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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Gilenya 0,25 mg, gélule
Gilenya 0,5 mg, gélule
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Gilenya 0,25 mg, gélule
Chaque gélule de 0,25 mg contient 0,25 mg de fingolimod (sous forme de chlorhydrate).
Gilenya 0,5 mg, gélule
Chaque gélule de 0,5 mg contient 0,5 mg de fingolimod (sous forme de chlorhydrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule
Gilenya 0,25 mg, gélule
Gélule de 16 mm avec une coiffe et un corps opaques ivoire, portant l’inscription radiale
« FTY0.25 mg » imprimée en noir sur la coiffe et une bande radiale noire sur le corps.
Gilenya 0,5 mg, gélule
Gélule de 16 mm avec une coiffe opaque jaune vif et un corps opaque blanc, portant l’inscription
« FTY0.5 mg » imprimée à l’encre noire sur la coiffe et deux bandes radiales imprimées à l’encre
jaune sur le corps.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Gilenya est indiqué en monothérapie comme traitement de fond des formes très actives de sclérose en
plaques (SEP) rémittente-récurrente pour les groupes de patients adultes et pédiatriques âgés de 10 ans
et plus suivants :
- Patients présentant une forme très active de la maladie malgré un traitement complet et bien
conduit par au moins un traitement de fond de la sclérose en plaques (pour les exceptions et les
informations sur les périodes de relais de traitement voir rubriques 4.4 et 5.1).
ou
- Patients présentant une sclérose en plaques rémittente-récurrente sévère et d’évolution rapide,
définie par 2 poussées invalidantes ou plus au cours d’une année associées à 1 ou plusieurs
lésion(s) rehaussée(s) après injection de Gadolinium sur l’IRM cérébrale ou une augmentation
significative de la charge lésionnelle en T2 par rapport à une IRM antérieure récente.
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4.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la
sclérose en plaques.
Posologie
La posologie recommandée de fingolimod chez l’adulte est d’une gélule de 0,5 mg par voie orale une
fois par jour.
La posologie recommandée chez les patients pédiatriques (âgés de 10 ans et plus) dépend du poids
corporel :
- Patients pédiatriques ayant un poids corporel ≤40 kg : une gélule de 0,25 mg par voie orale une
fois par jour.
- Patients pédiatriques ayant un poids corporel >40 kg : une gélule de 0,5 mg par voie orale une
fois par jour.
Les patients pédiatriques qui débutent leur traitement avec des gélules de 0,25 mg et qui atteignent
ensuite un poids stable supérieur à 40 kg doivent poursuivre leur traitement avec des gélules de
0,5 mg.
Lors du passage d’une dose quotidienne de 0,25 mg à 0,5 mg, il est recommandé de répéter les mêmes
mesures de surveillance que celles de l’administration de la première dose.
Des mesures de surveillance identiques à celles de l’administration de la première dose sont
recommandées lorsque le traitement est interrompu pendant :
- 1 jour ou plus au cours des 2 premières semaines de traitement.
- plus de 7 jours au cours des 3
ème
et 4
ème
semaines de traitement.
- plus de 2 semaines après un mois de traitement.
Si l’arrêt du traitement est d’une durée inférieure à ce qui est mentionné ci-dessus, le traitement doit
être poursuivi en prenant la dose suivante comme prévu (voir rubrique 4.4).
Populations particulières
Patients âgés
Gilenya doit être administré avec prudence chez les patients âgés de 65 ans ou plus en raison de
l’insuffisance de données concernant la sécurité et l’efficacité (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale
Le fingolimod n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale dans les études pivots
sur la sclérose en plaques. Sur la base des études de pharmacologie clinique, aucune adaptation
posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère.
Insuffisance hépatique
Gilenya ne doit pas être administré chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C
de Child-Pugh) (voir rubrique 4.3). Bien qu’aucune adaptation posologique ne soit nécessaire chez les
patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, le traitement doit être instauré avec
prudence chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du fingolimod chez les enfants âgés de moins de 10 ans n’ont pas encore été
établies. Aucune donnée n’est disponible. Les données disponibles chez les enfants âgés de 10 à
12 ans sont très limitées (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).
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Mode d’administration
Ce médicament est destiné à la voie orale.
Gilenya peut être pris au cours ou en dehors des repas (voir rubrique 5.2).
Les gélules doivent toujours être avalées entières, sans les ouvrir.
4.3 Contre-indications
- Syndrome d’immunodéficience.
- Patients ayant un risque accru d’infections opportunistes, en particulier les patients présentant
une immunodéficience (incluant les patients recevant un traitement immunosuppresseur ou les
patients immunodéprimés par un traitement antérieur).
- Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) suspectée ou confirmée (voir
rubrique 4.4).
- Infections actives sévères, infections chroniques actives (hépatite, tuberculose).
- Cancers en évolution.
- Insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
- Patients ayant présenté dans les 6 derniers mois un infarctus du myocarde (IM), un angor
instable, un accident vasculaire cérébral (AVC)/accident ischémique transitoire (AIT), une
insuffisance cardiaque décompensée (nécessitant une hospitalisation), ou une insuffisance
cardiaque de classe III/IV selon la New York Heart Association (NYHA) (voir rubrique 4.4).
- Patients présentant des arythmies cardiaques sévères nécessitant un traitement par des
médicaments anti-arythmiques de classe Ia ou de classe III (voir rubrique 4.4).
- Patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire (AV) du second degré de type Mobitz II ou un
bloc auriculo-ventriculaire de troisième degré ou une maladie du sinus, en l’absence de port
d’un pacemaker (voir rubrique 4.4).
- Patients présentant un intervalle QTc initial ≥500 msec (voir rubrique 4.4).
- Pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas une contraception
efficace (voir rubriques 4.4 et 4.6).
- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Bradyarythmie
L’instauration du traitement entraîne une diminution transitoire de la fréquence cardiaque et peut
également être associée à des retards de conduction auriculo-ventriculaire, incluant la survenue de cas
isolés de blocs auriculo-ventriculaires complets, transitoires et spontanément résolutifs (voir
rubriques 4.8 et 5.1).
La diminution de la fréquence cardiaque apparaît dans l’heure suivant l’administration de la première
dose et est maximale dans les 6 premières heures. Cet effet post-dose persiste au cours des jours
suivants, bien qu’habituellement avec une intensité moindre, et diminue habituellement au cours des
semaines suivantes. Avec la poursuite du traitement, la fréquence cardiaque moyenne retourne vers sa
valeur initiale en un mois. Cependant chez certains patients, la fréquence cardiaque peut ne pas revenir
à sa valeur initiale à la fin du premier mois. En général, les troubles de la conduction ont été
transitoires et asymptomatiques. Ils n’ont généralement pas nécessité de traitement et se sont résolus
dans les 24 premières heures de traitement. Si cela s’avère nécessaire, la diminution de la fréquence
cardiaque induite par le fingolimod peut être corrigée par l’administration parentérale d’atropine ou
d’isoprénaline.
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Un ECG et une mesure de la pression artérielle doivent être réalisés chez tous les patients avant
l’administration de la première dose de Gilenya et 6 heures après. Tous les patients doivent être
surveillés pendant une période de 6 heures afin d’évaluer les signes et symptômes de bradycardie, avec
une mesure de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle toutes les heures. Pendant cette
période de 6 heures, une surveillance électrocardiographique continue (en temps réel) est
recommandée.
Il est recommandé de prendre les mêmes précautions que celles de l’administration de la première
dose lors du passage d’une dose quotidienne de 0,25 mg à 0,5 mg.
En cas de survenue de symptômes de bradyarythmie après l’administration, des mesures appropriées
doivent être mises en place et le patient doit être surveillé jusqu’à disparition des symptômes. En cas
de nécessité d’un traitement pharmacologique chez un patient au cours de la période de surveillance
suivant la première prise, une surveillance en milieu hospitalier jusqu’au lendemain doit être instaurée
et les mesures de surveillance de la première dose doivent être réitérées après l’administration de la
deuxième dose de Gilenya.
Si la fréquence cardiaque à la fin de la période des 6 heures suivant l’administration de la première
dose est à sa valeur la plus basse (suggérant que l’effet pharmacodynamique maximal sur le cœur n’est
pas encore atteint), la surveillance doit être prolongée d’au moins 2 heures, et ce, jusqu’à ré-
augmentation de la fréquence cardiaque. De plus, si à la fin de la période des 6 heures, la fréquence
cardiaque est <45 bpm chez les adultes, <55 bpm chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus,
ou <60 bpm chez les patients pédiatriques âgés de 10 à moins de 12 ans, ou si l’on observe sur l’ECG
l’apparition d’un bloc auriculo-ventriculaire du second degré ou de degré supérieur ou si l’intervalle
QTc est ≥ 500 ms, la période de surveillance doit être prolongée (au moins jusqu’au lendemain) et
jusqu’à résolution des troubles. L’apparition à tout moment d’un bloc auriculo-ventriculaire du
troisième degré doit également conduire à une prolongation de la surveillance (au moins jusqu’au
lendemain).
Les effets sur la fréquence cardiaque et sur la conduction auriculo-ventriculaire peuvent survenir à
nouveau lors de la réintroduction du traitement par fingolimod en fonction de la durée de l’interruption
et de la durée de traitement depuis l’instauration du traitement. Des mesures de surveillance identiques
à celles de l’administration de la première dose sont recommandées lorsque le traitement est
interrompu (voir rubrique 4.2).
De très rares cas d’inversion de l’onde T ont été rapportés chez des patients adultes traités par
fingolimod. En cas d’inversion de l’onde T, le prescripteur devra s’assurer qu’il n’existe pas de signes
ou symptômes d’ischémie myocardique associés. En cas de suspicion d’ischémie myocardique, il est
recommandé de prendre l’avis d’un cardiologue.
En raison du risque de troubles du rythme graves ou de bradycardie importante, Gilenya est
déconseillé chez les patients présentant un bloc sino-auriculaire, des antécédents de bradycardie
symptomatique, de syncopes à répétition ou d’arrêt cardiaque, ou chez les patients ayant un
allongement significatif de l’intervalle QT (QTc > 470 ms [femme adulte], QTc > 460 ms [enfant de
sexe féminin] ou > 450 ms [homme adulte et enfant de sexe masculin]), une hypertension artérielle
non contrôlée ou une apnée du sommeil sévère (voir également rubrique 4.3). Chez ces patients, un
traitement par Gilenya ne doit être envisagé que si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques
potentiels et il convient de demander l’avis d’un cardiologue avant l’instauration du traitement afin de
déterminer les mesures de surveillance les plus appropriées à mettre en place lors de l’administration
de la première dose. Une surveillance prolongée, au moins jusqu’au lendemain, est recommandée (voir
également rubrique 4.5).
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Le fingolimod n’a pas été étudié chez les patients présentant des arythmies nécessitant un traitement
par des antiarythmiques de classe Ia (par exemple quinidine, disopyramide) ou de classe III (par
exemple amiodarone, sotalol). Les antiarythmiques de classe Ia et de classe III ont été associés à des
cas de torsades de pointes chez des patients présentant une bradycardie (voir rubrique 4.3).
L’expérience est limitée chez les patients recevant Gilenya en association avec des bêta-bloquants, des
inhibiteurs calciques bradycardisants (comme le vérapamil ou le diltiazem), ou d’autres médicaments
susceptibles de diminuer la fréquence cardiaque (par exemple l’ivabradine, la digoxine, les
anticholinestérasiques ou la pilocarpine). L’initiation d’un traitement par fingolimod étant également
associée à un ralentissement de la fréquence cardiaque (voir également rubrique 4.8, Bradyarythmie),
l’utilisation concomitante de ces médicaments au moment de l’initiation du traitement peut être
associée à une bradycardie sévère et à un bloc cardiaque. En raison des effets additifs potentiels sur la
fréquence cardiaque, un traitement par Gilenya est déconseillé chez les patients recevant ces
médicaments de façon concomitante (voir également rubrique 4.5). Chez ces patients, un traitement
par Gilenya ne doit être envisagé que si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels.
Si un traitement par Gilenya est envisagé, l’avis d’un cardiologue doit être sollicité afin d’évaluer la
possibilité d’une alternative par un traitement non bradycardisant avant l’instauration du traitement. Si
le traitement bradycardisant ne peut être arrêté, l’avis d’un cardiologue doit être sollicité afin de
définir les mesures de surveillance les plus appropriées à mettre en place pour initier le traitement et
une surveillance prolongée au moins jusqu’au lendemain est recommandée (voir également
rubrique 4.5).
Intervalle QT
Dans une étude spécifique de l’intervalle QT conduite aux doses de 1,25 mg ou 2,5 mg de fingolimod
à l’état d’équilibre, le traitement par fingolimod a induit un allongement de l’intervalle QTc lorsqu’un
effet chronotrope négatif du fingolimod était encore présent, la limite supérieure de l’IC à 90 % étant
≤ 13,0 ms. Il n’y a pas de relation dose-réponse ou exposition-réponse entre le fingolimod et
l’allongement de l’intervalle QTc. Il n’existe pas de signal uniforme d’une incidence accrue de valeurs
en dehors des normes de l’intervalle QTc associée au traitement par fingolimod, soit absolues soit par
rapport aux valeurs initiales.
La pertinence clinique de cette observation n’est pas connue. Dans les études sur la sclérose en
plaques, il n’a pas été observé d’effet cliniquement pertinent sur l’allongement de l’intervalle QTc
mais les patients à risque d’allongement de l’intervalle QT n’ont pas été inclus dans les essais
cliniques.
Les médicaments susceptibles d’allonger l’intervalle QT doivent être évités chez les patients
présentant des facteurs de risque pertinents comme par exemple une hypokaliémie ou un allongement
congénital de l’intervalle QT.
Effets immunosuppresseurs
Le fingolimod possède un effet immunosuppresseur qui prédispose les patients à un risque infectieux,
incluant des infections opportunistes pouvant être d’issue fatale, et augmente le risque de développer
des lymphomes et autres cancers, particulièrement ceux de la peau. Les médecins doivent surveiller
étroitement les patients, particulièrement ceux présentant des maladies concomitantes ou des facteurs
de risque connus tels qu’un traitement immunosuppresseur antérieur. En cas de risque suspecté, l’arrêt
du traitement doit être envisagé au cas par cas par le médecin (voir également rubriques 4.4
« Infections » et « Cancers cutanés » et rubrique 4.8 « Lymphomes »).
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Infections
Un effet pharmacodynamique majeur du fingolimod est la réduction dose-dépendante du taux de
lymphocytes périphériques pouvant aller jusqu’à 20 à 30% de sa valeur initiale. Cela est dû à une
séquestration réversible des lymphocytes dans les tissus lymphoïdes (voir rubrique 5.1).
Avant d’instaurer le traitement par Gilenya, une numération formule sanguine (NFS) récente (réalisée
au cours des 6 derniers mois ou après l’arrêt d’un traitement antérieur) doit être disponible. Des
contrôles de la NFS sont également recommandés régulièrement sous traitement, à 3 mois de
traitement puis au moins une fois par an ainsi qu’en présence de signes d’infection. Un taux de
lymphocytes < 0,2x10
9
/l, s’il est confirmé, doit entraîner une interruption du traitement jusqu’à
normalisation, étant donné qu’au cours des études cliniques, le traitement par fingolimod était
interrompu chez les patients présentant un taux de lymphocytes < 0,2x10
9
/l.
Chez les patients présentant une infection active sévère, l’instauration du traitement par Gilenya doit
être différée jusqu’à la résolution de l’infection.
Les effets de Gilenya sur le système immunitaire peuvent augmenter le risque d’infections, y compris
les infections opportunistes (voir rubrique 4.8). Un diagnostic et des stratégies thérapeutiques efficaces
doivent par conséquent être mis en place chez les patients présentant des symptômes d’infection
durant le traitement. Lors d’une suspicion d’infection grave chez un patient, l’avis d’un médecin
spécialisé dans le traitement des infections doit être envisagé. Durant le traitement, les patients doivent
être informés de la nécessité de signaler rapidement à leur médecin tout symptôme d’infection
survenant sous traitement.
L’arrêt temporaire du traitement par Gilenya doit être envisagé chez un patient qui développe une
infection grave et le rapport bénéfice-risque doit être évalué avant la reprise du traitement.
Après l’arrêt du traitement, l’élimination du fingolimod peut prendre jusqu’à deux mois et il convient
de rester vigilant quant à l’apparition d’éventuelles infections pendant cette période. Les patients
doivent être informés de la nécessité de signaler à leur médecin tout symptôme d’infection jusqu'à
deux mois après l’arrêt du traitement.
Infection par le virus de l’herpès
Des cas graves, engageant le pronostic vital, et parfois avec une issue fatale d'encéphalite, de
méningite ou de méningo-encéphalite causés par les virus herpès simplex et varicelle-zona ont été
rapportés avec Gilenya à n’importe quel moment du traitement. Si une encéphalite, une méningite ou
une méningo-encéphalite herpétique survient, Gilenya doit être arrêté et un traitement approprié de
l'infection doit être administré.
L’immunité des patients vis à vis de la varicelle doit être évaluée avant l’instauration du traitement par
Gilenya. Il est recommandé que les patients sans antécédent de varicelle confirmé par un professionnel
de santé ou sans documentation d’une vaccination complète contre le virus de la varicelle réalisent une
sérologie vis-à-vis du virus varicelle-zona (VZV) avant l’instauration du traitement par fingolimod.
Chez les patients ayant une sérologie négative, le respect du calendrier vaccinal est recommandé avant
le début du traitement par Gilenya (voir rubrique 4.8). L’instauration du traitement par fingolimod doit
être différée d’un mois afin d’obtenir une efficacité totale de la vaccination.
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Méningite à cryptocoques
Des cas de méningite à cryptocoques (infection fongique), parfois avec une issue fatale, ont été
rapportés depuis la commercialisation après approximativement 2-3 ans de traitement, il est à noter
cependant que la relation exacte avec la durée du traitement demeure inconnue (voir rubrique 4.8). Les
patients présentant des symptômes et signes compatibles avec une méningite à cryptocoques (par
exemple céphalées accompagnées de troubles neuropsychiatriques tels que confusion, hallucinations,
et/ou trouble de la personnalité) doivent faire l’objet d’une recherche diagnostique rapide. En cas de
diagnostic de méningite à cryptocoques, le traitement par fingolimod doit être interrompu et un
traitement approprié doit être initié. L’avis d’un spécialiste en infectiologie devra être recherché si la
réintroduction du traitement par fingolimod est jugée nécessaire.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
Des cas de LEMP sont survenus avec fingolimod (voir rubrique 4.8). La LEMP est une infection
opportuniste causée par le virus de John-Cunningham (JCV), qui peut avoir une issue fatale ou
entraîner un handicap sévère. La majorité des cas de LEMP ont été rapportés après 2 ans ou plus de
traitement par fingolimod. En plus de la durée d’exposition au fingolimod, les autres facteurs de risque
de LEMP incluent un traitement immunosuppresseur ou immunomodulateur antérieur, et/ou une
lymphopénie sévère (<0,5x10
9
/l). Les patients les plus à risque doivent être surveillés pour tout signe
ou symptôme de LEMP. La LEMP ne peut survenir qu’en présence d’une infection JCV. Si une
sérologie JCV est réalisée, il faut tenir compte du fait que l’influence de la lymphopénie sur la
précision du test de détection des anticorps anti-JCV n’a pas été étudiée chez les patients traités par
fingolimod. Un test de détection des anticorps anti-JCV négatif n’exclut pas la possibilité d’une
infection ultérieure par le JCV. Avant l’initiation du traitement par fingolimod, une IRM initiale de
référence (habituellement de moins de 3 mois) doit être disponible. Lors des IRM de routine (en
accord avec les recommandations nationales et locales), une attention doit être portée sur toute lésion
évocatrice de LEMP. La mise en évidence à l’IRM peut précéder les symptômes et les signes
cliniques. La réalisation d’une IRM annuelle peut être envisagée dans le contexte d’un suivi renforcé
en particulier chez les patients à risque plus élevé de LEMP. Des cas de LEMP asymptomatiques
reposant sur les résultats de l’IRM et la présence d’ADN du JCV dans le liquide céphalorachidien ont
été rapportés chez des patients traités par fingolimod. En cas de suspicion clinique de LEMP, une IRM
devra être réalisée immédiatement à des fins diagnostiques et le traitement par fingolimod doit être
interrompu jusqu’à ce que le diagnostic de LEMP soit écarté. En cas de LEMP confirmé, le traitement
par fingolimod doit être définitivement arrêté (voir également rubrique 4.3).
Un syndrome inflammatoire de reconstitution immune (IRIS) a été rapporté chez des patients traités
par des modulateurs des récepteurs à la sphingosine 1-phosphate (S1P), y compris le fingolimod, qui
avaient développé une LEMP et avaient par la suite arrêté le traitement. L’IRIS se présente sous la
forme d’un déclin clinique de l’état du patient qui peut être rapide, peut entraîner de graves
complications neurologiques ou le décès, et est souvent associé à des changements caractéristiques à
l’IRM. Le délai d’apparition de l’IRIS chez les patients atteints de LEMP était généralement de
quelques semaines à quelques mois après l’arrêt du traitement par le modulateur du récepteur à la S1P.
Une surveillance du développement de l’IRIS et un traitement approprié de l’inflammation associée
doivent être entrepris.
Infection par le papillomavirus humain
Des cas d’infection par le papillomavirus humain (HPV), comprenant des papillomes, des dysplasies,
des verrues et des cancers liés au HPV, ont été rapportés sous traitement par fingolimod depuis la
commercialisation (voir rubrique 4.8). En raison des propriétés immunosuppressives du fingolimod, la
vaccination contre le HPV doit être envisagée avant l’instauration du traitement par fingolimod en
tenant compte des recommandations vaccinales. Le dépistage du cancer, incluant le test Pap, est
recommandé conformément à la prise en charge standard.
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Œdème maculaire
Des cas d’œdème maculaire avec ou sans symptômes visuels, apparaissant généralement au cours des
3 à 4 premiers mois de traitement, ont été rapportés chez 0,5 % des patients traités par fingolimod
0,5 mg (voir rubrique 4.8). Il est par conséquent recommandé de réaliser un bilan ophtalmologique 3 à
4 mois après l’instauration du traitement. Si un patient présente des troubles visuels pendant le
traitement, un examen du fond d’œil, incluant la macula, doit être réalisé.
Le risque d’œdème maculaire est majoré chez les patients ayant des antécédents d’uvéite et chez les
patients diabétiques (voir rubrique 4.8). Le fingolimod n’a pas été étudié chez les patients diabétiques
atteints de sclérose en plaques. Chez les patients diabétiques ou ayant des antécédents d’uvéite et
atteints de sclérose en plaques, il est recommandé de réaliser un bilan ophtalmologique avant
l’instauration du traitement, avec des évaluations de contrôle durant le traitement.
La poursuite du traitement chez les patients présentant un œdème maculaire n’a pas été évaluée. Il est
recommandé d’interrompre le traitement par Gilenya si un patient développe un œdème maculaire. La
décision de reprendre ou non le traitement après la résolution de l’œdème maculaire doit prendre en
compte les bénéfices et les risques potentiels pour le patient.
Atteinte hépatique
Des élévations des enzymes hépatiques, notamment l’alanine aminotransférase (ALAT) mais
également la gamma glutamyltransférase (GGT) et l’aspartate aminotransaminase (ASAT), ont été
rapportées chez les patients atteints de sclérose en plaques et traités par fingolimod. Des cas
d'insuffisance hépatique aiguë nécessitant une transplantation hépatique et d’atteintes hépatiques
cliniquement significatives ont également été rapportés. Des signes d'atteinte hépatique, comprenant
une élévation marquée des enzymes hépatiques sériques et une élévation de la bilirubine totale, sont
survenus dès le dixième jour après la première dose et ont également été rapportés après une utilisation
prolongée. Dans les essais cliniques, 8,0 % des patients adultes traités par fingolimod 0,5 mg versus
1,9 % des patients recevant le placebo ont présenté une élévation des ALAT au moins égale à 3 fois la
limite supérieure de la normale (LSN). Des élévations à 5 fois la LSN ont été observées chez 1,8 %
des patients traités par fingolimod et 0,9 % des patients sous placebo. Dans les essais cliniques, le
traitement par fingolimod était arrêté en cas d’élévation supérieure à 5 fois la LSN. Chez certains
patients, l’élévation des transaminases hépatiques est réapparue à la reprise du traitement ce qui
corrobore une relation avec le fingolimod. Dans les études cliniques, les élévations des transaminases
sont survenues à n’importe quel moment au cours du traitement, bien que la majorité d’entre elles soit
survenue au cours des 12 premiers mois. Les taux sériques de transaminases sont revenus à la normale
dans les deux mois environ suivant l’arrêt du fingolimod.
Le fingolimod n’a pas été étudié chez les patients présentant une atteinte hépatique préexistante sévère
(classe C de Child-Pugh) et ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir rubrique 4.3).
Chez les patients présentant une hépatite virale active, l’instauration du traitement doit être différée
jusqu’à la résolution de l’infection, en raison des effets immunosuppresseurs du fingolimod.
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Des valeurs récentes (obtenues au cours des 6 derniers mois) des transaminases et de la bilirubine
doivent être disponibles avant d’instaurer le traitement. En l’absence de symptômes cliniques, les
transaminases hépatiques et la bilirubine sérique doivent être surveillées à 1, 3, 6, 9 et 12 mois de
traitement et régulièrement ensuite jusqu’à deux mois après l’arrêt de Gilenya. En l'absence de
symptômes cliniques, si les transaminases hépatiques sont supérieures à 3 mais inférieures à 5 fois la
LSN sans augmentation de la bilirubine sérique, une surveillance plus fréquente incluant un dosage de
la bilirubine sérique et de la phosphatase alcaline (PAL) doit être instaurée pour déceler toute nouvelle
augmentation et chercher une étiologie alternative du dysfonctionnement hépatique. Si les
transaminases hépatiques atteignent au moins 5 fois la LSN ou au moins 3 fois la LSN associée à une
augmentation de la bilirubine sérique, Gilenya doit être arrêté. La surveillance hépatique doit être
poursuivie. Si les taux sériques reviennent à la normale (y compris si une autre cause du
dysfonctionnement hépatique est découverte), Gilenya peut être réintroduit sur la base d'une
évaluation approfondie du rapport bénéfice-risque pour le patient.
Chez les patients développant des symptômes évoquant un dysfonctionnement hépatique, comme par
exemple des nausées inexpliquées, des vomissements, des douleurs abdominales, une fatigue, une
anorexie ou un ictère et/ou une coloration foncée des urines, les taux d’enzymes hépatiques et de
bilirubine doivent être contrôlés rapidement et le traitement arrêté si une atteinte hépatique sévère est
confirmée. Le traitement ne doit pas être repris à moins qu'une étiologie alternative plausible des
signes et symptômes d’atteinte hépatique ne puisse être établie.
Bien qu’il n’existe pas de données permettant d’établir que les patients présentant une hépatopathie
préexistante aient un risque accru de développer une élévation des paramètres hépatiques pendant le
traitement par Gilenya, la prudence s’impose chez les patients ayant des antécédents de maladie
hépatique significative.
Effets sur la pression artérielle
Les patients présentant une hypertension non contrôlée par un traitement ont été exclus des essais
cliniques menés avant la commercialisation et une prudence particulière est recommandée en cas
d’administration de Gilenya chez des patients présentant une hypertension non contrôlée.
Au cours des études cliniques dans la sclérose en plaques, les patients traités par le fingolimod 0,5 mg
ont présenté une augmentation moyenne de la pression artérielle systolique d’environ 3 mm Hg et de
la pression diastolique d’environ 1 mm Hg, détectée pour la première fois un mois environ après le
début du traitement et persistant avec la poursuite du traitement. Dans l’étude contrôlée contre placebo
de 2 ans, une hypertension a été rapportée comme événement indésirable chez 6,5 % des patients sous
fingolimod 0,5 mg et 3,3 % des patients sous placebo. En conséquence, la pression artérielle doit être
surveillée régulièrement pendant le traitement.
Effets sur l’appareil respiratoire
Des diminutions dose-dépendantes mineures des valeurs du volume expiratoire maximal par seconde
(VEMS) et de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) ont été observées un mois
après le début du traitement par fingolimod avec stabilisation ultérieure. Gilenya doit être utilisé avec
prudence chez les patients présentant une maladie respiratoire sévère, une fibrose pulmonaire ou une
broncho-pneumopathie chronique obstructive (voir rubrique 4.8).
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Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible
De rares cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés à la dose
de 0,5 mg dans les essais cliniques et lors du suivi après commercialisation de Gilenya (voir
rubrique 4.8). Les symptômes rapportés incluaient apparition soudaine de céphalées sévères, nausées,
vomissements, altération de l’état mental, troubles de la vision et crises épileptiques. Les symptômes
de SEPR sont habituellement réversibles mais peuvent évoluer vers un infarctus cérébral ou une
hémorragie cérébrale. Un retard dans le diagnostic ainsi que le traitement peuvent entraîner des
séquelles neurologiques permanentes. Si un SEPR est suspecté, le traitement par Gilenya doit être
arrêté.
Traitement antérieur par des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs
Il n’a pas été réalisé d’études évaluant l’efficacité et la tolérance du fingolimod en relais du
tériflunomide, du diméthylfumarate ou de l’alemtuzumab. En cas de relais d’un autre traitement de
fond de la sclérose en plaques par Gilenya, la demi-vie d’élimination et le mode d’action de ces autres
traitements doivent être pris en compte afin d’éviter un effet additif sur le système immunitaire et pour
minimiser le risque de réactivation de la maladie. Une NFS est recommandée avant l’initiation de
Gilenya afin de s’assurer de la résolution des effets immunitaires du traitement antérieur (cytopénie).
Gilenya peut généralement être initié immédiatement après l’arrêt de l’interféron ou de l’acétate de
glatiramère.
En relais du diméthylfumarate, la fenêtre thérapeutique doit être suffisante pour que la NFS retrouve
sa valeur normale avant l’initiation du traitement par Gilenya.
Du fait de sa longue demi-vie d’élimination, l’élimination du natalizumab dure généralement jusqu’à 2
à 3 mois après son arrêt. Le tériflunomide a également une élimination plasmatique lente. Sans une
procédure d’élimination accélérée, la clairance plasmatique du tériflunomide peut durer de quelques
mois à 2 ans. Il est recommandé soit de procéder à une élimination accélérée de tériflunomide,
conformément à ce qui est précisé dans le résumé des caractéristiques du produit, soit de respecter une
fenêtre thérapeutique d’au moins 3,5 mois. Il convient d’être prudent lors du passage d’un traitement
par natalizumab ou tériflunomide à Gilenya compte tenu des effets cumulatifs potentiels sur le système
immunitaire.
L’alemtuzumab possède des effets immunosuppresseurs importants et prolongés. Compte-tenu du fait
que la durée réelle de ces effets est inconnue, il n’est pas recommandé d’initier un traitement par
Gilenya après administration d’alemtuzumab, sauf si les bénéfices escomptés de ce schéma
thérapeutique l’emportent clairement sur les risques encourus par le patient.
La décision d’utiliser de façon prolongée un traitement concomitant par corticoïdes doit être étudiée
attentivement.
Administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP450
L’association du fingolimod avec des inducteurs puissants du CYP450 doit être réalisée avec
précaution. L’administration concomitante avec le millepertuis n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.5).
12
Cancers
Cancers cutanés
Des cas de carcinome basocellulaire et autres néoplasmes cutanés, incluant mélanome malin,
carcinome spino-cellulaire, sarcome de Kaposi et carcinome à cellules de Merkel, ont été rapportés
chez des patients traités par Gilenya (voir rubrique 4.8). Il est nécessaire de surveiller l’apparition des
lésions cutanées et il est recommandé de réaliser un examen dermatologique à l’initiation, puis tous les
6 à 12 mois en fonction de l’avis clinique. Si des lésions suspectes sont détectées, le patient devra être
orienté vers un dermatologue.
En raison du risque potentiel de développement d’un cancer cutané, les patients traités par fingolimod
doivent être avertis du risque encouru d’une exposition solaire sans protection. Ces patients ne doivent
pas recevoir de photothérapie concomitante par UVB ou de photo-chimiothérapie par UVA (PUVA).
Lymphomes
Des cas de lymphomes ont été rapportés dans les études cliniques et après commercialisation (voir
rubrique 4.8). Ces cas étaient de nature hétérogène, principalement des lymphomes non-Hodgkinien,
incluant des lymphomes à cellules B et T. Des cas de lymphomes cutanés à cellules T (mycosis
fongoïde) ont été observés. Un cas fatal de lymphome à cellules B positif au virus d’Epstein-Barr
(EBV) a également été observé. En cas de suspicion de lymphome, le traitement doit être arrêté.
Femmes en âge de procréer
En raison du risque pour le fœtus, le fingolimod est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les
femmes en âge de procréer n’utilisant pas une contraception efficace. Avant l’instauration du
traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque pour le fœtus, doivent
présenter un test de grossesse négatif et doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant
le traitement et jusqu’à 2 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.3 et 4.6 ainsi que les
informations présentées dans le kit d’information médicale).
Lésions pseudo-tumorales
De rares cas de lésions pseudo-tumorales associées à une poussée de SEP ont été rapportés depuis la
commercialisation. En cas de poussées sévères, une IRM doit être réalisée pour exclure la présence de
lésions pseudo-tumorales. Le médecin devra envisager l’arrêt du traitement au cas par cas en prenant
en compte les risques et bénéfices pour le patient.
Reprise de l’activité de la maladie (« effet rebond ») après l’arrêt du fingolimod
Depuis la commercialisation, une exacerbation sévère de la maladie a été observée rarement chez des
patients ayant arrêté le fingolimod. Cela a principalement été observé pendant les 12 semaines suivant
l’arrêt du fingolimod, mais a également été rapporté jusqu’à 24 semaines après l’arrêt du traitement.
La prudence est donc requise lors de l’arrêt du fingolimod. Si l’arrêt du fingolimod est jugé nécessaire,
l’éventualité d’une reprise d’activité exceptionnellement importante de la maladie doit être considérée
et les patients doivent être surveillés afin de détecter l’apparition de signes et symptômes évocateurs et
initier si besoin un traitement adapté (voir « Arrêt du traitement » ci-dessous).
13
Arrêt du traitement
En cas de décision d’arrêt du traitement par Gilenya, une fenêtre de 6 semaines sans traitement est
nécessaire pour éliminer le fingolimod de la circulation en raison de sa demi-vie (voir rubrique 5.2).
Le taux de lymphocytes revient progressivement dans les limites de la normale en un à deux mois
après l’arrêt du traitement chez la plupart des patients (voir rubrique 5.1) bien qu’une récupération
complète puisse être significativement plus longue chez certains patients. L’instauration d’autres
traitements pendant cette période entraînera une exposition concomitante au fingolimod.
L’administration d’immunosuppresseurs aussitôt après l’arrêt de Gilenya peut induire un effet additif
sur le système immunitaire et la prudence est par conséquent recommandée.
Après l’arrêt du traitement par fingolimod à la suite de la survenue d’une LEMP, il est recommandé de
surveiller les patients pour détecter l’apparition d’un syndrome inflammatoire de reconstitution
immune (LEMP-IRIS) (voir « Leucoencéphalopathie multifocale progressive » ci-dessus).
La prudence est également requise lors de l’arrêt du traitement par fingolimod en raison du risque
d’un « effet rebond » (voir « Reprise de l’activité de la maladie (« effet rebond ») après l’arrêt du
fingolimod » ci-dessus). Si l’arrêt de Gilenya est jugé nécessaire, les patients devront être surveillés
pendant cette période, à la recherche de signes évocateurs d’un possible « effet rebond ».
Interférence avec les analyses sérologiques
Le fingolimod induisant une diminution du taux sanguin des lymphocytes par redistribution dans les
organes lymphoïdes secondaires, la numération des lymphocytes périphériques ne peut pas être
utilisée pour évaluer le statut des sous-groupes de lymphocytes chez un patient traité par Gilenya. En
raison de la réduction du nombre de lymphocytes circulants, des volumes de sang plus importants sont
nécessaires pour les analyses biologiques impliquant la mesure des cellules mononucléaires
circulantes.
Population pédiatrique
Le profil de sécurité d’emploi des patients pédiatriques est similaire à celui des adultes. En
conséquence, les mises en garde et les précautions d’emploi pour les adultes s’appliquent également
aux patients pédiatriques.
En particulier, les éléments suivants doivent être pris en compte lors de la prescription de Gilenya à
des patients pédiatriques :
- Des précautions doivent être prises lors de l’administration de la première dose (voir
« Bradyarythmie » ci-dessus). Les mêmes précautions que celles de l’administration de la
première dose sont recommandées lors du passage d’une dose quotidienne de 0,25 mg à 0,5 mg.
- Dans l’étude pédiatrique contrôlée D2311, des cas de crises épileptiques, d’anxiété, d’humeur
dépressive et de dépression ont été rapportés avec une incidence plus élevée chez les patients
traités par fingolimod que chez les patients traités par interféron bêta-1a. La prudence est
nécessaire dans cette population (voir « Population pédiatrique » en rubrique 4.8).
- Des augmentations isolées légères de la bilirubine ont été observées chez des patients
pédiatriques traités par Gilenya.
- Il est recommandé que les patients pédiatriques reçoivent toutes les vaccinations conformément
au calendrier vaccinal actuel avant le début du traitement par Gilenya (voir « Infections » ci-
dessus).
- Les données disponibles sont très limitées chez les enfants âgés de 10 à 12 ans, ayant un poids
inférieur à 40 kg ou de stade Tanner <2 (voir rubriques 4.8 et 5.1). La prudence est nécessaire
dans ces sous-groupes en raison des données très limitées issues de l’étude clinique.
- Les données de sécurité à long terme dans la population pédiatrique ne sont pas disponibles.
14
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Traitements antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs
Les traitements antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs ne doivent pas être co-
administrés en raison du risque d’effets additifs sur le système immunitaire (voir rubriques 4.3 et 4.4).
La prudence est également recommandée en cas de relais d’un traitement à longue durée d’action et
ayant des effets immunologiques tels que le natalizumab, le tériflunomide ou la mitoxantrone (voir
rubrique 4.4). Au cours des études cliniques dans la sclérose en plaques, le traitement concomitant des
poussées par une corticothérapie de courte durée n’a pas été associé à une augmentation du taux
d’infections.
Vaccination
Les vaccinations peuvent être moins efficaces sous traitement par Gilenya et jusqu’à deux mois après
son arrêt. L’utilisation de vaccins vivants atténués peut exposer le patient à un risque d’infections et
doit par conséquent être évitée (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Médicaments induisant une bradycardie
Le fingolimod a été étudié en association avec l’aténolol et le diltiazem. Lors de l’administration
concomitante du fingolimod avec l’aténolol dans une étude d’interaction chez le volontaire sain, une
diminution supplémentaire de 15 % de la fréquence cardiaque a été observée à l’instauration du
traitement par fingolimod, cet effet n’étant pas observé avec le diltiazem. Un traitement par Gilenya
est déconseillé chez les patients recevant des bêta-bloquants ou d’autres médicaments susceptibles
d’induire une bradycardie tels que les antiarythmiques de classe Ia et de classe III, les inhibiteurs
calciques (comme le vérapamil ou le diltiazem), l’ivabradine, la digoxine, les anticholinestérasiques
ou la pilocarpine, en raison des effets additifs potentiels sur la fréquence cardiaque (voir rubriques 4.4
et 4.8). Si un traitement par Gilenya est envisagé, l’avis d’un cardiologue doit être sollicité afin
d’évaluer la possibilité d’une alternative par un traitement non bradycardisant ou de définir les
mesures de surveillance les plus appropriées à mettre en place pour initier le traitement ; si le
traitement bradycardisant ne peut être arrêté, une surveillance prolongée au moins jusqu’au lendemain
est recommandée.
Interactions pharmacocinétiques d’autres substances actives sur le fingolimod
Le fingolimod est métabolisé essentiellement par le CYP4F2. D’autres isoenzymes, par exemple le
CYP3A4, peuvent également contribuer à son métabolisme, notamment en cas d’induction puissante
du CYP3A4. Il n’est pas attendu que les inhibiteurs puissants des protéines de transport modifient le
devenir du fingolimod. La co-administration du fingolimod avec le kétoconazole a entraîné une
multiplication par 1,7 de l’exposition (ASC) au fingolimod et au phosphate de fingolimod
(fingolimod-P) par l’inhibition du CYP4F2. La prudence s’impose en cas de co-administration de
médicaments pouvant inhiber le CYP3A4 (inhibiteurs de la protéase, antifongiques azolés, certains
macrolides tels que la clarithromycine ou la télithromycine).
L’administration concomitante de la carbamazépine 600 mg 2 fois par jour à l’état d’équilibre et d’une
dose unique de fingolimod 2 mg a entrainé une diminution de l’ASC du fingolimod et de son
métabolite d’environ 40%. D’autres inducteurs enzymatiques puissants du CYP3A4, comme par
exemple la rifampicine, le phénobarbital, la phénytoïne, l’éfavirenz et le millepertuis, peuvent
entrainer une diminution d’au moins autant de l’ASC du fingolimod et de son métabolite. Leur
administration concomitante doit être réalisée avec précaution en raison de la diminution potentielle de
l’efficacité. L’administration concomitante avec le millepertuis n’est cependant pas recommandée
(voir rubrique 4.4).
15
Interactions pharmacocinétiques du fingolimod avec d’autres substances actives
Il est peu probable que le fingolimod interagisse avec les substances actives qui sont éliminées
essentiellement par les isoenzymes du CYP450 ou par les substrats des principales protéines de
transport.
La co-administration du fingolimod avec la ciclosporine n’a pas induit de modification de l’exposition
à la ciclosporine ou au fingolimod. Il n’est donc pas attendu que le fingolimod modifie la
pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4.
L’administration concomitante de fingolimod avec des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et
lévonorgestrel) n’a entraîné aucune modification de l’exposition aux contraceptifs oraux. Il n’a pas été
réalisé d’études d’interactions avec des contraceptifs oraux contenant d’autres progestatifs, mais il
n’est pas attendu d’effet du fingolimod sur l’exposition à ces contraceptifs.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
Le fingolimod est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas une contraception
efficace (voir rubrique 4.3). Par conséquent, avant l’instauration du traitement chez les femmes en âge
de procréer, un résultat négatif au test de grossesse doit être disponible. Les patientes doivent être
informées du risque grave pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une
contraception efficace pendant le traitement par Gilenya et pendant les 2 mois suivant son arrêt car le
fingolimod est éliminé de l’organisme en 2 mois environ après l’arrêt du traitement (voir
rubrique 4.4).
Des mesures spécifiques sont également inclues dans le kit d’information médicale. Ces mesures
doivent être appliquées avant que le fingolimod ne soit prescrit et pendant le traitement.
Quand le traitement est arrêté en raison d’un projet de grossesse, l’éventualité d’une reprise de la
maladie doit être considérée (voir rubrique 4.4).
Grossesse
Les données rapportées chez l’homme après la commercialisation suggèrent que l’utilisation du
fingolimod pendant la grossesse est associé à un risque de malformations congénitales deux fois plus
élevé chez les nourrissons nés de mères exposées au fingolimod pendant la grossesse en comparaison
au taux observé dans la population générale (2-3%; EUROCAT).
Les malformations majeures fréquemment rapportées étant les suivantes :
- Cardiopathies congénitales, telles que anomalies du septum auriculaire et ventriculaire,
tétralogie de Fallot
- Anomalies rénales
- Anomalies musculo-squelettiques
Il n’existe pas de données sur les effets du fingolimod sur le travail et l’accouchement.
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction incluant
pertes fœtales et malformations des organes, notamment persistance du canal artériel et malformation
du septum interventriculaire (voir rubrique 5.3). Il est de plus connu que le récepteur cible du
fingolimod (récepteur à la sphingosine 1-phosphate) est impliqué dans la formation du système
vasculaire au cours de l’embryogenèse.
16
Par conséquent, le fingolimod est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Le
fingolimod doit être arrêté 2 mois avant un projet de grossesse (voir rubrique 4.4). Si une femme
débute une grossesse pendant le traitement, le fingolimod doit être arrêté. Un avis médical doit être
pris concernant le risque d’effets nocifs pour le fœtus associé au traitement, et des échographies
doivent être effectuées.
Allaitement
Le fingolimod est excrété dans le lait des animaux traités pendant la lactation (voir rubrique 5.3).
Compte tenu de la survenue potentielle d’effets indésirables graves du fingolimod chez les nourrissons
allaités, les femmes traitées par Gilenya ne doivent pas allaiter.
Fertilité
Les données des études précliniques ne semblent pas indiquer que le fingolimod soit associé à un
risque accru de diminution de la fécondité (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le fingolimod n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines.
Cependant, des étourdissements ou une somnolence peuvent parfois survenir au début du traitement. Il
est recommandé de surveiller les patients pendant 6 heures après l’administration de la première dose
de Gilenya (voir rubrique 4.4, Bradyarythmie).
4.8 Effets indésirables
Synthèse du profil de sécurité d’emploi
Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 10 %) à la dose de 0,5 mg étaient les céphalées
(24,5 %), l'augmentation des enzymes hépatiques (15,2 %), la diarrhée (12,6 %), la toux (12,3 %), la
grippe (11,4 %), la sinusite (10,9 %) et les maux de dos (10,0 %).
17
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques et issus de l’expérience après
commercialisation via la notification spontanée ou la littérature sont présentés ci-dessous. Les
fréquences ont été définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,
< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations
Très fréquent :
Grippe
Sinusite
Fréquent :
Infections à Herpes virus
Bronchite
Pityriasis versicolor
Peu fréquent :
Pneumonie
Fréquence indéterminée :
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)**
Infections à cryptocoques**
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Fréquent :
Carcinome basocellulaire
Peu fréquent :
Mélanome malin****
Rare :
Lymphome***
Carcinome spino-cellulaire****
Très rare :
Sarcome de Kaposi****
Fréquence indéterminée :
Carcinome à cellules de Merkel***
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent :
Lymphopénie
Leucopénie
Peu fréquent :
Thrombopénie
Fréquence indéterminée :
Anémie hémolytique auto-immune***
Œdème périphérique***
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée :
Réaction d’hypersensibilité y compris éruption cutanée, urticaire et
angio-œdème à l’initiation du traitement***
Syndrome inflammatoire de reconstitution immune (IRIS)**
Affections psychiatriques
Fréquent :
Dépression
Peu fréquent :
Humeur dépressive
Affections du système nerveux
Très fréquent :
Céphalées
Fréquent :
Sensation vertigineuse
Migraine
Peu fréquent :
Crise épileptique
Rare :
Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)*
Fréquence indéterminée :
Exacerbation sévère de la maladie après l’arrêt du fingolimod***
Affections oculaires
Fréquent :
Vision trouble
Peu fréquent :
Œdème maculaire
Affections cardiaques
Fréquent :
Bradycardie
Bloc auriculo-ventriculaire
Très rare :
Inversion de l’onde T***
Affections vasculaires
Fréquent :
Hypertension
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent :
Toux
Fréquent :
Dyspnée
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Diarrhée
Peu fréquent :
Nausées***
Affections hépatobiliaires
Fréquence indéterminée :
Insuffisance hépatique aiguë***
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent :
Eczéma
Alopécie
Prurit
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent :
Dorsalgies
Fréquent :
Myalgies
Arthralgies
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent :
Asthénie
Investigations
Très fréquent :
Elévation des enzymes hépatiques (élévation de l’alanine transaminase,
gamma glutamyltransférase, aspartate aminotransaminase)
Fréquent :
Perte de poids***
Hypertriglycéridémie
Peu fréquent :
Diminution du taux de neutrophiles
* La catégorie de fréquence est basée sur une exposition estimée au fingolimod
d’approximativement 10 000 patients dans l’ensemble des études cliniques.
** LEMP, IRIS et infections à cryptocoques (dont des cas de méningites à cryptocoques) ont été
rapportés depuis la commercialisation (voir rubrique 4.4).
*** Effets indésirables issus de la notification spontanée et de la littérature.
****
La catégorie de fréquence et l’évaluation du risque sont basées sur une exposition au
fingolimod 0,5 mg estimée à plus de 24 000 patients dans l’ensemble des études cliniques.
Description d’effets indésirables sélectionnés
Infections
Au cours des études cliniques dans la sclérose en plaques, les taux globaux d’infections (65,1 %) à la
dose de 0,5 mg ont été similaires à ceux observés avec le placebo. Cependant, les infections
respiratoires basses, essentiellement des bronchites et dans une moindre mesure les infections
herpétiques et les pneumonies, ont été plus fréquentes chez les patients traités par fingolimod. Des cas
d’infection disséminée au virus de l’herpès, incluant des cas fatals, ont été rapportés, y compris à la
dose de 0,5 mg.
Depuis la commercialisation, des cas d’infections avec des pathogènes opportunistes, notamment
viraux (par ex. virus varicelle-zona [VZV], virus de John Cunningham [VJC] à l’origine de
leucoencéphalopathies multifocales progressives, virus de l’herpès simplex [VHS]), fongiques (par ex.
cryptocoques comprenant des méningites à cryptocoques) ou bactériens (par ex. mycobactéries
atypiques), ont été rapportés, dont certaines avec une issue fatale (voir rubrique 4.4).
Des cas d’infection par le papillomavirus humain (HPV), comprenant des papillomes, des dysplasies,
des verrues et des cancers liés au HPV, ont été rapportés sous traitement par fingolimod depuis la
commercialisation (voir rubrique 4.4). En raison des propriétés immunosuppressives du fingolimod, la
vaccination contre le HPV doit être envisagée avant l’instauration du traitement par fingolimod en
tenant compte des recommandations vaccinales. Le dépistage du cancer, incluant le test Pap, est
recommandé conformément à la prise en charge standard.
19
Œdème maculaire
Au cours des études cliniques dans la sclérose en plaques, 0,5 % des patients traités à la dose
recommandée de 0,5 mg et 1,1 % des patients traités à la dose supérieure de 1,25 mg ont développé un
œdème maculaire. La majorité des cas est survenue au cours des 3 à 4 premiers mois de traitement.
Certains patients présentaient une vision trouble ou une baisse d’acuité visuelle, mais d’autres étaient
asymptomatiques et le diagnostic a été établi lors d’un examen ophtalmologique de routine. En
général, l’œdème maculaire a régressé ou s’est résorbé spontanément après l’arrêt du traitement. Le
risque de récidive après une nouvelle exposition n’a pas été évalué.
L’incidence de l’œdème maculaire est plus élevée chez les patients atteints de sclérose en plaques
ayant des antécédents d’uvéite (17 % versus 0,6 % chez les patients sans antécédent d’uvéite). Gilenya
n’a pas été étudié chez des patients atteints de sclérose en plaques et de diabète, une maladie associée
à un risque accru d’œdème maculaire (voir rubrique 4.4). Lors des études cliniques en transplantation
rénale dans lesquelles des patients diabétiques avaient été inclus, le traitement par fingolimod 2,5 mg
et 5 mg a entraîné une multiplication par 2 de l’incidence de l’œdème maculaire.
Bradyarythmie
L’instauration du traitement entraîne une diminution transitoire de la fréquence cardiaque et peut
également être associée à des retards de conduction auriculo-ventriculaire. Au cours des études
cliniques dans la sclérose en plaques, la diminution maximale de la fréquence cardiaque a été observée
dans les 6 heures après l’instauration du traitement, avec une diminution de la fréquence cardiaque
moyenne de 12-13 battements par minutes (bpm) avec fingolimod 0,5 mg. Une fréquence cardiaque
inférieure à 40 bpm chez les patients adultes, et inférieure à 50 bpm chez les patients pédiatriques
traités par fingolimod 0,5 mg, a rarement été observée. La fréquence cardiaque moyenne tendait vers
sa valeur initiale en un mois avec la poursuite du traitement. La bradycardie a été généralement
asymptomatique, mais certains patients ont présenté des symptômes légers à modérés, incluant
hypotension, sensations vertigineuses, fatigue et/ou palpitations, qui se sont résolus dans les 24 heures
suivant l’instauration du traitement (voir également rubriques 4.4 et 5.1).
Au cours des études cliniques dans la sclérose en plaques, un bloc auriculo-ventriculaire du premier
degré (allongement de l’intervalle PR à l’ECG) a été détecté après l’instauration du traitement chez les
patients adultes et pédiatriques. Dans les essais cliniques chez les adultes, il est survenu chez 4,7 %
des patients sous fingolimod 0,5 mg, 2,8 % des patients sous interféron bêta-1a intramusculaire et
1,6 % des patients sous placebo. Un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré a été détecté chez
moins de 0,2 % des patients adultes sous fingolimod 0,5 mg. Depuis la commercialisation, des cas
isolés de blocs auriculo-ventriculaires complets, transitoires et spontanément résolutifs ont été
observés au cours de la période de surveillance de 6 heures suivant la première dose de Gilenya. Les
patients ont récupéré spontanément. En général, les anomalies de la conduction observées tant dans les
études cliniques que depuis la commercialisation ont été transitoires, asymptomatiques et se sont
résolues dans les 24 heures suivant l’instauration du traitement. Bien qu’une intervention médicale
n’ait pas été nécessaire chez la majorité des patients, un patient sous fingolimod 0,5 mg a reçu de
l’isoprénaline pour un bloc auriculo-ventriculaire asymptomatique du deuxième degré de type
Mobitz I.
Depuis la commercialisation, des cas isolés d’événements d’apparition retardée, dont un cas
d’asystolie transitoire et un décès inexpliqué, sont survenus dans les 24 heures suivant la première
prise. Ces cas ont été biaisés par la présence de traitements concomitants et/ou des pathologies pré-
existantes. La relation de causalité entre Gilenya et ces événements est incertaine.
20
Pression artérielle
Au cours des études cliniques dans la sclérose en plaques, fingolimod 0,5 mg a été associé à une
augmentation moyenne d’environ 3 mm Hg de la pression systolique et d’environ 1 mm Hg de la
pression diastolique, se manifestant un mois environ après le début du traitement. Cette augmentation
a persisté avec la poursuite du traitement. Une hypertension a été rapportée chez 6,5 % des patients
recevant fingolimod 0,5 mg et 3,3 % des patients sous placebo. Depuis la commercialisation, des cas
d’hypertension artérielle pouvant nécessiter un traitement par antihypertenseurs ou l’arrêt de Gilenya
ont été rapportés dans le premier mois suivant l’instauration du traitement, ainsi que le premier jour de
traitement (voir également rubrique 4.4 Effets sur la pression artérielle).
Fonction hépatique
Des élévations des enzymes hépatiques ont été rapportées chez les patients adultes et pédiatriques
atteints de sclérose en plaques et traités par Gilenya. Au cours des études cliniques, 8,0 % et 1,8 % des
patients adultes traités par fingolimod 0,5 mg ont présenté une élévation asymptomatique des taux
sériques des ALAT ≥ 3 x LSN (limite supérieure de la normale) et ≥ 5 x LSN respectivement. Les
élévations des transaminases hépatiques ont été observées à nouveau chez certains patients après la
réintroduction du traitement, ce qui corrobore une relation avec le médicament. Dans les études
cliniques, les élévations des transaminases sont survenues à n’importe quel moment au cours du
traitement, bien que la majorité d’entre elles soit survenue au cours des 12 premiers mois. Les taux
sériques des ALAT sont revenus à la normale dans les deux mois environ suivant l’arrêt du traitement.
Chez un petit nombre de patients (10 patients recevant 1,25 mg, 2 patients recevant 0,5 mg) qui
présentaient des élévations des ALAT ≥ 5 x LSN et qui ont poursuivi le traitement par fingolimod, les
taux se sont normalisés en 5 mois environ (voir également rubrique 4.4 Fonction hépatique).
Troubles du système nerveux
Au cours des études cliniques, de rares cas d’événements impliquant le système nerveux sont survenus
chez des patients traités par fingolimod à doses élevées (1,25 mg ou 5,0 mg) dont des accidents
vasculaires cérébraux ischémiques et hémorragiques et des troubles neurologiques atypiques tels que
des événements de type encéphalomyélite aigüe disséminée (ADEM).
Des cas de crises épileptiques y compris des états de mal épileptique, ont été rapportés lors de
l’utilisation du fingolimod dans les études cliniques et après la commercialisation.
Troubles vasculaires
Les rares cas d’artériopathie oblitérante des membres inférieurs sont survenus chez des patients traités
par fingolimod à des doses élevées (1,25 mg).
Système respiratoire
Des diminutions dose-dépendantes mineures des valeurs du volume expiratoire maximal par seconde
(VEMS) et de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) ont été observées un mois
après le début du traitement par Gilenya et sont ensuite restées stables. A 24 mois, la diminution en
pourcentage du VEMS théorique par rapport aux valeurs initiales a été de 2,7 % sous fingolimod
0,5 mg et de 1,2 % sous placebo, différence qui a disparu après arrêt du traitement. Les diminutions de
la DLCO à 24 mois ont été de 3,3 % sous fingolimod 0,5 mg et 2,7 % sous placebo (voir aussi la
rubrique 4.4, « Effets sur l’appareil respiratoire »).
Lymphomes
Des cas de lymphomes de différents types, incluant un cas fatal de lymphome à cellules B positif au
virus d’Epstein-Barr (EBV), ont été rapportés dans les études cliniques et après commercialisation.
L’incidence des cas de lymphomes non-Hodgkiniens (à cellules B et T) était plus importante dans les
essais cliniques que celle attendue dans la population générale. Des cas de lymphomes à cellules T ont
également été rapportés depuis la commercialisation, dont des cas de lymphomes cutanés à cellules T
(mycosis fongoïde) (voir aussi la rubrique 4.4, « Cancers »).
21
Syndrome hémophagocytaire
De très rares cas de syndrome hémophagocytaire (SHP) d’issue fatale ont été rapportés chez des
patients traités par fingolimod dans un contexte d’infection. Le SHP est une maladie rare qui a été
décrite en association à des infections, dans un contexte d’immunosuppression et dans certaines
maladies auto-immunes.
Population pédiatrique
Dans l’étude pédiatrique contrôlée D2311 (voir rubrique 5.1), le profil de sécurité d’emploi chez les
patients pédiatriques (âgés de 10 à moins de 18 ans) recevant du fingolimod 0,25 mg ou 0,5 mg une
fois par jour était globalement similaire à celui observé chez les patients adultes. Toutefois, il a été
observé plus de troubles neurologiques et psychiatriques dans cette étude. La prudence est nécessaire
dans cette population en raison des données très limitées issues de l’étude clinique.
Dans l’étude pédiatrique, des cas de crises épileptiques ont été rapportés chez 5,6% des patients traités
par fingolimod et chez 0,9% des patients traités par interféron bêta-1a.
La dépression et l’anxiété sont connues pour être plus fréquentes dans la population atteinte de
sclérose en plaques. Des cas de dépression et d’anxiété ont également été rapportés chez des patients
pédiatriques traités par fingolimod.
Des augmentations isolées légères de la bilirubine ont été observées chez des patients pédiatriques
traités par fingolimod.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Des doses uniques allant jusqu’à 80 fois la dose recommandée (0,5 mg) ont été bien tolérées chez des
volontaires sains adultes. A la dose de 40 mg, 5 des 6 sujets ont rapporté une oppression ou une gêne
thoracique légère cliniquement compatible avec une réactivité des petites voies aériennes.
Le fingolimod peut induire une bradycardie dès l’initiation du traitement. La diminution de la
fréquence cardiaque apparait généralement dans l’heure suivant l’administration de la première dose et
est particulièrement marquée au cours des 6 premières heures. L’effet chronotrope négatif de Gilenya
persiste au-delà de 6 heures et s’atténue progressivement au cours des jours de traitement suivants
(voir rubrique 4.4 pour plus d’informations). Des cas de ralentissement de la conduction auriculo-
ventriculaire, avec des cas isolés de blocs auriculo-ventriculaires complets, transitoires et
spontanément résolutifs ont été rapportés (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Si le surdosage a lieu lors d’une première exposition à Gilenya, il est important de placer les patients
sous surveillance électrocardiographique continue (en temps réel) et de mesurer la fréquence cardiaque
et la pression artérielle toutes les heures, au moins au cours des 6 premières heures (voir rubrique 4.4).
De plus, si après 6 heures la fréquence cardiaque est < 45 bpm chez les adultes, <55 bpm chez les
patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus, ou <60 bpm chez les patients pédiatriques âgés de 10 ans
et moins de 12 ans, ou si on observe à l’ECG réalisé 6 heures après la première dose l’apparition d’un
bloc auriculo-ventriculaire du second degré ou de degré supérieur ou si l’intervalle QTc est ≥ 500 ms,
la période de surveillance doit être prolongée au moins jusqu’au lendemain et jusqu’à résolution des
troubles. L’apparition à tout moment d’un bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré doit
également conduire à une prolongation de la surveillance jusqu’au lendemain.
Le fingolimod ne peut pas être éliminé par dialyse ou par échange plasmatique.
22
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC :
L04AE01
Mécanisme d’action
Le fingolimod est un modulateur des récepteurs à la sphingosine 1-phosphate. Le fingolimod est
métabolisé par la sphingosine kinase en phosphate de fingolimod, son métabolite actif. Le phosphate
de fingolimod se lie à des concentrations nanomolaires faibles aux récepteurs à la sphingosine 1-
phosphate (S1P) de type 1 présents sur les lymphocytes et traverse facilement la barrière hémato-
encéphalique pour se lier aux récepteurs à la S1P de type 1 situés sur les cellules neurales dans le
système nerveux central (SNC). En agissant comme un antagoniste fonctionnel des récepteurs à la S1P
sur les lymphocytes, le phosphate de fingolimod provoque leur séquestration dans les ganglions
lymphatiques, ce qui entraîne une redistribution des lymphocytes, plutôt qu’une déplétion. Des études
chez l’animal ont montré que cette redistribution diminue l’infiltration des lymphocytes pathogènes,
incluant les cellules Th17 pro-inflammatoires, dans le SNC, où ils seraient impliqués dans
l’inflammation des nerfs et les lésions du tissu nerveux. Les études chez l’animal et les
expérimentations in vitro indiquent que le fingolimod peut aussi agir par son interaction avec les
récepteurs à la S1P présents sur les cellules neurales.
Effets pharmacodynamiques
Dans les 4 à 6 heures suivant la première administration de fingolimod 0,5 mg, le taux de lymphocytes
dans le sang périphérique diminue jusqu’à environ 75 % de la valeur initiale. Avec une administration
quotidienne continue, le taux de lymphocytes continue à diminuer sur une période de deux semaines,
pour atteindre un taux minimal d’environ 500 cellules/microlitre ou environ 30 % de la valeur initiale.
Un taux minimal inférieur à 200 cellules/microlitre a été observé chez 18 % des patients lors d’au
moins un contrôle de la numération. Des taux de lymphocytes faibles sont maintenus en cas
d’administration quotidienne chronique. La majorité des lymphocytes T et B circulants transitent en
permanence par les organes lymphoïdes et sont les principales cellules ciblées par le fingolimod.
Environ 15 à 20 % des lymphocytes T ont un phénotype de cellules T mémoires effectrices, cellules
jouant un rôle important dans la surveillance immunitaire périphérique. La caractéristique de ce sous-
groupe de lymphocytes étant de ne pas pénétrer dans les organes lymphoïdes, ils ne sont pas affectés
par le fingolimod. L’augmentation du taux de lymphocytes périphériques est manifeste en quelques
jours après l’arrêt du traitement par fingolimod et en général, le taux revient à la normale en un à deux
mois. L’administration chronique de fingolimod entraîne une légère diminution du taux de
neutrophiles, à environ 80 % de la valeur initiale. Le fingolimod n’a pas d’effet sur les monocytes.
Le fingolimod provoque une diminution transitoire de la fréquence cardiaque et diminue la conduction
auriculo-ventriculaire en début de traitement (voir rubriques 4.4 et 4.8). La diminution maximale de la
fréquence cardiaque est observée dans les 6 heures suivant l’administration, 70 % de l’effet
chronotrope négatif étant atteint le premier jour. Avec la poursuite du traitement, la fréquence
cardiaque revient à sa valeur initiale en un mois. La diminution de la fréquence cardiaque induite par
le fingolimod peut être inversée par l’administration parentérale d’atropine ou d’isoprénaline. Le
salmétérol inhalé s’est révélé avoir un effet chronotrope positif modeste. Une augmentation des
extrasystoles auriculaires est observée lors de l’instauration du traitement par fingolimod, mais sans
incidence accrue des fibrillation/flutter auriculaires ou des arythmies ou ectopies ventriculaires. Le
traitement par fingolimod n’est pas associé à une diminution du débit cardiaque. Le traitement par
fingolimod n’affecte pas les réponses cardiaques autonomes, incluant la variation diurne de la
fréquence cardiaque et la réponse à l’effort.
23
Le récepteur S1P4 pourrait partiellement contribuer à l’effet mais il n’a pas été le principal
responsable de la déplétion lymphoïde. Les mécanismes de bradycardie et de vasoconstriction ont
également été étudiés in vitro chez des cobayes et dans l’aorte et les artères coronaires isolées de
lapins. Il a été conclu que la bradycardie pourrait être principalement induite par l’activation des
canaux potassiques à rectification entrante ou des canaux K
+
à rectification entrante activés par les
protéines G (IKACh/GIRK) et que la vasoconstriction semble induite par un mécanisme dépendant de
la Rho kinase et du calcium.
L’administration de doses uniques ou répétées de 0,5 mg et 1,25 mg de fingolimod pendant deux
semaines n’est pas associée à une augmentation détectable de la résistance des voies aériennes,
mesurée par le VEMS et le débit expiratoire maximal (DEM) 25-75. Cependant, des doses uniques de
fingolimod ≥ 5 mg (soit 10 fois la dose recommandée) sont associées à une augmentation
dose-dépendante de la résistance des voies aériennes. L’administration de doses répétées de 0,5 mg,
1,25 mg ou 5 mg de fingolimod n’est pas associée à une diminution de l’oxygénation ou à une
désaturation en oxygène lors de l’effort ou à une augmentation de la réactivité des voies aériennes à la
méthacholine. Les sujets traités par fingolimod ont une réponse bronchodilatatrice normale aux
bêta-agonistes inhalés.
Efficacité et sécurité clinique
L’efficacité du fingolimod a été démontrée dans deux études visant à évaluer les doses de 0,5 mg et
1,25 mg une fois par jour de fingolimod chez des patients adultes atteints de sclérose en plaques
rémittente-récurrente (SEP-RR). Les patients adultes inclus dans les deux études avaient présenté au
moins 2 poussées au cours des deux années précédentes ou au moins 1 poussée au cours de l’année
précédente. Les scores sur l’échelle EDSS (Expanded Disability Status Score) étaient compris entre 0
et 5.5. Une troisième étude ciblant la même population adulte s’est terminée après l’enregistrement de
Gilenya.
L’étude D2301 (FREEDOMS) était une étude de phase III randomisée en double aveugle, contrôlée
contre placebo de 2 ans, conduite chez 1 272 patients (n = 425 sous 0,5 mg, 429 sous 1,25 mg, 418
sous placebo). Les valeurs médianes des caractéristiques initiales étaient de : 37 ans pour l’âge, 6,7 ans
pour l’ancienneté de la maladie et 2.0 pour le score EDSS. Les résultats de l’étude sont présentés dans
le tableau 1. Il n’a pas été observé de différence significative entre les doses de 0,5 mg et 1,25 mg quel
que soit le critère d’évaluation.
24
Tableau 1 Etude D2301 (FREEDOMS) : principaux résultats
Fingolimod
0,5 mg
Placebo
Critères cliniques
Taux annualisé de poussées (critère principal)
0,18**
0,40
Pourcentage de patients libres de poussée à
24 mois
70 %**
46 %
Pourcentage de patients présentant une
progression du handicap confirmée à 3 mois†
17 %
24 %
Rapport de risque (IC95 %)
0,70 (0,52 ; 0,96)*
Critères IRM
Nombre de nouvelles lésions / lésions élargies en
T2 sur 24 mois [médiane (moyenne)]
0,0 (2,5)**
5,0 (9,8)
Nombre de lésions prenant le Gd au mois 24
[médiane (moyenne)]
0,0 (0,2)**
0,0 (1,1)
% de variation du volume cérébral sur 24 mois
[médiane (moyenne)]
-0,7 (-0,8)**
-1,0 (-1,3)
† Progression du handicap définie comme une augmentation d’1 point du score EDSS
confirmée 3 mois plus tard.
** p < 0,001, *p < 0,05 par rapport au placebo
Toutes les analyses des critères d’évaluation cliniques ont été effectuées en intention de
traiter. L’ensemble des données évaluables a été utilisé pour les analyses des critères IRM.
Les patients ayant achevé la période principale de 24 mois de l’étude FREEDOMS avaient la
possibilité d’entrer dans une étude d’extension en aveugle de dose (D2301E1) et de recevoir un
traitement par fingolimod. Au total, 920 patients ont été inclus (n = 331 ont poursuivi à la dose de
0,5 mg, 289 ont continué à la dose 1,25 mg, 155 sont passés du placebo à une dose de 0,5 mg et 145
sont passés du placebo à une dose de 1,25 mg). Après 12 mois (mois 36), 856 patients (93%) étaient
toujours dans l’étude. Entre les mois 24 et 36, le taux annualisé de poussées (TAP) des patients restés
sous fingolimod 0,5 mg après l’avoir reçu à cette dose au cours de l’étude principale était de 0,17
(0,21 dans l’étude principale). Le TAP des patients passés du placebo au fingolimod 0,5 mg était de
0,22 (0,42 dans l’étude principale).
Des résultats comparables ont été observés dans une étude (D2309 ; FREEDOMS 2) de phase III,
réplique de l’étude FREEDOMS, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo de 2 ans,
menée chez 1 083 patients ayant une SEP-RR (n = 358 sous 0,5 mg, 370 sous 1,25 mg, 355 sous
placebo). Les valeurs médianes des caractéristiques initiales étaient de : 41 ans pour l’âge, 8,9 ans
pour l’ancienneté de la maladie et 2,5 pour le score EDSS.
25
Tableau 2 Etude D2309 (FREEDOMS 2) : principaux résultats
Fingolimod
0,5 mg
Placebo
0,21**
0,40
71,5%**
52,7%
25%
29%
0,83 (0,61 ; 1,12)
0,0 (2,3)**
4,0 (8,9)
0,0 (0,4)**
0,0 (1,2)
-0,71 (-0,86)**
-1,02 (-1,28)
† Progression du handicap définie comme une augmentation d’1 point du score EDSS
confirmée 3 mois plus tard.
** p < 0,001 par rapport au placebo
Toutes les analyses des critères d’évaluation cliniques ont été effectuées en intention de
traiter. L’ensemble des données évaluables a été utilisé pour les analyses des critères IRM.
L’étude D2302 (TRANSFORMS) était une étude de phase III d’un an, randomisée, en double aveugle,
avec double placebo, contrôlée avec comparateur actif (interféron bêta-1a), conduite chez
1 280 patients (n = 429 sous 0,5 mg, 420 sous 1,25 mg, 431 sous interféron bêta-1a 30 µg en injection
intramusculaire une fois par semaine). Les valeurs médianes des caractéristiques initiales étaient :
36 ans pour l’âge, 5,9 ans pour l’ancienneté de la maladie, et 2.0 pour le score EDSS, Les résultats de
l’étude sont présentés dans le tableau 3. Il n’a pas été observé de différence significative entre les
doses de 0,5 mg et 1,25 mg quel que soit le critère d’évaluation.
Tableau 3 Etude D2302 (TRANSFORMS) : principaux résultats
Fingolimod
0,5 mg
Interféron
bêta-1a, 30 µg
Critères cliniques
Taux annualisé de poussées (critère principal)
0,16**
0,33
Pourcentage de patients libres de poussée à
12 mois
83 %**
71 %
Pourcentage de patients présentant une
progression du handicap confirmée à 3 mois†
6 %
8 %
Rapport de risque (IC95 %)
0,71 (0,42 ; 1,21)
Critères IRM
Nombre de nouvelles lésions / lésions élargies en
T2 sur 12 mois [médiane (moyenne)]
0,0 (1,7)*
1,0 (2,6)
Nombre de lésions prenant le Gd au mois 12
[médiane (moyenne)]
0,0 (0,2)**
0,0 (0,5)
% de variation du volume cérébral sur 12 mois
[médiane (moyenne)]
-0,2 (-0,3)**
-0,4 (0,5)
† Progression du handicap définie comme une augmentation d’1 point du score EDSS
confirmée 3 mois plus tard.
* p < 0,01, **p < 0,001 par rapport à l’interféron bêta-1a
Toutes les analyses des critères cliniques ont été effectuées en intention de traiter.
L’ensemble des données évaluables a été utilisé pour les analyses des critères IRM.
26
Les patients ayant achevé la période principale de 12 mois de l’étude TRANSFORMS avaient la
possibilité d’entrer dans une étude d’extension en aveugle de dose (D2302E1) et de recevoir un
traitement par fingolimod. Au total, 1 030 patients ont été inclus, cependant 3 d’entre eux n’ont pas
reçu de traitement (n = 356 ont poursuivi à la dose de 0,5 mg, 330 ont poursuivi à la dose de 1,25 mg,
167 sont passés de l’interféron bêta-1a à une dose de 0,5 mg et 174 sont passés de l’interféron bêta-1a
à une dose de 1,25 mg). Après 12 mois (mois 24), 882 patients (86%) étaient toujours dans l’étude.
Entre les mois 12 et 24, le TAP des patients restés sous fingolimod 0,5 mg après l’avoir reçu à cette
dose dans l’étude principale était de 0,20 (0,19 dans l’étude principale). Le TAP des patients qui sont
passés de l’interféron bêta-1a au fingolimod 0,5 mg était de 0,33 (0,48 dans l’étude principale).
Les résultats combinés des études D2301 et D2302 ont montré une réduction statistiquement
significative du taux annualisé de poussées par rapport au comparateur dans les sous-groupes définis
selon le sexe, l’âge, le traitement antérieur de la sclérose en plaques, l’activité de la maladie ou le
niveau de handicap initial.
Des analyses complémentaires des données des études cliniques ont également démontré l’efficacité
du traitement dans des sous-groupes de patients présentant une forme très active de sclérose en
plaques rémittente-récurrente.
Population pédiatrique
L’efficacité et la sécurité d’emploi de doses quotidiennes de fingolimod 0,25 mg ou 0,5 mg (dose
sélectionnée sur la base du poids corporel et des mesures d’exposition) ont été établies chez les
patients pédiatriques âgés de 10 à < 18 ans atteints de sclérose en plaques rémittente-récurrente.
L’étude D2311 (PARADIGMS) était une étude en double aveugle, avec double placebo, contrôlée
avec comparateur actif, d’une durée flexible pouvant aller jusqu’à 24 mois, conduite chez 215 patients
âgés de 10 à <18 ans (n = 107 sous fingolimod, 108 sous interféron bêta-1a 30 µg en injection
intramusculaire une fois par semaine).
Les valeurs médianes des caractéristiques initiales étaient : 16 ans pour l’âge, 1,5 ans pour
l’ancienneté médiane de la maladie et 1,5 pour le score EDSS. La majorité des patients étaient de stade
Tanner 2 ou plus (94,4 %) et pesaient > 40 kg (95,3 %). Dans l’ensemble, 180 (84 %) patients ont
terminé la période principale de l’étude sous traitement (n = 99 [92,5 %] sous fingolimod, 81 [75 %]
sous interféron bêta-1a). Les résultats de l’étude sont présentés dans le tableau 4.
27
Tableau 4 Etude D2311 (PARADIGMS) : principaux résultats
Fingolimod
0,25 mg ou 0,5 mg
Interféron bêta-1a
30 µg
Critères cliniques
N = 107
N = 107
#
Taux annualisé de poussées (critère principal)
0,122**
0,675
Pourcentage de patients libres de poussée à 24 mois
85,7**
38,8
Critères IRM
Taux annualisé de nouvelles lésions / lésions élargies
en T2
n = 106
n = 102
Moyenne ajustée
4,393**
9,269
Nombre de lésions en T1 prenant le Gd par examen
au mois 24
n = 106
n = 101
Moyenne ajustée
0,436**
1,282
Taux annualisé d’atrophie cérébrale entre l’inclusion
et le mois 24
n = 96
n = 89
Moyenne des moindres carrés
-0,48*
-0,80
# Un patient randomisé ayant reçu l’interféron bêta-1a en injection intramusculaire était
incapable d’avaler le médicament double placebo et a été retiré de l’étude. Le patient a été
exclu de la population totale d’analyse et de la population de tolérance.
* p < 0,05, ** p < 0,001 par rapport à l’interféron bêta-1a.
Toutes les analyses des critères cliniques ont été effectuées sur la population totale d’analyse.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Les données pharmacocinétiques ont été obtenues chez des volontaires sains adultes, des patients
transplantés rénaux adultes et des patients adultes atteints de sclérose en plaques.
Le métabolite pharmacologiquement actif à l’origine de l’efficacité est le phosphate de fingolimod.
Absorption
Le fingolimod est absorbé lentement (t
max
de 12 à 16 heures) et de façon importante (≥ 85 %). La
biodisponibilité orale absolue apparente est de 93 % (intervalle de confiance à 95 % : 79-111 %).
Après administration une fois par jour, l’état d’équilibre des concentrations sanguines est atteint en 1 à
2 mois et les concentrations à l’état d’équilibre sont d’environ 10 fois supérieures à celles observées
après la dose initiale.
L’alimentation ne modifie pas la C
max
ou l’ASC (exposition) du fingolimod. La C
max
du phosphate de
fingolimod est légèrement diminuée de 34 % mais l’ASC n’est pas modifiée. Par conséquent, Gilenya
peut être pris au cours ou en dehors des repas (voir rubrique 4.2).
Distribution
Le fingolimod se distribue de façon importante dans les érythrocytes, la fraction liée aux cellules
sanguines étant de 86 %; celle du phosphate de fingolimod est plus faible (< 17 %). Le fingolimod et
le phosphate de fingolimod sont fortement liés aux protéines (à plus de 99 %).
Le fingolimod est largement distribué dans les tissus corporels, avec un volume de distribution
d’environ 1 200 ± 260 litres. Une étude chez quatre volontaires sains ayant reçu une dose
intraveineuse unique d’un analogue radiomarqué du fingolimod a montré que le fingolimod pénétrait
dans le cerveau. Dans une étude chez 13 patients de sexe masculin atteints de sclérose en plaques
ayant reçu du fingolimod 0,5 mg/j, la quantité moyenne de fingolimod (et de phosphate de fingolimod)
dans le liquide séminal, à l’état d’équilibre, était approximativement 10 000 fois inférieure à la dose
orale administrée (0,5 mg).
28
Biotransformation
Chez l’homme, le fingolimod est transformé par phosphorylation stéréosélective réversible en
énantiomère(S) de phosphate de fingolimod pharmacologiquement actif. Le fingolimod est éliminé par
métabolisme oxydatif, catalysé essentiellement par le CYP4F2 et possiblement d’autres isoenzymes,
puis dégradation similaire à celles des acides gras en métabolites inactifs. La formation d’analogues du
fingolimod de type céramide non polaires pharmacologiquement inactifs a également été observée.
L’isoenzyme principale impliquée dans le métabolisme du fingolimod est partiellement identifiée et
peut être soit le CYP4F2 ou le CYP3A4.
Après administration orale d’une dose unique de fingolimod marqué au
14
C, les principaux composés
apparentés au fingolimod dans le sang, évalués par leur contribution à l’ASC de la radioactivité totale
jusqu’au 34
ème
jour post-dose, sont le fingolimod (23 %), le phosphate de fingolimod (10 %) et les
métabolites inactifs (métabolite acide carboxylique M3 [8 %], métabolite céramide M29 [9 %] et
métabolite céramide M30 [7 %]).
Élimination
La clairance sanguine du fingolimod est de 6,3 ± 2,3 l/h et la demi-vie d’élimination terminale
apparente moyenne (t
1/2
) est de 6 à 9 jours. Les concentrations sanguines de fingolimod et de
phosphate de fingolimod diminuent parallèlement pendant la phase terminale, avec des demi-vies
comparables pour les deux composés.
Après administration orale, environ 81 % de la dose sont excrétés lentement dans les urines sous
forme de métabolites inactifs. Le fingolimod et le phosphate de fingolimod ne sont pas éliminés sous
forme inchangée dans les urines mais sont les principaux composants retrouvés dans les fèces, à des
quantités représentant pour chacun moins de 2,5 % de la dose. Après 34 jours, 89 % de la dose
administrée sont retrouvés.
Linéarité
Après administrations répétées une fois par jour de doses de 0,5 mg ou 1,25 mg, les concentrations de
fingolimod et de phosphate de fingolimod augmentent de façon apparemment proportionnelle à la
dose.
Populations particulières
Sexe, origine ethnique et insuffisance rénale
La pharmacocinétique du fingolimod et du phosphate de fingolimod n’est pas différente entre les
hommes et les femmes, entre les différents groupes ethniques ou chez les patients présentant une
insuffisance rénale légère à sévère.
Insuffisance hépatique
Aucune modification de la C
max
du fingolimod n’est observée chez les patients présentant une
insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classes A, B et C de Child-Pugh), mais l’ASC du
fingolimod est augmentée de respectivement 12 %, 44 % et 103 %. Chez les patients atteints d’une
insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), la C
max
du phosphate de fingolimod est
diminuée de 22 % et l’ASC n’est pas modifiée significativement. La pharmacocinétique du phosphate
de fingolimod n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou
modérée. La demi-vie d’élimination apparente du fingolimod n’est pas modifiée chez les patients
présentant une insuffisance hépatique légère, mais elle est prolongée d’environ 50 % chez les patients
atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère.
Le fingolimod ne doit pas être administré chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère
(classe C de Child-Pugh) (voir rubrique 4.3). Le fingolimod doit être instauré avec prudence chez les
patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique 4.2).
29
Patients âgés
L’expérience clinique et les données pharmacocinétiques chez les patients de plus de 65 ans sont
limitées. Gilenya doit être administré avec prudence chez les patients âgés de 65 ans ou plus (voir
rubrique 4.2).
Population pédiatrique
Chez les patients pédiatriques (âgés de 10 ans ou plus), les concentrations de phosphate de fingolimod
augmentent de façon apparemment proportionnelle à la dose entre 0,25 mg et 0,5 mg.
La concentration de phosphate de fingolimod à l’état d’équilibre est environ 25 % plus faible chez les
patients pédiatriques (âgés de 10 ans ou plus) après l’administration quotidienne de 0,25 mg ou 0,5 mg
de fingolimod que la concentration atteinte chez les patients adultes traités par fingolimod 0,5 mg une
fois par jour.
Aucune donnée n’est disponible chez les patients pédiatriques âgés de moins de 10 ans.
5.3 Données de sécurité préclinique
Le profil de sécurité préclinique du fingolimod a été évalué chez la souris, le rat, le chien et le singe.
Les principaux organes cibles ont été le système lymphoïde (lymphopénie et atrophie lymphoïde), les
poumons (augmentation du poids, hypertrophie du muscle lisse à la jonction bronchiolo-alvéolaire) et
le cœur (effet chronotrope négatif, augmentation de la pression artérielle, anomalies périvasculaires et
dégénérescence myocardique) chez plusieurs espèces, les vaisseaux sanguins (vasculopathie) chez le
rat seulement dans une étude de 2 ans à des doses de 0,15 mg/kg et plus représentant environ 4 fois
l’exposition systémique humaine (ASC) à la dose quotidienne de 0,5 mg.
Aucun signe de carcinogénicité n’a été observé dans une étude de 2 ans chez le rat à des doses orales
de fingolimod allant jusqu’à la dose maximale tolérée de 2,5 mg/kg, représentant environ 50 fois
l’exposition systémique humaine (ASC) à la dose de 0,5 mg. Cependant, dans une étude de 2 ans chez
la souris, une incidence accrue de lymphomes malins a été observée à des doses supérieures ou égales
à 0,25 mg/kg, représentant environ 6 fois l’exposition systémique humaine (ASC) pour une dose
quotidienne de 0,5 mg.
Le fingolimod n’a pas été mutagène ni clastogène dans les études animales.
Le fingolimod n’a pas eu d’effet sur le nombre ou la motilité des spermatozoïdes, ni sur la fertilité de
rats mâles et femelles aux doses maximales testées (10 mg/kg), représentant environ 150 fois
l’exposition systémique humaine (ASC) pour une dose quotidienne de 0,5 mg.
Chez le rat, le fingolimod a été tératogène à des doses égales ou supérieures à 0,1 mg. L’exposition de
ce médicament à cette dose chez le rat était comparable à celle des patients à la dose thérapeutique
(0,5 mg). Les malformations viscérales les plus fréquentes chez les fœtus ont été une persistance du
canal artériel et une malformation du septum interventriculaire. Le potentiel tératogène chez le lapin
n’a pas pu être évalué totalement ; cependant il a été observé une augmentation de la mortalité
embryonnaire et fœtale à des doses ≥ 1,5 mg/kg et une diminution des fœtus viables et un retard de
développement fœtal à la dose de 5 mg/kg. L’exposition de ce médicament à ces doses chez le lapin
était comparable à celle des patients.
Chez le rat, la survie des petits de la génération F1 a diminué dans la période du post-partum précoce à
des doses n’ayant pas entraîné de toxicité maternelle. Cependant, le traitement par fingolimod n’a pas
eu d’effet sur le poids, le développement, le comportement et la fertilité de la portée F1.
Le fingolimod a été excrété dans le lait des animaux traités pendant la lactation à des concentrations 2
à 3 fois supérieures aux concentrations plasmatiques maternelles. Le fingolimod et ses métabolites ont
traversé la barrière placentaire chez des lapines gravides.
30
Etudes chez l’animal juvénile
Les résultats de deux études de toxicité conduites chez des rats juvéniles ont montré de légers effets
sur la réponse neurocomportementale, un retard de maturation sexuelle et une diminution de la
réponse immunitaire à des stimulations répétées par l’hémocyanine de patelle (keyhole limpet
haemocyanin, KLH), qui n’ont pas été considérés comme indésirables. Dans l’ensemble, les effets du
traitement par fingolimod chez les animaux juvéniles ont été comparables à ceux observés chez les
rats adultes à des posologies similaires, à l’exception des variations de la densité minérale osseuse et
de l’atteinte neurocomportementale (réduction de la réponse de sursaut au bruit) observées aux doses
de 1,5 mg/kg et plus chez les animaux juvéniles et de l’absence d’hypertrophie du muscle lisse dans
les poumons des animaux juvéniles.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Gilenya 0,25 mg, gélule
Contenu de la gélule
Mannitol
Hydroxypropylcellulose
Hydroxypropylbetadex
Stéarate de magnésium
Enveloppe de la gélule
Gélatine
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Encre d’impression
Gomme-laque (E904)
Oxyde de fer noir (E172)
Propylène glycol (E1520)
Solution ammoniacale concentrée (E527)
Gilenya 0,5 mg, gélule
Contenu de la gélule
Mannitol
Stéarate de magnésium
Enveloppe de la gélule
Gélatine
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
31
Encre d’impression
Gomme-laque (E904)
Ethanol anhydre
Alcool isopropylique
Alcool butylique
Propylène glycol (E1520)
Eau purifiée
Solution ammoniacale concentrée (E527)
Hydroxyde de potassium
Oxyde de fer noir (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
Dioxyde de titane (E171)
Diméticone
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
Gilenya 0,25 mg, gélule
2 ans
Gilenya 0,5 mg, gélule
2 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Gilenya 0,25 mg, gélule
Plaquettes en PVC/PVDC/aluminium contenant 7 ou 28 gélules.
Plaquettes unidoses perforées en PVC/PDVC/aluminium contenant 7 x 1 gélule.
Gilenya 0,5 mg, gélule
Plaquettes en PVC/PVDC/aluminium contenant 7, 28 ou 98 gélules.
Plaquettes en PVC/PVDC/aluminium contenant 7 ou 28 gélules présentées dans des pochettes ou
conditionnement multiple contenant 84 (3 boîtes de 28) gélules présentées dans des pochettes.
Plaquettes unidoses perforées en PVC/PDVC/aluminium contenant 7 x 1 gélule.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
32
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Gilenya 0,25 mg, gélule
EU/1/11/677/007-009
Gilenya 0,5 mg, gélule
EU/1/11/677/001-006
EU/1/11/677/010
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation: 17 mars 2011
Date du dernier renouvellement: 16 novembre 2020
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu
33
ANNEXE II
A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
34
A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Gilenya 0,25 mg, gélule
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovskova Ulica 57
Ljubljana, 1526
Slovénie
Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC
Verovskova Ulica 57
Ljubljana, 1000
Slovénie
Novartis Pharma GmbH
Sophie-Germain-Strasse 10
90443 Nuremberg
Allemagne
Gilenya 0,5 mg, gélule
Novartis Farmacéutica, S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Espagne
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovskova Ulica 57
Ljubljana, 1526
Slovénie
Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC
Verovskova Ulica 57
Ljubljana, 1000
Slovénie
Novartis Pharma GmbH
Sophie-Germain-Strasse 10
90443 Nuremberg
Allemagne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
35
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
• Mesures additionnelles de réduction du risque
Avant la commercialisation de GILENYA dans chaque état membre, le titulaire de l’autorisation de
mise sur le marché doit valider avec l’autorité nationale compétente le contenu et le format du
programme d’éducation y compris les moyens de communication, les modalités de distribution, ainsi
que tout autre aspect du programme.
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché devra s’assurer que, dans chaque état membre dans
lequel GILENYA est commercialisé, tous les médecins susceptibles de prescrire GILENYA aient à
leur disposition un kit d’information médicale mis à jour, incluant :
1. Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) ;
2. Guide de prescription (« checklist ») à prendre en compte avant la prescription de GILENYA
chez les patients adultes et pédiatriques ;
3. Guide-patient/parent/représentant légal à remettre à tous les patients, leurs parents (ou
réprésentants légaux) ainsi que les aidants ;
4. Carte-patiente spécifique à la grossesse à remettre à toutes les patientes, leurs parents (ou
réprésentants légaux) et leurs aidants, si applicable.
36
Guide de prescription (« checklist »)
Le guide de prescription (« checklist ») devra contenir les messages clés suivants :
Risques
Messages clés de sécurité
Bradyarhythmie (y compris troubles
de la conduction et bradycardie
compliquée par une hypotension)
survenant après la première dose
• Ne pas initier GILENYA chez les patients atteints
d’un trouble cardiaque ou traités par des
médicaments avec lesquels GILENYA est contre-
indiqué.
• Avant d’initier GILENYA chez les patients
présentant des antécédants médicaux ou ayant un
traitement médicamenteux concomitant présentant
un risque accru de troubles graves du rythme ou de
bradycardie, s’assurer que les bénéfices attendus
l’emportent sur les risques potentiels et solliciter
l’avis d'un cardiologue afin de déterminer les
mesures appropriées de surveillance (une
surveillance prolongée au moins jusqu’au lendemain
étant recommandée) et/ou l’ajustement du traitement
concomitant.
• Surveiller tous les patients pendant une période d’au
moins 6 heures suivant l’administration de la
première dose de GILENYA pour détecter les signes
et symptômes de bradycardie avec notamment la
réalisation d’un électrocardiogramme (ECG) et une
mesure de la pression artérielle avant et 6h après
l’administration de la première dose.
• En cas d’apparition de signes et de symptômes de
bradyarythmie après l’administration, prolonger la
surveillance après la première dose conformément
aux lignes directrices jusqu’à la résolution des
troubles ; connaître les critères (c.-à-d. nécessité
d’une intervention pharmacologique, limites de
fréquence cardiaque selon l’âge, nouveaux résultats
d’ECG) qui justifieraient une surveillance jusqu’au
lendemain.
• Suivre les recommandations de surveillance après
l’administration de la première dose ou augmentation
de la dose quotidienne.
37
Augmentation des transaminases
hépatiques
• Ne pas initier GILENYA chez les patients atteints
d’insuffisance hépatique sévère (classe C Child-
Pugh).
• Les taux de transaminases et bilirubine doivent être
vérifiés avant l’initiation du traitement par
GILENYA et surveillés tous les 3 mois durant la
première année de traitement, et régulièrement par la
suite, jusqu’à 2 mois après l’arrêt du traitement par
GILENYA.
• Suite à des augmentations asymptomatiques des taux
lors des tests de la fonction hépatique, réaliser des
tests de la fonction hépatique plus souvent en cas
d’élévation des transaminases supérieure à 3 fois
mais inférieure à 5 fois la limite supérieur de la
normale (LSN) sans augmentation de la bilirubine
sérique. Arrêter le traitement par GILENYA si les
transaminases hépatiques atteignent au moins 5 fois
la LSN ou au moins 3 fois la LSN associée à une
augmentation de la bilirubine sérique. Reprendre la
traitement par GILENYA uniquement après
évaluation attentive de la balance bénéfice-risque.
• Pour les patients présentant des symptômes cliniques
de dysfonctionnement hépatique, évaluer rapidement
et arrêter GILENYA si une lésion hépatique
significative est confirmée. Si les taux sériques
reviennent à la normale (y compris si une autre cause
de dysfonctionnement hépatique est découverte),
GILENYA peut être réintroduit sur la base d’une
évaluation attentive de la balance bénéfice-risque
pour le patient.
Œdème maculaire
• Demander un bilan ophtalmologique avant
l’instauration de GILENYA chez les patients
diabétiques ou avec des antécédents d’uvéite.
• Demander un bilan ophtalmologique chez tous les
patients 3 à 4 mois après l’initiation de GILENYA.
• Il est recommandé d’arrêter GILENYA en cas de
survenue de dégénérescence maculaire. Reprendre le
traitement par GILENYA uniquement après
évaluation attentive de la balance bénéfice-risque.
38
Infections opportunistes comprenant
le virus varicelle-zona (VZV), les
infections aux virus herpétiques
autres que le VZV et les infections
fongiques
• Ne pas initier GILENYA chez les patients atteints
d’un syndrome d’immunodéficience, d’un risque
accru d’infections opportunistes, y compris les
patients immunodéprimés, ou d’infections
chroniques actives ou actives sévères (c-à-d hépatite
ou tuberculose).
• GILENYA peut être initié chez les patients qui ont
eu une infection active sévère, qui est résolue.
• Les traitements anti-néoplasiques,
immunomodulateurs ou immunosuppresseurs ne
doivent pas être co-administrés en raison du risque
d’effets additifs sur le système immunitaire. La
décision d’utiliser de façon prolongée un traitement
concomitant par corticoïdes doit être étudiée
attentivement.
• Surveiller le nombre de lymphocytes du sang
périphérique avant et pendant le traitement par
GILENYA. Interrompre le traitement jusqu’à la
résolution, lorsque le taux de lymphocytes est
<0,2 x 10
9
/l.
• Informer les patients que tout signe et symptôme
d’infection survenant sous traitement par GILENYA
et jusqu’à deux mois après son arrêt doivent être
signalés.
• Pour les infections potentiellement graves, examiner
rapidement le patient et l’orienter vers un spécialiste
des maladies infectieuses. Envisager de suspendre
GILENYA et le rapport bénéfice-risque de toute
reprise ultérieure.
• Noter que des cas graves, engageant le pronostic
vital et parfois avec une issue fatale, d’infections
opportunistes du système nerveux central (SNC) sont
survenus sous traitement par GILENYA, y compris
une infection virale de l’herpès (encéphalite,
méningite et méningo-encéphalite ; observée à tout
moment) et une méningite cryptococcique (observée
après environ 2-3 ans).
• GILENYA doit être arrêté chez les patients atteints
d’infections herpétiques du SNC. GILENYA doit
être suspendu chez les patients atteints de méningite
cryptococcique, après un examen attentif avec un
spécialiste avant de reprendre la traitement.
• Informer les patients que pendant le traitement par
GILENYA, ils ne doivent pas recevoir de vaccins
vivants atténués et que d’autres vaccins peuvent être
moins efficaces.
• Avant d’initier traitement par GILENYA, réaliser
une sérologie vis-à-vis du VZV et recommander une
vaccination complète contre le VZV chez les patients
ayant une sérologie négative. Retarder le début du
traitement d’un mois pour permettre le plein effet de
la vaccination.
• Recommander la vaccination contre le virus du
papillome humain (HPV) avant le début du
traitement.
39
Leucoencéphalopathie multifocale
progressive (LEMP)
• Ne pas traiter avec GILENYA les patients atteints de
LEMP suspectée ou confirmée.
• Noter que la LEMP a été observée de façon
prédominante après 2 ans ou plus de traitement par le
fingolimod.
• S’assurer que les patients ont une imagerie à
résonnance magnétique (IRM) initiale de référence,
généralement dans les 3 mois avant le début de
GILENYA. L’IRM annuelle peut être envisagée, en
particulier chez les patients présentant de multiples
facteurs de risque généralement associés à la LEMP.
En cas de suspicion de LEMP, effectuer
immédiatement une IRM diagnostique et suspendre
le traitement par GILENYA jusqu’à ce que la LEMP
ait été exclue. Si la LEMP est confirmée, le
traitement par GILENYA doit être définitivement
interrompu.
• Un syndrome inflammatoire de reconstitution
immunitaire (IRIS) a été signalé chez des patients
traités par des modulateurs des récepteurs à la S1P, y
compris le fingolimod, qui ont développé une LEMP
et ont par la suite interrompu le traitement. Le délai
d’apparition de l’IRIS chez les patients atteints de
LEMP était généralement de quelques semaines à
quelques mois après l’arrêt du modulateur du
récepteur à la S1P. Une surveillance du
développement de l’IRIS et un traitement approprié
de l’inflammation associée doivent être entrepris.
Reprotoxicité
• GILENYA est tératogène et contre-indiqué chez les
femmes en âge de procréer sans contraception
efficace et chez les femmes enceintes.
• Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un
moyen de contraception efficace pendant le
traitement et pendant les 2 mois après l’arrêt du
traitement.
• Avant l’initiation du traitement et régulièrement
pendant le traitement, sensibiliser les femmes en âge
de procréer y compris les adolescentes, leurs parents
(ou représentants légaux) et leurs aidants, aux risques
pour le fœtus et l’utilisation d’une contraception
efficace pendant le traitement et 2 mois après son
arrêt.
• Confimer l’absence de grossesse par un test négatif
avant l’initiation du traitement, et répéter à des
intervalles appropriés.
• Arrêter GILENYA si une femme débute une
grossesse et réévaluer l’éventualité d’une reprise de
la maladie.
• Informer les patientes d’arrêter GILENYA 2 mois
avant un projet de grossesse.
40
Cancer cutané (carcinome
basocellulaire, sarcome de Kaposi,
mélanome malin, carcinome à
cellules de Merkel, carcinome
épidermoïde)
• Réaliser un examen dermatologique avant l’initiation
du traitement et tous les 6 à 12 mois.
• Orienter le patient vers un dermatologue si des
lésions suspectes sont détectées.
• Les patients doivent être mis en garde contre
l’exposition au soleil sans protection.
• Informer les patients qu’ils ne doivent pas recevoir
de photothérapie concomitante par UVB ou
photochimiothérapie par UVA (PUVA).
Utilisation dans la population
pédiatrique, y compris l’impact sur la
croissance et le développement
• Toutes les mises en garde, les précautions d’emploi
et la surveillance pour les adultes s’appliquent
également aux patients pédiatriques.
• Evaluer le stade Tanner et mesurer la taille et le
poids conformément à la prise en charge standard.
• S’assurer que le statut vaccinal est à jour avant
initiation du traitement par GILENYA.
• Surveiller les signes et symptômes de dépression et
d’anxiété.
Guide-patient /parent / aidant
Le guide-patient/parent/aidant devra contenir les messages clés suivants :
Risques
Messages clés de sécurité
Bradyarhythmie (y compris troubles
de la conduction et bradycardie
compliquée par une hypotension)
survenant après la première dose
• Informer votre médecin en cas d’antécédent de
maladie cardiaque ou si vous prenez de façon
concomitante des traitements connus pour diminuer
la fréquence cardiaque.
• Votre médecin réalisera un ECG et une mesure de la
pression artérielle avant la première dose de
GILENYA.
• Votre médecin surveillera votre fréquence cardiaque
après la première dose. Une surveillance prolongée et
jusqu’au lendemain peut être nécessaire. Une reprise
de la surveillance peut être nécessaire à la reprise du
traitement.
• Informer immédiatement votre médecin des
symptômes évoquant une fréquence cardiaque basse
(comme des étourdissements, des vertiges, des
nausées ou des palpitations) après la première dose
de GILENYA.
• Appeler votre médecin en cas d’oubli de dose, car il
pourra être nécessaire de répéter la surveillance
comme après la première administration.
Augmentation des transaminases
hépatiques
• Informer votre médecin en cas de problèmes
hépatiques.
• Votre médecin réalisera des tests de la fonction
hépatique avant l’initiation du traitement, à des
intervalles spécifiques durant le traitement et jusqu’à
2 mois après l’arrêt du traitement.
• Informer votre médecin si nous identifiez des signes
d’atteinte hépatique (tels qu’un jaunissement de la
peau ou du blanc des yeux, une coloration
anormalement foncée des urines, des douleurs du côté
droit du ventre, des nausées et vomissements
inexpliqués).
41
Œdème maculaire
• Votre médecin vous prescrira un bilan
ophtalmologique avant l’initiation du traitement par
GILENYA et comme requis, pendant le traitement.
Un bilan ophtalmologique de suivi peut être réalisé 3
à 4 mois après l’initiation de GILENYA.
• Informer immédiatement votre médecin de tout
symptôme d’atteinte visuelle pendant le traitement
par GILENYA et au moins deux mois après son arrêt.
Infections opportunistes y compris le
virus varicelle-zona (VZV), les
infections aux virus herpétiques
autres que le VZV et les infections
fongiques
• Votre médecin va surveiller votre taux de
lymphocytes avant et pendant le traitement par
GILENYA. Le traitement par GILENYA peut être
interrompu en cas de taux de lymphocytes trop bas.
• Informer immédiatement votre médecin des signes et
symptômes d’infection, pendant le traitement par
GILENYA et jusqu’à deux mois après son arrêt (tels
que fièvre, symptômes pseudo-grippaux, maux de
tête accompagnés d’une raideur de la nuque,
sensibilité à la lumière, nausées, zona et/ou confusion
ou convulsions [ceux-ci peuvent être des symptômes
de méningite et/ou d’encéphalite]).
Leucoencéphalopathie multifocale
progressive (LEMP)
• La LEMP est une maladie rare du cerveau causée par
une infection qui peut entraîner un handicap sévère
ou le décès.
• Votre médecin vous prescrira une imagerie par
résonnance magnétique (IRM) avant l’initiation du
traitement et au cours du traitement pour surveiller le
risque de LEMP.
• Informer immédiatement votre médecin si vous
pensez que votre sclérose en plaques s’aggrave ou si
vous constatez un nouveau symptôme, pendant et
après le traitement par GILENYA, par exemple un
changement d’humeur ou de comportement, une
faiblesse nouvelle ou aggravée d’un côté du corps,
des troubles visuels, confusion, pertes de mémoire ou
de paroles et des difficultés de communication. Il
peut s’agir de symptômes de LEMP ou d’une
réaction inflammatoire (connue comme le syndrome
inflammatoire de reconstitution immune ou IRIS) qui
peut survenir chez les patients avec une LEMP
lorsque GILENYA est éliminé de leur corps après
l’arrêt du traitement.
• Parlez-en également avec votre partenaire ou vos
soignants et informez-les de votre traitement. Les
symptômes peuvent survenir sans que vous ne vous
en rendiez compte par vous-même.
Cancer cutané (carcinome
basocellulaire, sarcome de Kaposi,
mélanome malin, carcinome à
cellules de Merkel, carcinome
épidermoïde
• Informer immédiatement votre médecin si des
nodules cutanés (par exemple nodules brillants et
nacrés), des taches ou des plaies ouvertes, qui ne
s’atténuent pas au bout de quelques semaines, sont
constatés. Des cancers cutanés ont été rapportés chez
des patients atteints de sclérose en plaques traités par
GILENYA. Les symptômes de cancer cutané peuvent
inclure une croissance anormale ou des changements
du tissu cutané (par exemple grains de beauté
inhabituels) s’associant à un changement de couleur,
de forme ou de taille au cours du temps.
42
Reprotoxicité
• GILENYA ne doit pas être utilisé chez les femmes en
âge de procréer et sans contraception efficace et chez
les femmes enceintes.
• Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous
devez utiliser un moyen de contraception efficace
durant le traitement et pendant 2 mois après son arrêt.
• Signaler immédiatement à votre médecin toute
grossesse (volontaire ou involontaire) qui
surviendrait sous traitement par GILENYA et dans
les deux mois suivant son arrêt.
Spécificités pour les patients
pédiatriques
Toutes les mises en garde, les précautions d’emploi et la
surveillance pour les adultes s’appliquent également aux
patients pédiatriques. En complément :
• Votre médecin évaluera votre taille, poids et stade
pubertaire conformément à la prise en charge
standard.
• Votre médecin s’assurera que vos vaccins sont à jour
avant le début du traitement par GILENYA.
• Surveiller les signes et symptômes de dépression et
anxiété.
Carte-patiente spécifique à la grossesse
La carte-patiente spécifique à la grossesse doit contenir les messages clés suivants :
• SI UTILISE PENDANT LA GROSSESSE, GILENYA PEUT ETRE NOCIF A VOTRE
BEBE A NAITRE.
GILENYA est contre-indiqué pendant la grossesse et chez la femme en âge de procréer
n’utilisant pas une contraception efficace. Il est important que vous utilisiez une
contraception efficace pendant le traitement par GILENYA et jusqu’à 2 mois après l’arrêt
afin d’éviter une grossesse. Votre médecin vous conseillera sur la contraception efficace.
• Votre médecin vous apportera conseil avant l’initiation du traitement et régulièrement
pendant le traitement concernant le risque nocif de GILENYA sur le bébé à naître, ainsi que
les actions requises pour minimiser ce risque.
• Un test de grossesse devra être réalisé et le résultat négatif confirmant l’absence de grossesse
doit être vérifié par votre médecin avant l’instauration du traitement. Ce test doit être répété à
des intervalles appropriés.
• Les femmes NE doivent PAS débuter une grossesse pendant le traitement. Si vous débutez
une grossesse ou en planifiez une, GILENYA doit être arrêté.
• Informer votre médecin immédiatement si vous pensez être enceinte. Votre médecin vous
apportera des conseils en cas de grossesse et évaluera l’issue de toute grossesse.
• Informer immédiatement votre médecin en cas d’aggravation de la sclérose en plaques après
l’arrêt du traitement par GILENYA.
43
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
44
A. ÉTIQUETAGE
45
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE DU CONDITIONNEMENT UNITAIRE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
GILENYA 0,25 mg, gélule
fingolimod
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 0,25 mg de fingolimod (sous forme de chlorhydrate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
7 gélules
28 gélules
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Avaler chaque gélule entière
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
46
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/677/008
28 gélules
EU/1/11/677/009
7 gélules
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
GILENYA 0,25 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
47
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES POUR CONDITIONNEMENT UNITAIRE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
GILENYA 0,25 mg, gélule
fingolimod
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
Lundi
Mardi
Mercredi
Jeudi
Vendredi
Samedi
Dimanche
48
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE DU CONDITIONNEMENT UNITAIRE CONTENANT LES PLAQUETTES
UNIDOSES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
GILENYA 0,25 mg, gélule
fingolimod
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 0,25 mg de fingolimod (sous forme de chlorhydrate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
7 x 1 gélule
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Avaler chaque gélule entière
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
49
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/677/007
7 x 1 gélule
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
GILENYA 0,25 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
50
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES UNIDOSES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
GILENYA 0,25 mg, gélule
fingolimod
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
51
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE DU CONDITIONNEMENT UNITAIRE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
GILENYA 0,5 mg, gélule
fingolimod
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 0,5 mg de fingolimod (sous forme de chlorhydrate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
7 gélules
28 gélules
98 gélules
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Avaler chaque gélule entière
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
52
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/677/005
28 gélules
EU/1/11/677/006
98 gélules
EU/1/11/677/010
7 gélules
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
GILENYA 0,5 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
53
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES POUR CONDITIONNEMENT UNITAIRE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
GILENYA 0,5 mg, gélule
fingolimod
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
Lundi
Mardi
Mercredi
Jeudi
Vendredi
Samedi
Dimanche
54
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE DU CONDITIONNEMENT UNITAIRE - POCHETTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
GILENYA 0,5 mg, gélule
fingolimod
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 0,5 mg de fingolimod (sous forme de chlorhydrate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
7 gélules
28 gélules
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Avaler chaque gélule entière
Pour ouvrir : tirer sur l’onglet 2 tout en appuyant fermement sur l’onglet 1.
Semaine
Lundi
Mardi
Mercredi
Jeudi
Vendredi
Samedi
Dimanche
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
55
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉES OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/677/002
7 gélules
EU/1/11/677/003
28 gélules
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
56
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
GILENYA 0,5 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
57
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE EXTÉRIEURE DU CONDITIONNEMENT MULTIPLE CONTENANT LES
POCHETTES (AVEC BLUE BOX)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
GILENYA 0,5 mg, gélule
fingolimod
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 0,5 mg de fingolimod (sous forme de chlorhydrate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Conditionnement multiple : 84 (3 boîtes de 28) gélules.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Avaler chaque gélule entière
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
58
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/677/004
84 gélules (3 boîtes de 28)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
GILENYA 0,5 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
59
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE INTERMEDIAIRE DU CONDITIONNEMENT MULTIPLE – POCHETTE (SANS
BLUE BOX)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
GILENYA 0,5 mg, gélule
fingolimod
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 0,5 mg de fingolimod (sous forme de chlorhydrate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 gélules. Composant d’un conditionnement multiple. Ne doit pas être vendu séparément.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Avaler chaque gélule entière
Pour ouvrir : tirer sur l’onglet 2 tout en appuyant fermement sur l’onglet 1.
Semaine
Lundi
Mardi
Mercredi
Jeudi
Vendredi
Samedi
Dimanche
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
60
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/677/004
84 gélules (3 boîtes de 28)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
GILENYA 0,5 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
61
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES POUR POCHETTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
GILENYA 0,5 mg
fingolimod
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
62
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE DU CONDITIONNEMENT UNITAIRE CONTENANT LES PLAQUETTES
UNIDOSES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
GILENYA 0,5 mg, gélule
fingolimod
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 0,5 mg de fingolimod (sous forme de chlorhydrate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
7 x 1 gélule
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Avaler chaque gélule entière
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
63
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/677/001
7 x 1 gélule
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
GILENYA 0,5 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
64
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES UNIDOSES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
GILENYA 0,5 mg, gélule
fingolimod
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
65
B. NOTICE
66
Notice : Information de l’utilisateur
Gilenya 0,25 mg, gélule
Gilenya 0,5 mg, gélule
fingolimod
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. Ce médicament
vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être
nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce que Gilenya et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Gilenya
3. Comment prendre Gilenya
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Gilenya
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Gilenya et dans quels cas est-il utilisé
Qu’est-ce que Gilenya
Gilenya contient la substance active fingolimod.
Dans quel cas Gilenya est-il utilisé
Gilenya est utilisé pour traiter la sclérose en plaques (SEP) rémittente-récurrente chez l’adulte, l’enfant
et l’adolescent (âgé de 10 ans et plus) plus spécifiquement :
- chez les patients n’ayant pas répondu malgré un autre traitement de la SEP.
ou
- chez les patients présentant une SEP sévère d’évolution rapide.
Gilenya ne guérit pas la SEP mais aide à réduire le nombre de poussées et à ralentir la progression du
handicap physique dû à la SEP.
Qu’est-ce que la sclérose en plaques
La SEP est une maladie chronique (affection évoluant au long cours) qui touche le système nerveux
central (SNC), comprenant le cerveau et la moelle épinière. Dans la SEP, l’inflammation détruit la
gaine protectrice (la « myéline ») qui entoure les nerfs dans le système nerveux central et les empêche
de fonctionner correctement. Ce processus est appelé démyélinisation.
La sclérose en plaques rémittente-récurrente est caractérisée par l’apparition répétée de symptômes
neurologiques (poussées) qui reflètent l’inflammation dans le SNC. Les symptômes varient d’un
patient à l’autre mais de façon caractéristique, il s’agit de difficultés pour marcher, d’engourdissement,
de problèmes de vision ou de troubles de l’équilibre. Les symptômes d’une poussée peuvent
disparaître complètement lorsque la poussée est terminée, mais certains problèmes peuvent persister.
Comment agit Gilenya
Gilenya aide à se protéger contre des attaques du SNC par le système immunitaire en réduisant la
capacité de certains types de globules blancs (lymphocytes) à circuler librement dans l’organisme et en
les empêchant d’atteindre le cerveau et la moelle épinière. Cela limite l’atteinte neurologique causée
par la SEP. Gilenya réduit également certaines réactions immunitaires de votre corps.
67
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Gilenya
Ne prenez jamais Gilenya
- si votre réponse immunitaire est diminuée (à cause d’un syndrome d’immunodéficience,
d’une maladie ou de médicaments qui suppriment la réponse immunitaire).
- si votre médecin suspecte que vous puissiez avoir une infection du cerveau rare appelée
leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ou si la LEMP a été confirmée.
- si vous avez une infection active sévère ou une infection chronique active telle qu’une
hépatite ou une tuberculose.
- si vous souffrez d’un cancer évolutif.
- si vous avez des problèmes hépatiques sévères.
- si vous avez eu dans les 6 derniers mois une crise cardiaque, une angine de poitrine, un
accident vasculaire cérébral ou un signe d’alerte d’accident vasculaire cérébral ou certains
types d’insuffisance cardiaque.
- si vous avez certaines formes de rythme cardiaque irrégulier ou anormal (arythmies) y
compris un électrocardiogramme (ECG) montrant un allongement de l’intervalle QT avant le
début de Gilenya.
- si vous prenez ou avez récemment pris un médicament pour traiter un rythme cardiaque
irrégulier tel que quinidine, disopyramide, amiodarone ou sotalol.
- si vous êtes enceinte ou en âge de procréer et n’utilisez pas une contraception efficace.
- si vous êtes allergique au fingolimod ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6.
Si vous êtes dans une des situations ci-dessus ou si vous n’êtes pas sûr(e), ne prenez pas Gilenya et
parlez-en à votre médecin.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Gilenya :
- si vous avez de graves problèmes respiratoires pendant le sommeil (apnée du sommeil
sévère).
- si on vous a dit que votre électrocardiogramme était anormal.
- si vous avez des symptômes de fréquence cardiaque lente (par exemple étourdissements,
nausées ou palpitations).
- si vous prenez ou avez récemment pris des médicaments qui ralentissent le rythme
cardiaque (comme les bêta-bloquants, le vérapamil, le diltiazem ou l’ivabradine, la digoxine,
les anticholinestérasiques ou la pilocarpine).
- si vous présentez des antécédents de perte de connaissance subite ou d’évanouissement
(syncope).
- si vous prévoyez de vous faire vacciner.
- si vous n’avez jamais eu la varicelle.
- si vous présentez ou avez présenté des troubles visuels ou d’autres signes de gonflement
(« œdème ») dans la zone de la vision centrale (macula) à l’arrière de l’œil (une affection
appelée œdème maculaire, voir ci-dessous), une inflammation ou infection oculaire (uvéite) ou
si vous êtes diabétique (ce qui peut entraîner des problèmes au niveau des yeux).
- si vous avez des problèmes hépatiques.
- si vous avez une pression artérielle élevée qui ne peut pas être contrôlée par les
médicaments.
- si vous souffrez de problèmes pulmonaires sévères ou de la toux des fumeurs.
Si l’une des situations ci-dessus vous concerne ou que vous n’êtes pas sûr(e), parlez-en à votre
médecin avant de prendre Gilenya.
68
Fréquence cardiaque lente (bradycardie) et battements de cœur irréguliers
En début de traitement ou après avoir pris la première dose de 0,5 mg si vous preniez auparavant une
dose quotidienne de 0,25 mg, Gilenya entraîne un ralentissement de la fréquence cardiaque. De ce fait,
vous pourriez ressentir des étourdissements ou une fatigue ou être conscient(e) de vos battements de
cœur, ou votre pression artérielle pourrait chuter. Si ces effets sont sévères, prévenez votre médecin,
car vous aurez besoin d’un traitement immédiat. Gilenya peut également provoquer un rythme
cardiaque irrégulier, en particulier après l’administration de la première dose. En général, le rythme
cardiaque irrégulier redevient normal en moins de 24 heures. La fréquence cardiaque faible redevient
généralement normale en un mois. Pendant cette période, aucun effet cliniquement significatif de la
fréquence cardiaque n'est généralement attendu.
Votre médecin vous demandera de rester à l’hôpital ou dans une clinique pendant au moins 6 heures
avec des mesures du pouls et de la tension artérielle toutes les heures après avoir pris la première dose
de Gilenya ou après avoir pris la première dose de 0,5 mg si vous preniez auparavant une dose
quotidienne de 0,25 mg afin que des mesures appropriées puissent être prises en cas de survenue
d’effets indésirables pouvant apparaître à l’instauration du traitement. Vous devez avoir un
électrocardiogramme avant la première dose de Gilenya et après la période de surveillance de
6 heures. Votre médecin pourra surveiller votre électrocardiogramme de façon continue pendant cette
période. Si après cette période de 6 heures, votre rythme cardiaque est très lent ou continue à diminuer,
ou si votre électrocardiogramme montre des anomalies, vous pourriez avoir besoin d’être surveillé
pendant une période plus longue (au moins 2 heures de plus et possiblement jusqu’au lendemain),
jusqu’à ce que ces effets aient disparu. Des précautions identiques peuvent s’appliquer si vous
reprenez Gilenya après une interruption de traitement, ceci en fonction de la durée de l’interruption et
de la durée de traitement par Gilenya avant l’interruption.
Si vous avez ou si vous êtes à risque d’avoir un rythme cardiaque irrégulier ou anormal, si votre
électrocardiogramme est anormal, ou si vous avez une maladie cardiaque ou une insuffisance
cardiaque, Gilenya peut ne pas être un traitement adapté.
Si vous présentez des antécédents de perte de connaissance subite ou de ralentissement du rythme
cardiaque, Gilenya peut ne pas être un traitement adapté. Vous devrez consulter un cardiologue
(spécialiste du cœur) afin d’avoir un avis sur les mesures à mettre en place pour débuter un traitement
par Gilenya, y compris une surveillance jusqu’au lendemain.
Dans le cas où vous prenez des médicaments qui peuvent entraîner un ralentissement du rythme
cardiaque, Gilenya peut ne pas être un traitement adapté. Vous devrez consulter un cardiologue qui
évaluera si vous pouvez prendre d’autres médicaments qui ne diminuent pas votre rythme cardiaque et
ainsi permettre l’initiation d’un traitement par Gilenya. Si un changement de traitement est impossible,
le cardiologue proposera des mesures à mettre en place au moment de la première prise de Gilenya, ce
qui pourra inclure une surveillance jusqu’au lendemain.
Si vous n’avez jamais eu la varicelle
Si vous n’avez jamais eu la varicelle, votre médecin contrôlera votre immunité contre le virus à
l’origine de la maladie (virus de la varicelle et du zona). Si vous n’êtes pas protégé(e) contre le virus,
il pourra être nécessaire de vous faire vacciner avant de débuter le traitement par Gilenya. Dans ce cas,
votre médecin diffèrera jusqu’à un mois le début du traitement par Gilenya une fois la vaccination
complète terminée.
69
Infections
Gilenya diminue le nombre de globules blancs (en particulier le nombre de lymphocytes). Les
globules blancs combattent les infections. Pendant le traitement par Gilenya (et jusqu’à deux mois
après son arrêt), vous pourrez être plus sensible aux infections. Une infection que vous avez déjà
pourrait s’aggraver. Les infections pourraient être graves et potentiellement fatales. Si vous pensez
avoir une infection, si vous avez de la fièvre, si vous ressentez des symptômes grippaux, si vous avez
un zona ou avez des maux de tête accompagnés de raideur de la nuque, sensibilité à la lumière,
nausées, éruption cutanée et/ou confusion ou convulsions (crises épileptiques) (ceux-ci peuvent être
des symptômes de méningite et/ou d’encéphalite causés par une infection par un champignon
(fongique) ou par le virus de l’herpès), contactez immédiatement votre médecin parce que ces signes
peuvent être graves et mettre votre vie en danger.
Des cas d’infection par le papillomavirus humain (HPV), comprenant papillomes, dysplasies, verrues
et cancers liés au HPV, ont été rapportés chez des patients traités par Gilenya. Votre médecin évaluera
si vous devez être vacciné contre le virus HPV avant de débuter le traitement. Si vous êtes une femme,
votre médecin vous recommandera également un dépistage HPV.
LEMP
La LEMP est une maladie rare du cerveau causée par une infection qui peut entraîner un handicap
sévère ou le décès.Votre médecin vous prescrira une imagerie par résonnance magnétique (IRM) avant
l’initiation du traitement et au cours du traitement pour surveiller le risque de LEMP.
Si vous pensez que votre sclérose en plaques s’aggrave ou si vous constatez un nouveau symptôme,
par exemple un changement d’humeur ou de comportement, une faiblesse nouvelle ou aggravée d’un
côté du corps, des troubles visuels, une confusion, des pertes de mémoire ou des difficultés de parole
et communication, parlez-en à votre médecin dès que possible. Ceux-ci peuvent être des symptômes
de la LEMP. Parlez-en également avec votre partenaire ou vos soignants et informez-les de votre
traitement. Les symptômes peuvent survenir sans que vous ne vous en rendiez compte par vous-même.
Si vous êtes atteint de LEMP, elle peut être traitée et votre traitement par Gilenya sera arrêté.
Certaines personnes subissent une réaction inflammatoire à l’arrêt de Gilenya. Cette réaction (nommée
syndrome inflammatoire de reconstitution immune ou IRIS) peut engendrer une détérioration de votre
état, y compris une détérioration de votre fonction cérébrale.
Œdème maculaire
Si vous présentez ou avez présenté des troubles visuels ou d’autres signes de gonflement (« œdème »)
dans la zone de la vision centrale (macula) à l’arrière de l’œil, une inflammation ou infection oculaire
(uvéite) ou si vous êtes diabétique, votre médecin pourra vous demander de passer un examen
ophtalmologique avant de débuter le traitement par Gilenya.
Votre médecin pourra vous demander de passer un examen ophtalmologique 3 à 4 mois après avoir
débuté le traitement par Gilenya.
La macula est la petite zone de la rétine située à l’arrière de l’œil et qui vous permet de voir clairement
et nettement les formes, les couleurs et les détails. Gilenya peut provoquer un gonflement dans la
macula, une affection appelée œdème maculaire. L’œdème survient généralement au cours des quatre
premiers mois de traitement par Gilenya.
Votre risque de développer un œdème maculaire est plus élevé si vous êtes diabétique ou si vous avez
eu une inflammation de l’œil appelée uvéite. Dans ces cas, votre médecin vous demandera de passer
un examen ophtalmologique régulièrement afin de détecter un œdème maculaire.
Si vous avez eu un œdème maculaire, parlez-en à votre médecin avant de reprendre le traitement par
Gilenya.
70
L’œdème maculaire peut provoquer certains symptômes visuels identiques à ceux d’une poussée de
sclérose en plaques (névrite optique). Au tout début, il peut ne provoquer aucun symptôme. Assurez-
vous d’informer votre médecin de tout changement de votre vision. Votre médecin pourra vous
demander de passer un examen ophtalmologique, notamment si :
- le centre de votre vision devient flou ou présente des ombres ;
- vous développez un point noir dans le centre de votre vision ;
- vous avez des problèmes pour voir les couleurs ou les détails fins.
Tests de la fonction hépatique
Si vous avez des problèmes hépatiques graves, vous ne devez pas prendre Gilenya. Gilenya peut
affecter votre fonction hépatique. Vous ne remarquerez probablement aucun symptôme, mais si vous
constatez un jaunissement de la peau ou du blanc des yeux, une coloration anormalement foncée des
urines (de couleur brune), des douleurs du côté droit de votre ventre, de la fatigue, une perte d’appétit
ou si vous présentez des nausées et vomissements inexpliqués, prévenez immédiatement votre
médecin.
Si vous développez l’un de ces symptômes après le début du traitement par Gilenya, prévenez
immédiatement votre médecin.
Avant, pendant et après le traitement, votre médecin demandera des analyses de sang pour surveiller
votre fonction hépatique. Si les résultats de ces analyses montrent un problème au niveau de votre foie,
vous pourriez être amené à interrompre le traitement par Gilenya.
Hypertension
Etant donné que Gilenya entraîne une légère augmentation de la pression artérielle, votre médecin
pourra contrôler régulièrement votre pression artérielle.
Problèmes pulmonaires
Gilenya a un effet léger sur la fonction pulmonaire. Les patients qui présentent des problèmes
pulmonaires sévères ou la toux du fumeur peuvent avoir un risque plus élevé de développer des effets
indésirables.
Numération formule sanguine
L’effet attendu du traitement par Gilenya est de diminuer le nombre de globules blancs dans votre
sang. En général, il revient à la normale dans les 2 mois suivant l’arrêt du traitement. Si vous devez
faire des analyses de sang, prévenez le médecin que vous prenez Gilenya. Sinon, il pourrait être
impossible pour le médecin de comprendre les résultats de l’analyse et, pour certains types d’analyse
de sang, il pourra être nécessaire de prélever plus de sang que d’habitude.
Avant de commencer à prendre Gilenya, votre médecin confirmera si vous avez assez de globules
blancs dans votre sang et pourra répéter les contrôles régulièrement. Dans le cas où vous n’auriez pas
assez de globules blancs, vous pourriez être amené à interrompre le traitement par Gilenya.
Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
Une maladie appelée syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) a été rarement
rapportée chez les patients atteints de SEP et traités par Gilenya. Les symptômes peuvent inclure
apparition soudaine de maux de tête sévères, confusion, crises épileptiques et troubles de la vision.
Parlez-en à votre médecin immédiatement, si vous présentez un de ces symptômes pendant votre
traitement par Gilenya, celui-ci pouvant être grave.
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Cancers
Des cancers cutanés ont été rapportés chez des patients atteints de sclérose en plaques et traités par
Gilenya. Informez votre médecin immédiatement si vous constatez des nodules cutanés (par exemple
nodules brillants et nacrés), taches ou plaies ouvertes qui ne s’atténuent pas au bout de quelques
semaines. Les symptômes de cancer cutané peuvent inclure une croissance anormale ou des
changements du tissu cutané (par exemple grains de beauté inhabituels) s’associant à un changement
de couleur, de forme ou de taille au cours du temps. Avant de débuter Gilenya, un examen
dermatologique (examen de la peau) est nécessaire pour vérifier l’absence de nodules cutanés. Votre
médecin pratiquera également des examens dermatologiques réguliers pendant votre traitement par
Gilenya. Si des problèmes cutanés apparaissent, votre médecin pourra vous orienter vers un
dermatologue, qui après consultation pourra décider qu’il est important de vous surveiller
régulièrement.
Un type de cancer du système lymphatique (lymphome) a été rapporté chez les patients atteints de
sclérose en plaques et traités par Gilenya.
Exposition et protection solaire
Le fingolimod fragilise votre système immunitaire. Cela augmente votre risque de développer des
cancers, particulièrement les cancers cutanés. Vous devez limiter votre exposition solaire et aux
rayons UV en :
• portant des vêtements protecteurs appropriés.
• appliquant régulièrement de la crème solaire avec un haut degré de protection contre les UV.
Lésions cérébrales inhabituelles associées à une poussée de SEP
De rares cas de lésions cérébrales exceptionnellement importantes associées à une poussée de SEP ont
été rapportés chez des patients traités par Gilenya. En cas de poussée sévère, votre médecin pourra
demander la réalisation d’une IRM pour évaluer cette affection et décidera si vous devez arrêter
Gilenya.
Relais d’un autre traitement par Gilenya
Votre médecin pourra vous passer directement de l’interféron bêta, acétate de glatiramère ou
diméthylfumarate à Gilenya si vous ne présentez pas de signes anormaux causés par votre traitement
antérieur. Votre médecin pourra vous demander de faire un test sanguin afin d’exclure ces anomalies.
Après avoir arrêté votre traitement par natalizumab, vous pourriez être amené à attendre 2 à 3 mois
avant de pouvoir commencer le traitement par Gilenya. En cas de changement de traitement du
tériflunomide par Gilenya, votre médecin pourra vous conseiller d’attendre un certain temps ou de
suivre une procédure d’élimination accélérée. Si vous avez été traité par l’alemtuzumab, une
évaluation approfondie et une discussion avec votre médecin sera nécessaire avant de décider si
Gilenya est un traitement adapté à votre situation.
Femmes en âge de procréer
Gilenya peut nuire à l’enfant à naître s’il est utilisé pendant la grossesse. Avant de commencer le
traitement par Gilenya, votre médecin vous expliquera le risque encouru et vous demandera de faire un
test de grossesse afin de s’assurer que vous n’êtes pas enceinte. Votre médecin vous donnera une carte
expliquant pourquoi vous ne devez pas débuter une grossesse pendant le traitement par Gilenya. Cette
carte vous expliquera également que faire pour éviter une grossesse pendant le traitement par Gilenya.
Vous devez utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant les 2 mois après l’arrêt
du traitement (voir la rubrique « Grossesse et allaitement »).
Aggravation de la SEP après l’arrêt du traitement par Gilenya
Vous ne devez pas arrêter de prendre Gilenya ou modifier la posologie sans en parler à votre médecin.
Prévenez immédiatement votre médecin si vous pensez que votre SEP s’aggrave après avoir arrêté
votre traitement par Gilenya. Cela pourrait être grave (voir « Si vous arrêtez de prendre Gilenya » à la
rubrique 3, et également « Quels sont les effets indésirables éventuels ? » à la rubrique 4).
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Patients âgés
L’expérience avec Gilenya chez les patients âgés (au-dessus de 65 ans) est limitée. En cas de questions
ou d’inquiétudes, demandez plus d’informations à votre médecin.
Enfants et adolescents
Gilenya n’est pas destiné aux enfants de moins de 10 ans et n’a pas été étudié chez des patients atteints
de sclérose en plaques dans cette tranche d’âge.
Les mises en garde et les précautions mentionnées ci-dessus s’appliquent également aux enfants et aux
adolescents. Les informations suivantes sont particulièrement importantes pour les enfants et les
adolescents et leurs aidants :
- Avant que vous débutiez le traitement par Gilenya, votre médecin vérifiera l’état de vos
vaccinations. Si vous n’avez pas reçu certaines vaccinations, il pourrait être nécessaire pour
vous de les faire avant de débuter le traitement par Gilenya.
- La première fois que vous prenez Gilenya, ou lorsque vous passez d’une dose quotidienne de
0,25 mg à 0,5 mg, votre médecin surveillera votre fréquence cardiaque et vos battements de
cœur (voir « Fréquence cardiaque lente (bradycardie) et battements de cœur irréguliers » ci-
dessus).
- Si vous présentez des convulsions ou des crises avant ou pendant la prise de Gilenya, informez-
en votre médecin.
- Si vous souffrez de dépression ou d’anxiété ou si vous devenez déprimé ou anxieux pendant que
vous prenez Gilenya, informez-en votre médecin. Vous aurez peut-être besoin d’une
surveillance plus étroite.
Autres médicaments et Gilenya
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament. Informez votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants :
• Médicaments qui suppriment ou modulent le fonctionnement du système immunitaire,
incluant les autres médicaments utilisés pour traiter la SEP, tels que interféron bêta, acétate
de glatiramère, natalizumab, mitoxantrone, tériflunomide, diméthylfumarate ou alemtuzumab.
Vous ne devez pas utiliser Gilenya avec ces médicaments car cela pourrait intensifier l’effet sur
le système immunitaire (voir aussi « Ne prenez jamais Gilenya »).
• Corticoïdes, en raison d’un effet additif possible sur le système immunitaire.
• Vaccins. Si vous devez être vacciné, prenez d’abord l’avis de votre médecin. Vous ne devez pas
recevoir un certain type de vaccins (vaccins vivants atténués) pendant le traitement par Gilenya
et jusqu’à deux mois après son arrêt car ils pourraient déclencher l’infection qu’ils étaient
supposés prévenir. Les autres vaccins peuvent ne pas être aussi efficaces que d’habitude s’ils
sont administrés pendant cette période.
• Médicaments qui ralentissent le rythme cardiaque (par exemple bêta-bloquants tels que
aténolol). L’utilisation de Gilenya avec ces médicaments pourrait intensifier l’effet sur le
rythme cardiaque au cours des premiers jours de traitement par Gilenya.
• Médicaments utilisés pour traiter un rythme cardiaque irrégulier, tel que quinidine,
disopyramide, amiodarone ou sotalol. Vous ne devez pas prendre Gilenya si vous prenez l’un de
ces médicaments car il pourrait intensifier l’effet sur le rythme cardiaque irrégulier (voir
également « Ne prenez jamais Gilenya »).
• Autres médicaments :
o anti-protéasiques, anti-infectieux tels que le kétoconazole, les antifongiques azolés,
clarithromycine ou télithromycine.
o carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, phénytoïne, éfavirenz ou millepertuis (risque
potentiel de diminution de l’efficacité de Gilenya).
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
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Grossesse
Vous ne devez pas prendre Gilenya si vous êtes enceinte, si vous essayez d’être enceinte ou si vous
êtes susceptible d’être enceinte et que vous n’utilisez pas de contraception efficace. Si Gilenya est
utilisé pendant la grossesse, il existe un risque nocif pour l’enfant à naître. Le taux de malformations
congénitales observé chez les nourrissons exposés à Gilenya pendant la grossesse est environ 2 fois
supérieur à celui observé dans la population générale (chez qui le taux de malformations congénitales
est d'environ 2 à 3%). Les malformations les plus fréquemment rapportées incluaient des
malformations cardiaques, rénales et musculo-squelettiques.
Par conséquent, si vous êtes une femme en âge de procréer :
- avant de débuter votre traitement par Gilenya, votre médecin vous expliquera le risque pour
l’enfant à naître et vous demandera de faire un test de grossesse afin de s’assurer que vous n’êtes
pas enceinte,
et
- vous devez utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Gilenya et les deux mois
suivant son arrêt afin d’éviter de débuter une grossesse. Renseignez-vous auprès de votre
médecin sur les méthodes de contraception fiables.
Votre médecin vous donnera une carte vous expliquant pourquoi vous devez éviter de débuter une
grossesse pendant le traitement par Gilenya.
Si vous débutez une grossesse sous traitement par Gilenya, prévenez immédiatement votre
médecin. Votre médecin décidera d’arrêter le traitement (voir « Si vous arrêtez de prendre Gilenya » à
la rubrique 3, et « Quels sont les effets indésirables éventuels ? » à la rubrique 4). Vous aurez
également besoin d’une surveillance prénatale spécialisée.
Allaitement
Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Gilenya. Gilenya peut passer dans le lait
maternel et il existe un risque d’effets indésirables graves pour l’enfant.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Votre médecin déterminera si votre maladie vous permet de conduire des véhicules, y compris une
bicyclette, et d’utiliser des machines en toute sécurité. Il n’est pas attendu que Gilenya ait une
influence sur votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Cependant, à l’initiation du traitement, vous devez rester à l’hôpital ou dans une clinique pendant
6 heures après avoir pris la première dose de Gilenya. Votre aptitude à conduire et à utiliser des
machines pourrait être diminuée pendant et potentiellement après cette période.
3. Comment prendre Gilenya
Le traitement par Gilenya sera surveillé par un médecin ayant l’expérience du traitement de la sclérose
en plaques.
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
La dose recommandée est :
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Adultes :
La posologie est d’une gélule de 0,5 mg par jour.
Enfants et adolescents (âgés de 10 ans et plus) :
La posologie dépend du poids :
• Enfants et adolescents pesant
40 kg : une gélule de 0,25 mg par jour.
• Enfants et adolescents pesant > 40 kg : une gélule de 0,5 mg par jour.
Les enfants et les adolescents qui débutent le traitement par une gélule de 0,25 mg par jour et qui
atteignent ensuite un poids stable supérieur à 40 kg seront informés par leur médecin qu’ils doivent
passer à une gélule de 0,5 mg par jour. Dans ce cas, il est recommandé de répéter la période
d’observation utilisée lors de l’administration de la première dose.
Ne dépassez pas la posologie recommandée.
Gilenya est administré par voie orale.
Vous devez prendre Gilenya une fois par jour avec un verre d’eau. Les gélules de Gilenya doivent
toujours être avalées entières, sans les ouvrir. Gilenya peut être pris au cours ou en dehors des repas.
Le fait de prendre Gilenya à la même heure chaque jour vous aidera à ne pas oublier de prendre votre
médicament.
Si vous avez des questions sur la durée du traitement par Gilenya, adressez-vous à votre médecin ou
votre pharmacien.
Si vous avez pris plus de Gilenya que vous n’auriez dû
Si vous avez pris trop de Gilenya, appelez immédiatement votre médecin.
Si vous oubliez de prendre Gilenya
Si vous prenez Gilenya depuis moins d’1 mois et que vous avez oublié de prendre une dose pendant
toute une journée, appelez votre médecin avant de prendre la dose suivante. Votre médecin pourrait
décider de vous garder sous surveillance au moment de la prise de la dose suivante.
Si vous prenez Gilenya depuis au moins 1 mois et que vous avez oublié de prendre votre traitement
pendant plus de 2 semaines, appelez votre médecin avant de prendre la dose suivante. Votre médecin
pourrait décider de vous garder sous surveillance au moment de la prise de la dose suivante.
Cependant, si vous avez oublié de prendre votre traitement pendant moins de 2 semaines, vous pouvez
prendre la dose suivante comme prévu.
Ne prenez jamais de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Gilenya
Vous ne devez pas arrêter de prendre Gilenya ou modifier la posologie sans l’avis de votre médecin.
Gilenya peut persister dans votre organisme jusqu’à deux mois après l’arrêt du traitement. Votre taux
de globules blancs (taux de lymphocytes) peut également rester faible pendant cette période et les
effets indésirables décrits dans cette notice peuvent encore survenir. Après avoir arrêté Gilenya, vous
pourriez être amené à attendre 6 à 8 semaines avant de pouvoir commencer un nouveau traitement
dans la SEP.
Si vous devez recommencer le traitement par Gilenya plus de 2 semaines après avoir arrêté de le
prendre, l’effet sur la fréquence cardiaque qui est observé normalement avec la première dose peut
survenir à nouveau et vous devrez être surveillé à l’hôpital ou dans une clinique pour la ré-initiation du
traitement. Ne recommencez pas Gilenya après l’avoir arrêté pendant plus de deux semaines sans
avoir demandé conseil à votre médecin.
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Votre médecin décidera si vous devez être surveillé après l’arrêt de Gilenya et de quelle manière.
Prévenez immédiatement votre médecin si vous pensez que votre SEP s’aggrave après avoir arrêté
votre traitement par Gilenya. Cela pourrait être grave.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains effets indésirables peuvent être ou devenir graves.
Fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10)
- Toux avec crachats, inconfort dans la poitrine, fièvre (signes d’affections pulmonaires).
- Infection par le virus de l’herpès (zona), avec des symptômes tels que vésicules, brûlure,
démangeaisons ou douleur de la peau, typiquement au niveau du haut du corps ou du visage.
Les autres symptômes peuvent être une fièvre et une faiblesse aux premiers stades de
l’infection, suivies par des sensations d’engourdissement, des démangeaisons ou des plaques
rouges avec douleur sévère.
- Rythme cardiaque lent (bradycardie), rythme cardiaque irrégulier.
- Un type de cancer cutané appelé carcinome basocellulaire (CBC) qui apparait souvent sous
forme de nodule nacré, mais qui peut prendre aussi d’autres formes
- La dépression et l’anxiété sont connues pour être plus fréquentes chez les patients atteints de
sclérose en plaques et ont été rapportées également chez des patients pédiatriques traités par
Gilenya.
- Perte de poids.
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100)
- Pneumonie, avec des symptômes tels que fièvre, toux, difficultés pour respirer.
- Œdème maculaire (gonflement dans la zone de la vision centrale de la rétine à l’arrière de l’œil),
avec des symptômes tels qu’une ombre ou un point noir dans le centre de la vision, une vision
trouble, des difficultés pour voir les couleurs ou les détails.
- Réduction des plaquettes sanguines pouvant augmenter le risque de saignements ou de bleus.
- Mélanome malin (un type de cancer cutané qui se développe généralement à partir d’un grain de
beauté inhabituel). Les signes évocateurs d’un mélanome incluent des grains de beauté pouvant
changer de taille, de forme, de relief ou de couleur au cours du temps, ou l’apparition de
nouveaux grains de beauté. Ces grains de beauté peuvent entraîner démangeaisons, saignements
ou ulcérations.
- Convulsions, crises (plus fréquentes chez les enfants et les adolescents que chez les adultes).
Rares (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000)
- Une maladie appelée syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR). Les
symptômes peuvent inclure apparition soudaine de maux de tête sévères, une confusion, des
convulsions et/ou des troubles de la vision.
- Lymphome (un type de cancer qui atteint le système lymphatique).
- Carcinome spino-cellulaire : un type de cancer cutané pouvant se présenter comme un nodule
rouge et dur, une plaie en voie de cicatrisation, ou une nouvelle plaie sur une cicatrice existante.
Très rares (pouvant affecter plus de 1 patient sur 10 000)
- Electrocardiogramme anormal (inversion de l’onde T).
- Tumeur liée à une infection par le virus humain de l’herpès de type 8 (sarcome de Kaposi).
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Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
- Réactions allergiques, comme des signes d’éruption cutanée ou d’urticaire, des gonflements des
lèvres, de la langue ou du visage, qui apparaissent le plus souvent le jour où vous commencez
votre traitement par Gilenya.
- Signes de maladie du foie (y compris insuffisance hépatique), tels que jaunissement de la peau
ou du blanc des yeux (jaunisse), nausées ou vomissements, douleur du côté droit de votre
ventre, urine foncée (de couleur brune), perte d’appétit, fatigue et tests de la fonction hépatique
anormaux. Dans un très petit nombre de cas, l’insuffisance hépatique peut entraîner une
transplantation hépatique.
- Risque d’infection rare du cerveau appelée leucoencéphalopathie multifocale progressive
(LEMP). Les symptômes de LEMP peuvent ressembler à ceux d’une poussée de sclérose en
plaques. Des symptômes dont vous pourriez ne pas prendre conscience par vous-même peuvent
également survenir tels que des changements d’humeur ou de comportement, des pertes de
mémoire et des difficultés à parler et à communiquer. Il pourrait être utile que votre médecin
évalue ces symptômes pour éliminer la LEMP. En conséquence, si vous pensez que votre
sclérose en plaques s’aggrave ou si vous ou vos proches constatez tout symptôme nouveau ou
inhabituel, il est très important que vous en parliez à votre médecin dès que possible.
- Syndrome inflammatoire après l’arrêt du traitement par Gilenya (connu sous le nom de
syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire ou IRIS).
- Infections à cryptocoques (un type d’infection fongique, c’est-à-dire causée par un
champignon), incluant des méningites à cryptocoques avec des symptômes tels que maux de
tête accompagnés de raideur de la nuque, sensibilité à la lumière, nausées, et/ou confusion.
- Carcinomes à cellules de Merkel (un type de cancer cutané). Les signes évocateurs d’un
carcinome à cellules de Merkel incluent un nodule indolore, de couleur rouge bleutée ou brun
clair, souvent situé sur le visage, la tête ou le cou. Le carcinome à cellules de Merkel peut
également se présenter comme un nodule ou une masse indolore et ferme. L’exposition solaire
prolongée et la fragilité du système immunitaire peuvent augmenter le risque de développement
d’un carcinome à cellules de Merkel.
- Après l’arrêt du traitement par Gilenya, les symptômes de la sclérose en plaques peuvent
réapparaître et s’aggraver par rapport à ce qu’ils étaient avant ou pendant le traitement.
- Forme auto-immune d’anémie (diminution du nombre de globules rouges) dans laquelle les
globules rouges sont détruits (anémie hémolytique auto-immune).
Si vous présentez l’un de ces symptômes, prévenez immédiatement votre médecin.
Autres effets indésirables
Très fréquents (pouvant affecter plus de 1 patient sur 10)
- Infection par le virus de la grippe, avec des symptômes tels que fatigue, frissons, mal de gorge,
douleurs articulaires ou musculaires, fièvre.
- Sensation de pression ou douleur au niveau des joues et du front (sinusite).
- Maux de tête.
- Diarrhée.
- Dorsalgies.
- Résultats sanguins montrant des taux élevés des enzymes hépatiques.
- Toux.
Fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10)
- Teigne, une infection fongique (causée par un champignon) de la peau (pityriasis versicolor).
- Etourdissements.
- Maux de tête sévères souvent accompagnés de nausées, de vomissements et de sensibilité à la
lumière (migraine).
- Taux bas des globules blancs (lymphocytes, leucocytes).
- Faiblesse.
- Eruption rouge avec démangeaisons et sensation de brûlure (eczéma).
- Démangeaisons.
- Augmentation des taux sanguins de lipides (triglycérides).
- Chute de cheveux.
77
- Essoufflement.
- Dépression.
- Vision trouble (voir également la partie concernant l’œdème maculaire à la rubrique « Certains
effets indésirables peuvent être ou devenir graves »).
- Hypertension (Gilenya peut causer une légère augmentation de la pression artérielle).
- Douleurs musculaires.
- Douleurs articulaires.
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100)
- Taux bas de certains globules blancs (neutrophiles).
- Humeur dépressive.
- Nausées
Rares (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000)
- Cancer du système lymphatique (lymphome).
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
- Gonflement périphérique.
Si vous ressentez l’un de ces effets comme grave, parlez-en à votre médecin.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Gilenya
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et la plaquette
après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
N‘utilisez pas ce médicament si vous remarquez que l’emballage est endommagé ou a été ouvert.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Gilenya
- La substance active est le fingolimod.
Gilenya 0,25 mg, gélule
- Chaque gélule contient 0,25 mg de fingolimod (sous forme de chlorhydrate).
- Les autres composants sont :
Contenu de la gélule : mannitol, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylbetadex, stéarate de
magnésium.
Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).
Encre d’impression : gomme-laque (E904), oxyde de fer noir (E172), propylène glycol (E1520),
solution ammoniacale concentrée (E527).
78
Gilenya 0,5 mg, gélule
- Chaque gélule contient 0,5 mg de fingolimod (sous forme de chlorhydrate).
- Les autres composants sont :
Contenu de la gélule : mannitol, stéarate de magnésium.
Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).
Encre d’impression : gomme-laque (E904), éthanol anhydre, alcool isopropylique, alcool
butylique, propylène glycol (E1520), eau purifiée, solution ammoniacale concentrée(E527),
hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane
(E171), diméticone.
Comment se présente Gilenya et contenu de l’emballage extérieur
Les gélules de Gilenya 0,25 mg ont un corps et une coiffe opaques ivoire. L’inscription
« FTY 0,25 mg » est imprimée en noir sur la coiffe et une bande radiale noire sur le corps.
Les gélules de Gilenya 0,5 mg ont un corps opaque blanc et une coiffe opaque jaune vif. L’inscription
« FTY0.5 mg » est imprimée à l’encre noire sur la coiffe et deux bandes sont imprimées à l’encre
jaune sur le corps.
Gilenya 0,25 mg est présenté en boîtes de 7 ou 28 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans votre pays.
Gilenya 0,5 mg est présenté en boîtes de 7, 28 ou 98 gélules ou en conditionnements multiples de
84 gélules (3 boîtes de 28 gélules). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans
votre pays.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
Fabricant
Novartis Farmacéutica, S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Espagne
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
90429 Nuremberg
Allemagne
Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovskova Ulica 57
Ljubljana, 1526
Slovénie
79
Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC
Verovskova Ulica 57
Ljubljana, 1000
Slovénie
Novartis Pharma GmbH
Sophie-Germain-Strasse 10
90443 Nuremberg
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
България
Novartis Bulgaria EOOD
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Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu