximab. Les patients ayant obtenu une RC/RC non
confirmée (RCnc), une RP ou une MS à la fin de la période de traitement d’induction étaient
randomisés pour entrer dans la période de traitement d’entretien. Tous les patients inclus devaient
avoir reçu au moins un traitement systémique antérieur du lymphome. Contrairement à l’étude NHL-
007, des patients réfractaires au rituximab (absence de réponse ou rechute dans les 6 mois suivant le
traitement par le rituximab) ou réfractaires à la fois au rituximab et à la chimiothérapie ont été inclus
dans l’étude NHL-008.
Pendant la période de traitement d’induction, le lénalidomide était administré à la dose de 20 mg les
jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours pendant 12 cycles au maximum ou jusqu’à la survenue d’une
toxicité inacceptable, jusqu’au retrait du consentement ou jusqu’à la progression de la maladie. La
dose de rituximab était de 375 mg/m
2
chaque semaine au cours du cycle 1 (jours 1, 8, 15 et 22) puis le
58
jour 1 d’un cycle sur deux de 28 jours (cycles 3, 5, 7, 9 et 11) pendant 12 cycles de traitement au
maximum. Toutes les doses de rituximab étaient calculées en fonction de la surface corporelle (SC) du
patient, déterminée à partir du poids réel du patient.
Les données présentées résultent d’une analyse intermédiaire portant sur la période de traitement
d’induction en un seul bras. Les mesures de l’efficacité reposaient sur le taux de réponse globale (RG)
par meilleure réponse utilisé comme critère principal d’évaluation, déterminé à l’aide des critères de
réponse de l’International Working Group (CR-IWG) 1999. L’objectif secondaire de l’étude était
d’évaluer les autres critères d’efficacité, tels que la durée de la réponse (DR).
Tableau 15 : Synthèse des résultats d’efficacité (période de traitement d’induction) – Étude CC-
5013-NHL-008
Tous les patients
Patients atteints de LF
Total
N = 187
a
Réfractaires
au
rituximab :
oui
N = 77
Réfractaires
au rituximab
:
non
N = 110
Total
N = 148
Réfractaires
au rituximab
:
oui
N = 60
Réfractaires
au rituximab
:
non
N = 88
Taux de réponse
globale
(RC+RCnc+RP), n (%)
127 (67,9)
45 (58,4)
82 (75,2)
104 (70,3)
35 (58,3)
69 (79,3)
Taux de réponse
complète
(RC+ RCnc), n (%)
79 (42,2)
27 (35,1)
52 (47,7)
62 (41,9)
20 (33,3)
42 (48,3)
Nombre de
répondeurs
N = 127
N = 45
N = 82
N = 104
N = 35
N = 69
% de patients avec DR
b
≥ 6 mois (IC à 95 %)
c
93,0
(85,1 ; 96,8)
90,4
(73,0 ; 96,8)
94,5
(83,9 ; 98,2)
94,3
(85,5 ; 97,9)
96,0
(74,8 ; 99,4)
93,5
(81,0 ; 97,9)
% de patients avec DR
b
≥ 12 mois (IC à 95 %)
c
79,1
(67,4 ; 87,0)
73,3
(51,2 ; 86,6)
82,4
(67,5 ; 90,9)
79,5
(65,5 ; 88,3)
73,9
(43,0 ; 89,8)
81,7
(64,8 ; 91,0)
IC = intervalle de confiance ; DR = durée de la réponse ; LF = lymphome folliculaire
a
La population principale d’analyse est la population évaluable pour l’efficacité de l’induction (EEI).
b
La durée de réponse est définie comme le temps (mois)
écoulé entre la réponse initiale (au moins un RP) et la progression
documentée de la maladie ou le décès, selon l’événement survenant en premier.
c
Les données statistiques ont été obtenues selon la méthode de Kaplan-Meier, l’IC à 95 % a été déterminé selon la méthode
de Greenwood.
Remarques : l’analyse a été effectuée uniquement chez les patients ayant obtenu au moins une RP après la date de première
administration du traitement d’induction et avant tout traitement de la période d’entretien et tout traitement ultérieur du
lymphome pendant la période d’induction. Le pourcentage a été calculé en fonction du nombre total de répondeurs.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments (EMA) a accordé une dérogation spécifique au lénalidomide
qui s’applique à tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications de tumeurs à
cellules B matures (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Le lénalidomide présente un atome de carbone asymétrique et peut donc exister sous les formes
optiquement actives S(-) et R(+). Le lénalidomide est produit sous la forme d’un mélange racémique.
De façon générale, le lénalidomide est plus soluble dans les solvants organiques mais la solubilité
maximale est observée avec une solution tampon de HCl 0,1 N.
Absorption
Le lénalidomide est rapidement absorbé après administration orale chez les volontaires sains à jeun ;
les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes entre 0,5 et 2 heures après la prise. Chez les
patients, ainsi que chez les volontaires sains, la concentration maximale (C
max
) et l’aire sous la courbe
de concentration en fonction du temps (ASC) augmentent proportionnellement à l’augmentation de la
59
dose. Aucune accumulation notable du médicament n’est notée en cas de prises multiples. Dans le
plasma, la disponibilité systémique relative approximative des énantiomères R et S est respectivement
de 56 % et 44 %.
Chez les volontaires sains, l’administration au cours d’un repas hyperlipidique et hypercalorique
diminue la quantité absorbée, ce qui entraîne une diminution d’environ 20 % de l’aire sous la courbe
de concentration en fonction du temps (ASC) et une réduction de 50 % de la C
max
plasmatique.
Cependant, dans les principales études d’enregistrement menées dans le myélome multiple et les
syndromes myélodysplasiques ayant permis d’établir l’efficacité et la sécurité du lénalidomide, le
médicament a été administré indépendamment de la prise d’aliments. Le lénalidomide peut donc être
administré pendant ou en dehors des repas.
Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que le taux d’absorption du lénalidomide
administré par voie orale est comparable chez les patients présentant un myélome multiple, un
syndrome myélodysplasique ou un lymphome à cellules du manteau.
Distribution
In vitro, le lénalidomide marqué (
14
C) s’est faiblement lié aux protéines plasmatiques, le taux de
liaison moyen avec les protéines plasmatiques ayant été respectivement de 23 % et 29 % chez les
patients atteints de myélomes multiples et chez les volontaires sains.
Après administration de 25 mg/jour, le lénalidomide est présent dans le sperme humain (< 0,01 % de
la dose) et il est indétectable dans le sperme d’un sujet sain trois jours après l’arrêt du médicament
(voir rubrique 4.4).
Biotransformation et élimination
D’après les résultats des études in vitro du métabolisme humain, le lénalidomide n’est pas métabolisé
par les enzymes du cytochrome P450, ce qui permet de penser que l’administration de lénalidomide
avec des médicaments inhibant les enzymes du cytochrome P450 ne devrait pas entraîner
d’interactions médicamenteuses métaboliques chez l’homme. Les études in vitro ne mettent en
évidence aucun effet inhibiteur du lénalidomide sur les enzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ou UGT1A1. Par conséquent, il est peu probable que le lénalidomide
provoque des interactions cliniquement significatives en cas d’administration concomitante avec des
substrats de ces enzymes.
Les études in vitro indiquent que le lénalidomide n’est pas un susbtrat de la protéine BCRP (Breast
cancer resistance protein) humaine, des transporteurs de la famille MRP (multidrug resistance
protein) MRP1, MRP2 ou MRP3, des transporteurs d’anions organiques (OAT) OAT1 et OAT3, du
polypeptide 1B1 de transport des anions organiques (OATP1B1), des transporteurs de cations
organiques (OCT) OCT1 et OCT2, de la protéine MATE1 de la famille multidrug and toxin extrusion
protein (MATE) et des nouveaux types de transporteurs de cations organiques (OCTN – organic
cation transporters novel) OCTN1 et OCTN2.
Les études in vitro indiquent que le lénalidomide n’a pas d’effet inhibiteur sur les protéines humaines
BSEP (bile salt export pump – pompe d’exportation des sels biliaires), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3,
OATP1B1, OATP1B3 et OCT2.
La majorité du lénalidomide est éliminée par excrétion rénale. La contribution de l’excrétion rénale à
la clairance totale chez un sujet à la fonction rénale normale était de 90 %, 4 % du lénalidomide étant
éliminés dans les fèces.
Le lénalidomide est peu métabolisé car 82 % de la dose sont excrétés dans l’urine sous forme
inchangée. L’hydroxy-lénalidomide et le N-acétyl-lénalidomide représentent respectivement 4,59 % et
1,83 % de la dose excrétée. La clairance rénale du lénalidomide est supérieure au taux de filtration
glomérulaire, le lénalidomide est donc, au moins, secrété activement dans une certaine mesure.
60
Aux doses de 5 à 25 mg/jour, la demi-vie plasmatique est d’environ 3 heures chez les volontaires sains
et de 3 à 5 heures chez les patients atteints de myélome multiple, de syndromes myélodysplasiques ou
de lymphome à cellules du manteau. .
Personnes âgées
Il n’a pas été mené d’études cliniques spécifiques pour évaluer la pharmacocinétique du lénalidomide
chez les sujets âgés. Les analyses pharmacocinétiques de population incluaient des patients âgés de 39
à 85 ans et indiquent que l'âge n’a pas d’effet sur l’élimination du lénalidomide (exposition
plasmatique). Une diminution de la fonction rénale étant plus fréquente chez les patients âgés, le choix
de la posologie devra être fait avec précaution chez ces patients et il est recommandé de surveiller leur
fonction rénale.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique du lénalidomide a été étudiée chez des sujets présentant une insuffisance rénale
due à des pathologies non malignes. Deux méthodes ont été utilisées dans cette étude pour classifier la
fonction rénale : la clairance de la créatinine urinaire mesurée sur 24 heures et la clairance de la
créatinine estimée selon la formule de Cockcroft-Gault. Les résultats indiquent que la clairance totale
du lénalidomide décroît proportionnellement quand la fonction rénale s'affaiblit (< 50 ml/min), ce qui
entraîne une augmentation de l’ASC. Par rapport au groupe combinant les sujets ayant une fonction
rénale normale et une insuffisance rénale légère, l’ASC a été multipliée par environ 2,5, 4 et 5 chez les
sujets présentant une insuffisance rénale modérée, une insuffisance rénale sévère et une insuffisance
rénale terminale, respectivement. La demi-vie du lénalidomide a augmenté de 3,5 heures environ pour
une clairance de la créatinine > 50 ml/min à plus de 9 heures en cas d’insuffisance rénale avec une
clairance < 50 ml/min. Cependant, l’insuffisance rénale n’a pas eu d’incidence sur l’absorption orale
du lénalidomide. La C
max
a été similaire chez les sujets sains et chez les patients présentant une
insuffisance rénale. Environ 30 % du médicament absorbé ont été éliminés au cours d’une séance de
dialyse unique de 4 heures. Les ajustements posologiques recommandés en cas d’insuffisance rénale
sont décrits dans la rubrique 4.2.
Insuffisance hépatique
Les analyses pharmacocinétiques de population incluaient des patients présentant une insuffisance
hépatique légère (N = 16, bilirubine totale > 1 et ≤ 1,5 x LSN ou ASAT > LSN) ; elles indiquent que
l’insuffisance hépatique légère n’a pas d’effet sur l’élimination du lénalidomide (exposition
plasmatique). Il n’existe pas de données chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée à
sévère.
Autres facteurs intrinsèques
Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que le poids (33 à 135 kg), le sexe, la race et
le type d’hémopathie maligne (myélome multiple, syndrome myélodysplasique ou lymphome à
cellules du manteau) n’ont pas d’effet cliniquement pertinent sur l’élimination du lénalidomide chez
les patients adultes.
5.3 Données de sécurité préclinique
Une étude sur le développement embryo-fœtal a été menée chez des singes traités par lénalidomide à
des doses allant de 0,5 à 4 mg/kg/jour. Les résultats de cette étude indiquent que le lénalidomide a
provoqué des malformations externes incluant des imperforations anales et des malformations des
membres supérieurs et inférieurs (torsion, raccourcissement, malformation, défaut de rotation et/ou
parties absentes des extrémités de membres, oligodactylie et/ou polydactylie) chez la progéniture de
singes femelles ayant reçu la substance active pendant la grossesse.
61
Plusieurs effets viscéraux (décoloration, foyers rouges sur différents organes, petite masse incolore
au-dessus de la valvule auriculo-ventriculaire, hypotrophie de la vésicule biliaire, malformations du
diaphragme) ont également été observés chez des fœtus isolés.
Le lénalidomide peut potentiellement présenter un risque de toxicité aiguë, la dose létale minimale par
voie orale a été de > 2 000 mg/kg/jour chez les rongeurs. Chez le rat, l’administration orale répétée de
75, 150 et 300 mg/kg/jour pendant une durée allant jusqu’à 26 semaines a engendré une amplification
réversible, liée au traitement, de la calcification du calice rénal aux 3 doses, plus particulièrement chez
les femelles. La dose maximale sans effet indésirable observé (no observed adverse effect level,
NOAEL) a été estimée à moins de 75 mg/kg/jour et est environ 25 fois supérieure à l’exposition
quotidienne telle que définie par l’ASC, chez l’être humain. Chez le singe l’administration orale
répétée de 4 et 6 mg/kg/jour pendant une durée allant jusqu’à 20 semaines a engendré une mortalité et
une toxicité significative (perte de poids marquée, diminution du nombre des érythrocytes, des
leucocytes et de la numération plaquettaire, hémorragie organique multiple, inflammation du tractus
gastro-intestinal, atrophie lymphoïde et de la moelle osseuse). Chez le singe, l’administration orale
répétée de 1 et 2 mg/kg/jour pendant une durée allant jusqu’à 1 an a engendré des modifications
réversibles de la cellularité de la moelle osseuse, une légère réduction du rapport cellules
myéloïdes/érythroïdes et une atrophie thymique. Une légère réduction de la numération leucocytaire a
été notée à la dose de 1 mg/kg/jour correspondant approximativement à la même dose chez l’être
humain, en se basant sur les comparaisons des ASC.
Les études de la mutagénicité in vitro (mutation bactérienne, lymphocytes humains, lymphomes de
souris, transformation de cellules embryonnaires de hamster syrien) et in vivo (test des micronoyaux
chez le rat) n’ont mis en évidence aucun effet lié au médicament, que ce soit au niveau génétique ou
chromosomique. Aucune étude n’a été réalisée concernant la cancérogénicité du lénalidomide.
Des études de la toxicité sur le développement ont été précédemment menées chez le lapin. Dans ces
études, les lapins ont reçu des doses orales de 3, 10 et 20 mg/kg/jour. Une absence du lobe
intermédiaire du poumon a été observée à 10 et 20 mg/kg/jour, en rapport avec la dose, et une ectopie
rénale a été observée à 20 mg/kg/jour. Bien que ces effets aient été notés à des doses toxiques pour la
mère, ils pourraient être le résultat d’un effet direct. Des altérations des tissus mous et du squelette
chez le fœtus ont également été observées aux doses de 10 et 20 mg/kg/jour.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Contenu des gélules
Amidon de maïs prégélatinisé
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Silice colloïdale anhydre
Fumarate de stéaryle sodique
Enveloppe des gélules
Lénalidomide Mylan 2,5 mg gélules et Lénalidomide Mylan 20 mg gélules
Oxyde de fer jaune (E172)
Dioxyde de titane (E171)
Gélatine
Carmin indigo (E132)
62
Lénalidomide Mylan 7,5 mg gélules
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
Dioxyde de titane (E171)
Gélatine
Lénalidomide Mylan 10 mg gélules
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer noir (E172)
Dioxyde de titane (E171)
Carmin indigo (E132)
Gélatine
Lénalidomide Mylan 5 mg gélules, Lénalidomide Mylan 15 mg gélules et Lénalidomide Mylan 25 mg
gélules
Dioxyde de titane (E171)]
Gélatine
Encre d’impression
Gomme laque
Propylèneglycol (E1520)
Lénalidomide Mylan 2,5 mg gélules, Lénalidomide Mylan 5 mg gélules, Lénalidomide Mylan 7,5 mg
gélules, Lénalidomide Mylan 10 mg gélules et Lénalidomide Mylan 25 mg gélules
Oxyde de fer noir (E172)
Hydroxyde de potassium
Lénalidomide Mylan 15 mg gélules et Lénalidomide Mylan 20 mg gélules
Oxyde de fer rouge (E172)
Siméticone
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Lénalidomide Mylan 2,5 mg gélules, Lénalidomide Mylan 7,5 mg gélules, Lénalidomide Mylan 10
mg, gélules, Lénalidomide Mylan 20 mg gélules et Lénalidomide Mylan 25 mg gélules
Plaquettes en PVC/PCTFE/feuille d’aluminium contenant 7 gélules.
Lénalidomide Mylan 2,5 mg gélules, Lénalidomide Mylan 5 mg gélules, Lénalidomide Mylan 7,5 mg
gélules, Lénalidomide Mylan 10 mg gélules, Lénalidomide Mylan 15 mg gélules, Lénalidomide
Mylan 20 mg gélules et Lénalidomide Mylan 25 mg gélules
Plaquettes en PVC/PCTFE/feuille d’aluminium contenant 7 x 1 gélules.
63
Plaquettes en PVC/PCTFE/feuille d’aluminium contenant 21 gélules.
Plaquettes prédécoupées pour délivrance à l’unité en PVC/PCTFE/feuille d’aluminium contenant
21 x 1 gélule.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
Les gélules ne doivent pas être ouvertes ou écrasées. Si la poudre de lénalidomide entre en contact
avec la peau, laver immédiatement et abondamment la peau au savon et à l’eau. En cas de contact du
lénalidomide avec les muqueuses, rincer abondamment à l’eau.
Les professionnels de santé et les aidants doivent porter des gants jetables pour manipuler la plaquette
ou la gélule. Les gants doivent ensuite être retirés avec précaution afin d’éviter une exposition cutanée,
placés dans un sac plastique en polyéthylène à fermeture hermétique et éliminés conformément à la
réglementation en vigueur. Les mains doivent ensuite être soigneusement lavées au savon et à l’eau.
Les femmes enceintes ou qui pensent l’être ne doivent pas manipuler la plaquette ou la gélule (voir
rubrique 4.4).
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être rapporté à un pharmacien pour une élimination en
toute sécurité conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade,
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13,
Irlande
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1490/001
EU/1/20/1490/002
EU/1/20/1490/003
EU/1/20/1490/004
EU/1/20/1490/005
EU/1/20/1490/006
EU/1/20/1490/007
EU/1/20/1490/008
EU/1/20/1490/009
EU/1/20/1490/010
EU/1/20/1490/011
EU/1/20/1490/012
EU/1/20/1490/013
EU/1/20/1490/014
EU/1/20/1490/015
EU/1/20/1490/016
EU/1/20/1490/017
EU/1/20/1490/018
EU/1/20/1490/019
EU/1/20/1490/020
EU/1/20/1490/021
EU/1/20/1490/022
64
EU/1/20/1490/023
EU/1/20/1490/024
EU/1/20/1490/025
EU/1/20/1490/026
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 18 décembre 2020
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
65
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
66
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
McDermott Laboratories Ltd opérant sous le nom commercial de Gerard Laboratories, Irlande
35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange State, Dublin 13, Irlande
Mylan Hungary Kft, Hongrie
Mylan utca 1, Komárom, 2900, Hongrie
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
• Mesures additionnelles de réduction du risque
1. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit, en accord avec les autorités
compétentes nationales, définir et mettre en place au niveau national un programme d’accès
contrôlé afin de garantir que :
• Avant la prescription (le cas échéant et en accord avec l’autorité compétente nationale,
avant la délivrance), tous les professionnels de santé pouvant prescrire (et délivrer)
Lénalidomide Mylan reçoivent un kit d’information destiné aux professionnels de santé
contenant les éléments suivants :
o Brochure d’information pour les professionnels de santé
o Brochures d’information pour les patients
o Carte patient
o Formulaires d’accords de soins
67
o Informations sur le moyen d’obtenir la version la plus récente du Résumé des
Caractéristiques du Produit (RCP)
2. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit mettre en œuvre le programme de
prévention de la grossesse (PPG) dans chaque État membre. Les détails du PPG doivent être
définis et mis en place en accord avec les autorités compétentes nationales de chaque État
membre avant la mise sur le marché du médicament.
3. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit établir en accord avec l’autorité
compétente nationale de chaque État membre le contenu du kit destiné aux professionnels de
santé avant la mise sur le marché du médicament, et s’assurer que les documents comprennent
les éléments clés décrits ci-après.
4. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit mettre en œuvre le programme d’accès
contrôlé dans chaque État membre.
Éléments principaux devant être inclus
Kit d’information pour les professionnels de santé
Le kit d’information pour les professionnels de santé doit contenir les éléments suivants :
Brochure d’information pour les professionnels de santé
• Brève information sur le lénalidomide
• Durée maximale du traitement prescrit
o 4 semaines pour les femmes en âge de procréer
o 12 semaines pour les hommes et les femmes dans l’impossibilité de procréer
• Nécessité de prévenir l’exposition fœtale en raison de la tératogénicité du lénalidomide chez
l’animal et de l’effet tératogène du lénalidomide attendu chez l’être humain
• Recommandations sur la manipulation du blister ou de la gélule de Lénalidomide Mylan pour
les professionnels de santé ou les aidants
• Obligations des professionnels de santé susceptibles de prescrire ou de délivrer Lénalidomide
Mylan
o Nécessité de conseiller et d’informer les patients de manière détaillée
o Les patients doivent être en mesure de respecter les exigences relatives à une utilisation
sûre de Lénalidomide Mylan
o Nécessité de fournir au patient une brochure d’information appropriée destinée aux
patients, une carte patient et/ou un document équivalent
• Conseils de sécurité applicables à tous les patients
o Description du risque de réaction de poussée tumorale chez les patients présentant un
lymphome à cellules du manteau ou un lymphome folliculaire
o Description du risque de progression en LAM chez les patients atteints de SMD, en
indiquant les taux d’incidence observés dans les études cliniques
o Description du risque de cancers secondaires
o Accords nationaux spécifiques à la délivrance du lénalidomide faisant suite à une
prescription
o Toutes les gélules non utilisées doivent être rapportées au pharmacien à la fin du
traitement
o Les patients ne doivent pas faire de don de sang pendant le traitement (y compris pendant
les interruptions du traitement) et pendant au moins 7 jours après l’arrêt du traitement par
Lénalidomide Mylan
• Description du PPG et statut des patients en fonction de leur sexe et de leur susceptibilité à
procréer
o Algorithme d’application du PPG
o Définition d’une femme en âge de procréer et mesures à prendre par le prescripteur en cas
de doute
• Conseils de sécurité pour les femmes en âge de procréer
o Nécessité de prévenir l’exposition fœtale
o Description du PPG
o Nécessité et définition d’une contraception efficace (même chez la femme présentant une
aménorrhée)
68
o Si elle doit changer ou arrêter d’utiliser sa méthode de contraception, elle doit en
informer :
Le médecin qui prescrit sa contraception qu’elle est sous lénalidomide
Le médecin prescrivant le lénalidomide, qu’elle a arrêté ou modifié sa méthode de
contraception
o Modalités des tests de grossesse
Conseils sur les tests jugés appropriés
Avant le début du traitement
Pendant le traitement en fonction de la méthode de contraception
Après l’arrêt du traitement
o Nécessité d’arrêter immédiatement le traitement par Lénalidomide Mylan en cas de
suspicion de grossesse
o Nécessité d’informer immédiatement le médecin traitant en cas de suspicion de grossesse
• Conseils de sécurité pour les hommes
o Nécessité de prévenir l’exposition fœtale
o Nécessité d’utiliser des préservatifs si leur partenaire est enceinte ou en âge de procréer et
n’utilise pas de contraception efficace (même si l’homme est vasectomisé)
Pendant le traitement par Lénalidomide Mylan
Pendant au moins 7 jours après la prise de la dernière dose.
o Les patients ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement (y compris
pendant les interruptions du traitement) et pendant au moins 7 jours après la fin du
traitement par Lénalidomide Mylan
o Si la partenaire du patient découvre une grossesse alors que le patient prend Lénalidomide
Mylan ou immédiatement après l’arrêt du traitement par Lénalidomide Mylan, ce dernier
doit en informer immédiatement son médecin traitant
• Exigences en cas de grossesse
o Instructions d’arrêter immédiatement le traitement par Lénalidomide Mylan en cas de
suspicion de grossesse chez une patiente
o Nécessité d’orienter la patiente vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie
et en diagnostic prénatal pour évaluation et conseil
o Coordonnées locales permettant de signaler immédiatement une suspicion de grossesse
• Coordonnées locales pour la déclaration des effets indésirables
Brochure d’information pour les patients
Trois types de brochures d’information pour les patients doivent être disponibles :
• Brochure pour les patientes en âge de procréer et leurs partenaires
• Brochure pour les patientes dans l’impossibilité de procréer
• Brochure pour les hommes
Toutes les brochures d’information pour les patients doivent contenir les éléments suivants :
• Le lénalidomide est tératogène chez l’animal et un effet tératogène est attendu chez l’être
humain
• Description de la carte patient et de sa nécessité
• Instructions sur la manipulation de Lénalidomide Mylan destinées aux patients, aux aidants et
aux membres de la famille
• Accords nationaux ou autres accords spécifiques applicables sur la délivrance de Lénalidomide
Mylan suite à la prescription
• Le patient ne doit pas donner Lénalidomide Mylan à une autre personne
• Le patient ne doit pas faire de dons de sang pendant le traitement (y compris pendant les
interruptions de traitement) et pendant au moins 7 jours après l’arrêt du traitement par
Lénalidomide Mylan
• Le patient doit informer son médecin de la survenue d’effets indésirables
• Les gélules non utilisées doivent être rapportées au pharmacien à la fin du traitement
69
Les informations suivantes doivent également être contenues dans les différentes brochures :
Brochure pour les patientes en âge de procréer
• Nécessité de prévenir l’exposition fœtale
• Description du PPG
• Nécessité d’utiliser une méthode de contraception efficace et définition des contraceptions
efficaces
• Si elle doit changer ou arrêter d’utiliser sa méthode de contraception, elle doit en informer :
o Le médecin qui prescrit sa contraception qu’elle est sous lénalidomide
o Le médecin prescrivant le lénalidomide, qu’elle a arrêté ou modifié sa méthode de
contraception
• Calendrier des tests de grossesse
o Avant le début du traitement
o Au moins toutes les 4 semaines pendant le traitement (y compris pendant les interruptions
de traitement) sauf en cas de stérilisation tubaire confirmée
o Après l’arrêt du traitement
• Nécessité d’arrêter immédiatement de prendre Lénalidomide Mylan en cas de suspicion de
grossesse
• Nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de suspicion de grossesse
Brochure pour les hommes
• Nécessité de prévenir l’exposition fœtale
• Nécessité d’utiliser des préservatifs si leur partenaire est enceinte ou en âge de procréer et
n’utilise pas de contraception efficace (même si l’homme est vasectomisé)
o Pendant le traitement par Lénalidomide Mylan (y compris pendant les interruptions de
traitement)
o Pendant au moins 7 jours après la prise de la dernière dose.
• Si la partenaire du patient découvre qu’elle est enceinte, le patient doit en informer
immédiatement son médecin traitant
• Les patients ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement (y compris pendant les
interruptions du traitement) et pendant au moins 7 jours après l’arrêt du traitement par
Lénalidomide Mylan
Carte patient ou document équivalent
La carte patient doit contenir les éléments suivants :
• Vérification que les informations pertinentes ont été données au patient
• Information sur le statut de la femme par rapport à sa possibilité de procréer
• Case à cocher (ou une case similaire) que le médecin coche pour confirmer que la patiente
utilise une contraception efficace (si elle est en âge de procréer)
• Dates et résultats des tests de grossesse
Formulaires d'accords de soins
Il doit y avoir 3 types de formulaires d’accords de soins :
• Femmes en âge de procréer
• Femmes dans l’impossibilité de procréer
• Hommes
Tous les formulaires d'accords de soins doivent contenir les éléments suivants :
- Mise en garde de tératogénicité
- Conseils appropriés prodigués aux patients avant le début du traitement
- Déclaration de compréhension du patient en ce qui concerne le risque qu’impliquent le
lénalidomide et les mesures du PPG
- Date des conseils
- Les détails du patient, sa signature et la date
- Nom du prescripteur, sa signature et la date
70
- Objectif de ce document tel que précisé dans le PPG (Programme de Prévention de la
Grossesse) : « L’objectif du formulaire d'accord de soins consiste à protéger les patients et tout
fœtus éventuel en s’assurant que les patients sont correctement informés et qu’ils comprennent le
risque de tératogénicité et d’autres réactions indésirables associées au traitement par le
lénalidomide. Il ne s’agit pas d’un contrat et il ne libère personne de ses responsabilités en ce qui
concerne l’utilisation sûre du produit et la prévention de l’exposition fœtale ».
Les formulaires d'accords de soins pour les femmes en âge de procréer doivent aussi inclure :
- La confirmation que le médecin a discuté de ce qui suit :
• La nécessité d’éviter l’exposition fœtale
• Que si elle est enceinte ou si elle envisage de le devenir, elle ne doit pas prendre le
lénalidomide
• Qu’elle comprend le besoin d’éviter de prendre le lénalidomide pendant la grossesse et
d’utiliser une contraception efficace sans interruption, au moins 4 semaines avant le début du
traitement, pendant toute la durée du traitement et pendant au moins 4 semaines après la fin du
traitement
• Que si elle doit changer ou arrêter d’utiliser sa méthode contraception, elle doit informer :
le médecin lui ayant prescrit sa contraception qu’elle prend du Lénalidomide Mylan
le médecin lui ayant prescrit le Lénalidomide Mylan qu’elle a arrêté ou changé sa
méthode de contraception
• La nécessité d’effectuer des tests de grossesse, avant le traitement, au moins toutes les
4 semaines pendant le traitement et après la fin du traitement
• La nécessité d’arrêter immédiatement le traitement par Lénalidomide Mylan en cas de
suspicion de grossesse
• La nécessité de contacter immédiatement son médecin en cas de suspicion de grossesse
• Qu’elle ne doit pas partager le traitement avec une autre personne quelconque
• Qu’elle ne doit pas donner de sang pendant le traitement par Lénalidomide Mylan (y compris
pendant les interruptions du traitement) et pendant au moins 7 jours après la fin du traitement
• Qu’elle doit remettre les gélules non utilisées au pharmacien à la fin du traitement
Les formulaires d'accords de soins pour les femmes dans l’impossibilité de procréer doivent aussi
inclure :
- La confirmation que le médecin a discuté de ce qui suit :
• Qu’elle ne doit pas partager le traitement avec une autre personne quelconque
• Qu’elle ne doit pas donner de sang pendant le traitement par Lénalidomide Mylan (y compris
pendant les interruptions du traitement) et pendant au moins 7 jours après la fin du traitement
• Qu’elle doit remettre les gélules non utilisées au pharmacien à la fin du traitement
Les formulaires d'accords de soins pour les patients de sexe masculin doivent aussi inclure :
- La confirmation que le médecin a discuté de ce qui suit :
• La nécessité d’éviter l’exposition fœtale
• Que le lénalidomide passe dans le sperme et de la nécessité d’utiliser un préservatif en cas de
rapport sexuel avec une femme enceinte ou en âge de procréer n’utilisant pas une
contraception efficace (même si l’homme est vasectomisé)
• Qu’en cas de survenue d’une grossesse chez sa partenaire, il doit informer immédiatement son
médecin traitant et toujours utiliser un préservatif
• Qu’il ne doit pas partager le traitement avec une autre personne quelconque
• Qu’il ne doit pas donner de sang ou sperme pendant le traitement (y compris pendant les
interruptions de traitement) et pendant au moins 7 jours après l’arrêt du traitement par
Lénalidomide Mylan
• Qu’il doit remettre les gélules non utilisées au pharmacien à la fin du traitement
71
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
72
A. ÉTIQUETAGE
73
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
BOÎTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lénalidomide Mylan 2,5 mg gélules
lénalidomide
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 2,5 mg de lénalidomide.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
7 gélules
7 x 1 gélules
21 gélules
21 x 1 gélules
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
MISE EN GARDE : risque d’anomalies congénitales graves. Ne pas utiliser pendant la grossesse ou
l’allaitement.
Vous devez suivre le programme de prévention de la grossesse de Lénalidomide Mylan.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
74
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade,
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13,
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1490/001 7 gélules
EU/1/20/1490/002 21 gélules
EU/1/20/1490/003 21 x 1 gélules (plaquette unitaire)
EU/1/20/1490/019 7 x 1 gélules (plaquette unitaire)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Lénalidomide Mylan 2,5 mg gélules
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
75
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lénalidomide Mylan 2,5 mg gélules
lénalidomide
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Mylan Ireland Limited
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
Voie orale
76
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
BOÎTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lénalidomide Mylan 5 mg gélules
lénalidomide
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 5 mg de lénalidomide.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
7 x 1 gélules
21 gélules
21 x 1 gélule
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
MISE EN GARDE : risque d’anomalies congénitales graves. Ne pas utiliser pendant la grossesse ou
l’allaitement.
Vous devez suivre le programme de prévention de la grossesse de Lénalidomide Mylan.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
77
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade,
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13,
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1490/004 21 gélules
EU/1/20/1490/005 21 x 1 gélules (plaquette unitaire)
EU/1/20/1490/020 7 x 1 gélules (plaquette unitaire)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Lénalidomide Mylan 5 mg gélules
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
78
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lénalidomide Mylan 5 mg gélules
lénalidomide
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Mylan Ireland Limited
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
Voie orale
79
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
BOÎTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lénalidomide Mylan 7,5 mg gélules
lénalidomide
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 7,5 mg de lénalidomide.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
7 gélules
7 x 1 gélules
21 gélules
21 x 1 gélules
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
MISE EN GARDE : risque d’anomalies congénitales graves. Ne pas utiliser pendant la grossesse ou
l’allaitement.
Vous devez suivre le programme de prévention de la grossesse de Lénalidomide Mylan.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
80
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade,
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13,
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1490/006 7 gélules
EU/1/20/1490/007 21 gélules
EU/1/20/1490/008 21 x 1 gélules (plaquette unitaire)
EU/1/20/1490/021 7 x 1 gélules (plaquette unitaire)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Lénalidomide Mylan 7,5 mg gélules
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
81
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lénalidomide Mylan 7,5 mg gélules
lénalidomide
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Mylan Ireland Limited
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
Voie orale
82
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
BOÎTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lénalidomide Mylan 10 mg gélules
lénalidomide
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 10 mg de lénalidomide.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
7 gélules
7 x 1 gélules
21 gélules
21 x 1 gélules
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
MISE EN GARDE : risque d’anomalies congénitales graves. Ne pas utiliser pendant la grossesse ou
l’allaitement.
Vous devez suivre le programme de prévention de la grossesse de Lénalidomide Mylan.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
83
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade,
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13,
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1490/009 21 gélules
EU/1/20/1490/010 21 x 1 gélules (plaquetteunitaire)
EU/1/20/1490/022 7 gélules
EU/1/20/1490/022 7 x 1 gélules (plaquette untiaire)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Lénalidomide Mylan 10 mg gélules
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
84
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lénalidomide Mylan 10 mg gélules
lénalidomide
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Mylan Ireland Limited
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
Voie orale
85
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
BOÎTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lénalidomide Mylan 15 mg gélules
lénalidomide
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 15 mg de lénalidomide.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
7 x 1 gélules
21 gélules
21 x 1 gélules
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
MISE EN GARDE : risque d’anomalies congénitales graves. Ne pas utiliser pendant la grossesse ou
l’allaitement.
Vous devez suivre le programme de prévention de la grossesse de Lénalidomide Mylan.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
86
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade,
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13,
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1490/011 21 gélules
EU/1/20/1490/012 21 x 1 gélules (plaquette unitaire)
EU/1/20/1490/024 7 x 1 gélule (plaquette unitaire)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Lénalidomide Mylan 15 mg gélules
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
87
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lénalidomide Mylan 15 mg gélules
lénalidomide
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Mylan Ireland Limited
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
Voie orale
88
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
BOÎTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lénalidomide Mylan 20 mg gélules
lénalidomide
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 20 mg de lénalidomide.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
7 gélules
7 x 1 gélules
21 gélules
21 x 1 gélules
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
MISE EN GARDE : risque d’anomalies congénitales graves. Ne pas utiliser pendant la grossesse ou
l’allaitement.
Vous devez suivre le programme de prévention de la grossesse de Lénalidomide Mylan.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
89
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade,
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13,
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1490/013 7 gélules
EU/1/20/1490/014 21 gélules
EU/1/20/1490/015 21 x 1 gélules (plaquette unitaire)
EU/1/20/1490/025 7 x 1 gélules (plaquette unitaire)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Lénalidomide Mylan 20 mg gélules
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
90
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lénalidomide Mylan 20 mg gélules
lénalidomide
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Mylan Ireland Limited
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
Voie orale
91
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
BOÎTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lénalidomide Mylan 25 mg gélules
lénalidomide
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 25 mg de lénalidomide.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
7 gélules
7 x 1 gélules
21 gélules
21 x 1 gélule
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
MISE EN GARDE : risque d’anomalies congénitales graves. Ne pas utiliser pendant la grossesse ou
l’allaitement.
Vous devez suivre le programme de prévention de la grossesse de Lénalidomide Mylan.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
92
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade,
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13,
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1490/016 7 gélules
EU/1/20/1490/017 21 gélules
EU/1/20/1490/018 21 x 1 gélules (plaquette unitaire)
EU/1/20/1490/026 7 x 1 gélules (plaquette unitaire)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Lénalidomide Mylan 25 mg gélules
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
93
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Lénalidomide Mylan 25 mg gélules
lénalidomide
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Mylan Ireland Limited
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
Voie orale
94
B. NOTICE
95
Notice : Information du patient
Lénalidomide Mylan 2,5 mg gélules
Lénalidomide Mylan 5 mg gélules
Lénalidomide Mylan 7,5 mg gélules
Lénalidomide Mylan 10 mg gélules
Lénalidomide Mylan 15 mg gélules
Lénalidomide Mylan 20 mg gélules
Lénalidomide Mylan 25 mg gélules
lénalidomide
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce que Lénalidomide Mylan et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Lénalidomide Mylan
3. Comment prendre Lénalidomide Mylan
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Lénalidomide Mylan
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu'est-ce que Lénalidomide Mylan et dans quels cas est-il utilisé
Lénalidomide Mylan contient la substance active « lénalidomide ». Il appartient à un groupe de
médicaments qui modifient le fonctionnement de votre système immunitaire.
Lénalidomide Mylan est utilisé chez les patients adultes dans le traitement :
• du myélome multiple
• des syndromes myélodysplasiques
• du lymphome à cellules du manteau
• du lymphome folliculaire
Myélome multiple
Le myélome multiple est un type de cancer touchant un certain type de cellules sanguines appelées
plasmocytes. Ces cellules s’accumulent dans la moelle osseuse et se multiplient et deviennent
incontrôlées. Cela peut entraîner une atteinte des os et des reins.
En général, le myélome multiple ne peut pas être guéri. Cependant, les signes et symptômes peuvent
régresser de façon importante ou disparaître pendant une certaine période. Cela est appelé une
« rémission ».
Myélome multiple non préalablement traité – chez les patients qui ont reçu une greffe de moelle
osseuse
Dans cette indication, Lénalidomide Mylan est utilisé seul, comme traitement d’entretien, après une
récupération adéquate des patients à la suite d’une greffe de moelle osseuse.
96
Myélome multiple non préalablement traité – chez les patients qui ne peuvent pas être traités par une
greffe de moelle osseuse
Lénalidomide Mylan est pris avec d’autres médicaments. Ceux-ci peuvent être :
• un médicament de chimiothérapie appelé « bortézomib »
• un médicament anti-inflammatoire appelé « dexaméthasone »
• un médicament de chimiothérapie appelé « melphalan » et un médicament anti-inflammatoire
appelé « prednisone ».
Vous prendrez ces autres médicaments au début du traitement et vous continuerez ensuite en prenant
Lénalidomide Mylan seul.
Si vous êtes âgé(e) de 75 ans ou plus ou si vous présentez des troubles rénaux modérés à sévères, votre
médecin effectuera une évaluation attentive avant le début du traitement.
Myélome multiple – chez les patients qui ont déjà été traités
Lénalidomide Mylan est pris en association avec un médicament anti-inflammatoire appelé
« dexaméthasone ».
Lénalidomide Mylan peut empêcher l’aggravation des signes et symptômes du myélome multiple. Il a
également été démontré qu’il retarde la récidive du myélome multiple après le traitement.
Syndromes myélodysplasiques (SMD)
Le terme SMD désigne un ensemble de nombreuses maladies différentes du sang et de la moelle
osseuse. Les cellules sanguines deviennent anormales et ne fonctionnent pas correctement. Les
patients peuvent présenter différents signes et symptômes, notamment un taux faible de globules
rouges (anémie), un besoin de transfusions sanguines et un risque d’infection.
Lénalidomide Mylan est utilisé seul pour traiter les patients adultes chez lesquels un SMD a été
diagnostiqué et lorsque toutes les conditions ci-dessous sont remplies :
• vous avez besoin de transfusions sanguines régulières pour corriger un taux faible de globules
rouges (« anémie avec dépendance transfusionnelle ») ;
• vous présentez une anomalie des cellules dans la moelle osseuse appelée « anomalie
cytogénétique de délétion 5q isolée ». Cela signifie que votre organisme ne fabrique pas assez
de cellules sanguines saines ;
• d’autres traitements qui ont été administrés préalablement, ne sont pas adaptés ou ne sont pas
suffisamment efficaces.
Lénalidomide Mylan peut augmenter le nombre de globules rouges normaux produits par l’organisme
en diminuant le nombre de cellules anormales :
• cela peut réduire le nombre de transfusions sanguines nécessaires. Il est possible que le recours
aux transfusions ne soit plus nécessaire.
Lymphome à cellules du manteau (LCM)
Le LCM est un cancer d‘une partie du système immunitaire (le tissu lymphoïde). Il touche un type de
globules blancs appelés lymphocytes B ou cellules B. Le LCM est une maladie dans laquelle les
lymphocytes B se multiplient de façon incontrôlée et s’accumulent dans le tissu lymphoïde, la moelle
osseuse ou le sang.
Lénalidomide Mylan est utilisé seul pour traiter les patients adultes qui ont été préalablement traités
avec d’autres médicaments.
Lymphome folliculaire (LF)
Le LF est un cancer à progression lente qui touche les lymphocytes B, un type de globules blancs qui
aident votre organisme à lutter contre les infections. En cas de LF, un nombre excessif de ces
lymphocytes B peut s’accumuler dans le sang, la moelle osseuse, les ganglions lymphatiques et la rate.
Lénalidomide Mylan est pris en association avec un autre médicament appelé « rituximab » pour le
traitement des patients adultes atteints de lymphome folliculaire préalablement traité.
97
Comment agit Lénalidomide Mylan
Lénalidomide Mylan agit en modifiant le fonctionnement du système immunitaire de l’organisme et
en attaquant directement le cancer. Il agit de plusieurs façons différentes :
• en arrêtant le développement des cellules cancéreuses ;
• en arrêtant la croissance des vaisseaux sanguins dans la tumeur ;
• en stimulant une partie du système immunitaire pour attaquer les cellules cancéreuses
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Lénalidomide Mylan
Vous devez lire la notice de tous les médicaments pris en association avec Lénalidomide Mylan
avant le début du traitement par Lénalidomide Mylan.
Ne prenez jamais Lénalidomide Mylan
• si vous êtes enceinte, si vous pensez que vous pourriez l’être ou si vous prévoyez de l'être, car
un effet nocif du Lénalidomide Mylan est attendu pour l’enfant à naître (voir la section
« Grossesse, allaitement et contraception – Informations pour les femmes et les hommes » de la
rubrique 2) ;
• si vous êtes en âge de devenir enceinte, sauf si vous prenez toutes les mesures nécessaires pour
ne pas être enceinte (voir la section « Grossesse, allaitement et contraception – Informations
pour les femmes et les hommes » de la rubrique 2). Si vous êtes en âge de devenir enceinte,
votre médecin notera à chaque prescription que les mesures nécessaires ont été prises et vous en
donnera confirmation.
• si vous êtes allergique au lénalidomide ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Si vous pensez que vous pourriez être allergique,
demandez conseil à votre médecin.
Si l’une de ces situations vous concerne, ne prenez pas Lénalidomide Mylan. Adressez-vous à votre
médecin en cas de doute.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Lénalidomide
Mylan si :
• vous avez des antécédents de caillots sanguins. Le risque de formation de caillots sanguins dans
les veines et les artères est augmenté pendant le traitement ;
• vous présentez des signes d’infection tels que toux ou fièvre ;
• vous avez ou avez eu dans le passé une infection virale, en particulier hépatite B, varicelle, zona
ou infection par le VIH. En cas de doute, adressez-vous à votre médecin. Le traitement par
Lénalidomide Mylan peut provoquer une réactivation du virus chez les patients qui en sont
porteurs. Cela entraîne une récidive de l’infection. Votre médecin doit déterminer si vous avez
eu dans le passé une hépatite B.
• vous avez des problèmes de reins ; votre médecin pourra adapter votre dose de Lénalidomide
Mylan ;
• vous avez des antécédents de crise cardiaque (infarctus du myocarde), si vous avez déjà
développé un caillot sanguin ou si vous fumez, si vous avez une pression artérielle élevée
(hypertension) ou un taux de cholestérol élevé ;
• vous avez développé une réaction allergique pendant un traitement par le thalidomide (un autre
médicament utilisé dans le traitement du myélome multiple), par exemple éruption cutanée,
démangeaisons, gonflement (œdème), vertiges ou difficultés à respirer.
• vous avez déjà présenté simultanément plusieurs des symptômes suivants : éruption cutanée
étendue, rougeurs cutanées, température élevée, symptômes ressemblant à ceux de la grippe,
augmentations des enzymes hépatiques, anomalies sanguines (éosinophilie), augmentation du
volume des ganglions lymphatiques – ce sont des signes de réaction cutanée sévère appelée
réaction médicamenteuse accompagnée d’une éosinophilie et de symptômes systémiques,
98
appelée également syndrome DRESS ou syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (voir
également la rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »).
Si l’une de ces situations vous concerne, adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère
avant de commencer le traitement.
À tout moment pendant ou après votre traitement, informez immédiatement votre médecin ou votre
infirmier/ère si vous:
• faites l’expérience d’une vision floue ou double, ou d’une perte de vision, d’une difficulté à
parler, de faiblesse dans un bras ou une jambe, d’un changement dans la façon dont vous
marchez ou de problèmes d’équilibre, d’un engourdissement persistant, d’une diminution ou
d’une perte de sensation, d’une perte de mémoire ou de confusion. Tous ces symptômes peuvent
être révélateurs d’une maladie du cerveau grave et potentiellement fatale connue sous le nom de
leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). Si vous aviez ces symptômes avant le
traitement par lénalidomide, informez votre médecin de toute modification de ces symptômes.
• faites l’expérience d’un essoufflement, d’une fatigue, d’étourdissements, d’une douleur
thoracique, d’une accélération du rythme cardiaque ou d’un gonflement au niveau des jambes
ou des chevilles. Ces symptômes peuvent être révélateurs d’une maladie grave appelée
hypertension pulmonaire (voir rubrique 4).
Examens et contrôles
Avant et pendant le traitement par Lénalidomide Mylan, vous ferez régulièrement des analyses de
sang car Lénalidomide Mylan peut faire chuter le nombre de cellules sanguines qui contribuent à lutter
contre les infections (globules blancs) et de cellules qui font coaguler le sang (plaquettes).
Votre médecin vous demandera de faire réaliser une analyse de sang :
• avant le traitement
• chaque semaine pendant les 8 premières semaines de traitement
• puis au moins une fois par mois par la suite
Vous pourriez être évalué(e) pour détecter des signes de problèmes cardiopulmonaires avant et
pendant le traitement par lénalidomide.
Pour les patients présentant un syndrome myélodysplasique (SMD) et prenant Lénalidomide Mylan
Si vous présentez un SMD, vous pouvez avoir un risque plus élevé de développer une maladie plus
avancée appelée leucémie aiguë myéloblastique (LAM). En outre, l’effet du lénalidomide sur le risque
de développer une LAM n’est pas connu. Votre médecin pourra donc demander des examens afin de
rechercher des signes permettant de mieux prédire la probabilité que vous développiez une LAM
pendant votre traitement par Lénalidomide Mylan.
Pour les patients présentant un lymphome à cellules du manteau (LCM) et prenant Lénalidomide
Mylan
Votre médecin vous demandera de faire réaliser une analyse de sang :
• avant le traitement ;
• chaque semaine pendant les 8 premières semaines de traitement (2 cycles) ;
• puis toutes les 2 semaines pendant les cycles 3 et 4 (voir rubrique 3 « Cycle de traitement » pour
des informations plus détaillées) ;
• l’analyse de sang sera ensuite effectuée au début de chaque cycle et ;
• au minimum tous les mois
Pour les patients présentant un lymphome folliculaire (LF) et prenant Lénalidomide Mylan
Votre médecin vous demandera de faire réaliser une analyse de sang :
• avant le traitement ;
• chaque semaine pendant les 3 premières semaines de traitement (1 cycle) ;
99
• puis toutes les 2 semaines pendant les cycles 2 à 4 (voir rubrique 3 « Cycle de traitement » pour
des informations plus détaillées) ;
• l’analyse de sang sera ensuite effectuée au début de chaque cycle et ;
• au minimum tous les mois.
Votre médecin pourra demander un examen afin de déterminer si vous avez une charge tumorale totale
élevée dans tout le corps, y compris dans la moelle osseuse. Cela peut provoquer une maladie dans
laquelle la destruction des cellules cancéreuses entraîne des taux anormaux de substances chimiques
dans le sang, ce qui peut provoquer une insuffisance rénale (cette maladie est appelée « syndrome de
lyse tumorale »).
Votre médecin pourra également vous examiner pour détecter des modifications de votre peau telles
que des taches rouges ou des éruptions cutanées.
Votre médecin peut décider d’ajuster la dose de Lénalidomide Mylan que vous prenez ou d’arrêter le
traitement en fonction des résultats des analyses de sang et de votre état général. Si vous présentez un
myélome multiple récemment diagnostiqué, votre médecin pourra également évaluer votre traitement
en fonction de votre âge et des autres maladies que vous présentez déjà.
Dons de sang
Vous ne devez pas faire des dons de sang pendant le traitement et pendant au moins 7 jours après la fin
du traitement.
Enfants et adolescents
L’utilisation de Lénalidomide Mylan n’est pas recommandée chez les enfants et adolescents de moins
de 18 ans.
Patients âgés et patients ayant des troubles rénaux
Si vous êtes âgé(e) de 75 ans ou plus ou que vous avez des troubles rénaux modérés à sévères, votre
médecin effectuera une évaluation attentive avant le début du traitement.
Autres médicaments et Lénalidomide Mylan
Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament, car Lénalidomide Mylan peut modifier la façon dont certains
médicaments agissent. De même, certains autres médicaments peuvent modifier la façon dont
Lénalidomide Mylan agit.
En particulier, prévenez votre médecin ou votre infirmier/ère si vous prenez l’un des médicaments
suivants :
• certains médicaments utilisés pour éviter une grossesse tels que les contraceptifs oraux, car ils
pourraient ne plus être efficaces
• certains médicaments utilisés pour traiter les problèmes cardiaques, tels que la digoxine
• certains médicaments utilisés pour fluidifier le sang, tels que la warfarine
Grossesse, allaitement et contraception – Informations pour les femmes et les hommes
Grossesse
Pour les femmes prenant Lénalidomide Mylan
• Vous ne devez pas prendre Lénalidomide Mylan si vous êtes enceinte, car un effet nocif de ce
médicament est attendu pour l’enfant à naître.
• Vous ne devez pas devenir enceinte pendant que vous prenez Lénalidomide Mylan. Vous devez
donc utiliser un moyen de contraception efficace si vous êtes une femme en âge de devenir
enceinte (voir la section « Contraception »).
• En cas de grossesse pendant votre traitement par Lénalidomide Mylan, vous devez arrêter le
traitement et informer immédiatement votre médecin.
100
Pour les hommes prenant Lénalidomide Mylan
• Si votre partenaire devient enceinte pendant que vous prenez Lénalidomide Mylan, vous devez
informer votre médecin immédiatement. Il est recommandé que votre partenaire consulte un
médecin.
• Vous devez également utiliser un moyen de contraception efficace (voir la section
« Contraception »).
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter pendant que vous prenez Lénalidomide Mylan car on ignore si
Lénalidomide Mylan passe dans le lait maternel.
Contraception
Pour les femmes prenant Lénalidomide Mylan
Avant de débuter le traitement, vérifiez auprès de votre médecin si vous êtes en âge de devenir
enceinte, même si cela vous semble improbable.
Si vous êtes en âge de devenir enceinte :
• vous devrez réaliser un test de grossesse sous le contrôle de votre médecin (avant le traitement,
au moins toutes les 4 semaines pendant le traitement et au moins 4 semaines après la fin du
traitement) sauf s’il est confirmé que les trompes de Fallope ont été sectionnées et oblitérées
afin d’empêcher les ovules d’arriver dans l’utérus (stérilisation tubaire)
ET
• vous devrez utiliser une méthode de contraception efficace. Cette contraception doit être
débutée au moins 4 semaines avant le début du traitement, poursuivie pendant toute la durée du
traitement et durant au moins 4 semaines après l’arrêt du traitement. Votre médecin vous
conseillera sur les moyens de contraception adaptés à votre cas
Pour les hommes prenant Lénalidomide Mylan
Lénalidomide Mylan passe dans le sperme humain. Si votre partenaire est enceinte ou susceptible de le
devenir et qu’elle n’utilise pas un moyen de contraception efficace, vous devez utiliser des préservatifs
pendant le traitement et pendant au moins 7 jours après la fin du traitement, même si vous avez subi
une vasectomie. Vous ne devez pas faire des dons de sperme pendant le traitement et pendant au
moins 7 jours après la fin du traitement.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est déconseillé de conduire ou d’utiliser des machines si vous ressentez des étourdissements, une
fatigue, de la somnolence, des vertiges ou si votre vision est trouble après avoir pris Lénalidomide
Mylan.
Lénalidomide Mylan contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3. Comment prendre Lénalidomide Mylan
Lénalidomide Mylan doit vous être prescrit par un médecin expérimenté dans le traitement du
myélome multiple, des SMD, du LCM ou du LF.
• Dans le traitement des patients atteints de myélome multiple qui ne peuvent pas recevoir de
greffe de moelle osseuse ou qui ont reçu d’autres traitements auparavant, Lénalidomide Mylan
est utilisé avec d’autres médicaments (voir la rubrique 1 « Dans quels cas Lénalidomide Mylan
est-il utilisé ? »).
• Dans le traitement des patients atteints de myélome multiple qui ont reçu une greffe de moelle
osseuse, ou des patients atteints de SMD ou de LCM, Lénalidomide Mylan est utilisé seul.
• Dans le traitement des patients atteints de lymphome folliculaire, Lénalidomide Mylan est
utilisé avec un autre médicament appelé « rituximab ».
101
Veillez à toujours prendre Lénalidomide Mylan en suivant exactement les indications de votre
médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Si vous prenez Lénalidomide Mylan en association avec d’autres médicaments, reportez-vous aux
notices de ces médicaments pour plus d’informations sur leur utilisation et leurs effets.
Cycle de traitement
Lénalidomide Mylan est pris certains jours de périodes de 3 semaines (21 jours).
• Chaque période de 21 jours est appelée un « cycle de traitement »
• Selon le jour du cycle, vous prendrez un ou plusieurs médicaments. Certains jours toutefois,
vous ne prendrez aucun des médicaments
• Après avoir terminé chaque cycle de 21 jours, vous devrez commencer un nouveau « cycle »
pendant les 21 jours suivants
OU
Lénalidomide Mylan est pris certains jours de périodes de 4 semaines (28 jours).
• Chaque période de 28 jours est appelée un « cycle de traitement »
• Selon le jour du cycle, vous prendrez un ou plusieurs médicaments. Certains jours toutefois,
vous ne prendrez aucun des médicaments
• Après avoir terminé chaque cycle de 28 jours, vous devrez commencer un nouveau « cycle »
pendant les 28 jours suivants
Dose de Lénalidomide Mylan
Avant le début du traitement, votre médecin vous dira :
• quelle dose de Lénalidomide Mylan vous devez prendre ;
• quelle dose des autres médicaments vous devez prendre en association avec Lénalidomide
Mylan le cas échéant
• quels jours de votre cycle de traitement vous devez prendre chaque médicament.
Comment et quand prendre Lénalidomide Mylan ?
• Vous devez avaler les gélules entières, de préférence avec de l’eau.
• N’ouvrez pas les gélules, ne les cassez pas et ne les mâchez pas. Si la poudre d’une gélule de
Lénalidomide Mylan ouverte entre en contact avec la peau, lavez immédiatement et
abondamment la peau au savon et à l’eau.
• Les professionnels de santé, les aidants et les membres de la famille doivent porter des gants
jetables pour manipuler la plaquette ou la gélule. Les gants doivent ensuite être retirés avec
précaution afin d’éviter une exposition cutanée, placés dans un sac plastique en polyéthylène à
fermeture hermétique et éliminés conformément à la réglementation en vigueur. Les mains
doivent ensuite être soigneusement lavées au savon et à l’eau. Les femmes enceintes ou qui
pensent l’être ne doivent pas manipuler la plaquette ou la gélule.
• Les gélules peuvent être prises au cours ou en dehors des repas.
• Vous devez prendre Lénalidomide Mylan à peu près à heure fixe les jours prévus de chaque
cycle.
Comment prendre Lénalidomide Mylan ?
Pour sortir la gélule de la plaquette :
102
• appuyez seulement sur une extrémité de la gélule pour la pousser à travers la pellicule
d’aluminium
• n’exercez pas de pression sur le centre de la gélule car cela peut provoquer sa rupture
Durée du traitement par Lénalidomide Mylan
Lénalidomide Mylan est utilisé en suivant des cycles de traitement d’une durée de 21 ou 28 jours
chacun (voir la section « Cycle de traitement » ci-dessus). Vous devez poursuivre les cycles de
traitement jusqu’à ce que votre médecin vous dise d’arrêter.
Si vous avez pris plus de Lénalidomide Mylan que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de Lénalidomide Mylan que ce qui vous a été prescrit, prévenez immédiatement
votre médecin.
Si vous oubliez de prendre Lénalidomide Mylan
Si vous avez oublié de prendre Lénalidomide Mylan à l’heure habituelle et
• si moins de 12 heures se sont écoulées - prenez la gélule immédiatement.
• si plus de 12 heures se sont écoulées - ne prenez pas la gélule. Prenez la gélule suivante à
l’heure habituelle, le lendemain.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, Lénalidomide Mylan peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Arrêtez de prendre Lénalidomide Mylan et consultez immédiatement un médecin si vous
remarquez l’un des effets indésirables graves suivants – un traitement médical d’urgence
pourrait être nécessaire :
• Urticaire, éruptions cutanées, gonflement des yeux, de la bouche ou du visage, difficultés à
respirer ou démangeaisons, qui peuvent être des symptômes de formes graves de réaction
allergiques appelées angio-œdème et réaction anaphylactique.
• Réaction allergique grave qui peut débuter sous forme d’éruption cutanée sur une seule zone,
mais qui progresse avec un décollement de la peau s’étendant à tout le corps (syndrome de
Stevens-Johnson et/ou nécrolyse épidermique toxique).
• Éruption cutanée étendue, fièvre élevée, augmentations des enzymes hépatiques, anomalies du
sang (éosinophilie), augmentation du volume des ganglions lymphatiques et atteinte d’autres
organes (réaction médicamenteuse accompagnée d’une éosinophilie et de symptômes
systémiques, appelée également syndrome DRESS ou syndrome d’hypersensibilité
médicamenteuse). Voir également la rubrique 2.
103
Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un des effets indésirables graves
suivants :
• Fièvre, frissons, mal de gorge, toux, aphtes ou autres symptômes d’infection, y compris dans le
sang (sepsis)
• Saignement ou ecchymose (bleu) en l’absence de blessure
• Douleur dans la poitrine ou la jambe
• Essoufflement
• Douleurs osseuses, faiblesse musculaire, confusion ou fatigue pouvant être la conséquence d’un
taux élevé de calcium dans le sang
Lénalidomide Mylan peut diminuer le nombre des globules blancs qui sont des cellules luttant contre
les infections, ainsi que celui des cellules sanguines qui contribuent à faire coaguler le sang (les
plaquettes), ce qui peut entraîner des problèmes de saignements, comme des saignements de nez et des
ecchymoses (« bleus »).
Lénalidomide Mylan peut également entraîner la formation de caillots sanguins dans les veines
(thrombose).
Autres effets indésirables
Il est important de noter qu’un faible nombre de patients peut développer d’autres types de cancers et
il est possible que ce risque soit majoré en cas de traitement par Lénalidomide Mylan. Par conséquent,
votre médecin devra évaluer attentivement le bénéfice et le risque s’il vous prescrit Lénalidomide
Mylan.
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 patient sur 10) :
• chute du nombre de globules rouges, ce qui peut provoquer une anémie entraînant fatigue et
faiblesse
• éruptions cutanées, démangeaions
• crampes musculaires, faiblesse musculaire, douleurs musculaires, douleurs osseuses, douleurs
articulaires, douleurs dorsales, douleurs dans les extrémités
• gonflement généralisé, y compris gonflement des bras et des jambes
• faiblesse, fatigue
• fièvre et symptômes grippaux, notamment fièvre, douleur musculaire, maux de tête, douleur
dans l’oreille, toux et frissons
• engourdissement, fourmillements ou sensation de brûlure de la peau, douleurs aux mains ou aux
pieds, vertiges, tremblements
• diminution de l’appétit, modification du goût
• augmentation de la douleur, de la taille de la tumeur, ou rougeur autour de la tumeur
• perte de poids
• constipation, diarrhée, nausées, vomissements, douleur gastrique, brûlures d’estomac
• faible taux de potassium ou de calcium et/ou de sodium dans le sang
• fonction thyroïdienne inférieure à ce qu’elle devrait être
• douleur dans la jambe (pourrait être un signe de thrombose), douleur dans la poitrine ou
essoufflement (peut être un signe de la présence de caillots de sang dans les poumons, appelée
embolie pulmonaire)
• infections de tous types, y compris infection des sinus qui entourent le nez, infection des
poumons et des voies respiratoires supérieures
• essoufflement
• vision trouble
• opacification de l’œil (cataracte)
• problèmes rénaux incluant fonction rénale diminuée ou incapacité des reins à maintenir une
fonction normale
• anomalies des analyses biologiques du foie
• augmentation des taux d’enzymes hépatiques
• modification d’une protéine présente dans le sang qui peut provoquer un gonflement des artères
(vascularite)
104
• augmentation du taux de sucre dans le sang (diabète)
• diminution du taux de sucre dans le sang
• maux de tête
• saignements de nez
• peau sèche
• dépression, modifications de l’humeur, troubles du sommeil
• toux
• baisse de la pression artérielle
• vague sensation de gêne corporelle, sensation de mal-être
• ulcérations dans la bouche, bouche sèche
• déshydratation
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10) :
• destruction des globules rouges (anémie hémolytique)
• certains types de cancers de la peau
• saignement des gencives, de l’estomac ou des intestins
• augmentation de la pression artérielle, battements de cœur lents, rapides ou irréguliers
• augmentation d’une substance provenant de la destruction normale ou anormale des globules
rouges
• augmentation d’un type de protéine qui est un signe d’inflammation dans l’organisme
• coloration plus foncée de la peau, coloration anormale de la peau résultant des saignements se
produisant sous la peau, généralement dus à des ecchymoses (bleus) ; formation de vésicules
remplies de sang sur la peau ; ecchymoses (bleus)
• augmentation du taux d’acide urique dans le sang
• éruptions cutanées, rougeur de la peau, fissures sur la peau, présence de squames sur la peau ou
peau qui pèle, urticaire
• augmentation de la transpiration, sueurs nocturnes
• difficulté à avaler, mal de gorge, altération de la qualité de la voix ou changements de voix
• nez qui coule
• production d’urine plus importante ou plus faible qu’habituellement ou difficulté à contrôler les
mictions
• présence de sang dans les urines
• essoufflement, en particulier au moment de s’allonger (pouvant être le symptôme d’une
insuffisance cardiaque)
• difficulté à avoir une érection
• accident vasculaire cérébral, évanouissement, vertige (problème au niveau de l’oreille interne,
avec pour conséquence la sensation que tout tourne autour de soi), perte de connaissance
temporaire
• douleur dans la poitrine irradiant vers les bras, le cou, la mâchoire, le dos ou l’estomac, sueur et
essoufflement, nausées ou vomissements, pouvant être les signes d’une crise cardiaque
(infarctus du myocarde)
• faiblesse musculaire, manque d’énergie
• douleur dans le cou, douleur dans la poitrine
• frissons
• gonflement des articulations
• ralentissement ou blocage de l’écoulement de la bile à partir du foie
• baisse des taux de phosphate ou de magnésium dans le sang
• difficultés pour parler
• atteinte hépatique
• troubles de l’équilibre, difficulté à se mouvoir
• surdité, bourdonnements dans les oreilles (acouphènes)
• douleurs d’origine neurologique, sensations anormales désagréables, en particulier au toucher
• surcharge en fer
• soif
105
• confusion
• mal de dents
• chute pouvant être à l’origine de fractures
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100) :
• saignements dans le crâne
• problèmes de circulation
• perte de vision
• perte de désir sexuel (libido)
• urine émise en quantité importante avec douleur osseuse et faiblesse, pouvant être des signes
d’une maladie des reins (syndrome de Fanconi)
• coloration jaune de la peau, des membranes ou des yeux (ictère ou « jaunisse »), selles claires,
urines sombres, démangeaisons de la peau, éruption cutanée, douleur au niveau de l’estomac ou
ballonnements, qui peuvent être des symptômes d’atteinte du foie (affection hépatique)
• douleur abdominale, ballonnement ou diarrhée, pouvant être des signes d’inflammation du gros
intestin (appelée colite ou caecite)
• atteinte des cellules rénales (appelée nécrose tubulaire rénale)
• modifications de la couleur de la peau, sensibilité à la lumière du soleil
• syndrome de lyse tumorale – des complications métaboliques peuvent survenir pendant le
traitement du cancer et même parfois sans traitement. Ces complications sont causées par les
produits de dégradation des cellules cancéreuses qui sont détruites. Elles peuvent inclure : des
modifications du bilan sanguin ; taux élevés de potassium, de phosphore, d’acide urique et
faibles taux de calcium entraînant des modifications de la fonction rénale et du rythme
cardiaque, des convulsions et dans certains cas le décès.
• augmentation de la tension artérielle dans les vaisseaux sanguins qui alimentent les poumons
(hypertension pulmonaire).
Effets indésirables de fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des
données disponibles) :
• Douleur soudaine ou douleur légère allant en s’intensifiant, dans le haut de l’estomac et (ou)
dans le dos, persistant plusieurs jours et pouvant s’accompagner de nausées, vomissements,
fièvre et d’un pouls rapide. Ces symptômes peuvent être dus à l’inflammation du pancréas.
• Respiration sifflante, essoufflement ou toux sèche, pouvant être le signe de l’inflammation du
tissu pulmonaire.
• De rares cas de destruction du tissu musculaire (douleur, faiblesse ou gonflement musculaires)
pouvant entraîner des troubles rénaux (« rhabdomyolyse ») ont été observés, dont certains
lorsque lénalidomide est administré avec une statine (un type de médicament utilisé pour faire
diminuer le taux de cholestérol).
• Affection de la peau causée par l’inflammation de petits vaisseaux sanguins, accompagnée de
douleurs articulaires et de fièvre (vascularite leucocytoclasique).
• Perforation de la paroi de l’estomac ou de l’intestin. Cela peut entraîner une infection très grave.
Informez votre médecin si vous présentez des douleurs d’estomac intenses, de la fièvre, des
nausées, des vomissements, du sang dans les selles ou des modifications des selles.
• Infections virales, y compris zona (une maladie virale qui provoque une éruption cutanée
douloureuse avec des vésicules) et récidive de l’hépatite B (qui peut provoquer un jaunissement
de la peau et du blanc de l’œil, des urines foncées, des douleurs dans le côté droit de l’abdomen,
une fièvre et des nausées ou vomissements).
• Rejet du greffon après une transplantation d’organe (tel qu’un rein, le cœur).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
106
5. Comment conserver Lénalidomide Mylan
• Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
• N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après
« EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
• À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
• N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que l’emballage est endommagé ou a été
ouvert.
• Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Rapportez les
gélules non utilisées à votre pharmacien. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Lénalidomide Mylan
Lénalidomide Mylan 2,5 mg gélules :
• La substance active est le lénalidomide. Chaque gélule contient 2,5 mg de lénalidomide.
• Les autres composants sont :
- contenu des gélules : amidon de maïs prégélatinisé, cellulose microcristalline,
croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, fumarate de stéaryle sodique
- enveloppe des gélules : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172) et
carmin indigo (E132)
- encre d’impression : gomme laque, propylèneglycol (E1520), hydroxyde de potassium et
oxyde de fer noir (E172).
Lénalidomide Mylan 5 mg gélules :
• La substance active est le lénalidomide. Chaque gélule contient 5 mg de lénalidomide.
• Les autres composants sont :
- contenu des gélules : amidon de maïs prégélatinisé, cellulose microcristalline,
croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, fumarate de stéaryle sodique
- enveloppe des gélules : dioxyde de titane (E171], gélatine
- encre d’impression : gomme laque, propylèneglycol (E1520), hydroxyde de potassium et
oxyde de fer noir (E172).
Lénalidomide Mylan 7,5 mg gélules :
• La substance active est le lénalidomide. Chaque gélule contient 7,5 mg de lénalidomide.
• Les autres composants sont :
- contenu des gélules : amidon de maïs prégélatinisé, cellulose microcristalline,
croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, fumarate de stéaryle sodique
- enveloppe des gélules : oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171), gélatine
- encre d’impression : gomme laque, propylèneglycol (E1520], oxyde de fer noir(E172) et
hydroxyde de potassium.
Lénalidomide Mylan 10 mg gélules :
• La substance active est le lénalidomide. Chaque gélule contient 10 mg de lénalidomide.
• Les autres composants sont :
- contenu des gélules : amidon de maïs prégélatinisé, cellulose microcristalline,
croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, fumarate de stéaryle sodique
- enveloppe des gélules : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer noir et oxyde de
fer jaune (E172), carmin indigo (E132)
- encre d’impression : gomme laque, propylèneglycol (E1520), oxyde de fer noir (E172) et
hydroxyde de potassium.
107
Lénalidomide Mylan 15 mg gélules :
• La substance active est le lénalidomide. Chaque gélule contient 15 mg de lénalidomide.
• Les autres composants sont :
- contenu des gélules : amidon de maïs prégélatinisé, cellulose microcristalline,
croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, fumarate de stéaryle sodique
- enveloppe des gélules : dioxyde de titane (E171), gélatine
- encre d’impression : gomme laque, propylèneglycol (E1520), oxyde de fer rouge (E172)
et siméticone.
Lénalidomide Mylan 20 mg gélules :
• La substance active est le lénalidomide. Chaque gélule contient 20 mg de lénalidomide.
• Les autres composants sont :
- contenu des gélules : amidon de maïs prégélatinisé, cellulose microcristalline,
croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, et fumarate de stéaryle sodique
- enveloppe des gélules :oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane, carmin indigo
(E132), gélatine
- encre d’impression : gomme laque, propylèneglycol (E1520), oxyde de fer rouge (E172)
et siméticone.
Lénalidomide Mylan 25 mg gélules :
• La substance active est le lénalidomide. Chaque gélule contient 25 mg de lénalidomide.
• Les autres composants sont :
- contenu des gélules : amidon de maïs prégélatinisé, cellulose microcristalline,
croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, fumarate de stéaryle sodique
- enveloppe des gélules : dioxyde de titane (E171), gélatine
- encre d’impression : gomme laque, propylèneglycol (E1520), hydroxyde de potassium et
oxyde de fer noir (E172).
Comment se présente Lénalidomide Mylan et contenu de l’emballage extérieur
Les gélules de 2,5 mg de Lénalidomide Mylan sont des gélules vertes et blanches, de taille 4, de
14 mm, portant l’inscription « MYLAN/LL 2.5 ».
Les gélules sont fournies dans des boîtes. Chaque boîte contient une ou trois plaquette(s) contenant
chacune sept gélules, soit un total de 7 ou 21 gélules par boîte.
Les gélules de 5 mg de Lénalidomide Mylan sont des gélules blanches, de taille 2, de 18 mm, portant
l’inscription « MYLAN/LL 5 ».
Les gélules de 7,5 mg de Lénalidomide Mylan sont des gélules gris clair et blanches, de taille 2, de
18 mm, portant l’inscription « MYLAN/LL 7.5 ».
Les gélules de 10 mg de Lénalidomide Mylan sont des gélules vertes et gris clair, de taille 0, de
22 mm, portant l’inscription « MYLAN/LL 10 ».
Les gélules de 15 mg de Lénalidomide Mylan sont des gélules blanches, de taille 0, de 22 mm, portant
l’inscription « MYLAN/LL 15 ».
Les gélules de 20 mg de Lénalidomide Mylan sont des gélules vertes et blanches, de taille 0, de
22 mm, portant l’inscription « MYLAN/LL 20 ».
Les gélules de 25 mg de Lénalidomide Mylan sont des gélules blanches, de taille 0, de 22 mm, portant
l’inscription « MYLAN/LL 25 »
Lénalidomide Mylan 2,5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 20 mg et 25 mg gélules sont fournies en plaquettes
contenant 7 gélules.
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Lénalidomide Mylan 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg et 25 mg gélules sont fournies en
plaquettes contenant 21 gélules et sous plaquettes prédécoupées pour délivrance à l’unité contenant 7 x
1 ou 21 x 1 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade,
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13,
Irlande
Fabricant
McDermott Laboratories Ltd opérant sous le nom commercial de Gerard Laboratories, 35/36 Baldoyle
Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13, Irlande
Mylan Hungary Kft, Mylan utca 1, 2900 Komárom, Hongrie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Viatris
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
Lietuva
Viatris UAB
Tel: +370 5 205 1288
България
Майлан ЕООД
Тел.: +359 2 44 55 400
Luxembourg/Luxemburg
Viatris
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)
Česká republika
Viatris CZ s.r.o.
Tel: + 420 222 004 400
Magyarország
Viatris Healthcare Kft.
Tel.: + 36 1 465 2100
Danmark
Viatris ApS
Tlf: +45 28 11 69 32
Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tel: + 356 21 22 01 74
Deutschland
Viatris Healthcare GmbH
Tel: +49 800 0700 800
Nederland
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Tel: +31 (0)20 426 3300
Eesti
Viatris OÜ
Tel: + 372 6363 052
Norge
Viatris AS
Tlf: + 47 66 75 33 00
Ελλάδα
Viatris Hellas Ltd
Τηλ: +30 2100 100 002
Österreich
Viatris Austria GmbH
Tel: +43 1 86390
España
Viatris Pharmaceuticals, S.L.
Tel: + 34 900 102 712
Polska
Mylan Healthcare Sp. z. o.o.
Tel.: + 48 22 546 64 00
109
France
Viatris Santé
Tél: +33 4 37 25 75 00
Portugal
Mylan, Lda.
Tel: + 351 214 127 200
Hrvatska
Viatris Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 23 50 599
România
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Tel: +40 372 579 000
Ireland
Viatris Limited
Tel: +353 1 8711600
Slovenija
Viatris d.o.o.
Tel: + 386 1 23 63 180
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000
Slovenská republika
Viatris Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 32 199 100
Italia
Viatris Italia S.r.l.
Tel: + 39 (0) 2 612 46921
Suomi/Finland
Viatris Oy
Puh/Tel: +358 20 720 9555
Κύπρος
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Τηλ: +357 22863100
Sverige
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Tel: +46 (0)8 630 19 00
Latvija
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Tel: +371 676 055 80
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +353 18711600
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{MM/AAAA}>.
Autres sources d’information:
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
