1
ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
2
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ISENTRESS 400
mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 400
mg de raltégravir (sous for
me potassique).
Excipient(s)
à effet notoire
C
haque comprimé contient 26,06
mg de lactose (sous forme monohydrat
é).
Pour
la liste complète des
excipients
, voir rubrique
6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé ovale, rose, portant
« 227 »
sur une face.
4.
INFORMATIONS
CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
ISENTRESS est indiqué, en association avec d
’
autres
médicaments
antirétroviraux, dans le traitement
de l
’
infection par le virus de l
’
immunodéficience humaine (VIH
-1) (voir rubriques
4.2, 4.4, 5.1 et 5.2).
4.2
Posologie et mode d
’
administration
Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l
’
infection par
le VIH.
Posologie
ISENTRESS doit être utilisé en association avec d
’
autres agents an
tirétroviraux (ARV) actifs (voir
rubriques 4.4 et 5.1).
Adultes
La posologie recommandée
est de 400
mg (un comprimé), deux fois par jour.
Population pédiatrique
La posologie recommandée
pour les patients
pédiatriques
pesant au moins 25
kg est de 400 mg (un
comprimé)
deux fois par jour.
Le comprimé à croquer peut être utilisé en cas
d
’
impossibilité
à avaler
le comprimé.
Autres formulations
et dosages disponibles
:
ISENTRESS est également disponible sous la forme de comprimé à croquer
et sous la forme de
gr
anulés pour suspension buvable
. Se référer aux
RCP des comprimés à croquer et des granulés pour
suspension buvable pour
des
informations
additionnelles
sur
la posologie.
La sécurité et l’efficacité du raltégravir chez les nouveau
-
nés prématur
és (<37 semai
nes de gestation)
et de faible poids de naissance (<
2 000
g) n’ont pas été établies. Il n’y a pas de données disponibles
pour cette population et aucune recommandation posologique ne peut être faite.
La posologie maximale pour le comprimé
à croquer est de 300
mg deux fois par jour.
En raison de la
différence des profils
pharmacocin
étiques, ni
les comprimés à croquer
ni
les granulés pour suspension
3
buvable
ne doivent être remplacés
par le comprimé à 400
mg
ou le comprimé à 600
mg (voir
rubrique 5.2). Les c
omprimés à croquer
et les granulés pour suspension buvable
n
’
ont pas été étudiés
chez les adultes ou les adolescents
(de 12 à 18 ans)
infectés par le VIH.
I
SENTRESS
est également disponible pour les adultes
et les enfants
(pesant au moin
s 40 kg), sous
for
me de comprimé à 600
mg devant
être administré à la posologie de 1
200 mg
une fois par jour
(2
comprimés de 600
mg)
chez les patients naïfs de traitement ou les patients virologique
ment
contrôlés par un traitement initial d’ISENTRESS 400
mg en deux prises p
ar jour. Le comprimé à
400
mg ne doit pas être utilisé pour
le schéma posologique à
1 200 mg
en une prise par jour
. Se référer
au Résumé des Caractéristiques du Produit du comprimé
à 600 mg pour
plus d’
informations sur la
posologie.
Sujets âgés
Les inform
ations concernant l
’
utilisation du raltégravir chez le sujet âgé sont limitées (voir
rubrique
5.2). ISENTRESS devra donc être utilisé avec prudence dans cette population.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessa
ire chez les patients
insuffisants rénaux (voir
rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n
’
est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique
légère à modérée. La sécurité et l
’
efficacité du raltégravir n
’
ont pas été établies chez le
s patients ayant
des troubles hépatiques sévères sous
-
jacents. ISENTRESS devra donc être utilisé avec prudence chez
les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques
4.4 et 5.2).
Mode d
’
administration
Voie orale.
Les comprimés d
’
ISENTRESS 400
mg peuvent être administrés avec ou sans aliments.
L
es comprimés
ne doivent pas être
croqués, écrasés ou coupés en raison d
e changements attendus dans
le
profil pharmacocinétique
.
4.3 Contre-
indications
Hypersensibilité
au principe actif ou à l
’
u
n des excipients
mentionnés à la
rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d
’
emploi
Données générales
Les patients doivent être informés que les traitements antirétroviraux actuels ne guérissent pas
l
’
infection par le VIH et qu
’
ils n
’
ont
pas démontré leur capacité à prévenir le risque de transmission du
VIH par voie sanguine.
Le raltégravir a une barrière génétique à la résistance relativem
ent basse. Par conséquent
, chaque fois
que possible, le raltégravir doit être
administré avec
deux autres agents antirétroviraux actifs afin de
réduire le risque d
’
échec virologique et le développement de résistance (voir rubrique
5.1).
Chez les patients
naïfs de traitement, les
données issues de l
’
étude clinique menée avec le raltégravir
sont li
mitées à son utilisation en association avec deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase
inverse (INTI) (emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil
).
Dépression
Des cas de
dépression, incluant des idées et des comportements suicidaires, on
t été rapportés
particulièrement chez des patients
ayant un
antécédent de dépression ou de maladie psychiatrique.
Le
4
raltégravir
doit être utilisé avec prudence c
hez les pat
ients ayant un
antécédent de dépression ou de
maladie psychiatrique.
Insuffisance
hépatique
La sécurité et l
’
efficacité du raltégravir n
’
ont pas été établies chez les patients ayant des troubles
hépatiques sévères sous
-jacents.
Le raltégravir
devra donc
être utilisé av
ec prudence chez les patients
ayant une insuffisance hépatique sévèr
e (voir rubriques
4.2 et 5.2).
Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant
,
y compris une hépatite chronique,
présentent une fréquence plus él
evée d
’
anomalies de la fonc
tion hépatique en cas de traitement par des
associations antirétrovi
rales et doivent être surveillés selon les pratiques habituelles. En cas
de
manifestation
d
’
une
aggravation des problèmes hépatiques chez ces patients, une inter
ruption ou u
n
arrêt du trai
tement doit être envisagé.
Il y a un risque plus élevé
d’évènements
indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals chez
les patients atteints d
’
une hépatite
B ou C
chronique et
traités par une association antirétrovi
rale.
Ostéonécrose
Bien que l
’
étiologie soit
considérée comme multifactorielle (incluant l
’
uti
lisation de corticoïdes, la
consommation d
’
alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas
d
’
ostéonécrose ont été rapportés
en particulier chez des pati
ents à un stade avancé de la maladie liée au
VIH et/ou ayant
été exposés à
un traitement par association d
’
antirétroviraux au long cours. Il est
conseillé aux patients de solliciter un avis médical s
’
ils éprouvent des douleurs e
t des arthralgies, une
raide
ur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Syndrome de rest
auration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l
’
instauration du traitement par associatio
n d
’
antirétroviraux, une réa
ction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques o
u résiduelles peut apparaître et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classique
m
ent au cours
des premières
semaines ou mois suivant l
’
instauration du traitement
par associatio
n d
’
antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopa
thies à Pneumocystis
jiroveci
(anciennement appelé
Pneumocystis carinii
). Tout symptôme inflamma
toire doit être évalué et
un traitement doit être instauré si nécessaire
.
Des cas de maladies auto
-
immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto
-
immune) ont
également été r
apportés dans le cadre d’une restauration immunitaire. Toutefois, le
moment rapporté
du début de la maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après
la mise en place du traitement.
Anti-acides
L
’
administration concomitante de raltégravir
avec des anti
-
acides contenant de l’aluminium et
du
magnésium a entraîné une
diminution des concentrations plasmatiques du
raltégravir.
L’administration
concomitante
de raltégravir
avec des anti
-
acides contena
n
t de l’alumi
nium et/ou du magnésium
n’est
pas recommandée
(voir rubrique
4.5).
Rifampicine
Le raltégravir
doit être utilisé avec prudence en cas de co
-
administration avec de puissants inducteurs
de l
’
uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A
1
(comme la ri
fampicine). La
rifampicine
réduit les concentrations plasmatiques du raltégravir
; l
’
impact sur l
’
efficacité du raltégravir n
’
est pas
connu. Cependant, si la co
-
administration avec la rifampicine ne peut être évitée, un doublement de la
5
dose de raltégravir peut être envisagé chez l
’
adulte. Il n
’
y a pas de données pour guider la co
-
administration de raltégravir
avec la rifampicine chez les patients âgés de moins de 18
ans (voir
rubrique 4.5).
Myopathie et rhabdomyolyse
Des cas de myopathie
et
de rhabdomyol
yse ont été rapportés. A utiliser
avec prudence chez les
patients ayant des antécéd
ents de myopathie ou de rhabdomyolyse ou présentant des facteurs de risque
tels que la prise de médicaments connus pour entraîner de tels effets (voir rubriq
ue 4.8).
Réactions cutanées et
d'hypersensibilité sévères
Des réactions cutanées sévères, mettant
potentiellement en jeu le pronostic vital, voire fatales ont été
rapportées chez des patients prenant
raltégravir
, en association dans la plupart des cas a
vec des
médicaments susceptibles d
’
entraîner de telles réactions. Celles
-
ci incluent des cas de synd
rome de
Stevens-
Johnson et de nécrolyse épidermique toxique. Des réactions d
’
hypersensibilité ont également
été rapportées et ont été caractérisées par une
ér
uption cutanée,
des symptômes
généraux et parfois par
des dysfonctionnements d
’
organes, y compris
une insuffisance hépatique.
Le raltégravir
et les autres
médicaments suspectés doivent être interrompus immédiatement dès la survenue de signes ou
symptômes d
e réactions cut
anées sévères o
u de réactions d
’
hypersensibilité
(
tels que mais pas
exclusivement
:
éruption cutanée sévère, éruption cutanée avec fièvre, malaise général, fatigue,
douleur musculaire ou articulaire, phlyctènes, lésions buccales, conjoncti
vi
te, œdème de la
face,
hépatite
, éosinophilie, angio
-
œdème
). L
’
état clinique, y compris les aminotr
ansférases hépatiques,
devront être surveillés et un traitement médical approprié devra être initié. Un retard dans l
’
arrêt du
traitement par
raltégravir ou d
’
un des autres
agents suspectés après l
’
apparition d
’
une éruption cutanée
sévère peut mettre en je
u le pronostic vital.
Réactions cutanées
Des cas d
’
éruption cutanée ont été plus fréquemment rapportés chez les patients prétraités recevant
une associati
on
comportant
raltégravir et darunavir versus
les patients recevant
le raltégravir sans
darunavir ou
le darunavir sans
raltégravir (voir rubrique 4.8).
Lactose
Ce médicament
contient du lactose.
Les patients présentan
t
une intolérance au galactose, un déficit
total en lactas
e ou
un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies hérédita
ires
rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1
mmol (23
mg) de sodium par comprimé, c’est
-à-
dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec d
’
aut
res médicaments et autres formes d
’
interactions
Les études in vitro
montrent que le raltégravir n
’
est pas
un substrat des enzym
es du cytochrome P450
(CYP), qu
’
il n
’
a pas d
’
effet inhibiteur sur les
CYP
1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CY
P2C9, CYP2C19,
CYP2D6 ou CYP3A,
qu
’
il n
’a pas d’effet inhibiteur sur l
es UDP-
glucuronosyltransférases (UGT) 1A1
et 2B7, ni d
’
effet inducteu
r sur le CYP3A4, et qu
’
il
n’inhibe pas le transport médié par la
glycoprotéine P. Sur la ba
se
de ces données, il n
’
es
t pas attendu que le raltégravir
modifie la
pharmacocinétique des médicame
nts qui sont des substrats de ces enzymes ou de la glycoprotéine
P.
Sur la base des études
in vitro et in vivo
, le raltégravir est principalement métabolis
é par
glucuronidation m
édi
ée par l'UGT1A1.
6
Une variabili
té inter et intra individuelle importante
a été observée dans la pharmacocinétique du
raltégravir.
Effet
du raltégravir sur la pharmacocinétique d
’
autres médicaments
Dans les études d
’
interactions,
le raltégravir n
’
a pas eu d
’
effet cliniquement signific
atif sur la
pharmacocinétique de l
’
étravir
ine, du maraviroc, du
fumarate de
ténofovir disoproxil, des
contr
aceptifs hormonaux, de la méthadone
,
du midazolam
ou
du bocéprévir
.
Dans certaines études,
la co-
administration
de raltégravir
avec le darunavir a e
ntraîné une légère
diminution
des concentr
ations plasmatiques
du darunavir ; le mécanisme de cet effet est
inconnu.
Cependant, l
’
effet du raltégravir sur les concentrations plasmatiques du darunavir
ne
semble pas être
cliniq
uement significati
f.
Effet d
’
au
tres médicaments sur la pharmacocinétique
du raltégravir
Le raltégravir étant principalement métabolisé pa
r l
’
UGT1A1,
le raltégravir
doit être utilisé avec
prudence en cas de co
-
administration avec
de
puissants inducteur
s de l
’
UGT1A1 (comme la
rifampicine
). La rifampicine réduit les concentration
s plasmatiques du raltégravir
; l
’
impact sur
l
’
efficacité du ralt
égravir n
’
est pas connu. Cependant, si la co
-
administration avec la rifampicine ne
peut être é
vitée, un doublement
de la dose de raltégravir peut êtr
e envisagé chez l
’
adulte. Il n
’
y a pas
de
données pour guider la co
-
administration
de raltégravir avec la r
ifampicine chez les patients âgés de
moins de 18 ans
(voir rubrique
4.4). L
’
effet d
’
autres ind
ucteurs enzymatiqu
es pu
issants (tels que la
phénytoïne
et le phénobarbital) sur l
’
UGT1A1 n
’
est pa
s connu. Des inducteurs moins puissants (tels
que
: éfavirenz, névirapine, étravirine, rifabutine, glucocorticoïdes, millepertuis, pioglitazone) peuvent
être u
tilisés avec la do
se re
commandée
de raltégravir
.
La co-
administration
de raltégravir
avec des mé
dicaments connus pour être des inhibiteurs puissants
de l
’
UGT1A1 (tels que l
’
atazanavir) peut augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir.
Des inh
ibiteurs moins pui
ssants de l
’
UGT1A1 (tels que indinavi
r, saquinavir) peuvent également
augmenter
les concentrations plasmatiques du raltégravir, mais dans une mo
indre mesure, comparé à
l
’
atazanavir. De plus, le
fumarate de
ténofovir disoproxil peut augmen
ter les concentrat
ions
plasmatiques du raltégravir, cep
endant, le mécanisme de cet effet est inco
nnu (voir tableau 1). Dans
les études cliniques, une grande parti
e des patients recevait un traitement de fond optimisé comportant
l
’
atazanavir et/ou le
fumarate de ténofovir disoproxil
, deux médicaments entraînant
des augmentations
de la concentration pla
smatique du raltégravir. Le profil de sécurité d
’
emploi observé c
hez ces patients
recevant l
’
atazanavir et/ou le
fumarate de
ténofovir disoproxil a généralemen
t été comparable a
u profil
de sécurité d
’
emploi des pat
ients ne recevant pas ces médicaments. Auc
une adaptation posologique
n
’
est donc nécessaire.
L
’
administrati
on concomitante
de raltégravir
avec des anti-
acides contenant
des cations métalliques
bivalents
peut réduire l
’
absorp
tion du raltégravir par chélatio
n, entraînant une
diminution des
concentra
tions plasmatiques du
raltégravir. La prise d
’
anti-
acides contena
nt de l
’
aluminium et du
magnésium dans les
6 heures
avant ou après l
’
administration
de raltégravir
a significat
ivement
diminué les concentrations pla
smatiques du
raltégravir. Par conséquent,
l
’
administration concomitante
de raltégravir
avec des anti-acides
contenant de l
’
aluminium et
/ou
du magnésium
n
’
est pas
recommandée
. L
’
administration concom
itante
de raltégravi
r avec un anti-
acide contenant du carb
onate
de calcium a
diminué les concentrati
ons plasmatiques du
raltégravir ;
cependant, cette inte
raction n
’
est
pas considérée comme cliniquement significative. Par conséquent, en cas d
’
administratio
n
c
oncomitante
de raltégravir
avec un anti
-
acide contenant
du carbonate de calcium
, aucune adaptation
posologique n
’
est nécessaire.
La co-
administration
de raltégravir avec d
’
autres
agents qui augmentent le pH gastrique (tels
qu
’
oméprazole et famotidine)
peu
t augmenter le ta
ux d
’
a
bsorption du raltégravir et caus
er une
augmentation des concentrations pla
smatiques du raltégravir (voir tableau 1). Les profils de sécurit
é
d
’
emploi dans le sous
-
groupe des patients en essais de phase III prenant des inhibiteurs
de la pompe à
proton ou de
s antagonistes des récepteurs H
2
étaient comparables à ceux qui ne prenaie
nt pas ces anti
-
7
acides. Par conséquent, aucun ajustement de la po
sologie n
’
est nécessaire avec la prise d
’
inhibiteur de
la pompe à proton ou d
’
antagoniste d
es
récepteurs H
2
.
Toutes les études d
’
interaction ont été
conduites chez l
’
adulte.
Tableau 1
Interactions :
données pharmacocinétiques
Médicaments par classe thér
apeutique
Interaction
(mécanisme, si connu)
Recommandations concernant la
co-
administration
A
NTIRETROVIRAUX
Inhibit
eurs de la protéase (IP)
Atazan
avir/ritonavir
(raltégravir 400
mg deux fois par jour)
raltégravir ASC
41 %
raltégravir C
12 h
77 %
raltégravir C
max
24 %
(Inhibition de l
’
UGT1A1)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir.
T
ipranavir/ritonavir
(raltégravir 400
mg deux fois par jour)
raltégravir ASC
24 %
raltégravir C
12 h
55 %
raltégravir C
max
18 %
(Induction de l
’
UGT1A1)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour
le raltégravir
.
Inhibiteurs non nucléosidiq
ues de la transcriptase inverse
(INNTI)
Efavirenz
(raltégravir 400
mg dose unique)
raltégravir ASC
36 %
raltégravir C
12 h
21 %
raltégravir C
max
36 %
(Induction de l
’
UGT1A1)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire p
our le raltégravir.
Etravirine
(raltégravir 400
mg deux fois par jour)
raltégravir ASC
10 %
raltégravir C
12 h
34 %
raltégravir C
max
11 %
(Induction de l
’
UGT1A1)
étravirine ASC
10 %
étravirine C
12 h
17 %
étravirine C
max
4 %
Aucune adaptation
posologique n
’
est
nécessaire pour
le raltégravir
ou
l
’
étravirine.
Inhibiteurs nucléosidiques de l
a transcriptase inverse (INTI)
Fumarate de t
énofovir disoproxil
(raltégravir 400
mg deux fois par jour)
raltégravir ASC
49 %
raltégravir C
12 h
3 %
raltégravir C
max
↑
64 %
(Mécanisme d
’
interaction non connu)
ténofovir ASC
10 %
ténofovir C
24 h
13 %
ténofovir C
max
↓
23 %
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire p
our
le raltégravir
ou le
fumarate de
ténofovir disoproxil.
Inhibiteurs de CCR5
Maraviroc
(raltégravir 400
mg deux fois par jour)
raltégravir ASC
37 %
raltégravir C
12 h
28 %
raltégravir C
max
33 %
(Mécanisme d
’
interaction non connu)
maraviroc ASC
14 %
maraviroc C
12 h
10 %
maraviroc C
max
↓
21 %
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir ou le
maraviroc.
ANTIVIRAUX DU VHC
Inhibiteurs de protéases (IP) NS3/4A
Bocéprévir
(raltégravir 400
mg dose unique)
raltégravir ASC
4 %
raltégravir C
12 h
25 %
raltégravir C
max
11 %
(Mécanisme d’
interaction non connu)
Aucune adaptation
posologique n
’
est
nécessaire pour
le raltégravir
ou le
bocéprévir.
8
Médicaments par classe thér
apeutique
Interaction
(mécanisme, si connu)
Recommandations concernant la
co-
administration
ANTIMICROBIENS
Actifs sur les mycobactéries
Rifampicine
(raltégravir 400
mg dose unique)
raltégravir ASC
40 %
raltégravir C
12 h
61 %
raltégravir C
max
38 %
(Induction de l
’
UGT1A1)
La rifampicine réduit les
concentrations plasmatiques
de
raltégravir. Si la co-
administration
avec la rifampicine ne peut être
évitée, un doublement de la dose
de
raltégravir
peut être envisagé
(voir
rubrique 4.4).
SEDATIFS
Midazolam
(raltégravir 400 mg
deux fois par jour)
midazolam ASC
8 %
midazolam C
max
↑
3 %
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour
le raltégravir
ou le
midazolam.
Ces résultats montrent que le
raltégravir n
’
e
st pas un inducteur ou
un inhibiteur du CYP3A4, et que le
raltégravir n
’
est donc pas supposé
modifier la pharmacocinét
ique des
médicaments qui sont des substrats
du CYP3A4.
ANTI-
ACIDES CONTENANT
DES
CATIONS METALLIQUES
Anti-
acide (hydroxide d
’
aluminium et de
magnésium)
(raltégravir 400
mg deux fois par jour)
raltégravir ASC
49 %
raltégravir C
12 h
63 %
raltégravir C
max
44 %
2 heures avant le raltégravir
raltégravir ASC
51 %
raltégravir C
12 h
56 %
raltégravir C
max
51 %
2 heures après le raltég
ravir
raltégravir ASC
30 %
raltégravir C
12 h
57 %
raltégravir C
max
24 %
6
heures avant le raltégravir
raltégravir ASC
13 %
raltégravir C
12 h
50 %
raltégravir C
max
10 %
6
heures après le raltégravir
raltégravir ASC
11 %
raltégravir C
12 h
49 %
raltégravir C
max
10 %
(chélation des cations métalliques)
Les anti-acide
s contenant de
l
’
aluminium et du
magnésium
diminuent
les concentrations
plasmatiques du
raltégravir.
L
’
administration concomitante
de
raltégravir avec des anti-acides
contenant de l
’
aluminium et/ou du
magnésium n
’
est pas recommandée.
Anti-acide
(carbonate de calcium)
(raltégravir 400
mg deux fois par jour)
raltégravir ASC
55 %
raltégravir C
12 h
32 %
raltégravir C
max
52 %
(chélation des cations métalliques)
Aucune adaptati
on posologique n
’
est
nécessaire pour
le raltégravir
.
AUTRES CATIONS
METALLIQUE
S
Sels de fer Attendu :
Raltégravir ASC
(chélation des cations métalliques)
L'administration simultanée de sels
de fer d
evrait réduire les
concentrations plasmatiques du
raltégravir ; prendre les sels de fer à
au moins deux heures de distance de
l'administration
du raltégravir peut
permettre de l
imiter cet effet.
ANTI-H2 ET
INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS
Oméprazole
(raltégravir 400
mg deux fois par jour)
raltégravir ASC
↑
37 %
raltégravir C
12 h
↑
24 %
raltégravir C
max
↑
51 %
(solubilité accrue)
Aucune adaptatio
n posologique n
’
est
né
cessaire pour
le raltégravir
.
9
Médicaments par classe thér
apeutique
Interaction
(mécanisme, si connu)
Recommandations concernant la
co-
administration
Famotidine
(raltégravir 400
mg deux fois par jour)
raltégravir ASC
↑
44 %
raltégravir C
12 h
↑
6 %
raltégravir C
max
↑
60 %
(solubilité accrue)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour
le raltégravir.
C
ONTRACEP
TIF
S HORMONAUX
E
thinylestradiol
N
orelgestromine
(raltégravir 400
mg deux fois par jour)
éthinylestradiol ASC
2 %
éthinylestradiol C
max
↑
6 %
norelgestromine ASC
↑
14 %
norelgestromine C
max
↑
29 %
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir ou les
contraceptifs hormonaux (à base
d
’œstrogène ou de progestérone)
ANALGESIQUES OPIACES
Méthadone
(raltégravir 400
mg deux fois par jour)
méthadone ASC
méthadone C
max
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir ou la
méthadone
4.6 Fertilité
, grossesse et allaitement
Grossesse
Les d
onnées chez
un grand nombre de femmes enceintes
exposées au raltégravir 400
mg deux fois par
jour pendant le
premier trimestre
(plus de 1 000
suivis prospectif
s de grossesse) n'a mis en évidence
aucun effet
malformatif
. Les étud
es effectuées
chez l’animal ont
mis en évidenc
e une toxicité sur la
reproduction (voir rubrique
5.3).
Un nombre m
odéré de données chez la femme enceinte
exposée au raltégravir 400 mg deux fois par
jour pendant le
deuxième et/ou
le troisième
trimestre (entre 300
et 1 000
suivis prospectifs
de
grossesse)
n'a mis en évidence aucu
n
risque accru de toxicité
pour le fœtus ou le nouveau
-né.
R
altégravir 400
mg
deux fois par jour
peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire.
Registre des grossess
es sous
antirétrovir
aux
Pour suivre les
conséquences, chez la mère et le fœtus, d’
une administration
de raltégravir par
ina
dvertance c
hez les pat
ientes enceintes, un r
eg
istre des grossesses sous antirétroviraux a é
té mis en
place. Les médecins sont encoura
gés à inscrire les patientes dans ce registre.
En règle générale, lorsqu
’
il est décidé d
’
utiliser des agents antirétro
vira
ux chez la
femme enceinte
pour traiter des i
nf
ections par le VIH
,
et ainsi diminuer le risq
ue de transmission verticale du VIH vers
le nouveau-né, les données animales ainsi que l
’
expérience clinique chez la femme enceinte doivent
être prises en compte
afi
n de défini
r la sécurité d
’emploi chez le fœ
tus.
Allaitement
Le raltégravir
et ses métabo
lites sont
excrétés dans le
lait maternel humain
et de ce fait des effets sur
les nouveau-
nés et nourrissons
allaités
sont probables.
Les données pharmacodynamiques et
toxic
ologiques disponibles chez l
’
animal ont montré une exc
rétion du raltégravir et de s
es métabolites
dans le lait
(voir rubrique
5.3 pour plus de détail
s).
Un risque pour les nouveau
-nés et nourrissons ne peut être exclu.
Il est recommandé aux femmes
vivant avec
le VIH de ne pas allaiter leur nourission afin d
’
éviter la
t
ransmission du
VIH.
Fertilité
Il n
’
y a pas eu d
’
effet sur la fertilité chez des rats et des
rates ayant reçu des doses allant jusqu
’
à
600
mg/kg/jour, ce qui co
rrespond à une exposition tro
is fois supérieure
à
la dose recommandée chez
l
’
homme.
10
4.7 Effets sur l
’
aptitude
à conduire des véhicules e
t à utiliser des machines
Des sensations vertigineu
ses ont été rapportées chez certains patients
dont le traitement co
ntient du
raltégravir. Les sensa
tions vertigineu
ses peuvent
avoir une influence sur l
’
aptitude
à conduire des
véhic
ules et à utiliser des
machines (voir rubrique 4.8).
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d
’
emploi
Dans des essais cliniqu
es r
andomisés,
raltégravir 400
mg a été administ
ré
deux fois par jour en
association avec un
traitement de fond
fixe ou optimisé, à des p
atients adultes naïfs de traitement
(N = 547) et prétraités (N =
462) jusqu’à 96
semaines. 531
autres patients naïfs de
traitement ont reçu
1 200 mg
de raltégravir une
f
ois par jour avec de l’emtricitabine et du f
u
marate de ténofo
vir disoproxil
jusqu’à 96
semaines. Voir rubrique 5.1.
Les effets indésirable
s les plus fréquemment rapportés au cours du traitement
ont été des céphalées,
des nausées et de
s douleurs abdomina
les. Les effets indésirables graves les plus fréquemment
rapportés ont été
un syndrome de
restauration immunitaire et une éruption cutanée. D
ans les essais
cliniques, les taux d’interruption du raltégravir en
raison de la survenue
d’
effe
ts indésirables ont
été de
5 % ou moins.
Des cas de rhabdomyolyse
,
un effet indés
irable grave, ont été rapportés de façon peu fréquente depuis
la commercialisation de
raltégravir 400
mg deux fois par jour
.
Tableau récapitula
tif
des effets
indésirables
Les effets indésira
bl
es considérés par les investigateurs comme ét
ant en rapport a
vec le raltégravir
(seul ou en association avec d
’
autres antirétroviraux), ainsi que
les effets indésirables
rapportés depuis
la commercialisatio
n sont listés ci-dessous par
classe de systèmes
d
’
organes.
Les fréquences sont
définies comme s
uit : fréquent (
≥
1/100, <
1/10), peu fréquent
(≥
1/1 000, < 1/100),
et fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
.
Classes de systèmes d
’
organes Fréquence
Effets indésirables
Raltégravir
(seul ou en association avec
d
’
autres ARV)
Infections et infestations
Peu fréquent
herpès génital, folliculit
e, gastro-
entérite, herpès
simplex, infection à virus herpès, zona, grippe,
abcès d
’
un ganglion lymphatique, molluscum
contagiosu
m, rhinopharyngite, infection des
voies respiratoires hautes
Tumeurs bénignes, malignes et non
précisées (incluant kystes et p
olypes)
Peu fréquent papillome cutané
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Peu fréquent a
némie, anémie par care
nc
e en fer, douleur d
’
un
ganglion lymphatique, lymph
adénopathies,
neutropénie, thrombocytopénie
Affections du système immunitair
e Peu fréquent
syndrome de restauration immunitaire,
hypersensibilité médicamen
teuse,
hypersensibilité
Troubles du métabolism
e et de la
nutrition
Fréquent perte d
’
appétit
Peu fréquent cachexie, diabète sucré
, dyslipidémie,
hypercholestérolémie, hypergl
ycémie,
hyperlipidémie, hyperphagie, augmentation de
l
’
appétit, polydipsie
, mauvaise répartition des
graisses
11
Classes de systèmes d
’
organes Fréquence
Effets indésirables
Raltégravir
(seul ou en association avec
d
’
autres ARV)
Affections psych
iatriques Fréquent
rêves anormaux, insomnie, cauchemars,
compor
tement anormal, dépression
Peu fréquent
troubles mentaux, tentat
ive de suicide, anxiété,
état confusionnel, humeur dépressive, dépression
majeure, insomnie de milieu de nuit,
modifications de l
’
humeur, crise de panique,
troubles du sommeil,
idées suicidaires,
comportement suicidaire (en particulier chez les
patients av
ec antécédent de maladie
psychiatrique)
Affections du système nerveux
Fréquent sensation vertigineuse, c
éphalées, hyperactivit
é
psychomotrice
Peu fréquent
amnésie, syndrome du canal carp
ien, troubles
cognitifs, troubles de l
’
attention, sensation
vertigi
neuse posturale, dysgueusie, hypersomnie,
hypoesthésie, léthargie, troubles de
la mémoire,
migraine, neur
opathie périphérique,
paresthésie,
somnolence, céphalée de tension, tremblements
,
mau
vaise qualité du sommeil
Affections oculaires
Peu fréquent altération de la vision
Affections de l
’
oreille et du
labyrinthe
Fréquent vertige
Peu fréquent acouphènes
A
ffections cardiaques
Peu fréquent
palpitations, bradycardie sinusale, extrasystoles
ventriculaires
Affections vasculaires
Peu fréquent bouffées de cha
leur, hypertension
Affections respiratoires, thoraciques
et médiastinales
Peu fréquent dysphonie, épista
xis, congestion nasale
Affections gastro
-intestinales Fréquent
distension abdominal
e
, douleur abdominale,
diarrhées, flatulence, nausées, vomissements
,
dyspepsie
Peu fréquent
gastrite, gêne abdominale, douleur abdominale
haute, sensibilité abdominale, gêne ano-rectale,
constip
ation, sécheresse buccale, gêne
épigastrique, duodénite éros
i
ve, éructation, reflux
gastro-
œsophagien, gingivite, glossite,
ody
nophagie, pancréatite aiguë, ulcère peptique,
hémorragie rectale
Affections hépato-biliaires Peu fréquent
hépatite, stéatose h
ép
atique, hépatite alcoolique
,
insuffisance hépatique
12
Classes de systèmes d
’
organes Fréquence
Effets indésirables
Raltégravir
(seul ou en association avec
d
’
autres ARV)
Affectio
ns de la peau et du tissu
sous-cutané
Fréquent rash
Peu fréquent
acné, alopécie, dermatite acnéiforme, peau sèche,
érythème, lipoatrophie facia
le, hyperhidrose,
lipoatro
phie, lipodystrophie a
cquise, lipo-
hypertrophie, sueurs nocturnes, prurigo, prurit,
p
rurit généralisé, rash maculaire, rash
maculopapuleux, rash prurig
ineux, lésions
cutanées, urticaire, xérodermie, syndrome de
Stevens-Johnson, éruption médicamenteuse avec
éosinophilie et sympt
ôm
es systémiques
(syndrome DRESS
: Drug Rash with
Eosinophilia
and Systemic Symptoms
)
Affections musculo
-
squelettiques et
systémiques
Peu fréquent
arthralgies, arthrite, dorsalgie, douleur du flanc,
douleur musculo-squelettique, myalgie,
cervicalgie, ostéo
pénie, douleur aux extrémités,
tendinite, rhabdomyolyse
Affe
ctions du rein et des voies
urinaires
Peu fréquent insuffisance ré
nale, néphrite, lithiase rénale,
nycturie, kystes rénaux, altération de la fonc
tion
rénale, néphrite tubulo-interstitielle
Affec
tions des organes de
reproduction et du sein
Peu fréquent dys
fonction érectile, gynécomastie, symptômes
de la ménopause
Troubl
es généraux et anomalies au
site d
’
administration
Fréquent
asthénie, fatigue, f
ièvre
Peu fréquent gêne
thoracique, frissons,
œd
ème de la face,
augmentation du tissu adipeux, sensation de
n
ervosité, malaise, masse sous
-maxillaire,
œdème périphérique, doul
eur
Investigations Fréquent augmentation du taux d
’
alanine aminotransférase
(ALAT), lymphocytes atypiques, augmentation
du taux d
’
aspartate aminotransférase
(ASAT),
augmentation du taux de
triglycérides sanguins,
lipase augmentée, augmentation du taux
d
’
a
mylase pancréatique sanguine
Peu fréquent
numération des neutrophiles absolus
diminuée,
phosphatase alc
aline augmentée, album
inémie
diminuée, amylasémie augmentée, bilirubinémie
augmentée,
cholestérolémie augmentée,
créatininémie augmentée, glycémie augm
entée,
azote uréique du sang augmenté, créatine
phosphokinase augmentée, glycém
ie à jeun
augmentée, prése
nce de glucose dans l
’
urine,
lipoprotéines de haute densité augmentées,
rapport inter
national normalisé
(INR) augmenté,
lipoprotéines de basse densité
augmentées,
numération plaquettaire
diminuée, globules
rouges
: recherche posit
ive dans l
’
urine, tour de
taille augmenté, prise
d
e poids, globules blancs
diminués
Lésions, intoxications et
complications liées aux procédures
Peu fréquent
surdose accidentel
le
13
Description de certains effets indésirables
Des cas de cancers ont été ra
pportés chez les patients
prétraités et chez les
p
atients naïfs de traitement
recevant le raltégravir en association avec d
’
autres agents antirétroviraux. Les types et les incid
ences
de cancers spécifiques étaient ceux attendus dans une population hautemen
t im
munodéprimé
e. Dans
ces
études, le risque de
dé
veloppement d
’
un cancer a été comparable dans les groupes re
cevant le
raltégravir
et dans ceux qui recevaient les traitements c
omparateurs.
Des anomalies biologiques
au niveau de la
créatine phosphokinase
(CPK) de Grade 2-4 ont été
observées chez des
patients traités par raltégravir
. Des cas de myopathie et de r
hab
domyolyse ont été
rapportés. Utiliser
le raltégravir
avec prudence
chez les patients ayant des antécédents de myopathie
ou de rhabdomyolyse ou pr
ésentant des facteurs de r
isque tels que la pris
e
de médicaments connus
pour entraîner de tels effets (voir
rubrique 4.4).
Des cas d
’
ostéonécrose ont été rapportés, particulièr
ement chez les patients ayant des facteurs de
risque
généralement
avérés, une malad
ie VIH avan
cée ou une
exposition à long term
e à
un traitement
par des associations d
’
antirétroviraux. L
a fr
équence de ces cas n
’
est pas connue (voir rubrique
4.4).
Chez les
patients porteurs du VIH présentant une immunodéficience sévère au moment de l
a mise en
place du TARC, u
ne réaction inflammato
ir
e à des infections opportunistes asymptomatiques ou
résiduell
es peut survenir. Des cas de maladies auto
-
immunes (telles que la
maladie de Basedow et
l’hépatite auto
-
immune) ont également été rapportés. Tout
efoi
s, le momen
t rapporté
du début de la
maladie e
st plus variable et ces événements peuvent survenir de n
ombre
ux mois après la mise en place
du traitement (voir rubrique
4.4).
Pour chacun des effets indésirables cliniques suivants, il y a eu au moins un
évèn
ement grave
: herpès
g
énital, anémie, syndro
me
de reconstitution immunitaire, dépression, troubles me
ntaux,
tentative de
suicide, gastrite, hépatite, insuffisance rénale, su
rdosage accidentel.
Dans les études cliniques chez des patients prétraités, de
s ér
uptions cut
anées, quel
le que soit leur
imputab
ilité au médicament, ont été plus fréquemment observées
avec
les associations comportant
raltégravir et
darunavir par rapport a
ux associations contenant
raltégravir
sans darunavir ou darunavir
sans raltégravir. Les éruptions cutanée
s considérées par l
’
inve
stigateur comme liées au médicament se
sont produites à
des t
aux similaires. Les taux d
’
éruptions cutanées ajustés en fonction
de l
’
exposition
(toutes causes confondues) ont été respectivement de 10,9, 4,2
et 3,8 pour 100 patients-a
nnées (PA) ;
les taux co
rrespondants pour les éruptions cutanées liées au médi
cament
ont été respectivement de 2,4,
1,1 et 2,3 pour 100
PA. Les éruptio
ns cutanées observées dans les études cliniques ont été d
’
intensité
légère à modérée et n
’
ont pas entraîné l
’
arrêt du traitemen
t
(voir rubrique
4.4).
Patients co-
infectés par le vi
rus de l
’
hépatite
B et/ou de l
’
hépatite C
Lors des essais cliniques, il y a
vait 79 patients co-
infectés avec une hépatite
B, 84 co-
infectés avec une
hépatite C et 8 patients co-inf
ectés avec des hépatit
es
B et C qui ont été traités avec du raltégravir
en
associatio
n avec d’autres médicaments pour le VIH
-1.
Généralement, le profil
de sécurité d
’
emploi de
raltégravir
chez les patients co
-
infectés par le virus
de l
’
hépatite B et/ou C a
été comparable à celu
i
observé chez les patients sans co
-
infection par
le virus de l
’
hépatite
B et/ou C bien que les taux
d
’
anomalies des ASAT/ALAT ai
ent été quelque peu supérieurs dans le sous
-
groupe de patients
co-
infectés avec
le
virus de l’
hépatite B et/ou C.
A la semaine
96, des anomalies biologiques de Grade
2 ou plus, représentan
t une aggravation du grade
par rapport aux valeurs initiales des A
SAT, des ALAT ou de la b
ilirubinémie
totale, ont été constatées
chez respective
ment 29 %, 34 % et 13 % des patients co-infectés traités par raltégravir versus 11 %,
10 % et 9 % de tous les autres patients recevant du raltégravir
. Chez les patients naïfs de
traitement, à
la semaine 240,
des anomalies biologiques de Grade
2 ou plus, re
prés
entant une
aggravation du grade
par rapport au
x valeurs initiales des ASAT, des ALAT ou
de la bilirubinémie
totale, ont été constatées
chez respectivement
22 %, 44 % et 17 % des patients co-
infectés traités par
raltégravir versus 13 %,
13 % et 5 % de tous les autres patients recevant du raltégravir.
14
Population pédiatrique
Enfants et adoles
cents âgés de 2 à 18 ans
Le raltégravir a été étudié chez 126
patients prétraités, enf
ants et adolescents
âgés de 2 à 18 ans,
infectés par le VIH
-
1, en association a
vec d
’
autres agents antiré
troviraux dans l
’
étude IMPAACT
P1066 (voir rubriques
5.1 et 5.2). Sur les 126 patient
s, 96 ont reçu la dose recommandée
de raltégravir
.
Chez ces 96 en
fants et adolescents, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirab
les liés au
médicament jusqu
’
à la semaine
48 ont é
té comparables à ceux observés chez
les adultes.
Un patient
a eu des effets indésirables de Grade
3 liés au médicament
: hyper
activité psychomotrice,
comportement anormal et insomnie
; un patient a eu une
éruption cutanée allergiqu
e grave de Grade
2
liée
au médicament.
Un patient a prés
enté des anomalies des exame
ns biologiques liée
s
au médicament et considérée
s
comme grave
s : ASAT Grade
4 et ALAT Grade
3.
Nourrissons et j
eunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans
Le raltég
ravir a également été
ét
udié chez 26
nourrissons
et
jeunes enfan
ts âgés de 4 semaines à moins
de 2 ans,
infectés par le VIH
-
1, en association avec d
’
au
tres agents antirétroviraux dans l
’
étude
IMPAACT
P1066 (voir rubriques
5.1 et 5.2).
Chez ces 26 nourriss
ons et jeunes enfants,
l
a fréquence, le type et
la sévérité des effets indésirables
l
iés au médicament
jusqu
’
à la semaine
48
ont été comparables à ceux
observés chez l
es adultes.
Un patient a
présenté un rash allergique grave de
Grade 3 lié au médicament, ayant entraîné l
’
arrêt du
traitement.
Nouveau-nés exposés au VIH-1
Dans
l’ét
ude IMPAACT
P1110 (voir rubrique
5.2),
les nourrissons éligibles
devaient être nés à au
moins 37
semaines de gestation et
peser au moins 2
kg. Seize (16
) nouveau-nés ont reçu 2 doses
d’Isentress dans
les 2
premières sem
aines de vie,
et 26 nouveau-nés ont reçu une
dose quotidienne
pendant 6 semaines ;
tous ont été suivis pendant
24
semaines. Il
n’
y a eu aucun
effet indésirable
clinique
lié au médicament
et il y a eu trois effets in
désirables biologiques
l
iés au médicam
ent (une
neutropénie transitoire de Grade 4 chez
un sujet recevant de la zidovudine en prévention de la
transmission mère-
enfant (PTME), et deux élévations de la bilirubine (
l’
une de Grade 1 et
l’
autre de
Grade 2) considérée
s comme non grav
es et ne nécessitant pas de traitement spécifique).
Déclaration
des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indé
sirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue
du rapport bénéfice/r
isque du m
édicament. Les p
rofessionnels
de
santé déclarent tout
effet indésirable suspecté via
le système national de déclaration
–
voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucune i
nformation sp
écifique n
’
est disponible
concernant le traitement d
’
un surdosage
de raltégravir.
En cas
de surdosage, les mesures habituelles devront être mises en œuvre, c’
est-à-dire l
’
élimination du
produit
non absorbé du tube d
igestif, l
’
instauration d
’
une surveilla
nce clinique (y
compris
é
lectrocardiographique) et la mise en route d
’
un traitement sympto
matique si nécessaire. Il faut
prendre en compte le fait que le raltégravir uti
lisé en clinique se présen
te sous forme de sel d
e
potassium.
On ne sait pa
s dans quelle
mesure le ralt
égravir pe
ut être dialysable.
15
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Proprié
tés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique
: antiviraux systémiques,
inhibiteurs d
’
intégrase, Code ATC : J05AJ01.
Mécanisme d
’
action
Le raltégravir
est un inhibiteur de transfert de bri
n médié par
l
’
intégrase, actif contre le virus de
l
’
immunodéficie
nce humaine (VIH
-1).
Le raltégravir inhibe l
’
activité catalytique de l
’
intégrase, une
enzyme codée par le
VIH nécessaire à la r
éplication virale. L
’
inhibition de l
’
in
tégrase empêche
l
’
inserti
on covalente, ou intégration, du génome du VIH dans le génome de
la cellule hôte. Les
génomes du VIH qui ne s
’
intègrent pas ne peuvent pas donne
r lieu à la production de nouvelles
particules virales inf
ectieuses, et pa
r conséquent
l
’
inhibition de
l
’
intégra
tion empêche la propagation
de l
’
infection virale.
Activité ant
ivirale in vitro
Dans des cultures de cellules lymphoïdes T humaines infectée
s par une lignée cellulair
e adaptée (le
variant H9IIIB du VIH-1), le ralté
gravir, à des
concentrations
de 31
20
nM, a inhibé la réplication du
VIH-1 de 95 % (CI
95
) par rapport
à une culture non traitée infectée par le virus. Par ailleurs, le
raltégravir a inhibé la réplication vi
rale dans des cultures
de cellul
es mononucléaire
s du sang
pér
iphérique humai
n activées
par un mitogène, infectées par divers isolats cliniques primaire
s de
VIH-
1, incluant des isolats de 5
sous-
types non B et des isolats résistant
s aux inhibiteurs de la
tr
anscriptase inverse et
aux inhib
iteurs de protéa
se. Dans un e
ssai d
’
infection sur un s
eul cycle de
réplication, le raltégravir a inhibé l
’
infection de
23
isolats du VIH représentant 5
sous-types non B et
5
formes recombinantes cir
culantes, avec des
CI
50
al
lant de 5 à 12
nM.
Résistance
La plupart des v
irus isolés,
chez les patien
ts en éche
c sous raltégravir, avaient un haut niveau de
résistance au ralté
gravir résultant de l
’
émergence de 2
mutations ou plus
de l’intégrase
. La plupart
présentaient une mutati
on au niveau de l
’
acide aminé 1
55 (N155 modifié
en H), de l
’
a
cide aminé 148
(Q148 modi
fié en H, K ou R) ou de l
’
acide aminé
143 (Y143 modifié en H, C,
ou R), ainsi qu
’
une ou
plusieurs mutations supplémentaires de l
’
intégrase (par
exemple L74M, E92Q, T97A, E138A/K,
G140A/S, V151
I, G163R, S230R). Les mut
ations diminuent la sensibili
té virale
au raltégravir et la
présence de mutations supplémentaires accroî
t la diminution de sensibilité au raltégravir. Les facteurs
qui réduisent la pr
obabilité de développer un
e résistance comprenne
nt une c
harge virale faib
le à
l
’
inclusion et l
’
utilisation d
’
aut
res agents antirétroviraux actifs.
Les mutations à l
’
origine de la
résistance au raltégravir causent
également en général
une résistance à l
’
elvitégravir, un inhibiteur de
transfert de brin mé
dié par l
’
intégrase. Les
mutations au n
iveau de l
’
acide aminé 14
3 entraînent une
plus grande résistance au raltégravir qu
’
à l
’
elv
itégravir, tandis
que la mutation E92Q provoque
une
résistance plus importante
à l
’
elvitégravi
r qu
’
au ral
tégravir. Les virus pr
ésentan
t une mutation au
niveau de l
’
acide aminé 148, ainsi qu
’
u
ne ou plusieurs mutations supplémentaires causant une
résistance
au raltégravir, peuvent également présenter une résistance cliniquement signifi
cative au
dolutégravir.
E
xpérience clinique
La démon
stration de l
’
efficacité de raltégravir était basée sur l
’
analyse des données à 96
semaines de
deux études randomisées, en
double aveugle, contrôlées
contre placebo
(BENCHMRK
1 et
BENCHMRK
2, Protocoles
018 et 019) menées chez d
es patients adultes pr
étrai
tés infectés par le
VIH-1 et sur l
’
analyse des do
nnées à 240 semaines d
’
une étude randomisée, en double aveugle,
contrôlée v
ersus comparateur actif (STARTMRK, Protocole
021) menée chez des patients adult
es
infectés par le VIH-1 n
aïfs de traitement.
16
Efficacité
P
atients adul
tes prétraités
BENCHMRK
1 et BENCHMRK 2
(essais multicentriques randomisés, en double aveugle, contrôlés
versus placebo) évalu
ai
ent la sécurité d
’
emploi et l
’
activité antirétrovirale
du raltégravir 400 mg deux
fois par jour versus p
laceb
o, en association à
un traitement
de fond optimis
é (TO), ch
ez des patients
infectés par le VIH, âgés de 16
ans ou plus, avec
une résistance documentée à au moins 1
médicament
de chacune des 3
classes d
’
antirétroviraux (INTI, INNT
I, IP). Avant la
randomis
ation, les TO ont ét
é
déterminés p
ar l
’
investigateu
r sur la b
ase des antécédents thérapeutiques du patient ainsi que des
résul
tats des tests de résistance
virale
génotypique et phénotypique à l
’
inclusion.
Les données démographiqu
es des patients (sexe,
âg
e et origine ethniqu
e) et leurs ca
ra
ctéristiques à
l
’
inclusio
n étaient comparables entre les groupes recevant
du raltégravir 400
mg deux fois par jour et
le placebo. Les patients ont été préalablement expo
sés
à un nombre
médian de 12
antirétroviraux
penda
nt une durée médiane
de 10 ans. Un no
mbre médian de
4 ARV a ét
é utilisé dans le TO.
Analyse des résultats à 48
semaines et à
96 semaines
Les résultats
durables
combinés des essais BENCHMRK
1 et BENCHMRK
2 (semaine 48 et
semaine 96
) chez les patients
trai
tés à la dose re
commandée
de raltégravir 400 mg deux fois par jour
sont présentés dans le tableau
2.
17
Tableau 2
Résultats d
’
eff
icacité aux semaines
48 et 96
BENCHMRK
1 et 2 combinés
48 semaines 96 semaines
Paramètre
Raltégravir
400 mg
2 fois/jour +
TO
(n = 462)
Placebo + TO
(n = 237)
Raltégravir
400 mg
2 fois/jour +
TO
(N = 462)
Placebo + TO
(N = 237)
Pourcentage de patients a
vec ARN-VIH
< 400 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients
†
72 (68 ; 76) 37 (31 ; 44) 62 (57 ; 66) 28 (23 ; 34)
Caractéristiques à l
’
inclusion
‡
ARN-VIH > 100 000 copies/mL 62 (53 ; 69) 17 (9 ; 27) 53 (45 ; 61) 15 (8 ; 25)
≤
100 000 copies/mL 82 (77 ; 86) 49 (41 ; 58) 74 (69 ; 79) 39 (31 ; 47)
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
61 (53 ; 69) 21 (13 ; 32) 51 (42 ; 60) 14 (7 ; 24)
> 50 et
≤
200 cellules/mm
80 (73 ; 85) 44 (33 ; 55) 70 (62 ; 77) 36 (25 ; 48)
> 200 cellules/mm
3
83 (76 ; 89) 51 (39 ; 63) 78 (70 ; 85) 42 (30 ; 55)
Score de sensibilité (GSS)
§
0
52 (42 ; 61) 8 (3 ; 17) 46 (36 ; 56) 5 (1 ; 13)
1
81 (75 ; 87) 40 (30 ; 51) 76 (69 ; 83) 31 (22 ; 42)
2 et plus
84 (77 ; 89) 65 (52 ; 76) 71 (63 ; 78) 56 (43 ; 69)
Pourcentage de patients avec ARN
-VIH
< 50 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients†
62 (57 ; 67) 33 (27 ; 39) 57 (52 ; 62) 26 (21 ; 32)
Caractéristiques à l
’
inclusion
‡
ARN-VIH > 100 000 copies/mL 48 (40 ; 56) 16 (8 ; 26) 47 (39 ; 55) 13 (7 ; 23)
≤
100 000 copies/mL 73 (68 ; 78) 43 (35 ; 52) 70 (64 ; 75) 36 (28 ; 45)
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
50 (41 ; 58) 20 (12 ; 31) 50 (41 ; 58) 13 (6 ; 22)
> 50 et
≤
200 cellules/mm
67 (59 ; 74) 39 (28 ; 50) 65 (57 ; 72) 32 (22 ; 44)
> 200 cellules/mm
3
76 (68 ; 83) 44 (32 ; 56) 71 (62 ; 78) 41 (29 ; 53)
Score de sensibilité (GSS)
§
0 45 (35 ; 54) 3 (0 ; 11) 41 (32 ; 51) 5 (1 ; 13)
1 67 (59 ; 74) 37 (27 ; 48) 72 (64 ; 79) 28 (19 ; 39)
2 et plus 75 (68 ; 82) 59 (46 ; 71) 65 (56 ; 72) 53 (40 ; 66)
Variation moyenne du taux de
cellules CD4
(IC à 95 %), cellules/mm
3
Tous les patients‡
109 (98 ; 121) 45 (32 ; 57) 123 (110 ; 137) 49 (35 ; 63)
Caractéristiques
à l
’
inclusion
‡
ARN-VIH > 100 000 copies/mL 126 (107 ; 144) 36 (17 ; 55) 140 (115 ; 165) 40 (16 ; 65)
≤
100 000 copies/mL 100 (86 ; 115) 49 (33 ; 65) 114 (98 ; 131) 53 (36 ; 70)
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
121 (100 ; 142) 33 (18 ; 48) 130 (104 ; 156) 42 (17 ; 67)
> 50 et
≤
200 cellules/mm
104 (88 ; 119) 47 (28 ; 66) 123 (103 ; 144) 56 (34 ; 79)
> 200 cellules/mm
3
104 (80 ; 129) 54 (24 ; 84) 117 (90 ; 143) 48 (23 ; 73)
Score de sensibilité (GSS)
§
0
81 (55 ; 106) 11 (4 ; 26) 97 (70 ; 124) 15 (-0 ; 31)
1
113 (96 ; 130) 44 (24 ; 63) 132 (111 ; 154) 45 (24 ; 66)
2 et plus
125 (105 ; 144) 76 (48 ; 103) 134 (108 ; 159) 90 (57 ; 123)
†
Les sorties d
’
étude sont comptabilisées comme des échecs
: les pat
ients qui ont arrêté prématurém
ent l
’
étude sont
considérés com
me des échecs à partir de cet arrêt.
Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95
% sont rapportés.
‡
Pour l
’
analyse selon les
facteurs pronostiques
, les
échecs virologiques ont été re
porté
s en pourcentages in
férieurs à 400 et à
50 copies/mL
. Pour la variation moyenne
du
taux de CD4, la valeur à l
’
inclusion a été reportée en cas d
’
échec virologique.
§
Le Score de Sensibilité Génotypique (GSS) a été défini
par le nombre total d
’
ARV par voie orale
du traitement d
e fond
optimisé (TO) auquel
l
’
isolat
viral du patient a montré une sensibilité génotypique sur la base des tests de résistance
génotypique. L
’
utilisation de l
’
enfuvirtide dans le TO chez les patients
naïfs d
’
enfuvirtide a été compt
abili
sée comme
1 molécule active du TO.
De même, l
’
utilisation du darunavir chez les patients naïfs de darunavir a été comptabilisée comme 1
molécule active du
TO.
Le traitement par raltégravir a permis d
’
obtenir des cha
rges virales
ARN VIH
plasmatiques
50 copies/mL chez 61,7 % d
es patients à la semaine
16, chez 62,1
% des patients à la semaine
48 et
chez 57,0
% à la semaine
96 (sorties d’étude =
échec). Chez certains patients un rebond viral a été
observé entre la s
emaine
16 et la semaine
96. Les fact
eurs
associés à l
’échec compr
enaient une charge
virale élevée à l
’
inclusion et un TO ne comprenant pas au moins un agent anti
-
rétroviral actif puissant.
18
Switch par raltégravir
Les études SWITCHMRK
1 et 2 (Protocoles
03
2 et 033) visaient à évaluer des pati
ents
infectés par l
e
VIH rece
vant un traitement efficace (ARN VIH lors de la sélection <
50 copies/mL, schéma
thérapeutique stable depuis plus de trois mois) composé de lopinavir 200
mg (+) ritonavir 50
mg, deux
comprim
és deux fois par jour, plus au moins
2 inh
ibiteurs nuclé
osidiques
de la transcriptase inverse,
qui ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour poursuivre le traitement par lopinavir (+) ritonavir,
2
comprimés deux fois par jour (n
= 174 et n = 178 respect
ivement) ou remplacer le lopinavir (+
)
rit
onavir par le
raltégravir 400
mg deux fois par jour (n
= 174 et n =
176 respectivement). Les patients
ayant des antécédents d
’
échec virologique n
’
ont pas été exclus et le nombre de traitements
antirétroviraux antér
ieurs n
’
était pas limité.
Ces études ont
été interromp
ues après l
’
analyse primaire d
’
efficacité à 24
semaines car la non
-
infériorité du raltégravir versus lopinavir (+) ritonavir n
’
a pas été démontrée. Dans ces deux études, à
la semaine
24, une charge v
irale ARN VIH inférieure à 50
copies/mL a é
té maintenue
chez 84,4 % des
patients du groupe raltégravir
versus 90,6
% du groupe lopinavir (+) ritonavir (
sortie d
’
étude = échec).
Pour ce qui est du besoin d
’
administrer le raltégravir avec deux autres agents
antirétroviraux actifs,
voir la rubriq
ue 4.4.
Patients adultes n
aïfs de traitement
L
’
étude STARTMRK (étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée
versus
comparateur actif) évalu
ait la sécurité d
’
emploi et l
’
activité antirétrovirale
de raltégravir 400 mg deux
fois par jour
versus éfavirenz 600 mg au co
ucher, en association avec l
’
emtricitabine (+)
fumarate de
ténofovir disoproxil
chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement ayant une charge virale
supérieure à 5
000 copies/mL
. La randomisation a été stratifiée en
fonction de la charge virale ARN
VIH lors de la sélection (≤
50 000 copies/mL et > 50 000 copies/mL
) et du statut VHB ou VHC
(positif ou négatif).
Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethniq
ue) et leurs caractéristiques à
l
’
inclusion é
taient comparables ent
re le groupe
raltégravir 400
mg deux fois par jour et le groupe
éfavirenz 600
mg au coucher.
Analyse des résultats à 48
semaines et à 240
semaines
Concernant le critère primaire d
’
efficaci
té, le pourcentage de patients ayant ob
tenu u
ne charge virale
ARN V
IH inférieure à 50
copies/mL
à la semaine
48 a été de 241/280
(86,1
%) dans le groupe traité
par le raltégravir
et de 230/281 (81,9
%) dans le groupe traité par l
’
éfavirenz. La différence
entre les
traitements (
raltégravir - éfavirenz
) a été de 4,2
%, avec un IC à 95 % de (-1,9 ;
10,3), ce qui démontre
que le raltégravir est non-
inférieur à l
’
éfavirenz (valeur de
p pour la non-
infériorité <
0,001). A la
semaine
240, la différence entre
les traitements (
raltégravir -
éfavirenz) a
été de 9,5
%, avec un
IC à 95 % de (1,7 ;
17,3). Le tableau
3 présente les résultats (semaine
48 et semaine
240) chez les
patients de l
’
étude STARTMRK recevant la dose recommandée
de raltégravir 400 mg deux fois par
jour.
19
Tableau 3
Résultats d
’
efficacité aux semaines 48 et 240
Etude STARTMRK
48 semaines 240 semaines
Paramètre
Raltégravir
400 mg
2 fois/jour
(n = 281)
Efavirenz
600 mg au
coucher
(n = 282)
Raltégravir
400 mg
2 fois/jour
(n = 281)
Efavirenz
600 mg au
coucher
(n = 282)
Pourcentage de pat
ients ayant un ARN VIH
<50 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les
patients†
86 (81 ; 90) 82 (77 ; 86) 71 (65 ; 76) 61 (55 ; 67)
Caractéristiques à l
’inclusion‡
ARN VIH > 100 000 copies/mL 91 (85 ; 95) 89 (83 ; 94) 70 (62 ; 77) 65 (56 ; 72)
≤
100 000 copies/mL 93 (86 ; 97) 89 (82 ; 94) 72 (64 ; 80) 58 (49 ; 66)
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
84 (64 ; 95) 86 (67 ; 96) 58 (37 ; 77) 77 (58 ; 90)
> 50 et
≤
200 cellules/mm
3
89 (81 ; 95) 86 (77 ; 92) 67 (57 ; 76) 60 (50 ; 69)
> 200 cellules/mm3
94 (89 ; 98) 92 (87 ; 96) 76 (68 ; 82) 60 (51 ; 68)
Sous-type viral Clade B
90 (85 ; 94) 89 (83 ; 93) 71 (65 ; 77) 59 (52 ; 65)
Non clade B
96 (87 ; 100) 91 (78 ; 97) 68 (54 ; 79) 70 (54 ; 82)
Variation moyenne du taux de
cellules CD4
(IC à 95 %)
; cellules/mm
3
Tous les patients
‡
189 (174 ; 204) 163 (148 ; 178) 374 (345 ; 403) 312 (284 ; 339)
Caractéristiques à l
’
inclusion
‡
ARN VIH > 100 000 copies/mL 196 (174 ; 219) 192 (169 ; 214) 392 (350 ; 435) 329 (293 ; 364)
≤
100 000 copies/mL 180 (160 ; 200) 134 (115 ; 153) 350 (312 ; 388) 294 (251 ; 337)
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
170 (122 ; 218) 152 (123 ; 180) 304 (209) ; 399) 314 (242 ; 386)
> 50 et
≤
200 cellules/mm
3
193 (169 ; 217) 175 (151 ; 198) 413 (360 ; 465) 306 (264 ; 348)
> 200 cellules/mm
3
190 (168 ; 212) 157 (134 ; 181) 358 (321 ; 395) 316 (272 ; 359)
Sous-type viral Clade B 187 (170 ; 204) 164 (147 ; 181) 380 (346 ; 414) 303 (272 ; 333)
Non clade B 189 (153 ; 225) 156 (121 ; 190) 332 (275 ; 388) 329 (260 ; 398)
†
Les sorties d
’
étude
sont comptabilisées comme des échecs
: les patients qui ont ar
rêté prématuré
ment l
’
étude sont
considérés comme des échecs
à partir de cet arrêt.
Les
pourcentages de patients ayant répondu avec
un interval
le de confiance (IC) à 95
%
sont rapportés
.
‡
Pour l
’
analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologi
ques ont été re
portés pour les pourcentages inférieur
s à 50
et à 400 copies/mL. Pour la
variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l
’
inclusi
on a été reportée en cas d
’
échec
virologique.
Notes
: Les analyses sont basées sur toutes les données disponibles
.
Le raltégravir et l
’
éfavirenz ont été administrés avec l
’
emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
Population pédiatrique
Enfant
s et adolescents
âgés de 2 à 18 ans
IMPAACT P1066 est une étude multicentrique de phase I/II en ouvert pour éval
uer le profil
p
harmacocinétique, la sécurité d
’
emploi, la to
lérance et l
’
efficacité du raltégravir chez les enfants
infectés par le VIH. 126
enf
ants et adolescents prétraités
âgés de 2 à 18
ans ont été inclus dans cette
étude. Les patients étaient stratifi
és par âge, in
c
luant les adolescents en premier, puis
successivement
les enfants plus jeu
nes. Les patients recevaient soit la formulation en com
primé à 400
mg (patients
âgés de 6 à 18
ans), soit la formulation en comprimés à croquer (patients âgés de 2 à
moins de 12 ans).
Le raltégravir était administré avec un tra
itement de fond optimisé.
La
phase initiale de recherche de dose incluait une évalu
ation pharmacocinétique intensive. La
sélection de la dose était basée sur l
’
obtention d
’
une exposition plasmati
que et d
’
une co
ncentration
résiduelle
de raltégravir
compara
bles à celles observées chez
l
’
adulte, ainsi que d
’
une sécurité
d
’
emploi acceptable
à court terme. Après sélection de la dose, d
’
autres patients ont été inclus pour
évaluer la sécurité d
’
emploi à
long terme, la
tolérance et l
’
efficacité. Parmi les 126
patients, 96 ont
reçu la dose rec
ommandée de raltégravir
(voir rubrique
4.2).
20
Tableau 4
Caractéristiques à l
’
inclusion et résultats d
’
efficacité aux semaines
24 et 48 de l
’
étude
IMPAACT P1066
(patients âgés de 2 à 18 ans)
Paramètre
Population avec la dos
e finale
n = 96
Données démog
raphiques
Age
(années), médiane [
intervalle] 13 [2
–
18]
Sexe masculin 49 %
Origine ethnique
Caucasien 34 %
Noir 59 %
Caractéristiques à l
’
inclusion
ARN VIH-1 plasmatique (log
10
copies/mL), moyenne
[intervalle] 4,3 [2,7 - 6)]
nombre de cellules CD4
(cellules/mm
3
), médiane [intervalle] 481 [0
–
2 361]
p
ourcentage de CD4,
médiane [intervalle] 23,3 % [0
–
44]
ARN VIH-1> 100 000 copies/mL 8 %
VIH CDC catégorie B ou C 59 %
Utilisation antérieure d
’
ARV par classe
INNTI
78 %
IP 83 %
Réponse Semaine 24 Semaine 48
Diminution
≥
1 log
10
de l
’
ARN VIH par rapport à l
’
inclusion
ou < 400 copies/mL
72 % 79 %
ARN VIH < 50 copies/mL
54 % 57 %
A
ugmentation moyenne des cellules CD4 (%) depuis
l
’
inclusion
119 cellules/mm
3
(3,8 %)
156 cellules/mm
3
(4,6 %)
Nourris
sons et jeunes enfa
nts âgés de 4
semaines à moins de 2
ans
L
’
étude
IMPAACT
P1066 incluait également des
nourrissons
et jeunes enfants âgés de 4 semaines à
moins de 2 ans
précédemment
traités par un
antirétroviral
, en
prophylaxie
pour la prévention de la
transmission
du virus de la mère à l
’
enfant (PTME) et/ou en association avec d
’
autres
traitements
antirétroviraux
pour la prise en charge d
’
une infection par le VIH. Le raltégravir était
administré
sous
forme de granulés pour
suspension
buvable, sans tenir compte de la prise d
’
aliments, associé à un
traitement de fond optimisé
incluant du lopinavir avec
du
ritonavir chez deux tiers des patients
.
21
Tableau 5
Caractéristiques à l
’
inclusion et résultats d
’
efficacité aux semaines
24 et 48 de l
’
étude
IMPAACT P1066 (patients âgés de 4 sem
aines à moins de 2
ans)
Paramètre n = 26
Données démographiques
Age (semaines
), médiane [intervalle]
28 [4
–
100]
Sexe masculin 65 %
Origine ethnique
Caucasien 8 %
Noir 85 %
Caractéristiques à l
’
inclusion
ARN VIH-1 plasmatique (log
10
copies/mL), moyenne
[intervalle] 5,7 [3,1 - 7)]
nombre de cellules CD4
(cellules/mm
3
),
médiane [intervalle]
1 400 [31
–
3 648]
pourcentage de CD4,
médiane [intervalle]
18,6 % [3,3
–
39,3]
ARN VIH-1 > 100 000 copies/mL 69 %
VIH CDC catégorie B ou C 23 %
Utilisation antérieure d
’
ARV par classe
INNTI 73 %
INTI 46 %
IP 19 %
Réponse Semaine 24 Semaine 48
D
iminution ≥
1 log
10
de l
’
ARN VIH par rapport à l
’
inclusion
ou < 400 copies/mL
91 % 85 %
ARN VIH < 50 copies/mL
43 % 53 %
A
ugmentation moyenne des cellules CD4 (%) depuis
l
’
inclusion
500 cellules/mm
3
(7,5 %)
492 cellules/mm
3
(7,8 %)
Echec
virologique Semaine 24 Semaine 48
Non répondeur
0 0
Rebond virologique
0 4
Nombre de
génotype disponible
*
0 2
*
Un patient a eu une mutation à la position
155
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Il a été démontré chez les volontaires sains ayant r
eçu des
doses uniques de raltégravir par voie orale à
jeun, que le raltégravir est rapidement absorbé avec un t
max
d
’
environ 3
heures après administration.
L
’
ASC et la C
max
du raltégravir augmentent proportionnellement à la dose sur l
’
intervalle de doses
allant de 100 mg à 1 600 mg. La C
12 h
du raltégravir augmente proportionnellement à la dose sur
l
’
intervalle de doses allant de 100
mg à 800
mg et elle augmente légèrement moins que
proportionnelle
ment
à la dose sur l
’
intervalle de doses allant de 100
mg à 1 600 mg. La
proportionnalité par rapport aux doses administrées n
’
a pas été établie chez les patients.
En cas d
’
administration deux fois par jour, l
’
état d
’
équilibre pharmacocinétique est atteint rapidement
dans un délai d
’
environ 2
jours. On note peu
ou pas d
’
acc
umulation au niveau de l
’
ASC et de la C
max
et une légère accumulation au niveau de la C
12 h
. La biodisponibilité absolue du raltégravir n
’
a pas été
établie.
Le raltégravir
peut être administré
avec ou sans nourriture
. Dans les études pivots d
e sécurité d
’
emploi
et d
’
efficacité chez les patients infectés par le VIH, le raltégravir a été administré
sans tenir
compte de
l’
alimentation
. L’
administration de doses multiples de raltégravir après
un
repas modérément riche en
graisses n’a pas eu d’incidence clinique
ment significative sur l
’
ASC du raltégravir (augmentation de
13
% par rapport à l
’
administration à jeun). La C
12 h
a augmenté de 66
% et la C
max
de 5
% après un
repas modérément riche en graisses comparé à l
’
administration à jeun. L
’administration du raltégravir
22
après un repas riche en graisses a multiplié approximativement l
’
ASC et la C
max
d
’
un facteur 2 et la
C
12 h
d
’
un facteur 4,1. L
’
administration du raltégravir après un repas pauvre en graisses a diminué
l
’
ASC et la C
max
respectivement
de 46 % et de 52 % ; la C
12 h
est restée globalement inchangée.
L
’
administration avec la nourriture semble accroître la variabilité pharmacocinétique par rapport à
l
’
administration à jeun.
Globalement, une variabilité
considérable
a été observée dans la
pharmacocinétique du
raltégravir.
Dans les études BENCHMRK
1 et 2, le coefficient de variation (CV) de la variabilité inter
-
individuelle de la C
12 h
observée était de 212
% et le CV de la variabilité intra
-
individuelle de la C
12 h
observée était de 122 %. Les sources de variab
ilité peuvent inclure des différences d
’
administration au
regard de la nourriture et de l
’
utilisation concomitante de médicaments.
Distribution
Le raltégravir est lié aux protéines plasmatiques humaines à environ 83
% sur l
’
intervalle de
concentrations de 2 à 10 µM.
Le raltégravir traverse facilement la barrière placentaire chez le rat, mais ne pénètre pas de manière
notable dans le cerveau.
Dans deux études chez des patients infectés par le VIH
-
1 ayant reçu 400
mg de raltégravir
deux fois
par jour, le r
altégravir a été décelé facilement dans le liquide céphalorachidien.
Dans la première étude
(n =
18), la concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 5,8
% (écart de 1
à
53,5
%) de la concentration plasmatiqu
e correspondante. Dans la
seconde étude (n
= 16), la
concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 3
% (écart de 1 à 61
%) de la
concentration plasmatique correspondante. Ces proportions médianes étaient environ 3 à 6
fois
inférieures à celles de la fraction
non liée de raltégravir dans le plasma.
Biotransformation et excrétion
La demi-vie apparente d
’
élimination terminale du raltégravir est d
’
environ 9h, avec une
demi-vie de
phase α plus courte (environ 1h) représentant la majeure
partie de l
’
ASC. Après administration d
’
une
dose orale de raltégravir radiomarqué, environ 51
% et 32
% de la dose sont éliminés respectivement
dans les fèces et dans l
’
urine. Dans les fèces, seul le raltégravir a été retrouvé, dont la majeure partie
proviendrait de l
’
hydrolyse du
glucuronide du raltégravir sécrété dans la bile tel qu
’
observé dans les
études précliniques. Deux composants, à savoir le raltégravir et le glucuronide du raltégravir, ont été
détectés dans l
’
urine, représentant environ respective
ment 9 % et 23 % de la dose. La principale entité
circulante
a été le raltégravir, qui a représenté environ 70
% de la radioactivité totale
;
la radioactivité
plasmatique restante a été représentée par le glucuronide du raltégravir. Des études utilisant de
s
inhibiteurs chimiques sélectifs d
’
une isoforme et des
UDP-
glucuronosyltransférases (UGT)
exprimées
par l
’
ADNc montrent que l
’
UGT1A1 est la principale enzyme responsable de la formation du
glucuronide du raltégravir
. Les données indiquent donc que le prin
cipal mécanisme de clairance du
raltégravir chez l
’
homme est une glucuronidation médiée par l
’
UGT1A1.
Polymorphisme de l
’
UGT1A1
Dans une étude comparant 30
sujets de génotype *28/*28 à 27
sujets de génotype sauvage, le rapport
des moyennes géométriques
(IC à 90 %) des ASC a été de 1,41 (0,96 ;
2,09) et le rapport des
moyennes géométriques de la C
12 h
a été de 1,91
(1,43 ;
2,55). Des adaptations posologiques ne sont
pas
considérées
nécessaires chez les sujets ayant une activité UGT1A1 réduite due à
un
polymorphi
sme génétiqu
e.
Popula
tions particulières
Population pédiatrique
Dans une étude de comparaison de formulation
,
chez des adultes volontaires sains, la biodisponibilité
orale du comprimé à croquer
et des granulés pour suspension
buvable a été supérieure en
comparaison
à celle du
comprimé à 400
mg. Dans cette étude, l
’
administration
du
comprimé à croquer lors d
’
un
repas riche en matières grasses a conduit en moyenne à une diminution de 6
% de l
’
ASC, à une
23
diminution de la C
max
de 62 %, et une augmentation de 188 % de la C
12 h
comparé à l
’
administration à
jeun. L
’
administration du comprimé à croquer lors d
’
un repas riche en matières grasses n
’
influence
pas la pharmacocinétique du raltégravir d
’
une façon cliniquement significative et le comprimé
à
croquer peut
être adminis
tré sans ten
ir compte de l
’
alimentation.
L
’
effet de la nourriture sur les
granulés pour suspension
buvable n
’
a pas été étudié.
Le tableau 6
montre les paramètres pharmacocinétiques du comprimé à 400
mg,
du comprimé à
croquer et des granulés p
our suspensi
on buvable en fonction du poids corporel.
Tableau 6
Paramètres pharmacocinétiques du raltégravir
lors de l
’
étude
IMPAACT P1066
a
près administration des posologie
s
de la rubrique
4.2 (excluant les nouveau-nés)
Poids
corporel
Formulation Posologie N
*
Moyenne géométrique
(%CV
†
)
ASC
0-12h
(μM*h)
Moyenne géométrique
(%CV
†
)
C
12 h
(nM)
≥25
kg
Comprimé
pelliculé
400
mg deux fois/j
18 14,1 (121 %) 233 (157 %)
≥25
kg
Comprimé à
croquer
Posologie en fonction du
poids,
voir les tablea
ux sur
la
posologie du comprimé à
croquer
9 22,1 (36 %) 113 (80 %)
De 11 kg à
moins de 25 kg
Comprimé à
croquer
Posologie en fonction du
poids,
voir les tableaux
sur
la
posologie du comprimé à
croquer
13 18,6 (68 %) 82 (123 %)
De 3 kg à
moins de 20 kg
Suspension
buvable
Posologie en fonction du
poids, voir le tableau sur la
posologie des granulés
pour suspension buvable
19 24,5 (43 %) 113 (69 %)
*
Nombre de
patients avec des données de pharmacocinétique intensive à la dose finale recommandée.
†
Coefficie
nt géométrique de variation
Sujets âgés
Chez les sujets sains et
les patients infectés par le VIH
-1, il n
’
y a pas eu d
’
effet cliniquement
significatif de l
’
âge sur la pharmacocinétique du raltégravir sur l
’
étendue des âges étudiés (19 à
84 ans, dont quelques-uns
âgés de plus de 65
ans).
Sexe, origine eth
nique et IMC
Il n
’
y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante liée au sexe, à l
’
origine
ethnique ou à l
’
indice de masse corporelle (IMC) chez l
’
adulte.
Insuffisance rénale
La clai
rance rénale du médicament inchangé est une voie mine
ure d
’
élimina
tion. Chez l
’
adulte, il n
’
y
a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une
insuffisance rénale sévère et les sujets sains (voir rubrique
4.2).
Etant donné que l
’
on ne sait pas dans
quelle mesure l
e raltégravir
peut être dialysable, il conviendra d
’
éviter l
’
administration avant une
séance de dialyse.
Insuffisance hépatique
Le raltégravir est éliminé principalement par glucuronidation dans
le foie. Chez l
’
adulte, il n
’
y a eu
aucune différence pharma
cocinétique cl
iniquement importante entre les patients avec une insuffisance
hépatique modérée et les sujets sains. L
’
effet de l
’
insuffisance hépatique sévère sur la
pharmacocinétique du raltégra
vir n
’
a
pas été étudié (voir rubriques
4.2 et 4.4).
5.3 Données de sécurit
é préclinique
Des études précliniques de toxicologie incluant des études conventionnelles de pharmacologie de
sécurité, de toxicité par administration répétée, de génotoxicité, de
toxicit
é sur le développement, et de
toxicité juvénile, ont
été conduites a
vec le raltégravir, chez les souris, les rats, les chiens et les lapins.
24
Des effets à des niveaux d
’
exposition dépassant suffisamment les niveaux d
’
exposition clinique n
’
ont
pas révélé de
risques particuliers chez l
’
homme.
Potentiel mutagè
ne
Aucun poten
tiel mutagène ou génotoxique n
’
a été observé dans les tests de mutagenèse microbienne
in
vitro
(Ames), les tests d
’
élution alcaline
in vitro
à la recherche d
’
une cassure de l
’
ADN et les tests
d
’
aberrations chromosomiques
in vitro et in vivo.
Potentiel cancérogène
Une étude de cancérogénèse
sur le raltégravir
conduite chez la souris n
’
a montré aucun potentiel
cancérogène. Aux plus fortes doses, 400
mg/kg/jour pour les femelles et
250 mg/
kg/jour pour les
mâles, l
’
exposition systémique était
comparable à cel
le obtenue avec la dose clinique de 400
mg deux
fois par jour. Chez le rat, des tumeurs (carcinome à cellules squameuses) du nez/rhino
-
pharynx ont été
observées à des doses de 3
00 et 600
mg/kg/jour chez les femelles et 300
mg/kg/jour ch
ez les mâles.
Cette néoplasie a
pu être provoquée par le dépôt
local et/ou l
’
aspiration du médicament par la
muqueuse du nez/rhino
-
pharynx lors
de l
’
administration orale par
gavage, entraînant un
e irritation et
une inflammation chroniques
; il est probable
que cet effet soit
peu pertinent par rapport à l
’
utilisation
clinique habituelle. A la dose sans effet toxique (NOAEL
:
No Observable Adverse Effect Level
)
l
’
exposition systémique était comparab
le à cel
le obtenue avec la dose clinique de 400
mg deux fois
par
jour.
Les études
standards de génotoxicité pour évaluer les effets mutagènes et clastogènes ont été
négatives.
Toxicité pour le développement
Aucun effet tératogène n
’
a été observé avec l
e raltég
ravir au cours des études de toxicité sur le
développement chez le rat et
le lapin. Une légère augmentation de l
’
incidence de côtes surnuméraires
,
une variante du processus
normal
de développement,
a été observée chez les
fœtus
de rates exposées
au raltégr
avir à environ 4,4
fois l
’
exposition humaine, obtenu
e avec la do
se recomma
ndée chez
l’humain
. Aucun effet sur le développement n
’
a été observé à 3,4
fois l
’
exposition humaine, obtenue
avec
la dose recommandée chez l’humain
. Des résultats similaires n
’
ont p
as été observés chez les
lapins.
6.
DONNEES PHARM
ACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Comprimé nu
-
Cellulose microcristalline
-
Lactose monohydraté
-
Phosphate de calcium dibasique anhydre
-
Hypromellose
2208
- Poloxamère 407
- Fumarate de stéaryle sodique
-
Stéarate de magnésium
Pelliculage
- Alcool polyvinylique
- Dioxyde de titane
- Macrogol 3350
- Talc
-
Oxyde de fer rouge
-
Oxyde de fer noir
25
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
30 mois.
6.4
Précautions part
iculières de conservation
Pas de précautions particulières d
e conservation. Conserver le flacon
soigneusement
fermé, avec le
dessicant pour
protéger de l
’
humidité.
6.5 Nature
et contenu de l
’
emballage extérieur
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon sécurité enfant en polypropylène
, un
opercule
thermoscellé e
t du déshydratant de g
el de silice.
2
conditionnements sont disponibles
: 1 flacon de 60
comprimés et
un conditionnement multiple
contenant 180 comprimés (3 flacons de 60).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulièr
es d
’
élimination
Pas d
’
exigences particulières
pour l
’
élimination.
7. TI
TULAIRE DE L
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merck
Sharp & Dohm
e B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMERO(S) D
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/436/00
1
EU/1/07/436/002
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/
DE RENOUVELLEMENT DE
L
’
AUTORISATION
Date de première autorisation
: 20 décembre 2007
Date de dernier
renouvellement
:
14 mai 2014
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce m
é
dicament sont disponibles sur le site de l
’
Agence européenne des
médicaments
http://www.ema.europa.eu
.
26
1. D
ENOMINATION DU
MEDICAMENT
ISENTRESS 600 mg, c
omprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTIT
ATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient
600
mg de raltégravir (sous forme potassi
que).
Excipient(s) à effet notoire
C
haque comprimé
de 600 mg contient 5,72 mg de lactos
e (sous forme
monohydraté).
Pour
la liste complète des
excipients
, voir rubrique
6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé ovale,
jaune,
de dimensions 19,1
mm x 9,7 mm x 6,1 mm, portant le logo
MSD corporate
et « 242 » sur une face, et lisse sur l
’
autre face.
4.
INFORMATIONS
CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
ISENTRESS
600 mg,
comprimés pelliculés
est indiqué, en association avec d
’
autres
médicaments
antirétroviraux, d
ans le traitement de
l
’
infection par le virus de l
’
imm
unodéficience
humaine (VIH-1),
chez les adultes et les enfants
pesant au moins 40
kg (voir rubriques
4.2, 4.4, 5.1 et 5.2).
4.2
Posologie et mode d
’
administration
Le traitement doi
t être instauré pa
r un médecin expérimenté dans la prise e
n charge de l
’
infection par
le VIH.
Posologie
ISE
NTRESS doit être utilisé en association avec
d
’
autres a
gents antirétroviraux (ARV) actifs (voir
rubriques 4.4 et 5.1).
Adultes et population pédi
atrique
Chez les
adultes et les
enfants
(pesant au moins 4
0 kg), la pos
ologie recomm
andée est de 1 200 mg
(de
ux comprimés de 600
mg) une
fois par jour pour les
patients
naïfs de traitement ou les patients
virologique
ment contrôlés
par
un traitement init
ial d
’
ISENTRES
S 400
mg deux fois par jour
.
Autres formulati
ons et dosa
ges disponibl
es :
ISENTRESS est également
disponible sous la forme de comprimés à 400
mg à la p
osologie de un
comprimé deux fois par jour chez les adultes ou enfants et adolescents
pesant au moins 25 kg, infectés
par le VIH. Le comprimé à 400
mg ne doit p
as être utili
sé pour le schéma posologique à 1 200 mg en
une prise
par jour (se référer au Résu
m
é des Caractéristiques du Produit du 400
mg).
ISENTRESS est également disponible sous l
a f
orme de com
primé à croquer
et sous la forme de
granulés pour suspension buvable. Se référer aux RCP des comprimé
s à croquer et des granulés pour
suspension buvable
p
our des informations additionnelles sur la posologie.
27
La sécurité et l’efficacité du ral
tégravir chez les nouveau-
nés prématurés (<
37
semaines de g
estation)
et de faible poids de naissance (< 2 000 g) n
’ont pas été établies. Il n’y a pas de données dispo
nibles
pour cette population et aucune recommandation posologique ne peut être faite.
La p
osologie max
imal
e pour le comprimé à croquer est de 300
mg deux fois par jour. Les formulations
ayant des profils
pharmacocinétiques différents
, ni
les comprimés à c
roquer
ni les granulés pour
suspension buvable ne doivent être remplacés
par le comprim
é à 400 mg ou le co
mprimé à 600
mg
(voir rubrique
5.2). Les comprimés à croquer et les granulés pour suspension buvable n
’
ont pas été
étudiés chez les adultes ou les ado
lescents (de 12 à 18 ans)
infectés par le VIH.
Sujets âgés
Les informations concerna
nt l
’
utilisation du
raltégravir chez le sujet âgé sont limité
es (voir
rubrique 5.2). ISENTRESS devra donc être utilisé
avec prudence dans cette population.
Insuffisance r
énale
Aucune adaptation posologique n
’
est nécessaire chez les patients insuffisants
rénaux (voir
rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation p
osologique n
’
est nécessaire chez les patients ay
ant une insuffisance hépatique
légère à modérée. La
sécurité et l
’
efficacité du raltégravir n
’
ont pas été établies chez les patients ay
ant
des troubles hé
patiques sévères sous
-
jacents. ISENTRESS d
evra donc êt
re utilisé ave
c prudence chez
les patients ayant
une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques
4.4 et 5.2).
ISENTRESS 600
mg, comprimés pelliculés ne doit pas être utilisé chez
les enfants pesant moins de
40 kg.
Mode d
’
administration
Voie orale.
Le
s comprimés d
’
ISENTRESS
600
mg peuvent
être admin
istrés avec ou sans aliments
, à la dose de
1 200 mg e
n une prise par jour
.
L
es comprimés
ne doivent pas être
croqués, écrasés ou coupés en raison de cha
ngements attendus dans
le
profil pharmacoc
inétique.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité au principe actif ou à l
’
un des excipients mentionnés à la
rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d
’
emploi
Données générales
Les patients d
oivent être informés que les traitements a
ntirétrovira
ux actuels ne
guérissent pas
l
’
infection par le VIH et qu
’
ils n
’
ont pas démontré leur capacité à préven
i
r le risque de transmission du
VIH par voie sanguine.
Le raltégravir a une ba
rrière génétiq
ue à la résistance relativement basse
. Par conséquent, chaque fois
que possible, le ralté
g
ravir doit être
administré avec
deux autres agents antirétroviraux actifs
afin de
réduire le risque d
’
échec virologique et le développement
de résistanc
e (voir rubriq
ue 5.1).
Chez les patients naïfs de
traitement, les données issues de l
’
étude clinique m
e
née avec le raltégravir
sont limitées à son utilisation en association av
ec deux inhibiteurs nucl
éosidiques de la transcriptase
inverse (INTI) (emtrici
tabine et fuma
rate de ténofovir disoproxil).
28
Dépression
Des cas de dépression, incluant des idées et d
e
s comportements suicidaires, ont été rapportés
particulièrement chez des
patients ayant un antécé
dent de dépression ou de maladie psychiatr
ique. Le
raltégravir doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant un
antécédent de dépression ou de
maladi
e psychiatrique.
Insuffisance hépatique
La sécurité et l
’
efficacité du
raltégravir n
’
ont pas ét
é établies chez les patients ayant des tro
ubles
hépati
ques sévères s
ous-jacents. Le raltégravir devra donc
être utilisé avec prudence chez les patients
ayant u
ne insuffisance hépatique sévère (voir rubriques
4.2 et 5.2).
Les patients ayan
t un dysfonc
tion
nement hépatique préexistant
,
y compris un
e hépatite chronique,
prés
entent une f
réquence plus élevée d
’
anom
alies de la fonction hépatique en cas de traitement
par des
associations antirétrovirales et doivent être surveillés selon les
pratiq
ues habituel
les. En cas de
manifestation
d
’
une aggravation des problèm
es hépatiques
chez ces pat
ients, une interruption ou un
arrêt du traitement doit être envisagé.
Il y a un
risque plus élevé
d
’
évènements
indésirables hépatiques sévères et potent
iellement fatals chez
l
es patients atteints d
’
une hépatite
B ou C chronique et traités par
une associat
ion antirétrovirale.
Ostéonécrose
Bien que l
’
étiologie soit
considérée comme
m
ultifactorielle (incluant l
’
utilisation de corticoïdes, la
consommation d
’
alcoo
l, une immuno
supp
ression sévère, un indice de masse corpor
elle élevé), des cas
d
’
osté
onécrose ont
été rapportés en particuli
er chez des patients à un stade avancé de la maladie
liée au
VIH et/ou ayant
été exposés à
un traitement par association d
’
antirétro
viraux au lon
g cours. Il est
conseillé aux patients de sol
liciter un av
is médical s
’
i
ls éprouvent
des douleurs et des arthralgies, une
raideur articulaire ou des difficultés po
u
r se mouvoir.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients in
fectés
par le VIH e
t pr
ésentant un déficit immunitaire sévère au
moment de
l
’
instauration d
u traitement
par association d
’
antirétr
oviraux, une réaction inflammatoire à des
infections
opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner
des
m
anifestations
cli
niques graves ou une aggravation des symp
tômes. De tel
les réactions
ont été
observées classiquement au cour
s des premières semaines ou mois suivant l
’
instaurati
on du traitement
par association d
’
antirétroviraux. Des exemples pertinen
ts son
t les rétinit
es à
cytomégalovirus, les
infections mycobact
ériennes géné
ralisées et/ou
localisées et les
pneumopat
hies à Pneumocystis
jiroveci
(anciennement appelé
Pneumocystis
carinii
). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et
un traitement do
it êtr
e instauré si
nécessaire.
Des cas de maladies auto
-immunes (telles que
la maladie de
Basedow et
l’hépa
tite auto-immune) ont
également été rapportés dans le cadre d’une restaur
a
tion immunitaire. Toutefois, le moment rapporté
du début de la maladie es
t plus
variable et
ces
événements peuvent survenir de nombreux m
ois après
la
mise en place
du traitemen
t.
Atazanavir
La co-administration de
raltégravir à la dose de 1
200 mg en une
prise par jour
avec l
’
atazanavir a
entraîné
une augmentation des concent
rati
ons plasmatiq
ues de raltégravir ; la co-
administration
n
’
est
donc pas rec
ommandée (vo
ir rubrique 4.5).
29
Tipranavir/ritonavir
La co-
administration
de
raltégravir à la dose de 1
200 mg
en une prise par jour
avec le
tiprana
vir/ritonavir
peut entraîner
une
diminution d
es c
oncentrations plasmatiques d
e raltégravir ; la
co-administration n
’
est donc pas recomma
ndée (voir rub
rique 4.5).
Anti-acides
L
’
administration concomitante
de raltégravir
à la dose de 1
200
mg en une prise par jour
avec du
carbonate de calcium et des anti-
acides contenant de l
’
aluminium et
/ou du magnésium a entraîné une
diminution de
s conce
ntrations plas
matiques du raltégravir ; la co-
administration
n
’
est donc pas
re
commandée
(voir rubrique
4.5).
Inducteurs
enzymatiques puissants
Les i
nducteurs en
zymatiques
puissants (par ex. rifampicine) n
’
ont pas été étudiés avec le
raltégravir à
la dose de 1 200 mg en une prise par jour, mais peuvent entraî
ner une diminution de
s
concentratio
ns
plasmatiques de raltégravir
; la co-
administration
avec le raltégravir à la dose de 1 200
mg en une prise
par jour n
’
est donc pas recommandée.
Myopathie et
rhabdomyolyse
Des cas de myop
athie et de rhabdomyolyse ont été rapportés.
A utiliser
avec prudence chez les
patients ayant des antécédents de myopathie
ou
de rhabdomyo
lyse
ou présentant des facteurs de risque
tels que la prise de médicamen
ts connus pour
entraî
ner de tels ef
fets (voir rubrique 4.8).
Réactions cutanées et d
’
hypersensibi
lité sévères
Des réactions cutanées sévères, mettant potentiellement
en jeu le pronostic
vital, voire fatales ont été
rapportées chez des patients prenant raltégravir, en associa
tion dans la p
lupart des
cas avec des
médicaments susceptibles d
’
entraîner de
telles réactions. Celles
-
ci incluent des cas de syndrome de
Stevens-Johnson et de nécrol
yse épidermique toxique. Des réactions d
’
hypersensibilité ont également
été rapportées et
ont été caract
érisées par
une éruption cutanée, des symptômes généraux et par
fois par
des dysfonctionnements d
’
organes, y compris une insuffisance
hépatique. Le raltégravir
et les autres
médicaments suspecté
s doivent être interrompus
immédiatement dè
s la s
urvenue de sig
nes ou
symp
tômes de réactions cutanées sévères ou de réactions
d
’
hypersensibilité
(tels que mais pas
exclusivement
: éruption cutané
e sévère, éruption c
utanée avec fièvre, malaise général, fati
gue,
douleur musculaire ou
articulaire, phl
yctène
s, lésions buc
cales, conj
onctivite, œdème de la face,
hépatite, éosinophilie,
angio-
œdème
). L
’
état clinique, y compris les aminotransférases hépat
iques,
devront être
surveillés et un traitement médical appro
prié devra être initié. Un
retard dans l
’
arrêt du
traitement pa
r le raltégravir ou d
’
un des autres
agents
suspectés après l
’
apparition d
’
une éruption
cutanée sévère peut mettre en jeu le pronosti
c vital.
Réactions cutanées
Des cas d
’
éruption cutanée ont
été plus fréquemment rappor
tés chez les pat
ients
prétraités rec
evant
une a
ssociation comportant
raltégravir et darunavir versus
les patients recevant
le raltégravir
sans
darunavir ou le darunavir
sans raltégravir (v
oir rubrique
4.8).
Lactose
Ce médicament
contient du l
actose.
Les patients présentant une intolérance
au galactose, un déficit
total en lactas
e
ou un syndrome de mal
a
bsorption du glucose et du galactose (m
ala
dies hérédita
ires
rares) ne doi
vent pas prendre ce médicam
ent.
30
Sodium
Ce mé
dicament contient moins de 1
mmol (23 mg) de sodium pa
r comprimé, c’
est-à-
dire qu’il est
essentiellement «
sans sodium
».
4.5 Interactions avec d
’
autres médicaments et autres formes d
’
interactions
In vitro, le ralté
gravir est un faib
le
inhibiteur du
tran
sporteur d’anions organiques (O
AT) 1 (CI
50
de
109 µM)
et OAT3 (CI
50
de 18,8 µM). L
a prudence e
st recommandée en cas de co
-
administration
de
raltégravir 1
200
mg une fois par jour avec des substrats sensibles d’
OAT1 et
/ou OAT3.
Les études in vitro montre
nt que le raltégravir n
’
est pas un substrat des enzymes
du cytochrome
P450
(CYP), qu’
il n
’
a pas d
’
effet inhibiteur sur les CYP1A2, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6 ou CYP3A,
qu’il n’a pas d’effet inhibiteu
r sur les UDP-glucuronosyl
transférases
(UGT) 1A1
et 2B7, ni d
’
effet inducteur
sur le CYP3A4, et qu
’
il
n’est pas un
inhi
biteur de la glycopro
téine P (P-
gp), de la protéine de résistan
c
e au cancer du sein (BCRP), des polypeptides transporteurs d’anions
organiques (
OATP)1B1, OATP1B
3,
des transport
eurs
de cations organiques (OCT) 1 et
OCT2, ou des
protéines
d’extrusion de
mult
iples médicaments et
toxines (MATE)1 et MATE2
-
K . Sur la base d
e ces
données, il n’est pas attendu que le raltégravir modifie la pharmaco
cinétiq
ue des médicamen
ts qui sont
des subst
rats de ces enzymes ou transporte
urs.
Sur la base des études in vitro et in vivo
, le raltégravi
r est principalement métabolisé par
glucuro
nidation médiée par l
’
UGT1A1.
Une variabilité inter et intra individuel
le impo
rtante a été obs
erv
ée dans la ph
armac
ocinétique du
raltégravir.
Effet du raltégravir sur l
a pharmacocinét
ique d
’
autres médicaments
Dans les études d
’
interactions, le raltég
ravir
administré à la dose
de 400
mg deux fois par jour,
n
’
a pas
eu d
’
effet clini
quement signific
ati
f sur la phar
macoc
inétique de l
’
étravirine, du mara
viroc, du fumarate
de ténofovir disoproxil
, des contraceptifs h
ormonaux, de la méthadone
,
du midazolam
ou du
bocéprévir.
Ces résultats peuvent être étendus au raltégravir 1
200 mg en une
prise par jour
et aucune
adaptation
posologique n
’
est nécessaire pour
ces médicaments.
Dan
s certaines étu
des, la co-
administration
de raltégravir 400
mg deux fois par jour
av
ec le darunavir
a entraîné une légère diminution
cliniquement non signifi
cative
des concentratio
ns
plasmatiques
de
darunavir
. Sur la base de l
’
amplitude de l
’
effet observé
avec raltégravi
r 400
mg deux fois par jou
r, il
est attendu que
l
’
effet du raltégrav
ir 1 200
mg en une prise par jour
sur le
s concentrations
plasmatiques de
darunavir ne soit pas clini
quement signi
ficatif.
Effet d
’
autres médicaments s
ur la pharmacocinétiqu
e du raltégravi
r
Inducteurs
enzymatiques
L
’
impact
des médicaments qui sont des
indu
cteurs enzymatiques
puissants de l
’
UGT1A1, tels que la
rifampicine, sur l
e ralté
gravir à la dose
de 1 200 mg en une p
rise par jour
n
’
est pas connu, ma
is la co-
administration
peut entraîne
r une
diminution des conce
ntrations minimales de
raltégravir sur la base
de
la diminution des concentrations minimales observées avec le ralté
gravir 400 mg deux fois par
jour ; par conséquent, la co-
administration avec
le raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par
jour n
’
es
t pas recommandée.
L
’
effet d
’
autres induct
e
urs enzymatiques puissants (tels que la
phénytoïne et le phénobarbital) s
ur l
’
UGT1A1 n
’
est pas connu ; par conséquent la co-
administration
avec le raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour n
’
est pas
recommandée. Dans les études
d
’
interactions, l
’
éfavirenz n
’
a pas eu d
’
effet cliniquement significatif
sur la pharmac
ocinétique du
raltégravir
à la dose de
1 200 mg
en une prise par jour
; par conséquent, des inducteurs moins
puissants (tels que : éfavirenz
, névirapine, étravirine, rifabutine, gluc
o
corticoïdes, millepertuis,
pioglitazone) peuvent être utilisés avec la do
se recommandée de raltégravir.
31
Inhibiteurs de l
’
UGT1A1
L
’
administration conc
omitante d
’
atazanavir avec le raltégravir
à la dose de 1
200 mg
en une prise par
jour
, a significativemen
t
augmenté les concentrations plasmatiques d
e
raltégravir. La co
-
administration de
raltégravir à
la dose de 1 200 mg e
n une prise par jour
avec l
’
atazanavir n
’
est donc
pas r
ecommandée.
Anti-acides
L
’
administration
concomitante
de raltégravir
à la dose de
1 200 mg
en une prise par jour
avec des anti-
acides contenant
du carbonate
de calcium, de l
’
aluminium et/ou du magnésium peut entraîner une
diminution cliniquement significative des concentrati
ons plasmatiques
de raltégravir.
Sur la base de
ces observations, la co-
administration d
’
anti-
acides contenant
du carbonate
de calcium,
de
l
’
aluminium et/ou du magnésium avec le ral
tégravir à la dose de 1
200 mg en une prise par jour n
’
est
pas recomma
ndée.
Agents qui augmente
nt le pH gastrique
L
’
analyse de pharmacoci
nétique
de population de
l
’
étude
ONCEMRK (protocole
292) a
montré que l
a
co-administration de raltégravir à la dose de 1 200 mg
en une prise par jour
avec des IPP ou des
ant
agonistes des r
écepteurs H2 n
’
a pas entraîné
de modifications statistiquement signi
f
icatives de la
pharmacocinétique du raltégravir. Des résultats d
’
efficacité et d
e sécurité compa
rables ont été obtenus
en l
’
absence ou en présence
de ces agents modifiant l
e pH gastrique
. Sur la base
de ces donnée
s, les
inhibiteurs
de la pompe à proton
et les antagonistes
des récepteurs H
2
peuvent être co-
administrés avec
le raltégrav
ir à la dose de
1 200 mg en une prise par jour.
Autres considérations
Aucune étude n
’
a été
conduite pour é
value
r les interactions du
ritonavir, du
tipranavir/ritonavir,
du
bocé
previr ou de l
’
étravirine avec
le raltégravir 1
200 mg (2 x 600 mg) en une prise par jour. Alors
que les différences d
’
amplitudes d
’
exposition au
raltégravir 400 mg deux fois par jour avec le
ritonavir, le bocéprevir ou l
’
étravirine étaient faibles, l
’
effet
du tipranavir/ritonavir était plus important
(Moyenne G
éométrique du
Ratio (MGR) C
min
= 0,45 ; MGR ASC = 0,76). La co-
administration d
e
raltégravir à la dose de 1 200 mg
en une prise p
ar jour
et de tipranavir/r
itonavir n
’
est pas
recommandée.
Des études
précédentes conduites avec le raltégravir
400 mg deux fois par jour ont montré que la co-
administration de fumarate de ténofovir disoproxil (un composant de l
’
emtricitabine/fumarate
de ténofovir disoproxil) a augmenté l
’
exposition au raltégravir.
L
’
emtricitabine/fumarate
de ténofovir disoproxil
a augmenté de 12
% la biodisponi
bilité du
raltégravir à
la dose de 1 200 mg en
une prise par jour
, cependant
son effet n
’
est pas cl
iniquement sign
ifica
tif. Par conséquent,
la co-
administration
d
’
emtricitabine/
fumarate de ténofovir disoproxil et de
raltégravir à la dose de 1
200 mg
en une prise par jour est autorisée.
Toutes les études d
’
interaction ont été condu
ites chez les adultes.
Des études d
’
interaction complètes ont é
té conduites avec le
raltégravir 400 mg deux fois par jour et
un nombre plus
limité d
’
études d
’
inter
action ont été c
onduites avec le raltégravir 1 200 mg une fois
par jour.
Le tableau 1 présente toutes les données
des études d
’
interac
tion disponibles ains
i que les
recommandations pour la co
-administration.
32
Tableau 1
Interactions :
données pharmacocinétiques
Médicaments par classe
thérapeutique
Interaction
(m
écanisme, si connu)
Recommandations
concernant la co-
administration
ANTIRETROVIRAUX
Inhibiteurs
de la protéase (IP)
Atazanavir/ritonavir
(raltégravir 400
mg deux fois
par jour)
raltégravir ASC
41 %
raltégravir C
12 h
77 %
raltégravir C
max
24 %
(Inhibition de l
’
UGT1A1)
Aucune adapt
ation posologique n
’
est
nécessaire pou
r le raltégravir (400 mg
d
eux fois par jour)
.
Atazanavir
(raltégravir 1 200 mg dose
unique)
raltégravir ASC
67 %
raltégravir C
24 h
26 %
raltégravir C
max
16 %
(Inhibition de l
’
UGT1A1)
La co-
administration ave
c le raltégravir
(1 200 mg une fois par jour) n
’
est pas
recommandée
.
Tipranavir/ritonavir
(raltégravir 400
mg deux fois
par jour)
raltégravir ASC
24 %
raltégravir C
12 h
55 %
raltégravir C
max
18 %
(Induction de l
’
UGT1A1)
Aucune adaptation posologique
n
’
est
nécessaire pour le raltégravir (400 mg
deux fois par jour)
.
Extrapolation de l
’
étude avec raltégravir
400 mg
deux fois par jour
La co-
administration ave
c le raltégravir
(1 200 mg une fois par jour) n
’
est pas
recommandée.
Inhibiteurs non nucléosi
diques de la transcriptas
e inverse (INN
TI)
Efavirenz
(raltégravir 400 mg dose
unique)
raltégravir ASC
36 %
raltégravir C
12 h
21 %
raltégravir C
max
36 %
(Induction de l
’
UGT1A1)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir
(400 mg
deux fois par jour et 1 200 mg une fois par
jour).
Efavirenz
(raltégravir 1 200 mg dose
unique)
raltégravir ASC
14 %
raltégravir C
24 h
6 %
raltégravir C
max
9 %
(Induction de l
’
UGT1A1)
Etravirine
(raltégravir 400
mg deux fois
par jour)
raltégravir ASC
10 %
raltégravir C
12 h
34 %
raltégravir C
max
11 %
(Induction de l
’
UGT1A1)
étravirine ASC
10 %
étravirine C
12 h
17 %
étravirine C
max
4 %
Aucune adaptation
posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir (400 mg
deux fois par jou
r et 1 200 mg une fois par
jour) ou l
’
étravirine.
Inhibiteurs n
ucléosidiques de la transcriptase inverse (
INTI)
Fumarate de t
énofovir
disoproxil
(raltégravir 400
mg deux fois
par jour)
raltégravir ASC
49 %
raltégravir C
12 h
3 %
raltégravir C
max
↑
64 %
(Mécanisme d
’
inte
raction non connu)
ténofovir ASC
10 %
ténofovir C
24 h
13 %
ténofovir C
max
↓
23 %
Au
cune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir
(400 mg
deux fois par jour et 1
200
mg une fois par
jour) ou le fumarate de ténofovir
disoproxil.
Emtricitabine et fumarate
de ténofovir disoproxil
(raltégravir 1 200 mg
(2 x 600 mg) une fois par
jour)
L
’
analyse de phar
macocinétique de
population
a montré que l
’
effet
d
’
emtricitabine/
fumarate de ténofovir
disoproxil sur la pharmacocinétique du
raltégravir
était faible (aug
mentation de
12 % de la bi
odisponibilité relative) et
n
’
était pas cliniquement
ou statistiquement
significatif.
(Mécanisme d
’
interaction non connu)
33
Médicaments par classe
thérapeutique
Interaction
(m
écanisme, si connu)
Recommandations
concernant la co-
administration
Inhibiteurs de CCR5
Maraviroc
(raltégravir 400
mg deux fois
par jour)
raltégravir ASC
37 %
raltégravir C
12 h
28 %
raltégravir C
max
33 %
(Mécanisme d
’
interaction non
connu)
maraviroc ASC
14 %
maraviroc C
12 h
10 %
maraviroc C
max
↓
21 %
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir
(400 mg
deux fois par jour et 1 200 mg une fois par
jour)
ou le maraviro
c.
ANTIVIRAUX DU VHC
Inhibiteurs de protéases (IP) NS3/4A
Bocéprévir
(raltégravir 400
mg dose
unique)
raltégravir ASC
4 %
raltégravir C
12 h
25 %
raltégravir C
max
11 %
(Mécanisme d
’
interac
tion non connu
)
Aucune adaptatio
n posologique n
’
est
nécess
aire pour le raltégravir
(400 mg
deux fois par jour et 1
200
mg une fois par
jour)
ou le bocéprévir.
ANTIMICROBIENS
Actifs sur les mycobactéries
Rifampicine
(raltégravir 400
mg dose
unique)
raltégravir ASC
40 %
raltégravir C
12 h
61 %
raltégravir C
max
38 %
(Induction de l
’
UGT1A1)
La rifampicine réduit les concentrations
plasmatiques de
raltégravir. Si la
co-
administration avec la rifampicine ne peut
être évitée, un doublemen
t de la dose de
raltégravir (400
mg deux fois p
ar jour)
peut être envisag
é.
Extrapolation de l
’
étude avec raltégravir
400 mg
deux fois par jour
La co-
administration ave
c le raltégravir
(1 200 mg une fois par jour) n
’
est pas
recommandée.
SEDATIFS
Midazolam
(raltégravir 400 mg deux fois par
jour)
m
idazolam ASC
8 %
midazolam C
max
↑
3 %
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir
(400 mg
deux fois par jour et 1
200
mg une fois par
jour)
ou le midazolam.
Ces résultats montrent q
ue le raltégravir
n
’
est pas un
inducteur ou un i
nhibiteur du
CYP3A4, et qu
e le raltégravir n
’
est donc
pas supposé modifier la pharmacocinétique
des médicaments qui sont des substrats du
CYP3A4.
ANTI-
ACIDES CONTENANT
DES
CATIONS METALLIQUES
Anti-acide (hydroxide
d
’
alumi
nium et de magn
ésium)
(raltégravir 400
mg deux fois par
jour)
raltégravir ASC
49 %
raltégravir C
12 h
63 %
raltégravir C
max
44 %
2 heures avant le raltégravir
raltégravir ASC
51 %
raltégravir C
12 h
56 %
raltégravir C
max
51 %
2 heures après l
e raltégravir
raltégravir ASC
30 %
raltégravir C
12 h
57 %
raltégravir C
max
24 %
6
heures avant le raltégravir
raltégravir ASC
13 %
raltégravir C
12 h
50 %
raltégravir C
max
10 %
6
heures après le raltégravir
raltégravir ASC
11 %
raltégravir C
12 h
49 %
raltégravir C
max
10 %
(chélation des cations
métalliques)
Les anti-
acides contenant de l
’
aluminium
et du magnésium diminuent les
concentrations plasmatiques du raltégravir.
L
’
administration concomitante
de
raltégravir (400 mg deux fois par jour et
1 200 mg
une fois par jour)
avec des anti-
acides contenant de l
’
aluminium et/ou du
magnésium n
’
est pas recommandée.
34
Médicaments par classe
thérapeutique
Interaction
(m
écanisme, si connu)
Recommandations
concernant la co-
administration
Anti-
acide (hydroxide
d
’
aluminium et de magnésium)
(raltégravir 1 200 mg dose
unique)
12
heures après le ralté
gravir
raltégravir ASC
14 %
raltégravir C
24 h
58 %
raltégravir C
max
14 %
(chélation
des cations métalliques)
Anti-
acide (carbonate de
calcium)
(raltégravir 400
mg deux fois par
jour)
raltégravir ASC
55 %
raltégravir C
12 h
32 %
raltégravir C
max
52 %
(chélation des cations métalliques)
Aucune a
daptation posologique n
’
est
nécessaire
pour le raltégravir
(400 mg
deux fois par jour)
.
Anti-acide
(carbonate de
calcium)
(raltégravir 1 200 mg dose
unique)
raltégravir ASC
72 %
raltégravir C
24 h
48 %
raltégravir C
max
74 %
12 he
ures après raltégrav
ir
raltégravir ASC
10 %
raltégravir C
24 h
57 %
raltégravir C
max
2 %
(chélation des cations métalliques)
L
’
administration concomitante d
e
raltégravir (1 200
mg une fois par jour)
n
’
est pas recommandée.
AUTRES CATIONS
METALLIQUE
S
Sels de fer Attendu :
Raltégravir ASC
(chélation des
cations métalliques)
L'administration simultanée de sels de fer
d
evrait réduire les concentrations
plasmatiques du
raltégravir ; prendre les
sels de fer à au moins deux heures de
distance de
l'administration
du raltégravir
p
eut permettre de
l
imiter cet eff
et.
ANTI-H2 ET INHI
BITEURS DE
LA POMPE A PROTONS
Oméprazole
(raltégravir 400
mg deux fois par
jour)
raltégravir ASC
↑
37 %
raltégravir C
12 h
↑
24 %
raltégravir C
max
↑
51 %
(solubilité accrue)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour l
e raltégravir (400 mg
deux fois par jour et 1 200 mg une fois par
jour).
Famotidine
(raltégravir 400
mg deux fois par
jour)
raltégravir ASC
↑
44 %
raltégravir C
12 h
↑
6 %
raltégravir C
max
↑
60 %
(solubilité accrue)
Agents modifiant le pH
gastrique :
inhibiteurs de la pompe à proton
(par ex. oméprazole), anti H
2
(par ex.
famotidine,
ranitidine,
cimitédine)
(raltégravir 1 200 mg)
L
’
analyse de pharmacocinétique de
population a montré que l
’
effet des agents
modifiant le pH gastrique sur la
pharmacocinéti
que du raltégravir était faible
(diminution de 8,8 % de la
biodisponibilité
relative) et n
’
était pas cliniquement
ou
statistique
ment significatif
.
(solubilité accrue)
CONTRACEPTIFS
HORMONAUX
Ethinylestradiol
Norelgestromine
(raltégravir 400 mg deux fois par
jour)
éthinylestradiol ASC
2 %
éthinylestradiol
C
max
↑
6 %
norelgestromine ASC
↑
14 %
norelgestromine C
max
↑
29 %
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir
(400 mg
deux fois par jour et 1
200 mg une fois par
jour) ou les contraceptifs hormonaux (à
base d
’œs
trogène ou de proges
térone)
ANALGESIQUES OPIACES
Méthadone
(raltégravir 400
mg deux fois par
jour)
méthadone ASC
méthadone C
max
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir
(400 mg
deux fois par jour et 1 200 mg une fois par
jour) ou la méthadone
35
4.6 Fertilité
, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n
’
existe pas de données concernant l
’
utilisation du raltégravir
1 200
mg une fois par jour
chez la
femme enceinte.
Les données chez un
grand nombre de
femmes enc
eintes
exposées au raltégravir
400 mg de
ux fois par jour
pendant le
premier trimestre
(plus de 1 000
suivis prospectifs
de grossesse)
n
’
a mis en évidence aucun effet malformatif
.
Les études effectuées
chez
l’
animal ont mis en évidence
une toxicité sur
la repr
oduction (voir rubrique
5.3).
Un nombre modé
ré de données chez la
femme enceinte exposée
au raltégravir 400
mg deux fois par
jour pendant le deu
xième et/ou
le
troisième trimestre (entre 300
et 1 000 s
uivis prospectifs de
grossesse) n'
a mis en évidence
aucun
risque accru de toxicité
pour le
fœ
tus
ou le nouveau
-né.
Raltégravir 1 200 mg
n’est pas recommandé pendant la grossesse
.
Registre des grossesses sous antirét
roviraux
Pour suivre les conséquences, chez la mère e
t l
e fœ
tus, d
’
une
administration
de raltégravir par
inadvertance chez les patient
es enceintes, un registre des gross
esses sous antirétroviraux a été mis en
place. Les médecins sont encouragés à inscrire
les patientes dans ce registre.
En règle générale, l
orsqu
’
il est décidé d
’
utiliser des age
nts antirétroviraux ch
ez la femme enceinte
pour traiter des infections par le
VIH,
et ainsi diminuer le risque de transmission verticale du VIH vers
le nouveau-né, l
es données animales ainsi que l
’
expérience clinique c
hez la femme encei
nte doivent
être pri
ses en compte afin de
définir la sécurité d
’emploi chez le fœtus.
Allaitement
Le raltégravir
et ses métabolites sont
excrétés dans le
lait maternel humain
et de ce fait des effets sur
les nouveau-né
s et nourrissons
allaités
sont probables.
Les données pharmacodynamiques et
toxicologiques disponibles chez l
’
animal ont m
ontré une excrétion du
raltégravir et de se
s métabolites
dans le lait (voir ru
brique
5.3 pour plus de détails).
Un risque pour
les nouveau-
nés et nourrissons ne peu
t être exclu.
Il est recommandé aux femmes
vivant avec le VIH d
e ne pas allaiter leur nour
risson afin d
’
éviter la
trans
mission du VIH
.
Fertilité
Il n
’
y a pas eu d
’
effet sur la fertilité
chez des rats et des rates ayant reç
u des doses allant jusqu
’
à
600 mg/kg/j
our, ce qui correspond
à une exposition trois fois supér
ieure à la dose recomma
ndée chez
l
’
homme.
4.7 Effets sur l
’
aptitude à c
onduire
des véhicules et à utiliser de
s machines
D
es sensations vertigineuses ont été rap
portées chez certains patients dont le
traitement contient
du
raltégravir. Les sensations vert
igineuses peuvent
avoir
une influence sur l
’
aptitude à c
onduire des
véhicules e
t à utiliser des machines
(voir rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d
’
emploi
Dans des
essais cliniques rand
omisés, raltégravir 400 mg a été ad
ministré deux fois par
jour en
association avec un
traitement de fond fixe ou o
ptimisé, à des patients adultes
naïfs de traitement
(N =
547) et prétraités (N
= 462) jus
qu’à 96
semaines. 531 autres pat
ients naïfs de traite
ment ont reçu
36
1 200 mg
de raltégrav
ir une fois par jour av
ec de l’emtricitabine et du f
umar
ate de ténofovir
disoproxil
jusqu’à 96
semaines. Voir
rubrique 5.1.
Les effets indésirables les plus
fréquemment rapportés a
u cours du tra
itement étaient des céphaléesdes
nausées et des douleurs abdominales. Les effets indésirables graves les plus fréquem
ment rapporté
s
étaient
un syndrome de re
stauration immunitaire et une
éruption cutanée
.
Dans les essa
is cliniques, les
taux d
’interruption
du ra
ltégravir en raison
de la survenue
d’effe
ts
indésirables
ont été de 5
% ou
moins.
Des cas de
rhabdomyolyse
, un
effet indésirabl
e grave
, ont été rapportés
de façon pe
u fréquente depuis
la commercialisation de ralt
égravir 400 mg deux fois par jour.
Tableau
récapitulatif des
effets indésirables
Les
effets indés
irables considérés par
les investigateurs comme étant
en
rapport avec
le raltégravir
(seul ou en association a
vec d
’
autres antirétroviraux)
, ainsi que les e
ffets indésirables rappo
rtés depuis
la commercialisation sont listés ci-dessous par clas
se de systèm
es d
’
organes. Les fréqu
ences sont
définies comme suit
:
fréquent (≥
1/100, <
1/10), peu fréquent (≥
1/1000, < 1/100),
et fréquence
indéterminée (ne peut êtr
e estimée sur la base d
es données disp
onibles).
Classes de systèmes d
’
organes Fréquence
Effets indésirables
Raltégravir (s
eul ou en association avec
d
’
autres ARV)
Infections et infestations
Peu fréquent
herpès génital, folliculite, gastro
-entérite, herpès
simplex, infection à virus herpès, zona, grippe,
abcès d
’
un ganglion lymphatique, molluscum
contagiosum, rhinoph
aryngite, infection des
voies respiratoires hautes
Tumeurs bénignes, malignes et non
précisées (incluant kystes et polypes)
Peu fréquent papillome cutané
Affections hématologiques et du
système lymphati
que
Peu fréquent anémie, a
némie par carence en fer,
douleur d
’
un
ganglion lymphatique, lymph
adénopathies,
neutropénie, thrombocytopénie
Affections du système immunitaire
Peu fréquent syndrome de restauration immunitaire,
hypersensibilité
médicamenteuse,
hypersensibilité
Troubles
du métabolisme et de la
nutrition
Fréquent perte d
’
appétit
Peu fréquent cachexie, diabète sucré
, dyslipidémie,
hypercholestérolémie, hyperglycémie,
hyperlipidémie, h
yperphagie, augmentation de
l
’
appétit, polyd
ipsie, mauvaise ré
partition des
graisses
Af
fections psychiatriques
Fréquent rê
ves anormaux, insomnie, cauchem
ars,
comportement anormal, dépression
Peu fréquent
troubles mentaux, tentative de suicide, anxiété,
état confusionnel, hume
ur dépressive,
dépression
majeure, insomnie de milieu de nuit,
modifications de l
’
humeur, crise de panique,
troubles du sommeil,
idées suicidaires,
comportement suicidaire (en particulier chez les
patients avec antécédent de maladie
psychiatrique)
37
Classes de systèmes d
’
organes Fréquence
Effets indésirables
Raltégravir (s
eul ou en association avec
d
’
autres ARV)
Affections du système neveux Fréquent sensation vertigineuse, céphalées, hyperactivité
psychomotrice
Peu fréquent
amnésie, syndrome du c
an
al carpien, troubles
cognitifs, troubles de l
’
attention, sensation
vertigineuse posturale, dysgueusi
e, hypersomnie,
hypoesthésie, léthargie, tro
ubles de la mémoir
e,
migraine, neuropathie p
ériphérique, paresthésie,
somnolenc
e, céphalée de tension, tremble
ments,
mauvaise qualité du sommeil
Affections oculaires
Peu fréquent
altération de la vision
Affections de l
’
oreille et du
labyrinthe
Fréquent vertige
Peu fréquent acouphènes
Affections cardiaques Peu fréquent palpitatio
ns, bradycardie sinusale, extra
systoles
ventriculaires
Affections vasculaires
Peu fréquent
bouffées de chaleur, hypertension
Affections respiratoires, thoraciques
et médiastinales
Peu fréquent dysphonie, épistaxis, congestion nasale
Affections gastro-intestinales Fréquent distension ab
dominale, douleur abdominale,
diarrhées, flatulence, nausées, vomissements,
dyspepsie
Peu fréquent gastrite, gêne abdominale, douleur abdominale
haute, sensibilité abdominale, gêne ano-rectale,
constipation, séch
eresse buccale, gêne
épigastrique, duodé
ni
te érosive, éructation, reflux
gastro-
œsophagien, gingivite, glossite,
odynophagie, pancréatite aigu
ë, ulcère peptique,
hémorragie rectale
Affections hépato-biliaires Peu fréquent hépatit
e, stéatose hépatique, hép
atite alcoolique,
insuffisance hépatique
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Fréquent rash
Peu fréquent
acné, alopécie, dermatite
acnéiforme, peau sèche,
érythème, lipoatrop
hie faciale, hyper
hidrose,
lipoatrophie, lip
odystrophie acquise, lipo
-
hypertrop
hie, sueurs nocturnes, prurigo,
prurit,
prurit généralisé, rash maculaire, rash
maculopapuleux, rash prurigineux, lésions
cutanées, urticaire, xérodermie, syndrome de
Stevens-Jo
hnson, éruption mé
dicamenteuse avec
éosinoph
ilie et symptômes systémiq
ues
(syndrome DRESS
: Drug Rash with
Eosin
ophilia and Systemic Symptoms
)
Affections musculo
-
squelettiques et
systémiques
Peu fréquent arthralgies, arthrite, dorsalgie, douleur du flanc,
douleur musculo-squelettique, myalgie,
cer
vicalgie, ostéopénie, doul
eur aux extrémités,
tendinite, rhabdomyo
lyse
Affections du rein et des voies
urinaires
Peu fréquent
insuffisance rénale, néphrite, lithiase r
énale,
nycturie, kystes rénaux, altération de la fonction
rénale, néphrite tubulo-interstitielle
Affections des organes de
reproduction et du sein
Peu fréquent
dysfonction érectile, gynécomastie, symptômes
de la ménopause
38
Classes de systèmes d
’
organes Fréquence
Effets indésirables
Raltégravir (s
eul ou en association avec
d
’
autres ARV)
Troubles généraux et an
omalies au
site d
’
administration
Fréquent asthénie, fatigue, fièvre
Peu fréquent gêne thoraciqu
e, frissons, œdème de la f
ace,
augm
entation du tissu adipeux, sens
ation de
nervosité, malaise, masse sous
-maxillaire,
œdème périphérique, douleur
Investigations Fréquent augmentation du taux d
’
alanine aminotransférase
(ALAT), lymphocytes atypiques, augmentation
du taux d
’
aspartate aminotra
nsférase (ASAT)
,
augmentation du
taux de triglycérides sanguins,
lipase augmentée, augmentation du taux
d
’
amylase pancréatique sangui
ne
Peu fréquent numération des neutrophile
s absolus diminuée
,
phosphatase alcaline aug
mentée, albuminémie
diminuée, amyla
sémie augmentée, bilirubinémie
au
gmentée, cholestérolémie augmentée,
créatininémie augmentée, glycémie augmentée,
azote uréique du sa
ng augmenté, créatine
phosphokinase augmenté
e, glycémie à jeun
augmentée, présence de glucose dans l
’
urine,
lipoprotéines d
e haute densité augmentées,
rappo
rt international normalisé (INR)
augmenté,
lipoprotéines de basse densité augmentées,
numération plaquettaire diminuée, globules
rouges : recher
che positive dans
l
’
urine, tour de
taille au
gmenté, prise de poids, gl
obules blancs
diminués
Lésions, intoxications et
complications liées aux procédures
Peu fréquent
surdose accidentelle
Description de certai
ns effets indésirables
D
ans des étude
s mené
es avec raltégravi
r 400 mg deux fois par jour, des
cas de cancers ont
été
rappo
rtés chez les patients prétrait
és
et chez les patients naïfs de traitement recevant
le raltégravir en
association avec d
’
autres agents antirétroviraux. Les
types et les i
ncidenc
es de cancers spé
cifiques
étaient ceux atten
dus dans une population ha
utement i
mmunodéprimée. Dans ces études,
le risque de
développement d
’
un cancer a été comparable dans les groupes recevant
le raltégravir et dans ceux qui
recevaien
t les traitemen
ts comparateurs.
Des an
omalies bi
ologiques au niveau de la
créatine phosphok
inase (CPK) de Grade 2-4 ont été
observées chez des patients traités par raltégravir
. Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été
rapportés. Utiliser le raltégravir avec prudence ch
ez les patients a
yant des antécédents de myopathie
ou de rhabdomyolyse
ou prése
ntant des facteurs de risque te
ls
que la prise de médicaments connus
pour entraîner de tels effets (voir rubrique
4.4).
Des cas d
’
ostéonécrose ont été rap
portés, partic
ulièreme
nt chez les pati
ents ayant des facteurs de
risque
généralement
avérés, une mala
die VIH avancée ou
une expositi
on
à long terme à
un traitement
par des associations d
’
antirétroviraux. La fréquence de ces cas n
’
est pas connue (voir rubrique 4.4).
Chez les pa
tients porteurs
du VIH prés
entant
une immuno
déficience sévère au momen
t de la mise en
place du TARC, une réact
io
n inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou
résiduelles peut survenir. De
s cas de maladies auto-immu
nes (telles q
ue la mal
adie de Basedow
et
l’hépatite auto-immune) o
nt également été rapportés
. Toutefo
is, le moment rapporté du début
de la
maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après la mis
e en place
du traitement (voir rubrique 4.4).
39
Po
ur chacun des
effets indési
rables cliniques
suivants, il y a eu au moi
ns un évè
nement grave
: herpès
génital, an
émie, syndrome de reconstitution immunitaire, dépression, troubles mentaux, tentative de
suicide, gastrite, hépatite, insu
ffisance rén
ale, surdo
sage accidente
l.
Dans les études cliniques
chez des patients prétrait
és, des é
ruptions cutanées, quelle que s
oit leur
imputabilité au médicament, ont été plus fréquemment observées avec les associations co
mportant
raltégravir et darunavir par rapport aux
associations c
ontenant raltégravir sans daru
navir ou darunavir
sans raltégravir
. Les éruptions cutanées consid
érées par l
’
investigateur comme liées au médicament se
sont produites à des taux similaires. Les
taux d
’
éruptions cutanées ajustés en fonction de l
’
exposition
(
toutes causes
confondues) ont
été respectivement de 10,9
, 4,2 et
3,8 pour 100
patients-années (PA) ;
les taux correspondants pour les éruptions cutanées liées au médicament ont été respectiv
ement de 2,4,
1,1 et 2,3 pour 100 PA. Les éruptions
cutanées obser
vées dans les
études cliniques ont été d
’
intensité
légère à modérée et n
’
ont pas entraîné l
’
arrêt
du traitement (voir rubrique
4.4).
Patients co-
infectés par le virus de l
’
hépatite B et/ou de l
’
hépatite C
Lors des essai
s cliniques, il y avait 79 patients co-infectés avec une hépatite B, 84 co-
infectés avec une
hépatite C et 8 patients co-infectés avec
des hépatites
B et C qui ont été traités avec du raltégravir en
association avec d’au
tres mé
dicaments pour
le VIH-1. Généralement, le profil de sécurité d
’
emploi de
raltégravir chez les patients co-
infectés par le
virus de l
’
hépatite
B et/ou C a été com
pa
rable à celui
observé chez les patients sans co
-
infection par le virus de l
’
hépatite B et/ou
C bien que les
taux
d
’
anomalies des A
SAT/ALAT
aient
été quelque
peu supérieurs
dans le sous-gro
upe de patients
co-
infectés avec le
virus de l’
hépatite B et/ou C.
A la semaine
96, des anomalies biologiques de Grade
2 ou plus, représentant une
aggravation du grade
par
rapport aux vale
urs initiales des ASAT
, des ALAT ou
de la bilirubinémie totale, on
t été constatées
chez respectivement 29 %, 34 % et 13 % des patients co-
infectés traités par
raltégravir versus 11 %,
10 % et 9
% de tous les autres
patients recevant du raltégravir. Chez les patients naïfs de traitement, à
la semaine 240, des anomalies bi
ologiques de Grade
2 ou plus, repré
sentant une aggravation du grad
e
par rapport aux valeurs initiales des ASAT, des ALAT ou de la b
ilirubinémie totale, ont été constatées
c
hez respectivement
22 %, 44 % et 17 % des patients co-
infectés trai
tés par raltégravir versus 13 %,
13 % et 5 % de tous les autres patients recevant du raltégravir.
Population pédiatrique
ISENTRESS 600
mg, comprimés pelliculés
n
’
a pas été étudié dans la
population pédiatr
ique (voir
rubrique 4.2).
Enfants
et adolescents
âgés de 2 à 18 ans
Le raltégravir a été ét
udié chez 126
patients prétraités, enfan
ts
et adolescents
âgés de 2 à 18 ans,
infectés par le VIH
-
1, en association ave
c d
’
autres agents antirét
roviraux dans l
’
étude IMPAACT
P1066 (voir rubriques 5
.1 et 5.2). Sur
les 126 patients,
96 ont reçu la dose recom
mandée de raltégravir
deux fois par jour
.
Chez ces 96
enfants et adolescents, la fréquence, le type et la sévérité
des effets indésirables liés au
médicament jusqu
’
à la semaine 48 ont é
té comparab
les à ceux obser
vés chez les adultes.
Un patient a eu des
effets in
désirables de Grade
3 liés au médicament
: hyperactivité psychomotrice,
comportement anormal et insomnie
; un patient a eu une érupt
ion cutanée allergique
grave de Grade 2
liée
au médicame
nt.
Un patient a présenté des anomalies
des examens biolog
iques liées
au médicament et considérée
s
c
omme grave
s
: ASAT Grade
4 et ALAT Grade
3.
Nourrissons et jeunes e
nfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans
40
Le raltégravir en 2 prises par jour a égalem
ent été étudié c
hez 26 nourrissons
et jeunes enfants
âgés de
4 semai
nes à moins de 2
ans, infectés par le VIH-
1, en association avec d
’
autres agents antirétroviraux
dans l
’
étude IMP
AACT P106
6 (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Chez ces 26 nourrissons et jeunes
enfants, la fréq
uence, le type et
la sévérité des effets in
désirables
liés au médicament jusqu
’
à la semaine 48
ont été comparables à ceux observés chez l
es adultes.
Un patient a présenté un ra
sh allergique grave de Grade
3 li
é au médicamen
t, ayant entraîné l
’
arrêt du
traitement.
Nouveau-nés
exposés au VIH
-1
Dans
l’étude
IMPAACT P1110 (voir rubrique
5.2)
, les nourrissons éligibles
devaient être nés
à au
moins 37 semaines de gestation et peser au moins 2
kg. Seize (16) nouvea
u-
nés ont reçu 2
doses
d’Isent
ress dans les 2
premières semaines
de vie, et 26
nouveau-nés ont reçu
une dose quotidienne
pendant 6 semaines
; tous ont été suivis pendant 24
semaines. Il
n’y
a
eu aucun ef
fet indésirable
clinique
lié au médicament
et il y a
eu trois effets
indésirables b
iologiques liés au
médicament (une
neutropénie transitoire de
Grade 4
chez un sujet recevant de la zi
do
vudine en prévention de la
transmission mère
-enfant (PTME
), et deux él
évations de
la
bilirubine (l’une de
Grade 1 et l
’autr
e de
Grade 2) considérées comm
e non graves et ne
nécessitant pas
de traitement spécifique).
Déclara
tion des effets indésirables su
spectés
La déclaration des effets indésirables s
uspecté
s après autoris
ation du médi
ca
ment est importante. Elle
permet une sur
veillance contin
ue du rapport
bénéfice/risque du
médicament. Les
professionnels de
santé déclarent t
out effet indésirable suspecté
via
le système national de déclaration
–
voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucune
information spécifique n
’
est dispon
ible concernant le traitement d
’
u
n surdosage
de raltégravir
.
En cas de surdos
age, le
s mesures habit
uelles devron
t
être mises en œuvre, c’
est-à-dire l
’
élimination du
produit non absorbé
du tube digestif,
l
’
instauration d
’
une surveillance clinique
(y compris
électrocardiographique) et l
a
mise en route d
’
un traitement symptomatique si
nécess
aire. Il faut
p
rendre en com
pt
e le fait que le raltégravir utilis
é en
clinique se prés
ente sous forme de sel de
potassium. On ne sait p
as dans quelle mesure le r
altégravi
r peut être dialysable.
5. PROP
RIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharma
codynamiques
Classe p
harmacothérap
eutique : antiviraux systémiques,
inhibiteurs d
’
intégrase, Code ATC : J05AJ01.
Mécanisme d
’
action
Le raltégravir est un inhibiteur de transfert de
brin médié par
l
’
intégrase
, actif contre le virus de
l
’
immunodéficience humain
e (VIH-1). Le raltégra
vir inhibe l
’
ac
tivité catalytique de l
’
intégrase, une
enzyme codée par le VIH nécessa
ire à la réplicati
on virale. L
’
inhibition de l
’
intégrase empê
che
l
’
ins
ertion covalente, ou inté
gr
ation, du génome du VIH dans le génome de la cellule
hôte. Les
génomes du
VIH qui ne s
’
in
tègrent pas ne peuvent pas donner l
ieu à la production de nouvelles
pa
rticules virales i
nfectieuses, et p
ar conséquen
t l
’
inhibition de l
’
int
égration empêche la propa
gation
de l
’
infection virale.
Activité antivirale
in vitro
Dans des cult
ures de cellu
le
s lymphoïdes T humaines infectées p
ar une lignée cellulaire adaptée (le
variant H9IIIB d
u VIH-1), le raltégravir, à d
es concentrati
ons de 31 20
nM, a inhibé la rép
lication du
VIH-1 de 95 % (CI
95
) par rapport à une cul
ture no
n traitée infec
tée par le vi
ru
s. Par ailleurs, le
41
raltégravir a i
nhibé la réplication virale dans de
s cultures de cell
ules mononucléaires du sang
p
ériphérique hu
main acti
vées par un mitogène, inf
ec
tées par divers isolats cliniques primaires de
VIH-1, inclu
ant des isolats
de 5 sous-type
s non B et des isolats résistants a
ux inhibiteurs de la
transcriptase
inverse et aux inh
ibiteurs de proté
ase. Dans un
essai d
’
infection sur
un seul cycle de
réplicatio
n, le raltégravir a inhibé l
’
infection de 23
isolats du VIH
représentant 5
sous-types non B et
5
formes recombinantes circul
antes, avec des
CI
50
allant de 5 à 12 nM.
Résistance
La plupart des
virus isolés
, chez les pat
ients en
échec sous raltégravir, a
va
ient un haut niveau de
résistance au raltégravir rés
ultant de l
’
émergence
de 2 mutations ou plus
de l’intégrase
. La plupart
présentaient une mutation au niveau de l
’
acide aminé 155 (N155 modifié en H), de l
’
acide aminé
148
(Q148
modifié en H, K ou R) ou
de l
’
acide aminé
143 (Y143 modifié en H, C, ou R),
ainsi qu
’
une ou
plusi
eurs mutations
su
pplémentaires de l
’
intégrase (par exe
mple L74M, E92Q, T97A, E138A/K,
G14
0A/S, V151I,
G163R, S230R). Les mut
ations dimin
uent la sensib
ilité vir
ale au raltégravir et la
pr
ésence de mutations supplémentaires accroît la d
iminuti
on de sensibili
té au raltégrav
ir.
Les facteurs
qui réduisent la proba
bilité de développer une résistance
comprennent une c
harge virale faible à
l
’
inclusion et l
’
utilisation d
’
autres agents antirétrov
iraux actifs.
Les mutations à l
’
origine de la
résistance
au raltégravir
causent également en général
une résistance à l
’e
lvitégravir, un inhibiteur de
transfert
de brin médié par
l
’
intégrase. Les
mutations au
niveau de l
’
acide aminé 143
entraînent une
plus g
rande résistance au raltégravir qu
’
à l
’
elvitégravir, tandis que la m
utation E92Q pr
ovoque une
résistance plus importante à
l
’
elvitégravir qu
’
au raltégravir. Le
s virus présentant
une mutation au
niveau de l
’
acide aminé 148, ainsi qu
’
une ou plusieurs mutat
io
ns supplémentaires causant une
résistance au
raltégr
avir, peuvent é
galement présen
te
r une résistance cliniquement signifi
cative au
dolutégravir.
Expérience clinique
La démonst
ration de l
’
efficacité de raltégravir était basée sur l
’
analyse des données à
96
semaines de
deux études randomisées, en dou
ble ave
ugle, contrôlée
s
contre placeb
o
(BENCHMRK
1 et
BENCHMRK
2, Protocoles
018 et 019) menées chez des patients
adultes prétraités
infectés par le
VIH-1, sur l
’
analyse des d
onnées à 240 semaines d
’
une étude
ra
ndomisée, en double aveugle,
contrôlée versu
s compa
rateur actif (S
TARTMRK, Protoc
ole
021) menée chez des patients adulte
s
infectés par le VIH-1 naïfs de traitement, et sur l
’
analyse des données à 96 semaines de l
’
étude
randomisée
, en double aveugle, cont
rôlée
versus comparateur actif
(ONCEMRK, prot
ocole 292)
menée chez d
es patients adu
lt
es infectés par le VIH
-1 naïfs de traitement.
Efficacité
Patients adultes prétraités (400 mg deux fois par jour)
BENCHMRK
1
et BENCHMRK
2 (essai
s multicentriques randomi
sé
s, en double aveugle, contrôlés
versus placebo) évaluaient la sécurité d
’
emploi et l
’
activité antirétrovirale
du raltégravir 400 mg deux
fois par jour versus p
lacebo, en associa
tion à un traitement de fond
optimisé (TO),
chez des patients
infectés par le
V
IH, âgés de 16
ans ou
plus, avec une résis
tance d
ocumentée à au mo
ins 1 médicament
de chacune des 3
classes d
’
antirétr
oviraux (IN
TI, INNTI, IP). Avant la rando
misation, les TO o
nt été
déterminés par l
’
inves
tigateur sur l
a base de
s antécédents thérapeutiq
ue
s du patient ainsi que des
résultats des tests
de résistance
virale
génotypique
e
t phénotypique à l
’
inclusion.
Les d
onnées démo
graphiques des patients (sexe,
âge et origine et
hnique) et leurs
caractéristi
ques à
l
’
inclusion étai
ent comparables entre les
g
roupes recevant
du raltégravir 400 mg deux fois
par jour et
le p
lacebo. Les pat
ie
nts ont été préalablement exposés à u
n nombre mé
dian de 12 antirétroviraux
pen
dant une durée méd
iane de 10 ans. U
n nombre méd
ian de 4 ARV a été util
isé dans le TO.
Analyse d
es résultats à 48
semaines et à 96
semaines
Les résultats
durables
combinés de
s
essais BENCHMRK
1 et BENCHMRK
2 (semaine 48 et
semaine 96) chez les patients tr
aités à la dose re
commandée de raltégravir 400
mg deux fois p
ar jour
s
ont présentés dans le tab
leau 2.
42
Tableau 2
Résultats d
’
efficacité a
ux semaines
48 et 96
BENCHMRK
1 et 2 combinés
48 semaines 96 semaines
Paramètre
Raltégravir
400 mg
2 fois/jour +
TO
(n = 462)
Placebo + TO
(n = 237)
Raltégravir
400 mg
2 fois/jour +
TO
(N = 462)
Placebo + TO
(N = 237)
Pourcentage de patie
nts avec ARN-
VIH< 400 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients
†
72 (68 ; 76) 37 (31 ; 44) 62 (57 ; 66) 28 (23 ; 34)
Caractéristiques à l
’
inclusion
‡
ARN-VIH > 100 000 copies/mL 62 (53 ; 69) 17 (9 ; 27) 53 (45 ; 61) 15 (8 ; 25)
≤
100 000 copies/mL 82 (77 ; 86) 49 (41 ; 58) 74 (69 ; 79) 39 (31 ; 47)
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
61 (53 ; 69) 21 (13 ; 32) 51 (42 ; 60) 14 (7 ; 24)
> 50 et
≤
200 cellules/mm
80 (73 ; 85) 44 (33 ; 55) 70 (62 ; 77) 36 (25 ; 48)
> 200 cellules/mm
3
83 (76 ; 89) 51 (39 ; 63) 78 (70 ; 85) 42 (30 ; 55)
Score de sensibilité (GSS)
§
0
52 (42 ; 61) 8 (3 ; 17) 46 (36 ; 56) 5 (1 ; 13)
1
81 (75 ; 87) 40 (30 ; 51) 76 (69 ; 83) 31 (22 ; 42)
2 et plus
84 (77 ; 89) 65 (52 ; 76) 71 (63 ; 78) 56 (43 ; 69)
Pourcentage de patients avec ARN
-VIH
< 50 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients
†
62 (57 ; 67) 33 (27 ; 39) 57 (52 ; 62) 26 (21 ; 32)
Ca
ractéristiques
à l
’
inclusion
‡
ARN-VIH > 100 000 copies/mL 48 (40 ; 56) 16 (8 ; 26) 47 (39 ; 55) 13 (7 ; 23)
≤
100 000 copies/mL 73 (68 ; 78) 43 (35 ; 52) 70 (64 ; 75) 36 (28 ; 45)
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
50 (41 ; 58) 20 (12 ; 31) 50 (41 ; 58) 13 (6 ; 22)
> 50 et
≤
200 cellules/mm
67 (59 ; 74) 39 (28 ; 50) 65 (57 ; 72) 32 (22 ; 44)
> 200 cellules/mm
3
76 (68 ; 83) 44 (32 ; 56) 71 (62 ; 78) 41 (29 ; 53)
Score de sensibilité (GSS)
§
0 45 (35 ; 54) 3 (0 ; 11) 41 (32 ; 51) 5 (1 ; 13)
1 67 (59 ; 74) 37 (27 ; 48) 72 (64 ; 79) 28 (19 ; 39)
2 et plus 75 (68 ; 82) 59 (46 ; 71) 65 (56 ; 72) 53 (40 ; 66)
Variation moyenne du taux de
cellules CD4
(IC à 95
%), cellules/mm
3
Tous les patients
‡
109 (98 ; 121) 45 (32 ; 57) 123 (110 ; 137) 49 (35 ; 63)
Caractéristique
s à l
’
inclusion
‡
ARN-VIH > 100 000 copies/mL 126 (107 ; 144) 36 (17 ; 55) 140 (115 ; 165) 40 (16 ; 65)
≤
100 000 copies/mL 100 (86 ; 115) 49 (33 ; 65) 114 (98 ; 131) 53 (36 ; 70)
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
121 (100 ; 142) 33 (18 ; 48) 130 (104 ; 156) 42 (17 ; 67)
> 50 et
≤
200 cellules/mm
104 (88 ; 119) 47 (28 ; 66) 123 (103 ; 144) 56 (34 ; 79)
> 200 cellules/mm
3
104 (80 ; 129) 54 (24 ; 84) 117 (90 ; 143) 48 (23 ; 73)
Score de sensibilité (GSS)
§
0
81 (55 ; 106) 11 (4 ; 26) 97 (70 ; 124) 15 (-0 ; 31)
1
113 (96 ; 130) 44 (24 ; 63) 132 (111 ; 154) 45 (24 ; 66)
2 et plus
125 (105 ; 144) 76 (48 ; 103) 134 (108 ; 159) 90 (57 ; 123)
†
Les sorties d
’
étude sont comptabilisées comme des échecs
: les pa
tients qui ont arrêté prématurém
ent l
’
étude sont
considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
Les pourcenta
ges de
patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95
% sont rapportés.
‡
Pour l
’
analyse selon les facteurs pronostiques, le
s échecs virologiques ont été re
po
rtés en pourcentages inférieurs
à 400 et à
50 copies/mL
. Pour la variation moyen
ne du t
aux de CD4, la valeur à l
’
inclusion a été reportée en cas d
’
échec virologique.
§
Le Score de Sensibilité Génotypique (GSS) a été défini
par le nombre total d
’
ARV par voie orale
du traitement de fond
optimisé (TO) auquel
l
’
isolat
viral du patient a m
ontré u
ne sensibilité génotypique sur la base des tests de résistance
génotypique. L
’
utilisation de l
’
enfuvirtide dans le TO chez les patients
naïfs d
’
enfuvirtide a été compt
ab
ilisée comme
1
molécule active du TO.
De même, l
’
utilisation du darunavir chez
les pat
ients naïfs de darunavir a été comptabilisée comme 1
molécule active du
TO.
Le traitement par raltégravir a permis d
’
obtenir des ch
arges virales
ARN VIH
plasmatiques
50 copies/mL chez 61,7
% des patients à la semaine
16, chez 62,1
% des patients à la semaine 48 et
chez 57,0
% à la semaine
96 (sorties d’étude =
échec). Chez certains patients un rebond viral a été
43
observé entre la
semaine
16 et la semaine
96. Les fact
eu
rs associés à l
’
échec comprenaient une charge
virale élevée à l
’
inclusion et un TO ne c
omprenant pas au moins un agent anti
-
rétroviral actif puissant.
Switch par raltégravir
(400
mg deux fois par jour)
Les études SWI
TCHMRK
1 et 2 (Protocoles
032 et 033)
v
isaient à évaluer des patients infectés par le
VIH recevant un traitement
efficace (ARN
VIH lors de la sélection <
50 copies/mL, schéma
thérapeutique stable depuis plus de trois mois) composé de lopinavir 200
mg (+)
ritonavir 50
mg, deux
comprimés deux f
oi
s par jour, plus au moins 2
inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase
inverse,
qui
ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour poursuivre le traitement par lopinavir (+) ritonavir,
2
comprimés deux fois par jou
r (n = 174 et n =
178 respectivement)
ou
remplacer le lopinavir (+)
ritonavir par le raltégravir 400
mg deux fois
par jour (n = 174 et n =
176 respectivement). Les patients
ayant des antécédents d
’
échec virologique n
’
ont pas été exclus et le nombre de trai
tements
antirétroviraux antérieurs n
’
éta
it pas limité.
Ces études ont été interrompues après l
’
analyse primaire
d
’
efficacité à 24
semaines car la non
-
infériorité du raltégravir versus lopinavir (+) ritonavir n
’
a pas été démontrée. Dans ces deux études,
à
la semaine
24, une charge virale ARN
VI
H inférieure à 50
copies/mL
a été maintenue chez 84,4
% des
patients du g
roupe raltégravir versus 90,6
% du groupe lopinavir (+) ritonavir (
sortie d
’
étude = échec).
Pour ce qui est du besoin d
’
administrer le raltég
ravir avec deux autres agents antirétrov
iraux actifs,
voir la rubrique
4.4.
Patients adultes naïfs de traitement
(400 mg deux f
ois par jour)
L
’
étude STARTMRK (étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée
versus
comparateur actif) évalua
it la sécurité d
’
emploi et l
’
activité antir
étrovirale de
raltégravir 400 mg deux
fois par jour
versus
éfavirenz 60
0 mg au coucher
, en association avec l
’
emtricitabine (+)
fumarate de
ténofovir disoproxil
chez des patients infectés par le VIH naïfs de trait
ement ayant une charge virale
supérieure à 5 000
copies/mL. La randomisation a été stratifiée en fonction de la ch
arge virale ARN
VIH lors de la sélection (≤
50 000 copies/mL et > 50 000
copies/mL) et du statut VHB ou VHC
(positif ou négatif).
Les données
démographiques des patients (sexe, âge
et
origine ethnique) et leurs caractéristiques à
l
’
inclusion étaient comparables entre le
groupe raltégravir 400
mg deux fois par jour et le groupe
éfavirenz 600
mg au coucher.
Analyse des résultats à 48
semaines et à 240 semaines
Concernant le critère pr
imaire d
’
efficacité, le pourcentage de patients ayant obtenu une charge virale
ARN VIH in
férieure à 50
copies/mL à la semaine
48 a été de 241/280 (86,1
%) dans le groupe traité
par le raltégravir
et de 230/281 (81,9
%) dans le groupe traité par l
’
éfavirenz. L
a différence entre les
traitements (
raltégravir -
éfavirenz) a été de 4,2
%, avec un I
C à 95 % de (-1,9 ;
10,3), ce qui démontre
que le raltégravir est non-
inférieur à l
’
éfavirenz (valeur de
p pour la non-infériorité <
0,001). A la
semaine
240, la diffé
ren
ce entre les traitements (
raltégravir -
éfavirenz) a été de 9,5
%, avec un
IC à 95 % de (1,7 ;
17,3). Le tableau
3 présente les résultats (semaine
48 et semaine
240) chez les
patients de l
’
étude STARTMRK
recevant la dose recommandée de
raltégravir 400 mg d
eux fois par
jour.
44
Tableau 3
Résultats d
’
efficacité aux semaines
48 et 240
Etude STARTMRK
48 semaines 240 semaines
Paramètre
Raltégravir
400 mg
2 fois/jour
(n = 281)
Efavirenz
600 mg au
coucher
(n = 282)
Raltégravir
400 mg
2 fois/jour
(n = 281)
Efavirenz
600 mg au
coucher
(n = 282)
Pourcentage de patients ayant un ARN VIH
< 50 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients
†
86 (81 ; 90) 82 (77 ; 86) 71 (65 ; 76) 61 (55 ; 67)
Caractéristiques
à l
’
inclusion
‡
ARN VIH > 100 000 copies/mL 91 (85 ; 95) 89 (83 ; 94) 70 (62 ; 77) 65 (56 ; 72)
≤
100 000 copies/mL 93 (86 ; 97) 89 (82 ; 94) 72 (64 ; 80) 58 (49 ; 66)
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
84 (64 ; 95) 86 (67 ; 96) 58 (37 ; 77) 77 (58 ; 90)
> 50 et
≤
200 cellules/mm
3
89 (81 ; 95) 86 (77 ; 92) 67 (57 ; 76) 60 (50 ; 69)
> 200
cellules/mm3
94 (89 ; 98) 92 (87 ; 96) 76 (68 ; 82) 60 (51 ; 68)
Sous-type viral Clade B
90 (85 ; 94) 89 (83 ; 93) 71 (65 ; 77) 59 (52 ; 65)
Non clade B
96 (87 ; 100) 91 (78 ; 97) 68 (54 ; 79) 70 (54 ; 82)
Variation moyenne du taux de
cellules CD4
(IC à 95 %), cellules/mm
3
Tous les patients
‡
189 (174 ; 204) 163 (148 ; 178) 374 (345 ; 403) 312 (284 ; 339)
Caractéristique
s à l
’
inclusion
‡
ARN VIH > 100 000 copies/mL 196 (174 ; 219) 192 (169 ; 214) 392 (350 ; 435) 329 (293 ; 364)
≤
100 000 copies/mL 180 (160 ; 200) 134 (115 ; 153) 350 (312 ; 388) 294 (251 ; 337)
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
170 (122 ; 218) 152 (123 ; 180) 304 (209 ; 399) 314 (242 ; 386)
> 50 et
≤
200 cellules/mm
3
193 (169 ; 217) 175 (151 ; 198) 413 (360 ; 465) 306 (264 ; 348)
> 200 cellules/mm
3
190 (168 ; 212) 157 (134 ; 181) 358 (321 ; 395) 316 (272 ; 359)
Sous-type viral Clade B 187 (170 ; 204) 164 (147 ; 181) 380 (346 ; 414) 303 (272 ; 333)
Non clade B 189 (153 ; 225) 156 (121 ; 190) 332 (275 ; 388) 329 (260 ; 398)
†
Les sorties d
’
étude
sont comptabilisées comme des échecs
: les patients qui ont arrêté prématurément l
’
étude sont
considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
Les pource
ntages de patients ayant répondu
avec un interval
le de confiance (IC) à 95
%
sont rapportés
.
‡
Pour l
’
analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés pour les pourcentages inférieur
s à 50
et à 400 copies/mL. Pour la variat
ion moyenne du taux de CD4, la v
aleur à l
’
inclusi
on a été reportée en cas d
’
échec
virologique.
Notes
: Les analyses sont basées sur toutes les données disponibles.
Le raltégravir et l
’
éfavirenz ont été administrés avec l
’
emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
Traitement ch
ez le
patient adu
lte naïf de traitement (1
200 mg [2 x 600 mg] une
fois par jour)
ONCEMRK
, une
étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée
versus
comparateur
actif (protocole 292), a évalué la sécurité d
’
emploi et l
’
activité anti
-rétrovirale du raltégravir 1 200 mg
une fois par jour + emtricitabine (+)
fumarate de
ténofovir disoproxil versus raltégravir 400 mg deux
fois par jour, en association
avec
emtricitabine (+)
fumarate de
ténofovir disoproxil chez le patient
infecté par le VIH, na
ïf de traitement avec un ARN VIH > 1 000
copies/mL. La randomisation était
stratifiée en
fonction des niveaux d
’
ARN
VIH (≤
100 000
copies/mL et
> 100 000
copies/mL) et
du
statut d
’
hépatite
B ou C (positif ou négatif).
Les do
nnées démographiques des patie
nts (
genre, âge et
origine ethnique
) et les caractéristiques à
l
’
inclusion étaient similaires entre le groupe receva
nt raltégravir 1
200
mg une fois par jour, et celui
recevant raltégravir 400
mg deux fois par jour.
Analyse d
es résultats à 48
et 96 semaines
Concernant le critère primaire d
’
efficacité,
le pourcentage
de patients ayant
obtenu une charge virale
ARN VIH < 40
copies/mL à la semaine
48 a été
de 472/531 (88,9
%) dans le groupe recevant
raltégravir 1 200 mg une fois p
ar jour et de 235/266 (88,3
%) dans
le groupe re
c
evant raltégravir
400
mg deux fois par jou
r. La différence
entre les traitements
(raltégravir 1
200
mg une fois par jour
-
raltégravir 400
mg deux fois par jour)
a été de 0,5 %, avec un IC à 95 % (-4,2 ; 5,2)
ce qui démontre
que le raltégravir 1 200 mg une
fois par jour
est non-
inférieur au raltégravir
400
mg deux fois par jour.
45
A la semaine
96, la
proportion de patients ayant obtenu une charge virale ARN
VIH < 40 copies/mL
était de 433/531 (81,5
%) dans le
groupe recevant raltégr
avir 1 200 mg une fois pa
r jour et de 213/266
(80,1
%) dans le groupe recevant raltégravir 400
mg deux fois par jour. La d
ifférence entre les
traitements (raltégravir 1
200
mg une fois par jour
-
raltégravir 400
mg deux fois par
jour) était de
1,5 %, avec un IC à 95 % de (-4,4 ; 7
,3). Les résultats à 48 et 96
semaines de ONCEMRK sont
présentés dans le Tableau
4.
Tableau 4
Ré
sultats d’efficacité aux semaines
48 et 96
Etude ONCEMRK
48 semaines 96 semaines
Raltégravir 600
mg
(1 200 mg
une fois par jour)
(N = 531)
Raltégravir 400 mg
deux fois par jour
(N = 266)
Raltégravir 600
mg
(1 200 mg
une fois par jour)
(N = 531)
Raltégravir 400 mg
deux fois par jour
(N = 266)
Pourcentage de patients ayant un
ARN VIH < 40
copies/mL (IC
à 95 %)
Tous les patients
†
88,9 (85,9 ; 91,4) 88,3 (83,9 ; 91,9) 81,5 (78,0 ; 84,8) 80,1 (74,8 ; 84,7)
Caractéristiques à l’inclusion
‡
ARN VIH > 100 000 copies/mL
86,7 (80,0 ; 91,8) 83,8 (73,4 ; 91,3) 84,7 (77,5 ; 90,3) 82,9 (72,0 ; 90,8)
≤
100 000 copies/mL 97,2 (94,9 ; 98,7) 97,7 (94,3 ; 99,4) 91,9 (88,5 ; 94,5) 93,0 (89,1 ; 97,1)
Taux de CD4
≤
200 cellules/mm
3
85,1 (74,3 ; 92,6) 87,9 (71,8 ; 96,6) 79,0 (66,8 ; 88,3) 80 (61,4 ; 92,3)
> 200 cellules/mm
3
95,6 (93,2 ; 97,3) 94,5 (90,6 ; 97,1) 91,4 (88,3 ; 93,9) 92,2 (87,6 ; 95,5)
Sous-type viral Clade B 94,6 (91,4 ; 96,8) 93,7 (89,0 ; 96,8) 90,0 (86,0 ; 93,2) 88,9 (83,0 ; 93,3)
Non clade B
93,6 (89,1 ; 96,6) 93,2 (84,9 ; 97,8) 89,5 (84,1 ; 93,6) 94,4 (86,2 ; 98,4)
Variatio
n moyenne du taux de cellules
CD4 (IC à 95 %)
; cellules/mm
3
Tous les patients
‡
232 (215 ; 249) 234 (213 ; 255) 262 (243 ; 280) 262 (232 ; 288)
Caractéristiques à l’inclusion
‡
ARN VIH > 100 000 copies/mL 276 (245 ; 308) 256 (218 ; 294) 297 (263 ; 332) 281 (232 ; 285)
≤
100 000 copies/mL
214 (194 ; 235) 225 (199 ; 251) 248 (225 ; 270) 254 (224 ; 285)
Taux de CD4
≤
200 cellules/mm
3
209 (176 ; 243) 209 (172 ; 245) 239 (196 ; 281) 242 (188 ; 296)
> 200 cellules/mm
3
235 (216 ; 255) 238 (214 ; 262) 265 (245 ; 286) 265 (237 ; 294)
Sous-type viral Clade B 232 (209 ; 254) 240 (213 ; 266) 270 (245 ; 296) 267 (236 ; 297)
Non clade B
233 (205 ; 261) 226 (191 ; 261) 246 (219 ; 274) 259 (211 ; 307)
†
Les sorties d’étude sont con
sidérées
comme des échecs
: les patients qui ont arrêté prématurément l’étude sont considérés
comme des échecs à partir de cet arrêt.
Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95
% sont rapportés.
‡
Pour l’analyse
selon les
facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés pour les pourcentages inférieurs à
40
copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l’inclusion a été reportée en cas d’échec virologique.
Le raltégravir 1
200 mg une fois
par jour et le raltégravir 400
mg deux fois par jour ont été administrés avec de
l’emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Il a été démontré chez les volontaires sains ayant reçu des do
ses unique
s de raltégravir par voie orale à
jeun, que le raltégravir est rapidement absorbé avec un t
max
d
’
environ 3
heures après administration.
L
’
ASC et la C
max
du raltégravir augmentent proportionnellement à la dose sur l
’
intervalle de doses
allant de 100 mg à 1 600 mg. La C
12 h
du raltégravir augmente proportionnellement à la dose sur
l
’
intervalle de doses allant de 100
mg à 800
mg et elle augmente légèrement moins que
proportionnelle
ment
à la dose sur l
’
intervalle de doses allant de 100
mg à 1 600 mg.
En cas d
’
adm
inistration deux fois par jour, l
’
état d
’
équilibre pharmacocinétique est atteint rapidement
dans un délai d
’
environ 2
jours. On note peu ou pas d
’
accumulation au niveau de l
’
ASC et de la C
max
et une légère accumulation au niveau de la C
12 h
. La biodisponibi
lité absolue du raltégravir n
’
a pas été
établie.
Le raltégravir 1
200
mg une fois par jour est également rapidement absorbé avec un
T
max
médian
d’
environ 1,5 à 2
heures à jeun et génère un pic d
’
absorption plus élevé avec une
C
max
qui a tendance à
46
augment
er en comparaison avec le raltégravir deux fois par jour (1
x 400
mg deux fois par jour). De
plus,
en comparaison
à
raltégravir 400
mg, la forme raltégravir 600 mg utilisée pour le schéma
thérapeutique
à 1 200 mg
une fois par jour
(2 x 600 mg) a une biodis
ponibilité relative plus
élevée (de
21 à 66
%). Après abso
rption, les deux
formes de
raltégravir montrent une pharmacocinétique
systémique similaire. Chez les patients ayant
reçu 1 200 mg
de raltégravir
une fois par jour, l
’
ASC
0-24
à l
’
état d
’
équilibre était de 53,7 h
μ
M, la C
24 h
était de 75,6
nM, et le T
max
médian était de 1,5
0 h.
Le raltégravir 400
mg deux fois par jour
peut être administré
avec ou sans nourriture
. Dans les études
pivots de sécurité d
’
emploi et d
’
efficacité che
z les patients infectés par
le VIH, le raltégravir a été
administré
sans tenir compte de l
’
alimentation
. L
’
administration de doses multiples de raltégravir
après un
repas modérément riche en graisses n
’
a pas eu d
’
incidence cliniquement significative sur
l
’
ASC du raltégravir (augmentation de 13
% par rapport à l
’
administration à jeun). La C
12 h
a augmenté
de 66 % et la C
max
de 5
% après un repas modérément riche en graisses comparé à l
’
administration à
jeun. L
’
administration du raltégravir après un repas ric
he en graisses a multiplié a
pproximativement
l
’
ASC et la C
max
d
’
un facteur 2 et la C
12 h
d
’
un facteur 4,1. L
’
administration du raltégravir après un
repas pauvre en graisses a diminué l
’
ASC et la C
max
respectivement de 46
% et de 52 % ; la C
12 h
est
restée globalement inchangée. L
’
admin
istration avec la nourriture semble accroître la variabilité
pharmacocinétique par rapport à l
’
administration à jeun.
Les comprimés de
raltégravir à 600
mg (2 x 600 mg une fois
par jour) peu
ven
t être administré
s avec
ou sans nourriture. Une étude de dose unique évaluant l
’
effet des aliments a
démontré un effet
similaire ou moindre avec
le raltégravir 1
200
mg une fois par jour comparé au raltégravir 400
mg
deux fois par jour
lors de la prise d’un repas riche ou pauvre
en graisses. L
’
administration de
raltégravir 1 200
mg une fois par jour avec un repas
pauvre en graisses a entraîné
une diminution de
42 % de l
’
ASC
0-
∞
, une diminution de 52
% de la C
max
et une diminution de 16
% de la C
24 h
.
L
’
administration d
’
un repas riche en gra
isses a entraîné
une augmentation de 1,9
% de l
’
ASC
0-
∞
, une
diminution de 28
% de la C
max
et une diminution de 12
% de la C
24 h
.
Globalement,
une variabilité
considérable
a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir.
Dans les études BENCHMRK
1 et 2, le coefficient de variation (CV) de la variabilité inter
-
individuelle de la C
12 h
observée était de 212
% et le CV de la variabilit
é intra-
individuelle de la C
12 h
observée était de 122
%. Les sources de variabilité peuvent inclure des différences d
’
administration au
regard de la nourriture et de l
’
utilisation concomitante de médicaments.
Distribution
Le raltégravir est lié aux prot
éines
plasmatiques humaines à environ 83
% sur l
’
intervalle de
concentrations de 2 à 10
µM.
Le raltégravir traverse facilement la barrière placentaire chez le rat, mais ne pénètre pas de manière
notable dans le cerveau.
Dans deux études chez des patients
infect
és par le VIH
-
1 ayant reçu 400
mg de raltégravir deux fois
par jour, le raltégravir a été décelé facilement dans le liquide céphalorachidien.
Dans la première étude
(n =
18), la concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 5,
8 % (écart de 1 à
53,5
%) de la concentration plasmatique correspondante. Dans la seconde étude (n
= 16), la
concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 3
% (écart de 1 à 61
%) de la
concentration plasmatique correspondante. Ces pro
portions
médianes étaient environ 3 à 6
fois
inférieures à celles de la fraction non liée de raltégravir dans le plasma.
Biotransformation et excrétion
La demi-vie apparente d
’
élimination terminale du raltégravir est d
’
environ 9h, avec une
demi-vie de
phase
α
pl
us courte (environ
1h) représentant la majeure partie de l
’
ASC. Après administration d
’
une
dose orale de raltégravir radiomarqué, environ 51
% et 32
% de la dose sont éliminés respectivement
dans les fèces et dans l
’
urine. Dans les fèces, seul le
ralté
gravir a été retrouvé, dont la majeure partie
proviendrait de l
’
hydrolyse du glucuronide du raltégravir sécrété dans la bile tel qu
’
observé dans les
études précliniques. Deux composants, à savoir le raltégravir et le glucuronide du raltégravir, ont é
té
47
dét
ectés dans l
’
urine, représentant environ respectivement 9
% et 23
% de la dose.
La principale entité
circulante
a été le raltégravir, qui a représenté environ 70
% de la radioactivité totale
;
la radioactivité
plasmatique restante a été représentée p
ar le
glucuronide du raltégravir. Des études utilisant des
inhibiteurs chimiques sélectifs d
’
une isoforme et des
UDP-
glucuronosyltransférases (UGT)
exprimées
par l
’
ADNc montrent que l
’
UGT1A1 est la principale enzyme responsable de la formation du
glucuronide du raltégravir
. Les données indiquent donc que le principal mécanisme de clairance du
raltégravir chez l
’
homme est une glucuronidation médiée par l
’
UGT1A1.
Polymorphisme de l
’
UGT1A1
Dans une étude comparant 30
sujets de génotype *28/*28 à 27
sujets de génoty
pe sauvage, le rapport
des moyennes géométriques (IC
à 90
%) des ASC a été de 1,41 (0,96
;
2,09) et le rapport des
moyennes géométriques de la C
12 h
a été de 1,91 (1,43
;
2,55). Des adaptations posologiques ne sont
pas
considérées
nécessaires
chez les suje
ts ayant une activité UGT1A1 réduite due à un
polymorphisme génétique.
Populations particulières
Population pédiatrique
Dans une étude de comparaison de formulation
,
chez des adultes volontaires sains, la biodisponibilité
orale du comprimé à
croquer et d
es granulés pour suspension buvable
a été supérieure
en comparaison
à celle du comprimé à 400
mg. Dans cette étude, l
’
administration
du
comprimé à croquer lors d
’
un
repas riche en matières grasses a conduit en moyenne à une diminution de 6
% de l
’
ASC, à une
diminution de la C
max
de 62
%, et une augmentation de 188
% de la C
12 h
comparé à l
’
administration à
jeun. L
’
administration du comprimé à croquer lors d
’
un repas riche en matières grasses n
’
influence
pas la pharmacocinétique du raltégravir
d
’
une façon cl
iniquement significative et le comprimé à
croquer peut être administré sans tenir compte de l
’
alimentation.
L
’
effet de la nourriture sur les
granulés pour suspension buvable n
’
a pas été étudié.
Le tableau 5
montre les paramètres pharmacocin
étiques du comprimé à 400 mg,
du comprimé à
croquer
et des granulés pour suspension buvable en fonction du poids corporel
.
Tableau 5
Paramètres pharmacocinétiques du raltégravir
lors de l
’
étude
IMPAACT P1066
après
administration des posologie
s de la rubrique 4.2 (excluant
les nouveau
-nés)
Poids
corporel
Formulation Posologie N
*
Moyenne géométrique
(%CV
†
)
ASC
0-12h
(μM*h)
Moyenne géométrique
(%CV
†
)
C
12 h
(nM)
≥25
kg
Comprimé
pelliculé
400
mg deux fois/j
18 14,1 (121 %) 233 (157 %)
≥25
kg
Comprimé à
croquer
Posologie en fonction du
poids,
voir les tableaux sur
la posologie du comprimé à
croquer
9 22,1 (36 %) 113 (80 %)
De 11 kg à
moins de 25 kg
Comprimé à
croquer
Posologie en fonction du
poids,
voir les tableaux sur
la posologie du comprimé à
croquer
13 18,6 (68 %) 82 (123 %)
De 3 kg à
moins de 20 kg
Suspension
buvable
Posologie en fonction du
poids,
voir le tableau sur la
posologie des granulés
pour suspension buvable
19 24,5 (43 %) 113 (69 %)
*
Nombre de
patients avec des données de pharmacocinéti
que intensive à la d
ose finale recommandée.
†
Coefficient géométrique de variation
Sujets âgés
Il n
’
y a pas eu d
’
effet cliniquement significatif de l
’
âge sur la pharmacocinétique du raltégravir
400
mg deux fois par jour
sur l’ensemble
des âges étudiés
. Il n’y a pas eu d’effe
t cliniquement
significatif de l
’
âge sur la pharmacocinétique
du raltégravir
1 200 mg (2 x 600
mg) une fois par jour
sur l’ensemble
des âges étudiés
dans
ONCEMRK
.
48
Sexe, origine ethnique et IMC
Il n
’
y a eu aucune différence pharmac
ocinétique cliniquement i
mportante liée au sexe, à l
’
origine
ethnique ou à l
’
indice de masse corporelle (IMC) chez l
’
adulte
avec raltégravir 400
mg deux fois par
jour, et aucun effet cliniquement sign
ific
atif sur la pharmacocinétique
du raltégravir n
’
a été démontré.
Pour le raltégravir 1 200
mg une fois par jour (2
x 600 mg), l
’
analyse pharmacocinétique de
population a également démontré
que l
’
incidence liée au sexe, à l
’
origine ethnique ou à l
’
indice de
masse corporelle (IMC) n
’
e
st pas cliniquement signi
ficative.
Insuffisance rénale
La clairance rénale du médicament inchangé est une voie mineure d
’
élimination. Chez l
’
adulte, il n
’
y
a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une
insuffisance rénale sévère et l
es sujets sains (voir rubrique 4.2
du RCP du raltégravir 400
mg deux fois
par jour
). Etant donné que l
’
on ne sait pas dans quelle mesure le raltégravir peut être dialysable, il
conviendra d
’
éviter l
’
administration avant une séance de dialyse.
Aucune étude
sur l
’
insuffisance
rénale n
’
a été menée avec le raltégravir 1
200
mg une fois par jour
;
cependant
,
sur la base des
résultats observés avec
le raltégravir
400
mg deux fois par jour
, il n
’
est pas attendu d
’
effet
cliniquement significatif.
Insuffisance hép
atique
Le raltégravir est él
iminé principalement par glucuronidation dans le foie. Chez l
’
adulte, il n
’
y a eu
aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une insuffisance
hépatique modérée et les sujets sains. L
’
effet de l
’
insuffisance hépatiqu
e sévère sur la
pharmacocinétique du raltégravir n
’
a pas été étudié (voir rubriques
4.2 et 4.4 du RCP de raltégravir
400
mg deux fois par jour
).
Aucune étude sur l
’
insuffisance hépatique n
’
a été menée avec le
raltégravir 1
200 mg une fois par jour ; cependant,
sur la base des résultats observés avec le raltégravir
400
mg deux fois par jour
, il n
’
est pas attendu d
’
effet cliniquement significatif
pour l
’
insuffisance
hépatique légère à modérée.
5.3
Données de sécurité préclinique
Des études précliniques de t
oxicologie incluant des études conventionnelles de pharmacologie de
sécurité, de toxicité par administration répétée, de génotoxicité, de toxicité sur le développement, et de
toxicité juvénile, ont été conduites avec le raltégr
avir, chez les souris, les ra
ts, les chiens et les lapins.
Des effets à des niveaux d
’
exposition dépassant suffisamment les niveaux d
’
exposition clinique n
’
ont
pas révélé de risques particuliers chez l
’
homme.
Potentiel mutagène
Aucun potentiel mutagène
ou génotoxique n
’
a été observ
é dans les tests de mutagenèse microbienne
in
vitro
(Ames), les tests d
’
élution alcaline
in vitro
à la recherche d
’
une cassure de l
’
ADN et les tests
d
’
aberrations chromosomiques
in vitro et in vivo.
Potentiel cancérogène
Une étude de cancérogénèse sur le raltégravir
conduite chez la souris n
’
a montré aucun potentiel
cancérogène. Aux plus fortes doses, 400
mg/kg/jour pour les femelles et 250
mg/kg/jour pour les
mâles, l
’
exposition systémique était comparable à celle obtenue a
vec la dose clinique de 1 200 mg une
fois par jour. Chez le rat, des tumeurs (carcinome à cellules squameuses) du nez/rhino
-
pharynx ont été
observées à des doses de 300 et 600
mg/kg/jour chez les femelles et 300
mg/kg/jour chez les mâles.
Cette néoplasie a pu être provoquée par le dépôt local et/ou l
’
aspiration du médicament par la
muqueuse du nez/rhino
-
pharynx lors
de l
’
administration orale par
gavage, entraînant une irritation et
une inflammation chroniques
; il est probable que ce
t
effet soit peu per
tinent par rapport à l
’
utilisation
clinique habituelle. A la dose sans effet toxique (NOAEL
:
No Observable Adverse Effect Level
)
l’
exposition systémique était comparable à celle obtenue avec la dose clinique de
1 200 mg une fois
par jour. Les études sta
ndards de génotoxicité pour évaluer l
es effets mutagènes et clastogènes ont été
négatives.
49
Toxicité pour le développement
Aucun effet tératogène n
’
a été observé avec le raltégravir au cours des études de toxicité sur le
développement chez le rat et le l
apin. Une légère augmentation de l
’
in
cidence de côtes surnuméraires
,
une variante dans le processus
normal
de développement,
a été observée chez les
fœtus
de rates
exposées au raltégravir à environ 4,4
fois l
’
exposition humaine, obtenue
avec
la dose recom
mandée
c
hez l’hum
ain, sur la base de l
’
ASC
0-24 h
. Aucun effet sur le développement n
’
a été observé à 3,4
fois
l
’
exposition humaine, obtenue
avec
la dose recommandée chez l’humain
. Des résultats similaires n
’
ont
pas été observés chez les lapins.
6. DONNE
ES PHARMA
CEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Comprimé nu
-
Cellulose microcristalline
-
Hypromellose
2910
-
Stéarate de magnésium
-
Croscarmellose sodique
Pelliculage
-
Lactose monohydraté
-
Hypromellose
2910
-
Dioxyde de titane
- Triacétine
- Oxyde de fer jaune
- Oxyde de fer noir
Le com
primé peut également contenir des traces de cire de carnauba.
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
2 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
Conserver le flacon soigneusement
fermé, avec
le dessicant pour protéger de l
’
humidité.
6.5
Nature et contenu de l
’
emballage extérieur
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon sécurité enfant en polypropylène
, un
opercule thermoscellé et du déshydratant de gel de silice
.
Deux conditionnements sont disponibles : 1
flacon de 60
comprimés et
un conditionnement multiple
contenant 180
comprimés (
3
flacons de 60
).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d
’
élimination
Pas d
’
exigence
s particulièr
es pour l
’
élimination.
50
7.
TITULAIRE DE L
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMERO(S) D
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/436/
006
EU/1/07/436/007
9.
DATE DE PR
EMIERE AUTORI
SATION/DE
RENOUVELL
E
MENT DE
L
’
AUTORISATION
Date de première autorisation
: 20 décembre 2007
Date de
dernier renouvellement
:
14 mai 2014
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponi
bles sur le site de l
’
Agence euro
péenne des
médicaments
http://www.ema.europa.eu
.
51
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ISENTRESS
25
mg, comprimés à croquer
ISENTRESS 100
mg, comprimés à croquer
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé à
croquer contient 25 mg de raltégravir (sous
forme potassi
que).
Chaque comprimé
à
croquer contient 100
mg de raltégravir (sous forme potassi
que).
Excipients
à effet notoire
25 mg :
C
haque comprimé à croquer contient
jusqu
’
à : 0,54
mg de fructo
se, 0,47 mg d
’
aspartam (E 951),
3,5 mg de saccharose et 1,5
mg de sorbitol
(E 420).
Excipients
à effet notoire
100 mg :
C
haque comprimé à croquer contient
jusqu
’
à : 1,07
mg de fructose, 0,
93 mg d
’
aspartam (E 951), 7 mg
de saccharose
et 2,9
mg de sorbitol
(E 420).
Pour
la liste complète des
excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé à croquer.
Comprimé à croquer 25
mg
Comprimé à croque
r, de couleur
jaune pâle, de form
e ronde, portant le logo
MSD corporate
sur une
face et « 473 » sur l
’
autre face.
Comprimé à croquer 100
mg
Comprimé à
croquer sécable, de couleur orange p
â
le, de forme ovale,
comportant une barre de
sécabilité sur les deux faces, avec sur une face le logo M
SD corporate
et « 477 »
, et sans inscription
sur l
’
autre face.
Le comprimé
peut être divisé en deux doses é
gales de 50 mg.
4.
INFORMATIONS
CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
ISENTRESS est indiqu
é, en association avec d
’
autres médicaments antirétrov
iraux, dans le traitement
de l
’
infection par le virus de l
’
immunodéficie
nce humaine (VIH
-
1) (voir rubriqu
es 4.2, 4
.4, 5.1 et 5.2).
4.2
Posologie et mode d
’
administration
Le traitement doit être insta
uré par
un médecin
expérimenté d
ans la pris
e en charge
de l
’
infection par
le VIH.
Posologie
ISENTRESS doit être utilisé en as
sociation avec d
’
autres agents an
tirétrovi
raux (ARV) actifs (voir
rubriques 4.4 et 5.1).
La posologie maximale pour le comprimé
à croquer est de 300 mg deux fois par jour. En raison de la
différence des
profils
pharmacocinétiques
, ni
les comprimés à croqu
er ni
les granulés pour suspensio
n
buvable
ne doivent être remplacés
par le comprimé à 400
mg
ou le comprimé à 600
mg (voir
52
rubrique 5.2). Les c
omprimés à cr
oquer et les
granulés pour
suspension buvable
n
’
ont pas été étudiés
chez les adultes ou les adolesc
ents (de 12 à 18 ans) infectés par le VIH.
Population pédiatrique
Enfants d
’
au moins 11
kg : dose du
comprimé à croquer
établie en fonction
du poids jusqu
’
à la dose
ma
ximale de 300
mg, deux fois par jour tel que spécifié dans le
s tableaux 1 et 2. Les comprimés à
croquer sont disponibles
en 25 mg et 100 mg sécable.
Voir rubrique
5.2
concernant les données limitées sur l
esquelles sont basées
les recomman
dations
posologiques.
Tableau 1
Posologie recommandée
d
’
ISENTRESS comprimé
s à croquer chez les enfants d
’
au moins 25 kg
Poids corporel
Dose No
mbre de comprimés
à croquer
(kg)
De 25 kg à moins de 28 kg 150 mg 2 fois par jour 1,5 x 100 mg
†
2 fois par jour
De 28 kg à moins de 40 kg 200
mg 2 fois par jour
2 x 100 mg 2 fois par jour
Au moins 40 kg 300 mg 2 fois par jour 3 x 100 mg 2 fois par jour
*
La posologie recommandée en fonction du poids
pour les comprim
és à croquer est ba
sée sur une dos
e
d
’
environ 6 mg/kg administrée 2
fois par jour (voir rubrique
5.2)
†
Le comprimé à croquer de 100
mg est divis
ible en deux doses égales de 50
mg. Cepend
ant, casser le
comprimé doit être évité
lorsque
cela est possible.
Chez les patients âgés d
’
au moins 4 semaines et
pesant au moins
3 kg
et moins de
25 kg, la dose est
établie
en fonction du poids
,
comme spécifié
dans le tableau 2.
Les patients
pesant entre 11 et 20
kg peuvent prendre soit
la susp
ension buvable, s
oit les comprimés à
croquer, comme i
ndiqué dans le tableau 2.
Les patients
peuvent continuer à prendre la suspension
buvable tant que leur poids est infé
rieur à 20 kg. Se référer au tableau 2 pou
r la posologie appropriée
(voir rubrique
5.1).
Tableau 2
Posologie recommandée
d
’
ISENTRESS,
granulés pour suspension buvable et comprimés à
croquer, chez les
enfants
âgés d’au moins 4
semaines et pesant de 3 à 25 kg
Poids corporel
(kg)
Volume (dose) de suspension
à administrer
Nombre de comprimés à
croquer
De 3 à moins de 4 kg 2,5 mL (25 mg) 2 fois par jour
De 4 à moins de 6 kg 3 mL (30
mg) 2 fois par jour
De 6 à moins de 8
kg 4 mL (40
mg) 2 fois par jour
De 8 à moins de 11
kg 6 mL (60 mg) 2 fois par jour
De 11 à moins de 1
4 kg
†
8 mL (80 mg) 2 fois par jour 3 x 25 mg
2 fois par jour
De 14
à moins de 20
kg
†
10 mL (100 mg) 2 fois par jour 1 x 100
mg 2 fois par jour
De 20 à moins de 25
kg 1,5 x 100 mg
‡
2
fois par jour
La posologie reco
mmandée e
n fonction du poids pour les comprimés à croquer et l
a suspension
buvable dans 10
mL d’eau es
t basée sur une dose
d’environ 6
mg/kg administrée 2
fois par jour
(voir
rubrique 5.2).
†
Pour un po
ids compris entre 11
et 20
kg, l’une ou l’autre formul
ation peu
t être utilisée
.
NB
: les comprimés à croquer sont
disponib
les en compr
imés de 25 mg et 100 mg.
‡
Le comprimé
à cr
oquer de 100
mg peut ê
tre divisé en deux
doses égales de 50 mg.
Cependant, il faut éviter au
tant qu
e possible de casser les comprimés
.
Il n’y a pas de données
disponibles chez les nouveau-
nés prématurés. L’u
tilisatio
n d’ISENTRESS
n’est pas recommandée chez les nouvea
u-nés prématurés.
Les rendez-
vous médica
ux
prévus pour le
s pat
ients doivent êt
re respectés
car la posologie
d’
ISENTRESS doit être ajustée
à
la croissance de l
’enfant.
53
Autres formulations
et dosages disponibles :
ISENTRESS est également disponible sous l
a forme
de comprimé
à 400 mg et sous la forme de
granulés pour s
uspension buvab
le. Se référer aux
RCP du comprimé à 400
mg et des granulés pour
suspension buvable pour
des
informations
additionnelle
s sur la posologie.
La sécurité et l’efficacité du raltég
ravir ch
ez les nouve
au-
nés prématurés (<
37
semaines de ge
station)
et de faible poids de
naissance (<
2 000
g) n’ont pas été établies. Il n’y a pas de données disponibles
pour cette population et auc
une rec
ommandation posologique ne peut être faite.
ISENTRESS est
également d
isponible pour les ad
ultes et les enfants (pe
sant au moins 4
0 kg), sous
forme de comprimé à 600
mg devant être administré à la posologie de 1
200 mg
une fois par jour
(2 comprimés de 600
mg) chez les patients naïfs de traitement ou les
patients virologiquement
contrôlés par un
tr
aitement initi
al d
’
IS
ENTRESS 400
mg en deux p
rises par jour.
Se référer au
RCP
du comprimé à 600
mg pour plus d
’
informations
sur la posologie.
Sujets âgés
Les in
formations concernant l
’
utilisation du raltégrav
ir chez le sujet âgé
sont limitées (voir
rubrique 5.2). ISENTRESS
devra donc être
utilisé a
vec prudence dans cette population.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n
’
est nécessaire chez le
s pati
ents insuffisants rénaux (voir
rubrique 5.2).
Insuffi
sance hépati
que
Aucune adaptation
posologique n
’
est nécessa
ire chez les pat
ients aya
nt une insuffisance hépatique
légère à modérée. La sécurité et l
’
efficacité du raltégravir n
’
ont pas été établi
es che
z les patients ayant
des troubles hépatiques s
évères sous-jacents.
ISENTRESS devra donc
êtr
e utilisé avec p
rudence chez
les patients ayant
une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques
4.4 et 5.2).
Mode d
’
administration
Voie orale.
Les comprimé
s à croquer d
’
ISENTRESS peuvent être administrés av
ec ou san
s aliments (
voir
rubrique 5.2).
4.3 Contre-indications
Hyp
ersensibilité
au principe actif ou à l
’
un des excipients mentionnés à la
rubrique 6.1.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d
’
emploi
Données générales
Les patients doivent êtr
e informés que les tr
aitements antirétrovi
rau
x actuels ne guéris
sent pas
l
’
infection par le VIH et qu
’
ils n
’
ont pas démontré leur capacité à prévenir le risque de transmission du
VIH par voie sanguine.
Le raltégravir a une
bar
rière génétique à l
a résis
tance relativeme
nt basse.
Par conséquent, chaque fois
que possible, le raltégravir doit être
adm
inistré avec
deux autres agents antirétr
ovirau
x actifs afin de
réduire le risque d
’
échec virologique et le dév
eloppement de résista
nce
(voir rubrique
5.1).
Che
z les patients n
aïfs de t
raitement, les données issues de l
’
étude clinique menée avec le raltégr
avir
sont limitées à son utilisation en
associ
ation avec deux inhibiteurs nucléosidiques
de la transcriptase
inverse (INTI) (emtri
cit
abine et fumarate de
ténofo
vir disoproxil).
Dépression
54
Des cas de dépression, incluant des idées et des comportements sui
cidaires, ont été rapportés
particulièrement c
hez des patients
ayant un
antécédent de dé
pression
ou de maladi
e psychiatrique.
Le
raltégravir doit être utilisé a
vec prudence che
z les patients ayant un
antécédent de dépression ou de
maladie psychiatrique.
I
nsuffisance hépatique
La sécurité et l
’
effica
cité du raltégravir n
’
ont pas été établies
chez les patients ay
ant des troubles
hépatiq
ues sévères sous
-jacents. L
e raltégravir
devra donc
être utilisé avec prudence chez les patients
ayant une insuffisance hép
atique sévère (voir rubriques
4.2 et 5.2).
Le
s patients ayant un dysfonctionnement hép
atique préexistant, y
compris une hépatite
chronique,
présentent u
ne fréq
uence plus élevé
e d
’
anoma
lies de la fonction hépatique en cas de traitement par des
associations
antirétrovirales et doivent être survei
llés s
elon les pratiques habituelles. En cas
de
manifestation d
’
une
aggravation des probl
ème
s hépatiques chez ces
patien
ts, une interrup
tion ou un
arrêt du traitement doit être envisagé.
Il y a un risque plus élevé
d
’
évènements
indésirables hépatiques sév
ères e
t potentiellement fatals chez
les patients atteints d
’
une hépatite B ou C chronique et
traités par une asso
ciation
antirétrovirale
.
Ostéonécrose
Bien que l
’
étiologie soit
considérée comme multifactorielle (in
cluant l
’
utilisation de corticoïdes, la
consommation d
’
alcool, une immunosuppression s
évère, un
indice de ma
sse corporelle élevé)
, des cas
d
’
ostéonécrose
ont ét
é rapportés en p
articulie
r chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au
VIH et/ou ayant
été exposés à
un traitement par ass
ociation d
’
antirétroviraux au long cours. Il e
st
consei
llé aux patie
nts de solliciter un
avis médical s
’
ils éprouvent de
s douleurs et de
s arthralgies, une
raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Synd
rome de restauration immunitaire
Chez les pat
ients infectés par le VIH et présentant
un défici
t immunitaire
sévère au moment de
l
’
i
nstauration du traite
ment pa
r association d
’
antirétro
viraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymp
tomatiques ou résiduelles peut apparaîtr
e et e
ntraîner des
manifestations cliniques gr
aves ou u
ne aggravatio
n des symptômes. De t
ell
es réactions ont été
observé
es classiquement
au cours
des premières semaines ou mois suivant l
’
instauration du traitement
pa
r association d
’
antirétroviraux. Des exe
mples
pertinents sont les rétinites à cytoméga
lovirus, les
infection
s mycobactériennes gé
nér
alisées et/ou localis
ées et
les pneumopathie
s à Pneumocystis
jiroveci
(anciennement appelé
Pneumocystis carinii
). Tout sympt
ôme inflammatoire doit être évalué et
un trait
ement doit être instauré si nécessaire
.
Des cas
de maladies a
uto-
immunes (telles q
ue
la maladie de Basedow
et l’h
épatite auto
-immune) ont
également été rapportés dans le cadre d’une restauration immunitaire. T
outefois, le moment rapporté
du début de la ma
ladie est plus variable et ces événement
s peuvent
survenir de
nombreux mois après
la m
ise en place du trait
ement.
Anti-acides
L
’
administr
ation concomitante
de raltégravir
avec des anti
-
acides contenant de l
’
a
luminium et du
magnésium a entraîné une
diminu
tion des concentrations plasmatiques du
raltégravir. L
’
administration
concomitante
de raltégravir avec des anti-ac
ides contenant d
e l
’
alumi
nium et/ou du magnésium
n
’
est
pas recommandée
(voir rubrique
4.5).
Rifampicine
Le raltégravir
doit être utili
sé ave
c prudence en cas de co
-
administration
avec de p
uissants indu
cteurs
de l
’
uridine diph
osphate glucuronosyltr
ansféra
se (UGT) 1A1 (co
mme la ri
fampicine). La rifampicine
55
réduit les concentrations plasmatiques du ra
ltégravir ; l
’
impact sur l
’
efficacité du
raltégravir n
’
est pas
connu. Cependant, si l
a co-admi
nistration av
ec la rifampicine ne
peu
t être évitée, un doub
lement de la
dose de raltégravir
peut être envisagé chez l
’
adulte. Il n
’
y a pas de données pour guider
la co-
administration
de raltégravir
avec la ri
fampicine chez les patients âgés de moi
ns de 18 ans (voir
rubrique 4.5).
Myopathie
et rhabdomyolyse
Des cas de m
yopathie et de r
habdomyol
yse ont été rapportés.
A utiliser
avec prudence chez les
patients ayant
des antécédents de myopathie ou de rhab
domyol
yse ou présentant des facteurs de ris
que
tels
que la prise de médicaments connus
pou
r entraîner de tels eff
ets (voir rubrique 4.8).
Réacti
ons cutanées et d
’
hypersensibilité sévères
Des réactions cutanées sévè
res, mettant potentiellement en jeu le p
ronost
ic vital, voire fatales ont été
rapportées ch
ez des patient
s prenant raltégravir, e
n association dans la pl
upart d
es cas avec des
médicamen
ts susceptibles d
’
entraîner de telles réactions. Celles
-
ci incluent des
cas de syndrome de
Stevens-Johnson et de nécr
olyse épidermique toxique. Des réact
ions d
’
hy
persensibilité
ont également
été rappo
rtées et ont été caracté
risées
par une éruption
cutanée,
des symptômes généraux et parfois par
des dysfonctionnements d
’
organes
, y compris une insuffisance hépatique.
Le raltégravir
et les autres
médicaments s
uspectés
doivent être i
nterrompus immédiatem
ent
dès la survenue de sign
es ou
s
ymptômes de réac
tions cut
anées sévères ou de réactions d
’
hypersensibilité
(
tels que mais pas
exc
lusivement
: éruption cutanée sévère, ér
uption
cutanée avec fièvre, malaise généra
l, fatigue,
douleur mus
culaire ou articulair
e,
phlyctènes, lésions bucc
ales, c
onjonctivite, œd
ème de la face,
hépatite, éosinophilie, angio
-
œdème
). L
’
état clinique, y compris
les aminotransférases hépatiques,
devront êtr
e surveillés et un traitement médica
l appropr
ié devra être
initié. Un retard dan
s l
’
arrêt du
traitement par
raltégravir ou d
’
un des autres agents
suspectés après l
’
apparition d
’
une éruption cutanée
sévère peut
mettre en jeu le pronostic vital.
Réactions cutanées
Des cas d
’
éruption cutanée
ont été p
lus fréquemmen
t rapportés chez les
pat
ients prétraités recevan
t
une a
ssociation compo
rtant raltégravir et darunavir versus
les patients recevant
le raltégravir
sans
darunavir ou le darunavir sans
raltégravir (voir rubrique 4.8).
C
omprimés à croq
uer de 25 mg
Fructose
Ce médicament
contient jusqu
’
à 0,54 mg de fructose
par comprimé
.
Le fructose peut abîmer les dents.
Sorbitol
Ce médicament contient jusqu'à 1,5 mg de sorbitol (E 420) par comprimé.
La teneur en so
rbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d'autres
médicaments à usage oral administrés de façon
concomitante.
Aspartam
Ce
médicament contient
de l'aspartam (E 951), une sou
rce de phénylalanine. Ch
aque comprimé à
croquer de 25
mg contient jusqu'à 0,47
mg d'aspartam
, correspondant à jusqu'à 0,05
mg de
phénylalanine.
Cela
peut être nocif pour les patie
nts présentant une phénylcétonurie.
56
Sodium
Ce méd
icament contient
moins de 1 mmol (23 mg) de sodi
um par comprimé, c’est
-à-dir
e qu’il est
essentiellement «
sans sodium
».
Saccharose
Ce médicament contient jusqu'à 3,5
mg de saccharose par comprimé à croque
r de 25 mg.
Cela peut être
nocif pour les dents
.
L
es patients présentant un
e intolérance au fructose, un syndrome de malabsorp
tion du glucose et du
galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce
médicament.
Compr
imés à croquer
de 100 mg
Fructose
Ce
médicament
contient jusqu
’
à 1,07 mg de fructose
par comprimé
.
Le fructose peut abîmer les dents.
Sorbitol
Ce médicament contient
jusqu'à 2,9 mg de sorbitol (E 420) par comprimé.
La teneur en sorbitol dans
les médicam
ents à usage o
ral peut affecter la
bio
disponibilité d'autres
médicaments à usage oral administrés de faço
n concomitante.
Aspartam
Ce médicament contient d
e l'aspartam (E
951), une source de phénylalanine. Ch
aque comprimé à
croquer de 100 mg contient jusqu'à 0,93 mg d'aspartam
, correspondan
t à jusqu'à 0,10 mg de
ph
énylalanine.
Cela
peut être nocif pour l
es patients présentant une
phénylcétonurie.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1
mmol (23 mg) de sodi
um par comprimé, c’est
-à-
dire qu’il
est
essentiellement « sans sodium ».
Saccharose
Ce
médicament contient
jusqu'à 7
mg de saccharose par comprimé à
croquer de 100 mg.
Cela p
eut être nocif pour les dents.
Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du
glucose et du
g
alactose ou un
déficit en sucrase/i
som
altase (maladies hér
éditaires rares) ne doivent pas prendre ce
médicament.
4.5
Interactions avec d
’
autres médicaments
et autr
es formes d
’
interactions
Les études in vitro
montrent que le raltégravir n
’
est pas un substrat des enzyme
s du cytochrome P450
(CYP), qu
’
il n
’
a pas d
’
effet inhibiteur sur les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19,
CYP2D6 ou CYP3A,
qu
’
il
n’a
pas d
’
effet inhibiteur sur les UDP-
glucuronosyltransférases (UGT)
1A1 et 2B7 ni d
’
effet inducteur sur le CYP3A4, et qu
’
il n
’
inhibe pas le t
ran
sport médié par la
g
lycoprotéine P. Sur la base de ces données, il n
’
est pas attendu qu
e le raltégravir
modifie la
pharmacocin
étique des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de la glycopr
otéine P.
Sur la base des études in vitro et in vivo
, le raltégravir est
principalement métabolisé par
glucuronidation médiée pa
r l
’
UGT1A1.
57
Une variabilité inter et int
ra indiv
iduelle importante a été observée dans la pharmacocinétique du
raltégravir.
Effet du raltégravir sur la
pharmacocinétique d
’
autr
es médicaments
Dans les études d
’
interactions, le raltégravir n
’
a pas eu d
’
effet cliniquement significatif sur la
pharmacocinétique de l
’
étravirine, du maraviroc, du
fumarate de
ténofovir disoproxil, des
contraceptifs hormonaux, de
la méthadone
, du midazolam ou
du bocéprévir
.
Dans certaines études
, la co-
administration
de raltégravir
avec le darunavir a entraîné une lég
ère
diminution
des concentrations plasmatiques
du darunavir ; le mécanisme de cet eff
et est inconnu.
Cependant, l
’
effet du raltégravir
sur
les concentrations
plasmatiques du darunavir ne semble pas être
cliniquemen
t significati
f.
Effet d
’
autres médicament
s sur la
pharmacocinétique du raltégravir
Le raltégravir étant principalement métabo
lisé par l
’
UGT1A1, le raltégravir
doit être utilis
é avec
prudence en cas
de co-
administration avec de puissants inducteurs de l
’
U
GT1A1 (comme la
rifampicine). La rifampici
ne rédui
t les concentrations plasmatiques du raltégravir
; l
’
impact sur
l
’
efficacité du raltégravir n
’
est pas conn
u. Cependant, si la c
o-a
dministration avec l
a rifampicine ne
peut être évitée, un doublement de la d
ose
de raltégravir
peut être envisagé chez
l
’
adulte. Il n
’
y a pas
de données pour guider la co
-
administration
de raltégravir
avec la rifampicine chez les pa
tients âgés de
moins de 18 ans
(voir rubriqu
e 4.4). L
’
effet d
’
autres inducteurs enzymatiques puissan
ts (tels que la
phénytoïne et le phénobarb
ital) sur l
’
UGT1A1 n
’
est pas connu. Des inducteurs moins puissants (tels
que : éfavirenz, névirapine, étravirine
, rifabutine, glucocor
tic
oïdes, millepertuis,
pioglitazone) peuvent
être utilisés avec la dose recomma
ndée
de raltégravir
.
La co-
administration
de raltégravir
avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs puissants
de l
’
UGT1A1 (tels que l
’
atazanav
ir) peut augmenter les
co
ncentrations plasmati
ques du raltégravir.
Des inhibiteurs moins puissants de
l
’
UGT1A1 (tels que indinavir, saquinavir)
peuvent également
augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir, mais dans
une moindre mesure, comparé à
l
’
atazanavir. De p
lus, le
fumarate de
ténofovir disoproxil
peut augmenter les concentrations
plasm
atiques du raltégravir, cependant, le méca
nisme de
cet effet est inconnu (voir tableau
3). Dans
les études cliniques, une grand
e partie des patients recev
ait un traitement de f
ond
optimisé comportant
l
’
atazanavir et/ou le
fumarate de
ténofovir disoproxil,
deux médicaments entraînant des augmentati
ons
de l
a concentration plasmatique du raltégravir. Le profil de sécurité d
’
emploi observé chez ces patients
recevant l
’
atazanavir et/
ou le
fumarate de
ténofovir disoproxil
a généralement été comparable au profil
de sécurité d
’
emploi des patients ne receva
nt pas c
es médicaments. Aucune adaptation posologique
n
’
est donc nécessaire.
L
’
administration concomitante de raltégravir
avec des an
ti-
acides contenant des
cations métalliques
biva
lents peut réduire l
’
absorption
du raltégravir par chélation, entraînant u
ne diminution des
concentrations plasmatiques du raltégravir. La prise d
’
anti-acides contenant de l
’
aluminium et du
magnésium dans les
6
heures avant ou après
l
’
administration
de raltégravir
a significativement
dim
inué les concentrations plasmatiques du ra
ltégravi
r. Par conséquent, l
’
administration concomitante
de raltégravir
avec des ant
i-acides contenant de l
’
alu
minium et/ou du magnés
ium n
’
est pas
recommandé
e. L
’
administration concomitante
de raltégravir
avec un anti-
acide contenant du carbonate
de calcium a dim
inué les concentrations plasmatiques du raltégravir
; cependant, cette intera
ction n
’
est
pas considérée
comme cliniquement sig
nif
icative. Par conséque
nt, en cas d
’
administration
concomitante
de raltégravir
avec un anti
-
acide contenant du carbonate
de calci
um aucune adaptation
posologique n
’
est nécessaire.
La co-
administration
de raltégravir avec d
’
autres ag
ents qui augmentent le
pH
gastrique (tels
qu
’
o
méprazole et famotidine) peut augmenter le taux d
’
absorp
tion du raltégravir et causer une
augmentation des
concentrations plasmatiques du raltégravir (voir tableau
3
). Les profils de
sécurité
d
’
emploi dans le sous-
groupe des patient
s e
n essais de phase III
prenant des inhibiteurs de la pompe à
proton ou des ant
agonistes des récepteurs H
2
étaient compar
ables à
ceux qui ne prenaient pas ces
anti-
58
acide
s. Par conséquent, aucun ajustement d
e la posologie n
’
est nécess
aire avec la prise d
’
inhibiteur de
la pompe à proton ou d
’
antagoniste des récepteurs H
2
.
Toutes les études d
’
interaction ont été conduites chez
l
’
adulte.
Tableau 3
Interactions :
données pharmacocinétiques chez l
’
adulte
Médicaments par classe thérapeutique
Interaction
(mécanisme, si connu)
Recomman
dations concernant la
co-
administration
ANTIRETROVIRAUX
Inhibiteurs de la protéase (IP)
Atazanavir/ritonavir
(raltégravir 400
mg deux fois par jour)
raltégravir ASC
41 %
raltégravir C
12 h
77 %
raltégravir C
max
24 %
(Inhibition de l
’
UGT1A1)
Aucun
e adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour
le raltégravir.
Tipranavir/ritonavir
(raltégravir 400 mg
deux fois par jour)
raltégravir ASC
24 %
raltégravir C
12 h
55 %
raltégravir C
max
18 %
(Induction de l
’
UGT1A1)
Aucune adap
tation posologique n
’
est
nécessaire pour
le raltégravir
.
Inhibiteurs non nu
cléosidiques de la transcriptase inverse (I
NNTI)
Efavirenz
(raltégravir 400
mg dose unique)
raltégravir ASC
36 %
raltégravir C
12 h
21 %
raltégravir C
max
36 %
(Induction de l
’
UGT1A1)
Aucune ad
aptation posologique n
’
est
nécessaire pour
le raltégravir.
Etravirine
(raltégravir 400
mg deux fois par jour)
raltégravir ASC
10 %
raltégravir C
12 h
34 %
raltégravir C
max
11 %
(Induction de l
’
UGT1A1)
étravirine ASC
10 %
étravirine C
12 h
17 %
étravirine C
max
4 %
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour
le raltégravir
ou
l
’
étravirine.
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)
Fumarate de ténofovir disoproxil
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir ASC
49 %
raltégravir C
12 h
3 %
raltégravir C
max
↑
64 %
(Mécanisme d
’
interaction non connu)
ténofovir ASC
10 %
ténofovir C
24 h
13 %
ténofovir C
max
↓
23 %
Aucune adaptati
on posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir ou le
fumarate de ténofovi
r disoproxil.
Inhibiteurs de CCR5
Maraviroc
(raltégravir 400
mg deux fois par jour)
raltégravir ASC
37 %
raltégravir C
12 h
28 %
raltégravir C
max
33 %
(Mécanisme d
’
interaction non connu)
maraviroc ASC
14 %
maraviroc C
12 h
10 %
maraviroc C
max
↓
21 %
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour
le raltégravir
ou le
maraviroc.
ANTIVIRAUX DU
VHC
Inhibiteurs de protéases (IP) NS3/4A
Bocéprévir
(raltégravir 400
mg dose unique)
raltégravir ASC
4 %
raltégravir C
12 h
25 %
raltégravir C
max
11 %
(Mécanisme d
’
interaction non connu)
Aucune ad
aptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir ou le
bocéprévir.
59
Médicaments par classe thérapeutique
Interaction
(mécanisme, si connu)
Recomman
dations concernant la
co-
administration
ANTIMICROBIENS
Actifs sur les mycobactéries
Rifampicine
(raltégravir 400
mg dose unique)
raltégravir ASC
40 %
raltégravir C
12 h
61 %
raltégravir C
max
38 %
(Induction de l
’
UGT1A1)
La rifampicine réduit les
concentrations pl
asmatiques de
raltégravir. Si la co-
administration
avec la rifampicine ne peut être
évitée, un doublement de la dose
de
raltégravir
peut être env
isagé (voir
rubrique 4.4).
SEDATIFS
Midazolam
(raltégravir 400
mg deux fois par jour)
midazolam ASC
8 %
midazolam C
max
↑
3 %
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour
le raltégravir
ou le
midazolam.
Ces résultats montrent que le
raltégravir n
’
est pas un inducteur ou
un inhibiteur du CYP3A4, et que le
raltégravir n
’
est donc pas supposé
modifier la pharmacocinét
ique des
médicaments qui sont des substrats
du CYP3A4.
60
Médicaments par classe thérapeutique
Interaction
(mécanisme, si connu)
Recomman
dations concernant la
co-
administration
ANTI-
ACIDES CONTENANT
DES
CATIONS METALLIQUES
Anti-
acide (hydroxide d
’
aluminium et de
magnésium)
(raltégravir 400
mg deux fois par jour)
raltégravir ASC
49 %
raltégravir C
12 h
63 %
raltégravir C
max
44 %
2 heures avant le raltégravir
raltégravir ASC
51 %
raltégravir C
12 h
56 %
raltégravir C
max
51 %
2 heures après le raltégravir
raltégravir ASC
30 %
raltégravir C
12 h
57 %
raltégravir C
max
24 %
6
heures avant le raltégravir
raltégravir ASC
13 %
raltégravir C
12 h
50 %
raltégravir C
max
10 %
6
heures après le raltégravir
raltégravir ASC
11 %
raltégravir C
12 h
49 %
raltégravir C
max
10 %
(chélation des cations métalliques)
Les anti-
acides contenant de
l
’
aluminium et du magné
sium
diminuent les concentrations
plasmatiques du raltégravir.
L
’
administration concomitante
de
raltégravir
avec des anti
-acides
contenant de l
’
aluminium et/ou du
magnésium n
’
est pas recommandée.
Anti-acide
(carbonate de calcium)
(raltégravir 400
mg deux fois par jour)
raltégravir ASC
55 %
raltégravir C
12 h
32 %
raltégravir C
max
52 %
(chélation des cations métalliques)
Aucune adaptat
ion posologique n
’
est
nécessaire pour
le raltégravir
.
AUTRES CATIO
NS METALLIQUES
Sels de fer Attendu :
Raltégravir ASC
(chélation des cations métalliques)
L'administration simultanée de sels
de fer d
evrait réduire les
concentrations plasmatiques du
raltégravir ; prendre les sels de fer à
au moins deux heures de distance de
l'administration
du raltégravir peut
permettre de l
imiter cet effet.
ANTI-H2 ET
INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS
Oméprazole
(raltégravir 400
mg deux fois par jour)
raltégravir ASC
↑
37 %
raltégravir C
12 h
↑
24 %
raltégravir C
max
↑
51 %
(solubilité accrue)
Aucune adaptation p
osologique n
’
est
nécessaire pour
le raltégravir
.
Famotidine
(raltégravir 400
mg deux fois par jour)
raltégravir ASC
↑
44 %
raltégravir C
12 h
↑
6 %
raltégravir C
max
↑
60 %
(solubilité accrue)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour
le raltégravir.
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
Ethinylestradiol
Norelgestromine
(raltégravir 400
mg deux fois par jour)
éthinylestradiol ASC
2 %
éthinylestradiol C
max
↑
6 %
norelgestromine ASC
↑
14 %
norelgestromine C
max
↑
29 %
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir ou les
contraceptifs hormonaux (à base
d
’œstrogène ou de progestérone)
ANALGESIQUES OPIACES
Méthadone
(raltégravir 400
mg deux fois par jour)
méthadone ASC
méthadone C
max
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir ou la
méthadone
61
4.6 Fertilité
, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n
’
existe pas de données concernant l
’
utilisation
des comprim
és à croquer
chez la femme enceinte.
Les données chez un
grand nombre
de femmes enceintes
exposées au raltégravir 40
0 mg de
ux fois par
jour pendant le
premier trimestre
(plus de 1 000
suivis prospectifs
de grossesse) n
’
a mis en évidence
aucun effet malformatif
.
Les études effectuées
chez l
’
animal ont mis en évidence u
ne toxicité sur la
reproduction (voir rubrique
5.3).
Un nom
bre modéré de données chez la
femme enceinte exposée
au raltégravir 400
mg deux fois pa
r
jour pendant le
deuxième et/ou
le
troisième trime
stre (entre 300
et 1 000 suivis prospectifs de
grossesse) n'
a mis en évidence aucun
risque accru de
toxicité pour le f
œtus
ou le nouveau-né.
Les comprimés à croquer
de raltégravir
doivent être utilisés
pendant la gros
sesse uniquement si le
bénéfice attend
u justifie le risque potentiel pour le fœtus
. Voir rubrique 4.2 pour la posologie
recommandée.
Reg
istre des grossesse
s sous antirétro
viraux
Pour suivre les conséquences, chez la mère et le fœtus, d’
une administration
de raltégravir par
inadvertance chez l
es patientes enceintes, un registre des grossesses sous antirétrovi
raux a été mis en
place. Les méd
ecins sont encourag
és à inscrire le
s patientes dans ce registre.
En règle générale, lorsqu
’
il est décidé d
’
utiliser des agents
antirétroviraux chez la femme
enceinte
pour traiter des infections par le VIH, et ainsi de dimin
uer le risque de transmission ve
rticale du VIH
vers le nouveau-né,
les données animales ainsi que l
’
expérience clinique chez la femme enceinte
doivent être pris
es en compte afin de définir
la sécurité d
’emploi chez le fœtus.
Allaitement
Le raltégravir
et ses métabolites sont
excrétés dans le
lait maternel humain et de ce fait des effets sur
les nouveau-
nés et nourrissons
allaités
sont probables.
Les données pharmacodynamiques et
toxicologi
ques disponible
s chez l
’
animal ont mo
ntré une excrétion du
raltégravir
et de ses métabolites
dans le lait (voir rubriq
ue
5.3 pour plu
s de détails).
Un risque pour les nouveau-nés et n
ourrissons ne pe
ut être exclu.
Il est recomm
andé aux femmes vivant avec
le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d
’
éviter la
transmission du VIH
.
Fertilité
Il n
’
y a pas eu d
’
effet sur la fertilité
chez des rats et des rates ayant reçu
d
es doses allant
jusqu
’
à
600 mg/kg/jour
, ce qui correspond à une exposition trois f
ois supérieure à la dose recommandée
chez
l
’
homme.
4.7 Effets sur l
’
aptit
ude à cond
uire des véhicules et à utiliser de
s machines
D
es sensations vertigineuses ont été rapp
or
tées chez certai
ns patients dont le tr
aitement contient
du
raltégravir
. Les sensat
ions vertigineuses peuvent avoir une
influence sur l
’
aptitude à conduire des
véhicul
es et à utiliser de
s machines (voir rubrique 4.8).
4.8
Effets indésirables
Résumé du pro
fil de sécurité
d
’
emploi
Dans des ess
ais cliniques randomisés, raltégravir 400
mg
a été administré deux fois par jour
en
association avec un traitement de fond fixe
ou optimisé, à des
patients adultes
naïfs de traitement
62
(N =
547) et prétraités (N
= 462)
jusqu’à 96
semaines. 531 autres patien
ts naïfs de traitement ont reçu
1 200 mg de
raltégravir une fois par jour avec de
l’emtricitabin
e et du fumarate de ténofovir disoproxil
jusqu’à 96
semaines. Voir
rubrique 5.1.
Les effets indésirables les plus fréq
ue
mment rapportés
au cours du traitement ont été des céphalées,
des nausées et doule
urs abdominales
. Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés
ont été
un syndrome de r
estauration immunitaire
et une éruption cutanée. Dans les essais clin
iques, les
taux d’
interruption du raltég
ravir en raison de la survenue d’effets indé
sirables ont été de 5
% ou
moins.
De
s cas rhabdomyo
lyse, un effet indésirable grave,
ont été rapportés
de façon peu fr
équente depuis la
commercialisation de
raltégravir 40
0
mg deux fois par
jour.
Tableau récapi
tulatif des effets indésirables
Les effets
indésirables considérés par les investigateurs comme
étant en rapport avec le raltégravir
(seul ou en a
ssociation avec
d
’
autres antirétroviraux)
, ainsi que les effets indés
ir
ables rapportés
depuis
la commercialisation
sont listés ci
-
dessous par classe de s
ystèmes d
’
organes.
Les fréquences son
t
définies comm
e suit : fréquent (
≥
1/100, < 1/
10), peu fréquent
(≥
1/1 000, < 1/100),
et fréquence
indéterminée (ne peut être estimée
su
r la base des do
nnées disponibles).
Cl
asses de systèmes d
’
organes Fréquence
Effets indésirables
Raltégravir (seul ou e
n association avec
d
’
autres ARV)
Infections et
infestations
Peu fréquent herpès g
énital, folliculite, gastro
-entérite,
herpès simplex,
i
nfection à virus
herpès,
zona, grippe, abcès d
’
un ganglion
lymphatique, molluscum contagiosum,
rhinopharyngite, infecti
on des voies
respiratoires hautes
Tumeurs béni
gnes, malignes et
non précisées (in
cluant kystes et
polypes)
Peu fréquent
papillome cuta
né
Affections hém
atologiques et du
systè
me lymphatique
Peu fréquent
anémie, anémie par carence en fer, douleur
d
’
un gang
lion lymphatique,
lymphadénopathies,
neutropéni
e,
thrombocytopénie
Affections du
système
immunitaire
Peu fréquent
syndrome de restaura
ti
on immunitaire,
hypersensibilité médicamenteuse,
hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la
nutrition
Fréquent perte d
’
appétit
Peu fréquent cachexie, diabète sucré
, dyslipidémie,
hypercholes
térolémie, hyperglycémie,
hyperlipidémie, hyperphagie
,
augmentation
de l
’
appétit, polydipsie,
mauvaise répartition
des graisses
Affections psychiatriques
Fréquent rêves anor
maux, insomnie, cauchemars,
comportement anorma
l, dépression
Peu fréquent troubl
es mentaux, tentative de suicide,
anxiété, état confu
si
onnel, humeur
dépressive, dépression ma
jeure, insomnie de
milieu de nuit, modifications de l
’
humeur,
crise de panique,
troubles du sommeil, idées
suicidaires, comport
ement suicidaire (en
particulier ch
ez les patients avec antécédent
de maladie psychiatri
que)
63
Cl
asses de systèmes d
’
organes Fréquence
Effets indésirables
Raltégravir (seul ou e
n association avec
d
’
autres ARV)
Affections du système nerveux Fréquent
sensation vertigineuse, céphalées,
hyperactivité psychomotrice
Peu fréquent
amnésie, syndrome du canal carp
ien, troubles
cognitifs, troubles de l
’
attention, sensation
vertigineuse posturale, dysgueusie,
hypersom
nie, hypoesthési
e, léthargie,
troubles
de la mémoire, migraine, neuropathie
périphérique, paresthésie, somnolence,
céph
alée de tension, tremblements
, mauvaise
qualité
du sommeil
Affections oculaires
Peu fréquent
altération de la vision
Affections de l
’
oreille et du
labyrinthe
Fréquent vertige
Peu fréquent acouphènes
Affections cardiaques
Peu fréquent
palpitations, bra
dycardie sinusale,
extrasystoles
ventriculaires
Affections vasculaires
Peu fréquent
bouffées de chaleur, hypertension
Affections resp
iratoires,
thoraciques et médiastinales
Peu fréquent
dysphonie, épistaxis, congestion nasale
Affections gastro
-intestinales Fréquent
distension abdominal
e, douleur abdominale,
diarrhées, flatulence, nau
sées, vomissements
,
dyspepsie
Peu fréquent gastrite,
gêne abdominale,
douleur
abdominale hau
te, sensibilité abdominale,
gêne ano-
rectale, constipation, sécheresse
buccale,
gêne épigastrique, duodénite éros
ive,
éructatio
n, reflux gastro
-
œsophagien,
gingiv
ite, glossite, odynophagie, pancréatite
aiguë, ulcère
p
eptique, hémorra
gie rectale
Affections hépato-biliaires Peu fréquent
hépatite, stéatose hépatique, hépatite
alcoolique
, insuffisance hépatique
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Fréquent
Peu fréquent
rash
acné, alopécie, dermatite acnéifor
me, peau
sèche, érythème, lipoatrophie faciale,
hyperhidrose, lipoatrophie, lipodystrophie
acquise, lipo
-
hypertrophie, su
eurs nocturnes,
prurigo, prurit,
prurit généralisé, rash
maculaire, rash maculopap
uleux, rash
prurigineux, lésions cutanées, urticaire,
x
érodermie, syndr
ome de Stevens-Johnson,
éruption médicamenteuse avec éosinophilie et
symptômes systémiques (syndrome DR
ESS :
Drug Rash with Eosinophilia
and Systemic
Symptoms)
Affections musculo
-squelettiques
et systémiques
Peu fréquent
arthralgies, art
hr
ite, dorsalgie,
douleur du
flanc, douleur musculo-
squelettique, myalgie,
cervicalgie, ostéopénie, douleur aux
extrémité
s, tendinite, rhab
domyolyse
Affections du rein
et des voies
urinaires
Peu fréquent
insuffisance rénale, néphrite, lithiase rénale,
nyctu
rie, kystes réna
ux, altération de la
fo
nction rénale, néphrite tubulo
-
interstitielle
64
Cl
asses de systèmes d
’
organes Fréquence
Effets indésirables
Raltégravir (seul ou e
n association avec
d
’
autres ARV)
Affections des organes de
reprodu
ction et du sein
Peu fréquent dysfonction érect
ile, gynécomastie,
symptômes de la
ménopause
Troubles généraux et anomalies au
site d
’
administration
Fréquent asthénie, fatigue, fièvre
Peu fréquent
gêne thoracique, frissons, œdème de la face,
augmentation
du tissu adipeux, sensation de
nervosité, mala
ise, masse sous
-maxillaire,
œdème p
ériphérique, douleur
Investigations
Fréquent augmentation du taux d
’
alanine
aminotransférase (ALAT)
, lymphocytes
atypiques, augmentation
du taux d
’
aspartate
aminotransférase
(ASAT)
, augmentation du
taux de triglycérides
sanguins, lipase
augmentée, augment
ation du taux d
’
amylase
pancréatique sanguine
Peu fréquent numération des neutrophiles absolus
diminuée, phosphatase alcaline augmentée,
albuminémie diminuée, amylasémie
au
gmentée, bilirubinémie augmentée,
cholestérolém
ie augmentée, créatininémie
augment
ée, glycémie augmentée, azote
uréique du sang augment
é, créatine
phosphokinase augmentée, glyc
émie à jeun
augmentée, présence de glucose dans l
’
urine,
lipoprotéines de haute
densité augmentées,
rapport inter
national normalisé (INR)
augmenté, lipoprotéines
de basse densité
augmentées,
numération
plaquettaire
diminuée, globules rouges : recherche
positive dans l
’
urine, tour de taille augmenté,
prise de poids, globules blancs dim
inués
Lésions, intoxications et
complications
liées aux procédures
Peu fréquent s
urdose accidentelle
Description de certains effets
indésirables
Des cas de cancers ont été
rapportés chez les patients prétraités et chez les patients naïfs de traitement
recevant
le raltégravir
en association avec d
’
a
utres agents antirétroviraux. Les t
ypes et les incidences
de cancers spécifiques étaient
c
eux attendus dan
s une population hautem
ent immunodéprimée. Dans
ces études, le risque de développement d
’
un cancer a ét
é comparable dans les groupes rec
evant le
raltégravir
et dans ceux qui recevaient
les traitements comparateurs.
Des anomalies biologiq
ues
au niveau de l
a créatine phosphokinase (CPK) de Grade 2-4 ont été
observées chez des
patients traités par raltégravir
. Des cas de myopathie et de rhab
domyolyse ont été
rapportés. Utiliser
le raltégravir
avec prudence chez les patients ayant des antécéd
en
ts de myopathie
ou de rhabdomyolyse ou
présentant des facteurs de risque tels que la prise de médicaments connus
pour e
ntraîner de tels effets (voir rub
rique 4.4).
Des cas d
’
ostéonécrose ont été rappo
rtés, particulièrement chez les patients ayant des fa
cteurs de
risque généralement avérés, une
maladie VIH avancée ou
une exposition à long terme à
un traitement
par des associations d
’
antirétroviraux. La fr
équence de ces cas n
’
est pas connue (voir rubriqu
e 4.4).
Chez les patients porteurs du VIH présentant
u
ne immunodéficie
nce sévère au moment de la mise en
place du TARC, une réaction inflammatoire à des infections opportuni
stes asymptomatiques ou
65
résiduelles peut surven
ir. Des cas de maladies auto
-immune
s (telles que la maladie de Basedow et
l’hépatite aut
o-
immune) ont égal
ement été rapportés. To
utefois, le moment rapporté du début de la
maladie est plus variable et ces évén
ements peuvent survenir de nombre
ux mois après
la mise en place
du traitement (voi
r rubrique 4.4).
Pour chacun des effets indésirables
c
liniques suivant
s, il y a eu au moins u
n évènement grave
: herpès
génital, anémie, syndrome de reconstitution immunitai
re, dépression, troubles mentaux,
tentative de
suicide, gastrite, hépatite, insuff
isance rénale, surdosage accidentel.
Dans les études
c
liniques chez de
s patients prétraités,
des éruptions cutanées, quelle que soit leur
imputabilité au médicament, ont été
plus fréquemment observées avec
les associatio
ns comportant
raltégravir et daruna
vir par rapport aux associations contenant
raltégravir
sans darunavir o
u darunavir
sans raltégravir
. Les éruptions cutanées considérées par l
’
investigateur comme liées au méd
icament se
sont produites à des t
aux similaires. Les taux d
’
éruptions cutanées aju
stés en fonction de l
’
exposition
(toutes causes confo
nd
ues) ont été res
pectivement de 10,9, 4,
2 et 3,8 pour 100
patients-
années (PA) ;
les taux correspondants pour les érupti
ons cutanées liées au médicament
ont été respec
tivement de 2,4,
1,1 et 2,3 pour 10
0
PA. Les éruptions cutanées observées dans les étud
es
cliniques ont
été d
’
intensité
légère à
modérée et n
’
ont pas entraîné l
’
arrêt du traitement (voir rubrique
4.4).
Patients co-
infectés par le virus de l
’
hépatite B et/ou de l
’
hépatite C
Lors des essais
cliniques, il y avait 79
patients co-
infectés avec u
ne hépatite B, 84 co-infectés avec une
hépatite C et 8 patients co-
infectés avec des hépatites
B et C qui ont été traités
avec du raltégravir en
association a
vec d’autr
es médicaments pour le VIH
-1. Génér
alement, le profil de sécurité d
’
emploi de
raltégravir chez les patients co-infectés par le virus de l
’
hépatite
B et/ou C a été comparable à celui
observé chez les patients s
ans co-
infection par le virus de
l
’
hépatite B e
t/ou C bien que les taux
d
’
anomalie
s des ASAT/ALAT aient été quelque peu supérieurs dans
le sous-groupe de patients co-
infectés av
ec le virus de l’
hépatite B et/ou C.
A la semaine
96, des anomalies biologiqu
es de Grade
2 ou plus, représenta
nt u
ne aggrava
tion du grade
par rapport aux valeu
rs initiales des ASAT, des ALAT ou de la b
ilirubinémie totale, ont été constatées
chez respectivement 29 %, 34 % et 13 % des patients co-
infectés traités par
raltégravir versus 11 %,
10 % et 9
% de tous les
autres patients recevant du raltégravir. Chez les
patients naïfs de traitement, à
la semaine 240, des anomalies biologiques de Grade 2 ou plus,
représentant une aggravation du grade
par rapport aux valeurs initiales des ASA
T, des ALAT ou de la b
ilirubinémie totale, ont
été constatées
chez respectivement
22 %, 44 % et 17 % des patients co-
infectés traités p
ar raltégravir versus 13 %,
13 % et 5 % de
tous les autres
patients recevant
du raltégravir
.
Population pédiatrique
Enf
ants et adolescents
âgés de 2 à 18 ans
Le ralté
gravir a été étudié chez 126
patien
ts prétraités, enfants et adolescents
âgés de 2 à 18 ans,
infectés par le VIH-1, en association avec d
’
autres agents antirétroviraux dans l
’
étude IMPAACT
P1066 (voir rubrique
s
5.1 et 5.2). Sur les 126
patients, 96 ont reç
u la dose recommandée
de raltégravi
r.
Chez ces 96
enfants et adolescents, la fréquence,
le type et la sévérité des effets indésir
ables liés au
médicament
jusqu
’
à la semaine
48
ont été comparables à ceux obser
vés chez les adultes.
Un patient a eu des effe
ts indésirables de Grade
3 liés au
médicament
: hyperactivité psychomotrice,
comportement anormal et insomnie ; un patient a eu un
e éruption cutanée allergique grave de Grade
2
liée au médicament.
Un patient a présenté des anomalies des examens biologiques liées
au médicament et considérée
s
comme grave
s
: ASAT Grade
4 et ALAT Grade
3.
66
Nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaine
s à moins de
2 ans
Le raltégravir a également été étudié chez 26
nourrissons et
jeunes enfants
âgés de 4 semaines à moins
de 2
ans, infectés par le VIH
-1, en ass
ociation avec d
’
autres agents antirétrovira
ux dans l
’
étude
IMP
AACT P106
6 (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Chez ces 26
nourrissons et jeunes enfants, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables
liés au médicament jusqu
’
à la semaine
48 ont été
comparables à ceux observés chez l
es adultes.
Un patient a présenté un rash allergique grave de Grade
3 lié au médicament,
ayant entraîné l
’
arrêt du
traitement.
Nouveau-nés
exposés au VIH
-1
Dans l’étude IM
PAACT P1110 (v
oir rubrique
5.2), les nourrissons
éligibles devaient être nés à au
moins 37 semaines de gestation et peser au moins 2 kg. Seize (16) nouveau-
nés ont reçu 2
doses
d’Isentress dans les 2
premières semaines de v
ie, et 26 nouveau-
nés ont reçu un
e dose quotidienne
pendant 6 semaines ; tous ont
été suivis pendant 24
semaines.
Il n’y a eu aucun eff
et indésirable
clinique lié au médicament et
il y a eu trois effets indésirables biologiques liés au médicament (une
neut
ropénie transitoire de
Grade 4 chez un sujet re
cevant de la zidovudine en préventi
on de la
transmission mère
-enf
ant (PTME), et deux élé
va
tions de la bili
rubine
(l’une de
Grade 1
et l’autre de
Grade
2) considéré
e
s comme non graves et ne nécessitant pas de t
raitement spécifique).
Déclaration des effets
indésirables suspectés
La déclarati
on des effets indésirables
suspectés après autorisati
on
du médicament e
st importante. Elle
perme
t une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les prof
essionnels de
santé déclarent tou
t effet indési
rable suspecté via
le système natio
nal de déclaration
–
voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucune info
rmation spécifique n
’
est disponible concernant
le traitement d
’
un surdosage
de raltégravir.
En cas de surd
osage, les mesures habituel
le
s devront être m
ises en
œuvre, c’
est-à-dire l
’
élimination du
produit non absorbé du tube digestif, l
’
instauration d
’
une
surveillance clinique (y compris
électrocardio
graphique) et la mise en route d
’
un
traitement symptomatique
si nécessaire. Il faut
prendr
e en compte le f
ait que le raltégravir ut
ilisé en clinique se présente sous forme de sel de
potassium.
On ne sait pas d
ans quelle mesure le raltégravir
peut être dialysable.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOG
IQUES
5.1
Propriétés phar
macodynamiques
Classe pharma
cothérapeutique
: antiviraux systémiques,
inhibiteurs d
’
intégrase, Code ATC : J05AJ01.
Mécanisme d
’
action
Le raltégra
vir est un inhibiteur de
transfert de brin médié par l
’
intégrase, actif contre le virus
de
l
’
immunodéficience huma
ine (VIH-1). Le raltégravir inhibe l
’
activité catalytique de l
’
intégrase, une
enzyme codée par le VIH nécessaire à la réplication virale. L
’
in
hibition de l
’
intégrase empêche
l
’
insertion covalente
, ou intégration, du génome du VIH
dans le génome de la cellu
le hôte. Les
génomes du VIH qui ne s
’
intègrent pas ne peuvent pas donn
er lieu à la production de nouvelles
particules virales infectieuses, et
par conséquent l
’
inhibition de l
’
intégrati
on empêche
la propagation
de l
’
infection vira
le.
Activité antivirale
in vitro
Dans des cultures d
e cellules lymphoïde
s T humaines infectée
s par une lignée cellulaire adaptée (le
variant H9IIIB du VIH
-1), le ral
tégravir, à des concentrations de
31 20 nM, a inhib
é la réplication du
67
VIH-1 de 95 % (CI
95
) par rapport à une cu
lture non traitée inf
ectée pa
r le virus. Par aill
eurs, le
raltégravir
a inhibé la réplication virale dans des cultures de cellules mononucléai
res du sang
périphérique humain ac
tivées par un mitog
ène, infectées par divers isolats cliniques primaires de
VIH-
1, incluant des isola
ts de 5 sous-
types non B et
des isolats résistant
s aux inhibiteurs de la
transcriptase inverse et aux inhibiteurs de prot
éase. Dans un essai d
’
infection sur un seul cycle de
réplication, le raltégravir a inhib
é l
’
infection de 23
isolat
s du VIH représentant
5 sous-types non B et
5 formes recombinantes cir
culantes, avec des
CI
50
allant de 5 à 12
nM.
Résistance
La plupart des
virus isolés, chez les patients e
n échec sous raltég
ravir, avaient un haut niveau de
ré
sistance au raltégravir ré
sultant de l
’
émergence de 2 m
utations ou plus
de
l’
intégrase. La plupart
présentaient une mutation au niveau de l
’
acide aminé
155 (N155 modifi
é en H), de l
’
acide aminé
148
(Q148 modifié en H, K o
u R) ou de l
’
acide aminé
143 (Y143
modifié en H, C, ou R)
, ainsi qu
’
une ou
plusieurs mutat
ions supplémentaires
de l
’
intégrase (par exemple
L74M, E92Q, T97A, E138A/K,
G140A/S, V151I,
G163R, S230R)
. Les mu
tations diminuent la sensibilité v
irale au raltégravir et la
présence de mutations suppl
émentaires accroît la
diminution de sensibilité
au ralt
égravir. Les facteur
s
qui réduisent la pr
obabilité de développer une résistance comprennent une charge virale fai
ble à
l
’
inclusion et l
’
utilisation d
’
autres agents an
tirétroviraux actifs.
Les mutations
à l
’
origine de la
rés
istance au raltégravir ca
usent ég
alement en général
une résistance à l
’
elv
itégravir, un inhibiteur de
transfert de brin médié par l
’
intégrase. Les
mutations au niveau de l
’
acide aminé 143 entraînent une
plus grande résistance au ralté
gravir qu
’
à l
’
elvitégravir, tandis
que la mutat
ion E92Q provoque une
résistance plus importante à l
’
elvitégravir qu
’
au raltégravir. Les virus présentant une mutation au
niveau de l
’
acide aminé 148, ainsi qu
’
une ou plusieu
rs mutations supplémentaires causan
t une
résistance au
raltégravir, peuvent égalem
ent prés
enter une résistance
cliniquement significative au
dolutégravir.
Expérience clinique
La démonstration de l
’
efficacité
de raltégravir
était basée sur l
’
analyse des données à 96
semaines de
deux études
randomisées, en dou
ble aveugle, contrôlées
contre placebo
(BENCHMRK
1 et
BENCHMRK 2, Protocoles
018 et 019) menées chez des patients adultes prétraités infectés par le
VIH-1 et sur l
’
analyse des donnée
s à 240 semaines d
’
une étude randomisée, en double ave
ugle,
contrôlée ver
sus comparateur actif (START
MRK, Protocole
021) menée ch
ez des patients adultes
infectés par le VIH
-
1 naïfs de traitement.
Efficacité
P
atients adul
tes prétraités
BENCHMRK
1 et BENCHMRK 2 (essais multi
centriques, randomisés, en double a
veugle, contrôlés
v
ersus placebo) évalu
aient la sécurité d
’
emploi et l
’
activité antirétrovirale
du raltégravir
400 mg deux
fois par jour versus placebo, en association
à un traitement de fond optimisé (
TO), chez des patients
infectés par le VIH, âgés de 16
ans ou plus, avec
une résistance documentée à
au moins 1
médicament
de chacune des 3 classes d
’
antirétroviraux (INTI, INNTI, IP). Avant la
randomisation, les TO ont ét
é
déterminés par l
’
investigateur s
ur la base des anté
cédents thérapeutiques du patient ainsi que des
résu
ltats des tests de résistance
virale g
énotypique et phénot
ypique à l
’
inclusion.
Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethniqu
e) et leurs caractéristiques à
l
’
inclusion étaient co
mparables entre les groupes recevan
t
du raltégravir
400
mg deux fois par jour et
le placeb
o. Les patients ont
été préalablement exp
osés à un nombre médian de 12
antirétroviraux
pendant une durée médiane
de 10
ans. Un nombre médian de 4
ARV a été utilisé dans le TO.
Analyse des résultats à
48 semaines et à 96 semaines
Les résultats
durables co
mbinés des essais BE
NCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (semaine 48 et
semaine
96) chez les patients traités à la dose recomma
ndée
de raltégravir
400 mg deux fois par jour
sont pr
ésentés dans le tableau
4.
68
Tableau 4
Résultats d
’
efficacité aux semaines
48 et 96
BENCHM
RK 1 et 2 combinés
48 semaines 96 semaines
Paramètre
Raltégravir
400 mg
2 fois/jour +
TO
(n = 462)
Placebo + TO
(n = 237)
Raltégravir
400 mg
2 fois/jour +
TO
(N = 462)
Placebo + TO
(N = 237)
Pourcentage de pat
ients avec ARN
-VIH
< 400 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients
†
72 (68 ; 76) 37 (31 ; 44) 62 (57 ; 66) 28 (23 ; 34)
Caractéristiques à l
’
inclusion
‡
ARN-VIH > 100 000 copies/mL 62 (53 ; 69) 17 (9 ; 27) 53 (45 ; 61) 15 (8 ; 25)
≤
100 000 copies/mL 82 (77 ; 86) 49 (41 ; 58) 74 (69 ; 79) 39 (31 ; 47)
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
61 (53 ; 69) 21 (13 ; 32) 51 (42 ; 60) 14 (7 ; 24)
> 50 et
≤
200 cellules/mm
80 (73 ; 85) 44 (33 ; 55) 70 (62 ; 77) 36 (25 ; 48)
> 200 cellules/mm
3
83 (76 ; 89) 51 (39 ; 63) 78 (70 ; 85) 42 (30 ; 55)
Score de sensibilité (GSS)
§
0
52 (42 ; 61) 8 (3 ; 17) 46 (36 ; 56) 5 (1 ; 13)
1
81 (75 ; 87) 40 (30 ; 51) 76 (69 ; 83) 31 (22 ; 42)
2 et plus
84 (77 ; 89) 65 (52 ; 76) 71 (63 ; 78) 56 (43 ; 69)
Pourcentage de patients avec ARN
-VIH
< 50 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients†
62 (57 ; 67) 33 (27 ; 39) 57 (52 ; 62) 26 (21 ; 32)
Caractéristiques à l
’
inclusion
‡
ARN-VIH > 100 000 copies/mL 48 (40 ; 56) 16 (8 ; 26) 47 (39 ; 55) 13 (7 ; 23)
≤
100 000 copies/mL 73 (68 ; 78) 43 (35 ; 52) 70 (64 ; 75) 36 (28 ; 45)
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
50 (41 ; 58) 20 (12 ; 31) 50 (41 ; 58) 13 (6 ; 22)
> 50 et
≤
200 cellules/mm
67 (59 ; 74) 39 (28 ; 50) 65 (57 ; 72) 32 (22 ; 44)
> 200 cellules/mm
3
76 (68 ; 83) 44 (32 ; 56) 71 (62 ; 78) 41 (29 ; 53)
Score de sensibilité (GSS)
§
0 45 (35 ; 54) 3 (0 ; 11) 41 (32 ; 51) 5 (1 ; 13)
1 67 (59 ; 74) 37 (27 ; 48) 72 (64 ; 79) 28 (19 ; 39)
2 et plus 75 (68 ; 82) 59 (46 ; 71) 65 (56 ; 72) 53 (40 ; 66)
Variation moyenne du taux de
cellules CD4
(IC à 95
%), cellules/mm
3
Tous les patients‡
109 (98 ; 121) 45 (32 ; 57) 123 (110 ; 137) 49 (35 ; 63)
Caractéristiques à
l
’
inclusion
‡
ARN-VIH > 100 000 copies/mL 126 (107 ; 144) 36 (17 ; 55) 140 (115 ; 165) 40 (16 ; 65)
≤
100 000 copies/mL 100 (86 ; 115) 49 (33 ; 65) 114 (98 ; 131) 53 (36 ; 70)
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
121 (100 ; 142) 33 (18 ; 48) 130 (104 ; 156) 42 (17 ; 67)
> 50 et
≤
200 cellules/mm
104 (88 ; 119) 47 (28 ; 66) 123 (103 ; 144) 56 (34 ; 79)
> 200 cellules/mm
3
104 (80 ; 129) 54 (24 ; 84) 117 (90 ; 143) 48 (23 ; 73)
Score de sensibilité (GSS)
§
0
81 (55 ; 106) 11 (4 ; 26) 97 (70 ; 124) 15 (-0 ; 31)
1
113 (96 ; 130) 44 (24 ; 63) 132 (111 ; 154) 45 (24 ; 66)
2 et plus
125 (105 ; 144) 76 (48 ; 103) 134 (108 ; 159) 90 (57 ; 123)
†
Les sorties d
’
étude sont comptabilisées comme des échecs
: les patients qui
ont arrêté prématur
ément l
’
étude sont
considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95
% sont rapportés.
‡
Pour l
’
analyse selon les facteurs
pronostiques, les échecs v
irologiques ont
été repo
rtés en pourcentages
inférieurs à 400 et à
50 copies/mL
. Pour la variation moyenne
du
taux de CD4, la valeur à l
’
inclusion a été reportée en cas d
’
échec virologique.
§
Le Score de Sensibilité Génotypique (GSS) a été défini par
le no
mbre total d
’
ARV par voie orale
du traitement de fond
optimisé (TO) auquel
l
’
isolat
viral du patient a montré une sensibilité génotypique sur la base des tests de résistance
génotypique. L
’
utilisation de l
’
enfuvirtide dans le TO chez les patients naï
fs d
’
e
nfuvirtide a été com
ptab
ilisée comme
1
molécule active du TO.
De même, l
’
utilisation du darunavir chez les patients naïfs de darunavir a été comptabilisée comme 1
molécule active du
TO.
Le traitement par raltégravir a permis d
’
obtenir des charge
s virales
ARN VIH
plasmatiques
50 copies/mL chez 61,7
% des patients à la semaine
16, chez 62,1
% des patients à la semaine
48 et
chez 57,0
% à la semaine
96 (sorties d’étude =
échec). Chez certains patients un rebond viral a été
observé entre la sem
aine 1
6 et la semaine
96. Les facteu
rs associés à l
’
échec comprenaient une charge
virale élevée à l
’
inclusion et un TO ne comprenant pas au moins un agent anti
-
rétroviral actif puissant.
69
Switch par raltégravir
Les études SWITCHMRK
1 et 2 (Protocoles
032 et 033
) visaient à évaluer des p
atien
ts infectés par le
VIH recevant un traitement efficace (ARN VIH lors de la sélection <
50 copies/mL, schéma
thérapeutique stable depuis plus de trois mois) composé de lopinavir 200
mg (+) ritonavir 50
mg, deux
comprimés deux
fois par jour, plus au moi
ns 2
inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse,
qui ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour poursuivre le traitement par lopinavir (+) ritonavir,
2
comprimés deux fois par jour (n
= 174 et n =
178 respectiv
ement)
ou remplacer le lopinavir
(+)
ritonavir par le raltégravir 400
mg deux fois par jour (n
= 174 et n =
176 respectivement). Les patients
ayant des antécédents d
’
échec virologique n
’
ont pas été exclus et le nombre de traitements
antirétroviraux antérie
urs n
’
était pas limité.
Ces études
ont été interrompues après l
’
analyse primaire d
’
efficacité à 24
semaines car la non
-
infériorité du raltégravir versus lopinavir (+) ritonavir n
’
a pas été démontrée. Dans ces deux études, à
la semaine
24, une charge vir
ale AR
N VIH inférieure à 50
copies/mL
a été maintenue chez 84,4
% des
patients du groupe raltégravir
versus 90,6
% du groupe lopinavir (+) ritonavir (
sortie d
’
étude = échec).
Pour ce qui est du besoin d
’
administrer le raltégravir avec deux autres agents a
ntirét
roviraux actifs,
voir la rubrique 4.4.
P
atients adultes naïfs de traitement
L
’
étude STARTMRK (étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée
versus
comparateur actif) évalu
ait la sécurité d
’
emploi et l
’
activité antirétrovirale
de raltégravir 400 mg deux
fois par jour versus
éfavirenz 600
mg au coucher, en association avec l
’
emtricitabine (+)
fumarate de
ténofovir disoproxil
chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement ayant une charge virale
supérieure à 5
000 copies/mL. La ra
ndomisation a été stratifié
e en fo
nction de la charge virale ARN
VIH lors de la sélection (≤
50 000 copies/mL et > 50 000 copies/mL
) et du statut VHB ou VHC
(positif ou négatif).
Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique
) et l
eurs caractéristiques à
l
’
inclusio
n étaient comparables entre le groupe
raltégravir 400
mg deux fois par jour et le groupe
éfavirenz 600
mg au coucher.
Analyse des résultats à 48
semaines et à 240
semaines
Concernant le critère primaire d
’
efficacité, le p
ourcentage de patients ayan
t obten
u une charge virale
ARN VIH inférieure à 50
copies/mL
à la semaine
48 a été de 241/280 (86,1
%) dans le groupe traité
par
le raltégravir
et de 230/281 (81,9
%) dans le groupe traité par l
’
éfavirenz. La différence ent
re les
traitements (
raltégravir - éfavir
enz) a été de 4,2
%, avec un IC
à 95 % de (-1,9 ;
10,3), ce qui démontre
que le raltégravir
est non-
inférieur à l
’
éfavirenz (valeur de
p pour la non-
infériorité <
0,001). A la
semaine
240, la différence entre le
s traitements (raltégravir - éfavirenz) a été de 9,5
%, avec un
IC à 95 % de (1,7 ;
17,3). Le tableau
5
présente les résultats (semaine
48 et semaine
240) chez les
patients de l
’
étude STARTMRK recevant la dose recommandée
de raltégravir
400 mg deux fois par
jour.
70
Tableau 5
Résultats d
’
efficacité aux semaines 48 et 240
Etude STARTMRK
48 semaines 240 semaines
Paramètre
Raltégravir
400 mg
2 fois/jour
(n = 281)
Efavirenz
600 mg au
coucher
(n = 282)
Raltégravir
400 mg
2 fois/jour
(n = 281)
Efavirenz
600 mg au
coucher
(n = 282)
Pourcentage de pati
ents ayant un ARN VIH
< 50 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les
patients†
86 (81 ; 90) 82 (77 ; 86) 71 (65 ; 76) 61 (55 ; 67)
Caractéristiques à l
’inclusion‡
ARN VIH > 100 000 copies/mL 91 (85 ; 95) 89 (83 ; 94) 70 (62 ; 77) 65 (56 ; 72)
≤
100 000 copies/mL 93 (86 ; 97) 89 (82 ; 94) 72 (64 ; 80) 58 (49 ; 66)
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
84 (64 ; 95) 86 (67 ; 96) 58 (37 ; 77) 77 (58 ; 90)
> 50 et
≤
200 cellules/mm
3
89 (81 ; 95) 86 (77 ; 92) 67 (57 ; 76) 60 (50 ; 69)
> 200 cellules/mm3
94 (89 ; 98) 92 (87 ; 96) 76 (68 ; 82) 60 (51 ; 68)
Sous-type viral Clade B
90 (85 ; 94) 89 (83 ; 93) 71 (65 ; 77) 59 (52 ; 65)
Non clade B
96 (87 ; 100) 91 (78 ; 97) 68 (54 ; 79) 70 (54 ; 82)
Variation moyenne du taux de
cellules CD4
(IC à 95 %)
; cellules/mm
3
Tous les patients
‡
189 (174 ; 204) 163 (148 ; 178) 374 (345 ; 403) 312 (284 ; 339)
Caractéristiques à l
’
inclusion
‡
ARN VIH > 100 000 copies/mL 196 (174 ; 219) 192 (169 ; 214) 392 (350 ; 435) 329 (293 ; 364)
≤
100 000 copies/mL 180 (160 ; 200) 134 (115 ; 153) 350 (312 ; 388) 294 (251 ; 337)
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
170 (122 ; 218) 152 (123 ; 180) 304 (209) ; 399) 314 (242 ; 386)
> 50 et
≤
2
00 cellules/mm
3
193 (169 ; 217) 175 (151 ; 198) 413 (360 ; 465) 306 (264 ; 348)
> 200 cellules/mm
3
190 (168 ; 212) 157 (134 ; 181) 358 (321 ; 395) 316 (272 ; 359)
Sous-type viral Clade B 187 (170 ; 204) 164 (147 ; 181) 380 (346 ; 414) 303 (272 ; 333)
Non clade B 189 (153 ; 225) 156 (121 ; 190) 332 (275 ; 388) 329 (260 ; 398)
†
Les sorties d
’
étude
sont comptabilisées comme des échecs
: les patients qui ont arrêté prématurément l
’
étude sont
considérés comme des échecs à pa
rtir de cet arrêt.
Le
s pourcentages de patients ayant répondu avec
un intervall
e de confiance (IC) à 95
%
sont rapportés
.
‡
Pour l
’
analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés pour les pourcentages inférieur
s à 50
et à 400 copies/mL. Pour l
a variation moyenne du taux de CD4, la valeur à
l
’
inclusio
n a été reportée en cas d
’
échec
virologique.
Notes
: Les analyses sont basées sur toutes les données disponibles.
Le raltégravir et l
’
éfavirenz ont été administrés avec l
’
emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
Population pédiatriqu
e
Enfants
et adolescents
âgés de 2 à 18 ans
IMPAACT P1066 est une étude multicentrique de phase I/II en ouvert pour évaluer le profil
pharmacocinétique, la sécurité d
’
emploi, la toléra
nce et l
’
efficacité du
raltégravir chez les enfants
infectés par le VI
H. 126 enfa
nts et adolescents prétraités
âgés de 2 à 18
ans ont été inclus dans cette
étude. Les patients
étaient
stratifiés par âge,
incluant
les adolescents en premier, puis
successivement
les enfants plu
s jeunes. Les patients recevaient soit la formul
ation en comprimé à 400
mg (patients
âgés de 6 à 18
ans), soit la formulation en comprimés à croquer (patients âgés de 2 à
moins de 12 ans).
Le raltégravir était administré avec un trait
ement de fon
d optimisé.
La phase initiale de recherche de dose inclua
it une évalua
tion pharmacocinétique intensive. La
sélection de la dose était basée sur l
’
obtention d
’
une exposition plasmatique et d
’
une concentration
résiduelle
de raltégravir
comparables à celles observées chez l
’
adulte, ainsi que d
’
une sécurité
d
’
emploi acceptable à
court terme. Après sélection de la dose, d
’
autres patients ont été inclus pour
évaluer la sécurité d
’
emploi à long terme, la tolérance et l
’
efficacité. Parmi les 126
patients, 96 ont
reçu la do
se recommandée
de raltégravir
(voir rubrique
4.2).
71
Tableau 6
Caractéristiques à l
’
inclusion et résultats d
’
efficacité aux semaines
24 et 48 de l
’
étude
IMPAACT P1066
(patients
âgés de 2 à 18
ans)
Paramètre
Population avec la dose finale
n = 96
Donné
es démographiques
Age
(années), médiane [
intervalle] 13 [2
–
18]
Sexe masculin 49 %
Origine ethnique
Caucasien 34 %
Noir 59 %
Caractéristiques à l
’
inclusion
ARN VIH-1 plasmatique (log
10
copies/mL), moyenne
[intervalle] 4,3 [2,7 - 6)]
nombre de cellules CD4 (cellules/mm
3
), médiane [intervalle] 481 [0
–
2 361]
p
ourcentage de CD4,
médiane [intervalle] 23,3 % [0
–
44]
ARN VIH-1 > 100 000 copies/mL 8 %
VIH CDC catégorie B ou C 59 %
Utilisation antérieure d
’
ARV par classe
INNTI
78 %
IP 83 %
Réponse Semaine 24 Semaine 48
Diminution
≥
1 log
10
de l
’
ARN VIH par rapport à l
’
inclusion
ou < 400 copies/mL
72 % 79 %
ARN VIH < 50 copies/mL
54 % 57 %
A
ugmentation moyenne des cellules CD4 (%)
depuis
l
’
inclusion
119 cellules/mm
3
(3,8 %)
156 cellules/mm
3
(4,6 %)
Nourris
sons et jeunes e
nfants âgés de 4
semaines à moins de 2
ans
L
’
étude
IMPAACT
P1066 incluait également des
nourrissons
et jeunes enfants âgés de 4 semaines à
moins de 2 ans
précédemment
traités par un
antirétroviral
, en
prophylaxie
pour la
prévention
de la
transmission
du virus de la mère à l
’
enfant (PTME) et/ou en association avec d
’
autres
traitements
antirétroviraux
pour la prise en charge d
’
une infection par le VIH. Le raltégravir était
administré
sous
forme de granulés pour suspension buvable, sans tenir compte de la prise d
’
aliments, associé à un
traitement de fond optimisé
incluant du lopinavir avec du ritonavir chez deux tiers des patients
.
72
Tableau 7
Caractéristiques à l
’
inclusion et résultats d
’
efficacité aux semaines
24 et 48 de l
’
étude
IMPAACT P1066
(patients âgés de 4 se
maines à moins de 2
ans)
Paramètre n = 26
Données démographiques
Age (semaines
), médiane [intervalle]
28 [4
–
100]
Sexe masculin 65 %
Origine ethnique
Caucasien 8 %
Noir 85 %
Caractéristiques à l
’
inclusion
ARN VIH-1 plasmatique (log
10
copies/mL), moyenne
[intervalle] 5,7 [3,1 - 7)]
nombre de cellules CD4
(cellules/mm
3
),
médiane [intervalle]
1 400 [31
–
3 648]
pourcentage de CD4,
médiane [intervalle]
18,6 % [3,3
–
39,3]
ARN VIH-1 > 100 000 copies/mL 69 %
VIH CDC catégorie B ou C
23 %
Utilisation antérieure d
’
ARV par classe
INNTI 73 %
INTI 46 %
IP 19 %
Réponse Semaine 24 Semaine 48
Diminution
≥
1 log
10
de l
’
ARN VIH par rapport à l
’
inclusion
ou < 400 copies/mL
91 % 85 %
ARN VIH < 50 copies/mL
43 % 53 %
A
ugmentation moyenne des cellules CD4 (%) depuis
l
’
inclusion
500 cellules/mm
3
(7,5 %)
492 cellules/mm
3
(7,8 %)
Echec
virologique Semaine 24 Semaine 48
Non répondeur
0 0
Rebond virologique
0 4
Nombre de
génotype disponible
*
0 2
*
Un patient a eu une mutation à la position
155
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Il a été démontré chez les volontaires sains ayant reçu des do
ses uni
ques de raltégravir par voie orale à
jeun, que le raltégravir est rapidement absorbé avec un t
max
d
’
environ 3
heures après administration.
L
’
ASC et la C
max
du raltégravir augmentent proportionnellement à la dose sur l
’
intervalle de doses
allant de 100 mg à 1 600 mg. La C
12 h
du raltégravir augmente proportionnellement à la dose sur
l
’
intervalle de doses allant de 100
mg à 800
mg et elle augmente légèrement moins que
proportionnelle
ment
à la dose sur l
’
intervalle de doses allant de 100
mg à 1 600 mg. La
proport
ionnalité par rapport aux doses administrées n
’
a pas été établie chez les patients.
En cas d
’
administration deux fois par jour, l
’
état d
’
équilibre pharmacocinétique est atteint rapidement
dans un délai d
’
environ 2
jours. On note peu ou pas d
’
accumulation
au niveau de l
’
ASC et de la C
max
et une légère accumulation au niveau de la C
12 h
. La biodisponibilité absolue du raltégravir n
’
a pas été
établie.
Le raltégravir
peut être administré
avec ou sans nourriture
. Dans les études pivots de sécurité
d
’
emploi
et d
’
efficacité chez les patients infectés par le VIH, le raltégravir a été administré
sans tenir compte de
l
’
alimentation
. L
’
administration de doses multiples de raltégravir après
un
repas modérément riche en
graisses n’a pas eu d’
incidence clin
iquement signi
ficative sur l
’
ASC du raltégravir (augmentation de
13
% par rapport à l
’
administration à jeun). La C
12 h
a augmenté de 66
% et la C
max
de 5
% après un
repas modérément riche en graisses comparé à l
’
administration à jeun. L
’
administration du r
altégravir
aprè
s un repas riche en graisses a multiplié approximativement l
’ASC et la C
max
d’un facteur 2 et la
73
C
12 h
d
’
un facteur 4,1. L
’
administration du raltégravir après un repas pauvre en graisses a diminué
l
’
ASC et la C
max
respectivement de 46
% et de 52 % ; la C
12 h
est restée globalement inchangée.
L
’
administration avec la nourriture semble accroître la variabilité pharmacocinétique par rapport à
l
’
administration à jeun.
Globalement, une variabilité
considérable
a été observée dans la pharmacoc
inétique du raltégravir.
Dans les études BENCHMRK
1 et 2, le coefficient de variation (CV) de la variabilité inter
-
individuelle de la C
12 h
observée était de 212
% et le CV de la variabilité intra
-
individuelle de la C
12 h
observée était de 122
%. Les sour
ces de variabilité peuv
ent inclure des différences d
’
administration au
regard de la nourriture et de l
’
utilisation concomitante de médicaments.
Distribution
Le raltégravir est lié aux protéines plasmatiques humaines à environ 83
% sur l
’
intervalle de
concentrations de 2 à 10 µM.
Le raltégravir traverse facilement la barrière placentaire chez le rat, mais ne pénètre pas de manière
notable dans le cerveau.
Dans deux études chez des patients infectés par le VIH
-
1 ayant reçu 400
mg de raltégravir deux fois
par jour, le raltégravir
a été décelé facilement dans le liquide
céphalorachidien. Dans
la première étude
(n =
18), la concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 5,8
% (écart de 1 à
53,5
%) de la concentration plasmatique correspo
ndante. Dans la seconde étude (n = 16), la
concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 3
% (écart de 1 à 61
%) de la
concentration plasmatique correspondante. Ces proportions médianes étaient environ 3 à 6
fois
inférieures à celles
de la fraction non liée d
e raltégravir dans le plasma.
Biotransformation et excrétion
La demi-vie apparente d
’
élimination terminale du raltégravir est d
’
environ 9h, avec une
demi-vie de
phase α plus courte (environ 1h) représentant la majeure partie de
l
’
ASC. Après administration d
’
une
dose orale de raltégravir radiomarqué, environ 51
% et 32
% de la dose sont éliminés respectivement
dans les fèces et dans l
’
urine. Dans les fèces, seul le raltégravir a été retrouvé, dont la majeure partie
proviendrait de
l
’
hydrolyse du glucuronid
e du raltégravir sécrété dans la bile tel qu
’
observé dans les
études précliniques. Deux composants, à savoir le raltégravir et le glucuronide du raltégravir, ont été
détectés dans l
’
urine, représentant environ respectivement 9
% et 23 % de la dose. La principale entité
circulante
a été le raltégravir, qui a représenté environ 70
% de la radioactivité totale
; la radioactivité
plasmatique restante a été représentée par le glucuronide du raltégravir. Des études utilisant des
inhibiteurs chimiques sélectifs d
’
une isoforme et des
UDP-
glucuronosyltransférases (UGT)
exprimées
par l
’
ADNc montrent que l
’
UGT1A1 est la principale enzyme responsable de la formation du
glucuronide du raltégravir
. Les données indiquent donc que le principal méca
nisme de clairance du
ralt
égravir chez l
’
homme est une glucuronidation médiée par l
’
UGT1A1.
Polymorphisme de l
’
UGT1A1
Dans une étude comparant 30 sujets de génotype *28/*28 à 27 sujets de génotype sauvage, le rapport
des moyennes géométriques (IC
à 90 %) des ASC a été de 1,41 (0,96 ;
2,09) et le rapport des
moyennes géométriques de la C
12 h
a été de 1,91 (1,43
; 2,55). Des adaptations posologiques ne sont
pas
considérées
nécessaires chez les sujets ayant une activité UGT1A1 réduite due à un
polymorphis
me génétique.
74
Populations particulières
Population pédiatrique
Dans une étude de comparaison de formulation
,
chez des adultes volontaires sains, la biodisponibilité
orale du comprimé à croquer
et des granulés pour
suspension buvable a été supérieure en c
omparaison
à celle du comprimé à 400
mg. Dans cette étude, l
’
administration
du
comprimé à croquer lors d
’
un
repas riche en matières grasses a conduit en moyenne à une diminution de 6
% de l
’
ASC, à une
diminution de la C
max
de 62
%, et une augmentation de
188 % de la C
12 h
comparé à l
’
adm
inistration à
jeun. L
’
administration du comprimé à croquer lors d
’
un repas riche en matières grasses n
’
influence
pas la pharmacocinétique du raltégravir d
’
une façon cliniquement significative et le comprimé à
croquer peut
être administré sans tenir compte de l
’
alimentation.
L
’
effet de la nourriture sur les
granulés pour suspension buvable n
’
a pas été étudié.
Le tableau 8
montre les paramètres pharmacocinétiques du comprimé à 400
mg,
du comprimé à
croquer
et des granulés
pour suspension buvable en fonction du poids corporel.
Tableau 8
Paramètres pharmacocinétiques du raltégravir
lors de l
’
étude
IMPAACT P1066
après
administration des posologie
s
de la rubrique
4.2
(excluant les nouveau
-nés)
Poids
corporel
Formulation Posologie N
*
Moyenne géométrique
(%CV
†
)
ASC
0-12h
(μM*h)
Moyenne géométrique
(%CV
†
)
C
12 h
(nM)
≥
25 kg
Comprimé
pelliculé
400
mg deux fois/j
18 14,1 (121 %) 233 (157 %)
≥
25 kg
Comprimé à
croquer
Posologie en fonction du
poids, voir tableau 1. sur la
posologie
9 22,1 (36 %) 113 (80 %)
De 11 kg à
moins de 25 kg
Comprimé à
croquer
Posologie en fonction du
poids, voir tableau 2. sur la
posologie
13 18,6 (68 %) 82 (123 %)
De 3 kg à
moins de 20 kg
Suspension
buvable
Posologie en fonction du
poids, voir le tableau sur la
posologie des granulés
pour suspension buvable
19 24,5 (43 %) 113 (69 %)
*
Nombre de
patients avec des données de pharmacocinétique intensive à la dose finale recommandée.
†
Coefficient géométrique de variation
Sujets âgés
Chez les sujets s
ains et les patients infectés par le VIH
-1, il n
’
y a pas eu d
’
effet cliniquement
significatif de l
’
âge sur la pharmacocinétique du raltégravir sur l
’
étendue des âges étudiés (19 à
84
ans, dont quelques
-uns
âgés de plus de 65
ans).
Sexe, origine ethnique e
t IMC
Il n
’
y a eu aucune différence pharmacocin
étiqu
e cliniquement importante liée au sexe, à l
’
origine
ethnique ou à l
’
indice de masse corporelle (IMC) chez l
’
adulte.
Insuffisance rénale
La clairance rénale du médicament inchangé est une voie mineure d
’
é
limination. Chez l
’
adulte, il n
’
y
a eu aucune d
iffér
ence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une
insuffisance rénale sévère et les sujets sains (voir rubrique
4.2). Etant donné que l
’
on ne sait pas dans
quelle mesure le ralté
gravir peut être dialysable, il conviendra d
’
éviter l
’
administration avant une
séance de dialyse.
Insuffisance hépatique
Le raltégravir est éliminé principalement par glucuronidation dans le foie. Chez l
’
adulte, il n
’
y a eu
aucune différence pharmacocinét
ique cliniquement importante entre les patients
avec
une insuffisance
hépatique modérée et les sujets sains. L
’
effet de l
’
insuffisance hépatique sévère sur la
pharmacocinétique du raltégravir n
’
a pas été étudié (voir rubriques
4.2 et 4.4).
75
5.3 Données de
sécurité préclinique
Des études précliniques
de toxi
cologie incluant des études conventionnelles de pharmacologie de
sécurité, de toxicité par administration répétée, de génotoxicité, de toxicité sur le développement
et de
toxicité juvénile
ont été condu
ites avec le raltégravir, chez les souris, les
rats, l
es chiens et les lapins.
Des effets à des niveaux d
’
exposition dépassant suffisamment les niveaux d
’
exposition clinique n
’
ont
pas révélé de risques particuliers chez l
’
homme.
Potentiel mutagène
Aucun
potentiel mutagène ou génotoxique n
’
a été observé dan
s les tests de mutagenèse microbienne
in
vitro
(Ames), les tests d
’
élution alcaline
in vitro
à la recherche d
’
une cassure de l
’
ADN et les tests
d
’
aberrations chromosomiques
in vitro et in vivo.
Potenti
el cancérogène
Une étude de cancérogénèse
sur le raltégravir
conduite chez la souris n
’
a montré aucun potentiel
cancérogène. Aux plus fortes doses, 400
mg/kg/jour pour les femelles et 250
mg/kg/jour pour les
mâles, l
’
exposition systémique était comparab
le à celle obtenue avec la dose clinique de 400
mg deux
fois par jour. Chez le rat, des tumeurs (carcinome à cellules squameuses) du nez/rhino
-
pharynx ont été
observées à des doses de 300 et 600
mg/kg/jour chez les femelles et 300
mg/kg/jour chez les mâ
les.
Cette néoplasie a
pu être provoquée par le
dépôt local et/ou l
’
aspiration du médicament par la
muqueuse du nez/rhino
-
pharynx lors
de l
’
administration orale
par
gavage, entraînant une irritation et
une inflammation chroniques
; il est probable que ce
t
effet soit peu pertinent par rapport à l
’
utilisation
cliniq
ue habituelle. A la dose sans effet toxique (NOAEL
:
No Observable Adverse Effect Level
)
l
’
exposition systémique était comparable à celle obtenue avec la dose clinique de 400
mg deux fois par
jour
. Les études standards de génotoxicité pour éva
luer les effe
ts mutagènes et clastogènes ont été
négatives.
Toxicité pour le développement
Aucun effet tératogène n
’
a été observé avec le raltégravir au cours des études de toxicité sur le
développement che
z le rat et le lapin. Une légère augmentation d
e l
’
incidence
de côtes surnuméraires
,
une variante du processus
normal
de développement,
a été observée chez les
fœtus
de rates exposées
au raltégravir à environ 4,4
fois l
’
exposition humaine, obtenue à 400
m
g deux fois par jour, sur la base
de l
’
ASC
0-24 h
. Aucun effet
sur le développement n
’
a été observé à 3,4
fois l
’
exposition humaine,
obtenue à 400
mg deux fois par jour, sur la base de l
’
ASC
0-24 h
. Des résultats similaires n
’
ont pas été
observés chez les l
apins.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
C
omprimé à croquer 25
mg
- Hyprolose
- Sucralose
-
Saccharine sodique
-
Citrate de sodium
anhydre
- Mannitol (E 421)
- G
lycyrrhizate
d
’
ammonium
- Sorbitol (E 420)
- Fructose
-
Arôme banane
- Arôme orange
-
Arôme masquant
- Aspartam (E 951)
76
- Saccharose
-
Crospovidone
, Type A
- Fumarate de
stéaryle sodique
-
Stéarate de magnésium
-
Hypromellose
2910/6cP
- Macrogol/PEG 400
-
Ethylcellulose
20 cP
- Hydroxyde d
’
ammonium
-
Triglycérides à chaîne m
oyenne
-
Acide oléique
-
Oxyde de fer jaune
Co
mprimé à croque
r 100 mg
- Hyprolose
- Sucralose
-
Saccharine sodique
- Citrate de sodium anhydre
- Mannitol (E 421)
- Glycyrrhizate d
’
ammonium
- Sorbitol (E 420)
- Fructose
-
Arôme banane
-
Arôme orange
- Arôm
e masquant
- Aspartam (E 951)
- Saccharose
- Crospovidone, Type A
- Fumarate de
stéaryle sodique
-
Stéarate de magnésium
-
Hypromellose
2910/6cP
- Macrogol/PEG 400
- Ethylcellulose 20 cP
- Hydroxyde d
’
ammonium
-
Triglycérides à cha
îne moyenne
- Acide oléique
-
Oxyde de fer rouge
-
Oxyde de fer jaune
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans.
6.4
Précautions particulières de
conservation
Conserver le
flacon so
igneusement fermé, avec le dessicant pour protéger d
e l
’
humidité.
6.5
Nature et contenu de l
’
emballage extérieur
Flacon en polyé
t
hylène haute densité (PEHD) avec un bouchon sécurité enfant en polypropylène, un
opercule thermoscellé et du d
éshydratant de
gel de silice
: 60 comprimés.
77
6.6
Précautions parti
culières d
’
élimination
Pas d
’
exigences particulières
pour l
’
élimination.
7.
TITULAIRE DE L
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8. NUMERO(S) D
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/436/003
–
25 mg
EU/1/07/436/00
4
–
100 mg
9.
DATE DE PREMI
ERE AUTORISATION/
DE
RENOUVELLEMENT DE
L
’
AUTORISATION
Date de première autorisation
: 20 décembre 2007
Date de
dernier renouvellemen
t : 14 mai 2014
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informati
ons détaillé
es sur ce médicament sont disponibles sur le si
te de l
’
Agence euro
péenne des
médicaments
http://www.ema.europa.eu
.
78
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ISENTRESS 100
mg, granulés pour
suspension buvable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque sachet
contient 100
mg de ralt
égravir (sous forme p
otassique). Après rec
onstitution, la
suspension buvab
le a une concentration de
10 mg par mL.
Excipients
à effet notoire
:
Chaque sachet contient jusqu
’
à : 0,5
mg de fructose,
1,5
mg de sorbitol
et 4,7
mg de saccharose
.
Pour la liste
complète de
s excipients
, voir rubrique
6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Granulés pour suspension buvable
.
Poudre granuleuse blanc à blanc cassé pouvant contenir des particules jaunes ou beiges à brunes, en
sachet à usage unique.
4.
INFORMATIONS
CLINIQUES
4.1 Indic
ations thérapeutiques
ISENTRES
S est indiqué, en association avec d
’
autres
médicaments
antirétroviraux, dans le traitement
de l
’
infection par le virus de l
’
immunodéficience humaine (VIH
-
1) (voir rubriques
4.2,
4.4, 5.1 et 5.2).
4.2
Posologie et
mode d
’
administration
Le traitement doi
t
être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l
’
infection par
le VIH.
Posologie
ISENTRES
S doit être utilisé en association avec d
’
autres agents antirétr
ov
iraux (ARV) actifs (voir
rubriques 4.4 et 5.1).
En raison de la différence
des
profils pharmacocinétiques
, ni
les granulés pour suspension buvable
ni
les comprimés à croquer
ne doivent être remplacés
par le comprimé à 400
mg
ou le comprimé à
600 mg (voir rubrique 5.2). Les
granulés pour su
spension buvable et les
comprimés à croqu
er n
’
ont
pas été étudiés chez les
adultes ou les
adolescents
(de 12 à 18 ans)
infectés par le VIH
.
Nouveau-nés,
nourrissons
et jeunes enfants
A partir de la naissance, la dose es
t fonction du poids
,
comme indiqué
dans le tableau 1 et le tableau 2.
Les patients peuvent continuer à prendre les granulés pour
suspension
buvable tant que leur poids est
inférieur à 20 kg.
Les patients pesant entre 11 et 20 kg peuvent prendre soit les granulés pour
suspension
buvable, soit
les
comprimés à croquer, comme indiqué
dans le tableau 1 (voir rubrique 5.2). Se référer aux RCP des
comprimés à croquer pour des informations additionnelles sur
la posologie
.
La sécurité et l’efficacité du ralt
égravir
chez les nouveau
-
nés prématurés (<
37
semaines de gestation)
et de faible po
i
ds de naissance (<
2 000
g) n’ont pas été établies. Il n’y a pas de données disponibles
pour cette population et
aucune recommandation posologique ne peut être faite.
79
Tableau 1
Posologie
recommandée
d
’
ISENTRESS,
granulés pour suspension buvable et comprimés à
croquer, chez les
enfants
âgés d’au moins 4
semaines et pesant de 3 à
25 kg
Poids corporel
(kg)
Volume (d
ose) de suspension
à administrer
Nombre de comprimés à
croquer
De 3
kg à moins de 4
kg 2,5 mL (25 mg)
2 fois par jour
De 4
kg à moins de 6
kg 3 mL (30
mg) 2 fois par jour
De 6
kg à moins de 8
kg 4 mL (40
mg) 2 fois par jour
De 8 kg à moins de 11 kg 6 mL (60
mg) 2 fois par jour
De 11 kg à moins de 14 kg
†
8 mL (80
mg) 2 fois par jour
3 x 25 mg 2 fois par jour
De 14
kg à moins de 20
kg
†
10 mL (100
mg) 2 fois par jour
1 x 100
mg 2 fois par jour
De 20
kg à moins de 2
5 kg 1,5 x 100 mg
‡
2 fois par jou
r
*
La posologie recommandée en fonction
du poids pour les comprim
és à croquer et la su
spension
buvable dans 10
mL d’eau est basée sur une dos
e
d’environ 6
mg/kg administrée deux fois par jour
(voir rubrique
5.2).
†
Pour un poids compris entre 11 et 20 kg
, l’une ou l’autre formulation
peut être utilisée.
NB
: les comprim
és à croquer sont di
sponibles en co
mprimés de 25
mg et 100 mg.
‡
Le comprimé
à croquer de 100
mg peut être divisé en deux
doses égales de 50 mg.
Cependant, il faut éviter
autant que possible de casser les comprimés
.
Tableau 2
Posologie recommandée d
’
ISENTRESS, gr
anulés pour suspen
sion buvable chez les nouveau-nés
à terme (de la
naissance à
l’âge
de 4
semaines [28
jours])
NB : si la
mère a pris
de l’
IS
ENTRESS entre 2 et 24
heures avant l’accouchement
,
la première dose
devra être administrée au nourrisson entre 24 et 48 heures après la naissance.
Poids corporel (
kg)
Volume (dos
e) de suspens
ion à administrer
De la naissance à 1
semaine
–
une dose une f
ois par jour
†
De 2
kg à moins de 3
kg 0,4 mL (4
mg) une fois par j
our
De 3 kg à moins de 4 kg 0,5 mL (5 mg) une
fois par jour
De 4 kg à moins de 5 kg 0,7 mL (7
mg) une fois par
jour
De 1 à 4 semaines
–
une dose deux fois par jour
‡
De 2
kg à moins de 3
kg 0,8 mL (8
mg) deux fois par jour
De 3 kg à moins de 4 kg 1 mL (10 mg) deux fois par jour
De 4
kg à moins de
5 kg 1,5 mL (15 mg) deux
fois par jour
Il n’y a pas de donnée
s
disponibles chez les nouveau
-
nés prématurés. L’utilisation d’ISENTRESS
n’est
p
as recommandée chez le
s nouveau-nés prématurés.
†
Les posolog
ies recomman
dées son
t basées sur
une dose d’
environ 1,5
mg/kg/dose
‡
Les posol
ogies recommandées sont basées sur
une do
se d’
environ 3
mg/kg/dose
La dose maximale de suspension buvable est de 100
mg deux fois par jour.
Chaque sachet
à usage unique
contient 100 mg de raltégravir
devant être
mis en suspension dans
10 mL d
’
eau pour obtenir une
concentration finale de
10 mg par mL
(voir rubrique
6.6).
Les rendez-
vous médicaux prévus
pour les patients
doivent être
respectés
car la posologie
d
’
ISENTRES
S doit être ajustée à la cro
issance de l
’
enfant.
Autres formulations et dosages disponibles :
ISENTRESS est également dis
ponibl
e sous la forme de comprimé à 400
mg pour une
utilisation chez
les adultes,
les adolescents
et
les enfants d
’
un poids minimum
de 25 kg et capables d
’
avaler un
comprimé.
Le comprimé à croq
uer peut être u
tilisé chez
les patients pesant au moins 25
kg mais ne
80
pouvant pas avaler un comprimé.
Se référer aux
RCP des comprimés à croquer
et du comprimé à
400 mg pour des
informations
additionnelles sur la posologie.
ISENTRESS est également disponi
ble pour les a
dultes et les enfants
(pesant au moins 40
kg), sous
for
me de comprimé à 600
mg devant être administré à la posologie de 1
200 mg un
e fois par jour
(2
comprimés de 600
mg) chez les
patients naïfs de traitement
ou les patients virologiquement
contrôlés par un traitement initial d
’
ISENTRESS 400
mg en deux prises p
ar jour. Se référer au
Résumé des Caractéristiques du Produit du comprimé
à 600
mg pour plus d
’
informations sur la
posologie.
Sujets âgés
Les informat
ions concernant l
’
utilisation du ral
tégravir che
z le sujet âg
é sont limitées (voir
rubrique 5.
2). ISENTRE
SS devra donc être utilisé avec prudence dans cette population.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n
’
est nécessaire chez les patients i
nsuffisants rénaux (voir
rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologiqu
e n
’
est néce
ssaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique
légère à modérée
.
La sécurité et l
’
efficacité du raltégravir n
’
ont pas été établies chez les
patients ayant
des troubles hépatiqu
es sévères sous-jacents.
ISENTRESS devra donc être utilis
é avec prude
nce chez
les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriq
ues 4.4 et 5.2).
Mode d
’
administration
Voie orale.
La suspension buvable d
’
ISENTRESS peut être administré
e avec ou sans aliment (voir rubrique 5.2).
Pour
plus de dét
ails sur la p
réparation et l
’
administration de la suspension, voir la rubrique
6.6.
4.3 Contre-
indications
Hypersensibilité
au principe actif ou à l
’
un des excipients
mentionnés à la
rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spécial
es et précautions d
’
emploi
Données générales
Les patients doivent être informés que les traitements antirétroviraux
a
ctuels ne guérissent pas
l
’
infection par le
VIH et qu
’
ils n
’
ont
pas démontr
é leur capacité à prévenir le risque
de transmission du
VIH pa
r voie sanguine.
Le raltégravir a une barri
è
re génétique à la résistance relativement b
asse. P
ar conséquen
t
, chaque foi
s
que possible, le raltégravir doit
être administré avec deux
autres agents antirétroviraux
actifs afin de
réduire le risque d
’
échec vi
rologique et le développement de résistance (
v
oir rubrique
5.1).
Chez les patients naïf
s de traitement, les
données issu
es de l
’
étude clinique menée avec le
raltégravir
sont limitées
à son utilisation en associ
ation avec deux
inhibiteurs nucléosidiques de
la transcriptase
inverse (INTI) (emtricitabi
n
e et fumarate de ténofovir disoproxil).
Dépression
Des cas d
e dépression,
incluant des idées et des comportem
ents suicidaires, ont été rapportés
particulièrement c
hez des patient
s ayant un
antécédent de dépre
ssion ou de maladie psychiatrique.
Le
raltégravir
doit être utilisé avec prudence chez l
es patients ayant un
antécédent d
e dépression ou de
maladie psychiatr
ique.
81
Insuffisance hépatique
La sécurité et l
’
effica
cité du raltégr
avir n
’
ont pas été établies ch
ez les patients ayant des troubles
hépatiques
sévères sous
-jacents. Le raltégravir devra donc être utilisé a
vec prudence
chez les patients
ayant une insuffis
ance hé
patique sévè
re (voir rubriques 4.2 et 5.2).
L
es patients ayan
t un dysfonctionnement hépatiq
ue préexistant
,
y compris une hépatite chroni
que,
présentent une fréquence plus élevée
d
’
anomalies de la fo
nction hépatique en cas de traitement par des
associatio
ns antirétrov
irales
et doivent être surveillés
selon les pratiques habituelles. En cas
de
manifestation d
’
une
aggravation des problèmes hé
p
atiques chez ces patients, une interrupti
on ou un
arrêt du tr
aitement doit
être envisagé.
Il y a un risque plu
s élevé d
’
évènements indés
irables hépatiques sévères
et potentielleme
nt fatals chez
les patients at
teints d
’
une hépatite
B ou C
chronique et
trai
tés par une association antirétrovirale.
Ostéonécrose
Bien que l
’
étiologie soit
considérée comme multifactori
elle (incluant l
’
utilisati
on de corticoïdes, la
consommation d
’
alcool
, une immunosuppression sévère
, un indice de masse corporelle élevé), des c
as
d
’
ostéonécrose ont été rapportés en pa
rticulie
r chez des p
a
tients à un st
ade avancé de la maladie liée au
VIH et/ou ayant été exposés à
un traitement par associa
tion d
’
antirétrov
iraux au long cours. Il est
co
nseillé aux patients de solliciter un avis mé
dical s
’
ils éprouvent des douleurs et des
arthralgies, une
rai
deur articulai
re ou des difficultés pour se mouvoi
r.
S
yndrome de res
taurati
on immunitaire
Chez les p
atients infectés
par le VIH et présentant un dé
ficit immunitaire sévère au moment de
l
’
instau
ration du traitement par association d
’
antirétro
viraux, une
r
éaction inflam
matoire à des
infections opportunist
es as
ymptomatiques
ou rési
duelles peut apparaître et
entraîner des
ma
nifestations cliniques graves
ou une aggravation des symptômes. De telles r
é
actions ont été
observées classiquement
au cours
des premièr
e
s semaines ou
mois suivant l
’
instauration du trait
ement
par associati
on d
’
an
tirétroviraux. Des exemple
s pertinents sont
les rétinites à cytomégalovir
us, les
infections mycobactériennes généralis
é
es et/ou localisées et les pneumopathies
à Pneumocystis
jiroveci (anciennement appelé
Pneumocystis carinii
). Tout sy
mptôme inflamm
atoire
doit être évalué et
un tra
itement doit être
instauré si nécessaire
.
Des
cas de maladies auto
-
immunes (telles que la m
a
ladie de Basedow et l’hépatite auto
-immune) ont
également ét
é
rapportés dan
s le cadre d’une restauration immuni
taire
. Toutefois, l
e moment rapporté
du début de la
maladie est plus
variable et ces événements peu
vent survenir de nombreux mois après
la mise e
n place du traitement.
Anti-acides
L
’
administr
ation concom
itante de raltégravir
avec des anti
-
acides contenan
t de l
’
aluminium et
du
mag
nésium a entraîné une
dimi
nution des concen
trations plasmatiques du
raltégravir. L
’
administration
concomitante
de raltégravir
avec des anti
-
acides contenant de
l
’
alumi
nium et/ou d
u
magnésium
n
’
est
pas recommandée
(voir rubrique
4.5).
Rifampicine
Le raltégravir
doit être utilisé
avec prudence en c
as de co-
administration avec d
e puissants inducteurs
de l
’
uridine diphospha
t
e glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 (co
mme la r
ifampicine).
La rifampicine
réduit les concentrations plasmatiqu
es d
u raltégravir
; l
’
impact sur l
’
efficacité du ra
ltégravir n
’
est pas
connu. Cependant, si la co
-a
dministration avec la rifampicine ne peut êtr
e
évitée, un doublement de la
dose de raltégravir peut être e
nvisagé chez l
’
adulte. Il n
’
y a pas de données pour
guider la co-
82
administration de raltégravir avec la
rifampicine chez
les patients âgés de moins de
18 ans (voir
rubrique 4.5).
Myopathie et rha
b
domyolyse
Des cas de myopathie et de
rhabdom
yolyse ont ét
é rapportés. A utiliser
avec prudence chez les
patients
ayant des antécé
dents d
e myopathie ou de rhabd
omyolyse ou présenta
nt des facteurs de risque
tels
que la prise de médicaments connus pour entr
a
îner de tels effets (voir rubrique
4.8).
Ré
actions cutan
ées et d
’
hypersens
ibilité sévères
Des réactions cutan
é
es sévères, mettan
t poten
tiellement en jeu le p
ronostic vital, voire
fatales ont été
rapportées ch
ez des patients prenant
raltégravir, en associ
ation dans la plupart des cas avec d
es
médic
aments suscep
tibles d
’
entraîner
de telles réactions. Celles
-ci inclu
ent des cas de syn
drome de
Stevens-Johnson et d
e nécrolyse épidermiq
ue toxique. Des réactions d
’
hy
persensibilité ont également
été rapportées e
t
ont été caractérisées par une érupt
ion cuta
née, des symp
t
ômes généraux et
parfois par
des dysfonctionnements d
’
organes, y compris
une in
suffisance hépatique.
Le raltégravir
et les autres
médicaments suspectés
doivent être interrompus immédiatement dès la
survenue de signes ou
symptômes de r
éactions cutanées sévè
res ou de réactio
ns d
’
hypersensibilité
(
tels que mais
pas
exclusivement
: érupt
ion cutanée sévère, ér
uption cutanée avec f
ièvre, malaise général, fatigu
e,
douleur musculaire ou articulaire, phlyctè
n
es, lésions buccales, conjonctivite,
œdème d
e la face,
hép
atite, éosinophil
ie, angio-
œdème
). L
’
état clinique, y
compris les aminot
ransfér
ases hépatiques,
devro
nt être surveillés et
un traitement médical appropr
ié devra être initié. Un retard dans l
’
arrêt du
traitement par
raltégravir ou d
’
un des autres agents sus
pectés après l
’
apparition d
’
une éruption cutanée
sévèr
e peut mettre en j
eu le p
ronostic vital.
Réact
ions cutanées
Des cas d
’
éruption cutanée ont été p
lus fréquemment rapportés chez les patients p
r
étraités recevant
une association co
mportant raltégravir et darunavir versus
les patients recevant
le raltégravir sans
darunavir ou le da
runavir sans
raltégravir
(voir rubrique
4.8).
Fructose
Ce médicament
contient jusqu
’
à 0,5 mg de fructose par sachet.
Le fructose peut abîmer les dents.
Saccharose
Ce médicament contient jusqu
'à 4,7
mg de saccharose par
sachet.
Le saccharose peut être n
ocif pour les dents.
Les patients présentant une intolérance au fructose,
un syndrome de malabsorption du glucose et d
u
galacto
se ou un défi
c
it en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares)
ne doivent pas prendre ce
médicament.
Sorbitol
Ce médicament contient jusqu'à 1,5 mg de sorbitol (E 420) par sachet.
La teneur en s
orbitol dans les médicaments à usage oral peu
t affecte
r la biodispo
n
ibilité d'autres
médicaments à u
sage oral administrés
de façon concomit
ante.
Sodium
Ce
médicament c
ontient moins de 1 mmol (23
mg) de sodium par comprimé, c’est
-à-
dire qu’il est
essentiellement «
sans sodium
».
83
4.5
Interactions av
ec d
’
autr
es médicament
s
et autres formes d
’
interactions
Les études in vitro
montrent que le ra
ltégravir n
’
est pas un substr
at des enzymes
du cytochrome P450
(CYP), qu
’
il n
’
a pas d
’
effet inhibiteur sur les CYP1A
2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6 ou
CYP3A, qu
’
il n
’
a pas d
’
effet inhibiteur sur les
UDP- g
lucuronosyltransférase
s (UGT)
1A1 et 2B7, ni d
’
effet inducteur sur le
CYP3A4, et qu
’
il n
’
inhibe pas le transport
médié par la
glycoprotéine P. Sur la base d
e ces données, il n
’
est pas attendu qu
e le raltégravir modifie la
ph
armacocinétique des médicaments
qui sont des substrats
de ces enzymes ou
de la glycoprotéine P.
Sur la base des études in vitro et in vivo, le
raltégravir est principalement métabolisé pa
r
glucuronidation médiée par l
’
UGT1A1.
Une variabilité inter et in
tra individuelle importante a ét
é observée dans la pha
rmacocinétique du
raltégravir.
Effet du ralté
gravir sur la
pharmacocinétique d
’
autres médicaments
Dans les études d
’
interactions, l
e raltégravir n
’
a pas eu d
’
effet cliniquement
significatif sur la
ph
armacocinétique de l
’
étravirine,
du maraviroc, du
fumarate de ténofovir disoproxil, des
contraceptifs
hormonaux, de
la méthadone
,
du midazolam
ou
du bocéprévir
.
Dans certaines études
, la co-
administration
de raltégravir
avec le daru
navir a e
ntraîné une l
égère
diminution
des concentratio
ns plasmatiques
du dar
unavir ; le mécani
sme de cet effet est inconnu.
Cependant, l
’
effet du raltégravir sur les concentrations plasmatiques du darunavir ne semble pas être
cliniquement significati
f.
Effet d
’
au
tres médicame
n
ts sur la pharmacocinétique du r
altégravir
Le raltégr
avir étant princip
alement métabolisé par l
’
UGT1A1, le raltégravir
doit être utilisé avec
p
rudence en cas de co
-
administration avec de
puissants inducteurs de l
’
UGT1A1 (comme la
rifampicine
). La rifampi
c
ine réduit les concentrations pl
asmatiques du raltégra
vir ; l
’
impact sur
l
’
efficacité du raltégravir
n
’
est pas conn
u. Cependant, si la co
-admini
stration avec la rifampicine ne
peut être év
itée, un doublement de la dose
de raltégravir peut êtr
e envisagé ch
ez l
’
adulte. Il n
’
y a pas
de donn
ées pour guider la co
-
administration
de raltégravir
avec la rifampici
ne chez les pa
tients âgés de
moins de 18 ans
(voir rubrique
4.4). L
’
effet d
’
autres indu
cteurs enzymatiques puissants (tels que la
phénytoïn
e et le phénob
arbital) sur l
’
UGT1A1 n
’
est pas co
nnu. Des inducteurs
moins puissants (tel
s
que
: éfavirenz, névirapi
ne, étravirine,
rifabutine, glucocorticoïdes,
millepertuis, pioglitazone) peuvent
être ut
ilisés avec la dose recommandée
de raltégravir.
La co-
administrat
ion de raltégravir
avec des médica
ments connus pour êt
re des inhibiteurs p
uissants
de l
’
UGT1A1 (tels
que l
’
atazanavir
) peut augmenter les concentr
ations plasmatiques du raltégravir.
Des inhi
biteurs moins puissants de l
’
UGT1A1 (tels qu
e indina
vir, saquinavi
r
) peuvent également
augmenter les
concentrations plas
matiques du raltégra
vir, mais dans une moindre
mesure, comparé à
l
’
atazanavir. De plus, le
f
umarate de
ténofovir disoproxil
peut augment
er les concentrations
plasmatiques du raltég
ravir, c
ependant, le m
é
canisme de cet effet est inconnu
(voir tableau
3). Dans
les études cliniq
ues, une grande partie des
patients recevai
t un traitement de fond optim
isé comportant
l
’
atazanavir et/ou le
fumarate de ténofovir disoproxil
, deux médicaments
entraîna
nt des augment
ations
de la concentration plasmat
ique du raltégravir
. Le profil de sécuri
té d
’
emploi observé chez c
es patients
recevant l
’
atazanavir et/ou le
fumarate de ténofovir disoproxil
a généralement
été comparable au profil
de sécurité d
’
emploi des p
atients ne rec
e
vant pas ces médicaments. Aucune
adaptation posologi
que
n
’
est donc nécess
aire.
L
’
administration co
ncomitante de raltégravir
avec des anti
-acides
contenant des cations métalliques
bivalents
peut réduire l
’
absorp
tion du raltégravir p
ar chélat
ion, entraînan
t
une diminution des
concentration
s plasmatiques du r
altégravir. La prise
d
’
anti-
acides contenant de
l
’
aluminium et du
magnésium dans les
6 heures
avant ou après l
’
administration
de raltégravir
a significativement
diminué les concent
rations p
lasmatiques du
raltégravir. Par conséquent, l
’
ad
ministration concom
itante
84
de raltégravir
avec des anti
-acides contenant de l
’
alumin
ium et/ou du magnésium n
’
est pas
recommandée. L
’
administration concomitan
te
de raltégravir
avec un anti
-
acide conten
ant du carbonate
de calc
ium a diminué les concentrations
plasmatiques du ral
tégravir
; cependant,
cette interaction n
’
est
pas considérée com
me cliniquement significative
. Par conséquent, en cas d
’
administration
concomitante de raltégravir
avec un anti
-acide contena
nt du carbonat
e
de calcium aucune adaptation
posologique n
’
est nécessaire.
La co-administration de raltégravir avec d
’
autres agent
s qui augmentent le pH gastri
que (tels
qu
’
oméprazole et famotidine) peut
augmenter le taux d
’
absorption du raltégrav
ir et causer une
augment
ation des concentrations plasmati
ques du raltégravir
(voir tableau
3). Le
s profils de sécurité
d
’
emploi dans le sous-
groupe des patients en essai
s de phase III prenant des inhibiteurs de la
pompe à
proton ou des antagonistes des ré
cepteurs H
2
étaient comp
a
rables à ceux qui ne prenaient pa
s ces anti-
acides.
Par conséquent, aucun
ajustement de la posolog
ie n
’
est nécessair
e avec la prise d
’
inhibiteur de
la pompe à proton ou d
’
antagoniste des ré
cepteurs H
2
.
Toutes les études d
’
interaction ont ét
é conduites ch
ez l
’
adulte.
Tableau 3
Interactions :
données phar
mac
ocinétiques
Médicam
ents par classe thérapeu
tique
Interaction
(
mécanisme, si connu)
Recomman
dations concernant la
co-
administration
ANT
IRETROVIRAUX
Inhibiteurs de la protéase
(IP)
Ataza
navir/ritonavi
r
(raltégravir 400
mg deux fois p
ar jour)
raltégravir ASC
41 %
raltégravir C
12 h
77 %
raltégravir C
max
24 %
(
Inhibition de l
’
UGT1A1)
Aucune
adaptation posologique n
’
est
nécessaire po
ur
le raltégravir
.
Tipranavir/ritonavi
r
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir ASC
24 %
raltégravir C
12 h
55 %
raltégravir C
max
18 %
(Induction de l
’
UGT1A1)
Auc
une adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour
le raltégravir.
Inhibi
teurs non nucléosidiques de la transcri
ptase inverse (INNTI)
Efavirenz
(raltégravir 400
mg dose unique)
raltégravir ASC
36 %
raltégravir C
12 h
21 %
raltégravir C
max
36 %
(Induction de l
’
UGT1A1)
Aucune adaptati
on posologique n
’
est
nécessaire pour
le raltégravir.
Etravirine
(raltégravir 400 mg
deux fois par
jour)
raltégravir ASC
10 %
raltégravir C
12 h
34 %
raltégravir C
max
11 %
(Induction de l
’
UGT1A1)
étravirine ASC
10 %
étravirine C
12 h
17 %
étravirine C
max
4 %
Aucune adaptation poso
logique n
’
est
nécessaire pour
le raltégravir ou
l
’
étravirine.
I
nhibiteurs nucléosidiques de la t
ranscriptase
inverse (INTI)
Fumarate de t
énofovir disoproxil
(raltégravir 400
mg deu
x fois par jour)
raltégravir ASC
49 %
raltégravir C
12 h
3 %
raltégravir C
max
↑
64 %
(Mécanisme d
’
interaction non connu)
ténofovir ASC
10 %
ténofovir C
24 h
13 %
ténofovir C
max
↓
23 %
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour
le raltégravir ou le
fumarate de
ténofovir disoproxil.
Inhibiteurs de CCR5
85
Médicam
ents par classe thérapeu
tique
Interaction
(
mécanisme, si connu)
Recomman
dations concernant la
co-
administration
Maraviroc
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
raltégravir ASC
37 %
raltégravir C
12 h
28 %
raltégravir C
max
33 %
(Mécanisme d
’
interaction non connu
)
maraviroc ASC
14 %
maraviroc C
12 h
10 %
maraviroc C
max
↓
21 %
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir ou le
maraviroc.
ANTIVIRAUX DU VHC
Inhibiteurs de protéases (IP)
NS3/4A
Bocéprévir
(raltégravir 400
mg dose unique)
raltégravir ASC
4 %
raltégravir C
12 h
25 %
raltégravir C
max
11 %
(Mécanisme d
’
interaction non connu)
Aucune
adaptation posologiq
ue n
’
est
nécessaire pour le raltégravir ou le
bocéprévir.
ANTIMICRO
BIENS
Actifs sur les mycobactéries
Rifampicine
(raltégravir 400
mg dose unique)
raltégravir ASC
40 %
raltégravir C
12 h
61 %
raltégravir C
max
38 %
(Induction de l
’
UGT1A1)
La rifampicine réduit les
concentrations plasmatiques de
raltégravir. Si la co-
administration
avec la rifampicine ne peut être
évitée, un doublement de la dose
de
raltégravir
peut être envis
agé (voir
rubrique 4.4).
SEDATIFS
Midazolam
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
midazolam ASC
8 %
midazolam C
max
↑
3 %
Aucune adapta
tion posologique n
’
est
nécessaire pour
le raltégravir ou le
midazolam.
Ces résultats montrent que le
raltégravir n
’
est pas un inducteur ou
un inhibiteur du CYP3A4, et que le
raltégravir n
’
est donc pas supposé
modifier la pharmacociné
tique des
médicaments
qui sont des substrats
du CYP3A4.
86
Médicam
ents par classe thérapeu
tique
Interaction
(
mécanisme, si connu)
Recomman
dations concernant la
co-
administration
ANTI-
ACIDES CONTENANT
DES
CATIONS METALLIQUES
Anti-acides (hydroxide d
’
aluminium et
de magnésium)
(raltégravir 400
mg deux fois par jour)
raltégravir ASC
49 %
raltégravir C
12 h
63 %
raltégravir C
max
44 %
2 heures
avant le raltégravir
raltégravir ASC
51 %
raltégravir C
12 h
56 %
raltégravir C
max
51 %
2 heures après le ra
ltégravir
raltégravir ASC
30 %
raltégravir C
12 h
57 %
raltégravir C
max
24 %
6
heures avant le raltégravir
raltégravir ASC
13 %
raltégravir C
12 h
50 %
raltégravir C
max
10 %
6
heures après le raltégravir
raltégravir ASC
11 %
raltégravir C
12 h
49 %
raltégravir C
max
10 %
(chélation des cations métalliques)
Les anti-
acides contenant de
l
’
aluminium et d
u magnésium
diminuent les c
oncentrations
plasmatiques du raltégravir.
L
’
administration concomitante
de
raltégravir
avec des anti
-acides
contenant de l
’
aluminium et/ou du
magnésium n
’
est pas recommandée.
Anti-acides
(carbonate de calcium)
(raltégravir 400
mg deu
x fois par jour)
raltégravir ASC
55 %
raltégravir C
12 h
32 %
raltégravir C
max
52 %
(chélation des cations métalliques)
Aucune adapt
ation posologique n
’
est
nécessaire pour
le raltégravir.
AUTRES
CATIONS METALLIQUES
Sels de fer Attendu :
Raltégravir ASC
(chélation des cations métalliques)
L'administration simultanée de sels
de fer d
evrait réduire les
concentrations plasmatiques
du
raltégravir ; prendre les sels de fer à
au moins deux heures de distance de
l'administration
du raltégravir peut
permettre de l
imiter cet effet.
ANTI-
H2 ET INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS
Oméprazole
(raltégravir 400 mg deu
x fois par jour)
raltégravir ASC
↑
37 %
raltégravir C
12 h
↑
24 %
raltégravir C
max
↑
51 %
(solubilité accrue)
Aucune adaptat
ion posologique n
’
est
nécessaire pour
le raltégravir.
Famotidine
(raltégravir 400
mg deux fois par jour)
raltégravir ASC
↑
44 %
raltégravir C
12 h
↑
6 %
raltégravir C
max
↑
60 %
(solubilité accrue)
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour
le raltégravir.
CONTRACEPT
IFS HORMONAUX
Ethinylestradiol
Norelgestromine
(raltégravir 400
mg deux fois par jour)
éthinylestradiol ASC
2 %
éthinylestradiol
C
max
↑
6 %
norelgestromine ASC
↑
14 %
norelgestromine C
max
↑
29 %
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir ou les
contraceptifs hormonaux (à base
d
’œstrogène ou de progestérone)
ANALGESIQUES O
PIACES
Méthadone
(raltégravir 400 mg deux fois par jour)
méthadone ASC
méthadone C
max
Aucune adaptation posologique n
’
est
nécessaire pour le raltégravir ou la
méthadone
87
4.6 Fertilité
, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n
’
existe pas de donn
ées concernant l
’
utilisation du
raltégravir g
ranulés pour suspension buvable
chez la femme enceinte.
Les données chez un
grand nombre d
e femmes en
ceintes exposées au
raltégravir 400
mg deux fois par jour
pendant le
premier trimestre
(plus de 1 000 suivis prospectifs de
grossesse) n
’
a mis en évidence aucun effet malformatif
.
Les études effectuée
s chez l
’
animal ont mis en
évidence une toxicit
é sur la reproduction
(voir rubrique
5.3).
Un nombre modéré de données chez la
femme enceinte exposée
au raltégravir 400 mg deux fois par
jour pendant le deuxième et/ou le troisième
trimestre (entre 300
et 1 000
suivis prospectifs
de
grossesse) n'
a mis en éviden
ce aucun risqu
e accru de toxicité
pour le
fœtus
ou le nouveau
-né.
Les
granulés pou
r suspension buvable de
raltégravir doivent être utilisés
pendant la gross
esse
uniquement s
i le bénéfice attendu justifie le
risque poten
tiel pour l
e fœtus.
Voir rubrique 4.2 pour la
poso
logie recommandée
.
Registre des grossesses sous antirétroviraux
Pour
suivre les conséquences, c
hez
la mère et le f
œtus, d’
un
e administration
de raltégravir par
inadvertance chez les patientes enceintes, un
registre des grossess
es sous antirétrovir
aux a été mis en
place. Les médecins sont encouragés à inscrire les patientes
dans ce registre.
En règle gé
nérale, lorsqu
’
il est décidé d
’
utiliser des
agents antirétro
viraux chez la femme enceinte
pour traiter des
infections par le VIH
, et ainsi de diminu
er le ri
sque de transmission verticale du VIH
vers le nouveau
-
né, les données
animales ainsi que l
’
expérienc
e clinique chez
la femme enceinte
doivent ê
tre prises en com
pte afin de définir la sécurité d
’
emploi chez
le fœtus.
Allaitement
Le raltégravir
et ses méta
bolites sont
excrétés dans le
lait maternel hum
ain et de ce fait des effets sur
les nouveau-
nés et nourrissons
allaités
sont probables.
Les don
nées pharmacodynami
ques et
toxicologiques dispon
ibles chez l
’
anima
l ont montré une
excrétion du
raltégravir et de
ses métabolites
dans le lait (voir rubrique 5.3 pour plus de détails).
Un risque pour les nouveau
-
nés et nourrissons ne peut être exc
lu.
Il est recommandé
aux femmes vivant avec le
VIH de ne
pa
s allaiter leur nourrisson afi
n d
’
éviter la
transmission du
VIH.
Fertilité
Il n
’
y a pas eu d
’
effet sur la
fertilité ch
ez des rats et des
rat
es ayant reçu de
s doses allant jusqu
’
à
600 m
g/kg/jour, ce qui
correspond à une exposition trois fois supéri
eure à la dose recommandée chez
l
’
homme.
4.7 Effets sur l
’
aptitud
e à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Des se
nsations vertigine
uses
ont été rapport
ées chez c
ertains patients
d
ont le traitement
contient du
raltégravir
. Les sensations verti
gineuses peuvent avoir une influence sur l
’
aptitude à conduire des
véhicules et à utiliser des machines
(voir rubrique
4.8).
4.8
Effets indésir
ables
Résumé du prof
il de sécurité d
’
emploi
Dan
s des essais clin
iques randomisés, raltégravir 400
mg a été adm
inistré deux fois par jour en
association avec un traitement de fond
fixe ou optimisé, à des patients adultes naïfs de
traitement
88
(N = 547) et prétraités (N = 462) j
usqu’à 96
semaines. 531
autr
es patients naïfs
de traitement ont reçu
1 200
mg de raltégravi
r une fois par jour avec d
e l’e
mtricitabine et du f
umarate de téno
fovir disoproxil
jusqu’à 96
semaines. Voir rubrique
5.1.
Les
effets indés
irables
les plus fréquemm
ent rappor
tés au cours du tr
aitement ont été des céphalées,
des nausées
et des douleurs abd
ominales. Les effets indésirables graves les
plus fréquemment
rapportés ont été
un syndrome de re
stauration immunitaire et une
éruption cuta
née. Da
ns les essais
cliniques, les
taux d’interrupti
on du raltégravir
en raison de la survenue d’effets indésirable
s ont été de
5 % ou moins.
Des cas de rha
bdomyolyse
, un effet ind
ésirable grave
,
ont été rapportés
de façon peu fréque
nte depuis
la commercialisat
ion de raltégravir
400 mg de
ux fois par jour
.
Tableau récapitu
latif des effets indésirables
Les effets indé
sirables considérés par les investigateurs
comme étant en rapport
avec raltégravir (seul
ou en association avec d
’
autres antirétroviraux), ainsi q
ue les effets indés
irables ra
pportés depuis la
commercialisation
sont listés ci
-
dessous par classe de systèmes
d
’
organes. Les fréquences sont
définies c
omme suit
: fréquent (≥
1/100, <
1/10), peu fréquent (≥
1/1 000, < 1/100), e
t fréquence
indéterminée (ne
peut être estimée
sur la bas
e des données disponibles)
.
Classes de systèmes d
’
organes Fréquence
Effets indésirabl
es
Raltégravir (seul ou en association avec
d
’
autres ARV)
Infections et infestations
Peu fréquent herpès génital
, folliculite, gastro
-entérite, herpès
simplex, infection
à virus herpès, zona, grippe,
abcès d
’
un ganglion lymphatique, molluscum
contagiosum, rhinopharyngite, infection des voies
respiratoires hautes
Tumeurs bénignes, malignes et non
précisées (incluant
kystes et polypes)
Peu fréquent papillome cutané
Affect
ions hématologiques et du
système lymphatique
Peu fréquent
anémie, anémie par carence
en fer, douleur d
’
un
ganglion lymphatique, lymphadénopathies,
neutropénie, thrombocytopénie
Affections du systèm
e immunitaire Peu fréquent s
yndrome de restaura
tion immunitaire,
hypersensibilité médicament
euse, hypersensibilité
Troubles du métabolisme et
de la
nutrition
Fréquent perte d
’
appétit
Peu fréquent cachexie, diabète sucré
, dyslipidémie,
hypercholestérolé
mie, hyperglycémie,
hyperlip
idémie, hyperphagie
, augmentation de
l
’
appétit, polydipsie, mauv
aise répartition des
graisses
Affections psychiatr
iques Fréquent rêves anormaux, insomn
ie, cauchemars,
comportement anormal, dépression
Peu fréquent troubles men
taux, tentative de su
icide, anxiété,
état confusionnel, h
umeur dépressive, dépression
majeur
e, insomnie de milieu de nuit,
modifications de l
’
humeur, crise de panique,
troubles du
sommeil, idées suicidaires,
comportement suicidaire (en particulier chez les
patients avec antécé
dent de
maladie psychiatri
que)
89
Classes de systèmes d
’
organes Fréquence
Effets indésirabl
es
Raltégravir (seul ou en association avec
d
’
autres ARV)
Affe
ctions du système nerveux
Fréquent
sensation vertigineuse, céphalées, hyperactivité
psychomotrice
Peu fréquent amnésie, s
yndrome du canal carpien, troubles
cognitifs, troubles de l
’
attention, sensa
tion
vertigineuse posturale,
dysgueusie, hypers
omnie,
hyp
oesthésie, léthargie, troubles de l
a mémoire,
migraine, neuropathie périphérique, pare
sthésie,
somnolence, céphalée de tens
ion, tremblements,
mauvaise qualité du sommeil
Affections oculaires
Peu fréquent altération de la vision
Affections de l
’
oreille et du labyrinthe Fréquent vertige
Peu fréquent acouphènes
Affections cardiaques
Peu fréquent palpitations, bradycardie sin
usale, extrasystoles
ventriculaires
Affections vasculaires
Peu fréquent bou
ffées de chaleur, hyp
ertension
Affections respiratoires, thoraciques
et médiastinales
Peu fréquent
dysphonie, épistaxis, congestion nasale
Affections gastro-intestinales Fréquent
distension abdominale, douleur abdominale,
diarrhées, flatulence, nausées,
vomissements,
dyspepsie
Peu fréquent gastrite, gêne abd
ominale, douleur abdominale
haute,
sensibilité abdominale, gêne ano
-rectale,
constipation, sécheresse buccale, gêne
épigast
rique, duodénite érosive, éructation, reflux
gastro-
œsophagien, gingivite, g
lossite,
odynophagie, pancré
atite aiguë, ulcère
peptique,
hémorragie rectale
Affections hépato-biliaires Peu fréquent
hépatite, stéatose hépat
ique, hépatite alcoolique,
insuffisance hépatique
Affections de la peau et du tissu sous
-
cutané
Fréquent
Peu fréquent
rash
acné, alopécie,
dermatite acnéifor
me, peau sèche,
érythème, lipoatrophie facial
e, hyperhidrose,
lipoatrophie, lipodystrophie acqui
se, lipo-
hypertrophie, sueurs nocturn
es, prurigo, prurit,
prurit généralisé, rash maculaire, rash
maculopapuleux,
rash prurigineux, lé
sions
c
utanées, urticaire,
xérodermie, syndrome de
Stevens-Johnson, éru
ption médicamenteuse avec
éosinophilie et symptômes
systémiques (syndrome
DRESS : Drug R
ash with Eosinophilia and
Systemic Symptoms
)
Affections musculo
-squelettiques et
systémiques
Peu fréquent arthralgies, arthrite, dor
salgie, douleur du flanc,
douleur musculo-
squelettique, myalgie,
cervicalgie, ostéopén
ie, douleur aux extrémités,
tendinite, rhabdomyolyse
Affections du rein et des voies
urinaires
Peu fréquent insu
ffisance rénale, néph
rite, lithiase rénale,
nycturie, kys
tes rénaux, altération de la foncti
on
rénale, néphrite tubulo
-interstitielle
Affections des organes de
reproduction et du sein
Peu fréquent
dysfonction érectile, gynécomastie, symptômes de
la ménopause
Troubles générau
x et anomalies au
site d
’
administration
Fréquent
asthénie, fatigue, fiè
vre
Peu fréquent
gêne thoracique, frissons, œdème
de la face,
augmentation du tissu ad
ipeux, sensation de
nervosité, malaise, masse sous
-
maxillaire, œdème
périphérique, douleur
90
Classes de systèmes d
’
organes Fréquence
Effets indésirabl
es
Raltégravir (seul ou en association avec
d
’
autres ARV)
Investigations Fréquent augmentation du taux d
’
alanine aminotransférase
(ALAT)
, lymphocytes atypiques, augmentation
du
taux d
’
aspartate aminotransférase (ASAT),
aug
mentation du taux de triglycérides sanguins,
lipase augmentée, augmentation
du taux
d
’
amylase pancréatique sanguine
Peu fréquent nu
mération des neutrophiles absolus d
iminuée,
phosphatase alcaline augmentée, albuminémi
e
diminuée, amylasémie augmentée, bilirubinémie
augmentée, cholestérolémie augmentée,
créatininémie augmentée, gl
ycémie augmentée,
azote uréi
que du sang augment
é, créatine
phosphokinase augmentée, glycémie
à jeun
augmentée, présence de glucose dans l
’
urine,
lipoprotéines de haute densité augmentées, rapport
international normalisé (INR)
augmenté,
lipoprotéines de bas
se densité augmentées
,
numér
ation plaquettaire
diminuée, globules
rouges
: recherche positiv
e dans l
’
urine, tour de
taille augmenté, prise de p
oids, globules blancs
diminués
Lésio
ns, intoxications et
complications liées aux procédures
Peu fréquent surdose accidentelle
Description
de certains effets
indésirables
Des cas de cancers ont été rapp
ortés chez les patients prétraités et chez les pati
ents naïfs de traitement
recevant raltégravir
en association avec d
’
autres agents antirétroviraux. Les types et l
es incidences de
cancers spé
cifiques étaient ce
ux attendu
s dans une population hautement imm
unodéprimée. Dans ces
études, le risque de développ
ement d
’
un cancer a été co
mparable da
ns les groupes recevant
raltégravir
et dans ceux qui recevaient les traiteme
nts comparateurs.
Des anoma
lies biologiques
au niveau de la
créatine phosphokinase (CPK) de
Grade 2-4 ont été
observées chez des
patients traités par raltégravir. Des c
as de myopa
thie et de rhabdomyolyse ont été
rapportés. Utiliser
le raltégravir avec pru
dence chez les pati
ents ayan
t des antécédents d
e myopathie
ou de rhabdomyolyse ou présentant
des facteurs de risque tels que la prise de médica
ments connus
pour entraîner de tels e
ffets (voir rubrique
4.4).
Des cas d
’
ostéonécrose ont été rapportés, partic
ulièrement chez le
s patient
s ayant des facteurs
de
risque
généralement
avérés,
une maladie V
IH avancée ou
une exposition à long terme à
un traitement
par des associations d
’
antirét
roviraux. La fréquence de ces cas n
’
est pas connue (voir rubrique
4.4).
Che
z les patients po
rteurs du
VIH présentant une i
mmunodéfic
ience sévère au moment de la mise e
n
place du TARC, une réaction inflammatoire à des i
nfections opportunistes as
ymptomatiqu
es ou
résiduelles peut survenir. Des cas de maladies auto
-
immunes (telles qu
e la maladie de B
asedow et
l’hépatite auto
-immune) ont ég
alement été rapportés. Toutefois, l
e moment rapporté du début de la
maladie est plus v
ariable et ces événements peuvent sur
venir de nombreux mois après la mise en place
du traitement (voir rubrique
4.4).
Pour chacun des eff
ets indésirables clini
ques suiva
nts, il y a eu au moins un évènemen
t grave : herpès
génital, anémie, syndrome de recon
stitution immunitaire, dépression, tr
oubles mentaux, tentative de
suicide, gastrite, hépatite, insuffisance rénale, surdosage acc
identel.
Dans les études clini
ques chez
des patients prétraités, des érupti
ons cutanées, quelle que soit leur
imputabilité au
médicament, ont été plus f
réquemment
observées avec les associations comportant
raltégravir et
darunavir par rapp
ort aux associat
ions contenant raltégravir sans darunavir
ou darunavir
91
sans raltégravir. Les
éruptions cutanées considérées par l
’
investigateur
comme liées au médicament se
sont pr
oduites à des taux similaires. Les taux d
’
éruptions cutanées ajustés en fonc
tion de l
’
exposition
(tou
tes causes confondues)
ont été r
espectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 p
our 100 patients-
années (PA) ;
les taux corresponda
nts pour les éruptions cut
anées liées
au médicament ont été respectivement de 2,4,
1,1 et 2,3 pour 100
PA. Les ér
uptions cutané
es observée
s dans les études clin
iques ont été d
’
intensité
légère à modérée et
n
’
ont pas entraîné l
’
arrêt du traitement (voir rub
rique 4.4).
Patients co-infectés par
le virus de l
’
hépatite
B et/ou de l
’
hépatite C
Lors des essais cliniques, i
l y avait 79 patients co-
infectés avec une hépa
tite B, 84 co-
infectés avec une
hépatite C et 8 patients co-
infectés avec des hépatites
B et C qui ont été traités avec du raltégravir en
association avec d’autres médicaments pour le VIH
-1.
Généralement, le p
rofil de sécurité d
’
emploi de
raltégravir chez les patients co-
infectés par le virus de l
’
hépatite
B et/ou C a été comparable à celui
observé chez les patients sans co-infection pa
r le virus de l
’
hépatite
B et/ou C bien que les taux
d
’
anomalies des ASAT/AL
AT aient été quelque peu
supérieurs dans le sou
s-groupe de patients co-
infectés avec le viru
s de l’
hépatite B et/ou C.
A la semaine
96, des anomalies biologiques de Grade 2 ou pl
us, représentant une aggravation du grade
par rapport aux valeurs initiales
des
ASAT, des
ALAT ou
de la bilirubinémie totale, ont été constatées
chez respectivement 29
%, 34 % et 13 % des patients co-
infectés traités pa
r raltégravir versus 11 %,
10 % et 9
% de tous les autres
patients recevant
du raltégravir
. Chez les patients naï
fs de traitement, à
la semaine 240,
des anomali
es biologi
ques de Grade
2 ou plus, représenta
nt une aggravation du grade
par rapport aux valeurs
initiales des ASAT, des A
LAT ou de l
a bilirubinémie
totale, ont été constatées
chez respectivement 22
%, 44 % et 17 % des spatients co-i
nfectés traités par
raltégravir versus 13 %,
13 % et 5
% de tous les
autres patients recevant du raltégravir.
Population pédiatrique
Enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans
Le raltégravir a été étudié chez 126
patients prétraité
s, enfant
s et adolesce
nts âgés de 2 à 18 ans,
infectés par le VIH-
1, en association avec d
’
a
utres agents antirétroviraux dans l
’
étude IMPAACT
P1066 (voir rubriques 5.1 et 5.2). Sur les 126
patients, 96 ont reçu la dose
recommandée de
raltégravir.
Chez ces 96 enf
ants et adoles
ce
nts, la fréquence, le ty
pe et la s
évérité des effets indésirables lié
s au
médicament
jusqu
’
à la semaine
48
ont été compa
rables à ceux observés chez les adultes.
Un patient a eu des effets indésirables de Grade
3 liés au médicam
ent : hypera
ctivité psycho
motrice,
comportement anor
mal et insomnie
; un patient a eu une éruptio
n cutanée allergique grave de Grade 2
liée au médic
ament.
Un patient a présenté des anomalies
des examens biologiques liée
s
au médicament et considérée
s
comme graves : ASAT Grade 4 et ALAT Grade 3.
Nourrissons
et jeunes enfants âgés de 4
semaines à moins
de 2 ans
Le raltégravir a également été étudié che
z 26 nourrissons et jeunes enfants âgés de 4
semaines à moins
de 2
ans, infectés par le VIH
-1, en ass
ociation ave
c d
’
autres agents ant
ir
étroviraux dans l
’
étude
I
MPAACT P1
066 (voir rubriques
5.1 et 5.2).
Chez ces 26
nourrissons et jeunes enfants, la fréque
nce, le type et la sévérité des effet
s indésirables
liés au médicament
jusqu
’
à la semaine
48 ont été
comparables
à ceux observés chez
les adultes.
Un patient a présenté
un rash allergique grave de Grade
3
lié au médicament,
ayant entraîné l
’
arrêt du
traitement.
Nouveau-nés exposés au VIH-1
Dans l’étude IMPAACT P1110 (voir rubrique
5.2), les nourrisson
s éligibles devaient être nés à au
moins 37 s
emaines de gesta
tion et peser au moins 2
kg. Seize (16) nouve
au-
nés ont reçu 2
doses
d’Isentress dans les 2
premières semaines de vie, et 26 nouveau-
nés ont reçu une dose quotidienne
92
pendant 6 semaines ; tous on
t été suivis p
endant 24 semaines. Il
n’y a eu aucun effet ind
ésirable
c
linique lié au médicament
et il y a
eu trois effets indésirables biologiques liés au m
édicament (une
neutropénie transitoire de Grade
4 chez un sujet recevant de la zidovudine en préve
ntion de la
tra
nsmission mère
-enfant
(PTME), et deux élévation
s de la bi
lirubine (l’une de
Grade
1 et l’aut
re de
Grade
2) considéré
e
s comme non graves et ne n
écessitant pas de traitement spécifique).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La décl
aration des effet
s indésirables suspe
ct
és après autorisation du
médicament
est importante. Elle
permet une su
rveillance continue du rapport bénéfice/risque du m
édicament. Les professionnels de
sant
é déclarent tout effet indésirable suspecté via
le système
national de décla
ration
–
voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucune information spécifique n
’
est disponible concernant le traitement d
’
un
surdosage d
e raltégravir.
En cas de surdosage,
l
es mesures habituelles de
vront être
mises en œuvre, c’
est-à-dire l
’
éli
mination du
produit non absorbé du tube digestif, l
’
instauration d
’
une surveillance clin
ique (y compris
électrocardiographique) et la mise en route
d
’
un traitement
symptomatique si néc
es
saire. Il faut
prendre en compte le
fait que le raltégravir utilisé en
clinique se présente sous forme de sel de
potassium. On ne sait pas dans quelle mesure
le raltégravir peut être dialysable.
5.
PROPRIETES PHARMA
COLOGIQUES
5.1 P
ropriétés pharmacody
namiques
Classe pharmacoth
érapeutique : antiviraux systémiques,
inhibiteurs d
’
intégrase, Code ATC : J05AJ01.
Mécanisme d
’
action
Le raltégravir
est un inhibit
eur de
transfert de brin médié par
l
’
intégrase, actif contre le v
irus de
l
’
immunod
éficience humaine (V
IH-1).
Le raltégravi
r inhibe l
’
activi
té catalytique de l
’
intégrase, une
enzyme codée par le VIH nécessaire à la répli
cation virale. L
’
inhibition de l
’
intégrase empêche
l
’
insertion covalente, ou intégration, du génome du
VIH dans le géno
me de la cellule hôt
e. Les
génomes du VI
H qui ne s
’
intègr
ent pas ne peuvent pas donner lieu
à la production de nouvelles
particules viral
es infectieuses, et par
conséquent l
’
inhibition de l
’
intégration empêche la propagation
de l
’
infection virale.
Activi
té antivirale
in vitro
Dans des culture
s de cellules lym
phoïdes T humaines infectées par un
e lignée cellulaire adaptée (le
variant H9III
B du VIH-1), le raltégr
avir, à des co
ncentrations de 31
20
nM, a inhibé la réplication du
VIH-1 de 95 % (CI
95
) par ra
pport à une culture
no
n traitée infectée
par le virus. Pa
r ailleurs, le
raltégravir a inhibé
la réplication virale dans des cultures de c
ellules mononucléaires du sang
périphérique
humain activées par un mitogène, infectées par divers isolats cliniques pri
maires de
VIH-1, inclu
ant des isolats de
5 sous-types non
B et des isolats résistants aux in
hibiteurs de la
transcriptase inverse et aux
inhibiteurs de protéase
. Dans un essa
i d
’
in
fection sur un seul cycle de
réplication, le raltégravir a
inhibé l
’
infection de 23 isolats du VIH
représentant 5
sous-types non B et
5
formes recombinantes circulantes
, avec des
CI
50
allant de 5 à 12
nM.
Résistance
La plupart des vir
us isolés, che
z les
patients en échec sous raltégravir, avaient un haut niveau
de
résistance au
raltégravir résultan
t de l
’
émergence de
2 mutations ou plus
de l’intégrase
. La plupart
prése
ntaient une mutation au niveau de l
’acide aminé 155 (N155 modifié en H), de l’acide aminé 148
(Q148 modifié en H, K ou R) ou de l
’acide aminé 143 (
Y143 modifié en H
, C, ou R), ainsi qu
’une ou
plusieurs mu
tations supplémentaires de l’
intégrase (par exemple
L74M, E92Q, T97A, E138A/K,
93
G140A/S, V151I,
G163R, S230R). Les mutati
ons diminuent
la sen
sibilité virale au raltégravir et la
présence de mutations
supplémentaires a
ccroît la diminution
d
e sensibilité au r
altégravir. Les facteurs
qui réduisent la probabilit
é de développer une résistance comprennent un
e charge virale faible à
l
’
inclusion et l
’
utilisation d
’
autres agents antirétroviraux actifs.
Les mutations à l
’
origine de la
résistance au
r
altégravir causent
également en général
une résistance à l
’
elvitégravi
r, un inhibiteur de
transfert de brin médié p
ar l
’
intégrase. Les mut
ations au nive
au de l
’
acide aminé
143 entraînent une
plus grande résistance au
raltégravir qu
’
à l
’
elvitégravir, tand
is
que la mutation E
92Q provoque une
résistance plus importante à l
’
elvitégravir qu
’
au raltégravir. Les virus présent
ant une mutation au
niveau de l
’
acide aminé
148, ainsi qu
’
une ou plusieurs mutations supplémentaires
causant une
résist
ance au raltégravir,
p
euvent également p
résenter une rési
stance cliniquement significative a
u
dolutégravir.
Expérience clinique
La démonstration de l
’
efficacité de raltégravir était basée sur l
’
analyse des données à 96
semaines de
deux
études randomisé
es
, en double aveugle,
contrôlées contre placebo (
BENCHMRK
1 et
BENCHMRK
2, Protocoles
018 et
019) menées chez des patients adultes prétrai
tés infectés par le
VIH-1 et sur l
’
analyse
des données à 240
semaines d
’
une étude randomisée, en do
uble aveugle,
contrô
lée versus comparate
ur
actif (STARTMRK,
Protocole 021) me
née chez des patients adultes
infec
tés par le VIH
-
1 naïfs de traitement.
Efficacité
Patients adultes prétraités
BENCHMRK 1
et BENCHMRK
2 (essais multicentriques, randomisés, en
double aveugle, co
ntrôlés
versus placebo
) évaluaient la sécurité d
’
emploi et l
’
activité antirétrovirale
du raltégravir 400 mg deux
fois par jour versus place
bo, en association à un
traitement de
fond
optimisé (TO), chez des patients
infectés par le VIH, âg
és de 16 ans ou plus
, avec une résistanc
e
documentée à au mo
ins 1 médicament
de chacune des 3
classes d
’
antirétr
oviraux (INTI, INNTI, IP). Avant la
randomisation, les TO ont été
dé
terminés par l
’
inves
tigateur sur la base des antécédents thérapeutiques du
patient ainsi que
des
résultats des tests
d
e résistance
virale génotypique et
phénotypique à l
’
inclusion.
Les d
onnées démographiques des patients (sexe, âge
et origine ethnique) e
t leurs caract
éristiques à
l
’
inclusion étaient comparables entre les groupes recevant
raltégravir 400
mg deux fois p
ar jour et le
placebo. Les patients o
nt été préalablement exposés à un n
ombre médian de 12
antirétroviraux pendant
une durée médiane de 10 a
ns. Un nombre
médian de 4
ARV a été utilisé dans le TO.
Analyse des ré
sultats à 48 semaines et à 96 semaines
Les résultats durables combinés des essais
BENCHMRK
1 et BENCHMRK
2 (semaine 48 et
semaine
96) chez les patients traités à
la dose recommandée de raltégravir 400 mg
deux fois par jour
sont présentés dans le tableau
4.
94
Tableau 4
Résultats d
’
efficacité aux semai
nes 48 et 96
BENCHMRK 1 et 2 combinés
48 semaines 96 semaines
Paramètre
Raltégravir
400 mg
2 fois/jour +
TO
(n = 462)
Placebo + TO
(n = 237)
Raltégravir
400 mg
2 fois/jour +
TO
(N = 462)
Placebo + TO
(N = 237)
Pourcentage de patients avec ARN-VIH
< 400 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients
†
72 (68 ; 76) 37 (31 ; 44) 62 (57 ; 66) 28 (23 ; 34)
Caractéristiq
ues à l
’
inclusion
‡
ARN-VIH > 100 000 copies/mL 62 (53 ; 69) 17 (9 ; 27) 53 (45 ; 61) 15 (8 ; 25)
≤
100 000 copies/mL 82 (77 ; 86) 49 (41 ; 58) 74 (69 ; 79) 39 (31 ; 47)
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
61 (53 ; 69) 21 (13 ; 32) 51 (42 ; 60) 14 (7 ; 24)
> 50 et
≤
200 cellules/mm
80 (73 ; 85) 44 (33 ; 55) 70 (62 ; 77) 36 (25 ; 48)
> 200 cellules/mm
3
83 (76 ; 89) 51 (39 ; 63) 78 (70 ; 85) 42 (30 ; 55)
Score de sensibilité (GSS)
§
0
52 (42 ; 61) 8 (3 ; 17) 46 (36 ; 56) 5 (1 ; 13)
1
81 (75 ; 87) 40 (30 ; 51) 76 (69 ; 83) 31 (22 ; 42)
2 et plus
84 (77 ; 89) 65 (52 ; 76) 71 (63 ; 78) 56 (43 ; 69)
Pourcentage de patients avec ARN
-VIH
< 50 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les patients†
62 (57 ; 67) 33 (27 ; 39) 57 (52 ; 62) 26 (21 ; 32)
Caractéristiques à l
’
inclusion
‡
ARN-VIH > 100 000 copies/mL 48 (40 ; 56) 16 (8 ; 26) 47 (39 ; 55) 13 (7 ; 23)
≤
100 000 copies/mL 73 (68 ; 78) 43 (35 ; 52) 70 (64 ; 75) 36 (28 ; 45)
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
50 (41 ; 58) 20 (12 ; 31) 50 (41 ; 58) 13 (6 ; 22)
> 50 et
≤
200 cellules/mm
67 (59 ; 74) 39 (28 ; 50) 65 (57 ; 72) 32 (22 ; 44)
> 200 cellules/mm
3
76 (68 ; 83) 44 (32 ; 56) 71 (62 ; 78) 41 (29 ; 53)
Score de sensibilité (GSS)
§
0 45 (35 ; 54) 3 (0 ; 11) 41 (32 ; 51) 5 (1 ; 13)
1 67 (59 ; 74) 37 (27 ; 48) 72 (64 ; 79) 28 (19 ; 39)
2 et plus 75 (68 ; 82) 59 (46 ; 71) 65 (56 ; 72) 53 (40 ; 66)
Variation moyenne du taux de
cellules CD4
(IC à 95
%), cellules/mm
3
Tous les patients‡
109 (98 ; 121) 45 (32 ; 57) 123 (110 ; 137) 49 (35 ; 63)
Caractéristiques à l
’
inclusion
‡
ARN-VIH > 100 000 copies/mL 126 (107 ; 144) 36 (17 ; 55) 140 (115 ; 165) 40 (16 ; 65)
≤
100 000 copies/mL 100 (86 ; 115) 49 (33 ; 65) 114 (98 ; 131) 53 (36 ; 70)
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
121 (100 ; 142) 33 (18 ; 48) 130 (104 ; 156) 42 (17 ; 67)
> 50 et
≤
200 cellules/mm
104 (88 ; 119) 47 (28 ; 66) 123 (103 ; 144) 56 (34 ; 79)
> 200 cellules/mm
3
104 (80 ; 129) 54 (24 ; 84) 117 (90 ; 143) 48 (23 ; 73)
Score de sensibilité (GSS
)
§
0
81 (55 ; 106) 11 (4 ; 26) 97 (70 ; 124) 15 (-0 ; 31)
1
113 (96 ; 130) 44 (24 ; 63) 132 (111 ; 154) 45 (24 ; 66)
2 et plus
125 (105 ; 144) 76 (48 ; 103) 134 (108 ; 159) 90 (57 ; 123)
†
Les sorties d
’
étude sont comptabilisées comme
des échecs : les patie
nts qui ont arrêté prématurém
ent l
’
étude sont
considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95
% sont rapportés.
‡
Pour l
’
analyse selon les facte
urs pronostiques, les é
checs virologiques ont
été repor
tés en pourcentages
inférieurs à 400 et à
50 copies/mL
. Pour la variation moyenne
du
taux de CD4, la valeur à l
’
inclusion a été reportée en cas d
’
échec virologique.
§
Le Score de Sensibilité Génotypiqu
e
(GSS) a été défini pa
r le nombre total d
’
ARV par voie orale
du traitement de fond
optimisé (TO) auquel
l
’
isolat
viral du patient a montré une sensibilité génotypique sur la base des tests de résistance
génotypique. L
’
utilisation de l
’
enfuvirtide dans le
TO
chez les patients na
ïfs d
’
enfuvirtide a été compt
abi
lisée comme
1
molécule active du TO.
De même, l
’
utilisation du darunavir chez les patients naïfs de darunavir a été comptabilisée comme 1
molécule active du
TO.
Le traitement par raltégravir a per
mis d
’
obtenir des charg
es virales
ARN VIH
plasmatiques
50 copies/mL chez 61,7
% des patients à la semaine
16, chez 62,1
% des patients à la semaine
48 et
chez 57,0
% à la semaine
96 (sorties d’étude =
échec). Chez certains patients un rebond viral a
été
observé entre la se
maine
16 et la semaine
96. Les fact
eur
s associés à l
’
échec comprenaient une charge
virale élevée à l
’
inclusion et un TO ne comprenant pas au moins un agent anti
-
rétroviral actif puissant.
95
Switch par raltégravir
Les études SWITCHMRK
1
et 2 (Protocoles
032
et 033) visaient à évaluer des pat
ient
s infectés par le
VIH recevant un traitement efficace (ARN VIH lors de la sélection <
50 copies/mL, schéma
thérapeutique stable depuis plus de trois mois) composé de lopinavir 200
mg (+) ritonav
ir 50 mg, deux
comprimé
s deux fois par jour, plus au moins
2 i
nhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse,
qui ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour poursuivre le traitement par lopinavir (+) ritonavir,
2
comprimés deux fois par jour (n
= 174 et n =
178 respecti
vement) ou remplacer le lopinavir (
+)
r
itonavir par le raltégravir 400
mg deux fois par jour (n
= 174 et n =
176 respectivement). Les patients
ayant des antécédents d
’
échec virologique n
’
ont pas été exclus et le nombre de traitements
a
ntirétroviraux antéri
eurs n
’
était pas limité.
Ces études o
nt été interrompues après l
’
analyse primaire d
’
efficacité à 24
semaines car la non
-
infériorité du raltégravir versus lopinavir (+) ritonavir n
’
a pas été démontrée. Dans ces deux études, à
la semaine
24, une charge vi
rale ARN VIH inférieure à 50
copies/mL a
été maintenue chez 84,4
% des
patients du groupe raltégravir
versus 90,6
% du groupe lopinavir (+) ritonavir (
sortie d
’
étude = échec).
Pour ce qui est du besoin d
’
administrer le raltégravir a
ve
c deux autres agents
antirétroviraux actifs,
voir la rubrique 4.4.
P
atients adultes naïfs de traitement
L
’
étude STARTMRK (étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée
versus
comparateur actif) évalu
ait la sécurité d
’
emploi et l
’
activité
antirétrovirale
de raltégravir 400 mg deux
fois par jour
versus
éfavirenz 600
mg au coucher, en association avec l
’
emtricitabine (+)
fumarate de
ténofovir disoproxil
chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement ayant une charge virale
supérieure à 5 000 copies/mL
. La randomisation a été stratifiée
en fon
ction de la charge virale ARN
VIH lors de la sélection (≤
50 000 copies/mL et > 50 000 copies/mL
) et du statut VHB ou VHC
(positif ou négatif).
Les données démographiques des patients (sexe,
â
ge et origine ethniqu
e) et leurs caractéristiques à
l
’
inclusion
étaient comparables entre le groupe
raltégravir 400
mg deux fois par jour et le groupe
éfavirenz 600
mg au coucher.
Analyse des résultats à 48
semaines et à 240
semaines
Concernant le critè
re primaire d
’
efficacit
é, le pourcentage de patients ayant
obtenu
une charge virale
ARN VIH inférieure à 50
copies/mL
à la semaine
48 a été de 241/280 (86,1
%) dans le groupe traité
par raltégravir
et de 230/281 (81,9
%) dans le groupe traité par l
’
éfavirenz
. La différence entre
les
traitements (
raltégravir - éfavirenz) a été de 4,2
%, avec un IC
à 95 % de (-1,9 ;
10,3), ce qui démontre
que le raltégravir est non-
inférieur à l
’
éfavirenz (valeur de
p pour la non-
infériorité <
0,001). A la
semaine 240, la
différence entre les
traitements (
raltégravir - éfavirenz) a été de 9,5
%, avec un
IC à 95 % de (1,7 ;
17,3). Le tableau
5
présente les résultats (semaine
48 et semaine
240) chez les
patients de l
’
étude STARTMRK recevant la dose recommandée
de raltégravir de 400 mg deux fois par
jour.
96
Tableau 5
Résultats d
’
efficacité aux semaines 48 et 240
Etude STARTMRK
48 semaines 240 semaines
Paramètre
Raltégravir
400 mg
2 fois/jour
(n = 281)
Efavirenz
600 mg au
coucher
(n = 282)
Raltégravir
400 mg
2 fois/jour
(n = 281)
Efavirenz
600 mg au
coucher
(n = 282)
Pourcentage de patie
nts ayant un ARN VIH
< 50 copies/mL (IC à 95 %)
Tous les
patients†
86 (81 ; 90) 82 (77 ; 86) 71 (65 ; 76) 61 (55 ; 67)
Caractéristiques à l
’inclusion‡
ARN VIH > 100 000 copies/mL 91 (85 ; 95) 89 (83 ; 94) 70 (62 ; 77) 65 (56 ; 72)
≤
100 000 copies/mL 93 (86 ; 97) 89 (82 ; 94) 72 (64 ; 80) 58 (49 ; 66)
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
84 (64 ; 95) 86 (67 ; 96) 58 (37 ; 77) 77 (58 ; 90)
> 50 et
≤
200 cellules/mm
3
89 (81 ; 95) 86 (77 ; 92) 67 (57 ; 76) 60 (50 ; 69)
> 200 cellules/mm3
94 (89 ; 98) 92 (87 ; 96) 76 (68 ; 82) 60 (51 ; 68)
Sous-type viral Clade B
90 (85 ; 94) 89 (83 ; 93) 71 (65 ; 77) 59 (52 ; 65)
Non clade B
96 (87 ; 100) 91 (78 ; 97) 68 (54 ; 79) 70 (54 ; 82)
Variation moyenne du taux de
cellules CD4
(IC à 95 %)
; cellules/mm
3
Tous les patients
‡
189 (174 ; 204) 163 (148 ; 178) 374 (345 ; 403) 312 (284 ; 339)
Caractéristiques à l
’
inclusion
‡
ARN VIH > 100 000 copies/mL 196 (174 ; 219) 192 (169 ; 214) 392 (350 ; 435) 329 (293 ; 364)
≤
100 000 copies/mL 180 (160 ; 200) 134 (115 ; 153) 350 (312 ; 388) 294 (251 ; 337)
Taux de CD4
≤
50 cellules/mm
3
170 (122 ; 218) 152 (123 ; 180) 304 (209) ; 399) 314 (242 ; 386)
> 50 et
≤
200 cellules/mm
3
193 (169 ; 217) 175 (151 ; 198) 413 (360 ; 465) 306 (264 ; 348)
> 200 cellules/mm
3
190 (168 ; 212) 157 (134 ; 181) 358 (321 ; 395) 316 (272 ; 359)
Sous-type viral Clade B 187 (170 ; 204) 164 (147 ; 181) 380 (346 ; 414) 303 (272 ; 333)
Non clade B 189 (153 ; 225) 156 (121 ; 190) 332 (275 ; 388) 329 (260 ; 398)
†
Les sorties d
’
étude
sont comptabilisées comme des échecs
: les patients qui ont arrêté prématurément l
’
étude sont
considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.
Les pou
rcentages de patients ayant répondu avec
un intervall
e de confiance (IC) à 95
%
sont rapportés
.
‡
Pour l
’
analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés pour les pourcentages inférieur
s à 50
et à 400 copies/mL. Pour la var
iation moyenne du taux de CD4, la valeur
à l
’
inclusio
n a été reportée en cas d
’
échec
virologique.
Notes
: Les analyses sont basées sur toutes les données disponibles.
Le raltégravir et l
’
éfavirenz ont été administrés av
ec l
’
emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.
Population pédiatri
que
Enfants
et adolescents
âgés de 2 à 18 ans
IMPAACT P1066 est une étude multicentrique de phase I/II en ouvert pour évaluer le profil
pharmacocinétique, la sécurité d
’
emploi,
la tolérance et l
’
efficacité du ralt
égravir chez les enfants
infectés par le
VIH. 126 enfa
nts et adolescents prétraités
âgés de 2 à 18
ans ont été inclus dans cette
étude. Les patients
étaient
stratifiés par âge,
incluant
les adolescents en premier, pui
s
successivement
les enfants plus jeu
nes. Les patients recevaient soit la form
ul
ation en com
primé à 400
mg (patients
âgés de 6 à 18
ans), soit la formulation en comprimés à croquer (patients âgés de 2 à
moins de 12 ans).
Le raltégravir était administré ave
c un traitement de fond optimisé.
La
phase initiale de recherche de dose incl
uait une évalua
tion pharmacocinétique intensive. La
sélection de la dose était basée sur l
’
obtention d
’
une exposition plasmatique et d
’
une concentration
résiduelle
de raltégravir
comparables à celles observées chez
l
’
adulte, ainsi que d
’
une sécurité
d
’
emploi acceptable à
court terme. Après sélection de la dose, d
’
autres patients ont été inclus pour
évaluer la sécurité d
’
emploi à long terme, la tolérance et l
’
efficacité. Parmi les
126
patients, 96 ont
reçu la dose re
commandée
de raltégravir
(voir rubrique
4.2).
97
Tableau 6
Caractéristiques à l
’
inclusion et résultats d
’
efficacité aux semaines
24 et 48 de l
’
étude
IMPAACT P1066
(patients
âgés de 2 à 18
ans)
Paramètre
Population avec la dose finale
n = 96
Données démographiques
Age (années
), médiane [inte
rvalle] 13 [2
–
18]
Sexe masculin 49 %
Origine ethnique
Caucasien 34 %
Noir 59 %
Caractéristiques à l
’
inclusion
ARN VIH-1 plasmatique (log
10
copies/mL), moyenne
[intervalle] 4,3 [2,7 - 6)]
nombre de cellules
CD4 (cellules/mm
3
),
médiane [intervalle]
481 [0
–
2 361]
p
ourcentage de CD4,
médiane [intervalle]
23,3 % [0
–
44]
ARN VIH-1 > 100 000 copies/mL 8 %
VIH CDC catégorie B ou C
59 %
Utilisation antérieure d
’
ARV par classe
INNTI
78 %
IP 83 %
Réponse Semaine 24 Semaine 48
D
iminution ≥
1 log
10
de l
’
ARN VIH par rapport à l
’
inclusion
ou < 400 copies/mL
72 % 79 %
ARN VIH < 50 copies/mL
54 % 57 %
A
ugmentation moyenne des cellules CD4 (%)
depuis
l
’
inclusion
119 cellules/mm
3
(3,8 %)
156 cellules/mm
3
(4,6 %)
Nourrissons et jeunes enfants âgés de 4
semaines à moins de 2
ans
L
’
étude
IMPAACT
P1066 incluait également des
nourrissons
et jeunes enfants âgés de 4 semaines à
moins de 2 ans
précédemment
traités par un
antirétroviral
, en
prophylaxie
pour la
prévention
de la
transmission du virus de la mère à l
’
enfant (PTME) et/ou en association avec d
’
autres
traitements
antirétroviraux
pour la prise en charge d
’
une infection par le VIH. Le raltégravir était
administré
sous
forme de granulés pour
suspension
buvable, sans tenir compte de la prise d
’
aliments, associé à un
traitement de fond optimisé
incluant du lopinavir avec du ritonavir chez deux tiers des patients
.
98
Tableau 7
Caractéristiques à l
’
inclusion et résultats d
’
efficacité aux semaines
24 et 48 de l
’
étude
IMPAACT P1066
(patients âgés de 4
semaines à moins de 2
ans)
Paramètre n = 26
Données démographiques
Age (semaines
), médiane [intervalle]
28 [4
–
100]
Sexe masculin 65 %
Origine ethnique
Caucasien 8 %
Noir 85 %
Caractéristiques à l
’
inclusion
ARN VIH-1 plasmatique (log
10
copies/mL), moyenne
[intervalle] 5,7 [3,1 - 7)]
nombre de cellules CD4
(cellules/mm
3
),
médiane [intervalle]
1 400 [31
–
3 648]
pourcentage de CD4,
médiane [intervalle]
18,6 % [3,3
–
39,3]
ARN VIH-1 > 100 000 copies/mL 69 %
VIH CDC catégorie B
ou C 23 %
Utilisation antérieure d
’
ARV par classe
INNTI 73 %
INTI 46 %
IP 19 %
Réponse Semaine 24 Semaine 48
Diminution
≥
1 log
10
de l
’
ARN VIH par rapport à l
’
inclusion
ou < 400 copies/mL
91 % 85 %
ARN VIH < 50 copies/mL
43 % 53 %
A
ugmentation moyenne des cellules CD4 (%) depuis
l
’
inclusion
500 cellules/mm
3
(7,5 %)
492 cellules/mm
3
(7,8 %)
Echec
virologique Semaine 24 Semaine 48
Non répondeur
0 0
Rebond virologique
0 4
Nombre de
génotype disponible
*
0 2
*
Un patient a eu une mutation à la position
155
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Il a été démontré chez les volontaires sains ayant reçu des do
ses uni
ques de raltégravir par voie orale à
jeun, que le raltégravir est rapidement absorbé avec un t
max
d
’
environ 3
heures après administration.
L
’
ASC et la C
max
du raltégravir augmentent proportionnellement à la dose sur l
’
intervalle de doses
allant de 100 mg à 1 600 mg. La C
12 h
du raltégravir augmente proportionnellement à la dose sur
l
’
intervalle de doses allant de 100
mg à 800
mg et elle augmente légèrement moins que
proportionnelle
ment
à la dose sur l
’
intervalle de doses allant de 100
mg à 1 600 mg. La
proport
ionnalité par rapport aux doses administrées n
’
a pas été établie chez les patients.
En cas d
’
administration deux fois par jour, l
’
état d
’
équilibre pharmacocinétique est atteint rapidement
dans un délai d
’
environ 2
jours. On note peu ou pas d
’
accumulation
au niveau de l
’
ASC et de la C
max
et une légère accumulation au niveau de la C
12 h
. La biodisponibilité absolue du raltégravir n
’
a pas été
établie.
Le raltégravir
peut être administré
avec ou sans nourriture
. Dans les études pivots de sécurité
d
’
emploi
et d
’
efficacité chez les patients infectés par le VIH, le raltégravir a été administré
sans tenir compte de
l
’
alimentation
. L
’
administration de doses multiples de raltégravir après
un
repas modérément riche en
graisses n
’
a pas eu d
’
incidence clin
iquement signi
ficative sur l
’
ASC du raltégravir (augmentation de
13
% par rapport à l
’
administration à jeun). La C
12 h
a augmenté de 66
% et la C
max
de 5
% après un
repas modérément riche en graisses comparé à l
’
administration à jeun. L
’
administration du
raltégravir
aprè
s un repas riche en graisses a multiplié approximativement l
’ASC et la C
max
d’un facteur 2 et la
C
12 h
d’un facteur 4,1. L’
administration du raltégravir après un repas pauvre en graisses a diminué
99
l
’
ASC et la C
max
respectivement de 46
% et de 52 % ; la C
12 h
est restée globalement inchangée.
L
’
administration avec la nourriture semble accroître la variabilité pharmacocinétique par rapport à
l
’
administration à jeun.
Globalement, une variabilité
considérable
a été observée dans la pharmaco
cinétique du raltégravir.
Dans les études BENCHMRK
1 et 2, le coefficient de variation (CV) de la variabilité inter
-
individuelle de la C
12 h
observée était de 212
% et le CV de la variabilité intra
-
individuelle de la C
12 h
observée était de 122 %. Les sources de variabilité peuv
ent inclure des différences d
’
administration au
regard de la nourriture et de l
’
utilisation concomitante de médicaments.
Distribution
Le raltégravir est lié aux protéines plasmatiques humaines à environ 83
% sur l
’
intervalle de
concentrations de 2 à 10 µM.
Le raltégravir traverse facilement la barrière placentaire chez le rat, mais ne pénètre pas de manière
notable dans le cerveau.
Dans deux études chez des patients infectés par le VIH
-
1 ayant reçu 400
mg de raltégravir deux foi
s
par jour, le raltégravir
a été décelé facilement dans le liquide céphalorachidien. Dans la première étude
(n =
18), la concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 5,8
% (écart de 1 à
53,5
%) de la concentration plasmatique corresp
ondante. Dans la seconde étude (n = 16), la
concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 3
% (écart de 1 à 61
%) de la
concentration plasmatique correspondante. Ces proportions médianes étaient environ 3 à 6
fois
inférieures à celle
s de la fraction non liée d
e raltégravir dans le plasma.
Biotransformation et excrétion
La demi-vie apparente d
’
élimination terminale du raltégravir est d
’
environ 9h, avec une
demi-vie de
phase α plus courte (environ 1h) représentant la majeure partie de
l
’
ASC. Après administration d
’
une
dose orale de raltégravir radiomarqué, environ 51
% et 32
% de la dose sont éliminés respectivement
dans les fèces et dans l
’
urine. Dans les fèces, seul le raltégravir a été retrouvé, dont la majeure partie
proviendrait d
e l
’
hydrolyse du glucuronid
e du raltégravir sécrété dans la bile tel qu
’
observé dans les
études précliniques. Deux composants, à savoir le raltégravir et le glucuronide du raltégravir, ont été
détectés dans l
’
urine, représentant environ respectivement 9
% et 23 % de la dose. La principale entité
circulante
a été le raltégravir, qui a représenté environ 70
% de la radioactivité totale
; la radioactivité
plasmatique restante a été représentée par le glucuronide du raltégravir. Des études utilisant des
inhibiteurs chimiques sélectifs d
’
une isoforme et des
UDP-
glucuronosyltransférases (UGT)
exprimées
par l
’
ADNc montrent que l
’
UGT1A1 est la principale enzyme responsable de la formation du
glucuronide du raltégravir
. Les données indiquent donc que le principal méc
anisme de clairance du
ralt
égravir chez l
’
homme est une glucuronidation médiée par l
’
UGT1A1.
Polymorphisme de l
’
UGT1A1
Dans une étude comparant 30
sujets de génotype *28/*28 à 27
sujets de génotype sauvage, le rapport
des moyennes géométriques (IC
à 90 %) des ASC a été de 1,41 (0,96
; 2,09) et le rapport des
moyennes géométriques de la C
12 h
a été de 1,91 (1,43
; 2,55). Des adaptations posologiques ne sont
pas
considérées
nécessaires chez les sujets ayant une activité UGT1A1 réduite due à un
polymorphisme génétique.
100
Populations particulières
Population pédiatrique
Dans une étude de comparaison de formulation
,
chez des adultes volontaires sains, la biodisponibilité
orale du comprimé à croquer
et de
s granulés pour
suspension buvable
a
été supérieure en
comparaison
à celle du comprimé à 400
mg. Dans cette étude, l
’
administration
du
comprimé à croquer lors d
’
un
repas riche en matières grasses a conduit en moyenne à une diminution de 6
% de l
’
ASC, à une
diminution de la C
max
de 62
%, et une augmentation
de 188 % de la C
12 h
comparé à l
’
adm
inistration à
jeun. L
’
administration du comprimé à croquer lors d
’
un repas riche en matières grasses n
’
influence
pas la pharmacocinétique du raltégravir d
’
une façon cliniquement significative et le comprimé à
croquer peut être administré sans tenir compte de l
’
alimentation.
L
’
effet de la nourriture sur les
granulés pour suspension buvable n
’
a pas été étudié.
Le tableau 8
montre les paramètres pharmacocinétiques du comprimé à 400
mg,
du comprimé à
croquer
et des granulé
s pour suspension buvable
en fonction
du poids corporel.
Tableau 8
Paramètres pharmacocinétiques du raltégravir
lors de l
’
étude
IMPAACT P1066
après
administration des posologie
s
de la rubrique
4.2
Poids
corporel
Formulation Posologie N
*
Moyenne géométrique
(%CV
†
)
ASC
0-12h
(
μM
*h)
Moyenne géométrique
(%CV
†
)
C
12 h
(nM)
≥
25 kg
Comprimé
pelliculé
400
mg deux fois/j
18 14,1 (121 %) 233 (157 %)
≥
25 kg
Comprimé à
croquer
Posologie en fonction du
poids, voir
les tableaux sur
la posologie du comprimé à
croquer
9 22,1 (36 %) 113 (80 %)
De 11 kg à
moins de 25 kg
Comprimé à
croquer
Posologie en fonction du
poids, voir
les tableaux sur
la posologie du comprimé à
croquer
13 18,6 (68 %) 82 (123 %)
De 3 kg à
moins de 20 kg
Suspension
buvable
Posologie en fon
ction du
poids, voir le tableau 1. sur
la posologie
19 24,5 (43 %) 113 (69 %)
*
Nombre de
patients avec des données de pharmacocinétique intensive à la dose finale recommandée.
†
Coefficient géométrique de variation
Nouveau-nés
exposés au VIH
-1
L’étude I
MPAACT P1110
est une étude clini
que de phase
I évaluant
la sécurité et la
pharmacocinétique
des
granulés pour suspension buvable
de raltégravir
avec des soins standards liés à
la PTME chez des nouveau-nés à terme,
exposés au VIH
-1. La cohorte 1 (N = 16, 10 exposés au
raltégravir in utero et 6 non exposés) a reçu 2 doses uniques de
granulés pour suspension buvable
de
raltégravir (dans les 48
heures et 7 à 10
jours
après la naissance
) ; la cohorte 2 (N = 26,
aucun exposé
au raltégravir in utero)
a reçu des
granulés pour suspen
sion buvable de raltégravir pendant
6 semaines : 1,5
mg/kg une fois par jour
débutant dans les
48
heures après la naissance
pendant la
semaine 1 ; 3
mg/kg deux fois par jour
pendant les
semaines 2 à 4 ; et 6
mg/kg deux fois par
jour
pendant les semaines 5 et 6).
Le tableau 9 mont
re les paramètres pharmacocinétiques des nouveau
-
nés de la cohorte
2
à la naissance
et à l’âge de 2
semaines
. L’élimination du raltégravir
in vivo
chez l’homme se fait principalement par
voie de glucur
onidation médiée par l’U
GT1A1
. L’act
ivité c
atalytique d
e l’UGT1A1 est
négligeable
à
la naissance et sa maturation
intervient
après la naissance. La dose recommandée pour les nouveau
-nés
âgés de moins de 4 semaines
prend en considération l’augmentation rapide de l’activité de l’U
GT1A1
et la clairanc
e du médicam
ent de la naissance à l’âge de 4
semaines.
101
Tableau 9 :
Paramètres pharmacocinétiques du raltégravir
lors de l’étude
IMPAACT
P1110
avec
des posologies de g
ranulés pour suspension buvable basées sur
l’âge et le poids
Age (heures/jours)
au moment du test PK
Posologie
(voir tableau 2)
N
*
Moyenne géométrique
(% CV
†
)
ASC (mg*h/L)
Moyenne géométrique
(% CV
†
)
C
min
(ng/mL)
Naissance
–
48 heures 1,5 mg/kg
une fois par jour
25 38,2 (38,4 %)
‡
947,9 (64,2 %)
‡
15 à 18 jours 3,0 mg/kg
deux fois par jour
23
14,3 (43,3 %)
§
558 (83,7 %)
§
*
Nombre de patients ayant des résultats pharmacocinétiques
(PK)
supérieurs à la dose finale recommandée
.
†
Coefficient géométrique de variation
‡
ASC
0-24 h
(N = 24) ; C
24 h
§
ASC
0-12 h
; C
12 h
Sujets âgés
Chez les sujets sa
ins et les patie
nts infectés par le VIH
-1, il n
’
y a pas eu d
’
effet cliniquement
significatif de l
’
âge sur la pharmacocinétique du raltégravir sur l
’
étendue des âges étudiés (19 à
84
ans, dont quelques
-uns âgés
de plus de 65
ans).
Sexe, orig
ine ethnique
et IMC
Il n
’
y a eu
aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante liée au sexe, à l
’
origine
ethnique ou à l
’
indice de masse corporelle (IMC) chez l
’
adulte.
Insuffisance rénale
La clairance rénale d
u médicament inchangé es
t une vo
ie mineure d
’
él
imination. Chez
l
’
adulte, il n
’
y
a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une
insuffisance rénale sévère et les sujets sains (voir rubrique
4.2). Etant donné qu
e l
’
on ne sait pas dans
quelle m
esure le ral
tégr
avir peut être d
ialysable, il conviendra d
’
éviter l
’
administration avant une
séance de dialyse.
Insuffisance hépatique
Le raltégravir est éliminé principalement par glucuronidation dans le foie. Chez l
’
adulte, il n
’
y a eu
aucune différence
pharmacocin
étiq
ue cliniquement
importante entre les patients avec une insuffisance
hépatique modérée et les sujets sains. L
’
effet de l
’
insuffisance hépatique sévère sur la
pharmacocinétique du raltégravir n
’
a pas été étudié
(voir rubriques
4.2 et 4.4).
5.3 Données de sé
curité précliniq
ue
Des études précliniques de toxicologie incluant des études conventionnelles de pharmacologie de
sécurité, de toxicité par administration répétée, de génotoxicité, de toxicité sur le dével
oppement et de
toxicité juvénile ont été conduite
s avec le raltég
ravir, chez les souris, les rats, les chiens et les lapins.
Des effets à des niveaux d
’
exposition dépassant suffisamment les niveaux d
’
exposition clinique n
’
ont
pas révélé de risques particul
iers chez l
’
homme.
Potentiel mutagène
Aucun po
tentiel mutagène
ou génotoxique n
’
a été observé dans les tests de mutagenèse microbienne
in
vitro
(Ames), les tests d
’
élution alcaline
in vitro
à la recherche d
’
une cassure de l
’
ADN et les tests
d
’
aberration
s chromosomiques
in vitro et in vivo.
Potentiel
cancérogène
Une
étude de cancérogénèse
sur le raltégravir
conduite chez la souris n
’
a montré aucun potentiel
cancérogène. Aux plus fortes doses, 400
mg/kg/jour pour les femelles et 250
mg/kg/jour pour les
mâles, l
’
exposition sys
témique
était compar
able à
celle obtenue av
ec la dose clinique de 400
mg deux
fois par jour. Chez le rat, des tumeurs (carcinome à cellules squameuses) du nez/rhino
-
pharynx ont été
observées à des doses de 300 et 600
mg/kg/jour ch
ez les femelles et 300
mg/kg/jo
ur chez les
mâles.
Cette néoplasie a p
u être provoquée par le dépôt
local et/ou l
’
aspiration du médicament par la
muqueuse du nez/rhino
-
pharynx lors
de l’
administration orale par
gavage, entraînant une irritation et
102
une infl
ammation chroniques
; il est pro
bable que ce
t effet so
it peu pertinent
par rapport à l
’
utilisation
clinique habituelle. A la dose sans effet toxique (NOAEL
:
No Observable Adverse Effect Level
)
l
’
exposition systémique était comparable à celle obtenue avec
la dose clinique de 400
mg deux fois par
jour. Les étu
des standards de
génotoxicité pour évaluer les effets mutagènes et clastogènes ont été
négatives.
Toxicité pour le développement
Aucun effet tératogène n
’
a été observé avec le raltégravir au cours d
es études de toxicité su
r le
dév
eloppement c
hez le rat
et le lapin. Une
légère augmentation de l
’
incidence de côtes surnuméraires
,
une variante du processus normal de développement
,
a été observée chez les
fœtus
de rates exposées
au raltégravir à environ 4
,4 fois l
’
exposition hu
maine, o
btenue à 400
mg deux foi
s par jour, sur
la base
de l
’
ASC
0-24 h
. Aucun effet sur le développement n
’
a été observé à 3,4
fois l
’
exposition humaine,
obtenue à 400
mg deux fois par jour, sur la base de l
’
ASC
0-24 h
. Des résultats similaires n
’
ont pas été
obser
vés chez les lap
ins.
6.
DONNEES PHARMACEU
TIQUES
6.1
Liste des excipients
- Hyprolose
- Sucralose
- Mannitol (E 421)
- G
lycyrrhizate
d
’
ammonium
- Sorbitol (E 420)
- Fructose
- Arôme banane
- Saccharose
-
Crospovidone, Ty
pe A
- Stéarate de magnésium
-
Hypromellose
2910/6cP
- Macrogol/PEG 400
- Ethylcellulose 20 cP
- Hydroxyde d
’
ammonium
-
Triglycérides à chaîne moyenne
-
Acide oléique
-
Cellulose microcristalline
- Carmellose sodique
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservat
ion
3 ans
avant ouverture du sachet
.
Après r
econstitution
: le médic
ament doit être conser
vé maximum 30
minutes à une température
ne
dépassant pas
30 °C.
6.4
Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite
pas de précautions parti
culières de conservation
concernant la
température. A conserver dans l
’
emballage d
’
origine à l
’
abri de l
’
humidité.
Pour les condition
s
de conservation après reconstitution, voir la rubrique
6.3.
103
6.5
Nature et contenu de l
’
emballag
e extérieur
Sachets en
PET/aluminium/PEBDL
Une boîte contient 60 sachets, deux seringues doseuses pour
administration
orale de 1 mL, deux de
3 mL et deux de 10 mL et 2 gobelets mélangeurs.
6.6
Précautions particulières d
’
élimination
et manipulation
To
ut médicament non utilis
é ou déchet doit être éliminé conformé
ment à la
réglementation en v
igueur.
Chaque sachet à usage unique contient 100 mg de raltégravir devant être mis en suspension dans
10 mL d
’
eau pour obtenir une
concentration finale de
10 mg par mL.
Après
administrat
ion du volume requis, la
suspension
restant dans le gobelet mélangeur ne peut être
réutilisée et
doit être jetée.
Les parents et/ou les soignants doivent être informés
qu’ils doivent
lire le
livret d’instruction
s
d’utilisation
avant de préparer et administrer
ISENTRESS
granulés pour suspension buvable aux
patients pédiat
riques.
La dose
doit être adm
inistrée
par voie orale dans les 30
minutes après la mise en suspension.
Toutes les
informations
détaillées relatives à la préparation et l
’
administration
de la suspension sont
disponibles dans le liv
ret d’instructions d’util
isation
inclus dans la boîte
.
7. TIT
ULAIRE DE L
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMERO(S)
D
’
AUTORISATION DE MISE S
UR LE MARCHE
EU/1/07/436/005
9. DATE DE PREMI
ERE AUTORISATION/
DE RENOUV
ELLEMENT DE
L
’
AUTORISAT
ION
Dat
e de première autorisation
: 20 décembre 2007
Date de
dernier renouvellement
:
14 mai 2014
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaill
ées sur ce médicament sont disponibles
sur le site de l
’
Agence euro
péenne des
médicaments
http://www.ema.europa.eu.
104
ANNEXE II
A.
FABRICANT
RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES
LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS
DE DELIVRANCE ET
D
’
UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIG
ATIONS DE
L
’
AUTORISATION DE M
ISE SUR
LE MARCHE
D. CONDITIO
NS OU RE
STRICTIONS EN VUE D
’
UNE
UTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT
105
A.
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et
adresse du fabricant re
sponsable de la libération des lots
Merck Sharp
& Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D
’
UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe
I
: Résumé des Caractér
istiques
du Produit, rubrique
4.2).
C. AUTRES
CONDITIONS ET OBLI
GATIONS DE L
’
AUTORISATION DE MI
SE SUR LE
MARCHE
•
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR
s)
Les exigences relatives à
la
soumission
des PSURs pour ce
médicament
sont
définies dans
la liste des
dates de référen
ce pour l
’
Union (liste EURD) pr
évue à l
’
article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et
ses actualisations
publiées
sur le portail web européen des m
édicaments.
D. CONDITI
ONS OU RESTRICTIONS EN VUE D
’
UNE UTILI
SATION SURE ET
EFFICACE DU ME
DICAMENT
•
Plan de gestion des r
isques (PGR)
Le titulaire de l
’
autorisation de mise sur le marché réalise les activités
de pharmaco
vigilance et
interventions requise
s
décrites dans le
PGR adopté et
présenté dans le
M
odule 1.8.2
de l
’
autorisation
de mise sur le marché,
ainsi que toutes a
ctualisa
tions ultérieures
adoptées du PGR.
De plus, u
n PGR actualisé doit être soumis
:
•
à la demande de l
’
Agence européenne des médi
caments,
•
dès lors que le
système de gestion des risques est mo
difié, not
amment en cas de
réception de
nouvelles informatio
ns pouvant
entraîner un changement significatif
du profil
bénéfice/risque
,
ou lorsqu
’
une
étape importante (pharmacovigilance ou
réduction
du risque) est
franchie.
106
ANNEXE
III
ETIQU
ETAGE ET NOTICE
107
A. ETIQUET
AGE
108
M
ENTIONS DEVANT FIGURER SUR L
’
EMBALLAGE EXTERIEUR
Boîte
de comprimés pelliculés à 400
mg
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ISE
NTRESS 400
mg, comprimés pelliculés
raltégravir
2.
COMPOSITI
ON EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque
comprimé contient 400
mg de ralt
égravir (sous forme potassi
que).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Consulter la notice pour plus d
’
informations
.
4.
FORME PHARMAC
EUT
IQUE ET CONTENU
60
comprimés pellicul
és
Conditi
onnement multiple
: 180 com
primés pelliculés
(3 flacons de 60)
5.
MODE ET VOIE(S) D
’
ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUA
NT QUE LE MEDICAMENT DO
IT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORT
EE DES ENFANTS
Tenir hors de l
a vue et
de la portée des enfant
s.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Ne pas remplacer par d’
autres dosages ou
d’autres
formulations d
’
Isentress
sans en parler d’
abord à
votre médecin, pharmacien ou in
firmier\ère.
8.
DATE DE PEREM
PTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PART
ICULIERE
S DE CONSERVATION
109
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D
’
ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CE
S MEDICAMENTS S
’
IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE
DE L
’
AUTORI
SATION DE MISE SUR L
E
MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.
V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMERO(S) D
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/436/001
EU/1/07/436/002
180
comprimés pelliculés
(3
flacons de 60)
13.
NUMERO
DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRI
PTION ET
DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D
’
UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ISENTRESS 400
mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-
BARRES 2D
Code-barres 2D portant l
’
identifiant u
nique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNEES L
ISIBLES PAR LES HUMAI
NS
PC
SN
NN
110
MENTIONS D
EVANT FI
GURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Flacon pour ISENTRESS 400
mg comprimés pelliculés
1.
DENOMINATION DU MEDICAMEN
T
ISENTRESS 400
mg, compr
imés pelliculés
raltégravir
2. COM
POSITION E
N
SUBSTANCE
(S) ACTIVE(S)
Chaqu
e comprimé contient 400
mg de ral
tégravir (sous forme potassi
que).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose
.
Consulter la notice pour plus d
’
informations.
4.
FORME PHARM
AC
EUTIQUE ET CONTENU
60
comprimés pel
liculés
5.
MODE ET VOIE(S) D
’
ADMINISTRATION
Lire la notice avan
t utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DE
S ENFANTS
Tenir hors de
l
a vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S)
MISE(S) EN GARDE SPE
CIALE(S)
, SI NECESSAIRE
Ne pas remplacer par
d’
autres dosages ou
d’autres
formulations d
’
Isentress
sans en parler d’abord à
votre médecin, pharmacien ou infirmi
er\ère.
8.
DATE DE PER
EMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICUL
IERES DE C
ON
SERVATION
111
10. PRECAUTIONS P
ARTICULIERES D
’
ELIMINATIO
N DES ME
DICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S
’
IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L
’
AUTORISATION DE MISE SUR
LE
MARCHE
MSD
12.
NUMERO(S) D
’
AUTO
RISATION D
E
MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/436/001
EU/1/07/436/002
13. NUMERO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D
’
UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN
BRAILLE
17.
IDENTIFIAN
T UNIQUE
–
CODE-
BARRES 2D
18. IDENTI
FIANT UNIQ
UE
–
DONNEES LISIBLES P
AR LES HUMAINS
112
MENTIONS DEVAN
T FIGURE
R SUR L
’
EMBALLAGE EXTERIEUR
Boîte
de comprimés pelliculés à 600
mg
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ISENTRESS
600 mg,
comprimés pelliculés
raltégravir
2.
COMPOSITION EN
SUBSTANCE
(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé co
ntient 600
mg de raltégravir (sous
forme potassique).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Consulter la notice pour plus d
’
informations.
4.
FORME PH
ARMACEUTIQUE ET CONTENU
60
comprimés pelliculés
Conditionneme
nt multiple : 180
comprimés pelli
culés (3
flacons de 60)
5. MODE ET VOIE(S) D
’
ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Deux comprimés une fois par jour
6.
MISE EN GARDE
SPECIALE INDIQUANT QUE L
E ME
DICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS D
E VUE ET DE
PO
RTEE DES ENFANTS
Tenir hors
de la vue et de la portée
des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Ne pas remplacer par d’
autres dosages ou
d’autres
formulations d
’
Isentress sans e
n parler d’abord à
votre médecin,
pharmacien o
u infirmier\ère.
8. DATE DE
PEREMPTION
EXP
9. PRECAUTIONS P
ARTICULIERES DE CONSERVATION
113
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D
’
ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS
PROVENANT DE CES MEDICA
MENTS S
’
IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRES
SE DU TITULA
IRE DE L
’
AUTORISATION
DE MISE
SUR LE
MARCHE
Merck Sharp
& Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMERO(S) D
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/436/
006
EU
/1/07/436/007
180 comprimés
pelliculés (3
flacons de 60)
13.
NUMERO
DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PR
ESCRIPTION ET DE DELIVRANC
E
15.
INDICATIONS D
’
UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
ISENTRESS 6
00 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-
BARRES 2D
Code-
barres 2D portant
l
’
iden
tifiant unique inclus.
18. ID
ENTIFIANT UNI
QUE
–
DONNEES LISIBLES
PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
114
MENTIONS
DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Flacon pour ISENTRESS
600
mg comprimés pelliculés
1.
DENOMINATI
ON DU MEDICAMENT
ISENTRESS 600
mg, comprimés pelliculés
raltégravir
2. COMPOS
ITION EN
SUBSTANCE
(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé cont
ient 600
mg de raltégravir (sous forme potassi
que).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Consulter la notice pou
r plus d
’
informations.
4. FOR
ME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60
comprimés p
elliculés
5.
MODE ET
VOIE(S) D
’
ADMINISTRATION
Lire la notice av
ant utilisation.
Voie orale
Deux comprimés une fois par jour
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMEN
T DOIT ETRE
CONSERVE HOR
S DE VU
E ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue
et de la portée de
s enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN
GARDE S
PECIALE(S), SI NECESSAIRE
Ne pas remplacer par d’
autres dosages ou
d’autres
formulations d
’
Isentress
sans en parle
r d’abord à
votre médeci
n, phar
macien ou infirmier
\ère.
8. D
ATE DE PEREMP
TION
EXP
9.
PRECAUTI
ONS PART
ICULIERES DE CONSERVATION
115
10. PRE
CAUTIONS PARTICULIERES D
’
ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S
’
IL Y A
LIEU
11.
NOM ET AD
RESSE D
U TITULAIRE DE L
’
AUTORISATION D
E MISE SUR LE
MARCHE
MSD
12. NUMERO(S) D
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
EU/1/07/436/
006
EU/1/07/436/007
13.
NUMERO
DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D
’
UTILISATIO
N
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT U
NIQUE
–
CODE-
BARRES 2D
18. ID
ENTIFIANT UNIQUE
–
DONNEES
LISIBLES
PAR LES HUMAINS
116
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR
L
’
EMBALLAGE EXTERIEUR
Boîte
de comprimés à croquer à 100
mg
1.
DENOMINATION DU MEDICAM
ENT
IS
ENTRESS 100
mg, comprimés à cro
quer
raltégravir
2.
COMPOSITION EN
SUBSTANCE(S) ACTIVES(S)
Chaque comprimé contient 100
mg de raltégravir (sous forme potassi
que).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du fructose, du sorbitol
, du saccharose
et de l
’
aspartam.
Consulter la notice pour pl
us
d
’
informations.
4.
FORME PHARMA
CEUTIQUE
ET CONTENU
60
comprimés à
croquer
5.
MODE ET V
OIE(S) D
’
ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPECIALE IN
DIQUANT QUE LE MEDICAMEN
T DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE
PORTEE DES E
NFANTS
Tenir hors de l
a vue et
de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) E
N GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Ne pas remplacer par d’
autres dosages ou
d’autres
formulations d
’
Isentress
sans en parle
r d’abor
d à
votre médecin, pharmacien
ou infirmier
\ère.
8.
DATE DE PERE
MPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTIC
ULIERES DE CONSERVATION
117
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D
’
ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT
DE CES MEDICAMENTS S
’
IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITU
LAIRE DE L
’
AUTORISAT
ION DE MISE SUR
LE
MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMERO(S) D
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/436/004
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDI
TIONS DE
PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15. INDICATIONS D
’
UTILISATION
16. INFOR
MATIONS EN BRAILLE
ISENTRESS 100 mg
, comprimés à
croquer
17. IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-
BARRES 2D
Code-
barres 2D portant l
’
identifiant unique incl
us.
18.
IDENTIFIANT UN
IQUE
–
DON
NEES LISIBLES PAR LES HUMAIN
S
PC
SN
NN
118
MEN
TIONS DEVANT
FIGURER
SUR LE CONDITIONNEMENT PRIM
AIRE
ISENTRESS 100
mg -
étiquette flacon
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ISENTRESS 100
mg, comprimés à croquer
raltégravir
2.
COMPOSITION EN
SUBSTANCE
(S) ACTIVE(S)
Chaque comprim
é contient 10
0 mg de raltégravir (sous forme potassique).
3.
LISTE DES
EXCIPIENTS
Contient du fructose, de l
’
E 420, du saccharose et de l
’
E 951.
Consulter la notice pour plus
d
’
informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTE
NU
60 compri
més à croquer
5.
MODE ET VOIE(S)
D
’
ADMINISTRATION
Lire la notice avan
t utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPE
CIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE POR
TEE DES ENFANT
S
Tenir hors de la vue et de la po
rtée des enfa
nts.
7. AUT
RE(S) MISE(S) EN GARD
E SPECIALE
(S), SI NECESSAIRE
Ne pas remplacer
par d’
autres dosages ou
d’autres
formulations d
’
Isentress
sans en parler d’abord à
votre médecin, pharmacien ou in
firmier\ère.
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9. PR
ECAUTIONS PAR
TICULIERES DE
CONSERVATION
119
10. PRECAUTIONS
PARTICULIERES D
’
ELIMINATION
DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PRO
VENANT DE CES MEDICAMENTS S
’
IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE
DE L
’
AUTORISAT
ION DE MISE SUR LE
MARCHE
MSD
12.
NUMERO(S) D
’
AUTORISATION
DE MISE SUR LE MARCH
E
EU/1/07/436/004
13.
NUMERO
DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DE
LIVRANCE
15.
INDICATIONS D
’
UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT
UNIQUE
–
CODE-
BARRES 2D
18. IDEN
TIFIANT UNIQU
E
–
DONNEES L
ISIBLES PAR LES HUMAI
NS
120
MEN
TIONS DEVANT FIGURER SUR
L’E
MBALLAGE EXTERIEUR
Boîte
de comprimés à croquer
à 25 mg
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
ISENTRESS 25
mg, comprimés à cr
oquer
raltégravir
2.
COMPOSITION EN
SUBSTANCE
(S) ACTIVE(S)
Chaque compri
mé contient 25
mg de raltégravi
r (sous forme potassi
que).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du fructose,
du sorbitol
, du saccharose
et de l
’
aspartam.
Consulter la notice pour plu
s
d
’
informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONT
ENU
60 co
mprimés à cro
quer
5.
MODE ET VOIE(
S) D
’
ADM
INISTRATION
Lire la notice
avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQ
UANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE
PORTEE DES EN
FANTS
Tenir hors de la vue et de la p
ortée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GA
RDE SPEC
IALE(S), SI NECESSAIRE
Ne p
as remplacer par d’
autres dosages ou
d’autres
formulations d
’
Isentress
sans en parler d’abord à
votre médecin, pharmacien
ou infirmier
\ère.
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9. P
RECAUTIONS
PARTICULIERE
S DE CONSERVATION
121
10. PRECAUT
IONS PARTICULIERES D
’ELIMINA
TION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE C
ES MEDICAMENTS S
’
IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULA
IRE DE L
’
AUTOR
ISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
Merck S
harp & Doh
me B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarle
m
Pays-Bas
12.
NUMERO(S) D
’
AUTORIS
ATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/07/436/003
13.
NUMERO
DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATI
ONS D
’
UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN
BRAILLE
ISENTRESS 2
5 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-
BARRES 2D
Code-barres
2D portant l
’
identifiant unique inclus
.
18.
IDENTIFIANT UNIQ
UE
–
DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
122
ME
NTIONS DEVANT
FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ISENTRESS 25 mg - ét
iquette flacon
1. DENOMINATION D
U MEDICAMENT
ISENTRESS 2
5
mg, comprimés à croquer
raltégravir
2.
COMPOSITION EN
SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 25
mg de ralté
gravir (sous f
orme potassi
que).
3.
LISTE DES EXCIPIEN
TS
Contient du fructose, de l
’
E 420, du saccharose et de l
’
E 951.
Consulter la notice pour plus
d
’
informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
60
comprimés à croquer
5. MODE ET VOIE(S) D
’
ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPECIAL
E INDIQU
ANT QUE LE
MEDICAME
NT DOIT ET
RE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée d
es enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S)
EN
GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
Ne pas remplacer par d’
autres dosages ou
d’autres
formulations d
’
Isentress sans en parl
er d’abord
à
votre médecin, pharmacien ou infirmier
\ère.
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9. PRECAU
TIONS PARTICULIERES DE CONSERVATI
ON
123
10.
PRECAUTIONS PARTICULIERES D
’
ELIMINATION DES MEDICAMEN
TS NON
UTILIS
ES OU DES DECHETS PROVE
NANT DE
CES MEDICAME
NTS S
’
IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L
’
AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
MSD
12. NUMERO(S) D
’
AUTORISATION DE MISE SU
R LE
MARCHE
EU
/1/07/436/003
13.
NUMERO
DU LOT
Lot
14. C
ONDITIONS
DE
PRESCRIPTION ET DE DELI
VRANCE
15. INDICATIONS D
’
U
TILISATIO
N
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-
BARRES 2D
18. IDENTIF
IANT UNIQUE
–
DONNEES LISIBLES PA
R LE
S HUMAINS
124
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR
L’
EMBALLAGE EXTER
IEUR
Boîte d
’
ISENTRESS 100
mg, granulés po
ur suspension
buvable
1. DEN
OMINATION DU MEDICAMENT
ISENTRESS 100
mg,
granulés pour suspension buvable
raltégravir
2. C
OMPOSITION EN
SUBSTANCE
(S) ACTIVE(S)
Chaque sachet contient 100
mg de raltégravir (sous forme potassique).
Après reconstitu
tion, la
suspension bu
vable a une concentration de 10 mg par mL.
3. LISTE DES
EXCIPIENTS
Contient du
fructose, du sorbitol
et du saccharose
. Consulter la notic
e pour plus d
’
informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET C
ONTENU
60 sachets,
deux seringues d
oseuses
pour administr
ation orale de 1 mL, deux de 3 mL et deux de
10 mL
et deux gobelets
mélangeurs.
5.
MODE ET VOIE
(S) D
’
A
DMINISTRATION
Lire la notice
et le livret
avant utilisation
.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SP
ECIALE INDI
QU
ANT QUE LE MEDICAENT DO
IT ETRE
CONSERVE HORS
DE PORTEE ET DE
VUE DU MEDICAMENT
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants
.
7. AUTRE(S) MISE(
S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECE
SSAIRE
Ne pas remplacer par d’
autres dosages ou
d’autres
formulations d
’
Isentress
sans en parler
d
’abor
d à
votre médeci
n, pharmacien ou infirmier\ère.
8. DATE
DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVAT
ION
A conserver dans l
’
emballage d
’
origine à l
’
abri de l
’
humidité.
125
10.
PRECAUTIONS PARTICUL
IERES D
’
ELIMI
NATION DES MEDICAMENTS
NON
UTIL
ISES OU DES DE
CHETS PR
OVENANT
DE CES MEDICAMENTS S
’
IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESE DU TITULAIRE DE L
’
AUTORISATION DE M
ISE SUR LE
MARCHE
Merck Sharp &
Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMERO(S) D
’
AUTORI
SATION DE MISE SUR LE M
ARCHE
E
U/1/07/436/005
13. NUMERO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D
’
UTILISATION
16.
INFORMATION
EN BRAIL
LE
ISENTRESS 100
mg, granulés
pour suspension
buvable
17. IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-
BARRES 2D
Code-bar
res 2D portant
l
’
identifiant u
nique inclus
.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
126
MENTIONS
MINIMALES
DEVANT F
IGUR
ER SUR LE
S PETITS
CONDITIONNEMENT
S
PRIMAIRES
Sachet d
’
IS
ENTRESS 100
mg, granulé
s pour suspe
nsion buvable
–
sachet aluminium
1. D
ENOMINATION DU MEDICAMENT
ISENTRESS 100
mg, granulés
raltégravir
Voie orale
2. NOM DU
TITULAIRE DE L
’
AUTORISATION DE
MIS
E SUR LE MARCHE
MSD
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
4. NUMERO DU LOT
Lot
5. AUTRE
127
B. NOTICE
128
Notice : i
nformation de l
’
utilisateur
Isentress 400
mg, comprimés pelliculés
raltégravir
Veuille
z lire attentivement cette noti
ce a
vant de prendre ce médicament car elle contient des
inform
ations impor
t
antes pour vous.
Si vous êtes le parent d
’
un enfant prenant Isentress, veuillez
lire attentivement cette notice avec
votre enfant.
•
Gardez cette notice
. V
ous pourriez avoir besoin de
la relire.
•
Si vous avez d
’
autres questions, interrogez votre médecin, vot
r
e pharmacien ou votre
infirmier/ère.
•
Ce médicament vous a été prescrit
personnellement
ou pour votre enfant
. Ne le donnez pas à
d
’
autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même
si
les signes de leur maladie sont identiques
aux vôtres.
•
Si
vous ressent
e
z un quelconque effet i
ndésirable, parlez-en à votre médecin,
votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s
’
applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice
. Voir rubrique
4.
Que contient cette notice
:
1. Qu
’
est-ce qu
’
Isentress et dans
quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont
les informations à connaître avant de prendre Isentress
3.
Comment prendre Isentress
4.
Quels sont les effets indési
rabl
es éventuels
?
5.
Comment conserver Isentress
6. Contenu de l
’
emballag
e et autres information
s
1. Qu
’
est-ce qu
’
Isentress et dans quel cas est-il utilisé
Qu
’
est-ce qu
’
Isentress
Isentress contient comme substance active
le raltégravir. Isentress est
un
médicament antiv
iral qui agit
contre
le Virus de l
’
Immunod
éficience Hum
aine (VIH). C
’
est ce virus qui est à l
’
origine du Syndrome
d
’
Im
muno Déficience Acquise (SIDA).
Comment Isentress agit
-il
Le virus fabrique une enzyme
appelée intégrase du VIH. Cet
te e
nzyme aide le virus à se multiplier
dans les cellules de v
otre corps. I
sentress empêche cette
enzyme de
fonctionner. E
n association avec
d
’
autres médicaments, Isentress peut réduire la quantité de VIH dans votre sang (appe
lée « charge
virale ») et augmen
ter le nombre de cellules CD4 (une sorte de globules blanc
s qui jouent
un rôle
important pour
préserver
le système immun
itaire et aider à combattre l
’
infection). La diminution de la
quantité de VIH dans le sang peut améliorer
le fonctionnement de votre
sys
tème immunitaire. Cela
signifie que votre organisme pourra
mieux combat
tr
e les infections.
Dans quel c
as Isentress
doit-il être utilisé
Isentress
est utilisé dans le traitement
des patients
qui sont infectés par le VIH. Votr
e médecin vous a
prescrit Isen
tress afin de contrôler votre infection par le VIH.
2.
Quelles sont
le
s informations à conn
aître ava
nt de prendre Ise
ntress
Ne prenez
jamais Isentress
•
Si vous êtes allergique au raltégravir ou à l
’
un des autres composants
contenus dans ce
médicament (m
entionnés dans la
rubrique 6).
129
Avertissements et précaut
ions
Adressez-v
ous à votre médecin,
pharmacie
n ou infirmier/èr
e avant de prendre Isentress.
Vous devez savoir qu
’
Isentress ne guérit pas l
’
infection par le VIH. Ceci ve
ut dire que des infection
s
et
autres maladies associées à l
’
infection par le VIH peuven
t continuer à su
rvenir. Vous devez r
ester
sous
la surveillance
régulière de votre médecin
pendant la prise de ce médicament
.
Problèmes de santé mentale
Informez votre m
édecin si vous avez un an
técé
dent de dépression ou de maladie psychiatrique. Des
cas de
dépression,
inc
luant des pensées et
des compo
rtements suicidai
res, ont été rapportés chez
certains patients prenant ce médicament, en particulier chez des patients
ayant un
antécédent de
dépression
ou de maladie psychiatrique.
Problèmes osseux
Certains p
atients prena
nt
un traitement par as
sociation d
’
antirétroviraux
peuvent développer une
maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d
’
irrigation
sanguine de l
’
os).
La durée d
u traitement par association d
’
antirétroviraux, l
’
utilisat
ion de cortic
oïd
es, la consommation
d
’
alcool, une
importante di
minution de l
’
acti
vité du système
immunitaire
, un indice de masse
corporelle élevé, peuvent faire partie d
es nombreux facteurs de r
isque, parmi d
’
autres, de
développement de cette maladie. Les
signes d
’
ostéoné
crose sont une raide
ur des art
iculations, des
douleurs (en partic
ulier de la hanche, du genou et de l
’
épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si
vous
ressentez l
’
un de ces sy
mptô
mes, veuillez en informer votre médecin.
Problèmes de foi
e
Veuillez infor
mer votre médecin, p
harmacien
ou infirmier/ère
si vous avez déjà
eu des problèmes de
foie,
y compris hépatite
B ou C. Avant de vous prescrire ce médicame
nt, votre médecin évalue
ra la
gravité de votre maladie hépatique.
Infections
Si vous r
emarquez des symptômes d
’
inf
ection tels que fièvre et/ou sensation de ma
l
être, veuill
ez en
informer im
médiatement votre mé
decin, pha
rmacien ou infirm
ier/ère. Chez cert
ains patients
présentant une infection par le VIH à un stade avancé et des antécédents d
’
infection opportuniste,
les
signes et symptômes inflammatoires des infe
ctions antérie
ures peuvent s
urv
enir peu après le dé
but du
tra
itement anti
-VIH. Ces symptômes ser
aient dus à une amélioration de la réponse immunitaire,
permettant alors à l
’
organisme d
e combattre les infectio
ns q
ui pouvaient être auparavant présentes
sans s
ymptôme évide
nt.
En plus des
infections opportuni
stes, des
maladies autoimmu
nes (maladies qui
surviennent lor
sque le
système immunitaire s
’
attaque aux cellules saines de l
’
organisme)
peuvent également surve
nir après le
début de votre traitement anti
-VIH.
Les maladies
autoimmunes pe
uve
nt survenir plusieur
s mois après
le début du tr
aitement. Si vous
remarquez des symptômes d
’
infection ou tout autre symptôme comme
une faiblesse musculair
e, une faiblesse commmen
çant
dans les mains et les pieds puis remontant
vers
le tronc,
des palpitati
ons
, des tremblements o
u une hype
ractivité, veuill
ez en informer vot
re médecin
immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.
Problèmes musculair
es
Contactez immédiateme
nt v
otre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si
vous ressente
z une douleur
mus
culaire, une sensibi
lité ou un
e faiblesse muscu
laire inexpliquées
, au cours du traitement par ce
médicament
.
Problèmes de peau
Contactez rapidement votr
e médecin si vous dévelo
ppez
une éruption cutanée. Des cas de réactions
c
utanées et de
réactions all
ergiques
, sévères, et m
ettant en
jeu le pronostic
vital, ont été rap
portés chez
quelques patients
prenant
ce médicament.
130
Autres médicaments et Isentress
I
nformez votre médecin
, pharmacien ou
infirmier/ère si vous prenez, avez
r
écemment pris
ou pourriez
pren
dre tout autre médic
ament, obt
enu avec ou sans
ordonnance.
Isent
ress peut interagir avec d
’
autres médicaments.
Informez votre médecin, votre pharmacien
ou infirmier/ère si vou
s pr
enez, avez pris récemment ou
pourriez prendr
e :
•
des anti-acides (un agent qui
contrebalance
ou neutralise l
’
acidité de l
’
e
stomac pou
r soulager
une indigestion et des brûlures d
’
estomac). Il n
’
est pas recommandé
de prendre Isent
ress avec
certains anti-acide
s (ceux contenant de l
’
aluminium et/ou du m
a
gnésium). Dem
andez à votre
médecin
quels autres
anti-acides
vous pouvez prend
re,
•
des sels de fer (pour traiter e
t prévenir la carence en f
er ou l
’
anémie). Vous devez attendre au
moins deux
heures entre la prise de sels de fer et la prise d
’
Isentress car
c
es médicamen
ts
peuvent réduire
l
’
efficacité d
’
Isentress,
•
de la rifampi
cine (un médicamen
t utilisé dans le traitement de certaines infections comme la
tuberculose)
, car cela peut dimi
nuer vos taux d
’
Isentress
. Votre médecin peut envisager une
au
gmentation
de
votre dose d
’
Isentress si vous pr
enez de la rifamp
icine.
Isentress avec des aliments et boissons
Voir rubrique
3.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes e
nceinte ou que vous all
aite
z, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse
,
demandez con
seil à votre médecin ou
pharmacien
avant de prendre
ce médicament.
•
L
’
allaitement n
’
est pas recommandé chez les femm
es
vivant avec le VIH
,
car l’infection par le
VIH peut se transmettre au bébé par l’intermédiaire du lait maternel.
•
Si
vous allaitez ou env
isagez d
’
allaiter, vous devez en discuter avec votre médecin d
ès que
possible.
Demandez co
nseil à votre méd
ecin, votre pharmacien ou vot
re infirmier/ère avant de prendre tout
médicament si vous êtes enceinte ou si vous
allaitez.
Conduite de véhicules et
u
tilisation de machines
N
’
utilisez pas
de machines, ne conduis
ez pas et n
e faites pas de v
é
lo si vous ressen
tez un malaise
après la prise
de ce médicament.
Isentress contient
du lactose
Ce médicame
nt c
ontient du lac
tose.
Si votre médecin vous a informé(e)
d’u
ne intolérance à certains
sucres, contactez-
le avant de prendre
ce médicament.
Isentress contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sod
ium par comprimé, c’est
-à-
dire qu’il est
essentiellement «
sans sodium
».
3.
Comment pr
e
ndre Isentress
Prenez toujours c
e médicament en suivant exacte
ment l
es indications de vo
tre médecin, pharmacien ou
infirmier/ère. Vérifiez
auprès de votre médeci
n, pharmacien
ou infirmier/ère
en cas de doute. Isentress
doit être utilisé en association av
ec d
’
autres médicaments destinés
à traiter l
’
infection par le VI
H.
Combien d
’
Isentress faut-il prendre
Adultes
La dose recommandée est de 1
comprimé (400
mg) à pre
ndre par voie orale (par la bouche), deux fois
par jour.
131
Utilisation chez l
es enfants et les adolescents :
La dose recomma
ndée d
’
Isentress est de 400
mg à prend
re par voie orale (p
ar l
a bouche), deux fois p
ar
jour pour les adoles
cents et les enfants pes
a
nt au moins 25
kg.
Ne croquez pas, n
’
écrasez pas ou ne coupez pas
les comprimés
car cela pe
ut modifier la quantité d
e
médic
ament dans votre corps
. Ce médicament
peut être pris avec
ou
sans aliment ou boisso
n.
Isentress est égal
ement disponible
sous la forme de comprimé à 600 mg,
comprimé à croquer
et
granulés pour
suspension buvable
Ne remplacez pas le
comprimé à 400
mg, p
ar le comprimé à 600
mg, par le comprim
é à croquer ou
par
les g
ranulés pour
suspension buvable, sans en parler d
’
abord avec votre
médecin, pharmacien ou
infirmier/ière.
Si vous avez pris plus d
’
Isentress que vous n
’
auriez dû
Ne prenez pas plus de compri
mé
s que le médecin ne vous a pr
escrits. S
i vous avez pris plu
s de
comprimés que prescri
t, contactez votre médecin.
Si vous oubliez
de prendre
Isentress
•
Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez
-
la dès que vous vous en re
n
dez compte.
•
Cependant, si vo
us
vous en rendez compte au mom
ent de la
dose suivante, ne pr
enez
pas la dose
manquante et reprenez votre ry
thme habituel.
•
Ne prenez
pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de
prendre Isentress
Il est impor
tant de prendre I
sentress exactement co
mme votre médecin vo
us l
’
a prescrit. Ne modifiez
pas la dose ou n
’
arrêtez pas de prendre ce
médicament sans en parler d
’
abord avec votre médecin,
pharmacien ou infirmier/ère.
Ne l
’
arrêtez pas car :
•
Il est très impo
rt
ant de prendre tous vos médic
aments anti-VIH
comme ils vous
ont
été prescrits
et aux bons moments de la jo
urnée. Ceci peut permet
t
re à vos médicaments d
’
agir mieux et de
limiter le risque que vos médicaments ne soient plus ca
p
ables de combattre le VIH (
« résistance
médicamenteuse
»).
•
Avant de ter
miner votre flacon
d
’
Ise
ntress, allez en che
rcher auprès de votre
médecin ou de
votre p
harmacien. Il est en effet
très
important que vous ne soyez pas sans traitement, ne
serait-
ce que
pour une courte période. P
en
dant une courte période sans
traitement la
quantité de virus
dans v
otre sang peut augme
nter. Ceci peut se tr
aduire par le dévelop
p
ement de résistances à
Isentress et le virus deviendra plus difficile à traiter.
Si vous avez d
’
a
utres questions sur l
’
utilis
ation de ce médicament, deman
dez plus d
’
inf
ormations à
votre médeci
n, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère.
4.
Quels sont le
s effets
indésirables éventuels
?
Comme tous les médicaments,
ce médicament
peut provoquer des e
f
fets indésirables, mais il
s ne
surviennent pas systématiq
uement chez to
us les patients.
Effets
indésirables graves
- Ceux-ci sont peu f
réquents (peuvent aff
ecter jusqu
’
à 1
personne sur 100)
Consultez immédiatement un médecin si vous
présentez l
’
un des eff
ets indésirables
suivants :
•
infections à herpès dont
le zona
•
anémie, do
nt anémie liée à u
ne car
ence en fer
•
signes et symptômes d
’
infection ou d
’
inflammation
•
t
roubles mentaux
•
idée ou
tentative de suicide
•
inflammation de l
’estomac
•
inflammation du foie
•
insuff
isance hépatique
132
• éruption cu
tanée allergique
•
certains types de problèmes rénaux
•
ingestion de mé
dicament en quantité
plus importante que
celle recommandée
Con
sultez immédiatement un médecin si vous
remarquez l
’
un des effets
indésirables ci-dessus.
Fréquen
ts (peuvent affecter
jusqu
’
à 1
personne sur
10) :
•
perte d
’
appétit
•
troub
les du sommeil, rê
ves an
ormaux, cauchemars,
comportement anormal,
sentiments de
profond
e tristesse et de dévalorisation
•
sensation de malaise, maux de tête
•
sensations de
vertiges
•
ballonn
ement, douleur abdominale,
d
iarrhée, flatulence, nausée
s, vomissement,
indigestion,
éructation
•
certaines formes d
’
éruption cutanée (plus
fréquentes en cas d
’
a
ssociation avec le darunavir)
•
fatigue,
fatigue inhabituelle
ou faiblesse, fièvre
•
augmentation du
t
aux sanguin des enzymes hé
pa
tiques, globules blancs ano
rmaux,
augmentat
ion des taux lipid
iques
sanguins, augmentati
on des taux d
’
enzymes
salivaires ou
pancréatiques.
Peu fréquents
(peuvent affecter
jusqu
’
à 1
personne sur
100) :
•
infection des follicules p
i
leux, grippe, infection
de la peau
liée à un virus, vo
missements ou
dia
rrhées dues à un a
gent i
nfectieux, infection
des voies respiratoi
res hautes, abcès d
’
un
ganglion lymphatique
•
verrues
•
ganglions lymphatiques douloureux, faible taux des globules blancs
q
ui combattent les
infections
, ganglions gonflés dans l
e cou, les aisselles et l
’
aine
•
réactions allergiques
•
augmentation de l
’
appétit, di
abète, augmentation d
e
s taux de cholestérol et de lipides dans le
sang, taux de sucre élevé dans le sang, soif excessiv
e
, perte de poids important
e,
taux élevés de
graisse (comme le cholestér
ol et les triglycé
rides)
dans le sang
, mauvaise répartition des graisses
•
anxiété, sens
a
tion de confusion, état dépressif, modifications de l
’
humeur, crise de panique
•
perte de la mémoir
e
, douleur de la main liée
à
la compression d
’
un nerf, trouble de l
’
attention,
vertiges orthosta
tiques, altération d
u goût, augmentation
de la somnolence, bai
sse d
’
énergie,
troubles de la mémoire, migraine, maux de tête, perte de sensation, engourdissement
ou
faiblesse des bras et/o
u
des jambes, fourmillement,
somnolence, céph
alée de tension,
tremblements
, mauvaise qual
ité du sommeil
•
troubles visuels
•
bourdonnem
e
nts, chuintements, sifflements, tintements ou autres bruits persistants dans les
oreilles
•
palpitat
ions, rythme cardiaque len
t,
battements cardiaques rap
ides ou irréguliers
•
bouffées de cha
leur,
hypertension artérie
lle
•
voix dure, rauque
et altérée, saigneme
n
t de nez, congestion nasale
•
douleur abdominale haute, gêne rectale, constipation, sécheresse de
l
a bouche, brûlures
d
’
estomac,
douleur en avalant
, inflammation du pancr
éas, ulcère ou dou
leur à l
’
estomac ou à
l
’
intestin grêle, saignem
ent anal, gêne au niv
eau de l
’
estomac, inflammation des gencives,
langue douloureuse, gonflée et rouge
•
accumulation de
g
raisse dans le foie
•
acné, perte ou affinement anormal des cheveux, roug
eur de la peau, di
stribu
tion anormale de la
graisse au niveau du
corps pouvant inclure
une perte de graisse au niveau des jambes, des bras
et du visage et une augmentation au niveau de
l
’
abdomen, transpiration e
xc
essive, sueurs
nocturnes, épaississement et
démangeaisons de
la pea
u dus à un grattage
répété, lésion de la
peau, peau sèche
133
• doule
urs articulaires, arthrite (articulations douloureuses), douleurs dorsales, douleurs musculo
-
squel
ettiques, sensibilité ou f
ai
blesse musculaire, douleur
dans la nuque, d
ouleurs aux bras e
t
aux
jambes, inflammation
des tendons, diminution
de la quantité
de
minéraux dans les os
•
calculs rénaux, miction nocturne, kyste rénal
•
dysfonction érectile, augmenta
t
ion du volume des seins ch
ez l
’
homme, symptômes de la
ménopause
•
gêne th
oracique, frissons
, gonf
lement du visage, ne
rvosité, sensation de
malaise général,
gros
seur au cou, gonflement des mains, des chevilles ou des pieds, douleur
•
baisse du taux de globules
blancs, diminution du taux
d
e plaquettes dans le sang
(une famille de
c
ellule qui intervi
ent da
ns la coagulation sa
nguine), examen sangu
in montrant une baiss
e de la
fonction rénale, taux élevé de sucre dans le sang, augmentation du taux d
’
enzymes musculai
res
dans le sang, présence
de
sucre dans les urines, pr
ésence de sang da
ns les urines, pri
se de poids,
augmentation
du tour de taille, di
minution des protéine
s
sanguines (albumine), augmentation du
temps de coagulation du sang
A
utres effets indésirables c
hez l
’
enfant et l
’
adolescent :
•
hyperactivité
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressen
tez un quelconque ef
fet indésirable, parlez-
en à votre médecin
,
pharmacien ou
infirmier/ère. Ceci s
’
applique également
à tout effet indésirable qui ne serait pa
s
mentionné dans cette
notice.
Vous pouvez également dé
clarer les effets
indésirables dire
ctement via
le système nat
ional de
déclaration décrit en Annexe V.
En signalant le
s
effets indésirables, vous
contribuez à fournir
davantage d
’
informat
ions sur la sécurité
du médicament.
5.
Comment conserver Is
entress
•
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
•
N
’
utilisez pas ce médicame
nt après la date de péremp
tion indiquée
sur le flacon
après la
mention
EXP. La date
de péremption
fait référence au
dernier jour de ce mois.
•
Ce médicament ne
requiert aucune condition particulière de conservation.
•
Conserver le flacon
soigneusement
fermé, avec le dessicant (agent déshydratant) pour protéger
de l
’
humidité. Ne pas avaler le
dessicant.
Ne jetez aucun médic
ament au tout-à-l
’
ég
out ou avec les ordures mén
ag
ères. Demandez à votre
pharmacien d
’
élimine
r les médicaments
que vous n
’
utilisez plus.
Ces mesures con
tribueront à protéger
l
’
environnement.
6.
Contenu de l
’
emballage et autres informations
Ce que contie
nt Isentress
La sub
stance active est le raltég
ra
vir. Chaque comprimé pelli
culé contient 400
mg de raltégravir
(sous
forme potassi
que).
Les autres co
mposants sont
: lactose monohydraté
, cellulose microcristalline, phosphate de calcium
dibasique anhydre, h
ypromellose 2208, poloxamère 407, f
umarate de
stéaryle sodique et stéarate de
magnésium. De
plus, le pellicula
ge con
tient les composant
s inactifs suivants
: alcool polyvinylique
,
dioxyde de titane,
macrogol
3350, talc, oxyde de fer rouge et oxyde de fer no
ir.
Comment se présente Isentress
et contenu
de l
’
emballage extérieur
Le co
mprimé pelli
culé à 400 mg
est de forme oval
e, de couleur rose, et porte « 227 » s
ur une face.
Deux présenta
t
ions sont disponibles
: étuis contenant 1 flacon de 60
comprimés et
con
ditionnements
multiples comprenant 3 flacons, contenant 60 comprimés chacun. Le flacon contient un dessicant.
134
Toute
s les présenta
tions peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l
’
A
utorisation de mise sur le
marché
et Fabricant
Merck Sharp & Doh
me B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire
co
ncernant ce médicament,
veui
llez prendre c
ontact avec le
représentant lo
cal du titulai
re de l
’
autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@msd.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_
lietuva@merck.com
България
Мерк
Шарп
и
Доум
България
ЕООД
Тел
.: +359 2 819 3
737
info-msdbg@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
M
SD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@msd.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme
s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czech
slovak@merck.
com
Magyarország
MS
D Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 53 00
hungary_msd@merck.com
Danmark
M
SD Danmark ApS
Tlf: +45 4482 4000
dkma
il@merck.com
Malta
Merck Sha
rp & Dohme Cyprus Limited
Tel:
8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck
.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (
+49 (0) 89 456
1 0)
e-mail@msd.de
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V
.
Tel: 0800 99
99000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl
@merck.com
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
m
sdeesti@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.
no
Ελλάδα
MSD
Α
.
Φ
.
Β
.
Ε
.
Ε
.
Τηλ
: + 30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
Österreich
Me
rck Sharp & Do
hme Ges.m.b.H.
T
el: +43 (0) 1 26 044
dpoc_austria
@merck.com
España
Merck
Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
Polska
MSD Polska Sp.z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
France
MSD France
Tél: + 33 (0) 1
80 46 40 40
Portugal
Merck Sharp &
Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
in
form_pt@merck.com
135
Hrvatska
Merck Sharp &
Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
cro
atia_info@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme
Romania S.R.L.
Tel: + 40
21 529 29 00
msdromania@merck.com
Ireland
Merck Sha
rp & Dohme Ire
land (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1
2998700
medinfo_ireland@
msd.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovat
ivna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck
.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_cz
echslovak@merck.com
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel:
800 23 99 89 (
+39 06 361911)
medicalinformation.it@m
sd.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804 650
info@msd.fi
Κύπρος
Me
rck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ
:
800 00 673 (
+357
22866700)
cyprus_info@merck.com
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +
46 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
United Kingdom
(Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme
Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
<{MM/AAAA}> <{moi
s AAAA}.>
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l
’
Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
.
136
Notice
: information de l
’
utilisateur
Isentress 600 m
g, comprimés pelliculés
raltégravir
Veuillez
lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informat
ions importantes pour vous.
Si vous êtes le parent d
’
un enfant prena
nt Isentress,
veuillez
lire attentivement cette
notice avec
votre enfant.
•
Gardez cette notice
. V
ous pourriez avoir besoin de la relire.
•
Si vous avez d
’
autres questions, interrogez votre mé
decin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
•
Ce médicament v
ous a été prescrit
personnellement
ou pour votre enfa
nt
. Ne le donnez pas à
d
’
autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques
aux vôtres.
•
Si vo
us ressentez un quelconque effet indésirable, parlez
-en à votre méde
cin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ce
ci s
’
applique aussi à tout effet indésirable q
ui ne serait pas mentionné
dans cette notice
. Voir rubrique
4.
Que contient cette notice
:
1. Qu
’
est-ce qu
’
Isentress et dans quel cas est
-il utilisé
2. Quelles
sont les informations à connaître avant de pren
dre Isentress
3.
Comment prendre Isentress
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
?
5.
Comment conserver Isentress
6. Contenu de l
’
emballage et autres informations
1. Qu
’
est-ce qu
’
Isentress et da
ns quel cas est
-il utilisé
Qu
’
est-ce qu
’
Isentress
Isentress contient comme substance active
le raltégravir. Isentress est un médicament antiviral qui agit
contre
le Virus de l
’
Immunodéfi
cience Humaine (VIH). C
’
est ce virus qui est à l
’
origine du Sy
ndrome
d
’
Immuno Déficience Acquise (SIDA).
Comment Is
e
ntress agit
-il
Le virus fabrique une enzyme
appelée intégrase du VIH. Cette enzyme aide le virus à se multiplier
dans les cellules de votr
e corps. Isentress empêche cette enzyme de fonctionner. En ass
ociation avec
d
’
autres médicaments, Isentress peut réd
u
ire la quantité de VIH dans votre sang (appel
ée « charge
virale »
) et augmenter le nombre de cellules CD4 (une sorte de globules blancs qui
jouent un rôle
important pour préserver le système immunita
ire et a
ider à combattre l
’
infection). La diminution de
la
quantité de VIH dans le sang peut améliorer
le fonctionnement de votre système immunitaire. Cela
signifie que votre organisme pourra mieu
x combattre les infections.
Dans quel cas Isentress
doit-il être utilisé
Isentress 600
mg, comprimés pelliculés
est
utilisé dans le traitement des adultes
et des
enfants pesant
au moins 40 kg
qui sont infectés par le VIH. Votre médecin vous a prescrit Is
entress afin de contrôler
votre infection par le VIH.
2. Quelles
sont les informations à connaître avant de prend
r
e Isentress
Ne prenez jamais Isentress
•
Si vo
us êtes allergique au raltégravir ou à l
’
un des autres composants contenus dans ce
médicament
(
mentionnés dans la
rubrique 6).
137
Avertissements et précaut
ions
Adressez-
vous à votre médecin, pharmacien ou infirm
i
er/ère avant de prendre Isentress.
Vous devez savoir qu
’
Isentress ne guérit pas l
’
infection par le VIH. Ceci veut dire que des infections
e
t autres maladies associées à l
’
infection par le VIH peuven
t continuer à
survenir. Vous devez rester
sous la surveil
l
ance régulière de votre médecin
pendant la pr
ise de ce médicament
.
Problèmes de santé mentale
Informez votre médecin si vous avez un antéc
édent de dépression ou de maladie psychiatrique. Des
cas de dépressi
on, incluant des pensées et des comportements su
i
cidaires, ont été rapportés chez
certains pat
ients prenant ce médicament, en particulier chez des patients
ayant un
antécédent de
dépressio
n ou de maladie psychiatrique.
Problèmes osseux
Certains patients p
renant un traitement par association d
’
antirétrov
iraux peuvent développer une
maladie des os a
ppelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d
’
irrigation sanguine de l
’
os).
La durée
du traitement par association d
’
antirétroviraux, l
’
utilisation de co
rticoïdes, la consommation
d
’
alcool,
une importa
n
te diminution de l
’
activité du système immuni
taire
, un indice de masse
corporelle élevé, peuvent faire partie des nombreux facteurs de risq
ue, parmi d
’
autres, de
développement de cette maladie. Les
signes d
’
ostéonécrose sont une raideur des articulations,
des
douleurs (en particulier de la hanche, du
genou et de l
’
épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si
vous ressentez l
’
un de ces sympt
ômes, veuillez en informer votre médecin.
Problèmes de foi
e
Veuille
z informer votre médecin, pharmacien ou infirmie
r
/ère si vous avez déjà eu des problèmes de
foie,
y compris hépatite
B ou C. Avant de vous prescrire ce médicament, votre médecin évaluera l
a
gravité de votre maladie hépatique.
Infections
Si vous remarquez des symptômes d
’
inf
ection tels que fièvre et/ou sensation de mal être, veuill
ez en
informer i
mmédiatement votre médecin, pharmacien ou
i
nfirmier/ère. Chez certains patients
présenta
nt une infection par le VIH à un stade avancé et des antécédents d
’
infection opportuniste, les
signes et symptômes inflammatoires des infections antérie
ures peuvent sur
venir peu après le début du
traitement ant
i-
VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélio
ration de la réponse immunitaire,
permettant alors à l
’
organisme de combattre les infections q
ui pouvaient être auparavant présentes
sans symptôme évide
nt.
En plus des
infections opportunistes, des maladies au
t
oimmunes (maladies qui surviennent lor
sque le
système immunitaire s
’
attaque aux cellules saines de l
’
organisme) peuvent également survenir
après le
début de votre traitement anti
-
VIH. Les maladies
autoimmunes peuv
ent survenir plusieurs mois après
le début
du traitement. Si vous remarquez des symptôme
s d
’
infection ou tout autre symptôme comme
une faiblesse musculaire, une faiblesse commmençant
dans les mains et les pieds puis remontant vers
le tronc, des palpitation
s, des tremblements ou une hyperactivité,
v
euillez en informer votre médecin
immédiateme
nt pour voir si un traitement est nécessaire.
Problèmes musculaires
Contactez immédiatement v
otre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous ressente
z une douleur
mu
sculaire, une sensibilité ou une faiblesse
musculaire inexpliquées
, au cours du traiteme
nt par ce
médicament
.
Problèmes de peau
Contactez rapidement votre médecin si vous développez
une éruption cutanée. Des cas de réactions
cutanées et de
réactions allergiques
, sévères, et mettant en jeu le pron
ostic vital,
ont été rapportés chez
quelques patients prenant
ce médicament.
138
Autres médicaments et Isentress
Informez
votre médecin, votre
pharmacien ou infirmier/ère
si vous prenez, avez récemmen
t pris ou
pourri
ez prendre tout autre médicament.
Isentres
s peut interagir avec d
’
autres médicaments. I
nformez votre médecin, votre pharmacien ou
infirmier/ère si vous prenez, avez pris récemment o
u pourriez prendre
:
•
des anti-
acides (un agent qui contr
ebalance ou neutralise l
’
acidité de l
’
estomac pour soulage
r
une indiges
tion et des brûlures d
’
estomac)
•
des
sels de fer (
pour traiter e
t prévenir la carence en f
er ou l
’
anémie). Vous devez attendre
au
moins deux
heures entre la prise de sels de fer et la prise d
’
Isentress
car ces médicamen
ts
peuvent réduire
l
’
efficacité d
’
Isentress,
•
de l
’
atazanavir (un médi
ca
ment antirétroviral)
•
de la rifampicine (un médicament utilisé
pour traiter c
ertaines infectio
ns comme la tuberculose)
•
du tipranavir/rito
navir (des médicaments an
tirétroviraux).
Gardez
une liste de tous vos m
é
dicaments pour la montrer à votre médecin ou
pharmacien.
•
Vous pouvez demander à votre médecin ou pha
r
macien la liste des médicaments qui
in
teragissent
avec Isentress.
•
Ne prenez pas u
n nouveau médicament avan
t de l
’
avoir signalé à votre médecin. Votre méde
cin
vous dira si vous pouvez prendre en toute
sécurité d
’
autres médicaments avec Isentress.
Isentress avec des aliments et boissons
Voir rubrique 3.
Grossesse et allaitem
ent
Si vous
êtes enceinte ou que vou
s alla
itez, si vous pensez être enceinte ou plan
i
fiez une grossesse,
demandez conseil à votre
médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
•
Isentress 1 200
mg (deux comprimés de 60
0
mg une fois par jour)
n
’
est pas recommandé au
cours de la grossess
e car il n
’
a pas été étudié chez la femme encein
te.
•
L’allaitement n’est pas recommandé chez les femmes vivant avec le VIH, car l’infection par le
VIH peut se transmettre au bébé par l’intermédiaire du lait maternel
.
•
Si
vous allaitez ou envisagez d
’
allaiter, vous
devez en discuter avec votre médecin dès que
possible.
Demandez conseil à vot
r
e médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère avant
de prendre tout
médicament si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.
Conduite de
véhicules et utilisation de mac
hines
N
’
uti
lisez pas de machines, ne
con
duisez pas et ne faites pas de vélo si vous
r
essentez un malaise
après la prise de
ce médicament.
Isentress
contient du lactose
Ce médicament contien
t du lactose.
Si votre médecin vou
s a informé(
e) d’une intolérance à ce
rtains
sucres, contactez
-le avant d
e prendre ce médicament
.
Isentress contient du sodium
Ce médica
ment contient moin
s de 1 mmol (23 mg)
de sodium par comprimé, c’est
-à-
dire qu’il est
essentiellement «
sans sodium
».
3.
Comment prendre Isentress
Prenez toujours
ce médicament en suiva
nt e
xactement les indications de votre médecin
, pharmacien ou
infirmier/ère. Vérifiez auprès de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère
en cas de doute. Isentress
doit être utilisé en
ass
ociation avec d
’
autres médicaments
destin
és à traiter l
’
infection par le VIH.
139
Combien d
’
Isentress faut-il prendre
Adultes, enfants et
adolescents pesan
t au moins 40 kg
La
dose recommandée est d
e 1 200 mg
sous forme de
2 comprimés à 600 mg à prendre par voie orale
(par la bouche)
une fois par jour.
Ne croquez pas, n
’
écrasez ou ne coupez pas
les comprimés
car cela peu
t modifier la q
uantité de
médicament
dans votre corps. Ce
médicament peut être
pris avec ou sans aliment ou boisson.
Isentress est égal
ement
disponible
sous la forme de comprimé à 400 mg, c
omprimé à croquer
et
granulés pour suspension buvable
.
Ne remplace
z pas le compr
imé à 600 mg, par le comprimé à 400 mg, par
le comprimé à croquer
ou par
les granulés pour suspension buvable, sans en
parler d
’
abord avec votre médecin, pharmaci
en ou
infirmier/ière.
Si vous avez
pris plus d
’
Isentress que vous n
’
auriez dû
N
e prenez pas
pl
us de comprimés que le
médecin ne vous a p
rescrits. Si vous avez
pris plus de
comprimés que prescrit, contactez votre
médecin.
Si vous oubliez de prendre
Isentress
•
Si
vous avez oublié de pren
dre
une dose, prenez
-
la dès que vous vous en ren
dez compte.
•
Cepe
ndant, si vous vous en
rendez compte au mo
ment de la dose suivan
te, ne prenez pas la dose
manquante et reprenez votre
rythme habituel.
•
Ne prenez pas de dose doub
le pou
r compenser la dose que v
ous
avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de
prendre Isentress
Il est important de
prendre Isentress ex
actement comme votre m
édecin vous l
’
a prescrit
. Ne modifiez
pas la dose ou n
’
arrêtez pas de prendre
ce médicament sans
en parler d
’
abord avec votre mé
decin,
pharmacien ou infirmier/ère.
Ne l
’
arrêtez pas car :
•
Il e
st très important de p
rendre tous vos médicaments anti-VIH comme
ils vous ont été prescrits
et aux bons
moments de la journée.
Ceci peut permettre à vos médicame
nts d
’
agir mieux et de
limiter le r
isque que vos médicaments ne soient plus cap
a
bles de comb
attre le VIH (« résistance
médicamenteuse »).
•
Avant de terminer votre
flacon d
’
Isentress, allez en chercher auprès de v
otre médecin ou de
votre pharmacien. Il est e
n effet très
important que vous
ne
soyez pas sans traitement, ne serait
-
ce que pour une court
e période. Pendant une c
ourte période sans t
raitement la quantité de
virus
dans votre sang peut augmenter. Ceci peut s
e traduire p
ar le développement de résistance
s à
Is
entress et le virus devie
ndra
plus difficile à traiter.
Si vous avez d
’
autres questions sur l
’
utilisation de c
e médicament, demandez plus d
’
informations à
votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmie
r/ère.
4.
Quels sont les effets
indésirables éventuels ?
Comme tous les
médicaments,
ce médicament
peut provoquer des e
ffets indésira
bles, mais ils ne
surviennent pas systématiq
uement chez tous les pat
ients.
Effets indésirables graves
- Ceux-ci sont peu fréquent
s (peuvent affecter
jusqu
’
à 1 personne sur 100)
Consultez immédi
atem
ent un médecin si vous présentez l
’
un des effets indésirables suivants :
•
infections à herpès dont le zona
•
anémie, dont anémie
liée à une carence en fer
•
signes et symptômes d
’
infection ou d
’
inflammation
•
troubles mentaux
•
idée ou
tentative de suicide
•
inflammation de l
’
estomac
•
inflammation du foie
140
• insuffisance hépatique
•
éruption cutanée all
ergique
•
certains typ
es de problèmes rénaux
•
i
ngestion de médicament en quantité plus importante
que celle r
ecommandée
Consultez immédiateme
nt un
médecin si vous
remarquez l
’
u
n des effets
indésirables ci-dessus.
Fréquents (peuvent affecter jusqu
’
à 1 personne sur 10) :
•
perte d
’
appétit
•
troubles du som
meil, rêves anormaux, cauchemars, comportement ano
rmal, sentiments de
profonde tristesse et de
dévalorisation
•
sensation de mal
aise
, maux de tête
•
sensations de
vertiges
•
ballonnement, douleu
r abdominale, diarrhée,
flatulence, nausées,
vomissement, indigestio
n,
éructation
•
certaines formes d
’
éruption cutanée
(plus fréque
ntes en cas d
’
association avec le
darunavir)
•
fatigue, fatigue inhabituelle
ou faiblesse, fièvre
•
augmentation du
taux sanguin d
es enzymes hépatiques, g
lobules blancs anormaux,
augmentation des ta
ux lipidiques sanguins, augmentation des taux d
’
enzymes salivaires ou
pancréatiques.
Peu fréquents (
peuvent affecter
jusqu
’
à 1 personne sur 100) :
•
infection des follicules p
ileux, grippe, infection de la peau liée à un virus, vomis
sements ou
diarrhées due
s à un agent infectieux, infection des voies respi
ratoires hautes, abcès d
’
un
ganglion lymphati
que
•
verrues
•
ganglions lymphatiq
ues
douloureux, faible taux des globules blancs
qui combattent les
infections, ganglio
ns gonflés dans le c
ou, les aisselles et l
’
aine
•
réactions allergiques
•
augmentation d
e l
’
appétit, diabète,
augmentation des taux de cholesté
rol et
de lipides dans le
sang, tau
x de sucre élevé dans le sang, soif excessiv
e, perte de po
ids importante, taux éle
vés de
graisse (comm
e le cholestérol et les
triglycérides) dans le sang, mauvaise répartition
des graisses
•
anxiété, sensation de confusion,
état
dépressif, modifications
de l
’
humeur, crise de panique
•
perte de la mémoir
e, douleur de
la main liée à la compre
ssion d
’
un nerf, trouble de l
’
attention,
ver
tiges orthostatiques, altération du goût, augmenta
tion de la s
omnolence, baisse d
’
énergie,
troubles d
e la mémoire, migraine, m
aux
de tête, perte de sensation, engourdissement
ou
faiblesse
des bras et/ou des jambe
s, fourmillement, so
mnolence, céphalée de te
nsion,
tremblements, mauvaise qualité du sommeil
•
troubles visuels
•
bourdonnements, chuintements,
siffl
ements, tintements ou aut
res
bruits persistants dans les
oreilles
•
palpitations, rythme
cardiaque lent, battemen
ts cardiaques rapide
s ou irréguliers
•
bouffée
s de chaleur, hypertension artérielle
•
voix dure, rauque et alt
érée, saignement de nez, congesti
on nasale
•
douleur abdominale h
aute
, gêne rectale, constipation, sécheresse de
la bouche, brûlures
d
’
estomac, douleur en avalant, inflamm
ation du pancréas, ulcèr
e ou douleur à l
’
estomac ou à
l
’
intestin grêle, sa
ignement ana
l, gêne au niveau de l
’
estomac, inflamm
ation des gencives,
langue do
uloureuse, gonflée et rouge
•
accumulation de
graisse dans le foie
•
acné, perte ou
affinement anormal des
cheveux, rougeur de la
peau, distribution anormale de la
graisse au nivea
u du corps p
ouvant inclure une perte de grais
se au
niveau des jambes, des br
as
e
t du visage et une augmentation au niveau de
l
’
abdomen, tr
anspiration excessive, s
ueurs
nocturnes, épa
ississement et démangeai
sons de la peau dus à un grattage répété, lésion d
e la
peau, peau sèche
141
•
douleurs articulaires,
arthri
te (articulations doulour
euse
s), douleurs dorsales, douleurs musculo
-
squelettiques, sen
sibilité ou faiblesse mu
sculaire, douleur da
ns la nuque, douleurs au
x bras et
aux jambes, inflammation des tendons, di
minution de la quantité
de minéraux dans les
os
•
cal
culs rénaux, miction noct
urne
, kyste rénal
•
dysfonction érectile, augmenta
tion du volume
des seins chez l
’
homme, symptômes de la
ménopause
•
gêne thoracique,
frissons, gonflement du visage, nervosité, sensati
on de malaise général,
grosseur au cou, gonfl
ement
des mains, des chevilles
ou d
es pieds, douleur
•
baisse du taux de globules
blancs, dimin
ution du taux de plaquet
tes dans le sang (une famille de
cellule qui
intervient dans la coagulation sanguine), examen
sanguin mont
rant une baisse de la
fonction rénale,
taux élevé de sucre dans
le s
ang, augmentation du taux d
’
enzymes musculai
res
dans le sa
ng, présence de sucre da
ns les urines, prése
nce de sang dans les uri
nes, prise de poids,
augmentation du tour de taill
e, diminutio
n des protéines sanguines (albumi
ne), a
ugmentation du
temps de coagu
lation du sang
A
utres effets indésirables c
hez l
’
enfant et l
’
adolescent :
•
hyperactivité
Déclaration
des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable,
parlez-en à
votre médecin, pharmacien ou
infirmier/ère. Ceci s
’
applique également
à tout effet indésirable qui ne serait pa
s mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également décla
rer les effets indésirables directement via
le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En
signalant les effets in
désirables, vous con
tribuez à fournir
davantage d
’
informations sur la sécurité du médicament.
5. Commen
t conserver Isentress
•
Tenir ce médicam
ent hors de la vue et de
la p
ortée des enfants.
•
N
’
utilisez pas ce médicament après la d
ate de péremption
indiquée sur le flacon après la
mention EXP. La da
te
de péremption
fait référence au dernier jour
de ce mois.
•
Co
nservez le flacon soigneusement f
ermé,
avec le dessicant
(agent déshydratant)
pour protéger
de l
’
humidité. Ne pas avaler
le dessicant
.
Ne jetez aucun
médicament au tout-à-l
’
é
gout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d
’
él
iminer les médicaments que vous n
’
utilisez plus. Ces mesures c
ontribueront à protéger
l
’
environnement
.
6.
Contenu de l
’
emballage
et autres informations
Ce que contient Isentress
La su
bstance active est le raltégravir. Chaque comprimé pelliculé contien
t 600
mg de raltégravir (sous
forme potassi
que).
Les autres c
omposants sont
: cellulose microcristal
line,
hypromellose
2910, cros
carmellose sodique
et
stéarate de magnésium. De plus, le
pelliculage contient les composants inactifs suivants
: lactose
monoh
ydraté, hypromellose
2910
, dioxyde de titane,
triacétine, oxyde de fer jaune et oxyde de fer
noir. Le
comprimé peut également
cont
enir des traces de cire de carnau
ba.
Comment se présente Isentress
et contenu de l
’
emballage extérieur
Le comprimé pelliculé
à 600 mg
est de forme ovale,
de couleur jaune, et porte le logo
MSD corporate
et « 242 »
sur une face
, et est lisse sur l
’
autre face.
Deux présentations sont disponibles : étuis contenant 1 flacon de 60
comprimés
et
conditionnements
multiples
comprenant
3 flacons
, contenant
60
comprimés chacun
. Le f
lacon contient un dessicant
.
142
Toutes les présentati
ons peuvent ne pas être comm
ercialisées.
Titulaire de l
’
Autorisation de mise sur le marché
et Fabricant
Merck Sharp &
Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Pour toute information
complément
aire concernant ce médicament, veu
illez prendre con
tact avec le
représentant lo
cal du ti
tulaire de l
’
autorisation de mise sur le marché.
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel:
+32(0)27766211
dpoc_belux@
msd.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
България
Мерк
Шарп
и
Доум
България
ЕООД
Тел
.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Luxembourg
/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel:
+32(0)27766211
dpoc_belux@msd.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme
s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czech
slovak@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 53 00
hungary_msd@m
erck.com
Danmark
M
SD Danmark ApS
Tlf: +45 4482 4000
dkma
il@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Lim
ited
Tel:
8007 4433 (+356
99917558)
malta_info@merck
.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel:
0800 673 673 673 (
+49 (0) 89 456
1 0)
e-mail@msd.de
Nederland
Merck S
harp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 515315
3)
m
edicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Merck Sharp & Dohm
e OÜ
Tel.: +372 6144 200
m
sdeesti@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Ελλάδα
MSD
Α
.
Φ
.
Β
.
Ε
.
Ε
.
Τηλ
: + 30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_austria
@merck.com
España
Merck Sharp & D
ohme de España, S.A.
Tel: +34 9
1 321 06 00
msd_info@merck.com
Polska
MSD Polska Sp.z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
France
MSD France
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Portugal
Merck Sharp & Dohm
e, Lda
Tel:
+351 21 4465
700
inform_p
t@merck.com
143
Hrvatska
Merck
Sharp & Doh
me d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
cro
atia_info@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania
S.R.L.
Tel: + 40
21 529 29 00
msdromania@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@
msd.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovat
ivna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslova
k@merck.com
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel:
800 23 99 89
(+39 06 361911)
m
edicalinformation.it@m
sd.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804 650
info@msd.fi
Κύπρος
Me
rck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ
:
800 00 673 (
+357
22866700)
cyprus_info@merck.com
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +
46 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
United Kingdom
(Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme
Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
<{MM/AAAA}> <{moi
s AAAA}.>
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l
’
Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
.
144
Notice
: information de l
’
utilisateur
Isentress 25 mg
, comprimés à croquer
Isentress 100
mg, compr
imés à croquer
raltégravir
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médic
ament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Si v
ous êtes le parent d
’
un enfant prenant Isentress
, veuillez
lire attentivement cette notice ave
c
votre enfant.
•
Gardez cette notice
. V
ous pourriez avoir besoin de la relire.
•
Si vous avez d
’
a
utres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou
votre
infirmier/ère.
•
Ce
médicament
vous a été prescrit
personnellement
ou pour votre enfant
. Ne le
donnez pas à
d
’
autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur malad
ie sont identiques
aux vôtres.
•
Si vous ressentez un quelconque
effet
indésirable, parlez
-
en à votre médecin, votre p
harmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s
’
appli
que aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice
. Voir rubriqu
e 4.
Que contient cette notice
:
1. Qu
’
est-ce qu
’
Isentress et dans
quel cas est
-il utilisé
2.
Quelles sont les in
f
ormations à connaître avant de prendre Isentr
ess
3.
Comment prendre Isentress
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
?
5. Comment
conserver Isentress
6.
Contenu de l
’
emballage et autres info
rmations
1. Qu
’
est-ce qu
’
Isentress et dans quel cas
est-il utilisé
Qu
’
est-ce qu
’
Isentress
Isentre
ss contient comme substance active le raltégravir. Isentress est un médicament antiv
iral qui agit
contre
le Virus de l
’
Immunodéficience Humaine (VIH). C
’
est ce vi
rus qui est à l
’
origine du Syndrome
d
’
Immuno Déf
i
cience Acquise (SIDA).
Comment Isentress agi
t-il
Le virus fabrique une enzyme appelée intégrase du VIH. Cette enzyme aide le virus à se m
ultiplier
dans les cellules de votre corps. Isentress empêche
cette
enzyme de fonctionner. En association avec
d
’
autr
es médicaments, Isentress peut réduire la qua
ntité de VIH dans votre sang (appelée
« charge
virale »
) et augmenter le nombre de cellules CD
4 (une sorte de globules blancs qui jouent un rôle
important pour pr
éserver le système immunitaire et aider à combat
tre l
’
infection). La diminution de la
quantité
de VIH dans le sang peut améliorer le fonctionnement de votre système immunitaire. Cela
signi
fie que votre organisme pourra mieux combattre les infection
s.
Dans
quel cas Isentress
doit-il être utilisé
Isentress
est utilisé dans le traitement
des patients
qui sont infectés par le VIH. Votre médecin vous a
prescrit Isentress afin de contrôler votr
e infection par le VIH.
2.
Quelles sont les informations
à connaî
tre avant de prendre Isentress
Ne prenez jamais
Isentress
•
Si vous êtes allergique au raltégra
vir ou à l
’
un des autres composants contenus dans ce
médicament (
mentionnés dans la
rubrique 6).
145
Avertissements et précautions
Adressez-
vous à votre mé
decin, ph
armacien ou infirmier/ère avant de prendre Isent
ress.
Vous devez savoir qu
’
Isentress ne guérit
pas l
’
infection par le VIH. Ceci veut dire que des infections
et autres maladies associées à
l
’
infection par le VIH peuvent
continuer à
survenir. Vous d
evez rester
sous la surveillance régulière de votre médec
in
pendant la prise de
ce
médicament
.
Problèmes
de santé mentale
Informez votre médecin si vous avez un antécédent de dépression ou de mala
die psychiatrique. Des
cas de dépression, incluant des pens
ées et de
s comportements suicidaires, ont été rapportés c
hez
certains patients prenant ce médicament, e
n particulier chez des patients
ayant un
antécédent de
dépression ou de maladie psychiatrique.
Problèmes osseux
Certains patients prenant un traitement
par association d
’
antirétroviraux peuvent développer une
m
aladie des os appelée ostéonécrose (mort du t
issu osseux par manque d
’
irrigation sanguine de l
’
os).
La durée du traitement par association
d
’
antirétroviraux, l
’
utilisation de corticoïdes, la consomm
ation
d
’
alcool, une
importante diminution de l
’
activité du
système immunitaire
, un indice de masse
corp
orelle élevé, peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque
, parmi d
’
autres, de
dévelop
pement de cette maladie. Les signes d
’
ostéonécrose sont une
raideur
des articulations, des
douleurs (en particulier
d
e la hanche, du genou et de l
’
épaule) et des
difficultés pour se mouvoir. Si
vous ressentez l
’
un de ces symptômes, veuillez en informer vot
re médecin.
Problèmes de foie
Veuillez informer votre méde
cin, phar
macien ou infirmier/ère si vous avez déjà eu des
problèmes de
foie,
y compris hépatite
B ou C.
Avant de vous prescrire ce médicament, votre médecin évaluera la
gravité de votre maladie hép
atique.
Infections
Si vous remarquez des symptômes d
’
infection tels que fièvre et/ou s
ensation de mal être, veuillez en
informer immédiatement v
otre médecin, ph
armacien ou infirmier/ère. Chez certains p
atients
présentant une infection par le VIH à
un stade avancé et des antécédents d
’
infection opportuniste, les
signes et symptômes inflammat
oires des infections antérieures peuvent survenir peu aprè
s le début du
tr
aitement anti
-
VIH. Ces symptômes seraient
d
us à une amélioration de la réponse immunitai
re,
permettant alors à l
’
organisme de combattre les infections qui pouvaient être auparavant p
résentes
sans symptôme évident.
En plus des infections op
portunistes, des
maladies autoimmunes (maladies qui survie
nnent lorsque le
système immunitaire s
’
attaque
aux cellules saines de l
’
organisme) peuvent également survenir après le
début de votre traite
ment anti-
VIH. Les maladies autoimmunes peuvent survenir p
lusieurs mois après
le début du traitement. Si vous remarq
u
ez des symptômes d
’
infection ou tout autre sy
mptôme comme
une faiblesse musculaire, une faiblesse commmençant dans les mains et les pieds p
uis remontant vers
le tronc, des palpitations, des tremble
ments ou une hyp
eractivité, veuillez en informer votre méd
ecin
immédiatement pour voir si un traitement
est nécessaire.
Problème
s musculaires
Contactez immédiatement votre médecin, pharmacien ou in
firmier/ère si vous ressentez une douleur
musculaire, une
sensibilité ou u
ne faiblesse musculaire
inexpliquées, au co
urs du traitement par ce
médicament
.
Problèmes de peau
Contactez rapidement votre médecin si vous développez une éruption cutanée. Des cas
de réactions
cutanées et de réactions allergique
s, sévères, et mettant en
jeu le pronostic vital
,
ont été rapportés
chez
quelques patients
prenant
ce médicament.
146
Autres médicaments et Isentress
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez r
écemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, o
btenu avec ou sa
ns ordonnance.
Isentress peut interagir a
vec d
’
autres médicaments.
Informez votre méde
cin, votre pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez pris récemment ou
pourriez prendre
:
•
des anti-acides
(un agent qui contrebalance ou neutral
ise l
’
acidité de l
’
estomac pour soulager
une indigestion e
t
des brûlures d
’
estomac). Il n
’
est pas recomm
andé de prendre Isentress avec
certains anti
-
acides (ceux contenant de l
’
aluminium et/ou du ma
gnésium). Demandez à votre
médecin
quels autres
anti-acides vous pouvez prendre,
•
des
sels de fer (
pour traiter et pr
évenir la carence en f
er ou l
’
anémie). Vous d
evez attendre au
moins deux
heures entre la prise de sels de fer et la prise d
’
Isentress car c
es médicamen
ts
peuvent réduire
l
’
efficacité d
’
Isentress,
•
de la rifampicine
(un médicament utilisé dans le traitement
de certaines infections comme la
tuberculose)
, car cela peut diminuer vos taux d
’
Isentress
. Votre médecin peut envisager une
augmentation d
e votre dose d
’
Isentress si vous prenez de
la rifampicine.
Isentress ave
c des aliments et boissons
Voir rubrique
3.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes encei
nte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez co
nseil à votre médecin ou pharmac
ien avant d
e prendre ce médicament.
•
Les co
mprimés à croquer d’
Isentress ne sont pas r
ecommandé
s
au cours de la grossesse car il
s
n
’
ont
pas été étudié
s
chez la femme enceinte.
•
L’allaitement n’est pas recommandé chez les femmes vivant avec le VIH, car l’infection par le
VIH peut se transmettre au bé
bé par l’intermédiaire du lait maternel
.
•
Si vous allaitez ou envisagez d
’
allaiter, vous devez en discuter avec votre
médecin dès que
possible.
Demandez conseil à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère a
vant de prendre tout
médicament
si vous ête
s enceinte ou si vous all
aitez.
Conduite de véhicules et utilisation de
machines
N
’
utilisez pas de machines, n
e conduisez pas et n
e faites pas de vélo si vous ressentez un malaise
après la prise de ce médicament.
Isentress 25
mg, comprimés à c
roquer
Isentress 25 mg,
comprimés à
cro
quer contient du
fructose
Ce médicament cont
ient
jusqu’à 0,54
mg de fructose par comprimé.
Le fructose peut abîmer les dents.
Isentress 25 mg,
comprimés à croquer contient du
sorbitol
Ce médicament c
ontient jusqu'à 1,5 mg de sorbitol (E 420) par comprimé.
Isentress 25 mg,
comprimés à croquer conti
ent du saccharose
Ce médicament contie
nt jusqu'à 3,5 mg de
saccharose par
comprimé à croquer de 25
mg.
Le saccharose
peut être nocif pour le
s dents.
Si votre
médecin vous a inf
ormé(e
) d’une intolérance à cer
tain
s sucres, contactez
-
le avant de prendre
ce médicament.
Isentress 25 mg, comprimés à croquer contient de l
’
aspartam
Ce médicament
contient jusqu
’
à 0,47 mg d
’
aspartam (E 951) par compri
mé à croquer
de 25 mg,
c
orrespondant
à jusqu'à 0,05 mg
de phénylalan
ine. L’aspartam
contient une source de phénylala
nine.
147
Peut être
dangereux pour les per
sonnes atteintes de
phénylcétonurie (PCU), une maladie génétique
rare caractérisée par l’accumulation
de phénylalanine ne pouvant être
éliminée c
orrectement.
Isentress 25 mg, compri
més à croquer contien
t du sodium
Ce m
édicament contient moins de 1
mmol (23 mg) de sodium par
comprimé, c’est
-à-
dire qu’il est
essentiellement «
sans sodium ».
Isentress 100 m
g, comprimés à croquer
Isentress 100 mg, c
omprimés à croquer contie
nt du fructose
Ce médicament con
tient
jusqu’à
1,07 mg de fructose
par comprimé
.
Le fructose peut abîmer les dents.
Isentress 100 mg,
comprimés à croquer contient
du sorbitol
Ce médicament
contient jusqu'à 2,9 mg de sorbitol (E 420)
par comprimé.
Isentress 100 mg,
comprimés à croq
uer
contient du
saccharose
Ce médicament contient jusqu'à
7 mg de saccharose par
comprimé à croquer de
100 mg.
Le saccharose peut être no
cif pour les dents.
Si v
otre médecin vous a informé(e) d’une
intolé
rance à certains sucres,
contactez-
le avant de prendre
ce médicament
.
Isentress 100 mg, compri
més à croque
r contient de l
’
aspartam
Ce médicament
contient jusqu
’
à 0,93 mg d
’
aspartam (E 951) par c
omprimé à croquer
de 100 mg,
c
orrespondant à jusqu'à 0
,10 mg
de phénylalanine
.
L’aspar
tam
contient une source de phénylalanine.
Peut être
dangereux pour les personnes a
tteintes de phénylcétonu
rie (PCU), une maladie génétique
rare caractérisée par l’accumulation de phénylala
nine ne pouvant être éliminée correct
ement.
Isentress 100 mg, comprimés
à croquer contient
du sodium
Ce médicament
c
ontient moins de 1
mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c
’est
-à-
dire qu’il est
essentiellement «
sans sodium
».
3. Comment p
rendre Isent
ress
Prenez toujours
ce médicament e
n suiv
ant exactement les indica
tion
s de votre médecin
, pharmacien ou
infirmier/ère
. Vérifiez auprès de votre méde
cin, pharmacien ou infirmier/ère
en cas de doute. Isentress
doit être utilisé en associati
on avec d
’
autres
médicaments destinés à traiter l
’
infection
par le VIH.
Le comprimé
à c
roquer à 100
mg peut être divisé en deux moi
tiés égales. Cepend
ant il faut éviter
autant que possible
de casser le comprimé.
Combien d
’
Isentress faut-il prendre
Dose pour les enfants
âgés de 2 à 11
ans
Le médecin définir
a la dose appropriée
du comprimé à c
roqu
er en fonction de l
’
âge et du poids de
l
’
enfant.
Cette dose ne devra pas dép
asser 300 mg deux foi
s par jour. Le médecin vous indiquera
combien de co
mprimés à croq
uer l
’
enfant doit prendre.
Isentress est également di
sponible sous la forme de comprimé à 400 mg, comprimé à 600 mg et de
granulés pour suspension buvable.
Ne remplacez pas le comprimé à croquer par les
granulés pour
suspension buvable
, par
le comprimé à
600 mg ou par le
comprimé à 400
mg, sans en parler d
’
abord avec
votre médecin, pharmacien
ou
infirmier/ère.
148
Les rendez-
vous médicau
x planifiés pour les enfants doivent être respectés car la posologie d
’
Isentress
doit être adaptée
à leur âge, leur croissance et leur poids. Le
médecin peut également
décider de
prescrire
le comprimé à 400
mg lorsqu
’
ils sont capables d
’
avaler le comprimé
.
Ce médicament peut être pris ave
c ou sans aliment ou boisson.
Si vous avez pris plus d
’
Isentress que vous n
’
auriez dû
Ne prenez pas plus
de comprimés que le médecin ne vous a
prescrits.
Si vous avez pris plus d
e
co
mprimés que prescrit, contactez votre m
édecin.
Si vous oubliez de prendr
e Isentress
•
Si vous avez
oublié de prendre une dose, prenez
-
la dès que vous vous en rende
z compte.
•
Cependa
nt, si vous vous en rendez compte au
moment de l
a dose suivante, ne prene
z pas la dose
manquante et reprenez votre r
y
thme habituel.
•
Ne prenez pas de d
ose double pour compense
r la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de pr
endre Isentress
I
l est important de prendre I
sentress
exactement
comme votre médecin vous
l
’
a prescrit.
Ne modifiez
pas la dose ou n
’
a
rrêtez pas de prendre ce médicame
nt sans en parler d
’
abor
d avec votre médecin,
pharmacien ou infirmier/ère.
Ne l
’
arrêtez pas car :
•
Il est
très important de prendre tous vos mé
dicaments anti-VIH
comme ils vous on
t été prescrits
et aux bons
moments de la jo
urnée. Ceci peut permettre à vos
médicaments d
’
agir mieux et de
limiter le risque que vos médicaments ne soient plus capab
les de combattre le VIH (« résistance
médicamenteuse
»).
•
Avant de
terminer votre flacon d
’
Isen
tress, allez en chercher auprès de votr
e
médecin ou de
votre pharmacien
. Il est en effet très imp
ortant que vous ne soyez pas sans traitement, ne
serait-
ce que po
ur une court
e pér
iode. Pendant une courte période sans
traitement
la quantité de virus
dans vo
tre sang peut augmenter. Ceci peut se t
r
aduire par le développement de
résistances à
Isentress et
le virus deviendra plus difficile à traiter.
Si vous avez d
’
aut
res question
s sur l
’
utilisation de ce médicament, dema
ndez plus d
’
informations à
votre médecin
, votre pharmacien ou votre infirmier/è
re.
4.
Quels sont les effets
indésirables éventuels ?
C
omme tous les médicaments,
ce médicament
peut provoquer des effet
s indésirabl
es, mais ils ne
surviennent pas systématiq
uement chez
tous les patients.
Effets i
ndésirables graves
- Ceux-
ci sont peu f
r
équents (peuvent affecter
jusqu
’
à 1 personne sur 100)
Con
sultez immédiatement un médecin si vous
présentez l
’
un des effets
indésirable
s suivants :
•
infections à herpès dont
le zona
•
anémie,
dont anémie liée à une c
arence en fer
•
signes et symptômes d
’
infection ou d
’
inflammation
•
troubles mentaux
•
idée ou tentative de suicide
•
inflammation de l
’
estomac
•
inflammation du foie
•
insuffisa
nce hépatiqu
e
•
éru
ption cutanée allergique
•
certains typ
es de probl
èmes rénaux
•
ingestion de
médi
cament en quantité plus importante que
c
elle recommandée
Consultez im
médiatement un médecin si vous remarquez l
’
un des effets
indésirables
ci-dessus.
149
Fréquents
(peuvent aff
ecter jusqu
’
à 1 personne sur 10) :
•
perte d
’
appétit
•
tr
oubles du sommeil, rêves
anor
maux, cauchemars, comportement anormal
,
sentiments de
profonde triste
sse et de dévalorisation
•
sen
sation de malaise, maux de tête
•
sensations de
vertiges
•
ballonnement, douleur abdom
inale, diarrhée, flatulence, nausées,
vomissemen
t
, indigestion,
éructation
•
ce
rtaines formes d
’
éruption cutanée (plus
fréquentes en cas d
’
association avec le darunavir)
•
fatigue,
fatigue inhabituelle
ou faiblesse, fièvre
•
augmentation du taux
sanguin des
enzy
mes hépatiques, globules blancs anorm
aux,
augmen
tation des taux lipidique
s sa
nguins, augmentation des taux d
’
enzymes
salivaires ou
pancréatiques.
Peu fréquents (peuvent affecter jusqu
’
à 1 personne sur 100) :
•
infection des follicules pileu
x, grippe, infection de la peau
liée à un virus, vomis
sements ou
diarrhées dues à un agent
inf
ectieux, infection des voies respiratoi
r
es hautes, abcès d
’
un
ganglion lymphatique
•
verrues
•
gangli
ons lymphatiques douloureux, faible taux des globules blancs qui
combattent l
es
in
fections, ganglions gonflés dans le c
ou, les aisselles et l
’
aine
•
réactions allergiques
•
augmentation d
e l
’
appétit, di
abète, augmentation des taux
de cholestérol et de lipides dans le
sang, taux de sucre élevé dans le sang, soif excessive,
perte de poi
ds im
portante, taux élevés de
graisse (comme le chole
stérol et les triglycérid
es)
dans le sang
, mauvaise répartition des
graisses
•
anxiété, sensation d
e confusion, état dépressif,
modifications de l
’
humeur, crise de panique
•
perte de la mémoire,
douleur de l
a mai
n liée à la compression d
’
un nerf, trouble de l
’
attention,
vertiges ortho
stat
iques, altération du goût, augmentation
de la somnolence, baisse d
’
énergie,
troubles de la mémoir
e, migraine, maux de tête, perte de sensation, engourdissement ou
faiblesse des br
as et/ou des jambes, fourmillement, s
omnolence,
céphalée de tension,
tremblements
, mauvaise qualité du sommeil
•
troubles visuels
•
bourdonnements, c
huintements, sifflements, tin
tements ou autres bruits persistants dans les
oreilles
•
palpitatio
ns, rythme c
ardia
que lent, battements cardiaques rapid
es ou irréguliers
•
bouffées de chaleu
r, h
ypertension artérielle
•
voix dure, rauqu
e
et altérée, saignement de n
ez, congestion nasale
•
douleu
r abdominale haute, gêne rectale, constipation, sécheresse de la
bouche, brûl
ures
d
’
estomac, douleur en avalant, inflammation du p
ancréas, ulcère ou douleu
r à l
’
estomac ou à
l
’
intestin grêle, saigne
m
ent anal, gêne au niveau de
l
’
estomac, inflammation des gencives,
langue douloureuse, gonflée et rouge
•
accumulation de gra
isse dans le foie
•
acné, perte ou
affinement anormal de
s cheveux,
rougeur de la peau, distr
ibut
ion anormale de la
graisse au niveau du
corps pouvant inclure une pe
rte de graisse au niveau des
jambes, des bras
et du visage et une augmentation au niveau de l
’
abdomen, tra
nspir
ation excessive, sueurs
nocturnes, ép
aississemen
t et démangeaisons de la
peau
dus à un grattage répété, lésion de la
peau, peau sèche
•
douleurs articulaires, arthrite (articul
ations douloureuses), douleurs dorsales, douleurs musculo
-
squelet
tiques, sens
ibili
té ou faiblesse musculaire, douleur d
ans la nuqu
e, douleurs aux bras et
aux j
ambes, inflammation des tendons, diminu
tion
de la quantité
de minéraux dans les os
•
calculs rénaux
, miction nocturne, kyste rénal
•
dysfonction érectile, augmentatio
n du volume
des s
eins chez l
’
homme, symptômes de la
ménopause
•
gên
e thoracique, frissons, g
onfl
ement du visage, nervosité, sensation d
e
malaise général,
grosseur au cou, gonflement des mains,
des chevilles ou des pieds, douleur
150
•
baisse du taux de globules bl
ancs, diminu
tion
du taux de plaquettes dans le sang (u
ne famille de
cellule qui intervient
dan
s la coagulation sanguine), examen sang
u
in montrant une baisse de la
fonction rénale, taux élevé
de sucre dans le sang, augmentation du taux d
’
enzymes musculaires
dans le sang, pr
ésence de sucre dans les urines, prés
ence de san
g dans les urines, prise
de poids,
augmentation du tour de taille, d
i
minution des protéines sangu
ines (albumine), augmentation du
temps de coagulation du sang
A
utres effets indésirables chez
l
’
enfant et l
’
adolescent :
•
hyperactivité
Déclaration des effet
s secondaires
Si vous ressent
ez un quelconque effet indésirable, par
lez-
en à votre médecin, pharm
acien ou
infirmier/ère. Ceci s
’
applique également
à tout effet indésirable qui ne serait pas m
entionné dan
s cette
notice. Vous pou
vez également décl
arer les ef
fets indésirables directe
ment via
le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signa
lant les effets indésirables, vous co
ntribuez à fournir
davantage d
’
informati
ons sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Isentress
•
Tenir ce médicament hors de
la vue et de la portée des enfants.
•
N
’
utilisez pas
ce médicament
après la dat
e de
péremption
indiquée
sur le flacon apr
ès la
menti
on EXP. La date
de péremption
fait référence au dernier jour
de ce mois.
•
Conserver
le flacon soigneusement
fermé, avec le dessicant
(agent déshydratant)
pour protége
r
de l
’
humidité
. Ne pas avaler le dessicant.
•
Avant l
’
ouverture du flacon et le r
etrait de l
’
opercule scellé, ce
médicament ne requiert aucune
condition particulière de conservatio
n.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l
’
égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votr
e
pharmacien d
’
él
iminer les médicaments
que vous n
’
utilisez plus. Ces mesu
res contribueron
t à protéger
l
’
environnement.
6.
Contenu de l
’
emballage et autres info
rmations
Ce que contient Isentress
La substance active est le raltégravir.
Comprimés à 25
mg :
Chaque comp
rimé à croquer contient 25
mg de raltégravir (
sous forme potassique).
Les au
tres composants sont
: hypro
lose, sucralose, saccharine sodique, ci
trate
de sodium
anhydre,
mannitol (E 421)
, oxyde de fer jaune,
g
lycyrrhizate
d
’
ammonium, sorbitol (E 420), fructose, arômes
naturels et artificiels (orange, b
anane, et m
asquant), aspart
am (E 951),
saccharose,
crospovidone
Type A
, stéarate de magnésium, fu
marate de stéaryle sodique, éthylcellulose 20 cP, hydroxyde
d
’
ammonium
, triglycérides à chaîne m
oyenne, acide olé
iqu
e, hypromello
se 2910/6 cP et
macrogol/PEG 400 .
Compr
imés à croquer à
100 mg :
Chaque compri
mé à croquer contient 100
mg de raltégravir (
sous f
orme potassi
que).
Les autres composants sont : hypro
lose, sucralose, saccharine sodique, ci
trate de sodium
anhydre,
mannitol (E 421)
, oxyde de fer rouge,
oxyde de fer jaune, glycyrrhizate d
’
ammonium, sorbitol
(E 4
20), fructose, arômes naturels et ar
tifici
els (orange, ban
ane, et masquant), aspartam (E 951),
saccharose,
crospovidone
Type A, stéara
te de magnésium,
fumarate de
stéaryle sodique, éthylcellulose
20 cP, hydroxyde d
’
ammonium, tri
glycérides à chaîne moyenne, acide oléiq
ue,
hypromellose
2910/6 cP et macrogol/PEG 400.
151
Comment se présente Isentress
et contenu de l
’
emballage extérieur
Isentress 25 mg comprimés à croquer :
Le comprimé à c
roquer au goût
orange-banane est de forme ronde et de couleur
jaune pâle, port
e le
logo MSD corporate
sur une face e
t « 473 » sur l
’
autre face.
Une présentation
est disponible
: 1 flacon de 60 comprimés. Le fla
con contient
un dessicant.
Isentress 100
mg c
omprimés à
croquer :
Le comprimé à cr
oquer
au goût orange
-banane e
st de forme ovale, sécabl
e, d
e couleur orange p
âle,
porte le logo MSD corporate et « 477 » sur les faces opposées au trait
de sécabilité, et
est sans
marquage sur l
’
autre côté.
Une présentati
on est disponi
ble : 1 flacon de 60 comprimés. Le fla
con contient
un dessicant.
Titulaire de l
’
Auto
risation de
mise sur le marché
et Fabricant
Merck Sha
rp & Dohme B
.V.
Waarderweg 3
9
2031
BN Haarlem
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicam
ent, veuillez prend
re contact avec le
représentant lo
cal du titulaire de l
’
autorisation de mise sur le marché.
B
elgië/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/T
el: +32(0)27766
211
dpoc_belux@msd.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietu
va@merck.c
om
България
Мерк
Шарп
и
Доум
България
ЕООД
Тел
.: +359 2 819 3
737
info-
msdbg@merck.co
m
Luxembourg/L
uxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@
msd.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme
s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslo
vak@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 53 00
hungary_msd@
merck.com
Danmark
MSD
Danmark ApS
Tlf: +45 4482 4000
dkmail@merck.com
Malta
Merck
Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel:
8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@m
erck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel:
0800 673 673 673 (
+49 (0) 89 4561
0)
e-mail@msd.de
Nederland
Merck Shar
p & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31
23 5153153)
medicalinfo.nl@merck
.com
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
152
Ελλάδα
MSD
Α
.
Φ
.
Β
.
Ε
.
Ε
.
Τηλ
: + 30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
Österreich
Mer
ck Sharp & Dohme Ges.m.b
.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_austria
@merck.com
España
Merck S
harp & Dohme de
España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
Polska
MSD Polska Sp.z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
France
MSD France
Tél: + 33 (0) 1 80
46 40 40
Portugal
Merck Shar
p & Dohme, Lda
Tel:
+351 21 4465
700
info
rm_pt@merck.com
Hrvatska
Merck
Sharp & Dohme
d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croa
tia_info@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania
S.R.L.
Tel: +
4021 529 29 00
msdromania@merck.com
Ireland
Merck Sharp
& Dohme Ireland (Human H
ealth)
Limited
Tel
: +353 (0)1 29
98700
medinfo_ireland@msd.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativ
na zdravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc
_czechslovak
@merck.com
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: 8
00 23 99 89 (
+39 06 361911)
medicalinformation.it@m
sd.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804 650
info@msd.fi
Κύπρος
Mer
ck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ
:
800 00 673 (
+357
22866700)
cyprus_info@merck.com
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +
46 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
United Kingdom
(Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme
Ireland (
Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
<{MM/AAAA}> <{mois
AAAA}.>
Des informations détaillées sur ce m
édicament sont disponibles sur le site internet de l
’
Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
.
153
Notice
: information de l
’
utilisateur
Isentress 100
mg,
granulés pour
suspension buvable
raltégravir
Si vous êtes le parent
ou la personne
en charge d
’
un enfant prenant Isentress,
veuillez lire
attentivement cette notice.
Veuillez lire attentivement cett
e not
ice avant de
donner
ce médicament
à votre enfant
car elle
contient des informations importante
s.
•
Gardez cette notice
. V
ous pourriez avoir besoin de la relire.
•
Si vous avez d
’
autres questi
ons, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
•
Ce
médicament
vous a été prescrit personnell
ement. Ne le donnez pas à d
’
autres personnes.
Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
•
Si
vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez
-en à votre m
édecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère.
Ceci s
’
applique aussi à tout effet indésirabl
e qui ne serait pas mentionné
dans cette notice
. Voir rubrique
4.
Que contient cette notice
:
1. Qu
’
est-ce qu
’
Isentress et dans quel cas est
-il utilisé
2. Quel
les sont les informations à connaître avant de p
rendre Isentress
3.
Comment prendre Isentress
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
?
5.
Comment conserver Isentress
6. Contenu de l
’
emballage et autres informations
7.
Instructions d
’
utilisation
–
Voir dans le livret
comment préparer et donner
ce médicament
1. Qu
’
est-ce qu
’
Isentress et
dans quel cas est
-il utilisé
Qu
’
est-ce qu
’
Isentress
Isentress contient comme substance activ
e le raltégravir. Isentress est un médicament antiviral qui ag
it
contre
le Virus de l
’
Immunodéficience Humaine (VIH)
. C
’
est ce virus qui est à l
’
origine du Syndro
me
d
’
Immuno Déficience Acquise (SIDA).
Comment Isentress agit
-il
Le virus fabrique une enzym
e appelée intégrase du VIH. Cette enzyme aide le virus à se mu
ltiplier
dans les cellules de votre corps. Isentress e
mpêche cette enzyme de fonctionner. En associa
tion avec
d
’
autres médicaments, Isentress peut réduire la quantité de VIH dans votre sang (app
elée « charge
virale »
) et augmenter le nombre de cellules C
D4 (une
sorte de globules blancs qui jouent un rôle
impo
rtant pour préserver le système immunitaire et
aider à combattre l
’
infection). La diminution de la
quantité de VIH dans le sang peut amélior
er le fonctionnement de votre système immunitaire. Cela
signifie que
votre organisme pourra mieux combattre les infe
ctions.
Dans quel cas Isentress
doit-il être utilisé
Isentress
est utilisé dans le traitement des adultes,
des adolescents, des enfants, des
jeunes enfants et
des nourrissons
qui sont infectés par l
e VIH et
dans le traitement des nouveau
-
nés exposés
à une
infection par le VIH-
1 par la mère
. Votre mé
decin vous a prescrit Isentress afin de contrôler votre
infection par le VIH.
154
2. Quelles so
nt les informations à connaître avant de prendre Isentress
Ne prene
z jamais Isentress
•
Si vous êtes allergique au ra
ltégravir ou à l
’
un des autres composants cont
enus dans ce
médicament (
mentionnés
dans la rubrique 6).
Avertissements et précautions
Adressez-
vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant
de prend
re Isentress.
Vous devez savoir qu
’
Isentress ne
guérit pas l
’
infection par le VIH. Ceci veut d
ire que des infections
et autres maladies associées à l
’
infection par le VIH peuvent
continuer à
survenir. Vous devez rester
sous la surveillance réguliè
re de vot
re médecin
pendant la prise de ce médicament
.
Problèmes
de santé mentale
Informez votre médec
in si vous avez un antécédent de dépression ou de maladie psychiatrique. Des
cas de dépression, incluant des pensées et des comportements suicidaires, on
t été rap
portés chez
certains patients prenant ce médicam
ent, en particulier chez des patients
ayant un
antécédent de
dépression ou de maladie psychiatrique.
Problèmes osseux
Certains patients pre
nant un traitement par association d
’
antirétroviraux peuven
t développer une
maladie des os appelée ostéonécrose (mor
t du tissu osseux par manque d
’
irrigation sang
uine de l
’
os).
La durée du traitement par association d
’
antirétroviraux, l
’
utilisation de cort
icoïdes, la consommation
d
’
alcool, une
importante diminutio
n de l
’
activité
du système immunitaire
, un indice de mass
e
corporelle élevé, peuvent faire partie des n
ombreux facteurs de risque
, parmi d
’
autres, de
développement de cette maladie. Les signes d
’
os
téonécrose sont une raideur des articulations, des
douleurs (en part
iculier de la hanche, du genou et de l
’
épaule) e
t des difficultés pour se mouvoir. Si
vous ressentez l
’
un de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.
Problèmes de foie
Veuillez
informer votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous
avez déj
à eu des problèmes de
foie,
y compris hépatite
B
ou C. Avant de vous prescrire ce médicament,
votre médecin évaluera la
gravité de votre maladie hépatique.
Infections
Si vous remar
quez des symptômes d
’
infection tels que fièvre et/ou sensation de mal être, veuillez en
inform
er immédiatement votre médecin, pharmacien ou infirmier/èr
e. Chez certains patients
présentant une infection par le
VIH à un stade avancé et des antécédents d
’
inf
ection opportuniste, les
signes et symptômes inflammatoires des infections antérieures peuvent
survenir peu après le début du
traitement anti
-VIH. Ces symptômes seraien
t dus à une amélioration de la réponse imm
unitaire,
permettant alors à l
’
organisme de co
mbattre les infections qui pouvaient être auparavant présentes
sans symptôme évident.
En plus
des infections opportunistes, des maladies autoimmunes (m
aladies qui surviennent lorsque le
système immunitaire s
’
a
ttaque aux cellules saines de l
’
organisme) peu
vent également survenir après le
début de votre traitement anti
-
VIH. Les maladies autoi
mmunes
peuvent survenir plusieurs mois après
le début du traiteme
nt. Si vou
s remarquez des symptômes d
’
infection ou tout au
tre symptôme comme
une faibless
e musculaire, une faiblesse commmençant dans les mains et les pieds puis remontant vers
le tronc, des
palpita
tions, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en
informer v
otre médecin
immédiatement p
our voir si un trait
ement est nécessaire.
Problème
s musculaires
Contactez immédiatement votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous ressentez une
douleur
musculaire, une sensibilité ou une faiblesse musculaire
inexpliquées
, au cours du traitement p
ar ce
médicament
.
Problèmes de peau
155
Contactez rapi
dement votre médecin si vous développez une éruption cutanée. Des cas de réactions
cutanées et de réac
tions allergiques
, sévères, et mettant en jeu le pronostic vital
, ont été r
apportés chez
quelques patie
nts prenant ce médicament.
Autres médicaments et
Isentress
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout
a
utre médicament, obtenu avec ou sans ordonnance.
Isentress peut int
eragir avec d
’
autres médicam
ents.
Informez vot
re médecin, votre pharmacien ou
infirmier/ère si vous prenez, avez pris récemment ou
pourriez prendre
:
•
des anti-acides
(un agent qui
contre
balance ou neutralise l
’
acidité de l
’estomac pour soulager
une indig
estion et des brûlures d
’
estomac). Il n
’
est pas
recommandé de prendre Isentress
avec
certains anti
-
acides (ceux contenant de l
’
aluminium et/ou du magnésium). Demandez à votre
médecin quels
autres anti
-
acides vous pouvez prendre,
•
des
sels de fer (
pour traiter e
t prévenir la carence en f
er ou l
’
anémie).
Vous devez attendre au
moins deux
heures entre la prise de sels de fer et la prise d
’
Isentress car ces médicamen
ts
peuvent réduire
l
’
efficacité d
’
Isentress,
•
de la rifampicin
e (un mé
dicament utilisé dans le tr
aite
ment de certaines infections comme la
tuber
culose), car cela peut diminuer
vos taux d
’
Isentress
. Votre médecin peut envisager une
augmentation de votre
dose d
’
Isentress si vous prenez
de la rifampicine.
Isentress avec des a
liments et boissons
Voir rubrique 3.
Grossesse et allaitement
Si vous ête
s enceinte ou que vous allaitez,
si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à
votre médecin ou pharmaci
en avan
t de prendre ce médicament.
•
Les granulés
pour suspension buvable
d’
Isentress, ne sont
pas recommandé
s
au cours de l
a
grossesse car il
s n
’
ont pas été étudiés
chez la femme enceinte.
•
L’allaitement n’est pas recommandé chez les femmes vivant avec le VIH, car l’infection par le
VIH peut se transmettre au bébé par l’intermédiai
re du lait maternel
.
•
Si vous allaitez ou envisag
ez d
’
allaiter, vous deve
z en discuter avec votre mé
decin dès que
possible.
Dema
ndez conseil à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmie
r/ère avant de prendre tou
t
médic
ament si vous êtes enceinte ou
si vous allaitez.
Conduite de véhic
ules
et utilisation de machines
N
’
utilisez pas d
e machines, ne conduisez
pas et ne faites pa
s de vélo si vous ressentez un malaise
après la prise de ce médi
cament.
Isentress 100 mg, granul
és pour suspension buvable
contient du fructose
Ce médicament conti
ent
jusqu’à 0,5
mg de fructose par sachet.
Le fructose peut abîmer les dents.
Isentress 100 mg,
granulés pour suspension buv
able contient
du sorbitol
Ce médicament contient
jusqu'à 1,5 mg de sorbitol (E 420) par sachet.
Isentress 100 mg,
granulés pour su
spen
sion buvable
contient
du saccharose
Ce médic
ament contient jusqu'à
4,7 mg de saccharose par sachet.
L
e saccharose peut êt
re nocif pour les dents.
Si votre médecin vous a informé
(e) d’un
e intolérance à certains sucre
s, contactez-
le avant de prendre
ce médicament.
Isentress 100 mg,
granulés pour sus
pension buvable
contient du sodium
156
Ce médica
ment contient moins de 1
mmol (23
mg) de sodium par comprimé, c’est
-à-dire
qu’il est
essentiellement «
sans sodium
».
3. Comment prendre Isentress
Administrez t
oujours ce médicament
à votre enfant
en suivant
exactement les indicatio
ns de son
médecin, pharmacien
ou infirmier/ère
. Vérifiez auprès
du médecin,
pharmacien
ou infir
mier/ère de
votre enfant
en cas de doute. Isentress d
oit être uti
lisé en association avec
d
’
autres médicaments
destinés à traiter l
’
infec
tion par le VIH.
•
Voir dans le livret les instructions d
’
utilisation po
ur savoir comment préparer et administrer une
dose d
’
Isentress. Gardez
le livret et suivez
-
le chaque f
ois que vous
préparez le médicament.
Apportez le
livret aux rendez
-
vous de votre enf
ant.
•
Assurez-vous que le médecin, le pharmac
ien ou l’infirmier vous
explique
comment mélanger et
donner la bonne dose à
votre enfant.
•
Les gra
nulés doivent être mélangés ave
c
de l’eau
a
vant utilisation.
Vous devez administrer la
dose
à votre enfant dans les
30 minutes suivant le mélange.
•
La dose va c
hanger au fil du
temps. Assurez-vous de bien suivre
les instructions de vo
tre
médecin. Le médecin
vous dira s’
il faut arrêter de
donner Isen
tress à votre bébé
et quand arrêter.
Combien d
’
Isentress faut-il prendre
Le médecin définira la
dose appropriée de
granulés pour suspension b
uvable
en fonction de l
’
âge et du
poids du nourrisson ou du jeune enfan
t. Le médecin vous indiquera
quelle quantité
de suspension
buvable le nourrisson ou le jeune enfant doit prendre.
Votre enfant peut prendr
e ce médicament avec
ou sans aliment
ou boisson.
Isentress est également disponible
sous la forme de comprimé à 400 mg, c
omprimé à 600
mg et
comprimé à croquer.
Ne remplacez pas les granulés pour
suspension buvable
par le comprimé à croquer
ou par le com
primé
à 600 mg ou par le
comprimé à 400
mg, sans en parler d
’
abord avec le
médecin, pharmaci
en ou
infirmier/ère de votre enfant.
Les rendez-vous médicaux planifiés pour les enfants doivent être respectés car la posologie d
’
Isentress
doit être adaptée
à leur âge, leur croissance et leur poids. Le mé
decin peut également
décider de
prescrire le com
primé à croquer lorsqu
’
ils sont capables de croquer le comprimé.
Si vous avez pris plus d
’
Isentress que vous n
’
auriez dû
Ne prenez pas plus
d
’
Isentress que le médecin ne vous a prescrit. Si vous en avez pris plus que
prescrit
, contactez votre médecin.
Si
vous oubliez de p
rendre Isentress
•
Si vous avez oublié d
e prendre
une dose, prenez
-la dès que vous vous
en rendez compte.
•
Cependant, si vous
vous en rendez compte a
u moment de la dose
suivante, ne prenez pas
la dose
manquante et reprenez votre rythme habit
uel.
•
Ne prenez pas
de dos
e double pour compenser la dose
que vous
avez oublié de prendre.
Si vous arrê
tez de prendre
Isentress
Il est impor
tant de prendre I
sentress exactement comme v
otre médecin vous l
’
a prescrit.
Ne modifiez
pas la dose ou n
’
arrêtez pas
de prendre ce méd
icament
sans en parler d
’
abord avec vo
tre médecin,
pharmacien ou infirmier
/ère. Ne l
’
arrêtez pas car
:
•
Il est très import
ant de prendre tous vos
médicaments anti-VIH
comme ils vous ont été
prescrits
et aux bons
moments
de la journée. Cec
i peut permettre à
vos mé
dicaments d
’
agir mieux et de
limiter le r
isque que vos médicaments
ne soient p
lus capables de combattre le VIH (
« résistance
médicamenteuse
»).
•
Avant de terminer votre boîte d
’
Isent
ress, allez en chercher auprès de votre médecin
ou de votre
pharmacien. Il
est en effet
très
important que
vous ne s
oyez pas sans traitement,
ne serait-ce que
157
pour une courte période. Pendan
t une courte période san
s traitement la quan
tité de virus dans
vot
re sang peut augmenter. Ceci peut se traduire pa
r le développement d
e résis
tances à Isentress
et le virus deviendra
plus difficile à traiter.
Si vous avez d
’
autres questions sur l
’
utilisati
on de ce médicament, dem
andez plus d
’
informations à
votre médecin,
votre pharmacien ou votre infirmier/ère.
4. Q
uels sont les effets
indési
rables éventuels
?
Comme tous
les médicaments,
ce médicament
peut provoquer
des effets indésirables, mais ils ne
s
urviennent pas systémati
quement chez tous les patients.
Effets in
désirables graves
- Ceux-
ci sont peu fréquents (
peuvent affecter
jusqu
’
à 1
personne sur 100)
Consultez imm
édiatement
un médecin si vous présen
tez l
’
un
des effets indésirables suivants
:
•
infe
ctions à herpès dont
le zona
•
anémie, dont an
émie liée à une carenc
e en fer
•
signes et symptômes d
’
infection ou d
’
i
nflammation
•
troubles mentaux
•
idée ou
tentative de suicide
•
inflammation de l
’
estomac
•
inflammation du foie
•
insuffisance hépatique
•
éruption cutané
e allergique
•
certains types de problèmes rénaux
•
ingestion de médic
ament en quantité plus importante que celle rec
ommandée
Consultez immédiat
ement un médecin si vous
remarquez l
’
un des effets
indésirables
ci-dessus.
Fréquents (peuvent affecter
jusqu
’
à 1 personne sur 10) :
•
perte d
’
appétit
•
troubles d
u sommeil, rêves anorm
aux, cauchemars, comportement anormal, sentime
nts de
profonde triste
sse et
de dévalorisation
•
sensation de
malaise, maux de tête
•
sensations de
vertiges
•
ballonnement, douleur abdominale, diarrhée, flatulence, nausées
, vomissement, indigestion,
éructation
•
cer
taines formes d
’
éruption cutanée (plus fréquen
tes en cas d
’
association avec
le darunavir)
•
fatigue, fatigue inhabituelle
ou faiblesse, fièvre
•
augmentati
on du taux sanguin des enzymes hépatiqu
es, globules blancs anor
maux,
augmentation d
es taux lipidiques san
guins, augmentation des taux d
’
enzymes salivai
res ou
pancréatiques.
Peu fréquents
(peuvent affecter
jusqu
’
à 1 personne sur 100) :
•
infection des follic
ules pileux, grippe, infection
de la peau
liée à un virus, vomi
ssements ou
diarrhée
s dues à un agent infectieux, infection des voies respiratoires hau
tes, abcès d
’
un
ganglion lymphatique
•
verrues
•
ganglions lympha
tiques dou
loureux, faible taux des g
lobules b
lancs qui combattent les
infections, ga
nglions gonflés dans le
cou, les aisselles et l
’
aine
•
réactions all
ergiques
•
augmentation d
e l
’
appétit, diabète,
augmentation des taux
de chol
estérol et de lipides dans le
sang, taux
de sucre élevé dans le san
g, soif e
xcessive, perte de poids importante, ta
ux élevés de
graisse (comme le cholestérol e
t les triglycérides) d
ans le sang, mauvaise répartition des graisse
s
•
anxiété, sensation de
confus
ion, état dépressif, modificati
ons de l
’
h
umeur, crise de panique
158
• perte de la
mémoire, douleur de la main liée à la
compression d
’un nerf, trouble de l’attention,
vertiges orthostati
ques, altération du goût, augmentation de la
somnolence, baisse d
’
énergie,
troubles de la mémoire, migrain
e, maux de
tête, perte de sensation,
engourdissement ou
faiblesse des bras et/ou des
jambes, fourmillement,
somnolence, céphalée
de tension,
trembleme
nts, mauvaise qualité du sommeil
•
troubles visuels
•
bourdonnements, ch
uinteme
nts, sifflements, tintements ou
autres br
uits persistants dans les
oreilles
•
palpitations, rythme cardiaque lent, ba
ttements cardiaques rapi
des ou irréguliers
•
b
ouffées de chaleur, hy
pertension artérielle
•
voix dure, rauque et al
térée, saignement de ne
z, cong
estion nasale
•
douleur abdomina
le haute,
gêne rectale, constipation
, séchere
sse de la bouche, brûlures
d
’
estomac, d
ouleur en avalant
, inflammation du pancréas,
ulcère ou douleur à l
’
estomac ou à
l
’
intestin grêle, saignement an
al, gêne au niveau de l
’
estoma
c, inflammation des gencives,
langue doul
oureuse, gonflée et rouge
•
accumulat
ion de graisse dans le foie
•
acné, perte ou affinement anormal des cheveux, rougeur
de la peau, distributi
on anormale de la
graisse au niveau du corps pouvant inclure une per
te de g
raisse au niveau des jambes, de
s bras
et
du visage et une augmentat
ion au niveau de l
’
abdomen, transpiration excess
ive, sueurs
nocturnes, épaississement et dém
angeaisons de la peau
dus à un grattage répété, lésion de la
peau,
peau sèche
•
douleurs art
iculair
es, arthrite (articulations dou
loureuses)
, douleurs dorsales, doule
urs musculo-
squelettiques, sensibilité ou faible
sse musculaire, douleur
dans la nuque, doule
urs aux bras et
aux ja
mbes, inflammation des tendons, diminution
de la quantité de minéraux dans les os
•
calculs rénaux, miction
nocturne, kyste rénal
•
dysfonction ér
ectile, a
ugmentation du volume des seins chez l
’
homme, symptômes de la
ménopause
•
gêne thorac
ique, frissons, gonfle
ment du visage, nervosité, sensation de malai
se général,
grosseur au cou, g
onflement des mains, des chevil
les ou des
pieds, douleur
•
baisse du taux de g
lobules blancs, diminution du taux de p
laquettes dans le sang (
une famille de
cellu
le qui intervient dans
la coagulation sanguine), examen sanguin mon
trant une baisse de la
fonctio
n rénale, taux élevé de sucre d
ans le san
g, augmentation du taux d
’
enzymes musculaires
dans le sang, présence de su
cre dans les urines, pré
sence de sang dans l
es urines, prise de po
ids,
augmentation du tour de taille, diminuti
on des protéines sangui
nes (al
bumine), augmentation du
temps de coagula
tion du sang
Autres effets indésir
ables chez l
’
enfant et l
’
adolescent :
•
hyperactivité
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressente
z un quelconque effet indésirable, parlez
-en
à votre médecin, pharma
cien ou
infirmier/ère. Ceci s
’
applique également
à tout effet indésirable
qui ne se
rait pas mentionné dans cette
notice. V
ous pouvez également déc
larer les effets ind
ésirables directement
via
le système national de
déclaration décrit
en Annexe V.
En signalant les eff
ets indésirables, vous c
ontribuez à fournir
davantage d
’
informatio
ns sur la sécurité du médicament.
5. Commen
t conserver Isentress
•
Tenir c
e médicament hors de la vue et
de la port
ée des enfants.
•
N
’
utilisez pas ce m
édicament après la date
de péremption
indiquée
sur la boîte et
le sachet après
la m
ention EXP. La date
de péremption
fait référence au dernier jour
de ce mois.
•
La suspension buvabl
e doit être administré
e au patient dans les 30 minutes maximum suivant le
mélange
avec les granulés
.
•
A conserver da
ns l
’
emballage d
’
origine à l
’
abri de l
’
humidité.
159
• C
e médicament ne
nécessite pas de précautions
particulières d
e conservation.
N’ouvrez pas les
sachets d’Isentress avant d’
être prêt à
préparer une dose.
Voir le livret
d’
instructions d
’
utilisation pour conn
aître la meilleure façon
de jeter ce qui reste du
médicament.
6.
Contenu de l
’
emballage et autres informatio
ns
Ce que contient
Isentress
La substance active est le ral
tégravir. Chaque sachet à usage unique de gra
nulés pour suspension
buvable contient 100
mg de raltégravir (s
ous forme potassique).
Les autres compos
ants sont : hypro
lose, sucralose
, mannitol
(E 421), g
lycyrrhizate
d
’
ammonium,
sorbitol (E 420), fructose, arôme banane, saccharose
, crospovidon
e Type A
, stéarate de magnésium,
éthylcellulose
20 cP,
hydroxyde d
’
ammonium, triglycérides à
chaîne moyenne, acide oléique
,
hypromellose
2910/6 cP, macrogol/PEG 400, ce
llulose microc
ristalline et carmellose sodique.
Comment se présente Isentress et contenu de l
’
emballage extérieur
Les granulés pour sus
pension buvable
au goût banane sont une poudre de couleur
blanc à blanc
cassé,
pouvant c
ontenir des particu
les jaunes ou beiges à brunes dans un sachet
à usage unique
.
Une présentation
est disponible
: 1 boîte de 60 sachets, 2
seringues doseuses
pour admin
istration orale
de 10 mL, 2 de 3 mL, 2 de 1 mL et 2 gobelets mélangeurs, c
ette notice et le livret d’in
structions
d’utilisation
. Chaque sache
t à usage unique contient 1
00 mg de raltégravir
qui doivent être mi
s en
su
spension dans 10
mL
d’eau, pour obtenir u
ne concentration finale
de 10 mg par mL.
Ti
tulaire de l
’
Auto
risation de m
ise sur le marché
et Fabricant
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Pour toute i
nformation complémentair
e conce
rnant ce médicament, veuillez prendre con
tact avec le
représentant local du titulaire de l
’
a
utorisation de
mise sur le marché.
België/Belgiqu
e/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)277662
11
dpoc_belux@msd.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_li
etuva@merck.
com
България
Мерк
Шарп
и
Доум
България
ЕООД
Тел
.: +359 2 819 3737
info-
msdbg@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)2776621
1
dpoc_belux@
msd.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czech
slovak@merck.
com
M
agyarország
MS
D Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 53 00
hungary_msd@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 4482 4000
dkmail@merck
.com
Malta
Merck Sharp & Dohme
Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.
com
160
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673
(+49 (0) 89 4561
0)
e-mail@msd.de
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalin
fo.nl@merck.com
Eesti
Merck S
harp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msd
eesti@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +
47 32 20 73 00
msdnorge@ms
d.no
Ελλάδα
MSD
Α
.
Φ
.
Β
.
Ε
.
Ε
.
Τηλ
: + 30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26
044
dpoc_austria
@merck.com
España
Merck S
harp & Dohm
e de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
Polska
MS
D Polska Sp.z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
France
MSD France
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +
351 21 4465700
info
rm_pt@mer
ck.com
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
România
Merck Sharp & Dohm
e Romania S.R.L.
Tel: + 40
21 529 29 00
msdromania@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel:
+353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@msd.com
Slovenija
Merck Sha
rp & Dohme
, inovativna zd
ravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merc
k.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.c
om
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel:
800 23 99 89 (
+39 06 361911
)
medicalinformation.it@msd.com
Suomi/Finland
MSD Finland
Oy
Puh/Tel: +35
8 (0) 9 804 650
info@msd.f
i
Κύπρος
Merck
Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ
:
800 00 673 (+357
22866700)
cyprus_info@merck.com
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
United Kingdom
(Northern Ireland
)
Merck Sharp & Dohme
Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
162
In
structions d’utilisation
:
Apportez
ce livret aux
rendez-
vous de votre enfant
.
Isentress 100
m
g, granulés pour suspension buvable
raltégravir
Instructions d’utilisation
pour bébés
Assurez-vous
d’avoir
lu et compris
ces
instructions d’utilisation
Avan
t de commencer
NB : Assurez-vous que
votre médec
in vous montre comment préparer et administrer
I
sentress pour
suspension buvable
•
Assurez-vous
de bien comprendre ces instructions avant de
commencer. Si
vous n’êtes pas sûr
,
appelez votre médecin.
•
Il est tr
ès important que
vous
mesuriez soigneusement
l’ea
u et Isentress en utilisant la seringue
adéquate.
•
Avant d
’administrer
Isentress à votre enfant
, vérifiez
la date de péremption. La date de
p
éremption est imprimée sur la boite et sur les sachets d’Isentress.
•
La
quantité d’Is
entr
ess dépend de l’âge et du po
ids de votre enfant, elle variera donc
au fil du
temps.
Votre médecin
vous indiquera la
dose appropriée
lors de chaque bilan, après avoir p
esé votre
enfant.
Assurez-vous de respecter vos rendez-
vous médicau
x afin
d’avoir to
ujou
rs les nouvelles
informations de dose
au fur et à mesure que
votre enfant
grandit.
Durant la première semaine de vie de votre enfant, vous lui
administrerez
Isentress une fois par
jour. Ensuite
, vous lui
administrerez
deux fois par jou
r.
•
Ce livret vou
s indique comment :
o
Mélanger Ise
ntress dans une forme liquide
o
Mesurer la bonne
dose en utilisant une seringue
o
Administrer
Isentress à votre enfant
o
Nettoyer
Contenu du kit
•
Boite
•
Instructions (ce livret)
•
Notice
•
2 gobelets mélangeurs
163
•
60 sac
hets d’Isentress
granulés
•
6 seringues
2 seringues bleues (10 mL)
2 seringues vertes (3 mL)
2 seringues blanches (1 mL)
Ce kit contient un gob
elet mélangeur et un set de
seringues supplémentaires au cas où l’un des d
eux
serait perdu ou
endommagé
. N’utilisez pas
de gobelets
ou seringues
endommagés
.
Etape 1. Préparez-vous
•
Mettez votre enfant dans un endroit sûr. Vous aurez
besoin de vos deux ma
ins pour préparer
Isentress.
•
Lavez-
vous les mains
avec de l’eau et du
savon.
•
Prenez tout ce
dont vous avez besoin
pour préparer une dose
et placez
sur une surface propr
e :
1
gobelet mélangeur
(
Ouvrez le couverc
le
du gobelet mél
angeur à
l’aide de la languette
)
1
sachet de granulés
Isentress
1 verre propre
3 seringues
(Prévoyez une seringue
de chaque taille mais
vous n’
en utiliserez
qu’
1 ou 2 suivant la
taille de la dose)
Etape
2. Remplissez le verre d’eau
Remp
lissez le verre propre avec de l’eau
potable à température ambiante
du robinet ou
en utilisant
de l’eau plate en bouteille
.
Etape
3. Remplissez la seringue bl
eue avec
de l
’eau
Poussez le piston
de la sering
ue bleue aussi
loin que possible
dans la seringue.
164
Mettez
l’embout
de la seringue dans le verre
d’eau.
Tirez s
ur le piston.
Arrêtez lorsque vous atteignez la marque des
10 mL.
Etape 4. Vérifiez les
bulles d’air
Tenez la seringue avec
l’embout
vers le haut.
Tapez dessu
s avec votre doigt pour évacuer
toute bulle d’air.
Poussez
lentement sur
le piston pour
faire
sortir
l’air
.
Revérifiez la quantité
d’eau
dans la seringue. S
’
il y a
moins de 10
mL, remettez
l’embout
de la seringue
dans l’ea
u et tirez sur
le piston jusqu’à la marque des
10 mL.
Etape 5. Ajoutez les 10
mL d’eau dans l
e
gobelet mélangeur
165
Etape 6. Ajoutez
Isentress dans le
gobelet
Avant d’ajouter Isent
ress :
Assurez-vous que vous et
votre enfant
êtes prêts
! Après avoir mélangé Isentress,
utilisez-le dans les
30 minutes. Jetez le reste
d’I
sentress après avoir administré la dose à votre enfant
.
Pr
enez un sachet d’Isentress e
t secouez-le pour faire
tomber les granulés da
ns le fond du sachet
.
Déchirez ou
coupez
le sachet et ajoute
z tous
les granulés dans
l’eau d
u
gobelet mélangeur.
Assurez-
vous que le sachet soit complètem
ent
vide.
Etape 7. Mélangez
Isentress et l’eau
Clipsez
le couvercle du
gobelet mélangeur.
Agitez
doucement le gobelet mélangeur
pendant 45 secondes
dans un mouvemen
t
circulaire
pour mélanger les granulés et l’eau.
Utilisez une mont
re ou un minuteur
pour
mesurer les 45
secondes. NE SECOUEZ
PAS le mélange.
Vérifiez que les granulés soient bien mélangés.
Si ce n’est pas le cas,
agitez-le
s un peu plus.
Le mélange doit être trouble.
Etape 8. Vérifiez vot
re ordonnance
Utilis
ez la quantité de la dose en
« mL
» prescrite par le
médecin.
Rappelez-vo
us que la dose peut être modifiée à chaque visite médicale,
c’est pourquoi vous devez
être sûr
d’utiliser l’ordonnance la plus récente.
Assurez-
vous d’
aller à tous les rendez-vous médicaux
afin que votre enfant
reçoive
la bonne dose
!
166
Etape
9. Choisissez
la seringue dont vous avez besoin
Choisissez la seringue adéquate pour la dose de votre enfa
nt :
BLANCHE
(1 mL)
pour 1
mL ou moins
VERTE
(3 mL)
de 1,5 mL à 3 mL
BLEUE
(10 mL)
de 3,5 mL à 10 mL
Déplacez
cette partie du piston
vers la bonne marque su
r la
seringue
Puis cherchez sur le corps
de la seringue la marque en mL qui cor
respond à
la dose de votre enfan
t.
Etape
10. Mesurez Isentress
Poussez le
piston dans le
corps
de la seringue
,
aussi loin
que possible
.
Mettez
l’embout
de la seringue dans le
gobelet contenant la suspension d’Isentress et
tirez sur le piston.
Arrêtez lorsque vous atteignez la marque
qui
correspond à
la dose presc
rite
à votre enfant.
IMPORTANT
•
La dose de votre
enfant peut être différente de celle montrée
sur ce dessin.
•
Il restera g
énéralement
un peu de
suspension d’Isentress dans le gobelet mélangeur
.
Etape 11. Vérifiez les
bulles d’
air
Tenez la seringue
avec
l’e
mbout vers le
haut.
Tapez dessus avec votre do
igt pour évacuer
toute bulle d’air.
167
Poussez lentement sur
le piston pour
faire
sortir
l’air
.
Revérifiez la quantité
d’Isentr
ess
dans la seringue.
S’
il y en
a moins que la dose p
rescrite, remettez
l’embout
de la seringue dan
s le gobelet avec la suspension d’Isentress et tire
z sur
le piston jusqu’à la
marque de la bon
ne dose.
Etape 12. Donn
ez Isentress à votre enfant
Placez l
’embo
ut de la seringue
dan
s la bouche de
votre enfant
de façon à ce
qu’il touche l’intérieur
de la j
oue droite ou gauche.
Poussez lentement
le piston pour administr
er la suspension d’Isentress. Si votre enfant s’agite
, sortez
l’emb
out de la seringu
e de la bouche et recommence
z
. Il est important que votre enfant prenne
toute
la dose prescrite
(un petit reste dans l’embout de la seringue est normal).
IMPORTANT
Si votr
e enfant ne prend pas toute la dose prescrite ou qu’i
l en recrache une partie, deman
dez l’avis de
votre médecin.
Etape
13. Nettoyage
Jetez le reste de la prépa
ration d’Isentress
dans les ordures
.
Ne le versez pas dans l’évier
.
Retirez
les pistons de to
utes les seringues
que
vous avez utilisées.
Lavez à la main l
es seringues, pistons et
gobelet mélangeur
à
l’eau
chaude avec du
liquide
vaisselle. Ne pas mettre a
u lave-
vaisselle.
Rincez à l’eau et laissez sécher
à l’air libre
.
Placez le tout dans un end
roit propre et sec.
Comment con
server Isentress ?
Co
nserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.
Ne pas ouvrir les
sachets d’Isentress avant d’être prêt à préparer la dose.
Assurez-
vous de respecter vos
rendez-vous médicaux afin de toujours
connaître l
a dose
d’Isentress à administrer
