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ANNEXE I
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
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1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Komboglyze 2,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
Komboglyze 2,5 mg/1000 mg, comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Komboglyze 2,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 2,5 mg de saxagliptine (sous forme de chlorhydrate) et 850 mg de
chlorhydrate de metformine.
Komboglyze 2,5 mg/1000 mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 2,5 mg de saxagliptine (sous forme de chlorhydrate) et 1000 mg de de
metformine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Komboglyze 2,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés marron clair à marron, biconvexes, ronds, portant l'impression à l'encre bleue
“2.5/850” d'un côté et “4246” de l'autre côté.
Komboglyze 2,5 mg/1000 mg, comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés jaune pâle à jaune clair, biconvexes, ovales, portant l'impression à l'encre bleue
“2.5/1000” d'un côté et “4247” de l'autre côté.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Komboglyze est indiqué chez les patients adultes atteints de diabète de type 2 pour améliorer le
contrôle de la glycémie, en complément d’un régime alimentaire et d’une activité physique
chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée
en association avec d’autres médicaments destinés au traitement du diabète, y compris
l’insuline, lorsque ces médicaments ne permettent pas d’assurer un contrôle adéquat de la
glycémie (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.1 pour les données disponibles concernant les différentes
associations).
chez les patients déjà traités par l'association de saxagliptine et de metformine sous forme de
comprimés séparés.
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
Adultes dont la fonction rénale est normale (DFG ≥ 90 ml/min)
Patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée
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Les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule doivent recevoir une dose de ce
médicament équivalente à la dose totale quotidienne de 5 mg de saxagliptine, soit 2,5 mg deux fois par
jour, plus la dose de metformine déjà prise par le patient.
Patients déjà traités par la saxagliptine et la metformine sous forme de comprimés séparés
Les patients déjà traités par l’association de saxagliptine et de metformine sous forme de comprimés
séparés doivent recevoir les doses de saxagliptine et de metformine déjà prises.
Pour les patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie associant de l’insuline et de la
metformine ou pour les patients contrôlés sous trithérapie associant de l’insuline et de la metformine
à la saxagliptine sous forme de comprimés séparés.
La dose de ce médicament doit correspondre à 2,5 mg de saxagliptine deux fois par jour (dose totale
quotidienne de 5 mg) et à une dose de metformine identique à celle déjà prise. Lorsque ce médicament
est utilisé en association à de l’insuline, une dose plus faible d’insuline peut être requise pour diminuer
le risque d’hypoglycémie (voir rubrique 4.4).
Pour les patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie associant un sulfamide hypoglycémiant
et de la metformine, ou pour les patients sous trithérapie associant de la metformine et un sulfamide
hypoglycémiant à la saxagliptine sous forme de comprimés séparés.
La posologie de ce médicament doit correspondre à 2,5 mg de saxagliptine deux fois par jour (dose
totale quotidienne de 5 mg) et à une dose de metformine identique à celle déjà prise. Lorsque ce
médicament est utilisé en association à un sulfamide hypoglycémiant, une réduction de la posologie du
sulfamide hypoglycémiant peut être requise pour réduire le risque d’hypoglycémie (voir rubrique 4.4).
Pour les patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie associant la dapagliflozine et la
metformine ou pour les patients sous trithérapie associant la saxagliptine, la metformine et la
dapagliflozine sous forme de comprimés séparés.
La posologie de ce médicament doit correspondre à 2,5 mg de saxagliptine deux fois par jour (dose
totale quotidienne de 5 mg) et à une dose de metformine identique à celle déjà prise.
Populations particulières
Insuffisants rénaux
Aucune adaptation de la dose n’est recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère
(DFG 60-89 mL/min).
Le DFG doit être évalué avant toute initiation de traitement par un médicament contenant de la
metformine et au moins une fois par an par la suite. Chez les patients dont l’insuffisance rénale risque
de progresser et chez les patients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par
exemple tous les 3 à 6 mois. La dose journalière maximale de metformine doit, de préférence, être
répartie en 2 à 3 prises quotidiennes. Les facteurs susceptibles d'augmenter le risque d'une acidose
lactique (voir rubrique 4.4) doivent être évalués avant d'envisager l'initiation d’un traitement par la
metformine chez les patients avec un DFG < 60 mL/min.
Si aucun dosage adéquat de Komboglyze n'est disponible, les composants individuels doivent être
utilisés à la place de l’association fixe.
Tableau 1 Posologie chez les patients ayant une insuffisance rénale
DFG mL/min
Metformine Saxagliptine
60-89
La dose journalière maximale est de
3 000 mg.
Une diminution de la dose peut être
envisagée selon la détérioration de la
fonction rénale.
La dose journalière totale maximale
est de 5 mg.
45-59
La dose journalière maximale est de
2 000 mg.
La dose journalière totale maximale
est de 5 mg.
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La dose d’initiation ne peut dépasser la
moitié de la dose maximale.
30-44
La dose journalière maximale est de
1 000 mg.
La dose d’initiation ne peut dépasser la
moitié de la dose maximale.
La dose journalière totale maximale
est de 2,5 mg.
< 30 La metformine est contre-indiquée.
La dose journalière totale maximale
est de 2,5 mg.
Insuffisants hépatiques
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir
rubriques 4.3 et 4.5).
Sujets âgés (≥ 65 ans)
La metformine et la saxagliptine étant éliminées par voie rénale, ce médicament doit être administré
avec prudence chez les patients âgés. La fonction rénale devra être surveillée pour prévenir une
acidose lactique associée à la metformine, en particulier chez les sujets âgés (voir rubriques 4.3, 4.4 et
5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans
n'ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Komboglyze doit être pris deux fois par jour au cours des repas pour diminuer les effets indésirables
gastro–intestinaux associés à la metformine.
4.3 Contre-indications
- Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,
ou antécédent de réaction d’hypersensibilité grave, incluant réaction anaphylactique, choc
anaphylactique et angioedème, avec tout inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) (voir
rubriques 4.4 et 4.8) ;
- Tout type d’acidose métabolique aigüe (telle que l’acidose lactique, l’acidocétose diabétique) ;
- Pré-coma diabétique ;
- Insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min) (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2) ;
- Affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale, telles que :
- déshydratation,
- infection sévère,
- choc ;
- Maladies aiguës ou chroniques pouvant provoquer une hypoxie tissulaire telles que :
- insuffisance cardiaque ou respiratoire,
- infarctus du myocarde récent,
- choc ;
- Insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.5) ;
- Intoxication éthylique aiguë, alcoolisme (voir rubrique 4.5) ;
- Allaitement (voir rubrique 4.6).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Général
Komboglyze ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement
de l'acidocétose diabétique.
Pancréatite aiguë
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L’utilisation des inhibiteurs de DPP-4 a été associée à un risque de développement de pancréatites
aiguës. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques d’une pancréatite aiguë :
douleur abdominale sévère et persistante. Si une pancréatite est suspectée, ce médicament doit être
arrêté ; si le diagnostic d’une pancréatite aiguë est confirmé, ce médicament ne doit pas être réinitié.
La prudence s’impose chez les patients avec un antécédent de pancréatite.
Lors de l’expérience en post–commercialisation avec la saxagliptine, des cas d’effets indésirables de
pancréatite aiguë ont été rapportés spontanément.
Acidose lactique
L'acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave, survient le plus souvent lors
d’une dégradation aiguë de la fonction rénale, d’une maladie cardio-respiratoire ou d’une septicémie.
Une accumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de la fonction rénale et
augmente le risque d’acidose lactique.
En cas de déshydratation (diarrhée, vomissements sévères, fièvre ou diminution de l’apport en
liquides), Komboglyze doit être temporairement arrêté et il est recommandé de contacter un
professionnel de la santé.
Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que les antihypertenseurs, les
diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avec prudence chez les patients traités par metformine.
D'autres facteurs de risque de survenue d’une acidose lactique sont une consommation excessive
d'alcool, une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé et toutes
affections associées à une hypoxie, ainsi que l’utilisation concomitante de médicaments pouvant
provoquer une acidose lactique (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risque d'acidose lactique. L'acidose lactique
est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une
asthénie et une hypothermie suivie d'un coma. En cas de symptômes évocateurs, le patient doit arrêter
la prise de Komboglyze et immédiatement consulter un médecin. Le diagnostic biologique repose sur
une diminution du pH sanguin (< 7,35), une augmentation du taux de lactates plasmatiques
(>5 mmol/L) ainsi qu’une augmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate.
Fonction rénale
La metformine étant excrétée par le rein, la fonction rénale devrait être contrôlée :
- Avant le début du traitement et régulièrement par la suite (voir rubriques 4.2, 4.8, 5.1 et 5.2).
- Pour une fonction rénale avec des DFG proches d’une insuffisance rénale modérée et chez les
sujets âgés, au moins 2 à 4 fois par an.
- Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée, qui ont un DFG ≥ 30 à < 45 ml/min,
en l’absence d’autres facteurs pouvant augmenter le risque d’acidose lactique, la dose est de
2,5 mg/1000 mg ou 2,5 mg/850 mg une fois par jour. Il n’est pas recommandé d’initier le
traitement chez ces patients. Le traitement peut être continué chez le patient bien informé et
sous surveillance étroite.
- La metformine est contre-indiquée chez les patients avec un DFG < 30 ml/min et doit être
temporairement interrompu dans des situations pouvant altérer la fonction rénale (voir
rubrique 4.3).
La diminution de la fonction rénale est fréquente et asymptomatique chez le patient âgé. Une prudence
particulière s'impose lorsque la fonction rénale est susceptible d'être altérée, par exemple lors de
l'instauration d'un traitement antihypertenseur ou diurétique ou en début de traitement par un AINS.
Interventions chirurgicales
Komboglyze doit être interrompu au moment de l’intervention chirurgicale sous anesthésie générale,
rachidienne ou péridurale. Le traitement ne peut être repris que 48 heures au moins après l'intervention
ou la reprise de l’alimentation orale, et à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée
stable.
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Administration de produits de contraste iodés
L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut provoquer une néphropathie
induite par le produit de contraste qui entraînera une accumulation de metformine et une augmentation
du risque d’acidose lactique. Komboglyze doit être arrêté avant ou au moment de l'examen d’imagerie
et ne doit être repris qu'après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été
réévaluée et jugée stable (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Troubles cutanés
Des lésions cutanées ulcératives et nécrotiques ont été rapportées chez les singes au niveau des
extrémités dans les études de toxicologie non clinique avec la saxagliptine (voir rubrique 5.3). Une
augmentation de l'incidence des lésions cutanées n'a pas été observée lors des essais cliniques. Des cas
d'éruption cutanée ont été rapportés avec la classe des inhibiteurs de la DPP-4 depuis leur
commercialisation. Les éruptions cutanées sont également mentionnées comme un événement
indésirable (EI) de la saxagliptine (voir rubrique 4.8). Par conséquent, conformément aux soins de
routine des patients diabétiques, la surveillance des troubles cutanés, tels que des cloques, une
ulcération ou une éruption cutanée est recommandée.
Pemphigoïde bulleuse
Des cas de pemphigoïde bulleuse postérieurs à la commercialisation et nécessitant une hospitalisation
ont été rapportés avec l'utilisation d'inhibiteurs de DPP4, y compris la saxagliptine. Dans les cas
signalés, les patients ont généralement répondu à un traitement immunosuppresseur topique ou
systémique et à l'arrêt de l'inhibiteur de DPP4. Si un patient développe des cloques ou des érosions en
recevant de la saxagliptine et si une pemphigoïde bulleuse est suspectée, ce médicament doit être
interrompu et une orientation vers un dermatologue doit être envisagée pour réaliser le diagnostic et
apporter le traitement approprié (voir rubrique 4.8).
Réactions d'hypersensibilité
Ce médicament contenant de la saxagliptine, il ne doit pas être utilisé chez les patients ayant déjà
présenté une réaction d'hypersensibilité grave à un inhibiteur de la dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4).
Au cours de l’expérience post–commercialisation, incluant des cas spontanés et des essais cliniques,
les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l’utilisation de la saxagliptine : réactions
graves d’hypersensibilité incluant réaction anaphylactique, choc anaphylactique et angioedème. En cas
de suspicion d’une réaction d’hypersensibilité grave à la saxagliptine, arrêtez ce médicament, évaluez
les autres causes potentielles de l’événement, et instaurez un traitement alternatif du diabète (voir
rubriques 4.3 et 4.8).
Modification de l'état clinique chez les patients dont le diabète de type 2 était préalablement contrôlé
Ce médicament contenant de la metformine, si un patient diabétique de type 2, précédemment bien
contrôlé par Komboglyze, développe des anomalies biologiques ou un syndrome clinique (notamment
un tableau clinique vague et mal défini), il convient de rechercher immédiatement des signes
d'acidocétose ou d'acidose lactique. Les investigations doivent inclure les électrolytes sériques et les
corps cétoniques, la glycémie et, en cas d’indication clinique, le pH sanguin, les taux de lactates et de
pyruvates et la concentration de metformine. En cas de survenue d'une forme quelconque d'acidose, ce
médicament doit être arrêté immédiatement et d'autres mesures correctives appropriées doivent être
mises en place.
Insuffisance cardiaque
Dans l’étude SAVOR, une légère augmentation du taux d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque a
été observée dans le groupe des patients traités par la saxagliptine comparé au groupe placebo, bien
qu’une relation de causalité n’ait pas été établie (voir rubrique 5.1). La prudence est recommandée
lorsque ce médicament est utilisé chez des patients qui ont des facteurs de risque connus
d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, tel qu’un antécédent d’insuffisance cardiaque ou
d’insuffisance rénale modérée à sévère. Les patients doivent être informés des symptômes
caractéristiques d’une insuffisance cardiaque et de signaler immédiatement de tels symptômes.
Arthralgie
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Des cas de douleurs articulaires, pouvant être sévères, ont été rapportés en post-commercialisation
pour les inhibiteurs de DPP4 (voir rubrique 4.8). Des patients ont eu un soulagement des symptômes à
l’arrêt de ce médicament et d’autres ont eu une réapparition des symptômes à la reprise du même ou
d’un autre inhibiteur de DPP4. La survenue des symptômes à la suite du début du traitement peut être
rapide ou peut survenir après des durées de traitement plus longues. Si un patient présente une douleur
articulaire sévère, la poursuite du traitement par le médicament doit être évaluée pour chaque cas.
Patients immunodéprimés
Les patients immunodéprimés, tels que les patients qui ont subi une transplantation d'organe ou les
patients atteints d'un syndrome de l'immunodéficience humaine, n'ont pas été étudiés dans le
programme clinique de la saxagliptine. Par conséquent, l'efficacité et le profil de sécurité d’emploi de
la saxagliptine n'ont pas été établis chez ces patients.
Utilisation avec les inducteurs puissants du CYP3A4
L'utilisation d'inducteurs du CYP3A4 comme la carbamazépine, la dexaméthasone, le phénobarbital,
la phénytoïne et la rifampicine peut réduire l'effet hypoglycémiant de la saxagliptine (voir
rubrique 4.5).
Utilisation avec des médicaments connus pour entraîner une hypoglycémie
L’insuline et les sulfamides hypoglycémiants sont connus pour entraîner de l’hypoglycémie. C’est
pourquoi une dose plus faible d’insuline ou de sulfamide hypoglycémiant peut être nécessaire afin de
réduire le risque d’hypoglycémie, lors d’une utilisation en association à Komboglyze.
Diminution/carence en vitamine B
12
La metformine peut réduire les taux sériques de vitamine B
12
. Le risque de faibles taux de vitamine B
12
augmente avec la dose de metformine, la durée du traitement et/ou chez les patients présentant des
facteurs de risque connus pour provoquer une carence en vitamine B
12
. En cas de suspicion de carence
en vitamine B
12
(par exemple en cas d’anémie ou de neuropathie), les taux sériques de vitamine B
12
doivent être contrôlés. Une surveillance périodique de la vitamine B
12
pourrait être nécessaire chez les
patients présentant des facteurs de risque de carence en vitamine B
12
. Le traitement avec de la
metformine doit être poursuivi aussi longtemps qu'il est toléré et non contre-indiqué et un traitement
correctif approprié de la carence en vitamine B
12
doit être fourni conformément aux recommandations
cliniques en vigueur.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Il n'a pas été observé de modifications significatives de la pharmacocinétique de la saxagliptine ou de
la metformine après co-administration de doses répétées de saxagliptine (2,5 mg deux fois par jour) et
de metformine (1000 mg deux fois par jour) chez des patients diabétiques de type 2.
Aucune étude d'interaction formelle n'a été conduite avec Komboglyze. Les mentions suivantes
reflètent les informations disponibles sur les substances actives individuelles.
Saxagliptine
Les données cliniques présentées ci-dessous indiquent que le risque d'interactions cliniquement
significatives avec des médicaments administrés conjointement est faible.
Le métabolisme de la saxagliptine est principalement médié par le cytochrome P450 3A4/5
(CYP3A4/5). Au cours d'études in vitro, la saxagliptine et son principal métabolite n'ont pas inhibé le
CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 ; ils ne sont pas non plus inducteurs du
CYP1A2, 2B6, 2C9 ou 3A4. Au cours d'études cliniques réalisées chez des sujets sains, ni la
pharmacocinétique de la saxagliptine ni celle de son principal métabolite n'ont été modifiées de
manière significative par la metformine, le glibenclamide, la pioglitazone, la digoxine, la simvastatine,
l'oméprazole, les antiacides ou la famotidine. En outre, la saxagliptine n'a pas modifié de manière
significative la pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la pioglitazone, de la
digoxine, de la simvastatine, des substances actives d'un contraceptif oral combiné (éthinylestradiol et
norgestimate), du diltiazem ou du kétoconazole.
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L'administration concomitante de la saxagliptine avec le diltiazem, inhibiteur modéré de CYP3A4/5, a
augmenté la C
max
et l'ASC de la saxagliptine respectivement de 63 % et de 2,1 fois, et les valeurs
correspondantes pour le métabolite actif ont été diminuées respectivement de 44 % et 34 %.
L'administration concomitante de la saxagliptine avec le kétoconazole, inhibiteur puissant de
CYP3A4/5, a augmenté la C
max
et l'ASC de la saxagliptine respectivement de 62 % et de 2,5 fois, et les
valeurs correspondantes pour le métabolite actif ont été diminuées respectivement de 95 % et 88 %.
L'administration concomitante de la saxagliptine avec la rifampicine, inducteur puissant de
CYP3A4/5, a réduit la C
max
et l'ASC de la saxagliptine respectivement de 53 % et de 76 %.
L'exposition de son métabolite actif et l'inhibition plasmatique de l'activité DPP-4 dans l'intervalle de
dose n'étaient pas influencées par la rifampicine (voir rubrique 4.4).
L'administration conjointe de saxagliptine et d'inducteurs du CYP3A4/5 autres que la rifampicine (tels
que la carbamazépine, la dexaméthasone, le phénobarbital, et la phénytoïne) n'a pas été étudiée, elle
pourrait entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de saxagliptine et une augmentation
des concentrations de son métabolite principal. Le contrôle glycémique doit être évalué avec attention
lorsque la saxagliptine est utilisée de façon concomitante avec un inducteur puissant du CYP3A4.
Les effets du tabagisme, du régime alimentaire, de produits de phytothérapie ou de l'alcool sur la
pharmacocinétique de la saxagliptine n'ont pas été spécifiquement étudiés.
Metformine
Utilisations concomitantes déconseillées
Les substances cationiques, éliminées par sécrétion tubulaire rénale (par exemple la cimétidine),
peuvent interagir avec la metformine en entrant en compétition pour les systèmes de transport
tubulaire rénal communs. Une étude menée chez sept volontaires sains a montré que la cimétidine,
administrée à raison de 400 mg deux fois par jour, augmentait l'exposition systémique (ASC) à la
metformine de 50 % et la C
max
de 81 %. Il convient donc de surveiller étroitement le contrôle
glycémique, d'adapter la dose dans l’intervalle posologique recommandé et d'envisager une
modification du traitement antidiabétique en cas d'administration concomitante de médicaments
cationiques, éliminés par sécrétion tubulaire rénale.
Alcool
Une intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque accru d'acidose lactique particulièrement en
cas de jeûne, de malnutrition ou d'insuffisance hépatique en raison de la présence de metformine, une
des substances actives de Komboglyze (voir rubrique 4.4). La consommation d'alcool et de
médicaments contenant de l'alcool doit être évitée.
Produits de contraste iodés
L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut provoquer une néphropathie
induite par le produit de contraste qui entraînera une accumulation de metformine et une augmentation
du risque d’acidose lactique. Komboglyze doit être arrêté avant ou au moment de l'examen d’imagerie
et ne doit être repris qu’après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été
réévaluée et jugée stable (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Associations nécessitant des précautions d'emploi
Les glucocorticoïdes (systémiques et topiques), les bêta-2 agonistes et les diurétiques possèdent une
activité hyperglycémiante intrinsèque. Il convient d'informer les patients et de contrôler plus
fréquemment la glycémie, notamment en début de traitement par ce type de médicaments. Si
nécessaire, la posologie de l'anti-hyperglycémiant doit être adaptée pendant le traitement par l'autre
médicament et après son arrêt.
Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale, augmentant ainsi le risque d'acidose lactique,
par exemple les AINS, y compris les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase II (COX), les inhibiteurs de
l'enzyme de conversion, les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II et les diurétiques, en
9
particulier les diurétiques de l'anse. Lors de l’introduction ou de l'utilisation de tels médicaments en
association avec la metformine, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
L'utilisation de Komboglyze ou de la saxagliptine n'a pas été étudiée chez la femme enceinte. Des
études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à de fortes doses
de saxagliptine seule ou associée à la metformine (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les
humains n'est pas connu. Des données limitées suggèrent que l'utilisation de la metformine chez la
femme enceinte n'est pas associée à une augmentation du risque de malformation congénitale. Les
études chez l'animal avec la metformine n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la gestation, le
développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal (voir
rubrique 5.3). Ce médicament ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse. Si la patiente souhaite
être enceinte ou le devient, le traitement par ce médicament doit être arrêté et un traitement de
remplacement par l’insuline sera mis en place dès que possible.
Allaitement
Des études chez l'animal ont montré que la saxagliptine et/ou son métabolite et la metformine sont
excrétés dans le lait maternel. On ne sait pas si la saxagliptine est excrétée dans le lait maternel
humain, mais la metformine est excrétée en petites quantités dans le lait maternel humain. Ce
médicament ne doit donc pas être utilisé pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).
Fertilité
L'effet de la saxagliptine sur la fertilité n'a pas été étudié chez les humains. Des effets sur la fertilité
ont été observés chez les rats mâles et femelles à fortes doses produisant des signes apparents de
toxicité (voir rubrique 5.3). En ce qui concerne la metformine, les études chez l'animal n'ont pas mis
en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La saxagliptine ou la metformine ont une influence négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules
et à utiliser des machines. En cas de conduite de véhicule ou d’utilisation de machines, il convient de
tenir compte du fait que des vertiges ont été rapportés dans les études avec la saxagliptine. De plus, les
patients doivent être avertis du risque d’hypoglycémie lorsque Komboglyze est administré en
association à d’autres antidiabétiques connus pour provoquer une hypoglycémie (par exemple :
insuline, sulfamides hypoglycémiants).
4.8 Effets indésirables
Aucun essai clinique thérapeutique n'a été mené avec les comprimés de Komboglyze, mais la
bioéquivalence de Komboglyze avec la saxagliptine et la metformine co-administrées a été démontrée
(voir rubrique 5.2).
Saxagliptine
Résumé du profil de sécurité
Un total de 4 148 patients atteints de diabète de type 2 incluant 3 021 patients traités par la
saxagliptine ont été randomisés dans 6 études cliniques d'efficacité et de sécurité d’emploi, contrôlées
en double aveugle, visant à évaluer les effets de la saxagliptine sur le contrôle de la glycémie. Dans les
études cliniques contrôlées, randomisées et en double aveugle (incluant les études du programme de
développement et la post-commercialisation), plus de 17 000 patients atteints de diabète de type 2 ont
été traités par la saxagliptine.
Dans une analyse poolée de 1 681 patients atteints de diabète de type 2, incluant 882 patients traités
par la saxagliptine 5 mg, randomisés dans cinq études cliniques en double aveugle contrôlées versus
placebo, portant sur la sécurité d’emploi et l’efficacité et réalisées pour évaluer les effets de la
saxagliptine sur le contrôle glycémique, l'incidence globale d'EIs chez les patients traités par la
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saxagliptine 5 mg a été similaire à celle observée chez les patients sous placebo. Les arrêts de
traitement en raison d’EIs ont été plus fréquents chez les patients recevant la saxagliptine 5 mg que
chez les patients sous placebo (3,3 % comparé à 1,8 %).
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés chez ≥ 5 % des patients traités par la saxagliptine 5 mg et plus
fréquemment que chez les patients traités par placebo ou qui ont été rapportés chez ≥ 2 % des patients
traités par la saxagliptine 5 mg et chez ≥ 1 % plus fréquemment comparés au placebo sont présentés
dans le tableau 2.
Les effets indésirables sont listés par classe de systèmes d'organes et par fréquence absolue. Les
fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent
(≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ou très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée
(ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 2 Fréquence des effets indésirables par classe de systèmes d’organes
Classe de systèmes d'organes
Effet indésirable
Fréquence des effets indésirables par traitement
Saxagliptine avec metformine
1
Infections et infestations
Infections des voies
respiratoires supérieures
Fréquent
Infections des voies urinaires Fréquent
Gastro
enté
r
Fréq
uent
Sinusites Fréquent
Rhinopharyngites Fréquent
2
Affections du système nerveux
Céphal
é
es
Fréquent
Affections gastro
-
intestinales
Vomissements Fréquent
1
Inclut la saxagliptine en ajout à la metformine et en association initiale avec la metformine.
2
Uniquement en association initiale.
Expérience post–commercialisation issue des essais cliniques et des cas spontanés
Le Tableau 3 présente des effets indésirables additionnels qui ont été rapportés en
post-commercialisation avec la saxagliptine. Les fréquences sont basées sur l’expérience issue des
essais cliniques.
Tableau 3 Fréquence des effets indésirables additionnels par classe de système d’organes
Classe de systèmes d'organes
Effet indésirable
Fréquence des effets indésirables
1
A
f
fecti
ons
gastro
-
intestinales
Nausée Fréquent
Pancréatite Peu fréquent
Constipation Indéterminée
Affections du système
immunitaire
Réactions d’hypersensibilité
2
(voir rubriques 4.3 et 4.4)
Peu fréquent
Réactions anaphylactiques
incluant choc anaphylactique
(voir rubriques 4.3 et 4.4)
Rare
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
11
Angioedème (voir
rubriques 4.3 et 4.4)
Rare
Dermatite Peu fréquent
Prurit
Peu fréquent
Rash
2
Fréquent
Urticaire
Pemphigoïde bulleuse
Peu fréquent
Indéterminée
1
Les fréquences estimées reposent sur les analyses poolées de saxagliptine en monothérapie, en ajout à la metformine et
association initiale à la metformine, en ajout à un sulfamide hypoglycémiant et en ajout aux thiazolidinediones dans les essais
cliniques.
2
Ces réactions ont été également identifiées dans les essais cliniques avant autorisation mais ne correspondent pas aux
critères du tableau 2.
Résultats de l’étude SAVOR
L’étude SAVOR a inclus 8 240 patients traités par la saxagliptine 5 mg ou 2,5 mg une fois par jour et
8 173 patients recevant un placebo. L’incidence globale des EIs survenus chez les patients traités par
la saxagliptine dans cette étude a été similaire à celle observée avec le placebo (respectivement 72,5 %
contre 72,2 %).
L’incidence des événements confirmés à type de pancréatite a été de 0,3 % à la fois chez les patients
traités par la saxagliptine et chez ceux ayant reçu le placebo, dans la population des patients en
intention de traiter.
L’incidence des réactions d’hypersensibilité a été de 1,1 % à la fois chez les patients traités par la
saxagliptine et chez ceux ayant reçu le placebo.
L’incidence globale des épisodes d’hypoglycémie rapportés (enregistrés dans les carnets journaliers
des patients) a été de 17,1 % chez les sujets traités par la saxagliptine et de 14,8 % chez les patients
recevant le placebo. Le pourcentage de sujets ayant présenté en cours de traitement des événements à
type d’hypoglycémie majeure (définie comme un événement nécessitant l’assistance d’une autre
personne) dans le groupe de la saxagliptine a été supérieur à celui du groupe placebo (respectivement
2,1 % et 1,6 %). L’augmentation du risque d’hypoglycémie globale et d’hypoglycémie majeure
observée dans le groupe traité par la saxagliptine a principalement touché les sujets traités par un
sulfamide hypoglycémiant à l’inclusion, et non les sujets recevant de l’insuline ou de la metformine en
monothérapie à l’inclusion. L’augmentation du risque d’hypoglycémie globale et majeure a été
principalement observée chez les sujets présentant à l’inclusion une HbA1c < 7 %.
Une diminution du taux de lymphocytes a été rapportée chez 0,5 % des patients traités par la
saxagliptine et chez 0,4 % des patients recevant le placebo.
Les hospitalisations pour insuffisance cardiaque sont survenues plus fréquemment dans le groupe de la
saxagliptine (3,5 %) par rapport au groupe placebo (2,8 %), avec une signification statistique nominale
en faveur du placebo (HR = 1,27 ; [IC à 95 % : 1,07 ; 1,51] ; p = 0,007). Voir aussi la rubrique 5.1.
Description d’effets indésirables sélectionnés
Les EIs, considérés par l'investigateur comme au moins possiblement liés au médicament et rapportés
chez au moins deux patients de plus traités avec la saxagliptine 5 mg par rapport au témoin, sont
décrits ci-dessous.
En monothérapie : sensation vertigineuse (fréquent) et fatigue (fréquent).
En association à la metformine : dyspepsie (fréquent) et myalgie (fréquent).
En association initiale à la metformine : gastrite (fréquent), arthralgie* (peu fréquent), myalgie (peu
fréquent) et dysfonction érectile (peu fréquent).
En association à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant : sensation vertigineuse (fréquent),
fatigue (fréquent) et flatulence (fréquent).
12
*Des arthralgies ont aussi été rapportées lors de la surveillance post-commercialisation (voir
rubrique 4.4).
Hypoglycémie
Tous les cas d'hypoglycémie rapportés ont été considérés comme des événements indésirables ; il n'a
pas été nécessaire de réaliser un dosage de la glycémie. L'incidence des hypoglycémies rapportées
avec la saxagliptine 5 mg versus placebo en ajout à la metformine a été de 5,8 % versus 5 %.
L'incidence des hypoglycémies rapportées a été de 3,4 % chez les patients « naïfs de traitement »
recevant la saxagliptine 5 mg plus metformine et de 4,0 % chez les patients recevant la metformine
seule. Lorsqu’utilisé en association à l’insuline (avec ou sans metformine), l’incidence globale des cas
d’hypoglycémie rapportés était de 18,4 % pour la saxagliptine 5 mg et de 19,9 % pour le placebo.
Lorsqu’utilisé en association à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant, l’incidence globale
des cas d’hypoglycémie rapportés était de 10,1 % pour la saxagliptine 5 mg et de 6,3 % pour le
placebo.
Investigations
Dans l'ensemble des études cliniques, l'incidence des EIs biologiques a été similaire chez les patients
traités par la saxagliptine 5 mg et chez les patients traités par placebo. Une légère diminution du
nombre absolu de lymphocytes a été observée. Pour un nombre absolu moyen de lymphocytes avant
traitement d’environ 2200 cellules/µL, une diminution moyenne d'environ 100 cellules/µL a été
observée comparativement au placebo dans une analyse poolée contrôlée versus placebo. Le nombre
absolu moyen de lymphocytes est resté stable lors d'une administration quotidienne allant jusqu'à
102 semaines. Les diminutions du nombre de lymphocytes n'ont pas été associées à des effets
indésirables cliniquement significatifs. La significativité clinique de cette diminution du nombre de
lymphocytes comparativement au placebo n'est pas connue.
Metformine
Données des études cliniques et données de post-commercialisation
Le tableau 4 présente les effets indésirables par classe de systèmes d'organes et fréquence. Les
catégories de fréquence sont basées sur les informations figurant dans le Résumé des Caractéristiques
du Produit de la metformine disponible dans l'Union Européenne.
Tableau 4 Fréquence des effets indésirables de la metformine à partir des données des
études cliniques et de post-commercialisation
Classe de systèmes d'organes
Effet
indésirable
Fréquence
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Diminution/carence en vitamine B12 Fréquent
Acidose lactique Très rare
Affect
ions
du sy
st
ème nerveux
Goût métallique
Fréquen
t
Affections gastro-intestinales
Symptômes gastro-intestinaux
1
Très fréquent
Affections hépatobiliaires
Troubles de la fonction hépatique, hépatite
Très rare
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Urticaire, érythème, prurit Très rare
1
Les symptômes gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et perte d'appétit
apparaissent le plus souvent en début de traitement et régressent spontanément dans la plupart des cas.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
13
4.9 Surdosage
Il n'existe pas de données disponibles concernant un surdosage par Komboglyze.
Saxagliptine
L'administration de saxagliptine s'est révélée bien tolérée, sans effet cliniquement significatif sur
l'intervalle QTc ni sur la fréquence cardiaque pour des doses orales quotidiennes atteignant 400 mg
pendant 2 semaines (80 fois la dose recommandée). En cas de surdosage, des mesures appropriées de
soutien doivent être mises en œuvre selon l'état clinique du patient. La saxagliptine et son principal
métabolite peuvent être éliminés par hémodialyse (23 % de la dose en 4 heures).
Metformine
Un surdosage important de metformine ou l'existence de risques concomitants peuvent provoquer une
acidose lactique. L’acidose lactique constitue une urgence médicale et doit être traitée en milieu
hospitalier. La méthode la plus efficace pour éliminer les lactates et la metformine est l'hémodialyse.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète. Associations d’agents
hypoglycémiants oraux, code ATC : A10BD10
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
Komboglyze associe deux médicaments anti-hyperglycémiants ayant des mécanismes d'action
complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2 : la
saxagliptine, un inhibiteur de la dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4), et le chlorhydrate de metformine, un
membre de la classe des biguanides.
Saxagliptine
La saxagliptine est un inhibiteur très puissant (Ki : 1,3 nM), sélectif, réversible et compétitif de la
DPP-4. Chez les patients atteints de diabète de type 2, l'administration de saxagliptine a entraîné
l'inhibition de l'activité enzymatique de la DPP-4 pendant une période de 24 heures. Après une charge
orale de glucose, cette inhibition de la DPP-4 a entraîné une multiplication par 2 à 3 des concentrations
circulantes des hormones incrétines actives, telles que le « glucagon-like peptide-1 » (GLP-1) et le
« glucose-dependent insulinotropic polypeptide » (GIP), une diminution des concentrations de
glucagon et une augmentation de la capacité de réponse au glucose des cellules bêta, entraînant une
élévation des concentrations du peptide-C et de l'insuline. L'élévation de l'insuline sécrétée par les
cellules bêta pancréatiques et la diminution du glucagon sécrété par les cellules alpha pancréatiques
ont été associées à une diminution de la glycémie à jeun et une diminution des variations de la
glycémie après une charge orale de glucose ou un repas. La saxagliptine améliore le contrôle de la
glycémie en réduisant les concentrations de glucose à jeun et postprandiales chez les patients atteints
de diabète de type 2.
Metformine
La metformine est un biguanide qui a des effets anti-hyperglycémiants, par diminution des glycémies
basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline et ne provoque donc pas
d'hypoglycémie.
La metformine peut agir par trois mécanismes :
- en diminuant la synthèse hépatique de glucose par inhibition de la néoglucogenèse et de la
glycogénolyse au niveau des muscles ;
- en augmentant légèrement la sensibilité à l'insuline, ce qui favorise la captation et l'utilisation
périphérique du glucose ;
- en retardant l'absorption intestinale du glucose.
14
La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la glycogène-synthase.
La metformine augmente la capacité de transport de certains types de transporteurs membranaires du
glucose (GLUT-1 et GLUT-4).
Chez l’homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets bénéfiques
sur le métabolisme des lipides. Cela a été démontré aux doses thérapeutiques dans des études cliniques
contrôlées à moyen ou long terme : la metformine diminue les taux de cholestérol total, de LDL-C et
de triglycérides.
Efficacité et sécurité cliniques
Dans les études cliniques contrôlées, randomisées et en double aveugle (incluant les études du
programme de développement et la post-commercialisation), plus de 17 000 patients atteints de
diabète de type 2 ont été traités par la saxagliptine.
La saxagliptine en association à la metformine pour le contrôle glycémique
La co-administration de saxagliptine et de metformine a été étudiée chez des patients atteints de
diabète de type 2 dont le contrôle de la glycémie n'était pas adéquat sous metformine seule et chez des
patients naïfs de traitement insuffisamment contrôlés par le régime alimentaire et l'exercice physique
seuls. Le traitement par la saxagliptine 5 mg une fois par jour a entraîné des améliorations
cliniquement et statistiquement significatives de l'hémoglobine A1c (HbA1c), de la glycémie à jeun
(GAJ) et de la glycémie postprandiale (GPP), comparativement au placebo, en association à la
metformine (traitement initial ou en ajout). Des diminutions de l'HbA1c ont été observées dans
différents sous-groupes en fonction du sexe, de l’âge, de la race et de l'indice de masse corporelle
(IMC) avant traitement. La diminution du poids corporel dans les groupes de traitement recevant la
saxagliptine en association à la metformine a été similaire à celle observée dans les groupes recevant
la metformine seule. La saxagliptine plus metformine n'a pas été associée à des modifications
significatives des taux sériques de lipides à jeun par rapport aux valeurs initiales comparativement à la
metformine seule.
La saxagliptine en ajout à la metformine
Une étude contrôlée versus placebo de 24 semaines, en ajout à la metformine, a été réalisée pour
évaluer l'efficacité et la sécurité d’emploi de la saxagliptine en association à la metformine chez des
patients avec un contrôle inadéquat de la glycémie (HbA1c 7-10 %) sous metformine seule. La
saxagliptine (n = 186) a entraîné des améliorations significatives de l'HbA1c, de la glycémie à jeun et
de la glycémie postprandiale par rapport au placebo (n = 175). Les améliorations de l'HbA1c, de la
glycémie postprandiale et de la glycémie à jeun sous saxagliptine 5 mg plus metformine ont été
maintenues jusqu’à la semaine 102. La variation de l'HbA1c avec saxagliptine 5 mg plus metformine
(n = 31), comparativement au placebo plus metformine (n = 15), était de - 0,8 % à la semaine 102.
La saxagliptine deux fois par jour en ajout à la metformine
Une étude contrôlée versus placebo de 12 semaines, en ajout à la metformine, a été réalisée pour
évaluer l'efficacité et la sécurité d’emploi de la saxagliptine 2,5 mg deux fois par jour en association à
la metformine chez des patients avec un contrôle inadéquat de la glycémie (HbA1c 7-10 %) sous
metformine seule. Après 12 semaines, le groupe saxagliptine (n = 74) présentait une réduction
moyenne de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale plus importante que le groupe placebo (n = 86)
(respectivement - 0,6 % versus - 0,2 %, différence de - 0,34 % pour un taux initial moyen d'HbA1c de
7,9 % dans le groupe saxagliptine et de 8,0 % dans le groupe placebo), et une réduction de la GAJ
supérieure (- 13,73 mg/dL versus - 4,22 mg/dL) mais sans signification statistique (p=0,12, IC 95 %
[- 21,68 ; 2,66]).
La saxagliptine en ajout à la metformine comparée à un sulfamide hypoglycémiant en ajout à la
metformine
Une étude de 52 semaines a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d’emploi de la
saxagliptine 5 mg en association à la metformine (428 patients) en comparaison avec un sulfamide
hypoglycémiant (glipizide, 5 mg ajusté si nécessaire jusqu'à 20 mg, dose moyenne de 15 mg) en
association à la metformine (430 patients) chez 858 patients avec un contrôle inadéquat de la glycémie
15
(HbA1c 6,5 - 10 %) lorsque traités uniquement par la metformine. La dose moyenne de metformine
était approximativement de 1900 mg dans chaque groupe de traitement. Après 52 semaines, les
groupes saxagliptine et glipizide présentaient des réductions moyennes d'HbA1c similaires par rapport
à la valeur initiale dans l'analyse per protocole (respectivement - 0,7 % versus - 0,8 %, HbA1c
moyenne de départ de 7,5 % pour les deux groupes). L'analyse en intention de traiter a donné des
résultats cohérents. La réduction de la glycémie à jeun était légèrement inférieure dans le groupe
saxagliptine et il y a eu plus d'arrêts de traitement (3,5 % versus 1,2 %) suite à un manque d'efficacité
évaluée sur le critère de la glycémie à jeun pendant les 24 premières semaines de l'étude. Sous
saxagliptine, une proportion significativement plus faible de patients ont eu une hypoglycémie, 3 %
(19 événements chez 13 sujets) versus 36,3 % (750 événements chez 156 patients) pour le glipizide.
Les patients traités par la saxagliptine présentent une diminution de poids significative par rapport à la
valeur initiale comparé à une prise de poids chez les patients sous glipizide (- 1,1 versus + 1,1 kg).
La saxagliptine en ajout à la metformine comparée à la sitagliptine en ajout à la metformine
Une étude de 18 semaines a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d’emploi de la
saxagliptine 5 mg en association à la metformine (403 patients), en comparaison à la sitagliptine
100 mg en association à la metformine (398 patients) chez 801 patients avec un contrôle inadéquat de
la glycémie sous metformine seule. Après 18 semaines, la saxagliptine était non inférieure à la
sitagliptine sur la réduction moyenne de l'HbA1c, à partir de la valeur initiale pour les deux analyses
per protocole et sur les échantillons complets d’analyse. Les réductions de l'HbA1c par rapport à la
valeur initiale selon l'analyse per protocole étaient respectivement de - 0,5 % (moyenne et médiane) et
- 0,6 % (moyenne et médiane) pour la saxagliptine et la sitagliptine. Dans le cadre des échantillons
complets d’analyse, les réductions moyennes étaient respectivement de - 0,4 % et - 0,6 % pour la
saxagliptine et la sitagliptine, avec des réductions médianes de - 0,5 % pour les deux groupes.
La saxagliptine en association à la metformine en traitement initial
Une étude de 24 semaines a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d’emploi de la
saxagliptine 5 mg en association à la metformine comme traitement initial chez des patients naïfs de
traitement avec un contrôle inadéquat de la glycémie (HbA1c 8-12 %). En traitement initial,
l'association de la saxagliptine 5 mg plus metformine (n = 306) a entraîné des améliorations
significatives de l'HbA1c, de la glycémie à jeun et de la glycémie postprandiale en comparaison à la
saxagliptine (n = 317) ou à la metformine seule (n = 313) comme traitement initial. Des réductions du
taux d'HbA1c entre l'inclusion et la semaine 24 ont été observées dans tous les sous-groupes évalués
définis selon le taux initial d'HbA1c, avec des réductions plus importantes observées chez les patients
dont le taux initial d'HbA1c était ≥ 10 % (voir Tableau 5). Les améliorations de l'HbA1c, de la
glycémie postprandiale et de la glycémie à jeun chez les patients traités initialement par saxagliptine
5 mg plus metformine ont été maintenues jusqu'à la semaine 76. La variation de l'HbA1c sous
saxagliptine 5 mg plus metformine (n = 177) comparativement à la metformine plus placebo (n = 147)
était de - 0,5 % à la semaine 76.
La saxagliptine en ajout à un traitement par l’insuline (avec ou sans metformine)
Un total de 455 patients atteints de diabète de type 2 a participé à une étude randomisée de
24 semaines, en double aveugle, contrôlée versus placebo pour évaluer l’efficacité et la sécurité
d’emploi de la saxagliptine en association à une dose stable d’insuline (valeur de base moyenne :
54,2 unités) chez des patients avec un contrôle inadéquat de la glycémie (HbA1c ≥ 7,5 % et ≤ 11 %)
sous insuline seule (n=141) ou sous insuline en association à une dose stable de metformine (n=314).
La saxagliptine 5 mg en ajout à l’insuline avec ou sans metformine a entraîné des améliorations
significatives après 24 semaines de l’HbA1c et de la glycémie post-prandiale comparativement au
placebo en ajout à l’insuline avec ou sans metformine. Les réductions d’HbA1c versus placebo ont été
similaires chez les patients recevant de la saxagliptine 5 mg en ajout à l’insuline, qu’ils utilisent de la
metformine ou non (-0,4 % pour les deux sous-groupes). Les améliorations par rapport à la valeur de
base d’HbA1c ont été maintenues dans le groupe saxagliptine en ajout à l’insuline comparativement au
groupe placebo en ajout à l’insuline avec ou sans metformine à la semaine 52. La modification
d’HbA1c dans le groupe saxagliptine (n=244) comparé au placebo (n=124) était de –0,4 % à la
semaine 52.
La saxagliptine en ajout à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant
16
Un total de 257 patients atteints de diabète de type 2 a participé à une étude randomisée de
24 semaines, en double aveugle, contrôlée versus placebo pour évaluer l’efficacité et la sécurité
d’emploi de la saxagliptine (5 mg une fois par jour) en association à la metformine et à un sulfamide
hypoglycémiant (SU) chez des patients avec un contrôle inadéquat de la glycémie (HbA1c ≥ 7 % et
≤ 10 %). La saxagliptine (n=127) a entraîné des améliorations significatives de l’HbA1c et de la GPP
comparativement au placebo (n=128). La modification d’HbA1c pour la saxagliptine comparée au
placebo était de –0,7 % à la semaine 24.
La saxagliptine en ajout à un traitement par la dapagliflozine plus metformine
Une étude randomisée de 24 semaines, en double-aveugle, contrôlée versus placebo menée chez des
patients atteints de diabète de type 2, a permis de comparer la saxagliptine 5 mg à un placebo comme
traitement adjuvant chez les personnes ayant un taux d’HbA1c compris entre 7 et 10,5 % et étant
traités avec la dapagliflozine (inhibiteur de SGLT2) et la metformine. Les patients étant parvenus à la
fin de la période initiale d’étude de 24 semaines étaient éligibles à la participation à une extension de
l’étude contrôlée à long terme sur 28 semaines (52 semaines).
Les personnes traitées avec la saxagliptine en ajout à la dapagliflozine et à la metformine (n = 153) ont
présenté des réductions statistiquement significatives (valeur de p < 0,0001) plus importantes de
l’HbA1c comparativement au groupe placebo en ajout à la dapagliflozine et à la metformine (n = 162)
à 24 semaines (voir tableau 2). L’effet observé sur l’HbA1c à la semaine 24 était maintenu à la
semaine 52. Dans cette étude, le profil de sécurité de la saxagliptine en ajout à la dapagliflozine plus
metformine pendant la période de traitement à long terme a été comparable à celui observé pendant la
période de traitement de 24 semaines, ainsi qu’à celui observé dans l’essai dans lequel la saxagliptine
et la dapagliflozine ont été administrées simultanément comme traitement adjuvant aux patients traités
par la metformine (décrit ci-dessous).
Proportion de patients atteignant un taux d’HbA1c < 7%
La proportion des patients atteignant un taux d’HbA1c < 7 % à la semaine 24 était plus élevée dans le
groupe saxagliptine 5 mg plus dapagliflozine plus metformine, avec 35,3 % des patients (IC à 95 %
[28,2 ; 42,4]), que dans le groupe placebo plus dapagliflozine plus metformine, 23,1 % des patients
(IC à 95 % [16,9 ; 29,3]). L’effet observé sur l’HbA1c à la semaine 24 était maintenu à la semaine 52.
Tableau 5 Principaux résultats d'efficacité d’études d’association à la saxagliptine et à la
metformine contrôlées versus placebo
Taux
initiaux
moyens
d’HbA1c
(%)
Variation
moyenne
1
des taux
d’HbA1c
par rapport aux
valeurs initiales
(%)
Variation moyenne
des taux d’HbA1c
par rapport au
placebo (%) (IC à
95 %)
Etudes en ajout/études en associa
tion initiale à la metformine
24
semaines
Saxa 5 mg une fois par jour en ajout à la
metformine ; Etude CV181014 (n=186) 8,1 -0,7 -0,8 (-1,0 ; -0,6)
2
Saxa 5 mg une fois par jour en
association initiale à la metformine ;
Etude CV181039
3
Population totale (n=306)
Population avec valeur initiale
d’HbA1c ≥ 10 % (n=107)
9,4
10,8
-2,5
-3,3
-0,5 (-0,7 ; -0,4)
4
-0,6 (-0,9 ; -0,3)
5
12 semaines
Saxa 2,5 mg deux fois par jour en ajout à
la metformine ; Etude CV181080 (n=74) 7,9 -0,6 -0,3 (-0,6 ; -0,1)
6
Etudes en ajout/études en association à des trai
tements supplémentaires
17
En association à l’insuline (+/-
metformine)
Saxa 5 mg une fois par jour, Etude
CV181057 :
Population générale (n=300) 8,7 -0,7 -0,4 (-0,6 ; -0,2)
2
24 semaines
Saxa 5 mg une fois par jour en ajout à la
metformine et à un sulfamide
hypoglycémiant ;
Etude D1680L00006 (n=257) 8,4 -0,7 -0,7 (-0,9 ; -0,5)
2
Saxa 5
mg une fois par jour en ajout à la
metformine et à la dapaglifozine
Etude CV181168 (n=315)
7,9 -0,5 -0,4 (-0,5 ; -0,2)
7
n = patients randomisés.
1
Variation moyenne ajustée par rapport à l'inclusion, ajustée en fonction de la valeur initiale (ANCOVA).
2
p < 0,0001 par rapport au placebo.
3
Augmentation posologique de la metformine de 500 à 2000 mg par jour en fonction de la tolérance.
4
La variation moyenne du taux d'HbA1c est la différence entre les groupes saxagliptine 5 mg + metformine et
metformine seule (p < 0,0001).
5
La variation moyenne du taux d'HbA1c est la différence entre les groupes saxagliptine 5 mg + metformine et
metformine seule.
6
valeur de p = 0,0063 (entre les groupes de comparaison significatif à α = 0,05)
7
La variation moyenne du taux d’HbA1c est la différence entre les groupes saxagliptine 5 mg + dapagliflozine +
metformine et dapaglifozine + metformine (p < 0,0001).
La saxagliptine et la dapagliflozine en ajout au traitement à la metformine
Un total de 534 patients adultes atteints de diabète de type 2 présentant un contrôle inadéquat de la
glycémie avec la metformine seule (HbA1c 8 % - 12 %) ont participé à cette étude de 24 semaines,
randomisée, en double aveugle, contrôlée avec comparateur actif dans le but de comparer l’association
de la saxagliptine et de la dapagliflozine en ajout simultané à la metformine, par rapport à la
saxagliptine ou à la dapagliflozine ajoutée à la metformine. Les patients ont été randomisés dans l’un
des trois groupes de traitement en double aveugle afin de recevoir la saxagliptine 5 mg et la
dapagliflozine 10 mg, ajoutées à la metformine, la saxagliptine 5 mg et le placebo ajoutés à la
metformine ou la dapagliflozine 10 mg et le placebo, ajoutés à la metformine.
A 24 semaines, le groupe saxagliptine et dapagliflozine a atteint des réductions significativement plus
importantes de l’HbA1c que le groupe saxagliptine ou le groupe dapagliflozine (voir tableau 6).
Tableau 6 Taux d'HbA1c à la semaine 24 dans une étude contrôlée avec comparateur actif
ayant pour objectif de comparer l’association de saxagliptine et dapagliflozine
ajoutée simultanément à la metformine avec la saxagliptine ou la dapagliflozine
ajoutée à la metformine
Paramètre d’efficacité
Saxagliptine
5 mg
+ dapagliflozine
10 mg
+ metformine
N=179
2
Saxagliptine
5 mg
+ metformine
N=176
2
Dapagliflozine
10 mg
+ metformine
N=179
2
Hb
A1c (%) à la semaine 24
1
Valeur initiale (moyenne) 8,93 9,03 8,87
Variation par rapport à la valeur initiale
(moyenne ajustée
3
)
(Intervalle de confiance [IC] à 95%)
−1.47
(−1,62 ; −1.31)
−0,88
(−1.03 ; −0.72)
−1,20
(−1.35 ; −1.04)
Différence par rapport
à la saxagliptine +
metformine (moyenne ajustée
3
)
(IC 95%)
−0,59
4
(−0,81 ; −0,37)
- -
18
Différence par rapport à la dapagliflozine
+ metformine (moyenne ajustée
3
)
(IC 95%)
−0,27
5
(−0,48 ; −0,05)
- -
1
LRM = Analyse de mesures répétées en longitudinale (en utilisant les valeurs avant le traitement de secours).
2
Patients randomisés et traités avec une valeur initiale et avec au moins une valeur ultérieure de mesure d’efficacité.
3
Moyenne des moindres carrés ajustée sur la valeur initiale.
4
Valeur de p < 0,0001.
5
Valeur de p =0,0166.
Proportion de patients atteignant un taux d’HbA1c < 7%
Dans le groupe traité avec l’association saxagliptine et dapagliflozine, 41,4 % (IC à 95 % [34,5 ;
48,2]) des patients ont atteint des taux d’HbA1c inférieurs à 7 % par rapport à 18,3 % (IC à 95 %
[13,0 ; 23,5]) des patients dans le groupe saxagliptine et 22,2 % (IC à 95 % [16,1 ; 28,3]) des patients
du groupe dapagliflozine.
Étude SAVOR : évaluation des événements vasculaires chez des patients atteints de diabète sous
saxagliptine (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes
Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction)
L’étude SAVOR était un essai examinant les résultats cardiovasculaires (CV) de 16 492 patients
présentant une HbA1c ≥ 6,5 % et < 12 % (12 959 présentant une maladie cardiovasculaire établie ;
3 533 présentant uniquement des facteurs de risque multiples), ayant été randomisés pour recevoir la
saxagliptine (n = 8 280) ou un placebo (n = 8 212), en complément des soins standard en vigueur
localement pour l’HbA1c et les facteurs de risque CV. La population de l’étude a inclus des patients
≥ 65 ans (n = 8 561) et ≥ 75 ans (n = 2 330), présentant une fonction rénale normale ou une altération
légère de la fonction rénale (n = 13 916) ainsi qu’une altération de la fonction rénale modérée
(n = 2 240) ou sévère (n = 336).
Le critère principal de sécurité d’emploi (non-infériorité) et d’efficacité (supériorité) a été un
paramètre composite regroupant le délai avant la première survenue de l’un des événements
indésirables CV majeurs (major adverse CV events, MACE) quel qu’il soit parmi les suivants :
mortalité CV, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral ischémique non fatal.
Après un suivi moyen de deux ans, l’étude a atteint son critère de sécurité d’emploi principal,
démontrant ainsi que la saxagliptine en complément d’un traitement de fond en cours n’augmente pas
le risque cardiovasculaire chez des patients atteints de diabète de type 2 par rapport au placebo.
Aucun bénéfice n’a été observé sur les MACE ou sur la mortalité toute cause.
Tableau 7 : Critères d’évaluation clinique principaux et secondaires par groupe de traitement
dans l’étude SAVOR *
Critère d’évaluation
Saxagliptine
(N = 8 280)
Placebo
(N = 8 212)
Risque relatif
(IC à 95 %)
†
Sujets ayant
présenté des
événements
n (%)
Taux
d’événements
pour 100
années-
patients
Sujets ayant
présenté des
événements
n (%)
Taux
d’événements
pour 100
années-
patients
Critère d’évaluation
principal composite :
MACE
613
(7,4)
3,76 609
(7,4)
3,77 1,00
(0,89 ; 1,12)
‡ ; § ; #
Critère d’évaluation
secondaire
composite : MACE
plus
1 059
(12,8)
6,72 1 034
(12,6)
6,60 1,02
(0,94 ; 1,11)
Mortalité toute cause
420
(5,1)
2,50
378
(4,6)
2,26
1,11
(0,96 ; 1,27)
* Population en intention de traiter
†
Risque relatif ajusté selon la fonction rénale initiale et la catégorie initiale de risque de maladie cardiovasculaire.
19
‡
Valeur de p < 0,001 pour la non-infériorité (basée sur un RR < 1,3) par rapport au placebo.
§
Valeur de p = 0,99 pour la supériorité (basée sur un RR < 1,0) par rapport au placebo.
#
Les événements se sont accumulés de manière constante au cours du temps, et les taux d’événements pour la
saxagliptine et pour le placebo n’ont pas montré de divergence notable avec le temps.
La signification n’a pas été testée.
Les hospitalisations pour insuffisance cardiaque, l’un des composants du critère composite secondaire,
sont survenues plus fréquemment dans le groupe de la saxagliptine (3,5 %) par rapport au groupe
placebo (2,8 %), avec une signification statistique nominale en faveur du placebo (HR = 1,27 ; [IC à
95 % : 1,07 ; 1,51] ; p = 0,007). Aucun facteur clinique pertinent relié à l’augmentation du risque
relatif sous saxagliptine n’a pu être identifié de manière certaine. Quel que soit le traitement assigné,
les sujets à haut risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque sont ceux présentant les facteurs
de risque connus d’insuffisance cardiaque, notamment des antécédents d’insuffisance cardiaque avant
inclusion ou des altérations de la fonction rénale. Cependant, il n’y a pas eu d’augmentation du risque
relatif concernant les critères composites principaux, secondaires ou la mortalité toute cause entre les
patients traités par saxagliptine et ceux traités par placebo, présentant à l’inclusion des antécédents
d’insuffisance cardiaque ou des altérations de la fonction rénale.
Un autre critère secondaire, mortalité toute cause, est survenu à une fréquence de 5,1 % dans le groupe
saxagliptine et de 4,6 % dans le groupe placebo (voir Tableau 7). La mortalité CV était équilibrée
entre les groupes de traitement. Il y avait un déséquilibre numérique pour la mortalité non-CV, avec
plus d’événements sous saxagliptine (1,8 %) que sous placebo (1,4 %) [HR = 1,27 ; (IC à 95 % : 1,00 ;
1,62) ; p = 0,051].
Le taux d’HbA1c a été inférieur avec la saxagliptine par rapport au placebo dans une analyse
exploratoire.
Metformine
L'étude prospective randomisée (UKPDS) a démontré le bénéfice à long terme d'un contrôle
glycémique intensif chez les patients diabétiques de type 2. L'analyse des résultats chez les patients en
surpoids traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré :
- une réduction significative du risque absolu de toutes les complications liées au diabète dans le
groupe metformine (29,8 événements pour 1000 années-patients) par rapport au régime
alimentaire seul (43,3 événements pour 1000 années-patients) (p = 0,0023) et par rapport aux
groupes combinés recevant une monothérapie par sulfamides hypoglycémiants ou insuline
(40,1 événements pour 1000 années-patients) (p = 0,0034) ;
- une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète : metformine :
7,5 événements pour 1000 années-patients, régime seul : 12,7 événements pour
1000 années-patients (p = 0,017) ;
- une réduction significative du risque absolu de mortalité globale : metformine : 13,5 événements
pour 1000 années-patients, par rapport au régime seul : 20,6 événements pour
1000 années-patients (p = 0,011) et par rapport aux groupes combinés recevant une
monothérapie par sulfamides hypoglycémiants ou insuline : 18,9 événements pour
1000 années-patients (p = 0,021) ;
- une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde : metformine :
11 événements pour 1000 années-patients, régime seul : 18 événements pour
1000 années-patients (p= 0,01).
Sujets âgés
Dans les sous-groupes de l’étude SAVOR composés de patients de tranches d’âge supérieures à 65 et à
75 ans, l’efficacité et la sécurité d’emploi ont été conformes à celles observées dans la population
globale de l’étude.
L’étude de contrôle glycémique sur 52 semaines GENERATION a été menée chez 720 patients âgés,
dont la moyenne d’âge était de 72,6 ans ; 433 sujets (60,1 %) étaient âgés de moins de 75 ans et
287 sujets (39,9 %) étaient âgés de ≥ 75 ans. Le critère d’évaluation principal a été la proportion de
patients atteignant une HbA1c < 7 % sans hypoglycémie confirmée ou sévère. Aucune différence n’est
20
apparue au niveau du pourcentage de sujets répondeurs : 37,9 % des patients recevant la saxagliptine
et 38,2 % des patients traités par le glimépiride ont atteint le critère principal. Une proportion
inférieure de patients du groupe de la saxagliptine (44,7 %) par rapport au groupe du glimépiride
(54,7 %) a atteint la valeur seuil de l’HbA1c de 7,0 %. Une proportion inférieure de patients dans le
groupe de la saxagliptine (1,1 %) a présenté un événement hypoglycémique confirmé ou sévère par
rapport au groupe du glimépiride (15,3 %).
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec Komboglyze dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
souffrant de diabète de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Les études de bioéquivalence chez des volontaires sains ont démontré que l'association en comprimés
composant Komboglyze est bioéquivalente à la saxagliptine et au chlorhydrate de metformine
co-administrés aux doses correspondantes sous forme de comprimés séparés.
Les données ci-dessous présentent les propriétés pharmacocinétiques de chacune des substances
actives de Komboglyze.
Saxagliptine
La pharmacocinétique de la saxagliptine et de son principal métabolite s'est révélée similaire chez les
sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2.
Absorption
La saxagliptine a été rapidement absorbée après administration orale à jeun, les concentrations
plasmatiques maximales (C
max
) de saxagliptine et de son principal métabolite ayant été atteintes en
respectivement 2 et 4 heures (T
max
). Les valeurs de C
max
et d'ASC de la saxagliptine et de son principal
métabolite ont augmenté proportionnellement à l'augmentation de la dose de saxagliptine, et cette
proportionnalité à la dose était observée à des doses allant jusqu’à 400 mg. Après administration d'une
dose orale unique de 5 mg de saxagliptine à des sujets sains, les valeurs d'ASC plasmatique moyenne
pour la saxagliptine et son principal métabolite ont été de 78 ng·h/mL et de 214 ng·h/mL,
respectivement. Les valeurs de C
max
plasmatique correspondantes étaient de 24 ng/mL et 47 ng/mL,
respectivement. Les coefficients de variation intra-sujets pour la C
max
et l'ASC de la saxagliptine ont
été inférieurs à 12 %.
L'inhibition plasmatique de l'activité de la DPP-4 par la saxagliptine pendant au moins 24 heures après
administration orale de saxagliptine est due à une puissance élevée, une affinité élevée et une liaison
importante au site actif.
Interaction avec les aliments
L'alimentation a eu des effets relativement modestes sur la pharmacocinétique de la saxagliptine chez
les sujets sains. La prise simultanée d'aliments (repas riche en lipides) n'a entraîné aucune modification
de la C
max
de la saxagliptine, et s'est accompagnée d'une augmentation de 27 % de l'ASC,
comparativement à l'administration à jeun. Le temps nécessaire pour atteindre la C
max
(T
max
) a été
allongé d'environ 0,5 heure lorsque la saxagliptine a été administrée avec des aliments
comparativement à une administration à jeun. Ces modifications n'ont pas été considérées comme
cliniquement significatives.
Distribution
In vitro la liaison aux protéines de la saxagliptine et de son principal métabolite dans le sérum humain
est négligeable. En conséquence, des modifications des taux sanguins de protéines dans certaines
maladies (ex. insuffisance rénale ou hépatique) ne sont pas susceptibles de modifier la distribution de
la saxagliptine.
Biotransformation
21
La biotransformation de la saxagliptine est principalement médiée par le cytochrome P450 3A4/5
(CYP3A4/5). Le principal métabolite de la saxagliptine est également un inhibiteur compétitif, sélectif
et réversible de la DPP-4, dont la puissance est égale à 50 % de celle de la saxagliptine.
Elimination
Les valeurs moyennes de demi-vie terminale (t
1/2
) plasmatique de la saxagliptine et de son métabolite
principal sont respectivement de 2,5 heures et de 3,1 heures et la valeur moyenne de t
1/2
pour
l'inhibition de la DPP-4 plasmatique est de 26,9 heures. La saxagliptine est éliminée par voies rénale et
hépatique. Après administration d'une dose unique de 50 mg de saxagliptine marquée au
14
C, 24 %,
36 % et 75 % de la dose ont été excrétés dans l'urine sous forme de saxagliptine, de son principal
métabolite et de radioactivité totale, respectivement. La clairance rénale moyenne de la saxagliptine
(~230 mL/min) a été supérieure au taux moyen de filtration glomérulaire estimé (~120 mL/min),
indiquant une excrétion rénale active. Pour le principal métabolite, les valeurs de clairance rénale ont
été comparables au taux de filtration glomérulaire estimé. Au total, 22 % de la radioactivité
administrée a été retrouvée dans les fèces, ce qui correspond à la fraction de la dose de saxagliptine
excrétée dans la bile et/ou à la part non absorbée du médicament dans l'appareil digestif.
Linéarité
La C
max
et l'ASC de la saxagliptine et de son métabolite principal ont augmenté de manière
proportionnelle à la dose de saxagliptine. Il n'a pas été observé d'accumulation notable de la
saxagliptine ni de son métabolite principal lors d'une administration quotidienne répétée, quel que soit
le niveau de dose. Aucune dépendance à la dose ni au temps n’a été constatée en ce qui concerne la
clairance de la saxagliptine et de son métabolite principal, sur 14 jours d'administration quotidienne de
saxagliptine à des doses comprises entre 2,5 mg et 400 mg.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Une étude ouverte portant sur une seule dose a été réalisée pour évaluer la pharmacocinétique de la
saxagliptine (dose orale de 10 mg) chez des sujets présentant divers degrés d'insuffisance rénale
chronique, en comparaison avec des sujets ayant une fonction rénale normale. L’étude a inclus des
patients ayant une insuffisance rénale classée sur la base de la clairance de la créatinine comme une
insuffisance rénale légère (approximativement DFG ≥ 45 à < 90 ml/min), modérée
(approximativement DFG ≥ 30 à < 45 ml/min) ou sévère (approximativement DFG < 30 ml/min). Les
expositions à la saxagliptine étaient respectivement 1,2 ; 1,4 et 2,1 fois plus élevées, et les expositions
au BMS-510849 étaient respectivement 1,7 ; 2,9 et 4,5 fois plus élevées que celles observés chez les
patients avec une fonction rénale normale.
Insuffisance hépatique
Chez les sujets ayant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh Classe A), modérée (Child-Pugh
Classe B) ou sévère (Child-Pugh Classe C), les expositions à la saxagliptine étaient respectivement
1,1, 1,4 et 1,8 fois plus élevées, et les expositions au BMS-510849 étaient respectivement 22 %, 7 % et
33 % inférieures à celles observées chez les sujets sains.
Sujets âgés (≥ 65 ans)
Les patients âgés (65-80 ans) ont une ASC de 60 % supérieure à celle des patients jeunes (18-40 ans).
Ceci n'est pas considéré cliniquement significatif. C’est pourquoi aucune adaptation de la dose de ce
médicament n'est recommandée en fonction de l'âge uniquement.
Metformine
Absorption
Après administration d'une dose orale de metformine, le T
max
est atteint en 2,5 heures. La
biodisponibilité absolue d'un comprimé de 500 mg de metformine est d'environ 50 % à 60 % chez des
sujets sains. Après administration d'une dose orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces
est de 20 % à 30 %.
Après administration orale, l'absorption de la metformine est saturable et incomplète. La
pharmacocinétique de l'absorption de la metformine semble être non linéaire. Aux doses et schémas
22
posologiques habituels, les concentrations plasmatiques à l’équilibre sont atteintes dans un délai de
24 à 48 heures et elles sont généralement inférieures à 1 μg/mL. Dans les études cliniques contrôlées,
les concentrations plasmatiques maximales (C
max
) de metformine n'ont pas excédé 4 µg/mL, même aux
posologies maximales.
Interaction avec les aliments
Les aliments diminuent et ralentissent légèrement l'absorption de la metformine. Après administration
d'une dose de 850 mg, il a été observé une diminution de 40 % de la concentration plasmatique
maximale, une diminution de 25 % de l'ASC et un allongement de 35 minutes du temps jusqu'à la
concentration plasmatique maximale. La pertinence clinique de cette diminution est inconnue.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le
pic sanguin est inférieur au pic plasmatique et se produit à peu près au même moment. Les
érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de
distribution (V
d
) moyen est compris entre 63 et 276 litres.
Biotransformation
La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez
l'homme.
Elimination
La clairance rénale de la metformine est > 400 mL/min, ce qui indique une élimination par filtration
glomérulaire et sécrétion tubulaire. Après administration d'une dose orale, la demi-vie apparente
d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures. En cas d'altération de la fonction rénale, la clairance
rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine ; la demi-vie d'élimination est donc
prolongée, ce qui entraîne une augmentation de la concentration plasmatique de metformine.
5.3 Données de sécurité préclinique
Co-administration de saxagliptine et de metformine
Une étude de 3 mois chez le chien et des études du développement embryonnaire et fœtal chez le rat et
le lapin ont été réalisées avec l'association de saxagliptine et de metformine.
La co-administration de saxagliptine et de metformine à des rates et des lapines gravides pendant la
période de l'organogenèse n'a été ni embryolétale ni tératogène chez aucune des deux espèces en cas
d'administration de doses produisant des expositions systémiques (ASC) de respectivement 100 fois et
10 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (RHD ; 5 mg de saxagliptine et 2000 mg de
metformine) chez le rat ; et de respectivement 249 fois et 1,1 fois la RHD chez le lapin. Chez le rat, la
toxicité mineure observée sur le développement s'est limitée à une augmentation de l'incidence de
retard de l'ossification (“côtes ondulées”) ; la toxicité maternelle associée s'est limitée à des
diminutions du poids de 5-6 % entre les jours 13 et 18 de la gestation et à des réductions de la prise
alimentaire des mères. Chez le lapin, la co-administration a été mal tolérée chez de nombreuses mères,
avec des morts, des états moribonds ou des avortements. Toutefois, parmi les mères survivant avec des
portées évaluables, la toxicité maternelle s'est limitée à des réductions marginales du poids corporel
entre les jours 21 et 29 de la gestation ; et la toxicité sur le développement observée dans ces portées
s'est limitée à des diminutions du poids corporel fœtal de 7 % et à une faible incidence de retard de
l'ossification au niveau de l'os hyoïde des fœtus.
Une étude de 3 mois chez le chien a été réalisée avec l'association de saxagliptine et de metformine.
Aucune toxicité de l'association n'a été observée à des valeurs de l'ASC correspondant à 68 fois et
1,5 fois la RHD respectivement pour la saxagliptine et pour la metformine.
Aucune étude n'a été réalisée chez l'animal avec l'association des produits contenus dans Komboglyze
pour évaluer la cancérogenèse, la mutagenèse ou l'altération de la fertilité. Les données ci-dessous ont
été observées dans les études menées avec la saxagliptine et la metformine séparément.
23
Saxagliptine
Chez des singes cynomolgus, la saxagliptine a produit des lésions cutanées réversibles (croûtes,
ulcérations et nécrose) au niveau des extrémités (queue, doigts, scrotum et/ou nez) à des doses
≥ 3 mg/kg/jour. La dose associée à l'absence d'effet (NOEL) pour les lésions est de 1 à 2 fois
supérieure à l'exposition humaine de saxagliptine et de son métabolite principal respectivement, à la
dose recommandée chez l'homme (RHD) de 5 mg/jour.
La pertinence clinique des lésions cutanées n'est pas connue, cependant, il n'a pas été observé de
corrélations cliniques aux lésions cutanées chez le singe lors des essais cliniques conduits avec la
saxagliptine chez l'homme.
Des cas, liés à l'immunité, d'hyperplasie lymphoïde non progressive minimale au niveau de la rate, des
ganglions lymphatiques et de la moelle osseuse sans aucune séquelle ont été rapportés chez toutes les
espèces testées à des expositions commençant à partir de 7 fois la dose recommandée chez l'homme.
Chez le chien, la saxagliptine a entraîné une toxicité gastro-intestinale incluant des selles
sanglantes/mucoïdes et une entéropathie aux doses élevées avec une absence d'effet pour une
exposition correspondant à 4 fois et 2 fois la dose recommandée pour l'homme de saxagliptine et de
son métabolite principal respectivement.
La saxagliptine n'est pas génotoxique selon la série de tests conventionnels de génotoxicité in vitro et
in vivo. Aucun potentiel carcinogène n'a été observé dans les essais de carcinogénèse sur 2 ans chez les
rats et les souris.
Des effets sur la fertilité ont été observés chez des rats mâles et des rats femelles à des doses élevées
produisant d'autres signes de toxicité. La saxagliptine n'a pas montré d'effet tératogène aux doses
auxquelles elle a été évaluée chez le rat et le lapin. A des doses élevées chez le rat, la saxagliptine a
entraîné un retard de l’ossification (retard de développement) du pelvis fœtal et une diminution du
poids corporel du fœtus (en présence d'une toxicité maternelle) avec l'absence d'effet (NOEL) de
303 fois et 30 fois supérieure à l'exposition humaine de la saxagliptine et de son métabolite principal,
respectivement pour la dose recommandée chez l'homme. Chez le lapin, les effets de la saxagliptine se
sont limités à des variations mineures du squelette observées uniquement à des doses toxiques pour la
mère (avec une dose associée à l'absence d'effet (NOEL) de 158 et 224 fois la dose recommandée pour
l'homme pour la saxagliptine et son métabolite principal). Lors d'une étude de développement pré et
postnatal chez le rat, la saxagliptine a causé des diminutions du poids de la progéniture à des doses
toxiques maternelles avec une dose associée à l'absence d'effet (NOEL) de 488 fois et 45 fois la dose
recommandée chez l'homme de saxagliptine et de son métabolite principal, respectivement. Les effets
sur le poids corporel de la progéniture ont été observés respectivement jusqu'au jour 92 après la
naissance chez les femelles et jusqu’au jour 120 après la naissance chez les mâles.
Metformine
Les données pré-cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et toxicité sur la reproduction,
n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
Povidone K30
Stéarate de magnésium
Pelliculage
Komboglyze 2,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
Alcool polyvinylique
24
Macrogol 3350
Dioxyde de titane (E171)
Talc (E553b)
Oxyde de fer rouge (E172)
Oxyde de fer jaune (E172)
Komboglyze 2,5 mg/1000 mg, comprimés pelliculés
Alcool polyvinylique
Macrogol 3350
Dioxyde de titane (E171)
Talc (E553b)
Oxyde de fer jaune (E172)
Encre d’impression
Shellac
Laque aluminium indigo carmin (E132).
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquette alu/alu.
Boîtes de 14, 28, 56 et 60 comprimés pelliculés dans des plaquettes non pré-découpées.
Multipacks contenant 112 (2 conditionnements de 56) et 196 (7 conditionnements de 28) comprimés
pelliculés dans des plaquettes non pré-découpées.
Boîtes de 60x1 comprimés pelliculés dans des plaquettes pré-découpées unidoses.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Komboglyze 2,5 mg/850 mg, comprimés pelliculés
EU/1/11/731/001 28 comprimés pelliculés
EU/1/11/731/002 56 comprimés pelliculés
EU/1/11/731/003 60 comprimés pelliculés
25
EU/1/11/731/004 112 (2 plaquettes de 56) comprimés pelliculés
EU/1/11/731/005 196 (7 plaquettes de 28) comprimés pelliculés
EU/1/11/731/006 60x1 comprimés pelliculés
EU/1/11/731/013 14 comprimés pelliculés
Komboglyze 2,5 mg/1000 mg, comprimés pelliculés
EU/1/11/731/007 28 comprimés pelliculés
EU/1/11/731/008 56 comprimés pelliculés
EU/1/11/731/009 60 comprimés pelliculés
EU/1/11/731/010 112 (2 plaquettes de 56) comprimés pelliculés
EU/1/11/731/011 196 (7 plaquettes de 28) comprimés pelliculés
EU/1/11/731/012 60x1 comprimés pelliculés
EU/1/11/731/014 14 comprimés pelliculés
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 24 Novembre 2011
Date du dernier renouvellement : 15 Juillet 2016
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
26
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHE
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
27
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-152 57 Södertälje
Sweden
AstraZeneca UK Limited
Silk Road Business Park
Macclesfield
Cheshire
SK 10 2NA
Royaume-Uni
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de Gestion des Risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’Autorisation
de Mise sur le Marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
28
ANNEXE III
ETIQUETAGE ET NOTICE
29
A. ETIQUETAGE
30
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
ETUI
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Komboglyze 2,5 mg/850 mg comprimés pelliculés
saxagliptine/chlorhydrate de metformine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 2,5 mg de saxagliptine (sous forme de chlorhydrate) et 850 mg de
chlorhydrate de metformine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
Multipack : 112 (2 conditionnements de 56) comprimés pelliculés
Multipack : 196 (7 conditionnements de 28) comprimés pelliculés
60x1 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8. DATE DE PEREMPTION
EXP
9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
31
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/11/731/001 28 comprimés pelliculés
EU/1/11/731/002 56 comprimés pelliculés
EU/1/11/731/003 60 comprimés pelliculés
EU/1/11/731/004 112 (2 conditionnements de 56) comprimés pelliculés
EU/1/11/731/005 196 (7 conditionnements de 28) comprimés pelliculés
EU/1/11/731/006 60x1 comprimés pelliculés
EU/1/11/731/013 14 comprimés pelliculés
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Komboglyze 2,5 mg/850 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
32
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE PACKAGING INTERMEDIAIRE
ETUI
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Komboglyze 2,5 mg/850 mg comprimés pelliculés
saxagliptine/chlorhydrate de metformine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 2,5 mg de saxagliptine (sous forme de chlorhydrate) et 850 mg de
chlorhydrate de metformine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
56 comprimés pelliculés. Composant d’un multipack, ne peut être vendu séparément.
28 comprimés pelliculés. Composant d’un multipack, ne peut être vendu séparément.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8. DATE DE PEREMPTION
EXP
9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
33
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Komboglyze 2,5 mg/850 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
34
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
PLAQUETTE THERMOFORMEES (PRE-DECOUPEES/NON PRE-DECOUPEES)
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Komboglyze 2,5 mg/850 mg comprimés
saxagliptine/metformine HCl
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
AstraZeneca AB
3. DATE DE PEREMPTION
EXP
4. NUMERO DU LOT
Lot
5. AUTRES
35
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
ETUI
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Komboglyze 2,5 mg/1000 mg comprimés pelliculés
saxagliptine/chlorhydrate de metformine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 2,5 mg de saxagliptine (sous forme de chlorhydrate) et 1000 mg de
chlorhydrate de metformine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
Multipack : 112 (2 conditionnements de 56) comprimés pelliculés
Multipack : 196 (7 conditionnements de 28) comprimés pelliculés
60x1 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8. DATE DE PEREMPTION
EXP
9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
36
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/11/731/007 28 comprimés pelliculés
EU/1/11/731/008 56 comprimés pelliculés
EU/1/11/731/009 60 comprimés pelliculés
EU/1/11/731/010 112 (2 conditionnements de 56) comprimés pelliculés
EU/1/11/731/011 196 (7 conditionnements de 28) comprimés pelliculés
EU/1/11/731/012 60x1 comprimés pelliculés
EU/1/11/731/014 14 comprimés pelliculés
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Komboglyze 2,5 mg/1000 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
37
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE PACKAGING INTERMEDIAIRE
ETUI
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Komboglyze 2,5 mg/1000 mg comprimés pelliculés
saxagliptine/chlorhydrate de metformine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient 2,5 mg de saxagliptine (sous forme de chlorhydrate) et 1000 mg de
chlorhydrate de metformine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
56 comprimés pelliculés. Composant d’un multipack, ne peut être vendu séparément.
28 comprimés pelliculés. Composant d’un multipack, ne peut être vendu séparément.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8. DATE DE PEREMPTION
EXP
9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
38
10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHE
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Komboglyze 2,5 mg/1000 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
39
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
PLAQUETTE THERMOFORMEES (PRE-DECOUPEES/NON PRE-DECOUPEES)
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Komboglyze 2,5 mg/1000 mg comprimés
saxagliptine/metformine HCl
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
AstraZeneca AB
3. DATE DE PEREMPTION
EXP
4. NUMERO DU LOT
Lot
5. AUTRES
40
B. NOTICE
41
Notice : information du patient
Komboglyze 2,5 mg/850 mg comprimés pelliculés
saxagliptine/chlorhydrate de metformine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ? :
1. Qu’est-ce que Komboglyze et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Komboglyze
3. Comment prendre Komboglyze
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Komboglyze
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Komboglyze et dans quel cas est-il utilisé
Ce médicament contient deux substances actives différentes :
la saxagliptine, fait partie de la classe des médicaments appelés inhibiteurs DPP-4 (inhibiteurs
dipeptidyl peptidase-4),
et
la metformine, fait partie de la classe des médicaments appelés biguanides.
Ces deux substances appartiennent à une même classe de médicaments appelés antidiabétiques oraux.
Dans quels cas est utilisé Komboglyze
Ce médicament est utilisé pour traiter un type de diabète appelé « diabète de type 2 ».
Comment fonctionne Komboglyze
La saxagliptine et la metformine agissent ensemble pour contrôler votre taux de sucre dans le sang.
Elles améliorent les taux d’insuline après le repas et diminuent également la quantité de sucre produite
par votre corps. Associée à un régime alimentaire et à de l’exercice physique, elles contribuent à la
diminution de votre taux de sucre dans le sang. Ce médicament peut être utilisé seul ou en association
avec d’autres médicaments antidiabétiques y compris l’insuline.
Afin de contrôler votre diabète, vous devez toujours suivre un régime alimentaire et faire de l’exercice
physique, même si vous prenez ce médicament. Il est donc important de suivre les conseils de votre
médecin ou de votre infirmier/ère en ce qui concerne le régime alimentaire et l’exercice physique.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Komboglyze
Ne prenez jamais Komboglyze
42
- si vous êtes allergique à la saxagliptine, à la metformine ou à l’un des autres composants
contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
- si vous avez eu une réaction allergique sévère (hypersensibilité) à un médicament similaire à
celui que vous prenez pour contrôler votre taux de sucre sanguin.
Les symptômes d’une réaction allergique sévère peuvent inclure :
- Rash.
- Apparition de plaques rouges sur la peau (urticaire).
- Gonflement du visage, des lèvres, de la langue et de la gorge qui peuvent entraîner une
difficulté à respirer ou à avaler.
Si vous avez ces symptômes, arrêtez de prendre ce médicament et appelez immédiatement votre
médecin ou votre infirmier/ère.
- si vous avez déjà fait un coma diabétique.
- si vous avez un diabète non contrôlé avec, par exemple, une hyperglycémie sévère (taux élevé
de glucose dans le sang), des nausées, des vomissements, une diarrhée, une perte de poids
rapide, une acidose lactique (voir « Risque d'acidose lactique » ci-dessous) ou une acidocétose.
En cas d'acidocétose, les substances appelées « corps cétoniques » s’accumulent dans le sang ce
qui peut conduire à un pré-coma diabétique. Les symptômes comprennent des douleurs à
l'estomac, une respiration rapide et profonde, une somnolence ou si votre haleine présente une
odeur fruitée inhabituelle.
- si vous souffrez d’une détérioration sévère de la fonction rénale ou si vous avez des problèmes
hépatiques.
- si vous avez récemment eu une attaque cardiaque ou si vous souffrez d’insuffisance cardiaque
ou si vous avez des problèmes circulatoires graves, ou si vous avez des difficultés respiratoires
qui pourraient être en relation avec un problème cardiaque.
- si vous avez une infection grave ou si vous êtes déshydraté (vous avez perdu beaucoup d’eau de
votre corps).
- si vous allaitez (voir aussi rubrique « Grossesse et allaitement »).
- si vous consommez de grandes quantités d’alcool (tous les jours ou seulement de temps en
temps) (voir rubrique « Komboglyze avec de l’alcool »).
Ne prenez pas ce médicament si l’une de ces situations vous concerne. Si vous n'en êtes pas certain(e),
parlez-en avec votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Avertissements et précautions
Risque d'acidose lactique
Komboglyze peut provoquer un effet indésirable très rare, mais très grave, appelé « acidose lactique »,
en particulier si vos reins ne fonctionnent pas correctement. Le risque de développer une acidose
lactique augmente également en cas de diabète mal contrôlé, d’infections graves, de jeûne prolongé ou
de consommation d'alcool, de déshydratation (voir informations complémentaires ci-dessous), de
problèmes au foie et toutes autres affections médicales pour lesquelles une partie du corps reçoit un
apport réduit en oxygène (les maladies cardiaques aiguës sévères, par exemple).
Si l’une de ces situations s’applique à vous, adressez-vous à votre médecin pour recevoir des
instructions supplémentaires.
Arrêtez de prendre Komboglyze pendant une courte période si vous souffrez d’une affection
susceptible d’être associée à une déshydratation (perte importante de liquides corporels) tels des
vomissements sévères, de la diarrhée, de la fièvre, une exposition à la chaleur ou si vous buvez moins
de liquides que d’habitude. Adressez-vous à votre médecin pour obtenir des instructions
supplémentaires.
Arrêtez de prendre Komboglyze et contactez immédiatement un médecin ou l’hôpital le plus
proche si vous présentez les symptômes d’une acidose lactique, car cette affection peut entraîner un
coma.
Les symptômes de l’acidose lactique comprennent :
- vomissements
43
- maux d’estomac (douleurs abdominales)
- crampes musculaires
- sensation générale de malaise associée à une grande fatigue
- difficultés à respirer
- diminution de la température corporelle et du rythme cardiaque
L’acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée à l’hôpital.
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Komboglyze :
- si vous souffrez de diabète de type 1 (votre corps ne produit pas assez d’insuline). Ce
médicament ne doit pas être utilisé dans ce cas.
- si vous avez ou avez eu une maladie au niveau du pancréas.
- si vous prenez de l’insuline ou un médicament antidiabétique connu comme « sulfamide
hypoglycémiant », votre médecin pourra vouloir réduire la dose de l’insuline ou du sulfamide
hypoglycémiant lorsque l’un des deux est pris avec ce médicament afin d’éviter de faibles taux
de sucre dans le sang.
- si vous avez eu des réactions allergiques à tout autre médicament pris pour le contrôle du taux
de sucre dans le sang.
- si vous avez une maladie ou vous prenez un médicament qui peut réduire votre défense contre
les infections.
- si vous avez déjà eu une insuffisance cardiaque ou si vous avez d’autres facteurs de risque
pouvant entraîner une insuffisance cardiaque tels que des problèmes avec vos reins. Votre
médecin vous signalera les signes et symptômes de l’insuffisance cardiaque. Vous devrez
appeler votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère immédiatement si vous ressentez
l’un de ces symptômes. Les symptômes peuvent inclure, mais ne sont pas limités à, une
augmentation de l’essoufflement, une prise de poids rapide et un gonflement des pieds (œdème
des pieds).
Si vous devez subir une opération chirurgicale importante, arrêtez de prendre Komboglyze au moment
de l’opération et pendant un certain temps après l’intervention. Votre médecin décidera du moment où
vous devrez arrêter et reprendre votre traitement par Komboglyze.
Les lésions cutanées sont une complication fréquente chez les patients diabétiques. Des éruptions
cutanées ont été observées avec la saxagliptine et avec certains médicaments antidiabétiques de la
même classe que la saxagliptine. Suivez les recommandations pour les soins de la peau et des pieds
que votre médecin ou votre infirmier/ère vous donnent. Contactez votre médecin si vous constatez des
cloques sur la peau, car cela peut être le signe d'une affection appelée pemphigoïde bulleuse. Votre
médecin peut vous demander d'arrêter Komboglyze.
Si l’une de ces situations vous concerne ou si vous n'en êtes pas certain(e), parlez–en avec votre
médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Tests et suivi de la fonction rénale
Pendant votre traitement par ce médicament, votre médecin contrôlera votre fonction rénale au moins
une fois par an ou plus fréquemment si vous êtes âgé(e) et/ou si votre fonction rénale s’est détériorée.
Enfants et adolescents
L’utilisation de Komboglyze n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de
18 ans. L’efficacité et la sécurité d’emploi de ce médicament chez les enfants et les adolescents de
moins de 18 ans ne sont pas connues.
Autres médicaments et Komboglyze
Si vous devez recevoir une injection d’un produit de contraste contenant de l’iode, par exemple, pour
une radiographie ou un scanner, vous devez arrêter de prendre Komboglyze avant ou au moment de
l’injection. Votre médecin décidera du moment où vous devrez arrêter et reprendre la prise de votre
traitement par Komboglyze.
44
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament. Vous devrez peut-être passer plus fréquemment des tests de la glycémie ou de
la fonction rénale ou votre médecin devra peut-être ajuster la posologie de Komboglyze. Il est
particulièrement important de signaler les médicaments suivants :
- cimétidine, un médicament utilisé pour traiter les problèmes d’estomac.
- kétoconazole qui est utilisé pour traiter les infections fongiques.
- bronchodilatateurs (bêta-2 agonistes) qui sont utilisés pour traiter l’asthme.
- diltiazem qui est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle.
- rifampicine, un antibiotique utilisé pour traiter des infections comme la tuberculose.
- corticostéroïdes qui sont utilisés pour traiter l’inflammation dans des maladies telles que
l’asthme et l’arthrite.
- carbamazépine, phénobarbital ou phénytoïne qui sont utilisés pour contrôler les convulsions
(crises d’épilepsie) ou la douleur chronique.
- les médicaments qui augmentent la production d’urine (diurétiques).
- des médicaments utilisés pour traiter la douleur et l’inflammation (AINS ou inhibiteurs de la
COX-2, tels que l’ibuprofène et le célécoxib).
- certains médicaments utilisés pour traiter l'hypertension artérielle (inhibiteurs de l’ECA et
antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II).
Si l’une de ces situations vous concerne ou si vous n'en êtes pas certain(e), parlez–en avec votre
médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Komboglyze avec de l’alcool
Eviter une consommation excessive d’alcool pendant la prise de Komboglyze car cela peut augmenter
le risque d’acidose lactique (voir rubrique « Avertissements et précautions »).
Grossesse et allaitement
Ne prenez pas ce médicament si vous êtes enceinte ou si vous envisagez de l’être, car cela pourrait
nuire gravement à votre enfant.
Ne prenez pas ce médicament si vous allaitez ou envisagez d’allaiter, car la metformine passe dans le
lait maternel humain en petites quantités.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
La saxagliptine et la metformine ont une influence négligeable sur la capacité à conduire des véhicules
et à utiliser des machines. L’hypoglycémie peut affecter votre aptitude à la conduite de véhicules et à
l'utilisation de machines ou à travailler en toute sécurité. Il existe un risque d’hypoglycémie lors de la
prise de ce médicament en association à des médicaments connus pour provoquer une hypoglycémie
tels que l'insuline et les sulfamides hypoglycémiants.
3. Comment prendre Komboglyze
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Si votre médecin vous a prescrit ce médicament en association à un sulfamide hypoglycémiant ou à
l’insuline, rappelez-vous de prendre cet autre médicament selon les instructions de votre médecin afin
d’obtenir les meilleurs résultats pour votre santé.
Combien en prendre
La dose de ce médicament que vous allez prendre dépend de votre état de santé et de la dose que
vous prenez actuellement de metformine et/ou de comprimés individuels de saxagliptine et de
metformine. Votre médecin vous dira exactement la dose de ce médicament à prendre.
La dose recommandée est de un comprimé deux fois par jour.
45
Si votre fonction rénale est réduite, votre médecin pourra vous prescrire une dose plus faible.
Prise du médicament
Prenez votre médicament par voie orale.
Prenez-le au cours du repas pour diminuer le risque de maux d’estomac.
Régime alimentaire et exercice physique
Pour contrôler votre diabète, vous devez suivre un régime alimentaire et faire de l’exercice physique,
même si vous prenez ce médicament. Il est donc important de suivre les conseils de votre médecin ou
de votre infirmier/ère à ce sujet. En particulier, si vous suivez un régime hypocalorique dû au diabète,
vous devez le poursuivre pendant le traitement par ce médicament.
Si vous avez pris plus de Komboglyze que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de Komboglyze que vous n’auriez dû, contactez immédiatement un médecin ou
rendez-vous directement à l’hôpital. Prenez la boîte de ce médicament avec vous.
Si vous oubliez de prendre Komboglyze
Si vous oubliez de prendre une dose de ce médicament, prenez-la dès que vous vous en rendez
compte. Néanmoins, s’il est presque temps de prendre la dose suivante, sautez la dose oubliée et
prenez la dose suivante à l’heure habituelle.
Ne prenez pas de dose double de ce médicament pour compenser la dose que vous avez oublié
de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Komboglyze
Continuez à prendre ce médicament jusqu’à ce que votre médecin ne vous dise d’arrêter. Cela aidera à
garder votre taux de sucre dans le sang sous contrôle.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Arrêtez de prendre ce médicament et contactez immédiatement votre médecin si vous ressentez
l’un des effets indésirables sévères suivants :
Acidose lactique, Komboglyze peut provoquer un effet indésirable très rare (peut affecter
jusqu’à 1 personne sur 10 000), mais très grave appelé acidose lactique (voir rubrique
« Avertissements et précautions »). Si cela arrive, arrêtez de prendre Komboglyze et
contactez immédiatement un médecin ou rendez-vous à l’hôpital le plus proche, car
l'acidose lactique peut entraîner un coma.
Douleur abdominale sévère et persistante (au niveau de l’estomac) qui peut irradier au niveau
de votre dos, ainsi que des nausées et des vomissements, car ceci peut être un signe d’une
inflammation du pancréas (pancréatite).
Vous devez appeler votre médecin si vous ressentez l’effet indésirable suivant :
douleurs articulaires sévères
Autres effets indésirables possibles de Komboglyze :
Fréquents (pouvant affecter jusqu’à un patient sur 10)
maux de tête
douleurs musculaires (myalgie)
vomissements ou indigestion (dyspepsie)
infections des voies urinaires (infection urinaire)
46
infections des voies aériennes supérieures
inflammation du nez ou de la gorge comme lors d’un rhume ou d’un mal de gorge
inflammation de l’estomac (gastrite) ou de l’intestin, parfois due à une infection (gastroentérite)
infection des sinus, avec parfois une sensation de douleur et sécrétions derrière vos joues et
yeux (sinusite)
flatulence
sensation vertigineuse
fatigue
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à un patient sur 100)
douleurs des articulations (arthralgies)
difficultés à obtenir ou maintenir une érection (dysfonction érectile)
Effets indésirables observés lors de la prise de saxagliptine seule :
Fréquents
sensation vertigineuse
fatigue
Effets indésirables observés lors de la prise de saxagliptine seule ou en association:
Indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles)
constipation
cloques au niveau de la peau (pemphigoïde bulleuse)
Certains patients ont présenté une légère diminution du nombre d’un type de globules blancs sanguins
(lymphocytes) observée lors d’un test sanguin lorsque la saxagliptine a été prise seule ou en
association. Des cas d’éruption cutanée et des réactions cutanées (hypersensibilité) ont été également
rapportées chez certains patients pendant leur traitement avec la saxagliptine.
Pendant l’utilisation après autorisation de la saxagliptine, des effets indésirables additionnels ont été
rapportés qui incluent des réactions allergiques graves (anaphylaxie) et un gonflement du visage, des
lèvres, de la langue et de la gorge qui peuvent entraîner une difficulté à respirer ou à avaler. Si vous
avez une réaction allergique, arrêtez de prendre ce médicament et appelez votre médecin
immédiatement. Votre médecin pourra prescrire un médicament pour traiter votre réaction allergique
et un médicament différent pour votre diabète.
Effets indésirables observés lors de la prise de metformine seule :
Très fréquents (pouvant affecter plus d’un patient sur 10)
nausées, vomissements
diarrhée ou douleurs abdominales
perte d’appétit.
Fréquents
goût métallique dans la bouche.
diminution ou faible taux de vitamine B
12
dans le sang (les symptômes peuvent inclure une
fatigue extrême (fatigue), une langue douloureuse et rouge (glossite), des fourmillements
(paresthésie) ou une peau pâle ou jaune). Votre médecin peut demander des examens pour
déterminer la cause de vos symptômes, car certains d'entre eux peuvent également être dus au
diabète ou à d'autres problèmes de santé sans rapport avec le diabète.
Très rares
problèmes hépatiques (hépatite)
rougeur de la peau (éruption) ou démangeaisons
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
47
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Komboglyze
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et l’emballage
après {EXP}. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
N’utilisez pas ce médicament si l’emballage est endommagé ou montre des signes de manipulation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Komboglyze
Les substances actives sont la saxagliptine et le chlorhydrate de metformine.
Chaque comprimé pelliculé contient 2,5 mg de saxagliptine sous forme hydrochloride et 850 mg de
chlorhydrate de metformine.
Les autres composants (excipients) sont :
Noyau du comprimé : povidone K30, stéarate de magnésium.
Pelliculage : alcool polyvinylique, macrogol 3350, dioxyde de titane (E171), talc (E553b),
oxyde de fer rouge (E172) et oxyde de fer jaune (E172).
Encre d’impression : shellac et laque aluminium indigo carmin (E132).
Qu’est-ce que Komboglyze et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés (« comprimés ») de Komboglyze 2,5 mg/850 mg sont des comprimés
marron clair à marron, ronds, portant l'impression à l'encre bleue “2.5/850” d'un côté et “4246”
de l'autre côté.
Komboglyze est disponible en plaquettes en aluminium. La taille des boîtes est de 14, 28, 56 et
60 comprimés pelliculés en plaquettes non pré-découpées, multipacks contenant 112
(2 conditionnements de 56) et 196 (7 conditionnements de 28) comprimés pelliculés dans des
plaquettes non pré-découpées et 60 x1 comprimés pelliculés en plaquettes pré-découpées
unitaires.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans votre pays.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
Fabricant
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
48
SE-152 57 Södertälje
Sweden
AstraZeneca UK Limited
Silk Road Business Park
Macclesfield
Cheshire
SK 10 2NA
Royaume-Uni
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
AstraZeneca S.A./N.V.
Tel: +32 2 370 48 11
Lietuva
UAB AstraZeneca Lietuva
Tel: +370 5 2660550
Б
ългария
АстраЗенека България ЕООД
Тел.: +359 (2) 44 55 000
Luxe
mbourg/Luxemburg
AstraZeneca S.A./N.V.
Tél/Tel: +32 2 370 48 11
Česká republika
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
Tel: +420 222 807 111
Magyarország
AstraZeneca Kft.
Tel.: +36 1 883 6500
Danmark
AstraZeneca A/S
Tlf: +45 43 66 64 62
Malta
Associated Drug Co. Ltd
Tel: +356 2277 8000
Deutschland
AstraZeneca GmbH
Tel: +49 40 809034100
Nederland
AstraZeneca BV
Tel: +31 85 808 9900
Eesti
AstraZeneca
Tel: +372 6549 600
Norge
AstraZeneca AS
Tlf: +47 21 00 64 00
Ελλάδα
AstraZeneca A.E.
Τηλ: +30 2 106871500
Österreich
AstraZeneca Österreich GmbH
Tel: +43 1 711 31 0
España
AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.
Tel: +34 91 301 91 00
Polska
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 245 73 00
France
AstraZeneca
Tél: +33 1 41 29 40 00
Portugal
AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 434 61 00
Hrvatska
AstraZeneca d.o.o.
Tel: +385 1 4628 000
România
AstraZeneca Pharma SRL
Tel: +40 21 317 60 41
Ireland
AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC
Slovenija
AstraZeneca UK Limited
49
Tel: +353 1609 7100 Tel: +386 1 51 35 600
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
AstraZeneca AB, o.z.
Tel: +421 2 5737 7777
Italia
AstraZeneca S.p.A.
Tel: +39 02 00704500
Suomi/Finland
AstraZeneca Oy
Puh/Tel: +358 10 23 010
Κύπρος
Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ
Τηλ: +357 22490305
Sverige
AstraZeneca AB
Tel: +46 8 553 26 000
Latvija
SIA AstraZeneca Latvija
Tel: +371 67377100
United Kingdom (Northern Ireland)
AstraZeneca UK Ltd
Tel: +44 1582 836 836
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
50
Notice : information du patient
Komboglyze 2,5 mg/1000 mg comprimés pelliculés
saxagliptine/chlorhydrate de metformine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ? :
1. Qu’est-ce que Komboglyze et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Komboglyze
3. Comment prendre Komboglyze
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Komboglyze
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Komboglyze et dans quel cas est-il utilisé
Ce médicament contient deux substances actives différentes :
la saxagliptine, fait partie de la classe des médicaments appelés inhibiteurs DPP-4 (inhibiteurs
dipeptidyl peptidase-4),
et
la metformine, fait partie de la classe des médicaments appelés biguanides.
Ces deux substances appartiennent à une même classe de médicaments appelés antidiabétiques oraux.
Dans quels cas est utilisé Komboglyze
Ce médicament est utilisé pour traiter un type de diabète appelé « diabète de type 2 ».
Comment fonctionne Komboglyze
La saxagliptine et la metformine agissent ensemble pour contrôler votre taux de sucre dans le sang.
Elles améliorent les taux d’insuline après le repas et diminuent également la quantité de sucre produite
par votre corps. Associée à un régime alimentaire et à de l’exercice physique, elles contribuent à la
diminution de votre taux de sucre dans le sang. Ce médicament peut être utilisé seul ou en association
avec d’autres médicaments antidiabétiques y compris l’insuline.
Afin de contrôler votre diabète, vous devez toujours suivre un régime alimentaire et faire de l’exercice
physique, même si vous prenez ce médicament. Il est donc important de suivre les conseils de votre
médecin ou de votre infirmier/ère en ce qui concerne le régime alimentaire et l’exercice physique.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Komboglyze
Ne prenez jamais Komboglyze
51
- si vous êtes allergique à la saxagliptine, à la metformine ou à l’un des autres composants
contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
- si vous avez eu une réaction allergique sévère (hypersensibilité) à un médicament similaire à
celui que vous prenez pour contrôler votre taux de sucre sanguin.
Les symptômes d’une réaction allergique sévère peuvent inclure :
- Rash.
- Apparition de plaques rouges sur la peau (urticaire).
- Gonflement du visage, des lèvres, de la langue et de la gorge qui peuvent entraîner une
difficulté à respirer ou à avaler.
Si vous avez ces symptômes, arrêtez de prendre ce médicament et appelez immédiatement
votre médecin ou votre infirmier/ère.
- si vous avez déjà fait un coma diabétique.
- si vous avez un diabète non contrôlé avec, par exemple, une hyperglycémie sévère (taux élevé
de glucose dans le sang), des nausées, des vomissements, une diarrhée, une perte de poids
rapide, une acidose lactique (voir « Risque d'acidose lactique » ci-dessous) ou une acidocétose.
En cas d'acidocétose, les substances appelées « corps cétoniques » s’accumulent dans le sang ce
qui peut conduire à un pré-coma diabétique. Les symptômes comprennent des douleurs à
l'estomac, une respiration rapide et profonde, une somnolence ou si votre haleine présente une
odeur fruitée inhabituelle.
- si vous souffrez d’une détérioration sévère de la fonction rénale ou si vous avez des problèmes
hépatiques.
- si vous avez récemment eu une attaque cardiaque ou si vous souffrez d’insuffisance cardiaque
ou si vous avez des problèmes circulatoires graves, ou si vous avez des difficultés respiratoires
qui pourraient être en relation avec un problème cardiaque.
- si vous avez une infection grave ou si vous êtes déshydraté (vous avez perdu beaucoup d’eau de
votre corps).
- si vous allaitez (voir aussi rubrique « Grossesse et allaitement »).
- si vous consommez de grandes quantités d’alcool (tous les jours ou seulement de temps en
temps) (voir rubrique « Komboglyze avec de l’alcool »).
Ne prenez pas ce médicament si l’une de ces situations vous concerne. Si vous n'en êtes pas certain(e),
parlez-en avec votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Avertissements et précautions
Risque d'acidose lactique
Komboglyze peut provoquer un effet indésirable très rare, mais très grave, appelé « acidose lactique »,
en particulier si vos reins ne fonctionnent pas correctement. Le risque de développer une acidose
lactique augmente également en cas de diabète mal contrôlé, d’infections graves, de jeûne prolongé ou
de consommation d'alcool, de déshydratation (voir informations complémentaires ci-dessous), de
problèmes au foie et toutes autres affections médicales pour lesquelles une partie du corps reçoit un
apport réduit en oxygène (les maladies cardiaques aiguës sévères, par exemple).
Si l’une de ces situations s’applique à vous, adressez-vous à votre médecin pour recevoir des
instructions supplémentaires.
Arrêtez de prendre Komboglyze pendant une courte période si vous souffrez d’une affection
susceptible d’être associée à une déshydratation (perte importante de liquides corporels) tels des
vomissements sévères, de la diarrhée, de la fièvre, une exposition à la chaleur ou si vous buvez moins
de liquides que d’habitude. Adressez-vous à votre médecin pour obtenir des instructions
supplémentaires.
Arrêtez de prendre Komboglyze et contactez immédiatement un médecin ou l’hôpital le plus
proche si vous présentez les symptômes d’une acidose lactique, car cette affection peut entraîner un
coma.
Les symptômes de l’acidose lactique comprennent :
- vomissements
52
- maux d’estomac (douleurs abdominales)
- crampes musculaires
- sensation générale de malaise associée à une grande fatigue
- difficultés à respirer
- diminution de la température corporelle et du rythme cardiaque
L’acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée à l’hôpital.
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Komboglyze
- si vous souffrez de diabète de type 1 (votre corps ne produit pas assez d’insuline). Ce
médicament ne doit pas être utilisé dans ce cas.
- si vous avez ou avez eu une maladie au niveau du pancréas.
- si vous prenez de l’insuline ou un médicament antidiabétique connu comme « sulfamide
hypoglycémiant », votre médecin pourra vouloir réduire la dose de l’insuline ou du sulfamide
hypoglycémiant lorsque l’un des deux est pris avec ce médicament afin d’éviter de faibles taux
de sucre dans le sang.
- si vous avez eu des réactions allergiques à tout autre médicament pris pour le contrôle du taux
de sucre dans le sang.
- si vous avez une maladie ou vous prenez un médicament qui peut réduire votre défense contre
les infections.
- si vous avez déjà eu une insuffisance cardiaque ou si vous avez d’autres facteurs de risque
pouvant entraîner une insuffisance cardiaque tels que des problèmes avec vos reins. Votre
médecin vous signalera les signes et symptômes de l’insuffisance cardiaque. Vous devrez
appeler votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère immédiatement si vous ressentez
l’un de ces symptômes. Les symptômes peuvent inclure, mais ne sont pas limités à, une
augmentation de l’essoufflement, une prise de poids rapide et un gonflement des pieds (œdème
des pieds).
Si vous devez subir une opération chirurgicale importante, arrêtez de prendre Komboglyze au moment
de l’opération et pendant un certain temps après l’intervention. Votre médecin décidera du moment où
vous devrez arrêter et reprendre votre traitement par Komboglyze.
Les lésions cutanées sont une complication fréquente chez les patients diabétiques. Des éruptions
cutanées ont été observées avec la saxagliptine et avec certains médicaments antidiabétiques de la
même classe que la saxagliptine. Suivez les recommandations pour les soins de la peau et des pieds
que votre médecin ou votre infirmier/ère vous donnent. Contactez votre médecin si vous constatez des
cloques sur la peau, car cela peut être le signe d'une affection appelée pemphigoïde bulleuse. Votre
médecin peut vous demander d'arrêter Komboglyze.
Si l’une de ces situations vous concerne ou si vous n'en êtes pas certain(e), parlez–en avec votre
médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Tests et suivi de la fonction rénale
Pendant votre traitement par Komboglyze,votre médecin contrôlera votre fonction rénale au moins
une fois par an ou plus fréquemment si vous êtes âgé(e) et/ou si votre fonction rénale s’est détériorée .
Enfants et adolescents
L’utilisation de ce médicament n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de
18 ans. L’efficacité et la sécurité d’emploi de ce médicament chez les enfants et les adolescents de
moins de 18 ans ne sont pas connues.
Autres médicaments et Komboglyze
Si vous devez recevoir une injection d’un produit de contraste contenant de l’iode, par exemple, pour
une radiographie ou un scanner, vous devez arrêter de prendre Komboglyze avant ou au moment de
l’injection. Votre médecin décidera du moment où vous devrez arrêter et reprendre la prise de votre
traitement par Komboglyze.
53
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament. Vous devrez peut-être passer plus fréquemment des tests de la glycémie ou de
la fonction rénale ou votre médecin devra peut-être ajuster la posologie de Komboglyze. Il est
particulièrement important de signaler les médicaments suivants :
- cimétidine, un médicament utilisé pour traiter les problèmes d’estomac.
- kétoconazole qui est utilisé pour traiter les infections fongiques.
- bronchodilatateurs (bêta-2 agonistes) qui sont utilisés pour traiter l’asthme.
- diltiazem qui est utilisé dans le traitement de l’hypertension artérielle.
- rifampicine, un antibiotique utilisé pour traiter des infections comme la tuberculose.
- corticostéroïdes qui sont utilisés pour traiter l’inflammation dans des maladies telles que
l’asthme et l’arthrite.
- carbamazépine, phénobarbital ou phénytoïne qui sont utilisés pour contrôler les convulsions
(crises d’épilepsie) ou la douleur chronique.
- les médicaments qui augmentent la production d’urine (diurétiques).
- des médicaments utilisés pour traiter la douleur et l’inflammation (AINS ou inhibiteurs de la
COX-2, tels que l’ibuprofène et le célécoxib).
- certains médicaments utilisés pour traiter l'hypertension artérielle (inhibiteurs de l’ECA et
antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II).
Si l’une de ces situations vous concerne ou si vous n'en êtes pas certain(e), parlez-en avec votre
médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Komboglyze avec de l’alcool
Eviter la consommation excessive d’alcool pendant la prise de Komboglyze car cela peut augmenter le
risque d’acidose lactique (voir rubrique « Avertissements et précautions »).
Grossesse et allaitement
Ne prenez pas ce médicament si vous êtes enceinte ou si vous envisagez de l’être, car cela pourrait
nuire gravement à votre enfant.
Ne prenez pas ce médicament si vous allaitez ou envisagez d’allaiter, car la metformine passe dans le
lait maternel humain en petites quantités.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
La saxagliptine et la metformine ont une influence négligeable sur la capacité à conduire des véhicules
et à utiliser des machines. L’hypoglycémie peut affecter votre aptitude à la conduite de véhicules et à
l'utilisation de machines ou à travailler en toute sécurité. Il existe un risque d’hypoglycémie lors de la
prise de ce médicament en association à des médicaments connus pour provoquer une hypoglycémie
tels que l'insuline et les sulfamides hypoglycémiants.
3. Comment prendre Komboglyze
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Si votre médecin vous a prescrit ce médicament en association à un sulfamide hypoglycémiant ou à
l’insuline, rappelez-vous de prendre cet autre médicament selon les instructions de votre médecin afin
d’obtenir les meilleurs résultats pour votre santé.
Combien en prendre
La dose de ce médicament que vous allez prendre dépend de votre état de santé et de la dose que
vous prenez actuellement de metformine et/ou de comprimés individuels de saxagliptine et de
metformine. Votre médecin vous dira exactement la dose de ce médicament à prendre.
La dose recommandée est de un comprimé deux fois par jour.
54
Si votre fonction rénale est réduite, votre médecin pourra vous prescrire une dose plus faible
Prise du médicament
Prenez votre médicament par voie orale.
Prenez-le au cours du repas pour diminuer le risque de maux d’estomac.
Régime alimentaire et exercice physique
Pour contrôler votre diabète, vous devez suivre un régime alimentaire et faire de l’exercice physique,
même si vous prenez ce médicament. Il est donc important de suivre les conseils de votre médecin ou
de votre infirmier/ère à ce sujet. En particulier, si vous suivez un régime hypocalorique dû au diabète,
vous devez le poursuivre pendant le traitement par ce médicament.
Si vous avez pris plus de Komboglyze que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de Komboglyze que vous n’auriez dû, contactez immédiatement un médecin ou
rendez-vous directement à l’hôpital. Prenez la boîte de ce médicament avec vous.
Si vous oubliez de prendre Komboglyze
Si vous oubliez de prendre une dose de ce médicament, prenez-la dès que vous vous en rendez
compte. Néanmoins, s’il est presque temps de prendre la dose suivante, sautez la dose oubliée et
prenez la dose suivante à l’heure habituelle.
Ne prenez pas de dose double de ce médicament pour compenser la dose que vous avez oublié
de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Komboglyze
Continuez à prendre ce médicament jusqu’à ce que votre médecin ne vous dise d’arrêter. Cela aidera à
garder votre taux de sucre dans le sang sous contrôle.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Arrêtez de prendre ce médicament et contactez immédiatement votre médecin si vous ressentez
l’un des effets indésirables sévères suivants :
Acidose lactique, Komboglyze peut provoquer un effet indésirable très rare (peut affecter
jusqu’à 1 personne sur 10 000), mais très grave appelé acidose lactique (voir rubrique
« Avertissements et précautions »). Si cela arrive, arrêtez de prendre Komboglyze et
contactez immédiatement un médecin ou rendez-vous à l’hôpital le plus proche, car
l'acidose lactique peut entraîner un coma.
Douleur abdominale sévère et persistante (au niveau de l’estomac) qui peut irradier au niveau
de votre dos, ainsi que des nausées et des vomissements, car ceci peut être un signe d’une
inflammation du pancréas (pancréatite).
Vous devez appeler votre médecin si vous ressentez l’effet indésirable suivant :
douleurs articulaires sévères
Autres effets indésirables possibles de Komboglyze :
Fréquents (pouvant affecter jusqu’à un patient sur 10)
maux de tête
douleurs musculaires (myalgie)
vomissements ou indigestion (dyspepsie)
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infections des voies urinaires (infection urinaire)
infections des voies aériennes supérieures
inflammation du nez ou de la gorge comme lors d’un rhume ou d’un mal de gorge
inflammation de l’estomac (gastrite) ou de l’intestin, parfois due à une infection (gastroentérite)
infection des sinus, avec parfois une sensation de douleur et sécrétions derrière vos joues et
yeux (sinusite)
flatulence
sensation vertigineuse
fatigue
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à un patient sur 100)
douleurs des articulations (arthralgies)
difficultés à obtenir ou maintenir une érection (dysfonction érectile)
Effets indésirables observés lors de la prise de saxagliptine seule :
Fréquents
sensation vertigineuse
fatigue.
Effets indésirables observés lors de la prise de saxagliptine seule ou en association:
Indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles)
constipation
cloques au niveau de la peau (pemphigoïde bulleuse)
Certains patients ont présenté une légère diminution du nombre d’un type de globules blancs sanguins
(lymphocytes) observée lors d’un test sanguin lorsque la saxagliptine a été prise seule ou en
association. Des cas d’éruption cutanée et des réactions cutanées (hypersensibilité) ont été également
rapportées chez certains patients pendant leur traitement avec la saxagliptine.
Pendant l’utilisation après autorisation de la saxagliptine, des effets indésirables additionnels ont été
rapportés qui incluent des réactions allergiques graves (anaphylaxie) et un gonflement du visage, des
lèvres, de la langue et de la gorge qui peuvent entraîner une difficulté à respirer ou à avaler. Si vous
avez une réaction allergique, arrêtez de prendre ce médicament et appelez votre médecin
immédiatement. Votre médecin pourra prescrire un médicament pour traiter votre réaction allergique
et un médicament différent pour votre diabète.
Effets indésirables observés lors de la prise de metformine seule :
Très fréquents (pouvant affecter plus d’un patient sur 10)
nausées, vomissements
diarrhée ou douleurs abdominales
perte d’appétit
Fréquents
goût métallique dans la bouche.
diminution ou faible taux de vitamine B
12
dans le sang (les symptômes peuvent inclure une
fatigue extrême (fatigue), une langue douloureuse et rouge (glossite), des fourmillements
(paresthésie) ou une peau pâle ou jaune). Votre médecin peut demander des examens pour
déterminer la cause de vos symptômes, car certains d'entre eux peuvent également être dus au
diabète ou à d'autres problèmes de santé sans rapport avec le diabète.
Très rares
problèmes hépatiques (hépatite)
rougeur de la peau (éruption) ou démangeaisons.
Déclaration des effets secondaires
56
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Komboglyze
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et l’emballage
après {EXP}. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
N’utilisez pas ce médicament si l’emballage est endommagé ou montre des signes de manipulation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Komboglyze
Les substances actives sont la saxagliptine et le chlorhydrate de metformine.
Chaque comprimé pelliculé contient 2,5 mg de saxagliptine sous forme hydrochloride et 1000 mg de
chlorhydrate de metformine.
Les autres composants (excipients) sont :
Noyau du comprimé : povidone K30, stéarate de magnésium.
Pelliculage : alcool polyvinylique, macrogol 3350, dioxyde de titane (E171), talc (E553b) et
oxyde de fer jaune (E172).
Encre d’impression : shellac et laque aluminium indigo carmin (E132).
Qu’est-ce que Komboglyze et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés (« comprimés ») de Komboglyze 2,5 mg/1000 mg sont des
comprimés jaune pâle à jaune clair, ovales, portant l'impression à l'encre bleue “2.5/1000” d'un
côté et “4247” de l'autre côté.
Komboglyze est disponible en plaquettes en aluminium. La taille des boîtes est de 14, 28, 56 et
60 comprimés pelliculés en plaquettes non pré-découpées, multipacks contenant 112
(2 conditionnements de 56) et 196 (7 conditionnements de 28) comprimés pelliculés dans des
plaquettes non pré-découpées et 60 x1 comprimés pelliculés en plaquettes pré-découpées
unitaires.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans votre pays.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Suède
Fabricant
57
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-152 57 Södertälje
Sweden
AstraZeneca UK Limited
Silk Road Business Park
Macclesfield
Cheshire
SK 10 2NA
Royaume-Uni
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
AstraZeneca S.A./N.V.
Tel: +32 2 370 48 11
Lietuva
UAB AstraZeneca Lietuva
Tel: +370 5 2660550
България
АстраЗенека България ЕООД
Тел.: +359 (2) 44 55 000
Luxembourg/Luxemburg
AstraZeneca S.A./N.V.
Tél/Tel: +32 2 370 48 11
Česká republika
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
Tel: +420 222 807 111
Magyarország
AstraZeneca Kft.
Tel.: +36 1 883 6500
Danmark
AstraZeneca A/S
Tlf: +45 43 66 64 62
Malta
Associated Drug Co. Ltd
Tel: +356 2277 8000
Deutschland
AstraZeneca GmbH
Tel: +49 40 809034100
Nederland
AstraZeneca BV
Tel: +31 85 808 9900
Eesti
AstraZeneca
Tel: +372 6549 600
Norge
AstraZeneca AS
Tlf: +47 21 00 64 00
Ελλάδα
AstraZeneca A.E.
Τηλ: +30 2 106871500
Österreich
AstraZeneca Österreich GmbH
Tel: +43 1 711 31 0
España
AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.
Tel: +34 91 301 91 00
Polska
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 245 73 00
France
AstraZeneca
Tél: +33 1 41 29 40 00
Portugal
AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 434 61 00
58
Hrvatska
AstraZeneca d.o.o.
Tel: +385 1 4628 000
România
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Ireland
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Slovenija
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Tel: +386 1 51 35 600
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
AstraZeneca AB, o.z.
Tel: +421 2 5737 7777
Italia
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Tel: +39 02 00704500
Suomi/Finland
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Κύπρος
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Τηλ: +357 22490305
Sverige
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Tel: +46 8 553 26 000
Latvija
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United Kingdom (Northern Ireland)
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu