1
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
2
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Velmetia 50 mg/850
mg, comprimés pelliculés
Velmetia 50 mg/1 000
mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET
QUANTITATIVE
Velmetia 50 mg/850
mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient
du phosphate monohydraté de sitagliptine équivalent à
50 mg de
sitagliptine et 850
mg de chlorhydrate de metformine.
Velmetia 50 mg/1 000
mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient du phosphate monohydraté de sitagliptine équivalent à 50
mg de
sitagliptine et
1 000
mg de chlorhydrate de metformine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique
6.1.
3.
FORME PHARMAC
EUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Velmetia 50 mg/850
mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé en forme de gélule, de couleur rose portant l’inscription «
515
» sur une face.
Velmetia 50 mg/1 000
mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé en forme de gélule, de couleur rouge portant l’inscription «
577
» sur une face.
4.
INFORMATIONS
CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Chez les patients adultes diabétiques de type
2, Velmetia est indiqué
pour améliorer le contrôle de la
glycémie,
en complément du régime alimentaire et de l'exercice physique
:
•
chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée
ou chez les patients déjà traités par l’associat
ion sitagliptine/metformine.
•
en
association à un sulfamide hypoglycémiant (trithérapie) lorsque les doses maximales tolérées
de metformine et de sulfamide ne permettent pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.
•
en trithérapie avec un agoniste des récepteurs activateurs de la pr
olifération des peroxysomes
gamma (PPAR
) (thiazolidinedione) lorsque les doses maximales tolérées de metformine et de
l'agoniste des récepteurs PPAR
ne permettent pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.
•
en addition à l'insuline (trithérapie) lorsque l'insuline et la metformine, seules, à doses stables,
ne permettent pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.
4.2
Posologie et mode d’admi
nistration
Posologie
La posologie du traitement antihyperglycémiant par
Velmetia
doit être adaptée au patient en fonction
de son traitement en cours, de son efficacité et de sa tolérance, sans dépasser la dose maximale
quotidienne recommandée de 100
mg de sitagliptine.
3
Adultes dont la fonction rénale est normale (DFG
≥
90 mL/min)
Patients insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie à la dose maximale tolérée
Chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie, la dose initiale
habituelle doit être
: sitagliptine à raison de 50
mg deux fois par jour (dose quotidienne totale de
100
mg) plus metformine à la posologie déjà prise par le pat
ient.
Patients déjà traités par la sitagliptine et la metformine en association (substitution)
Chez les patients qui prenaient la sitagliptine et la metformine sous forme de comprimés séparés, le
traitement par
Velmetia
doit être instauré aux doses de si
tagliptine et de metformine déjà prises par le
patient.
Patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie metformine/sulfamide hypoglycémiant aux doses
maximales tolérées
La posologie doit apporter 50
mg de sitagliptine deux fois par jour (dose quotidi
enne totale de
100
mg) et une dose de metformine égale à la dose déjà prise. Lorsque
Velmetia
est utilisé en
association à un sulfamide hypoglycémiant, une réduction de la posologie du sulfamide
hypoglycémiant peut être envisagée pour réduire le risque d’h
ypoglycémie (voir rubrique
4.4).
Patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie metformine et
agoniste des récepteurs PPAR
aux doses maximales tolérées
La posologie doit apporter 50
mg de sitagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de
100
mg) et une dose de metformine égale à la dose déjà prise par le patient.
Patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie insuline et metformine à la dose maximale
tolérée
La posologie doit apporter 50
mg de sitagliptine deux fois par jour (dose q
uotidienne totale de
100
mg) et une dose de metformine égale à la dose déjà prise par le patient. Lorsque
Velmetia est
utilisé en association à l'insuline, une réduction de la posologie de l'insuline peut être envisagée pour
réduire le risque d’hypoglycémi
e (voir rubrique
4.4).
Pour permettre les différentes posologies de metformine,
Velmetia
est disponible aux dosages de
50
mg de sitagliptine et 850
mg ou 1
000 mg de chlorhydrate de metformine.
Tous les patients doivent poursuivre le régime alimentaire q
ui leur a été recommandé, avec une
répartition régulière de l'apport glucidique au cours de la journée.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère (débit de filtration glomérulaire
[DFG]
≥
60
mL/min). Le DFG doit être évalué avant toute
initiation de traitement par un médicament contenant de la metformine et au moins une fois par an par
la suite. Chez les patients dont l’insuffisance rénale ri
sque de progresser et chez les patients
âgés, la
fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par exemple tous les 3 à 6 mois.
La dose journalière maximale de metformine doit, de préférence, être répartie en 2 à 3 prises
quotidiennes. Les facteurs susceptibles d'augmenter le risque d'une acidose lactique (voir rubrique 4.4)
doivent être évalués avant d'envisager l'initiation d’un
traitement par la metformine chez les patients
avec un DFG < 60 mL/min.
Si aucun do
sage adéquat de
Velmetia
n'est disponible, les composants individuels doivent être utilisés
à la place de l’association fixe.
4
DFG mL/min
Metformine
Sitagliptine
60-89
La dose journalière maximale est de
3 000 mg
Une diminution de la dose peut être
envisagée selon la
détérioration de la
fonction rénale.
La dose quotidienne maximale est
de 100 mg.
45-59
La dose journalière maximale est de
2 000 mg
La dose d’initiation ne peut dépasser la
moitié de la dose maximale.
La dose quotidienne maximale est
de 100 mg.
30-44
La dose journalière maximale est de
1 000 mg
La dose d’initiation ne peut dépasser la
moitié de la dose maximale.
La dose quotidienne maximale est
de 50 mg.
< 30
La metformine est contre
-indiquée.
La dose quotidienne maximale est
de 25 mg.
Insuffisance hépatique
Velmetia
ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique
5.2).
Sujets âgés
La metformine et la sitagliptine étant éliminées par voie urinaire,
Velmetia
doit être administré avec
pruden
ce chez les patients âgés. La fonction rénale devra être surveillée pour prévenir une acidose
lactique associée à la metformine, en particulier chez les sujets âgés (voir rubriques
4.3 et 4.4).
Population pédiatrique
Velmetia
ne doit pas être utilisé che
z les enfants et les adolescents âgés de 10
ans à 17
ans en raison
d'une efficacité insuffisante. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques
4.8,
5.1 et 5.2. Velmetia
n'a pas été étudié chez les enfants de moins de 10
ans.
Mode d'administration
Velmetia
doit être pris deux fois par jour au cours des repas pour diminuer les effets indésirables
gastro-
intestinaux associés à la metformine.
4.3 Contre-
indications
Velmetia est contre-
indiqué chez les patients avec :
-
hypersensibilité aux substances actives ou
à l’un des excipients mentionnés à la rubrique
6.1
(voir rubriques
4.4 et 4.8) ;
-
tout type d'acidose métabolique aiguë (telle que l’acidose lactique, l’acidocétose diabétique)
;
-
précoma diabétique
;
-
insuffisance rénale sévère (DFG <30
mL/min) (voir rubrique 4.4) ;
-
affections aiguës susceptibles d’altérer la fonction rénale, telles que
:
-
déshydratation,
-
infection grave,
- choc,
-
administration intravasculaire de produits de contraste iodés (voir rubrique
4.4) ;
-
maladies aiguës ou
chroniques pouvant provoquer une hypoxie tissulaire telles que
:
-
insuffisance cardiaque ou respiratoire,
-
infarctus du myocarde récent,
- choc ;
-
insuffisance hépatique
;
-
intoxication éthylique aiguë, alcoolisme
;
5
- allaitement.
4.4
Mises en garde
spéciales et précautions d’emploi
Générales
Velmetia
ne doit pas être utilisé chez les patients diabétiques de type
1 et ne doit absolument pas être
utilisé pour le traitement de l'acidocétose diabétique.
Pancréatite aiguë
L’utilisation des inhibiteurs de la DPP
-
4 a été associée à un risque de
survenue de
pancréatite aiguë.
Les patients doivent être informés du symptôme caractéristique d'une pancréatite aiguë
: douleur
abdominale intense et persistante. Une résolution de la pancréatite a été observée après arrêt de la
sitagliptine (avec ou sans traitement d'appoint) mais de très rares cas de pancréatite nécrosante ou
hémorragique et/ou de décès ont été rapportés. En cas de suspicion de pancréatite,
Velmetia ainsi que
les autres médicaments potentiellement responsables doivent être arrêtés
; si la pancréatite
aiguë est
confirmée, Velmetia
ne doit pas être réintroduit. A utiliser avec prudence chez les patients ayant des
antécédents de pancréatite.
Acidose lactique
L'acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave, survient le plus souvent
lors
d’une dégradation aiguë de la fonction rénale, d’une maladie cardio
-
respiratoire ou d’une septicémie.
Une accumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de la fonction rénale et
augmente le risque d’acidose lactique.
En cas de désh
ydratation (diarrhée, vomissements sévères, fièvre ou diminution de l’apport en
liquides), la metformine doit être temporairement arrêtée et il est recommandé de contacter un
professionnel de la santé.
Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction
rénale (tels que les antihypertenseurs, les
diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avec prudence chez les patients traités par metformine.
D'autres facteurs de risque de survenue d’une acidose lactique sont une consommation excessive
d'alcool, un
e insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé et toutes
affections associées à une hypoxie, ainsi que l’utilisation concomitante de médicaments pouvant
provoquer une acidose lactique (voir rubriques
4.3 et 4.5).
Les pati
ents et/ou leurs soignants doivent être informés du risque d'acidose lactique. L'acidose lactique
est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une
asthénie et une hypothermie suivie d'un coma. En cas de sy
mptômes évocateurs, le patient doit arrêter
la prise de metformine et immédiatement consulter un médecin. Le diagnostic biologique repose sur
une diminution du pH sanguin (<
7,35), une augmentation du taux de lactates plasmatiques
(>5
mmol/l) ainsi qu’une
augmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate.
Fonction rénale
Le DFG doit être évalué avant le début du traitement et régulièrement par la suite (voir rubrique 4.2).
La metformine est contre
-indiquée
chez les patients avec un DFG < 30 mL/
min et doit être
temporairement interrompu
e
dans des situations pouvant altérer la fonction rénale (voir rubrique 4.3).
Hypoglycémie
Il existe un risque d’hypoglycémie en cas de co
-
administration de
Velmetia
avec un sulfamide
hypoglycémiant ou l'insuline. Une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant ou de
l'insuline peut donc s’avérer nécessaire.
Réactions d'hypersensibilité
Depuis la commercialisation, il a été rapporté, chez des patients trai
tés par
la sitagliptine
, des cas
graves de réactions d'hypersensibilité. Ces réactions incluent anaphylaxie, angio
-
œdème et lésions
cutanées exfoliatives y compris syndrome de Stevens
-
Johnson. Ces réactions sont apparues dans les
3
premiers mois après l'in
itiation du traitement par la sitagliptine
, certains cas apparaissant après la
première prise. Si une réaction d'hypersensibilité est suspectée,
Velmetia
doit être arrêté, les autres
6
causes éventuelles doivent être évaluées, et un autre traitement pour le
diabète doit être instauré (voir
rubrique 4.8).
Pemphigoïde bulleuse
Depuis la commercialisation, des cas de pemphigoïde bulleuse ont été rapportés chez des patients
traités par des inhibiteurs de la DPP
-
4, dont la sitagliptine. En cas de suspicion d’une
pemphigoïde
bulleuse, Velmetia
doit être arrêté.
Interventions chirurgicales
La metformine doit être interrompue au moment de l’intervention chirurgicale sous anesthésie
générale, rachidienne ou péridurale.
Le traitement ne peut être repris
que 48
heures au moins après
l’intervention
ou la reprise de l'alimentation orale, et à cond
ition que la fonction rénale ait été
réévaluée et jugée stable.
Administration de produits de contraste iodés
L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut provoquer une néphropathie
induite par le produit de contraste qui entrainer
a une accumulation de metformine et une augmentation
du risque d’acidose lactique. La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l’examen
d'imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction
rénale
ait été réévaluée et jugée stable
(
voir rubriques
4.3 et 4.5).
Modification de l’état clinique chez les patients dont le diabète de type
2 était préalablement équilibré
Si un patient diabétique de type
2, bien contrôlé par
Velmetia
, développe des anomalies biologiques
ou un syndrome clinique (notamment un tableau clinique vague et mal défini), il convient de
rechercher immédiatement des signes d’acidocétose ou d’acidose l
actique. Les explorations doivent
inclure les électrolytes sériques et les corps cétoniques, la glycémie et, si la clinique le justifie, le pH
sanguin, les taux de lactates et de pyruvates et la concentration de metformine. En cas de survenue
d’une forme quelconque d’acidose, le traitement doit être arrêté immédiatement et d’autres mesures
correctives appropriées doivent être mises en place.
Carence en vitamine B12
La metformine peut réduire les taux sériques de vitamine B12. Le risque
de faibles taux de
vitamine
B12
augmente avec
la dose de metformine, la durée du traitement et/ou chez les patients présentant
des facteurs de risque connus pour
entraîner
une carence en vitamine B12. En cas de suspicion de
carence en vitamine B12 (
telle qu’
une anémie ou une
neuropathie), les taux sériques de vitamine B12
doivent être
contrôlés
. Une surveillance
régulière
de la vitamine B12 p
eut
être nécessaire chez les
patients avec
des facteurs de risque de carence en vitamine B12. Le traitement par la metformine
doit
être poursuivi tant
qu'il est toléré et
qu’il n’est pas
contre-indiqué,
et un traitement correctif approprié
de
la carence en vitamine B12
doi
t être prescrit
conformément aux
recommandations
cliniques en
vigueur.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (
23
mg) de sodium par comprimé, c'est
-à-dire qu'il est
essentiellement «
sans sodium
».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Il n’a pas été observé de modifications significatives de la pharmacocinétique de la sitagliptine ou de
la metformine après co
-
administration de doses répétées (sitagliptine, 50
mg deux fois par jour
-
metformine, 1
000
mg deux fois par jour) chez des patients diabétiques de type
2.
Les interactions pharmacocinétiques de
Velmetia
avec d’autres médicaments n’ont pas été étudiées
;
ces études ont toutefois été menées avec chacune des substances actives, la sitagliptine et la
metformine.
7
Utilisations concomitantes déconseillées
Alcool
Une intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque accru d’acidose lactique, particulièrement
en cas de jeûne, de malnutrition ou d'insuffisance hépatique.
Produits de contraste iodés
La metformine
doit être arrêtée avant, ou au moment de l’examen
d'imagerie et ne doit être reprise
qu’après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée
stable (
voir rubriques
4.3 et 4.4).
Associations
nécessitant des précautions d’emploi
Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale, augmentant ainsi le risque d'acidose lactique,
par exemple les AINS, y compris les inhibiteurs de la cyclo
-
oxygénase II (COX), les inhibiteurs de
l'enzyme de conv
ersion, les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II et les diurétiques, en
particulier les diurétiques de l'anse. Lors de l’introduction ou de l'utilisation de tels médicaments en
association avec
la metformine, une surveillance étroite de la foncti
on rénale est nécessaire.
L’utilisation concomitante de médicaments interférant avec les systèmes de transport tubulaire rénaux
communs impliqués dans l'élimination rénale de la metformine (par exemple les inhibiteurs du
système de transport cationique or
ganique-
2 [OCT2] / les inhibiteurs de MATE [multidrug and toxin
extrusion] tels que la ranolazine, le vandétanib, le dolutégravir et la cimétidine) peut augmenter
l'exposition systémique à la metformine et le risque d'acidose lactique. Les bénéfices et les
risques de
ces associations doivent être pris en considération. Il convient de contrôler étroitement la glycémie,
d’adapter la dose dans l’intervalle posologique recommandé et d’envisager une modification du
traitement antidiabétique lorsque de tels produ
its sont co-administrés.
Les glucocorticoïdes (systémiques et topiques), les bêta
-
2 agonistes et les diurétiques possèdent une
activité hyperglycémiante intrinsèque. Il convient d’informer les patients et de contrôler plus
fréquemment la glycémie, notamme
nt en début de traitement par ce type de médicaments. Si
nécessaire, la posologie de l’antihyperglycémiant doit être adaptée pendant le traitement par l’autre
médicament et après son arrêt.
Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) peuvent provoquer une baisse de la
glycémie. Si nécessaire, la posologie de l’antihyperglycémiant doit être adaptée pendant le traitement
par l’autre médicament et après son arrêt.
Effets d’autres médicaments sur la sitagliptine
Les données in vitro
et cliniques décrites ci
-
dessous suggèrent que le risque d’interactions
cliniquement significatives en cas d’association avec d'autres médicaments est faible.
Des études in vitro
ont montré que la principale enzyme responsable du métabolis
me limité de la
sitagliptine était le CYP3A4 avec une contribution du CYP2C8. Chez les patients ayant une fonction
rénale normale, le métabolisme, y compris via le CYP3A4, ne joue qu’un faible rôle dans la clairance
de la sitagliptine. Le métabolisme peut
jouer un rôle plus important dans l’élimination de la
sitagliptine dans le cadre d’une insuffisance rénale sévère ou terminale. Pour cette raison, chez les
patients ayant une insuffisance rénale sévère et terminale, il est possible que les inhibiteurs puis
sants
du CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole, l’itraconazole, le ritonavir, la clarithromycine) puissent
modifier la pharmacocinétique de la sitagliptine. Les effets des inhibiteurs puissants du CYP3A4 dans
le cadre d’une insuffisance rénale n’ont pas été
évalués dans les études cliniques.
Les études de transport
in vitro
ont montré que la sitagliptine est un substrat de la glycoprotéine P et
du système de transport anionique organique
3 (OAT3). Le transport de la sitagliptine par
l'intermédiaire du systè
me anionique organique OAT3 a été inhibé
in vitro
par le probénécide, bien
que le risque d’interactions cliniquement significatives soit considéré comme faible. L’administration
concomitante d’inhibiteurs du système de transport anionique organique OAT3 n’
a pas été évaluée
in
vivo.
8
Ciclosporine :
une étude a été réalisée afin d'évaluer l'effet de la ciclosporine, un inhibiteur puissant de
la glycoprotéine P, sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. L'administration simultanée d'une dose
unique par voie
orale de 100
mg de sitagliptine et d’une dose unique par voie orale de 600
mg de
ciclosporine a augmenté l'ASC et la C
max
de la sitagliptine, respectivement d'environ 29
% et 68 %.
Ces modifications de la pharmacocinétique de la sitagliptine n'ont pas été
considérées comme étant
cliniquement significatives. La clairance rénale de la sitagliptine n'a pas été modifiée de façon
significative. Aucune interaction significative n'est donc attendue avec d'autres inhibiteurs de la
glycoprotéine
P.
Effets de la
sitagliptine sur d'autres médicaments
Digoxine :
la sitagliptine a eu un faible effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine. Après
administration simultanée de 0,25
mg de digoxine et de 100
mg de sitagliptine par jour pendant
10
jours, l'ASC p
lasmatique de la digoxine a été augmentée de 11
% en moyenne et la C
max
plasmatique de 18
% en moyenne. Aucun ajustement posologique de la digoxine n’est recommandé.
Cependant, chez les patients pour lesquels il existe un risque de toxicité de la digoxine,
une
surveillance doit être effectuée en cas d'administration simultanée de sitagliptine et de digoxine.
Des données
in vitro
suggèrent que les isoenzymes du CYP450 ne sont ni inhibées, ni induites par la
sitagliptine. Dans les études cliniques, la sitagliptine n'a pas modifié de façon significative la
pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la simvastatine, de la rosiglitazone, de la
warfarine ou des contraceptifs oraux, fournissant des preuves
in vivo
d'une faible capacité à provoquer
de
s interactions avec les substrats du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C9 et du système de transport
cationique organique (OCT). La sitagliptine peut être un faible inhibiteur de la glycoprotéine
P in vivo.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de
sitagliptine
chez la femme enceinte. Les études
effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à forte dose (voir
rubrique 5.3).
Des données limitées suggèrent que
l'utilisation de la metformine chez la femme enceinte n'est pas
associée à un risque augmenté de malformation congénitale. Les études réalisées chez l'animal avec la
metformine n’ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la gestation, le développement
embryonnaire ou fœtal, la mise bas ou le développement post
-
natal (voir rubrique
5.3).
Velmetia
ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Si une patiente envisage une grossesse ou
découvre qu’elle est enceinte, il convient d’arrêter le
traitement et de traiter la patiente par insuline le
plus tôt possible.
Allaitement
Aucune étude n'a été menée chez des animaux allaitants avec l’association des substances actives de
ce médicament. Les études réalisées avec chacune des substances actives
ont montré que la sitagliptine
et la metformine sont excrétées dans le lait chez la rate allaitante. La metformine est excrétée en
petites quantités dans le lait maternel humain. On ne sait pas si la sitagliptine est excrétée dans le lait
maternel humain.
Velmetia
ne doit donc pas être utilisé pendant l’allaitement (voir rubrique
4.3).
Fertilité
Les données chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet de la sitagliptine sur la fertilité mâle et
femelle. Il n’existe pas de données chez l’Homme.
4.7 Effets
sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Velmetia n'a pas
d’
effet,
ou qu’un effet négligeable
,
sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines. Cependant, lors de la conduite de véhicules et l’utilisation de ma
chines, il faut tenir
compte du fait que des étourdissements et une somnolence ont été rapportés avec la sitagliptine.
9
De plus, les patients doivent être avertis du risque d’hypoglycémie lorsque
Velmetia
est administré en
association à un sulfamide hypoglycémiant ou à l'insuline.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Aucune étude
thérapeutique n'a été mené
e avec Velmetia
comprimés, mais la bioéquivalence de
Velmetia
avec la sitagliptine et la metformine co
-
administrées a été démontrée (voir rubrique
5.2). Des
effets indésirables graves incluant pancréatite et réactions d’hypersens
ibilité ont été rapportés. Des
hypoglycémies ont été rapportées en cas d’association à un sulfamide hypoglycémiant (13,8
%) et à
l’insuline (10,9
%).
Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau
Sitagliptine et metformine
Les effets indés
irables sont répertoriés ci
-
après selon les termes MedDRA, par classe de systèmes
d'organes et par fréquence absolue (Tableau
1). Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent
(≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1
000, <1/100) ;
rare (≥1/10
000, <1/1 000) ; très
rare (<1/10
000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1 :
Fréquence des effets indésirables dans les études cliniques avec la sitagliptine et la
metformine seules
versus
placebo et depuis la commercialisation
Effets indésirables
Fréquence des effets indésirables
Affections hématologiques et du syst
ème
lymphatique
thrombopénie
Rare
Affections du système immunitaire
réactions d'hypersensibilité incluant des réponses
anaphylactiques
*,†
Fréquence indéterminée
Troubles du métabolisme et de la nutrition
hypoglycémie
†
Fréquent
diminution
/carence en vitamine B12
†
Fréquent
Affection du système nerveux
somnolence
Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
maladie pulmonaire interstitielle
*
Fréquence indéterminée
Affections gastro
-intestinales
diarrhée
Peu fréquent
nausées Fréquent
flatulence Fréquent
constipation
Peu fréquent
douleur abdominale haute
Peu fréquent
vomissements
Fréquent
pancréatite aiguë
*,
†
,
‡
Fréquence indéterminée
pancréatite
hémorragique et nécrosante fatale et
non-fatale
*,†
Fréquence indéterminée
Affections de la peau et des tissus sous
-cutanés
prurit
*
Peu fréquent
angio-œdème
*,†
Fréquence indéterminée
10
éruption cutanée
*,
†
Fréquence indéterminée
urticaire
*,
†
Fréquence indéterminée
vascularite cutanée
*,
†
Fréquence indéterminée
lésions cutanées exfoliatives y compris syndrome
de Stevens-Johnson
*,
†
Fréquence indéterminée
pemphigoïde bulleuse
*
Fréquence indéterminée
Affections musculo-
squelettiques et systémiques
arthralgie
*
Fréquence indéterminée
myalgie
*
Fréquence indéterminée
douleur des extrémités
*
Fréquence indéterminée
douleur dorsale
*
Fréquence indéterminée
arthropathie
*
Fréquence indéterminée
Affections du
rein et des voies urinaires
altération de la fonction rénale
*
Fréquence indéterminée
insuffisance rénale aiguë
*
Fréquence indéterminée
*
Effets indésirables identifiés depuis la commercialisation.
†
Voir rubrique 4.4.
‡
Voir
Etude de sécurité cardiovasculaire TECOS
ci-après.
Description des effets indésirables sélectionnés
Lors des études sur l'utilisation de l’association de la sitagliptine et de la metformine en co
-
administration avec d'autres médicaments antidiabétiques, certains effets indésirables ont été observés
plus fréquemment, par rapport aux études sur l’utilisati
on de la sitagliptine et la metformine seules.
Ces effets incluent l’hypoglycémie, (très fréquent, en cas de co
-
administration avec un sulfamide
hypoglycémiant ou l'insuline), la constipation (fréquent, en cas de co
-
administration avec un sulfamide
hypogly
cémiant), l’œdème périphérique (fréquent, en cas de co
-
administration avec le pioglitazone),
ainsi que les céphalées et la bouche sèche (rare, en cas de co
-
administration avec l'insuline)
.
Sitagliptine
Dans des études en monothérapie, réalisées avec 100
mg de sitagliptine, une fois par jour,
versus
placebo, les effets indésirables ont été les céphalées, l'hypoglycémie, la constipation et les
étourdissements.
Parmi ces patients, des effets indésirables ont été rapportés indépendamment de la relation de ca
use à
effet avec le médicament chez au moins 5
% des patients. Ils comprenaient des infections des voies
respiratoires supérieures et des rhino
-
pharyngites. De plus, des cas d’arthrose et de douleur des
extrémités ont été rapportés comme peu fréquents (avec une incidence supérieure de plus de 0,5
%
chez les patients traités par
sitagliptine
par rapport au groupe contrôle).
Metformine
Les symptômes gastro
-
intestinaux ont été rapportés très fréquemment dans les études cliniques et
après la
commercialisation de la metformine. Les symptômes gastro
-
intestinaux tels que nausées,
vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et perte d'appétit apparaissent le plus souvent lors de
l'initiation du traitement et régressent spontanément dans la plupa
rt des cas. D’autres effets
indésirables associés à la metformine comprennent un goût métallique (fréquent); acidose lactique, les
troubles de la fonction hépatique, hépatite, urticaire, érythème et prurit (très rare). Les catégories de
fréquence sont basé
es sur les informations figurant dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de
la metformine disponible dans l’Union européenne.
Population pédiatrique
Dans les études cliniques conduites
avec la sitagliptine + metformine
chez des patients pédiatriques
âgés de 10 ans à 17
ans et présentant un diabète de type
2, le profil des effets indésirables était
généralement comparable à celui observé chez les adultes. Chez les patients pédiatriques sous insuline
ou non, la sitaglipti
ne a été associée à un risque accru d'hypoglycémie.
11
Etude de sécurité cardiovasculaire TECOS
L’étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) a inclus dans la
population en intention de traiter
7 332
patients traités par 100
mg de
sitagliptine par jour (ou 50 mg
par jour lorsque la valeur à l’inclusion du Débit de Filtration Glomérulaire estimé (DFGe) était
≥
30 et
<50 mL/min/1,73
m
2
), et 7
339 patients recevant le placebo. Le
s deux traitements étaient
ajoutés au
traitement habituel ciblant les recommandations régionales pour l’HbA
1c
et les facteurs de
risque cardiovasculaire
. L'incidence globale des évènements indésirables graves a été similaire entre
les patients recevant la sitagliptine et ceux recevant le place
bo.
Dans la population en intention de traiter, parmi les patients sous insuline et/ou sulfamide
hypoglycémiant à l’inclusion, l'incidence des hypoglycémies sévères a été de 2,7
% chez les patients
traités par sitagliptine et de 2,5
% chez les patients re
cevant le placebo
; parmi les patients qui
n’étaient ni sous insuline ni sous sulfamides hypoglycémiants à l’inclusion, l'incidence des
hypoglycémies sévères a été de 1,0
% chez les patients traités par sitagliptine et de 0,7
% chez les
patients recevant l
e placebo. L'incidence des pancréatites confirmées par adjudication a été de 0,3
%
chez les patients traités par sitagliptine et de 0,2
% chez les patients recevant le placebo.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indési
rables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via
le système national de déclaration
–
voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Au cours des
études
cliniques contrôlé
es conduite
s chez des sujets sains, des doses uniques allant
jusqu'à 800 mg de
sitagliptine ont été administrées.
Des allongements minimes de l'intervalle
QTc, qui
n'ont pas été considérés comme étant cliniquement pertinents, ont été observés dans une étude à la
dose de 800
mg de sitagliptine. On ne dispose d'aucune expérience pour d
es doses supérieures à
800
mg dans les études cliniques.
Dans les études de phase
I à doses répétées, il n’a pas été observé
d’effets indésirables dose
-
dépendants lors de l’administration de sitagliptine à des doses allant jusqu’à
600
mg par jour pendant d
es périodes allant jusqu'à 10
jours et à des doses allant jusqu'à 400
mg par
jour pendant des périodes allant jusqu’à 28
jours.
Un surdosage important de metformine (ou l'existence de risques concomitants d’acidose lactique)
peut provoquer une
acidose lactique, qui constitue une urgence médicale et doit être traitée en milieu
hospitalier. La méthode la plus efficace pour éliminer les lactates et la metformine est l’hémodialyse.
Dans les études cliniques, environ 13,5
% de la dose ont été élimin
és au cours d'une séance
d’hémodialyse de 3 à
4
heures. Une hémodialyse prolongée peut être envisagée si cela est
cliniquement approprié. On ne sait pas si la sitagliptine est dialysable par dialyse péritonéale.
En cas de surdosage, les mesures habituelle
s seront mises en œuvre, si nécessaire
: par exemple
l'élimination du produit non absorbé du tube digestif, l'instauration d'une surveillance clinique (y
compris électrocardiographique) et la mise en route d'un traitement symptomatique.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMA
COLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique
: Médicaments utilisés dans le diabète, Associations d’agents
hypoglycémiants oraux, code ATC
: A10BD07
Velmetia
associe deux médicaments antihyperglycémiants ayant des mécanismes d’
action
complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type
2 : le
12
phosphate de sitagliptine, un inhibiteur de la dipeptidylpeptidase
4 (DPP-
4) et le chlorhydrate de
metformine, un biguanide.
Sitagliptine
Mécanisme d’action
Le phosphate de sitagliptine est un inhibiteur puissant et hautement sélectif de l’enzyme
dipeptidylpeptidase
4 (DPP-
4), actif par voie orale, indiqué dans le traitement du diabète de type
2.
Les inhibiteurs de la DPP
-
4 sont une classe d
’agents qui agissent en augmentant les taux des
incrétines. En inhibant l’enzyme DPP
-
4, la sitagliptine augmente les taux des deux hormones
incrétines actives connues, le GLP
-1 (glucagon-like peptide-
1) et le GIP (glucose
-dependent
insulinotropic polypepti
de). Les incrétines font partie d'un système endogène impliqué dans la
régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. Lorsque la glycémie est normale ou élevée, le
GLP-
1 et le GIP augmentent la synthèse et la libération d'insuline par les cellules b
êta du pancréas. De
plus, le GLP-
1 diminue également la sécrétion de glucagon par les cellules alpha du pancréas
entraînant une réduction de la production hépatique de glucose. Lorsque la glycémie est basse, la
libération d’insuline n’est pas stimulée et la sécrétion de glucagon n’est pas supprimée. La sitagliptine
est un inhibiteur puissant et très sélectif de l’enzyme DPP
-
4 et elle n’inhibe pas les enzymes
étroitement apparentées DPP
-8 ou DPP-
9 aux concentrations thérapeutiques. La sitagliptine possède
un
e structure chimique et une action pharmacologique différentes de celles des analogues du GLP
-1,
de l’insuline, des sulfamides hypoglycémiants ou des méglitinides, des biguanides, des agonistes des
récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes
gamma (PPAR
), des inhibiteurs de l’alpha
-
glucosidase et des analogues de l’amyline.
Dans une étude de 2
jours réalisée chez des sujets sains, la sitagliptine seule a augmenté la
concentration de la forme active d
u GLP-
1 alors que la metformine seule a augmenté à la fois la
concentration totale d
u GLP-
1 et la concentration de sa forme active dans des proportions similaires.
L'
administration simultanée de sitagliptine et de metformine a eu un effet additif sur les co
ncentrations
de
la forme active d
u GLP-1
. La sitagliptine augmente la concentration de
la forme active d
u GIP,
mais pas la metformine.
Efficacité et sécurité clinique
En résumé, la sitagliptine, utilisée en monothérapie ou en association, a amélioré le c
ontrôle de la
glycémie
chez les patients adultes présentant un diabète de type
2.
Dans les études cliniques, la sitagliptine en monothérapie a amélioré le contrôle glycémique avec des
réductions significatives de l’hémoglobine A
1c
(HbA
1c
) et de la
glycémie à jeun et postprandiale. La
diminution de la glycémie à jeun (GAJ) a été observée dès le premier dosage effectué en semaine
3.
L'incidence des hypoglycémies observée chez les patients traités par la sitagliptine était similaire à
celle observée ch
ez les patients sous placebo. Le poids corporel n'a pas augmenté par rapport au poids
initial au cours du traitement par la sitagliptine.
Une amélioration des marqueurs intermédiaires de la
fonction des cellules bêta, notamment l'indice HOMA
-
β (
Homeostasis
Model Assessment
-
β
), le
rapport proinsuline/insuline et les mesures de la sensibilité des cellules bêta par le test de tolérance
glucidique avec prélèvements répétés a été observée.
Etudes de la sitagliptine en association avec la metformine
Dans une ét
ude clinique de 24
semaines versus
placebo menée pour évaluer l'efficacité et la sécurité
d’emploi de l’ajout de 100
mg de sitagliptine une fois par jour au traitement en cours par la
metformine, la sitagliptine a entraîné des améliorations significatives
des paramètres glycémiques par
rapport au placebo. La modification de poids corporel par rapport à la valeur initiale était similaire
chez les patients traités par la sitagliptine et chez ceux recevant le placebo. Dans cette étude,
l'incidence des hypoglyc
émies rapportées était similaire chez les patients traités par la sitagliptine ou le
placebo.
Dans une étude factorielle de 24
semaines versus
placebo, la sitagliptine 50
mg deux fois par jour en
association à la metformine (500
mg ou 1 000
mg deux fois
par jour), en traitement initial, a amélioré
significativement les paramètres glycémiques par rapport à chacun des traitements en monothérapie.
La réduction du poids corporel avec l'association sitagliptine/metformine était similaire à celle
observée avec
la metformine seule ou le placebo ; aucune modification du poids corporel par rapport
13
aux valeurs initiales n'a été observée chez les patients traités par la sitagliptine seule. L'incidence des
hypoglycémies était similaire entre les groupes de traitement.
Etude de la sitagliptine en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant
Une étude de 24
semaines versus
placebo a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi
de la sitagliptine (100
mg une fois par jour) ajoutée au
glimépiride seul ou au glimépiride associé à la
metformine. L'ajout de la sitagliptine au
glimépiride et à la metformine
a entraîné des améliorations
significatives des paramètres glycémiques. Le poids corporel a légèrement augmenté chez les patients
trai
tés par sitagliptine (+1,1
kg) par rapport à ceux sous placebo.
Etude de la sitagliptine en association à la metformine et un agoniste des récepteurs PPAR
Une étude de 26
semaines versus
placebo a été réalisée afin d’évaluer l’efficacité et la
sécurité
d’emploi de la sitagliptine (100
mg une fois par jour) ajoutée à l’association pioglitazone et
metformine. L’ajout de la sitagliptine à l’association pioglitazone et metformine a entraîné une
amélioration significative des paramètres glycémiques.
La modification du poids corporel par rapport
à la valeur initiale était similaire chez les patients traités par sitagliptine et ceux recevant le placebo.
L’incidence des hypoglycémies a également été similaire chez les patients traités par sitagliptine et
ceux traités par placebo.
Etude de la sitagliptine en association à la metformine et l'insuline
Une étude de 24
semaines versus
placebo a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi
de la sitagliptine (100
mg une fois par jour) ajou
tée à de l'insuline (à dose stable pendant au moins
10
semaines) avec ou sans metformine (au moins 1
500
mg). Chez les patients prenant de l'insuline
prémélangée, la dose quotidienne moyenne était de 70,9
U/jour. Chez les patients prenant de l'insuline
non
mélangée (d'action intermédiaire/lente), la dose quotidienne moyenne était de 44,3
U/jour. Les
données concernant 73
% des patients ayant pris également de la metformine figurent dans le
tableau
2. L'addition de la sitagliptine à l'insuline a entraîné des
améliorations significatives des
paramètres glycémiques. Dans aucun des groupes, il n'y a eu de modification significative du
poids
corporel par rapport au poids corporel initial.
Tableau 2 :
Taux d’HbA
1c
dans les études
versus
placebo de l’association de la sitagliptine et de
la metformine*
Etude
Taux
d'HbA
1c
initiaux
moyens
(%)
Variation
moyenne des
taux d'HbA
1c
par rapport aux
valeurs initiales
(%)
Variation moyenne des
taux d'HbA
1c
par rapport
au placebo (%)
(IC 95 %)
Ajout de 100
mg de sitagliptine
une fois par jour à un traitement en
cours par la metformine
(N = 453)
8,0 -0,7
†
-0,7
†
,
‡
(-0,8 ; -0,5)
Ajout de 100
mg de sitagliptine
une fois par jour à un traitement en
cours par l'association
glimépiride/metformine
(N = 115)
8,3 -0,6
†
-0,9
†
,
‡
(-1,1 ; -0,7)
14
Etude
Taux
d'HbA
1c
initiaux
moyens
(%)
Variation
moyenne des
taux d'HbA
1c
par rapport aux
valeurs initiales
(%)
Variation moyenne des
taux d'HbA
1c
par rapport
au placebo (%)
(IC 95 %)
Ajout de 100
mg de sitagliptine
une fois par jour à un traitement en
cours par l'association
pioglitazone
/metformine
¶
(N = 152)
8,8
-1,2
†
-0,7
†
,
‡
(-1,0 ; -0,5)
Ajout de 100
mg de
sitagliptine
une fois par jour à un traitement en
cours par insuline + metformine
(N = 223)
8,7 -0,7
§
-0,5
§,
‡
(-0,7 ; -0,4)
Traitement initial (2
fois par jour)
: 50
mg de sitagliptine + 500
mg de
metformine
(N = 183)
8,8 -1,4
†
-1,6
†
,
‡
(-1,8 ; -1,3)
Traitement initial (2
fois par jour)
: 50
mg de sitagliptine + 1
000 mg
de metformine
(N = 178)
8,8 -1,9
†
-2,1
†
,
‡
(-2,3 ; -1,8)
* Population de tous les
patients traités (analyse en intention de traiter).
†
Moyenne des moindres carrés ajustée en fonction du traitement antihyperglycémiant précédent et de la valeur initiale
.
‡
p < 0,001 comparé au placebo ou au placebo + traitement associé
.
Taux d'HbA
1c
(%) à la semaine
24.
¶
Taux d'HbA
1c
(%) à la semaine
26.
§
Moyenne des moindres carrés ajustée en fonction du type d'insuline utilisé à la Visite
1 (prémélangée ou non [d'action
intermédiaire ou d'action lente]) et de la valeur initiale
.
Chez des patient
s dont la glycémie est insuffisamment contrôlée par la metformine en monothérapie,
une étude de 52
semaines comparant l'efficacité et la sécurité d’emploi de l'ajout de 100
mg de
sitagliptine, une fois par jour, ou de glipizide (un sulfamide hypoglycémiant
) a montré que la
diminution du taux
d'HbA
1c
était similaire pour
la sitagliptine et le glipizide
(à la semaine
52, variation
moyenne de
-0,7
% pour des taux initiaux d'HBA
1c
de 7,5
% environ dans les 2
groupes). La dose
moyenne de glipizide utilisée dans le groupe comparateur était de 10
mg par jour avec environ 40
%
des patients nécessitant une dose de glipizide
5
mg par jour tout au long de l’étude. Cependant,
l’interruption du traitement pour manque d’efficacité a été plus fréquente dans le groupe sitagliptine
que dans le groupe glipizide. Les patients traités par la sitagliptine ont présenté une diminution
moyenne significative du poids corporel par rapport au poids corp
orel initial (
-1,5
kg) contre un gain
de poids significatif chez les patients traités par le glipizide (+1,1
kg). Dans cette étude, le rapport
proinsuline/insuline, marqueur de l’efficacité de la synthèse et de la libération de l’insuline, a été
amélioré a
vec la sitagliptine et détérioré avec le traitement par le glipizide. L'incidence des
hypoglycémies dans le groupe sitagliptine (4,9
%) a été significativement plus faible que dans le
groupe glipizide (32,0
%).
Une étude contrôlée
versus
placebo de 24 semaines impliquant 660 patients a été réalisée afin
d’évaluer l'efficacité en termes d'épargne insulinique et de sécurité d’emploi de la sitagliptine (100 mg
une fois par jour) en association à l'insuline glargine avec ou sans metformine (a
u moins 1500 mg) lors
du renforcement de l'insulinothérapie. Chez les patients sous metformine, le taux initial d'HbA
1c
était
de 8,70
% et la dose d'insuline initiale était de 37 UI/jour. Il a été demandé aux patients de titrer
l'insuline glargine en fonct
ion de leur glycémie à jeun prélevée au doigt par autosurveillance
glycémique capillaire
.
Chez les patients sous metformine, à la semaine 24, l'augmentation de la dose
quotidienne d'insuline était de 19 UI/jour chez les patients traités par la sitagliptine
et de 24 UI/jour
chez les patients recevant le placebo. La réduction du taux d'HbA
1c
chez les patients traités par
sitagliptine, metformine et insuline était
-1,35
% comparée à
-0,90
% chez les patients traités par
placebo, metformine et insuline soit une
différence de
-0,45 % [IC à 95 % : -0,62 à -
0,29]. L'incidence
15
des hypoglycémies était de 24,9
% chez les patients traités par sitagliptine, metformine et insuline et
de 37,8
% chez les patients traités par
placebo, metformine et insuline.
La différence é
tait
principalement due à un pourcentage plus élevé de patients dans le groupe placebo ayant présenté 3
épisodes ou plus d'hypoglycémie (9,
1 vs 19,8
%). Il n'y avait aucune différence dans l'incidence des
hypoglycémies sévères.
Metformine
Mécanisme d’action
La metformine est un biguanide qui a des effets antihyperglycémiants, en faisant baisser la glycémie
basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d’insuline et ne provoque donc pas
d’hypoglycémie.
La metformine peut agir pa
r trois mécanismes
:
-
en diminuant la synthèse hépatique de glucose par inhibition de la néoglu
cogenèse et de la
glycogénolyse
-
dans les muscles, en augmentant légèrement la sensibilité à l’insuline, ce qui favorise la
captation et l’util
isation périphér
ique du glucose
-
en retardant l’ab
sorption intestinale du glucose
La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la glycogène
-synthase.
La metformine augmente la capacité de transport de certains types de transporteurs mem
branaires du
glucose (GLUT
-1 et GLUT-4).
Efficacité et sécurité clinique
Chez l’Homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets bénéfiques
sur le métabolisme des lipides. Cela a été démontré aux doses thérapeutiques dans de
s études cliniques
contrôlées à moyen ou long terme
: la metformine diminue les taux de cholestérol total, de LDL
-C et
de triglycérides.
L’étude prospective randomisée UKPDS a démontré le bénéfice à long terme d’un contrôle
glycémique intensif chez les p
atients diabétiques de type
2. L’analyse des résultats chez les patients en
surpoids traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré
:
-
une réduction significative du risque absolu de toutes complications liées au diabète
dans le
groupe metformine (29,8
événements pour 1
000 années-
patients) par rapport au régime
alimentaire seul (43,3
événements pour 1
000 années-patients) (p =
0,0023) et par rapport aux
groupes combinés recevant une monothérapie par sulfamides hypoglycémi
ants ou insuline
(40,1
événements pour 1
000 années-patients) (p = 0,0034)
-
une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète : metformine,
7,5
événements pour 1
000 années-
patients, régime seul, 12,7
événements pour
1 000 années-patients, (p = 0,017)
-
une réduction significative du risque absolu de mortalité globale : metformine, 13,5
événements
pour 1 000 années-
patients, par rapport au régime seul, 20,6
événements pour 1
000 années-
patients (p =
0,011) et par rappo
rt
aux groupes combinés recevant une monothérapie par
sulfamides hypoglycémiants ou insuline,
18,9
événements pour 1
000 années-patients
(p = 0,021)
-
une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde : metformine,
11
événements pour
1 000 années-
patients, régime seul, 18
événements pour
1 000 années-patients (p = 0,01).
L’étude TECOS était une étude randomisée réalisée chez 14
671 patients, dans la population en
intention de traiter, avec un taux de HbA
1c
compris entre ≥
6,5 et 8,0 %
et présentant une maladie
cardiovasculaire avérée, avec 7
332 patients traités par 100
mg de sitagliptine par jour (ou 50
mg par
jour lorsque la valeur à l’inclusion du Débit de Filtration Glomérulaire estimé (DFGe) était ≥30 et <50
mL/min/1,73
m
2
), et 73
39 patients recevant le placebo. Le
s deux traitements ont été ajoutés au
traitement habituel ciblant les recommandations régionales pour l’HbA
1c
et les facteurs de risque
cardiovasculaire
. Les patients présentant un DFGe <30
mL/min/1,73
m
2
n’ont pas été inclus dans cette
étude. La population étudiée comprenait 2
004 patients âgés de ≥
75 ans et 3
324 patients présentant
une insuffisance rénale (DFGe <60
mL/min/1,73
m
2
).
16
Au cours de l'étude, la différence globale moyenne (ET) estimée des va
riations du taux de l'HbA
1c
entre les groupes sitagliptine et placebo était de 0,29
% (0,01), IC 95
% (-0,32 ; -0,27) ; p <0,001.
Le critère de jugement cardiovasculaire principal était le délai de survenue du premier événement du
critère composite
: déc
ès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident
vasculaire cérébral non fatal ou hospitalisation pour angor instable.
Les critères de jugement
cardiovasculaires secondaires étaient le délai de survenue du premier événement du critè
re composite
comprenant le décès d’origine cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal ou l’accident
vasculaire cérébral non fatal ; le délai de première survenue de chacun des événements du critère
composite principale
; le délai de survenue de décès toutes causes ; et le délai de survenue des
hospitalisations pour insuffisance cardiaque congestive.
Après un suivi médian de 3 ans, la sitagliptine, ajoutée au traitement habituel, n'a augmenté ni le
risque de survenue d'événements cardiovasculaires
majeurs ni le risque d'hospitalisation pour
insuffisance cardiaque par rapport au traitement habituel sans sitagliptine chez les patients atteints de
diabète de type
2 (Tableau 3).
Tableau 3 :
Taux d’incidence des critères de jugement cardiovasculaires pr
incipal et secondaire
Sitagliptine 100
mg Placebo
Hazard
Ratio
(IC 95%)
Valeur
de p
†
N (%)
Taux
d’incidence
pour 100
patients -
années* N (%)
Taux
d’incidence
pour 100
patients -
années *
Analyse dans la population en intention de traiter
Nombre de patients
7 332 7 339
0,98 (0,89
–
1,08) <0,001
Critère composite
principal
(Décès d’origine
cardiovasculaire,
infarctus du myocarde
non fatal, accident
vasculaire cérébral non
fatal ou hospitalisation
pour angor instable)
839 (11,4) 4,1
851
(11,6) 4,2
Critère composite
secondaire
(Décès d’origine
cardiovasculaire,
infarctus du myocarde
non fatal, accident
vasculaire cérébral non
fatal) 745 (10,2) 3,6
746
(10,2) 3,6 0,99 (0,89
–
1,10) <0,001
Autres critères secondaires
Décès
d’origine
cardiovasculaire
380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89
–
1,19) 0,711
Infarctus du myocarde
(fatal ou non fatal)
300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81
–
1,11) 0,487
Accident vasculaire
cérébral (fatal ou non
fatal)
178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79
–
1,19) 0,760
Hospitalisation pour
angor instable
116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70
–
1,16) 0,419
Décès toutes causes
547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90
–
1,14) 0,875
17
Sitagliptine 100
mg Placebo
Hazard
Ratio
(IC 95%)
Valeur
de p
†
N (%)
Taux
d’incidence
pour 100
patients -
années* N (%)
Taux
d’incidence
pour 100
patients -
années *
Hospitalisation pour
insuffisance cardiaque
‡
228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83
–
1,20) 0,983
*Le taux d'incidence pour 100
patients -
années est calculé ainsi
: 100 ×
(nombre total de patients avec ≥
1 événement
pendant la période d'exposition éligible par nombre total de patients
-
années de suivi).
†
Basé sur un
modèle de Cox stratifié par région. Pour les critères composites, les valeurs p correspondent à un test de non
-
infériorité cherchant à démontrer que le Hazard Ratio est inférieur à 1,3. Pour tous les autres critères d'évaluation, les
valeurs p corresponden
t à un test de la différence des taux d’incidence.
‡
L’analyse des hospitalisations pour insuffisance cardiaque a été ajustée en fonction des antécédents d'insuffisance cardiaque
à l'inclusion.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a a
ccordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec
Velmetia
dans tous les sous
-
groupes de la population pédiatrique dans
le diabète de type
2 (voir rubrique
4.2 pour les informations concernant l'usage
pédiatrique).
La sécurité et l'efficacité de l’ajout de la sitagliptine chez des patients pédiatriques âgés de 10
ans à
17
ans, présentant un diabète de type
2 et une glycémie non contrôlée sous metformine, avec ou sans
insuline, ont été évaluées dans deu
x études durant 54
semaines. L'ajout de la sitagliptine (administrée
sous forme de sitagliptine + metformine ou sitagliptine + metformine à libération prolongée (LP)) a
été comparé à l'ajout d'un placebo à la metformine ou à la metformine LP.
Alors que
la supériorité de
la
sitagliptine + metformine
/
sitagliptine + metformine
LP
par rapport à la
metformine a été démontrée sur la réduction de l'HbA
1c
à la semaine
20 de l'analyse combinée de ces
deux études, les résultats des études individuelles étaient d
iscordants. De plus, une meilleur
e efficacité
de la sitagliptine + metformine / sitagliptine + metformine LP comparée à la metformine n'a pas été
observée à la semaine
54. Par conséquent,
Velmetia
ne doit pas être utilisé chez les patients
pédiatriques âgé
s de 10 ans à 17
ans en raison d'une efficacité insuffisante (voir rubrique
4.2 pour les
informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2 Propriétés
pharmacocinétiques
Velmetia
Une étude de bioéquivalence chez des volontaires sains a démontré que l’association composant
Velmetia
(sitagliptine/chlorhydrate de metformine) est bioéquivalente au phosphate de sitagliptine et
au chlorhydrate de metformine co
-
administrés sous forme de c
omprimés séparés.
Les données ci
-
dessous présentent les propriétés pharmacocinétiques de chacune des substances
actives de Velmetia.
Sitagliptine
Absorption
Après administration orale d’une dose de 100
mg à des sujets sains, la sitagliptine est rapidemen
t
absorbée avec un pic de concentrations plasmatiques (T
max
médian) atteint entre 1 et 4
heures après la
dose, l’ASC plasmatique moyenne de la sitagliptine étant de 8,52
µM x h, la C
max
de 950 nM. La
biodisponibilité absolue de la sitagliptine est d'enviro
n 87
%. La prise simultanée d'un repas riche en
graisses et de sitagliptine n'ayant pas d'effet sur la pharmacocinétique, la sitagliptine peut être
administrée au cours ou en dehors des repas.
L’ASC plasmatique de la sitagliptine a augmenté proportionnell
ement à la dose. La proportionnalité
par rapport à la dose de la C
max
et de la C
24h
n’a pas été établie (la C
max
a augmenté plus que
proportionnellement à la dose et la C
24h
a augmenté moins que proportionnellement à la dose).
18
Distribution
Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre après l'administration d'une dose unique par voie
intraveineuse de 100
mg de sitagliptine à des sujets sains est d'environ
198
litres. La fraction de la
sitagliptine qui se lie de manière réversible aux protéines plasmatiques est faible (38
%).
Biotransformation
La sitagliptine est principalement éliminée dans l'urine sous forme inchangée
,
la transformation
métabolique étant
une voie mineure. Environ 79
% de la sitagliptine sont excrétés par voie urinaire
sous forme inchangée.
Après administration d'une dose orale de [
14
C]sitagliptine, environ 16
% de la radioactivité ont été
éliminés sous forme de métabolites de la sitaglipt
ine. Six métabolites ont été détectés sous forme de
traces et ne devraient pas contribuer à l'activité inhibitrice de la DPP
-
4 plasmatique de la sitagliptine.
Des études in vitro
ont indiqué que la principale enzyme responsable du métabolisme limité de la
sitagliptine était le CYP3A4, avec une contribution du CYP2C8.
Des données
in vitro
ont montré que la sitagliptine n’est pas un inhibiteur des isoenzymes du
cytochrome CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6, et n’est pas un inducteur du CYP3A4 et du
CYP1A2.
Elimination
Après administration d'une dose orale de [
14
C]sitagliptine à des sujets sains, environ 100
% de la
radioactivité administrée ont été éliminés dans les fèces (13
%) ou dans l'urine (87
%) au cours de la
semaine qui a suivi l'administration.
La t
1/2
apparente terminale après l'administration d'une dose orale
de 100
mg de sitagliptine a été d'environ 12,4
heures. La sitagliptine ne s'accumule que de manière
minimale en cas d'administration de doses multiples. La clairan
ce rénale a été d'enviro
n 350 mL/min.
L'élimination de la sitagliptine se produit principalement par excrétion rénale et elle fait intervenir une
sécrétion tubulaire active. La sitagliptine est un substrat pour le système de transport des anions
organiques humains
3 (hOAT-3), qu
i peut être impliqué dans son élimination rénale. La pertinence
clinique du système hOAT
-
3 dans le transport de la sitagliptine n'a pas été établie. La sitagliptine est
également un substrat pour la glycoprotéine
P, qui peut également être impliquée dans s
on élimination
rénale. Toutefois, la ciclosporine, inhibiteur de la glycoprotéine
P, n'a pas réduit la clairance rénale de
la sitagliptine. La sitagliptine n’est pas un substrat du système de transport cationique organique OCT2
ou du système de transport a
nionique organique OAT1 ou des transporteurs PEPT1/2.
In vitro, la
sitagliptine n’a pas inhibé le système de transport anionique organique OAT3 (CI
50 = 160 µM) ou le
transport médié par la glycoprotéine
P (jusqu’à 250
µM) à des concentrations plasmatiques
significatives d’un point de vue thérapeutique. Dans une étude clinique, la sitagliptine a eu un léger
effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine indiquant que la sitagliptine peut être un faible
inhibiteur de la glycoprotéine
P.
Populations particulières
La pharmacocinétique de la sitagliptine est généralement similaire chez les sujets sains et chez les
patients diabétiques de type
2.
Insuffisance rénale
Une étude en ouvert à dose unique a été effectuée afin d'évaluer la pharmaco
cinétique d’une dose
réduite de sitagliptine (50
mg) chez des patients avec divers degrés d'insuffisance rénale chronique
comparativement à des sujets témoins sains normaux. L'étude a inclus des patients atteints
d'insuffisance rénale légère, modérée et sé
vère, ainsi que des patients présentant une insuffisance
rénale terminale nécessitant une hémodialyse.
De plus, les effets de l'insuffisance rénale sur la
pharmacocinétique de la sitagliptine chez des patients atteints de diabète de type 2 et d'insuffisanc
e
rénale légère, modérée ou sévère (y compris l’insuffisance rénale terminale) ont été évalués par
rapport aux données pharmacocinétiques de la population.
Comparé aux sujets témoins
sains
, l'ASC plasmatique de la sitagliptine a été augmentée
respectiveme
nt d'environ 1,2 fois chez des patients présentant une insuffisance rénale légère
19
(DFG ≥ 60 et < 90
mL/min) et de 1,6 fois chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée
(DFG ≥ 45 et < 60
mL/min). Dans la mesure où des augmentations de cette
ampleur ne sont pas
cliniquement pertinentes, l'ajustement
de la dose
chez ces patients n'est pas nécessaire.
L'ASC plasmatique de la sitagliptine a
été
environ doublé
e
chez les patients ayant une insuffisance
rénale modérée (DFG ≥
30 et < 45 mL/min et a été environ
multipliée par 4 chez les patients ayant une
insuffisance rénale sévère (DFG <
30
mL/min) y compris chez les patients en insuffisance rénale
terminale sous h
émodialyse. La sitagliptine a été peu éliminée par hémodialyse (13,5
% sur une séance
d'hémodialyse de 3 à 4
heures débutée 4
heures après l'administration).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique de sitagliptine n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance
hépatique légère ou modérée
(score Child
-Pugh
9)
. On ne dispose d'aucune expérience clinique chez
les patients ayant une insuffisance hépatique sévère
(score Child
-Pugh >
9). Toutefois
, comme la
sitagliptine est principalement éliminée par voie rénale, une insuffisance hépatique sévère ne devrait
pas affecter la pharmacocinétique de la sitagliptine
.
Sujets âgés
Aucune adaptation posologique n'est néces
saire en fonction de l'âge. L'âge n'a pas eu d'impact
cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base d'une analyse
pharmacocinétique de population des données de phase
I et de phase
II. Les sujets âgés (65 à 80
ans)
ont p
résenté des concentrations plasmatiques de sitagliptine supérieures d'environ 19
% à celles
observées chez les sujets plus jeunes.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de la sitagliptine (à dose unique de 50
mg, 100 mg ou 200
mg) a été étudiée
chez
des patients pédiatriques (âgés de 10
ans à 17
ans) présentant un diabète de type
2. Dans cette
population, l'ASC de la dose ajustée de sitagliptine dans le plasma était d'environ 18% inférieure à
celle des patients adultes présentant un diabète de type
2
pour une dose de 100
mg. Aucune étude avec
la sitagliptine n'a été réalisée chez des patients pédiatriques âgés de moins de 10
ans.
Autres groupes de patients
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction du sexe, de l'origine
ethnique ou de
l'indice de masse corporelle (IMC). Ces caractéristiques n'ont eu aucun effet cliniquement significatif
sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base d'une analyse composite des données
pharmacocinétiques de phase
I et d'une analys
e pharmacocinétique de population des données de
phase
I et de phase
II.
Metformine
Absorption
Après administration d’une dose orale de metformine, le T
max
est atteint en 2,5
heures. La
biodisponibilité absolue d’un comprimé de 500
mg de metformine est d’
environ 50 % à 60
% chez des
sujets sains. Après administration d’une dose orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces
est de 20 % à 30 %.
Après administration orale, l’absorption de la metformine est saturable et incomplète. La
pharmacocinét
ique de l’absorption de la metformine semble être non linéaire. Aux doses et schémas
posologiques habituels, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes dans un délai
de 24 à 48
heures et elles sont généralement inférieures à 1
g/mL
. Dans les études cliniques
contrôlées, les concentrations plasmatiques maximales (C
max
) de metformine n’ont pas excédé
5
g/mL
, même aux posologies maximales.
Les aliments diminuent et ralentissent légèrement l’absorption de la metformine. Après
administration
d’une dose de 850
mg, il a été observé une diminution de 40
% de la concentration plasmatique
maximale (C
max
), une diminution de 25
% de l’ASC et un allongement de 35 minutes du temps jusqu’à
la concentration maximale (T
max
). La pertinence c
linique de cette diminution est inconnue.
20
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le
pic sanguin est inférieur au pic plasmatique et se produit à peu près au même moment. Les
érythro
cytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de
distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et 276
L.
Biotransformation
La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a
été identifié chez
l'Homme.
Elimination
La clairance rénale de la metformine est >
400 mL
/min, ce qui indique une élimination par filtration
glomérulaire et sécrétion tubulaire. Après administration d’une dose orale, la demi
-
vie apparente
d’élimination terminale est d’environ 6,5
heures. En cas d’altération de la fonction rénale, la clairance
rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine
; la demi-
vie d'élimination est donc
prolongée, ce qui entraîne une augmentation de la concentration
plasmatique de metformine.
5.3
Données de sécurité préclinique
Velmetia
n'a pas été étudié chez l'animal.
Dans des études de 16
semaines au cours desquelles les chiens étaient traités soit par de la metformine
seule, soit par l'association metformine/sitagl
iptine, aucune toxicité supplémentaire n'a été observée
avec l'association. La dose sans effet observé (NOEL) dans ces études représentait 6
fois environ
l'exposition humaine pour la sitagliptine et 2,5
fois environ l'exposition humaine pour la metformine.
Les données ci
-
dessous ont été observées dans les études menées avec la sitagliptine ou la metformine
séparément.
Sitagliptine
Une toxicité rénale et une toxicité hépatique ont été observées chez des rongeurs pour des valeurs
d'exposition
systémique correspondant à 58
fois l'exposition humaine ; la dose sans effet toxique est
19
fois supérieure à la dose humaine. Des anomalies des incisives ont été observées chez des rats à des
expositions correspondant à 67
fois l'exposition clinique ; la dose sans effet au regard de cette toxicité
a été supérieure de 58
fois à la dose humaine sur la base d'une étude de 14
semaines chez le rat. La
pertinence de ces observations pour l'Homme est inconnue. Des signes physiques transitoires liés au
traitement, dont
certains sont évocateurs d'une neurotoxicité, ont été observés chez des chiens à des
niveaux d'exposition d'environ 23
fois l'exposition clinique
: respiration bouche ouverte, salivation,
vomissements mousseux blancs, ataxie, tremblements, diminution
de l'activité et/ou posture voûtée.
De plus, une dégénérescence des muscles squelettiques, qualifiée de très légère à légère, a également
été observée en histologie à des doses produisant une exposition systémique d'environ 23
fois
l'exposition humaine. U
ne dose sans effet au regard de ces toxicités a été notée à une exposition de 6
fois l'exposition clinique.
La sitagliptine n'a pas été génotoxique dans les études précliniques. La sitagliptine n'a pas été
carcinogène chez la souris. Chez le rat, on a not
é une augmentation de l'incidence d'adénomes et de
carcinomes hépatiques à des niveaux d'exposition systémique correspondant à 58
fois l'exposition
humaine. Une corrélation ayant été mise en évidence entre l'hépatotoxicité et l'induction de néoplasies
hépa
tiques chez le rat, cette augmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques chez le rat est
probablement secondaire à l'hépatotoxicité chronique observée à cette dose élevée. Compte tenu de la
marge de sécurité élevée (19
fois la dose sans effet), ces mod
ifications néoplasiques ne sont pas
considérées comme pertinentes pour l'Homme.
Aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé chez des rats mâles et femelles ayant reçu la
sitagliptine avant et pendant la période de reproduction.
Dans une étud
e de développement pré/postnatal réalisée chez des rats, la sitagliptine n'a produit
aucune réaction
indésirable.
21
Les études de reproduction ont mis en évidence une légère augmentation liée au traitement de
l'incidence des malformations costales des fœtus
(côtes absentes, hypoplasiques ou ondulées) dans la
descendance de rats à des niveaux d'exposition systémique plus de 29
fois supérieurs à l'exposition
humaine. Une toxicité maternelle a été observée chez des lapins à plus de 29
fois l'exposition humaine.
Compte tenu des marges de sécurité élevées, ces observations ne suggèrent pas qu'il y ait un risque
pertinent pour la reproduction humaine. La sitagliptine est sécrétée en quantités importantes dans le
lait des rates allaitantes (rapport lait/plasma
: 4/1).
Metformine
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction,
n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau du comprimé
cellulose microcristalline (E460)
povidone K29/32 (E1201)
laurylsulfate de sodium
fumarate de stéaryle sodique
Pelliculage
poly(alcool vinylique)
macrogol 3350
talc (E553b)
d
ioxyde de titane (E171)
o
xyde de fer rouge (E172)
o
xyde de fer noir (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de
conservation
2 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas
25°C.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquette thermoformée opaque (PVC/PE/PVDC et aluminium).
Boîtes de 14, 28, 56,
60, 112, 168, 180, 196
comprimés pelliculés, conditionnement multiple contenan
t
196 (2
étuis de 98) et 168 (2
étuis de 84)
comprimés pelliculés. Boîte de 50
x
1 comprimés pelliculés
sous plaquette thermoformée unitaire prédécoupée.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières
d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
22
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S)
D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Velmetia 50 mg/850
mg, comprimés pelliculés
EU/1/08/456/001
EU/1/08/456/002
EU/1/08/456/003
EU/1/08/456/004
EU/1/08/456/005
EU/1/08/456/006
EU/1/08/456/007
EU/1/08/456/015
EU/1/08/456/017
EU/1/08/456/019
EU/1/08/456/020
Velmetia 50 mg/1 000
mg, comprimés pelliculés
EU/1/08/456/008
EU/1/08/456/009
EU/1/08/456/010
EU/1/08/456/011
EU/1/08/456/012
EU/1/08/456/013
EU/1/08/456/014
EU/1/08/456/016
EU/1/08/456/018
EU/1/08/456/021
EU/1/08/456/022
9.
DATE DE
PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation
:
16 juillet 2008
Date de dernier renouvellement
:
13 mars 2013
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
.
23
ANNEXE II
A.
FABRICANT(S)
RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU
MÉDICAMENT
24
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du(des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Merck Sharp & Dohme B
.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
B.
CONDITIONS OU
RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale
.
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
•
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR
s)
Les exigences relatives à la
soumission des PSURs
pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médi
caments.
D.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
•
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités
de pharmacovigilance
et
interventions requises, décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module
1.8.2 de l'autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations
ultérieures adoptées du PGR.
De plus, u
n PGR actualisé doit être soumis :
•
à la demande de l'Agence européenne des médicaments
;
•
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles
informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
25
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
26
A.
ÉTIQUETAGE
27
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXT
ÉRIEUR
EMBALLAGE EXT
ÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Velmetia 50 mg/850
mg, comprimés pelliculés
sitagliptine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du phosphate monohydraté de sitagliptine équivalent à 50
mg de
sitagliptine et 850
mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14
comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
56
comprimés pelliculés
60
comprimés pelliculés
112
comprimés pelliculés
168
comprimés pelliculés
180
comprimés pelliculés
196
comprimés pelliculés
50 x 1
comprimés pelliculés
conditionnement
multiple contenant 196 (2 étuis de 98) comprimés pelliculés
conditionnement multiple contenant 168 (2 étuis de 84) comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE
INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
28
9.
PRÉCAUTIONS
PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas
25°C.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’
AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/456/001 14
comprimés pelliculés
EU/1/08/456/002 28
comprimés pelliculés
EU/1/08/456/003 56
comprimés pelliculés
EU/1/08/456/019 60
comprimés pelliculés
EU/1/08/456/004 112
comprimés pelliculés
EU/1/08/456/005 168
comprimés pelliculés
EU/1/08/456/020 180
comprimés pelliculés
EU/1/08/456/006 196
comprimés pelliculés
EU/1/08/456/007 50 x 1
comprimés pelliculés
EU/1/08/456/015
196 (2 x 98)
comprimés pelliculés
EU/1/08/456
/017 168 (2 x 84)
comprimés pelliculés
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Velmetia
50 mg/850 mg
17.
IDENTIFIANT
UNIQUE - CODE-
BARRES 2D
code-
barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE
-
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
29
PC
SN
NN
30
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE
EXTÉRIEUR
EMBALLAGE INTERMEDIAIRE pour conditionnement multiple de 2 étuis
–
sans Blue Box
–
50 mg/850
mg, comprimés pelliculés
1.
DÉNOMINATION
DU MÉDICAMENT
Velmetia 50 mg/850
mg, comprimés pelliculés
sitagliptine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du phosphate monohydraté de sitagliptine équivalent à 50
mg de
sitagliptine et 850
mg de chlorhydrate de metfo
rmine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
98
comprimés pelliculés.
Composant d'un conditionnement multiple
, ne peut être vendu séparément
.
84
comprimés pelliculés.
Composant
d’un
c
onditionnement multiple, ne peut être
vendu séparément
.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN
GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS
PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas
25°C.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS
OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
31
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/08/456/015
EU/1/08/456/017
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Velmetia
50 mg/850 mg
17.
IDENTIFIANT
UNIQUE - CODE-
BARRES 2D
Sans objet.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE
-
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Sans objet.
32
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES THERMOFORMEES
1.
DÉNOMINATION DU
MÉDICAMENT
Velmetia 50 mg/850
mg, comprimés
sitagliptine/chlorhydrate de metformine
2. NOM
DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
MSD
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
33
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR
L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Velmetia 50 mg/1 000
mg, comprimés pelliculés
sitagliptine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du phosphate monohydraté de sitagliptine équivalent à 50
mg de
sitagliptine et 1
000 mg de
chlorhydrate de metformine
.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14
comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
56
comprimés pelliculés
60
comprimés pelliculés
112
comprimés pelliculés
168
comprimés pelliculés
180
comprimés pelliculés
196
comprimés pelliculés
50 x 1
comprimés pelliculés
conditionnement
multiple contenant 196 (2 étuis de 98) comprimés pelliculés
c
onditionnement multiple contenant 168 (2 étuis de 84) comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE
EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
34
9.
PRÉCAUTION
S PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas
25°C.
10.
PRÉCAUTIONS
PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM
ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO
(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/456/008 14
comprimés pelliculés
EU/1/08/456/009 28
comprimés pelliculés
EU/1/08/456/010 56
comprimés pelliculés
EU/1/08/456/021 60
comprimés pelliculés
EU/1/08/456/011 112
comprimés pelliculés
EU/1/08/456/012 168
comprimés pelliculés
EU/1/08/456/022 180
comprimés pelliculés
EU/1/08/456/013 196
comprimés pelliculés
EU/1/08/456/014 50 x 1
comprimés pelliculés
EU/1/08/456
/016 196 (2 x 98)
comprimés pelliculés
EU/1/08/456
/018 168 (2 x 84)
comprimés pelliculés
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS
DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Velmetia
50 mg/1 000 mg
17.
IDENTIFIANT
UNIQUE - CODE-
BARRES 2D
code-
barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE
-
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
35
PC
SN
NN
36
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXT
ÉRIEUR
EMBALLAGE INTERMEDIAIRE pour
conditionnement multiple de 2 étuis
–
sans Blue Box
–
50 mg/1 000
mg, comprimés pelliculés
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Velmetia 50 mg/1 000
mg, comprimés pelliculés
sitagliptine/chlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S)
ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du phosphate monohydraté de sitagliptine équivalent à 50
mg de
sitagliptine et 1
000 mg de
chlorhydrate de metformine
.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
98
comprimés pelliculés.
Composant d'un conditionnement multiple
, ne peut être vendu séparément
.
84
comprimés pelliculés.
Composant
d’un
conditionnement
multiple, ne peut être vendu séparément.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice
avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI
NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas
25°C.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES
MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
37
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/456/016
EU/1/08/456/018
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Velmetia
50 mg/1 000 mg
17.
IDENTIFIANT
UNIQUE - CODE-
BARRES 2D
Sans objet.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE
-
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Sans objet.
38
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES THERMOFORM
ÉES
1. DÉ
NOMINATION DU M
É
DICAMENT
Velmetia 50 mg/1 000
mg, comprimés
sitagliptine
/chlorhydrate de metformine
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH
É
MSD
3.
DATE DE P
É
REMPTION
EXP
4. NUMÉ
RO DU LOT
Lot
5. AUTRE
39
B. NOTICE
40
Notice
: information du patient
Velmetia 50 mg/850
mg, comprimés pelliculés
Velmetia 50 mg/1 000
mg, comprimés pelliculés
sitagliptine/chlorhydrate de metformine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour
vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes
. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez
-
en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmi
er/
ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésira
ble qui ne serait pas mentionné
dans cette notice.
Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
? :
1. Qu'est-ce que Velmetia
et dans quel cas est
-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre
Velmetia
3.
Comment prendre
Velmetia
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver
Velmetia
6.
Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu'est-ce que Velmetia et d
ans quel cas est
-il utilisé
Velmetia
contient deux médicaments différents appelés sitagliptine et metformine.
•
la sitagliptine appartient à
une classe de médicaments
appelés inhibiteurs de la DPP
-4
(inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase
4)
•
la metformine ap
partient à une classe de médicaments appelés biguanides.
Ils agissent ensemble pour équilibrer le taux de sucre dans le sang chez les patients adultes atteints
d’une forme de diabète appelée «
diabète de type
2
». Ce médicament aide à augmenter les taux
d’insuline produits après un repas et diminue la quantité d
e sucre produite par votre corps.
Associé au régime alimentaire et à l’exercice physique, ce médicament aide à diminuer votre taux de
sucre dans le sang. Ce médicament peut être utilisé seul ou avec certains autres médicaments
antidiabétiques (insuline, sulfamides hypoglycémiants ou glitazones).
Qu'est-
ce que le diabète de type
2 ?
Le diabète de type
2 est une maladie dans laquelle votre organisme ne produit pas assez d'insuline et
où l'insuline produite par votre corps n'agit
pas comme elle le devrait. Il se peut également que votre
organisme produise trop de sucre. Dans ce cas, le sucre (glucose) s'accumule dans le sang. Cela peut
conduire à des problèmes médicaux graves tels que maladie cardiaque, maladie rénale, cécité et
amputation.
2.
Quelles sont les informations à connaître avant de prendre
Velmetia
Ne prenez jamais
Velmetia :
-
si vous êtes allergique à la sitagliptine ou à la metformine ou à l’un des autres composants
contenus dans ce médicament (mentionnés dans la ru
brique 6)
-
si vous souffrez d’une détérioration sévère de la fonction rénale
41
- si
vous avez un diabète non contrôlé avec, par exemple, une hyperglycémie sévère (taux élevé
de glucose dans le sang), des nausées, des vomissements, une diarrhée, une perte de poids
rapide, une acidose lactique (voir «
Risque d'acidose lactique
» ci-dessous
) ou une acidocétose.
En cas d'acidocétose, les substances appelées «
corps cétoniques
» s’accumulent dans le sang ce
qui peut conduire à un pré
-
coma diabétique. Les symptômes comprennent des douleurs à
l'estomac, une respiration rapide et profonde, une so
mnolence ou si votre haleine présente une
odeur fruitée inhabituelle
-
si vous avez une infection grave ou si vous êtes déshydraté
-
si vous devez subir des examens radiologiques avec injection d’un produit de contraste
(colorant). Vous devez arrêter de prendr
e Velmetia
au moment de l’examen et pendant au moins
2
jours après en suivant les indications de votre médecin, selon la façon dont vos reins
fonctionnent
-
si vous avez eu récemment une crise cardiaque ou si vous avez des problèmes circulatoires
graves, tels que « choc
» ou difficultés respiratoires
-
si vous avez des problèmes hépatiques
-
si vous consommez des quantités excessives d’alcool (tous les jours ou seulement de temps en
temps)
-
si vous allaitez
Ne prenez pas
Velmetia
si l’un des points ci
-
dessus vous
concerne et
parlez à votre médecin des autres
façons de contrôler votre diabète. En cas de doute, demandez conseil à votre médecin, votre
pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre
Velmetia.
Avertissements et précautions
Des cas d'inflammation du pancréas (pa
ncréatite) ont été rapportés chez des patients traités par
Velmetia
(voir rubrique
4).
Si vous remarquez des cloques sur la peau, il peut s'agir d'un état appelé pemphigoïde bulleuse. Votre
médecin peut vous demander d'arrêter
Velmetia.
Risque
d'acidose lactique
Velmetia
peut provoquer un effet indésirable rare, mais très grave, appelé «
acidose lactique
», en
particulier si vos reins ne fonctionnent pas correctement. Le risque de développer une acidose lactique
augmente également en cas de diab
ète mal contrôlé, d’infections graves, de jeûne prolongé ou de
consommation d'alcool, de déshydratation (voir informations complémentaires ci
-
dessous), de
problèmes au foie et toutes autres affections médicales pour lesquelles une partie du corps reçoit un
apport réduit en oxygène (les maladies cardiaques aiguës sévères, par exemple).
Si l’une de ces situations s’applique à vous, adressez
-
vous à votre médecin pour recevoir des
instructions supplémentaires.
Arrêtez de prendre
Velmetia
pendant une courte période si vous souffrez d’une affection
susceptible d’être associée à une déshydratation
(perte importante de liquides corporels) tels des
vomissements sévères, de la diarrhée, de la fièvre, une exposition à la chaleur ou si vous buvez
moins
de liquides que d’habitude. Adressez
-
vous à votre médecin pour obtenir des instructions
supplémentaires.
Arrêtez
de prendre
Velmetia
et contactez immédiatement un médecin ou l’hôpital le plus proche
si vous présentez les symptômes d’une acidose lact
ique
, car cette affection peut entraîner un coma.
Les symptômes de l’acidose lactique comprennent
:
-
vomissements
-
maux d’estomac (douleurs abdominales)
-
crampes musculaires
-
sensation générale de malaise associée à une grande fatigue
-
difficultés à respirer
-
diminution de la température corporelle et du rythme cardiaque
L’acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée à l’hôpital.
42
Consultez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre
Velmetia:
-
si vous avez ou avez eu une
maladie du pancréas (telle qu’une pancréatite)
-
si vous avez ou avez eu des calculs biliaires, une dépendance à l’alcool ou des taux de
triglycérides (une forme de graisse) très élevés dans votre sang. Ces pathologies peuvent
augmenter votre risque d'avoi
r une pancréatite (voir rubrique
4)
-
si vous souffrez de diabète de type
1, parfois appelé diabète insulinodépendant
-
si vous avez ou avez eu une réaction allergique à la sitagliptine, à la metformine ou à
Velmetia
(voir rubrique
4)
-
si vous prenez un sulfa
mide hypoglycémiant ou de l'insuline, médicaments antidiabétiques, en
même temps que
Velmetia
, car il existe un risque d’hypoglycémie (faible taux de sucre dans le
sang). Votre médecin pourra diminuer la dose du sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline
S
i vous devez subir une opération chirurgicale importante,
arrêtez de prendre
Velmetia
au moment de
l’opération et
pendant
un certain temps
après l’intervention. Votre médecin décidera du moment où
vous devrez arrêter et reprendre votre traitement par
Velmetia.
Si vous n’êtes pas certain(e) que l’un des points ci
-
dessus vous concerne, demandez conseil à votre
médecin ou à votre pharmacien avant de prendre
Velmetia.
Pendant votre traitement par
Velmetia
, votre médecin contrôlera votre fonction rénale au moins une
fois par an ou plus fréquemment si vous êtes âgé(e) et/ou si votre fonction rénale s’est détériorée.
Enfants et adolescents
Les enfants et adolescents âgés de moins de 18
ans ne doivent pas ut
iliser ce médicament.
Il n'est pas
efficace chez les enfants et adolescents âgés de 10
ans à 17
ans. L’efficacité et la sécurité d’emploi de
ce médicament ne sont pas connues chez les enfants de moins de 10
ans.
Autres médicaments et
Velmetia
Si vous devez recevoir une injection d’un produit de contraste contenant de l’iode, par exemple, pour
une radiographie ou un scanner, vous devez arrêter de prendre
Velmetia
avant ou au moment de
l’injection.
Votre médecin déc
idera du moment où vous devrez arrêter et reprendre la prise de votre
traitement par
Velmetia.
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament. Vous devrez peut
-
être passer plus fréquemment des tests de la glycémie ou de la fonction
rénale ou votre médecin devra peut
-
être ajuster la
dose de Velmetia
. Il est particulièrement important
de
signaler les médicaments suivants
:
•
les médicaments (administrés oralement, en inhalation ou par injection) utilisés pour traiter les
maladies accompagnées d’une inflammation telles que l’asthme et l’arthrite (cor
ticoïdes)
•
les médicaments qui augmentent la production d’urine (diurétiques)
•
des médicaments utilisés pour traiter la douleur et l’inflammation (AINS ou inhibiteurs de la
COX-2
, tels que l’ibuprofène et le célécoxib)
•
certains médicaments utilisés pour trai
ter l'hypertension artérielle (inhibiteurs de l’ECA et
antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II)
•
certains médicaments utilisés dans le traitement de l’asthme (β
-
sympathomimétiques)
•
les produits de contraste à base d’iode ou les médicaments contenant de l’alcool
•
certains médicaments utilisés pour traiter les troubles de l’estomac tels que la cimétidine
•
la
ranolazine, un médicament utilisé pour traiter l'angine
de poitrine
•
le dolutégravir, un médicament utilisé pour traiter l'infection par le VIH
•
le
vandétanib, un médicament utilisé pour traiter un
certain
type de cancer de la thyroïde (cancer
médullaire
de la thyroïde)
•
la digoxine (pour traiter les battements du cœur irréguliers et d’autres problèmes cardiaques).
Une vérification des taux de digoxine
dans votre sang peut être nécessaire en cas d’association
avec Velmetia.
43
Velmetia
avec de l’alcool
Éviter une consommation excessive d'alcool pendant la prise de
Velmetia
, car cela peut augmenter le
risque d’acidose lactique (voir la rubrique
«
Avertissements et précautions
»).
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez de débuter une
grossesse, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicamen
t.
Vous ne devez pas prendre ce médicament pendant une grossesse
. Ne prenez pas ce médicament
si
vous allaitez. Voir rubrique
2 «
Ne prenez jamais
Velmetia ».
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament n'a pas d’effet, ou qu’un effet n
égligeable, sur l'aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines. Cependant, des cas d'étourdissements et de somnolence ont été rapportés avec la
sitagliptine, pouvant altérer votre aptitude à la conduite de véhicules ou à l’utilisation de ma
chines.
La prise de ce médicament en association avec des médicaments appelés sulfamides hypoglycémiants
ou avec de l'insuline peut provoquer une hypoglycémie, et peut ainsi diminuer votre aptitude à la
conduite de véhicules et à l'utilisation de machines
ou à travailler sans appui sûr.
Velmetia
contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol
de sodium (23
mg) par comprimé, c'est
-à-
dire qu'il est
essentiellement «
sans sodium
».
3.
Comment prendre
Velmetia
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
En cas de doute, vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien.
•
Prenez un comprimé
:
•
deux fois par jour, par voie orale
•
au cours d'un repas pour dimin
uer le risque de troubles de l'estomac.
•
Votre médecin pourra juger nécessaire d’augmenter la posologie pour équilibrer votre taux de
sucre dans le sang.
•
Si votre fonction rénale est réduite, votre médecin pourra vous prescrire une dose plus faible.
Pendant le traitement par ce médicament, vous devez poursuivre le régime alimentaire recommandé
par votre médecin et veiller à ce que votre consommation de glucides soit répartie régulièrement sur la
journée.
Il est peu probable que ce médicament, adminis
tré seul, entraîne un taux de sucre trop faible dans le
sang (hypoglycémie). Lorsque ce médicament est utilisé avec un sulfamide hypoglycémiant ou
l'insuline, une hypoglycémie peut survenir et votre médecin peut diminuer la posologie du sulfamide
hypoglycé
miant ou l'insuline.
Si vous avez pris plus de
Velmetia
que vous n’auriez dû
Si vous avez pris une dose de ce médicament plus forte que la dose prescrite, contactez
immédiatement votre médecin. Allez à l’hôpital si vous avez des symptômes d’acidose lactiq
ue tels
qu’une sensation de froid ou de malaise, des nausées ou vomissements importants, des maux
d’estomac, une perte de poids inexpliquée, des crampes musculaires ou une respiration rapide (voir
rubrique «
Avertissements et précautions
»).
Si vous oubli
ez de prendre
Velmetia
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez
-
la dès que vous vous en rendez compte. Si vous ne vous
en rendez compte qu'au moment de prendre la dose suivante, sautez la dose omise et reprenez votre
44
schéma habituel
d'administration. Ne prenez pas de dose double de ce médicament pour compenser la
dose que vous avez oubliée.
Si vous arrêtez de prendre
Velmetia
Continuez à prendre ce médicament aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit pour maintenir
le contrô
le de votre sucre dans le sang. Vous ne devez pas arrêter de prendre ce médicament sans en
avoir parlé à votre médecin au préalable. Si vous arrêtez de prendre
Velmetia
, votre taux de sucre peut
augmenter à nouveau.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
ARRETEZ de prendre
Velmetia
et contactez immédiatement un médecin si vous ressentez l’un des
effets indésirables graves suivants
:
•
douleur intense et persistante dans l’abdomen (au niveau de l’estomac) pouvant s’étendre jusqu’à
votre dos, avec ou sans nausées et vomissements, car celle
-
ci pourrait être le signe d’une
inflammation du pancréas (pancréatite).
Velmetia
peut provoquer un effet indésirable très rare (peut affecter jusqu’à 1
personne sur 10
000),
mais très grave appelé acidose lactique (voir rubrique «
Avertissements et précautions
»). Si cela
arrive,
arrêtez de prendre
Velmetia
et contactez immédiatement un médecin ou rendez
-vous à
l’hôpital le plus proche
, car l'acidose lactique peut entraîne
r un coma.
Si vous avez une réaction allergique grave (fréquence indéterminée), incluant éruption cutanée,
urticaire, cloques sur la peau / desquamation de la peau et gonflement du visage, des lèvres, de la
langue et de la gorge qui peut
provoquer une difficulté à respirer ou à avaler, arrêtez de prendre ce
médicament et contactez immédiatement votre médecin. Votre médecin pourra vous prescrire un
traitement pour votre réaction allergique et un médicament différent pour votre diabète.
Cer
tains patients traités par la metformine ont présenté les effets indésirables suivants après le début
du traitement par la sitagliptine
:
Fréquents (peut concerner jusqu’à 1
patient sur 10)
: hypoglycémie, nausées, flatulence, vomissements
Peu fréquents (p
eut concerner jusqu’à 1
patient sur 100)
: maux d’estomac, diarrhée, constipation,
somnolence
Certains patients ont présenté des diarrhées, nausées, flatulence, constipation, maux d’estomac ou
vomissements au début du traitement par l'association sitaglip
tine/metformine (fréquent).
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants au cours du traitement par ce médicament
en association à un sulfamide hypoglycémiant tel que glimépiride
:
Très fréquents (peut concerner plus d'1
patient sur
10)
: hypoglycémie
Fréquents
: constipation
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants au cours du traitement par ce médicament
en association à la pioglitazone
:
Fréquents : gonflement des mains ou des jambes
Certains patients ont p
résenté les effets indésirables suivants au cours du traitement par ce médicament
en association à l'insuline
:
Très fréquents
: hypoglycémie
Peu fréquents
: bouche sèche, maux de tête
45
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants dans l
es études cliniques au cours du
traitement par la sitagliptine seule (l’un des composants de
Velmetia
), ou après l’autorisation de mise
sur le marché de
Velmetia
ou de la sitagliptine seule ou avec d’autres antidiabétiques
:
Fréquents
: hypoglycémie, maux
de tête, infection des voies respiratoires supérieures, nez encombré
ou qui coule et mal de gorge, arthrose, douleur des bras ou des jambes
Peu fréquents
: étourdissements, constipation, démangeaisons
Rare :
diminution du
nombre de plaquettes
Fréquence ind
éterminée
: problèmes rénaux (nécessitant parfois le recours à la dialyse)
,
vomissements,
douleurs articulaires, douleurs musculaires, douleurs dorsales, maladie pulmonaire interstitielle
,
pemphigoïde bulleuse (un type de cloque sur la peau)
Certains patients ont présenté les effets indésirables suivants au cours du traitement par la metformine
seule :
Très fréquents
: nausées, vomissements, diarrhées, maux d’estomac et perte d’appétit. Ces symptômes
peuvent apparaître en début de traitement p
ar la metformine et disparaissent habituellement par la
suite.
Fréquents
: goût métallique
,
taux de vitamine B12
dans le sang
diminué ou bas (les symptômes peuvent
inclure un
épuisement
(fatigue), une langue
douloureuse
et rouge
(glossite),
des
fourmilleme
nts
(paresthésie) ou une peau pâle ou jaun
âtr
e). Votre médecin peut
prescrire des analyses
pour déterminer
l
’origine
de vos symptômes, car certains d'entre eux peuvent également être
dus au
diabète ou
à d'autres
problèmes de santé
sans rapport avec le taux
de vitamine B12.
Très rares
: hépatite (maladie de foie), urticaire, rougeur de la peau (éruption cutanée) ou
démangeaisons
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un
quelconque
effet indésirable
, parlez-
en à votre médecin, votre
pharmacien ou
votre infirmi
er/ère.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas
mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via
le système national de
déclaration décrit en
Annexe V
. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5.
Comment conserver
Velmetia
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la plaquette thermoformée et
l’emballage après «
EXP
». La date de péremption fait référence au dernier jour du m
ois.
A conserver à une température ne dépassant pas
25°C.
Ne jetez aucun médicament au tout
-à-
l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger
l’environnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce q
ue contient
Velmetia
-
Les substances actives sont la sitagliptine et la metformine.
o
Chaque comprimé pelliculé
de
Velmetia 50
mg/850 mg
(comprimé) contient
du
phosphate monohydraté de sitagliptine équivalent à
50
mg de sitagliptine et 850
mg de
chlorhydrate de metformine.
o
Chaque comprimé pelliculé
de
Velmetia 50
mg/1 000 mg
(comprimé) contient
du
phosphate monohydraté de sitagliptine équ
ivalent à 50
mg de sitagliptine et
1 000 mg de
chlorhydrate de metformine.
-
Les autres composants sont
:
46
o
N
oyau du comprimé
: cellulose microcristalline (E460), povidone K 29/32 (E1201),
laurylsulfate de sodium et fumarate de stéaryle sodique.
o
Pelliculage : poly
(alcool vinylique), macrogol 3350, talc (E553b), dioxyde de titane
(E171), oxyde de fer rouge (E172)
et oxyde de fer noir (E172).
Qu’est
-ce que Velmetia
et contenu de l’emballage extérieur
- Velmetia 50 mg/850
mg, comprimés pelliculés sont des c
omprimés pelliculés
en forme de
gélules
, de couleur rose, portant l’inscription «
515
» sur une face.
- Velmetia 50 mg/1 000
mg, comprimés pelliculés sont des
comprimés pelliculés
en forme de
gélules
, de couleur rouge, portant l’inscription «
577
» sur une face.
Plaquette thermoformée opaque (PVC/PE/PVDC et aluminium). Boîtes de 14, 28, 56,
60, 112, 168,
180, 196 c
omprimés pelliculés, conditionnement multiple contenant 196 (2 étuis de 98) et 168 (2 étuis
de 84)
comprimés pelliculés. Boîte de 50
x
1 comprimés pelliculés sous plaquette thermoformée
unitaire prédécoupée.
Toutes les présentations peuvent ne pas être c
ommercialisées.
Titulaire de l'
a
utorisation de mise sur le marché
et fabricant
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
:
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32 (0)
27766211
dpoc_belux@m
sd.com
Lietuva
UAB “Merck Sharp & Dohme”
Tel. +370 5 278 02 47
dpoc_lithuania@msd.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
info-
msdbg@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél: +32 (0)27766211
dpoc_belux@
msd.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 8885300
hungary_msd@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf.
: +45 4482 4000
dkmail@msd.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356
99917558)
malta_info@merck.com
Deutschland
BERLIN-
CHEMIE AG
Tel: +49 (0) 30 67070
Nederland
Merck Sharp & Dohme B
.V.
Tel.
: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
dpoc.estonia@msd.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
medinfo.norway@msd.com
47
Eλλάδα
MSD Α.Φ.Ε.Ε
Τηλ: + 30
-
210 98 97 300
dpoc_greece
@merck.com
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_austria
@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de
España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
Polska
MSD Polska
Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
France
MSD France
Tél: +33 (0) 1 80
46 40 40
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21
4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611
333
croatia_info@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human
Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@
msd.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r.
o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Ιtalia
Neopharmed Gentili
S.p.A.
Tel: +39 02891321
regulatory@neogen.it
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804
650
info@msd.fi
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ:
80000 673 (
+357
22866700)
cyprus_info@merck.com
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 (0)77 5700488
medicinskinfo@
msd.com
Latvija
SIA “Merck Sharp & Dohme Latvija”
Tel: +371 67025300
dpoc.latvia@msd.com
United Kingdom
(Northern Ireland)
Merck Sharp & Do
hme
Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
{MM/AAAA}
.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles
sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
.
