1
ANNEXE I
R
ESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
Ce médicament n'est plus autorisé
2
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rebetol 200 mg gélules
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule contient 200
mg de ribavirine.
Excipients à effet notoire
Chaque g
élule contient 40
mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique
6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule
Blanches, opaques et imprimées à l’encre bleue.
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Rebetol est
indiqué en association avec d’autres médicaments
pour
le traitement d
e l'hépatite C
chronique
(HCC) chez les adultes
(voir rubriques
4.2, 4.4 et 5.1).
Rebetol est indiqué en association avec d’autres médicaments
pour
le traitement d
e l
’hépatite
C
chronique (HCC),
chez les patients pédiatriques (enfants âgés de 3
ans et plus et adolescents),
non
préalablement traités,
et
en l’absence de décompensation hépatique (voir rubriques
4.2, 4.4 et 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement doit ê
tr
e initié, et suivi, par un médecin expérimenté dans la prise en charge de
l’hépatite
C chronique.
Posologie
Rebetol doit être utilisé en association comme indiqué dans la rubrique
4.1.
Veuillez vous
reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit
(RCP
) correspondant des
médicaments utilisés en association avec Rebetol pour
d
es informations
additionnelles
relatives à la
prescription de ces produits et pour d
e plus amples
recommandations sur la posologie
en
co-
administration
avec Rebetol.
Les gélules de
Rebetol sont administrées quotidiennement par voie orale en deux prises (matin et soir)
au moment des repas.
Adultes
La dose et la
durée du traitement
recommandée
s
de Rebetol dépendent du poids du patient et du
médicament utilisé en association.
Veuillez vous
reporter au RCP correspondant des médicaments
utilisés en association avec Rebetol.
Dans les cas où aucune recommandation
spécifique
de dose n’est faite, la dose suivante doit être
utilisée
: poids du patient <
75 kg = 1 000 mg et > 75 kg = 1 200 mg.
Ce médicament n'est plus autorisé
3
Population pédiatrique
Aucune donnée n’est disponible
chez les enfants âgés de moins de 3 ans.
Remarque
: pour les patients de moins de
47
kg, ou qui ne peuvent pas avaler les gélules,
veuillez-vous
reporter au RCP de Rebetol 40
mg/mL solution buvable.
Chez l’enfant et l’adolescent, la dose
de Rebetol
est déterminée en fonction du poids
du patient. Par
exemple, la dose ajustée en fonction du poids lors de l’utilisation conjointe avec l’interféron alfa
-2b ou
le peginterféron alfa
-2b est indiquée dans le Tableau 1. Veuillez vous
reporter au RCP correspondant
des médicaments utilisés en association avec Rebetol, car certaines associations
thérapeutiques
ne
suivent pas les
recommandations de dose de
Rebetol présentées
dans le Tableau 1.
Tableau 1 Dose de
Rebetol dans la population pédiatrique en fonction du poids en cas d’association avec
l’interféron alfa
-
2b ou le peginterféron alfa
-2b
Poids du patient (kg)
Dose
quotidienne de Rebetol
Nombre de gélules à 200
mg
47 - 49
600 mg 3 gélules
a
50 - 65
800 mg 4 gélules
b
> 65 Se reporter
aux recommandations de
doses chez les adultes
a
: 1 le matin, 2 le soir
b
: 2 le matin, 2 le soir
Modification des
doses
en cas d’effets indésirables
Modification de
dose
chez l’adulte
La diminution
de la dose de Re
betol dé
pend de la posologie initiale de Rebetol
celle-ci dépendant du
médicament utilisé en association avec Rebetol.
Si un patient a un effet indésirable grave susceptible d’être lié au Rebetol,
la dose de
Rebetol doit être
modifiée ou
le traitement
interrompu,
si approprié,
jusqu’à ce que l’effet indésirable
disparaisse ou que
sa gravité diminue.
Le Tableau 2 fournit l
es recommandations pour les modifications de
la dose et
l’arrêt du traitement,
en fonction de
la concentration en hémoglobine,
de
l’ét
at cardiaque et de
la concentration
en bilirubine
indirecte du patient.
Tableau 2
Prise en charge
des effets indésirables
Paramètres biologiques
Réduire
la dose* de Rebetol si
: Arrêter Rebetol si :
Hémoglobine chez les patients sans
affection cardiaque
< 10 g/dL < 8,5 g/dL
Hémoglobine
: patients avec
antécédents de pathologie cardiaque
stable
Diminution du taux d’hémoglobine
≥
2 g/dL
pendant une période de 4 semaine
s
au cours du traitement
(réduction permanente de la dose)
< 12
g/dL malgré une dose réd
uite
pendant 4 semaines
Bilirubine - indirecte > 5 mg/dL > 4
mg/dL (adultes)
*
Chez les patients recevant une dose de 1
000 mg (< 75 kg) ou 1 200 mg (> 75
kg), la dose de Rebetol doit être réduite à
600
mg/jour (administration d’une gélule de 200 mg le
matin, et
de deux gélules de 200
mg le soir). Si l’anomalie
se résout,
le traitement par Rebetol peut
être
recommencé
à 600 mg par jour, et être encore
augmenté à 800
mg par jour selon
l’appréciation du médecin traitant.
Cependant, un retour à des doses
plus élevée
s n’est pas recommandé.
Chez les patients recevant une dose de 800
mg (< 65 kg), 1 000 mg (65-80 kg), 1 200 mg (81-105 kg) ou 1 400 mg
(> 105
kg), la première réduction de la dose de Rebetol est de 200
mg par
jour (sauf pour les patients recevant
une dose de
1 400
mg, dans ce cas la réduction doit être de 400
mg par
jour). Si besoin, la deuxième réduction
supplémentaire
de dose de
Rebetol est de 200
mg par jour. Les patients dont la
dose
de Rebetol est abaissée à 600
mg par
jour doivent recevoir un
e
gélule de 200
mg le matin et deux gélules de 200
mg le soir.
En cas d’effet indésirable grave, susceptible d’être lié aux médicaments utilisés en association
avec
Rebetol, veuillez-vous
reporter au RCP correspondant d
es
médicament
s utilisés
en associati
on avec
Rebetol, car
certaines associations
thérapeutique
s ne suivent pas les
recommandations
de modification
de dose ou d’arrêt
de
Rebetol, tel
les que présentées dans le Tableau 2.
Ce médicament n'est plus autorisé
4
Modification d
e la dose
chez les patients pédiatriques
La diminution de la dose ch
ez les patients pédiatriques sans pathologie cardiaque
concernant
les taux
d’hémoglobines
suit les mêmes recommandations,
que celles des
patients adultes sans pathologie
cardiaque (Tableau 2).
Il n’y a pas de donnée chez les patients pédiatrique
s ayant un
e pathologie cardiaque (voir
rubrique 4.4).
Le Tableau 3 donne l
es recommandations pour l’arrêt du traitement,
en fonction de
la concentration
de bilirubine
indirecte du patient.
Tableau 3
Prise en charge
des effets indésirables
Paramètres biologiques
Arrêter Rebetol si
:
Bilirubine
–
Indirecte
> 5 mg/dL (pendant > 4 semaines)
(enfants et adolescents traités par interféron alfa
-2b),
ou
> 4 mg/dL (pendant > 4 semaines)
(enfants et adolescents traités par peginterféron alfa
-2b)
Populations particulières
Personnes âgées
(≥ 65 ans)
L
’âge ne semble pas
avoir
un effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de
Rebetol.
Cependant, de même que chez les patients plus jeunes, la fonction rénale doit être évaluée avant
l’administration de Rebetol (voir rubrique
5.2).
Patients pédiatriques (enfants âgés de 3 ans et plus et adolescents)
Rebetol peut être utilisé en association avec le peginterféron alfa
-
2b ou l’interféron alfa
-2b (voir
rubrique 4.4)
. Le choix de la forme
de Rebetol
dépend des caractéristiques individuel
les du patient. La
sécurité et l’efficacité de
la ribavirine utilisée en association avec les antiviraux à action directe chez
ces patients
n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est
disponible.
Veuillez-vous
reporter au RCP correspondant des médicaments
utilisés en association avec Rebetol
pour d’autres recommandations sur la posologie en
co-
administration
.
Insuffisance rénale
L
es paramètres pharmacocinétiques de Rebetol sont altérés chez les patients ayant un
dysfonctionnement rénal à cause d’une diminu
tion de la clairance apparente de la créatinine (voir
rubrique
5.2). Par conséquent, il est recommandé d’évaluer la fonction rénale chez tous les patients
avant l’initiation
de Rebetol.
Les patients adultes présentant une
insuffisance rénale
modérée
(clair
ance de la créatinin
e de 30 à 50 mL
/minute) doivent être traités alternativement par des doses
quotidiennes de 200
mg et de
400 mg. Les patients adultes ayant une insuffisance rénale sévère
(clairance de la créatinine <
30 mL/minute) et les patients ayant
une insuffisance rénale au stade
terminal (IRST
) ou sous hémodialyse doivent être traités par 200 mg/jour de Rebetol. Le
Tableau 4
donne l
es recommandations pour la modification de
la
dose chez les patients
ayant une
insuffisance
rénale.
Chez les patients
ayant une altération de la fonction rénale, la survenue d’une anémie doit être
plus attentivement surveillée.
Aucune donnée
n’est
disponible concernant la modification de la dose
chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale.
Tableau 4 Mod
ification de la dose chez les patients adultes atteints d’insuffisance rénale
Clairance de la créatinine
Dose de Rebetol/jour
30 à 50 mL/min
Doses alternées, 200
mg et 400 mg le jour suivant
Moins de 30 mL/min 200 mg/jour
Hémodialyse (IRS
T) 200 mg/jour
Ce médicament n'est plus autorisé
5
Insuffisance hépatique
Aucune interaction pharmacocinétique n’existe entre Rebetol et la fonction hépatique (voir
rubrique 5.2).
Pour une utilisation chez les patients présentant une cirrhose décompensée,
se reporter
au RCP
correspondant
des
médicament
s utilisés
en association avec Rebetol.
Mode d'administration
Rebetol doit être administré oralement
avec de
la nourriture
.
4.3 Contre-
indications
-
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique
6.1.
- Grossesse
(voir rubriques
4.4, 4.6 et
5.3). Chez les femmes en âge de procréer, Rebetol ne sera
initié que si le résultat du test de grossesse, effectué juste avant le début du traitement, est
négatif.
-
Allaitement.
-
Antécédents d’affection cardiaque sévère, dont
l
es maladies cardiaques non contrôlées ou
instables dans les six
derniers mois (voir rubrique
4.4).
-
Hémoglobinopathies (telles que thalassémies, drépanocytose).
Veuillez vous reporter
au RCP correspondant de chaque médicament utilisé en association av
ec
Rebetol pour les contre
-
indications spécifiques de ces produits.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Rebetol doit être utilisé
en association
avec d’autres médicaments (voir rubrique
5.1)
Veuillez vous reporter
au RCP du (peg)inter
féron alfa pour l
es détails sur les recommandations de
surveillance et de prise en charge
des
effets indésirables listés ci
-
dessous avant d’initier tout traitement
et
sur les autres
précautions à prendre avec
le
(peg)interféron alfa.
P
lusieurs effets indé
sirab
les graves
sont liés au
traitement de Rebetol
en association
avec le
(peg)interferon alfa. Ceux
-ci incluent :
- Des
effets sévères sur le système nerveux central et
des
troubles psychiatrique
s sévères (tels que
dépression, idées suicidaires, tentative d
e suic
ide et comportement agressif, etc.)
- Une
inhibition de la croissance chez les enfants et les adolescents, qui peut être irréversible chez
certains patients
- Une
augmentation de la thyréostimuline (TSH) chez les enfants et les adolescents
- Des troubles oculaires sévères
- Des
affections dentaires et parodontales
Population pédiatrique
Au moment de
prendre la décision
de ne pas différer le traitement
en association
avec le peginterferon
alfa-
2b ou l’interferon alfa
-2b
à l’âge adulte, il est important de te
nir co
mpte du fait que
c
e traitement
combiné
a provoqué une inhibition de la croissance qui peut être irréversible chez certains patients. La
décision de traiter doit être prise au cas par cas.
Hémolyse
Une diminution
de l’hémoglobinémie à <
10 g/dL a été obse
rvée chez 14
% des adultes et 7
% des
enfants et adolescents traités avec Rebetol en association avec peginterféron alfa
-
2b ou interféron
alfa-
2b dans les études cliniques. Bien que Rebetol n’exerce pas d’effets cardio
-
vasculaires directs,
l’anémie a
ssocié
e à Rebetol peut se traduire par une altération de la fonction cardiaque ou une
exacerbation des symptômes de la maladie coronarienne, ou les deux. Ainsi, Rebetol doit être
administré avec précaution chez les patients atteints de maladie cardiaque pr
éexistante (voir
Ce médicament n'est plus autorisé
6
rubrique
4.3). L’état cardiaque doit être évalué avant le début du traitement et suivi pendant le
traitement
; si une altération survient, le traitement doit être interrompu (voir rubrique
4.2).
Fonction cardio
-vasculaire
L
es patients ad
ultes
ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, d’infarctus du
myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque doivent être étroitement
surveillés. Il est recommandé que les patients ayant des anomalies cardiaque
s prée
xistantes aient des
électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement
supraventriculaires) répondent habituellement bien au traitement conventionnel mais peuvent
nécessiter l’interruption du traitement. Il n’y
a
pas de données chez les enfants
ou les
adolescents
ayant des antécédents de maladie cardiaque.
Risque tératogène
Avant l’initiation du traitement par Rebetol
,
le médecin doit informer de manière exhaustive les
patients hommes et femmes, sur le risq
ue tér
atogène de Rebetol,
sur
la nécessité d’une contraception
efficace et continue, sur le possible
échec de certaines méthodes contraceptives et
sur les
conséquences éventuelles
sur la grossesse si celle-ci survient
pendant ou après le traitement par
Rebetol
(voir rubrique
4.6). Pour la surveillance
biologique
de la grossesse, veuillez
vous reporter aux
tests de laboratoire.
Réaction d’hypersensibilité
Si une réaction aiguë d’hypersensibilité (telle qu’urticaire, angio
-
œdème, bronchoconstriction,
anaphylaxie
) se développe, Rebetol doit être immédiatement interrompu et une prise en charge
médicale appropriée instituée. Les rashs transitoires ne nécessitent pas un arrêt du traitement.
Fonction hépatique
Tout patient développant des anomalies signific
atives de
la fonction hépatique au cours du traitement
doit être étroitement suivi. Veuillez
vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en
association avec Rebetol pour les recommandations sur
la modification
de dose
ou l’arrêt du
traitement.
Insu
ffisance rénale
L
es paramètres
pharmacocinétique
s
du Rebetol s
ont modifiés
chez les patients
ayant une dysfonction
rénale du fait de la
diminution
de la clairance apparente chez ces patients. Par conséquent, une
évaluation de la fonction rénale
est recomm
andée chez tous les patients avant l’initiation du traitement
par Rebetol. Du fait d
e l
’augmentation marquée des concentrations plasmatiques de la
r
ibavirine chez
les patients atteint
s
d’insuffisance modérée à sévère, un ajustement
des doses de Rebetol est
recommandé chez les patients adultes
ayant
une clairance de la créatinine <
50
mL/minute. Il n’y a pas
de donnée disponible concernant
la
modification de la dose chez les patients pédiatriques atteints
d’insuffisance rénale (voir rubriques
4.2 et 5.2). Le
s concentrations d’hémoglobine doivent être
étroitement surveillées pendant le traitement et des mesures
correctives
prises si nécessaire (voir
rubrique 4.2)
Risque d’exacerbation de l’immunosuppression
Des cas de pancytopénie et de myélosup
pression pouv
ant survenir dans les 3 à 7
semaines après
l’administration de peginterféron et de Rebetol en association avec l’azathioprine ont été rapportés
dans la littérature. Cette myélotoxicité s’est avérée réversible dans les 4 à 6
semaines après l’ar
rêt du
traite
ment antiviral de l’hépatite C chronique et de l’azathioprine concomitante et n’est pas réapparue
lorsque l’un ou l’autre des traitements a été réintroduit de façon séparée (voir rubrique
4.5).
Ce médicament n'est plus autorisé
7
Co-
infection VHC
-VIH
Toxicité mitochondriale
et acidose lactique :
Des précautions doivent être prises chez les patients VIH positifs co
-
infectés par le VHC et traités par
des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (en particulier ddI et d4T) et par
l’association interféron alf
a/ribavirine.
Dans cette population de patients VIH positifs recevant un
schéma thérapeutique associant au moins un INTI et Rebetol, les médecins doivent surveiller
attentivement les marqueurs de toxicité mitochondriale et d’acidose lactique. Pour des déta
ils
supplément
aires voir rubrique
4.5.
Décompensation hépatique chez les patients co
-
infectés VHC
-
VIH présentant un stade avancé
de
cirrhose
Les patients co
-infectés ayant
un stade avancé de cirrhose et recevant un traitement
par association
d’antirétrov
iraux (cART) pe
uvent présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et de
décès. Les autres paramètres à l’initiation du traitement pouvant être associés à un risque plus élevé de
décompensation hépatique chez les patients co
-
infectés incluent un
traitement par
la didanosine et un
taux élevé de bilirubine sérique.
Les patients co
-
infectés recevant à la fois un traitement antirétroviral (ARV) et un traitement pour
l’hépatite doivent être étroitement surveillés, le score de Child
-
Pugh doit être éval
ué pendant le
traitement. Veuillez vous
reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec
Rebetol pour des recommandations sur les modifications de dose ou l’arrêt du traitement. Chez les
patients ayant une progression de leur déc
ompensation hépa
tique, le traitement de l’hépatite doit être
immédiatement interrompu et le traitement ARV doit être réévalué.
Anomalies hématologiques chez les patients co
-
infectés VHC
-VIH
Les patients co
-
infectés VHC
-
VIH recevant un traitement par pegin
terféron alfa-2b
/ribavirine et
un
traitement par association d’antirétroviraux
(cART)
peuvent présenter un risque augmenté de
développer des anomalies hématologiques (comme une neutropénie, thrombocytopénie et anémie) par
rapport aux patients mono
-infectés par le VHC. Bie
n que la majorité d’entre eux puisse être contrôlée
par des réductions de dose, un suivi attentif des paramètres hématologiques doit être mis en place dans
cette population de patients (voir rubrique
4.2 sous «
tests de laboratoire
» et rubrique 4.8).
Les
patients traités par Rebetol et zidovudine présentent un risque augmenté de développer une
anémie
; par conséquent, l’administration concomitante de Rebetol avec la zidovudine n’est pas
recommandée (voir rubrique
4.5).
Patients avec un f
aible taux de CD4
Chez les patients co
-infectés VHC-
VIH, les données d’efficacité et sécurité (N
=
25) disponibles chez
les sujets avec un taux de CD4 en dessous de 200
cellules/µL
sont limitées. Des précautions sont donc
nécessaires lors du traitement des
patients avec un
faible taux de CD4.
Veuillez vous reporter
au RCP correspondant de chaque médicament antirétroviral administré
conjointement au traitement de l’hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité
spécifique de chaque produit a
insi que la potenti
elle accumulation des toxicités liée à l’utilisation
concomitante avec Rebetol.
Tests de laboratoire
Les tests hématologiques
,
de biochimie sanguine classiques (numération formule sanguine [NFS]
et
différentielles,
plaquettes, électrol
ytes, créatinine sé
rique, enzymes hépatiques, acide urique) et les
tests de grossesse doivent être réalisés chez tous les patients avant l’initiation du traitement. Les
valeurs de base acceptables pour ces analyses avant l’initiation du traitement avec Reb
etol sont :
Hémoglobine Adultes :
12 g/dL (femmes) ;
13 g/dL (hommes)
Enfants et adolescents
:
11 g/dL (filles) ;
12 g/dL (garçons)
Ce médicament n'est plus autorisé
8
Les analyses de laboratoire doivent être effectuées aux semaines de traitement
2 et 4, puis
périodiquement en
fonctio
n de l’éta
t c
linique. L’ARN
-
VHC doit être dosé périodiquement pendant le
traitement (voir rubrique
4.2).
Pour la périodicité des tests de grossesse, voir rubrique 4.6.
L’acide urique peut augmenter avec Rebetol en raison de l’hémolyse
; par conséquent, l
’apparition
d’
une crise de goutte doit être étroitement surveillée chez les patients prédisposés.
Lactose
C
haque gélule de Rebetol contient 40
mg de lactose. Les patients
présentant une intolérance au
galactose, un déficit total en
lactase ou un
syndrome de
malabsorpt
ion du glucose
et du galactose
(maladies hér
éditaires rares)
ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament
contient mo
ins de 1 mmol (23 mg) de
so
dium par gélule,
c
’
est-à-dire qu
’
il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5
Interactions avec
d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Les résultats
des études
in vitro
utilisant des préparations de microsomes hépatiques hu
mains et de rat
ont montré qu’aucun enzyme de ty
pe cytochrome
P4
50 n’intervenait dans le métabolisme de Rebetol.
Rebetol n’inhibe pas les enzymes de type cytochrome
P450. Les études
de toxicité n’ont pas mis en
évidence
un effet inducteur
de Rebetol sur les enzym
es hépatiques
. Par conséquent, le risque
d’interactions sur l’enzyme
P450 est faible.
Rebetol, en ayant un effet inhibiteur sur l’inosine monophosphate déshydrogéna
se, peut
interférer avec
le métabolisme de l’azathioprine ce qui peut conduire à une
accumulation de 6-
méthylthioinosine
monophospha
te (6-
MTIMP). Ce
ci a été associé à une myélotoxicité chez les patients traités par
l’azathioprine. L’utilisation d’interféro
ns alpha
pégylés et de Rebetol en association avec
l’azathioprine doit être évitée.
Dans le
s cas où le bénéfice de l’association de
Rebetol avec
l’a
zathioprine justifie le risque potentiel, il est recommandé de surveiller étroitement les paramètres
hématologiques d
urant l’association à l’azathioprine afin d’identifier les signes de myélot
oxicité,
lesquels imposeront l’arrêt de ces médi
caments (voir ru
brique 4.4).
Aucune étude d’interaction n’a été conduite entre Rebetol et d’autres médicaments, à l’excepti
on de
pe
ginterféron alfa
-
2b, interféron alfa
-
2b et des antiacides.
Aucune interact
ion pha
rmacocinétique n’a été notée entre Rebetol
et
peginterféro
n alfa-2b ou
interféron alfa
-2b
lors d’une étude pharmacocinétique en dose multiple.
Antiacide
La biodispon
ibilité de 600
mg de Rebetol a été diminuée lors d’une co
-
administration d’antiacid
e
conte
nant du magnésium, de l’aluminium et de la
siméticone
; l’
aire sous la courbe (ASC
tf
) a diminué
de 14
%. Il est possible que la diminution de la biodisponibilité dans
cette é
tude soit due à un retard de
distribution de Rebetol ou à un pH modifié. Ce
tte int
eraction n’a pas été considérée comme
sign
ificative en cli
nique.
Analogues nucléosidiques
Quelques cas d’acidose lactique sont survenus lors de l’utilisation d’analo
gues nuc
léosidiques, seuls
ou en association avec d’autres nucléosides. Sur le plan
pharma
cologique, Rebetol augmente
in vitro
les m
étabolites phosp
horylés des nucléosides de type purine. Cette activité peut potentialiser le risque
d’acidose lactique indui
te par l
es analogues nucléosidiques de type purine (par ex. didanosine ou
abacavir). La co-
administration de Rebetol et de didanosin
e n’est pas reco
mmandée. Il a été rapporté
Ce médicament n'est plus autorisé
9
des cas de toxicité mitochondriale, notamment d’acidose lactique et de pancréatit
e, pouvant être
fatales
(voir rubrique
4.4).
L’exacerbation de l’anémie liée à
Rebetol a é
té rapportée lors de l’administration de z
idovudine
comme
traitement antirétroviral du VIH bien que le mécanisme exact reste non élucidé. L’utilisation
concomitante d
e Rebetol
avec la zidovudine n’est pas recommandée du fait du risque augmenté
d’ané
mie (voir rubrique
4.4). Dans le cas d’un traitem
ent antirétrovir
al (HAART) déjà mis en place et
comportant de la zidovudine, le remplacement de celle
-
ci doit être pris en c
ompte. Cela est
particulièrement important chez les patients ayant des antécédents
d’
anémi
e induits par la ribavirine.
Le risque d
’interaction peut persister jusqu’à deux
mois (cinq demi-
vies de Rebetol) après l’arrêt du
traitement par Rebetol en raison
de la lo
ngue demi
-
vie (voir rubrique
5.2).
Il n’existe pas de preuve d’une interac
tion de
Rebetol avec les inhibiteurs non
-nucléosi
diques de la
tra
nscriptase inverse ou les inhibiteurs de protéases.
Des résultats contradictoires sont rapportés dans la li
ttératur
e au sujet de la co
-
administration
d’abacavir et de
Rebetol
. Certaines donn
ées sug
gèrent que les patients co
-
infectés par le
s virus du VIH
e
t du VHC recevant un traitement HAART comprenant de l’abacavir peuvent être à risque de
présenter un taux de
réponse
plus faible au traitement par interféron pégylé/
Rebetol
. Des précautions
doivent
être prises quand ces deux médicaments son
t co-administrés.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les
femmes
Patientes
Rebetol est contre
-
indiqué chez les femmes enceintes (voir rubriq
ues 4.3 et
5.3). Toutes les
précautions doivent ê
tre prises afin
d’éviter la survenue d’une grossesse chez les patientes (voir
rubrique
5.3). Le traitement par Rebetol ne do
it être
instauré qu’après obtention d’un résultat négatif à
un test de grossesse e
ffectué
juste avant l’initiation du traitement. Le
s femmes en âge
de procréer
doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant les
neuf mois
qui suivent son arrêt
; un test de grossesse doit être réalisé tous les mo
is pend
ant cette période. Si une
grossesse sur
vient
au cours du tr
aitement ou dans les
neuf
mois qui suivent son arrêt, la patiente doit
être avertie du risque tératogène s
ignificatif de Rebetol
sur le fœtus (voir rubrique
4.4).
Patients de sexe mascul
in et l
eurs partenaires féminines
Toutes les précaution
s doivent êt
re prises afin d’éviter la survenue d’une grossesse chez les partenaires
des patients traités par Rebetol (v
oir rubriques 4.3, 4.4 et 5.3). Rebetol
s’accumule au niveau
intracellulaire et e
st élim
inée très lentement de l’organisme.
On ignore si Rebetol pré
sente dans le
sperme peut provoquer des effets tératogènes ou génotoxiques sur l’embryon/fœtus humain. Bien
que
le
suivi prospectif d’environ 300
grossesses, issues de père exposé au
Rebetol,
n’ai
t pas mis en
évidence de risque plus
élevé de malformation c
omparé à la population générale, ni de profil
malformatif particulier, les hommes ou leurs partenaires fémin
ines e
n âge de procréer doivent être
informés de l’obligation d’utiliser une cont
racepti
on efficace pendant toute la durée d
u traitement par
Rebetol
et pendant les
six
mois qui suivent son arrêt. Un test de grossesse
régulier
doit être effectué
tous les mois du
rant cette période. Les hommes dont les partenaires sont enceintes doivent
être
in
formés de l’obligation d’utiliser
un préservatif afin de réd
uire l’exposition de leur partenaire au
Rebetol.
Grossesse
Rebetol est contre
-
indiqué pendant la grossesse
. Des études pré-
cliniques ont montré l’effet tératogène
et génotoxique de Rebeto
l (voir rubriques 4.4 et 5.3)
Allaitement
Ce médicament n'est plus autorisé
10
L’excr
étion dans le la
it maternel de
Rebetol
n’est pas connue. En raison du risque d’effets indésirables
chez le nourrisson allait
é,
l’allaitement doit être interrompu avant le début du traitement.
Fertilité
Donnée
s précliniques
:
- Fertilité : chez
l’animal,
Rebetol a des ef
fets réversibles sur la spermatogenèse (voir
rubrique 5.3).
-
Effet tératogène
: un effet tératogène et/ou e
mbr
yotoxique marqué de
Rebetol
a été mis en
évidence dans toutes les espèces a
nimales
étudiées, et ce à des doses aussi f
aibles que le
vi
ngtième de
la dose recommandée chez l’homme (voir rubrique
5.3).
-
Effet génotoxique
: Rebetol
est génotoxique (voir ru
brique 5.3).
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines
Rebetol n’a aucun effet ou qu’un effet
négli
geable sur
l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines
; cependant, d’autres médicaments utilisés en
as
sociation peuvent avoir un effet. Ainsi,
les patients qui présentent fatigu
e, somno
lence ou confusion pendant le trait
ement doive
nt être avertis
de ne pas conduire de véhicules ou utiliser des machines.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécu
rité
Le profil de sécurité
d’emploi
de Rebetol
est principalement marqué par
un risq
ue d’anémie
hémolytique qui survient
dans les premières semain
es de traitement
. L’anémie hémolytique liée au
tr
aitement par Rebetol peut entraî
ner une altération de la fo
nct
ion cardiaque et/ou l’aggravation d’une
maladie cardiaque pré
-existante. Une augmen
tation de l’acide urique et des vale
urs de la bilirubine
indir
ecte liées à l’hémolyse
a
également été observé
e chez certains patients.
Les effets indésirables listés dan
s c
ette rubrique proviennent principalement des études cliniques et/ou
de notification
s spontanées d’effets indésirables
l
ors de l’ut
ilisation de Re
betol en association avec
l’interféron alfa
-
2b ou le peginterféron
-2b.
Utilisation de
la
ribavirine en association avec des
antiviraux
à action directe
(AAD)
Sur la base de l'
évaluation
des données de sécurité issues d'étu
des cliniques menées chez des adultes
recevant des
AAD en association avec
la
ribavirine, les effets indésirables les plus fréquents identifiés
comme étant associés à la
ribavirine étaient l'anémie,
nausée,
vomissement
, asthénie, fatigue,
insomnie, toux, d
yspnée, pru
rit et rash
. À l'exception de l'anémi
e,
la majorité de ces effets indésirables
n'étaient pas graves et se sont résolus sans interruption du traitement.
Veuillez vous
reporter au RCP corres
po
ndant des médicaments utilisés en association avec Reb
etol
pour les autres effets in
désirables rapport
és
avec ces médicaments.
Adultes
Bithérapi
e avec peginterféron alfa
-
2b ou interféron alfa
-2b
La sécurité de Rebetol en gélules a été évaluée à partir
de
s données issues de quatre
études cliniques
chez des patients sans exposition préala
ble à l’interféron
(p
atients naïfs à l’interfér
on) : deux études
sur Rebetol en association avec interféron alfa
-2b, deux
études sur Rebetol en association avec
peginterféron alfa-2b.
Les patients qui sont traités avec interf
éron alfa-2b et Rebetol après
une rechute à un t
rai
tement à base
d’interféron
ou qui sont tr
aités pour une période plus courte sont susceptibles d’avoir un meilleur
profil de sécurité que celui décrit
ci-dessous.
Ce médicament n'est plus autorisé
11
Tableau des effets indésirables chez l’adu
lte
Les effets indésirables r
épertoriés dans le
Tableau 5
sont issus des étu
des cliniques c
hez des patients
adultes naïfs traités pendant 1
an ou de l’expérience acquise depuis la commercialisation.
Un certain
nombre d’effets indésirables, généralement at
tribués à un traitement par in
terféron mais ayan
t été
rapportés dans le cadre
d’un traitement de l’hépatite C (en association avec
Rebetol
) sont également
répertoriés pour information dans le
Tableau 5. Aussi, se reporter
aux RCP de peginterféron alfa
-2b et
de l’inte
rféron alfa-2b pour
les réactions ind
ési
rables pouvant être attrib
uées à une mono
thérapie par
interférons. Au sein des systèmes d’organes, les effets indésirables sont répertoriés par type
de
fréquence en utilisant les catégories suivantes
: très fréquent (
1/10) ; fréquent (
1/100, < 1/10) ; peu
fréquent (
1/1 000, < 1/100) ; rare (
1/10 000, < 1/1 000)
; très rare (<
1/10 000) ; fréquence
indéterminée.
Au sein de chaque groupe de fréqu
en
ce, les effets indésirables sont présentés suivant un
ordre décroissant de gravité.
Tableau 5 Effets in
désirables rapportés lors
des études clin
iques ou depuis la commercialisation de
Rebetol avec l’interféron alfa
-
2b pégylé ou l’interféron alfa
-2b
Syst
èmes d’organe
Effets indésirables
Infections et infes
tations
Très fréquent : Infection virale, pharyngite
Fréquent :
Infection bactérienne (y
compris sepsis), infection fongique,
grippe, infection du tractus respiratoire, bronchite, Herpès
Simplex, sin
usite, otite moyenne, rhinite, infection du tractus
urinaire
Peu fréquent : Infecti
on du tractus resp
iratoire inférieur
Rare : Pneumonie*
Tumeu
rs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)
Fréquent :
Néoplasme non spécifié
Affec
tions hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent : Anémie, neutropénie
Fréquent : Anémie h
émolytique, leucopénie, th
rombocytopénie,
lymphadénopathie, lymphopénie
Très rare :
Anémie aplasique*
Fréquence indéterminée
:
Erythroblastopénie,
pu
rpura thrombocytopénique idiopathique,
purpura thrombo
cytopénique thrombotique
Affe
ctions du système
immunitaire
Peu fréquent : H
ypersensibilité
au produit
Rare :
Sarcoïdose*, polyarthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée)
Fréquence indéterminée
: Syndrome de Vogt-Koyanagi-
Harada, lupus érythémateux
systémique, vascularite, réactions
d’hypersensibilité
aiguë
incluant urticaire, œd
ème de Quincke,
bronchoconstriction,
anaphylaxie
Affections endocriniennes
Fréquent :
Hypothyroïdie, hyperthyroïdie
Troubl
es du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent : Anorexie
Fréquent : Hyperglyc
émie, hyperuricémi
e,
hypocalcémie, déshydratati
on,
augmentatio
n de l’appétit
Peu fréquent :
Diabète, hypertriglycéridémie*
Affections psychiatriques
Très fréquent : Dépr
ession, anxiété, instabilité émotionnelle, insomnie
Fréquent : Idées suicidaires, p
sychoses, comporte
men
t agressif, confusion,
agitation, colère,
altération de l’humeur, comportement anormal,
nervosité, troubles du sommeil, baisse de la libido, apathie,
rêves
inhabituels, pleurs
Peu fréquent : Tentative de suicide, attaque de panique, hallucination
Rare :
Trouble bipolaire*
Très rare : Suicide*
Fréquence indéterminée
:
Idées d’homicide*, manie*, altération de l’état mental
Ce médicament n'est plus autorisé
12
Tableau 5 Effets in
désirables rapportés lors
des études clin
iques ou depuis la commercialisation de
Rebetol avec l’interféron alfa
-
2b pégylé ou l’interféron alfa
-2b
Syst
èmes d’organe
Effets indésirables
Affections du système nerv
eux
Très fréquent :
Céphalée, étourdissements, bouche s
èche, concentration altérée
Fréquent : Amnésie, tr
ouble de la mémoire, synco
pe, migraine, ataxie,
paresthésie, dysphonie, perte du goût, hypoesthésie,
hyperesthésie, hypertonie, somnolence, troubles
de
l’attention,
tremblements, dysgueusie
Peu fréquent : Neuropathie, neuropathie périphérique
Rare : Cris
es d’épilepsie (convulsion
s)*
Très rare :
Hémorragie cérébro
-
vasculaire*, ischémie cérébro
-vasculaire*,
encéphalopathie*, polyneuropathie*
Fréquence indéterminée :
Paralysie faciale, mononeuropathies
Affections oculaires
Fréquent :
Troubles visuels,
vi
sion trouble, conjonctivit
e, irritation oculaire,
douleur oculaire, vision anormale, troubles des glandes
lacrymales, sécheresse oculaire
Rare : Hémor
ragies rétiniennes*, rétinopathies (incluant œdème
maculaire)*, occlusion de
l’artèr
e rétinienne*, occ
lusion de la
veine rétinienne
*, névrite opti
que*, œdème de la papille*, perte
de l’acuité visuelle ou du champ visuel*, exsudats rétiniens
Affections de
l’oreille et du labyrinthe
Fréquent : Vertiges, perte/altération de l
’aud
ition, ac
ouphènes, otalgie
Af
fections cardiaques
Fréquent : Palpitati
on, tachycardie
Peu fréquent :
Infarctus du myocarde
Rare :
Cardiomyopathie, arythmie*
Très rare : Ischémie cardiaque*
Fréquence indéterminée
:
Epanchement péri
cardique*, péricardite*
Affec
tions vasculaires
Fréquent :
Hypotension, hyp
ertension, bouf
fées vasomotrices
Rare : Vascularite
Très rare :
Ischémie périphérique*
Affections respiratoires, thoraci
qu
es et médiastinales
Très fréquent : Dyspnée, toux
Fréquent : Epistaxis, trouble re
spiratoire, conges
tio
n du tractus respiratoire,
congestion sin
usale, congestion nasale, rhinorrhée, augmentation
des sécrétions des voies aériennes supérieures, douleur
pha
ryngolaryngée, toux non productive
Très rare : Infiltrats pulmonaires*, pneumopathi
e*, pneumopathie
interstitielle*
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
Diarrhées, vomissements, nausées, douleur abdominale
Fréquent :
Stomatite ulcéreuse, st
om
atite, ulcération de la bouche, colite,
douleur dans l
a partie supérieure droite de
l’abdomen, dyspeps
ie,
reflux gastro-
œsophagien*
, glossite, ché
ilite, distension
abdominale, saignement gingival, gingivite, selles moles,
troubles dentaires, constipation
, flatulence
Peu fréquent :
Pancréatite, douleur orale
Rare : Colite ischémique
Très rare : Rectocolite hémorragique*
Fréquence indéterminée : T
rouble parodontique, trouble dentaire, pigmentation de la
langue
Affections hépatobiliaires
Fréquent : Hépat
omégalie, jaunisse, hyperbilirubinémie*
Très rare : Hépatotoxicité (y compris fatale)*
Ce médicament n'est plus autorisé
13
Tableau 5 Effets in
désirables rapportés lors
des études clin
iques ou depuis la commercialisation de
Rebetol avec l’interféron alfa
-
2b pégylé ou l’interféron alfa
-2b
Syst
èmes d’organe
Effets indésirables
Affections de la
peau et du tissu sous
-cutané
Très fréquent :
Alopécie, prurit, peau sèche, rash
Fréquent :
Psoriasis, psoriasis aggravé, eczéma, réaction de photo
sensibilité,
rash maculopapulaire, rash érythémateux, su
eurs nocturnes,
hyperhidrose,
dermatite, acné, f
uro
ncle, érythème, urticaire,
affections cut
anées, contusion, sudation augmentée, texture
anormale des cheveux, troubles de l’ongle*
Rare : Sarcoïdose cutanée
Très rare :
Syndrome de Stevens Johnson*, nécro
lyse épidermique
toxique*, éry
thème multiforme*
Af
fections musculo
-squeletti
ques et systémi
ques
Très fréquent :
Arthralgie, myalgie, douleur musculo
-squelettique
Fréquent :
Arthrite, douleur dorsal
e,
spasmes musculaires, douleur des
extrémités
Peu fréquent : Douleur osseuse, faiblesse musculaire
Rare :
Rhabdomyolyse*, myosite*
Affections du
rein et des voies urinaires
Fréquent :
Mictions fréquentes, polyurie, urine anormale
Rare : Troubles de la
fonction rénale, insuffisance rénale*
Très rare : Syndrome néphrotique*
Affections
des organes de re
pro
duction et du sein
Fréquent : Femme : am
énorrhée, ménorragie, troubles menstruels,
dysménorrhée, douleur mammaire, troubles ovariens, troubles
vaginaux. Homme
: impuissance, prostatite, dysfonctionnement
érectile. Trouble sexuel (non spécifié)*
Troubles
généraux et anomalies au s
ite d’administr
ation
Très fréquent :
Fatigue, frissons, fièvre, symptômes pseudo
-
grippaux, asthénie,
irritabilité
Fréquent :
Douleur thoracique, inconfort thoracique, œdème péri
phérique,
malaise, sentiment d
’état anormal, soi
f
Peu fréquent :
Œdème du vi
sage
Investigations
Très fréquent : Perte de poids
Fréquent :
Souffle cardiaque
* Etant donné que Rebetol a toujours ét
é
prescrit avec un médicament à base d’interféron alpha,
et que les effets indésirables
répertoriés incl
uan
t ceux rapportés depuis la
commercialisat
ion ne permettent pas de quantifier précisément la fréquence, la
fréquence rapportée ci
-
dessus est celle pro
ve
nant des études cliniques utilisant Rebetol en associa
tion avec l
’inter
féron
alfa-2b
(pégylé ou non pé
gylé).
Description de certa
ins effets indé
sirables
Une diminution de l’hémoglobinémie de >
4 g/dL
a été observée chez 30
% des patients traités par
Reb
etol et peginterféron alfa
-2b et chez 37
% des patient
s traités par Rebetol et interféron alfa-2b.
L’h
émo
globinémie a chuté en dess
ous de 10 g/dL
chez au plus 14
% des patients adultes et 7
% des
enfants et adolescents traités par Rebetol en association
av
ec peginterféron alfa
-
2b ou interféron
alfa-2b.
La plupart des c
as d’a
némies, de ne
utropénies, et de
thr
ombopénies ont été peu sév
ères (critères
OMS 1 ou
2). Il y a eu des cas de neutropénie plus sévère chez les patients traités avec Rebetol en
associatio
n avec peginterféron alfa
-
2b (critère OMS
3 : 39 parmi 186 [21 %] ; et critère
OMS 4 : 13 parmi 186 [7 %])
; des leucopénies de gra
de
3 selon les
critères OMS ont également été
rapportées chez 7
%
des patients de ce groupe de traitement.
Lors des étude
s
cliniques, une élévation des valeurs de l’acide urique
et de la bilirubine indirecte
associée à une hé
mol
yse a été observée chez ce
rtains patients
traités par Rebetol en association avec
peginterféron alfa
-
2b ou interféron alfa
-
2b, mais les valeurs sont
re
venues à leur niveau de base
quatre
semaines après la
fin du traitement. Parmi ces p
atients présentant
de
s concentrations élevées e
n
Ce médicament n'est plus autorisé
14
acide urique,
très peu de patients traités avec l’association ont développé une crise de goutte, aucun
n’a nécessité une
mo
dification de la posologie ou une sortie d’étude.
Patients co-infectés VHC-VIH
Chez
les patients co
-infectés VHC-
VIH recevant Rebe
tol en associat
ion avec peginterféron alfa
-2b, les
autres effets indésirables (non rapportés chez les patients mono
-infectés)
rapportés dans les études
avec une fréquence
5% ont été : candidose orale (14 %),
lipodystrophie ac
quise (13
%), lymphocytes
CD4 diminués (8 %)
, appétit diminué (8
%), gamma glutamyl transférases augmentées (9
%), douleurs
dorsales (5
%), amylase séri
qu
e augmentée (6
%), acide lactique sanguin augmenté (5
%), hépatite
cytolytique (6 %)
, lipase augmentée
(6
%) et douleur dans les me
mbres (6 %).
T
oxicité mitochondriale
Une toxicité mitochondriale et une acidose lactique ont été rapportées chez les patie
nts VIH-positifs
recevant un traitement INTI en associat
ion avec Re
betol pour leur co-
infection VHC (voi
r
rubrique 4.4).
Paramètres
biologiques ch
ez les patients co
-
infectés VHC
-VIH
Bien que les toxicités hématologiques de type neutropénie, thrombocytopé
ni
e et anémie surviennent
plus fréquemment chez les pati
ents co-infectés VHC-VIH, la m
ajorité a pu être
con
trôlée par des
modificatio
ns de doses et
a rarement nécessité des arrêts prématurés de traitement (voir rubrique
4.4).
Des anomalies hématologiques o
nt
été plus fréquemment rapportées chez des patients rec
evant
Rebetol en association a
vec peginterféron
alfa-
2b que chez les patients
recevant Rebet
ol en association
avec l’interféron alfa
-
2b. Dans l’Etude
1 (voir rubrique
5.1), il a été observé des diminu
ti
ons des taux
absolus de neutrophiles en dessous de 500
cellules/mm
3
chez 4 % des pat
ients (8/194) et d
es plaquettes
en dessous de 5
0 000/mm
3
chez 4
% des patients (8/194) recevant Rebetol en association avec
peginterféron alfa
-
2b. Une anémie (hémoglobine
9,4 g/dL
) a été rapportée chez 12
% des patients
(23/194) traités avec Rebetol en a
ssociation avec pe
gin
terféron alfa
-2b.
Baisse
des lymphocyte
s CD4
Le traitement par Rebetol en association avec peginterféron alfa
-
2b a été associé avec des diminutions
d
es taux absolus de cellules CD4+ au cours des 4
premiè
res semaine
s sans réduction du
pourcentage
de cellu
les CD4+. La diminution de
s taux de cellu
les CD4+ a été réversible dès la réduction de dose
ou l’arrêt du traitement. L’utilisation de Rebetol en ass
oc
iation avec peginterféron alfa
-
2b n’a pas eu
d’impact
négatif sur
le contrôle de la
charge virale VIH
pen
dant le traitement ou la p
ériode de suivi
.
Les données de tolérance (N
=
25) disponibles chez les patients co
-
infectés ayant un taux de cellules
CD4+
200/µL
sont limitées (voir rubrique
4.4).
Veuillez vous reporter au RCP correspond
ant de chaque médi
cam
ent antirétroviral adminis
tré
conjointeme
nt au traitement de l’hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité
spécifi
que de chaque pro
d
uit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités
liée à l’u
tilisation
concomit
ante avec Rebetol
en
association avec d’autres
médicaments.
P
opulation pédiatrique
En association avec le peginterféron alfa
-2b
Dans une étude clinique portant sur 107
enfants et adolescents (âgés de 3 à 17
ans) traités par
peginterféron alfa-2b en asso
ciation avec Rebet
ol,
des modifications de dose
ont été nécess
aires chez
25
% des patients, le plus souvent pour cause d’anémie, de neutropénie ou de perte de poids. En
gé
néral, le profil des effets indésirables chez les enfan
ts et les adolescents était si
milaire à celui
obser
vé chez les adultes, bien
qu’il existe un
e préoccupation spécifiquement pédiatrique concernant le
retard de croissance. Pendant le traitement combiné
par interféron pégylé alfa
-
2b et Rebetol,
administré po
ur une durée allant ju
squ’à 48
semaines, une inh
ibi
tion de la croissance a ét
é observée
cond
uisant à une réduction de la taille chez certains patients (voir rubrique
4.4). La perte de poids et
l’inhib
ition de la croissance étaient très fréquentes au cours
du traiteme
nt (entre le début et la fin du
traiteme
nt, les diminutions moyenn
es des percenti
les du poids et de la taille étaient de 15
percentiles et
de 8 percentiles respectivement) et la vitesse de
croissance était inhibée (<3
ème
percentile chez 70
%
des patients).
Ce médicament n'est plus autorisé
15
A la fin des 24 s
emaines de suivi p
ost-
traitement, les diminutio
ns moyennes des
percentiles du poids
et de la taille étaient toujours de 3
percentiles et de 7
percentiles respectivement e
t 20
% des enfants
présentaient encore une inhibition de
la croissance (vitesse de croissance <3
ème
percentile). Quatre-
vingt-quatorz
e enfants sur 1
07 ont été inclus dans l’étude de suivi à long terme sur 5
ans. Les effets sur
la croissance ont été moindre
s chez les enfants traités pendant 24 semaines que chez
ceux traités
pendant 48 semain
es. Entre l’instau
rat
ion du traitement et la fi
n du suivi à lo
ng terme, les percentiles
de la taille relative à l’âge ont diminué de 1,3 et 9,0 percentiles, parmi les enf
ants traités
respectivement pendant 24 ou 48 semaines. E
ntre l’inst
auration du traitem
ent et la fin du s
uivi à long
terme sur 5 ans, 24
% des enfant
s (11/46) traités pendant 24 semaines et 40
% des enfants (19/48)
traités pendant 48 semaines ont eu une dim
inution > 15
percentiles de la taille relative à l’âge,
par
comparaison aux percentile
s de base avant tr
ait
ement. Entre l’instauratio
n du traitement
et la fin du
suivi à long terme sur 5 ans, une diminution supérieure à
30
percentiles de la taille relative
à l’âge a
été observée chez 11
% des enfants (5/46) tra
ités pendan
t 24 semaines et chez 13
% des enfant
s (6/48)
traités pendant 48 s
emaines. Pour l
e poids, entre l’instauration du traitement et la fin du suivi à long
terme, les percentiles du poids relati
f à l’âge ont diminué de 1,3 et 5,5 percentiles chez les
enfants
traités respectivemen
t pendant 24 ou 48
se
maines. Pour l’IMC, entre l’instauration
du traitement et la
fin du suivi à long terme, les percentiles de l’IMC relatif à l’âge, ont diminué de 1,8
et 7,5 percentiles
chez les enfants traités respectiveme
nt pendant 24 ou 48 semaines.
La diminution du p
erc
entile moyen
de la taille
après 1 an de s
uivi à long terme était plus importante chez les enfants pré
-pubères. La
diminution de la taille, du poids e
t du Z-
score d’IMC observée pendant la phase de traiteme
nt
comparée à une population n
ormative n’a pas t
ota
lement été récupérée à la
fin de la pério
de de suivi à
long terme chez les enfants traités pendant 48 semaines (voir rubrique
4.4).
Dans la phase d
e
traitement de cette étude, les effets indésirables les
plus fréquents étaient la fièvre
(80 %), les céphalées (62
%), la neutropénie
(33 %), la fatigue (30
%), l’anorexie (29
%) et l’érythème
au point d’injection (29
%). Seul 1 sujet a arrêté le traiteme
n
t à cause d’un effet indésirable
(thrombocytopénie). La
majorité de
s effets indésirab
les rapportés dans
l’étude était d’intensité lég
ère à
modérée.
Des effets indésirables sévères ont été rapportés chez 7
% (8/107) des patients et
comprenaient
: douleur au
point d’injection (1
%), douleur aux extrémités (1
%),
céphalées (
1 %),
neutropénie (1
%) et fièvre (4
%).
Les effets indésirables i
mportants suiva
nts sont apparus pendant le
traitement dans cette population
: la nervosité (8
%), l’agressivité (3
%), la colère (2 %), la
dépression/humeur dépressive (4
%) et l’
hypothyroïdie (3 %) ; 5 sujet
s ont reçu un trait
ement par
lé
vothyroxine pour
l’hypothyroïdie
/TSH élevée.
En association avec l’interféron alfa
-2b
Dans les études cliniques portant sur 118
enfants et
adolescents de 3
à 16
ans traités par l’association
interféron alfa-2b et Rebetol, 6
% ont arrêté leur t
rai
tement du fait de la surve
nue d’effets in
désirables.
En général, le profil des effets indésirables observés sur le nombre limité d’enfants et adole
scents
étudiés était similaire à celui observé chez les ad
ultes, bien
qu’il
existe une
préoccupation
spécifiq
uement pédiatrique concern
ant le retard d
e croissance étant donné qu’une diminution du
percentile de la taille (diminution moyenne du percentile de
9
percentiles) et qu’une diminution du
percentile du poid
s (diminuti
on moyenne du per
centile de 13
percentil
es) ont été observées au c
ours
du traitem
ent. Au cours de la période de suivi post
-
traitement de
5
ans, les enfants avaient une taille
moyenne situ
ée au 44
ème
percentile ce qui était inférieur à la médiane
de la population de référence et
inférieur à le
ur
taille moyenne initiale (4
8
ème
percentile). Vingt (21 %) des 97
enfants présentaient une
diminution du percentile de la taille
> 15
percentiles, pa
rmi lesquels 10
enfants sur les
20
avaient une
diminution
du percenti
le de la taille > 30
percentiles entr
e l
e début du traitement et la fin du suivi
à
long terme (allant jusqu’à
5
ans). La taille adulte définitive était disponible pour 14 de ces enfants e
t a
montré que 12 d’entre eux continuaient à présenter un
déficit de la taille > 15 pe
rcentiles, 10 à 12 a
ns
après la fin du traitement
. Durant le tra
itement combiné par interféron alfa
-
2b et Rebetol d’une durée
allant jusqu’à 48 semaines, une inhibition d
e
la croissance a été observée conduisant à une réduction
de la taille adulte définiti
ve chez certains pat
ien
ts. En particulier, la dim
inution du perc
entile moyen de
la taille entre l’instauration du traitement et la fin du suivi à long terme a été la plus
i
mportante chez
les enfants pré
-
pubères (voir
rubrique 4.4).
Ce médicament n'est plus autorisé
16
En outre, les idées sui
cidaires ou tentativ
es
de suicide au cours du tra
itement et lors
du suivi de 6
mois
après traitement ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants et adolescents q
ue chez les
adultes (2,4 % versus 1
%). Comme chez les adu
ltes, les enfants et adolesc
ents ont eu égalemen
t
d
’autres effets indésirables d’ordre psych
iatrique, tels que dépression, instabilité émotionnelle et
somnolence (voir rubrique
4.4). De plus, des ré
ac
tions au point d’injection, fièvre, anorexie,
vomissemen
ts et difficultés de concent
ration sont survenus
pl
us fréquemment chez les en
fants et
adolescents. 30
% des patients ont nécessité une modification de posologie, le plus souvent du fait de
la survenue
d’une anémie ou d’une neutropénie.
Tableau des effets
indésirables dans la populat
ion pédiatrique
Les ef
fets indésirables rapporté
s dans le Tableau 6
sont issus des deux études multicentriques chez
l’enfant et l’adolescent utilisant Rebetol associé à l’
interféron alfa
-
2b ou au peginterféron alfa
-2b. Au
sein
des système
s d’or
ganes, les
effets indésirables
son
t répertoriés par type de
fréquence en ut
ilisant
les catégories suivantes
: très fréquent (
1/10) ; fréquent (
1/100, <
1/10) et peu fréquent (
1/1 000,
< 1/100).
Au sein de chaque groupe de fréquence,
les effets indésirables sont
présentés suivant u
n
o
rdre décroissant de gravit
é.
Tableau 6 E
ffets indésirables rapportés très fréquemment, fréquemment et peu fréquemment lors des
études cliniques de
R
ebetol en association avec l’interféron alfa
-2b ou le peginterféron alfa-2b
chez les
enfants et les adol
escents
Systèmes d’organe
Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent :
Infection virale, pharyngite
Fréquent :
Infection fongiq
ue
, infection bactérienne, infection pulmonaire,
rhinopharyngite, pharyngite à strepto
coque, otite moyenne
,
s
inusite, abcès dentaire, g
rippe, herpès b
uccal, Herpès Simplex,
infection du tractus urinaire, vaginite, gastroentérite
Peu fréquent : Pneumonie, as
caridiase, oxyurose, zona, cellulite
Tumeurs bénignes,
malignes et non spécifiées (
incluant kystes et p
olypes)
Fréquent : Néoplasme non spécifié
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent :
Anémie, neutropénie
Fréquent : Thromb
ocytopénie, lymphadénopathie
Affections endocriniennes
Très fréquent : Hypothyroïdie
Fréquent : Hyperthy
roïdie, virilisme
Troubles du métabolism
e et de la nutrition
Très fréquent :
Anorexie, augmentation de l’appétit, diminution de l’appétit
Fréquent :
Hypertriglycéridémie, hyperuricémie
Affections psych
iatriques
Très fréquent : D
épression, insomnie,
in
stabilité émotionnelle
Fréquent : Idées
suicidaires, agressivité, confusion, instabilité émotionnelle,
troubles du comportement, agitation, somnam
bulisme, anxiété,
altération de l’humeur, impatience, nerv
osité, troubles du
sommeil,
rêves inhabituels, a
pathie
Peu fréquent : Compor
tement anormal,
humeur dépressive, trouble émotionnel,
peur, cauchemar
Affections du système nerveux
Très fréquent : Céph
alée, étourdissements
Fréquent :
Hyperkinésie, tremblem
ents, dysphonie, paresthésie,
hypoesthésie, hype
res
thésie, concentration alté
rée, somnolence
,
troubles de l’attention, sommeil de mauvaise qualité
Peu fréquent :
Névralgie, léthargie, hyperactivité
psychomotrice
Affections oculaires
Fréquent : Conjonctivite, douleur oculaire, visi
on anormale, trouble
s des
glandes lacrymales
Peu fréquent : Hém
orragie conjonctivale, prurit oculaire, kératite, vision
trouble, photophobie
Ce médicament n'est plus autorisé
17
Tableau 6 E
ffets indésirables rapportés très fréquemment, fréquemment et peu fréquemment lors des
études cliniques de
R
ebetol en association avec l’interféron alfa
-2b ou le peginterféron alfa-2b
chez les
enfants et les adol
escents
Systèmes d’organe
Effets indésirables
Affections de l’oreille et
du labyrinthe
Fréquent : Vertige
Affections cardiaques
Fréquent : Tachycardie, palpitations
Affections vasculaires
Fréquent : Pâ
leur, bouffées
vasomotrices
Peu fréquent : Hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent :
Dyspnée, tachypnée, épistaxis, toux, congestion nasal
e, irritation
nasale, rhinor
rhée, éternuements,
dou
leur pharyngolaryngée
Peu fréquent : Re
spiration sifflante, inconfort nasal
Affections gastro
-intestinales
Très fréquent :
Douleur abdominale,
do
uleur abdominale haute, vomissement,
diarrhée, nausée
Fréquent : Ulcération buccale
, stomatite ulcéreus
e,
stomatite, stomatite
aphte
use, dyspepsie,
chéilite, glossite, reflux gastro
-
œsophagien,
trouble rectal, trouble gastro
-
intestinal, constipation, se
lles
molles, douleur dentaire, affection dentaire, inconfo
rt gastrique,
douleur buccale
Peu fréquent : Gingivite
Affections hépatobi
liaires
Fréquent :
Fonction hépatique anormale
Peu fréquent :
Hépatomégalie
Affections de la peau et du tissu sous
-cutané
Très fréquent : Alopécie, rash
Fréquent : Prurit, réaction de photosensibilité,
rash maculopapulair
e,
eczéma, hyperhidrose, acné
, affections cu
tanées, troubles de
l’ongle, décoloration cutanée, peau sèche, érythème, contusion
Peu fréquent : Trouble d
e la pigmentation, dermatite atopique, exfoliation
cutanée
Affections musculo-squel
ettiques et systémiq
ues
Très fréquent : Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique
Fréquent :
Douleur des extrémités, douleur dorsale, contracture musculaire
Affe
ctions du rein et des voies urinaires
Fréquent : Enurésie, troubles de la miction,
incontinence urinair
e,
protéinurie
Affections des organes de re
production et du sein
Fréquent : Fille
: aménorrhée, ménorragie, troubles menstruels, troubles
vaginaux. Garçon :
douleur testiculaire
Peu fréquent : Fille : dysménorrhée
Troubles généraux
et anomalies au sit
e d
’administration
Très fréquent : Fatigue,
frissons, fièvre, symptômes pseudo
-
grippaux, asthénie,
malaise, irritabilité
Fréquent :
Douleur thoraciq
ue
, œdème, douleur, sensation de froid
Peu fréquent : Inconfort dans la poitrine, do
uleur du visage
Investigations
Très fréquent : Retard de crois
sance (diminution de la taille et/ou du poids par
rapport à l’âge)
Fréquent :
Elévation de la TSH sangui
ne
, augmentation de la thyroglobuline
Peu fréquent : Anticorps anti-thyroïde positifs
Lésions, intoxica
tio
ns et complications liées
aux procédures
Fréquent :
Lacération cutanée
Peu fréquent : Contusion
La plupart des modifications des paramètres bio
lo
giques survenus au cours de l’étude clinique
associant Rebetol et peginterféron alfa-2b étaient d’intensité
légère ou modérée. La dim
inution de
l’hémoglobine, des globules blancs, des plaquettes, des neutrophiles et l’augmentation de la bilirubine
Ce médicament n'est plus autorisé
18
peuvent
nécessiter une réduction de dose ou un arrêt définitif d
u traitement (voir rubrique 4.2). Bien
que des modi
fications des paramètres b
iologiques aien
t été observées chez certains patients traités par
Rebetol en association avec le peginterféron alfa
-2b pend
ant l’étude clinique, les valeurs sont revenues
à leur niveau de base quelques semai
nes après la fin du
traitement.
Déclaration des
effets indésira
bles suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est impo
rtante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bé
néfice/risque du médicament.
Les professionnels
de
santé déclarent tout effet
indésirable su
specté via
le système national de déclaration
–
voir Annexe V
.
4.9 Surdosage
Lors des études cliniques
ave
c Rebetol utilisé en association avec peginterféron alfa
-2b ou interféron
alfa-2b, l
e surdosage maximum
rap
porté a été une dose total
e de 10 g de Rebetol (50 gélules à
200 mg) et 39
MUI d’interféron alfa
-2b (13
injections sous
-
cutanées de 3
MUI chacune)
en une
journée chez un patient dans le cadre d’une tentati
ve de suici
de. Le patient a
été placé en observa
tion
pendant deux
jours en se
rvice de réanim
ation, sans qu’aucune réaction indésirable associée au
surdosage n’ait été notée.
5.
PROPRIETES PHARMAC
OLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharma
cothérapeutique : antiviraux
à usage systémique,
antivi
raux pour le traitemen
t des
infections par le VHC, code ATC : J05AP01.
Mécanisme d'action
La ribavirine (Rebetol) est un analogue nucléosidi
que
de synthèse qui a montré
in vitro
une activité à
l’égar
d de certai
ns virus à ADN et
à ARN. Le mécanisme
pa
r lequel Rebetol en associ
ation avec
d’au
tres médicaments exerce ses effets contre le VHC est inconnu. Des formulations orales de Rebetol
en monothér
apie ont fait l’objet de plusieurs études cliniques dans
le traitement de
l’h
épatite C
chronique. Les ré
sul
tats de ces études ont mon
tré que Rebetol
en monothérapie ne permettait pas
d’éliminer la charge virale (ARN
-
VHC) ni d’améliorer l’histologie hépa
tique après 6 à 12 mois de
traitement et 6
mois de suivi.
Efficacité et sécurité clinique
Rebetol en asso
cia
tion avec un antiviral
à a
ction directe (
AAD)
Veuillez vous
reporter au RCP de l’AAD
correspondant
pour une description complète des données
cliniques de
ce type d’association.
Seule une description de l’u
tilisation de Rebetol issue
du développement
initial
avec le (peg)interféron
alfa-2b est dét
aillée dans l
e RCP actuel :
Bithérapie avec peginterféron alfa
-
2b ou interféron alfa
-2b :
L’utilisation
de
Rebetol en association avec peginterféron alfa
-2b ou interféron alfa-2b a été évaluée
au cours de plusie
urs
études cliniques. Les pat
ients éligibles
pour ces études avaient une hépatite
C
chronique confirmée par un dosage positif «
VHC-
ARN polymerase c
hain reaction » (PCR)
(> 30 UI/mL
), une biopsie hépatique co
hérente ave
c un diagnostic h
istologique d’hépati
te chronique
sans autre cause
d’hépatite chr
onique, et des ALAT sériques anormales.
Patients naïfs
Trois études ont évalué l’utilisation de l’inter
féro
n chez les patients naïfs, deux
avec
Rebetol + interféron alfa-2b (C95-132 et I95-143) et une avec Rebetol +
peginterféron alfa
-2b
(C/I98-580). Dans
tous les cas le traitement était d’un
an avec un suivi de six
mois. La réponse
Ce médicament n'est plus autorisé
19
virologique prolongée à la f
in du suivi était significativement plus élevée lorsque
Rebetol était ajouté à
l’int
erféron alfa-2b (41 % vs 16 %, p < 0,001).
Lors
des études clin
iques C95-132 et I95-
143, il a été prouvé que l’association Rebetol
+ interféron
alfa-
2b était significa
tive
ment plus efficace que l’interféron alfa
-
2b en monothéra
pie (réponse
prolongée multi
pliée par deux). Le
tra
itement combiné diminue ég
alement le taux
de rechute. Cela
était vrai pour tous les génotypes du VHC, particulièrement le génotype
1, pour lequel
le taux de
rechute était diminué de 30
% par rapport à l’in
terféron alfa-2b en monothérapie.
Dans l’étude
cli
nique C/I98
-580, 1 530 pat
ients naïfs ont
été traités pendant un
an avec l’une des
posologies suivantes
:
Rebetol (800
mg/jour) +
peginterféron a
lfa-2b (1,5
microgrammes/kg/semaine) (n
= 511).
Rebetol (1 000/1 200 mg/jour) + peginterféron alfa--2b (1,5 mic
rogrammes/kg/semaine penda
nt
un mois puis 0,5
microgramme/kg/semaine pendant 11
mois) (n = 514).
Rebetol (1 000/1 200 mg/jour) +
interféron alfa
-2b (3
MUI trois fois par semaine) (n
= 505).
Dans cette étu
de, l’assoc
iation Rebetol et
peginterféron alfa
-2b (1,5
microgrammes/kg/semai
ne) était
signi
ficativement plus efficace que l’association Rebetol et interféron alfa
-
2b, en particulier chez les
patients
infectés par un Génotype
1. La réponse prolongée était
évaluée par
le taux de réponse six mois
après l’
arr
êt du traitement.
Le géno
type du VHC et
la charge virale initiale sont des facteurs de pronostic qui sont connus pour
affecter les taux de répon
se.
Cependant, il a été montré que les taux de réponse dans
cette étude étaient
dépendan
ts de la dose de Reb
eto
l administrée en associati
on avec peginte
rféron alfa-
2b ou interféron
alfa-
2b. Chez les patients qui recevaient
> 10,6
mg/kg de Rebetol (dose de
800
mg pour un patient
type de 75
kg), indépendamment du gén
otype ou de la charge virale
, les taux de répons
e étaient
significativement s
upérieurs par r
apport à ceux des patients qui recevaient
10,6
mg/kg de Rebetol
(Tableau 7
), alors que les taux de rép
onse
des patients qui recevaient
> 13,2
mg/kg de Rebetol éta
ient
encore supérieurs.
Tableau 7 Taux de réponse
prolongée avec Rebetol
+ p
eginterféron al
fa-2b
(en fonction de la dose de Rebetol [mg/kg], du génotype et de la charge virale)
Génotype du VHC
Dose de Rebetol
(mg/kg)
P 1,5/R P 0,5/R I/R
Tous les génotypes Tous 54 % 47 % 47 %
10,6
50 % 41 % 27 %
> 10,6 61 % 48 % 47 %
Génotype 1 Tous 42 % 34 % 33 %
10,6
38 % 25 % 20 %
> 10,6 48 % 34 % 34 %
Génotype 1
600 000 UI/mL
Tous 73 % 51 % 45 %
10,6
74 % 25 % 33 %
> 10,6 71 % 52 % 45 %
Génotype 1
> 600 000 UI/mL
Tous 30 % 27 % 29 %
10,6
27 % 25 % 17 %
> 10,6 37 % 27 % 29 %
Génotype 2/3 Tous 82 % 80 % 79 %
10,6
79 % 73 % 50 %
> 10,6 88 % 80 % 80 %
P 1,5/R Rebetol (800 mg) +
peginterféron alfa
-2b (1,5
microgrammes/kg
)
P 0,5/R Rebetol (1 000/1 200 mg) + peginterféron alfa-2b (1,5 à 0,5 microgr
ammes/kg)
I/R Rebetol (1 000/1 200 mg) +
interféron alfa
-2b (3 MUI)
Dans une étude séparée, 224
patients de génotype
2 ou
3 ont reçu en sous
-
cutané, une fois par semaine
pendant 6 mois, 1,5 microgrammes/kg
de peginterféron alf
a-2
b, en association avec Reb
etol,
800 mg-1 400
mg par voie orale (
posologie adaptée au poids corporel, seulement 3
patients avec un
poids
105 kg ont
reçu une dose de 1
400 mg) (Tableau 8). 24
% des patient
s présentaient une
fibrose s
eptale ou une cirrho
se
(score de Knodell
3/4).
Ce médicament n'est plus autorisé
20
Tableau 8 Répons
e virologique en fin de traitement, réponse virologique prolongée et rechute en fonction du
génotype du VHC
et de la charge virale*
Peginterféron alfa-2b 1,5
g/kg une fois par semaine en as
sociation avec Rebet
ol
800
–
1 400 mg/jour
Réponse en fin de
traitement
Réponse virologique
prolongée
Rechute
Tous sujets 94 % (211/224) 81 % (182/224) 12 % (27/224)
VHC de génotype 2 100 % (42/42) 93 % (39/42) 7 % (3/42)
600 000 UI/mL
100 % (20/20) 95 % (19/20) 5 % (1/20)
> 600 000 UI/mL 100 % (22/22) 91 % (20/22) 9 % (2/22)
VHC de génotype
3 93 % (169/182) 79 % (143/182) 14 % (24/166)
600 000 UI/mL
93 % (92/99) 86 % (85/99) 8 % (7/91)
> 600 000 UI/mL 93 % (77/83) 70 % (58/83) 23 % (17/75)
*
Tout sujet avec un
niv
eau d’ARN
-
VHC indétectable
à la 12
ème
sem
aine de suivi et des données manquantes à la
24
ème
semaine de suivi était considéré comme présentant une
rép
onse virologique prolongée. Tout sujet pour lequel les
données étaient manquantes à la 12
ème
semaine de sui
vi et après était considér
é comme non rép
ondeur à la 24
ème
semaine de
suivi post-thérapeutique.
Dans cette étude, le traitement de 6
mois a été mieu
x toléré que le traitement d’un an dans l’étude
pivot ; ceci est démontré par les di
minutions du nombre
d’a
rrêts de traitement de 5
% vs 14 %, et par
les réductions de dose, 18
% vs 49
%, respectivement.
Dans une étude non-
comparative,
235 patients de génotype 1 avec une faible charge virale
(
600 000 UI/mL) ont reçu peginterféron alfa-2b, 1,5
microgrammes
/kg, en sous-cutané, une fois par
semaine en
association
avec Rebetol adapté au poids. Le taux global de réponse
prolongée
après
traitement de 24 semaines a été de 50 %. 41% des sujets (97/235) ont eu des taux plasmatiques
d’
ARN-VHC indétectables aux 4
ème
et 24
ème
semaines de traitement. Dans ce sous-groupe, le taux de
réponse
virologique
prolongée
a été de 92 % (89/97). Le
pourcentage
important de réponse
virologique prolongée obtenu dans ce sous
-groupe de patients a été mis en évidence
lors d’une analyse
int
ermédiaire (n
= 49) et con
firmé de façon
prospective (n
= 48).
Des données historiques limitées montrent qu’un traitement de 48
semaines peut êtr
e as
socié à un taux
plus élevé de réponse prolongée (11/11)
et à un moi
ndre risque de re
chute (0/11 par comp
araison à
7/96 suite à un tra
itement de 24
semaines).
Une large étude randomisée a comparé la tolérance et l’efficacité d’un traitement de 48 semai
nes par
peginterféron alfa
-
2b/Rebetol administré selon deux
schémas thé
rapeutiques [pegi
nterféron alfa
-2b
1,5 µg/kg et
peginterféron alfa
-2b 1 µg/kg en sous-
cutané une fois par semaine dans les deux cas en
association à Rebetol 800
à 1 400
mg par jour par
voie
orale (en deux prises)] et par peginterféron
alfa-2a 180 µg en sous-cutané une fois
par semaine en asso
cia
tion à la ribavirine 1
000 à 1 200 mg par
jour par voie orale (en deux prises) chez 3
070 adultes naïfs de tout traitement présentant une hépatit
e
C
chronique de génotype 1. La réponse au traitement était
évaluée par
la Réponse Virologique
Prolongée (RV
P),
définie comme un ARN
-VHC
indétectable 24
semaines après l’arrêt du traitement
(voir Tableau 9).
Ce médicament n'est plus autorisé
21
Tableau 9
Réponse virologique à la 12
ème
semaine de
traitement, réponse à la fin du traitement,
taux de rechute* et réponse virologique
prolongée (RVP)
Group
e de traitement
% (nombre) de patients
peginterféron alfa
-2b
1,5 µg/kg
+ Rebetol
peginterféron alfa
-2b
1 µg/kg
+ Rebetol
peginterféron alfa
-2a
180 µg
+ ribavirine
ARN-VHC
indétectable à la
12
ème
semaine de
traitement
40 (407/1 019) 36 (366/1 016) 45 (466/1 035)
Réponse à la fin du
traitement
53 (542/1 019) 49 (500/1 016) 64 (667/1 035)
Rechute* 24 (123/523) 20 (95/475) 32 (193/612)
RVP* 40 (406/1 019) 38 (386/1 016) 41 (423/1 035)
RVP chez les pat
ients
ayant un ARN-VHC
indétectable à la
12
ème
semaine de
traitement
81 (328/407) 83 (303/366) 74 (344/466)
*(Dosage de l’ARN
-
VHC par PCR, avec une limite inférieure de quantification de 27
UI/mL)
L’
absence de réponse virologique précoce à la 12
ème
semaine de traitement (ARN-VHC dét
ectable avec une
diminution < 2 log
10
par rapport
à l’inclusion)
était un critère d’arrêt de traitement.
Les taux de réponse virologique prolongée étaient similaires d
ans
les trois groupes de traitement. Chez
les patients d’ori
gine Afro-Américaine (ce qui
est un facteur préd
ict
if reconnu de mauvaise éra
dication
virale
), un meilleur taux de réponse virologique prolongée a été observé avec le traitement combiné
par peginterféron alfa-2b (1,5
µg/kg)/Rebetol par rapport à la dose de
1 µg/kg de peginterféron
alfa-
2b. A la dose de
1,5
µg/kg de peginterféron al
fa-2b et Rebeto
l, les taux de réponse virologique
prolongée étaient inférieurs chez les patients avec une cirrhose, che
z le
s patients avec des taux
normaux d’ALAT, chez les patien
ts avec une charge virale à
l’inclusion >
600 000 UI/mL et chez les
patients
de plus de 40
a
ns. Les caucasiens avaient un taux de réponse virologique prolongée supérieur
aux Afro-
Américains. Parmi
les
patients ayant un ARN
-
VHC indétectable à la fin du trai
tement, le
taux de rechute était de 24 %.
Prédictibilité
de la réponse virol
ogique prolongé
e chez les patients naïfs
La réponse virologique à la 12
ème
semaine est définie comme une diminution d’a
u moins 2 log de la
charge virale ou un niveau indétectable
d’ARN
-VHC. La réponse virolo
gique à la 4
ème
semaine est
définie comme une dim
inution d’au mo
ins 1
log de la charge virale ou un niveau indétectable
d’ARN
-
VHC. Les réponses à la 4
ème
semaine de tra
itement et à la 12
ème
semaine de traitement se sont
avérées être des facteurs prédictifs
de réponse prolongé
e (
Tableau 10
).
Tableau 10 Valeur prédictiv
e de la réponse virologique en cours de traitement combiné par peginterféron
alfa-2b 1,5 µg/kg/ Rebetol 800-1 400 mg
Négative Positive
Absence de
réponse à la
semaine de
traitement
Absence de
réponse
prolongée
Valeur
prédictive
négative
Réponse à la
semaine de
traitement
Réponse
prolongée
Valeur
prédictive
positive
Génotype 1*
A la 4
ème
semaine *** (n=950)
ARN-VHC négatif 834 539
65 %
(539/834)
116 107
92 %
(107/116)
ARN-VHC négatif
ou
diminution de la ch
arge
virale ≥ 1 log
220 210
95 %
(210/220)
730 392
54 %
(392/730)
Ce médicament n'est plus autorisé
22
Tableau 10 Valeur prédictiv
e de la réponse virologique en cours de traitement combiné par peginterféron
alfa-2b 1,5 µg/kg/ Rebetol 800-1 400 mg
Négative Positive
Absence de
réponse à la
semaine de
traitement
Absence de
réponse
prolongée
Valeur
prédictive
négative
Réponse à la
semaine de
traitement
Réponse
prolongée
Valeur
prédictive
positive
A la 12
ème
semaine*** (n = 915)
ARN-VHC négatif
508 433
85 %
(433/508)
407 328
81 %
(328/407)
ARN-VHC négatif
ou
diminution de la charge
v
irale ≥ 2
log
206 205
N/A†
709 402
57 %
(402/709)
Génotype 2, 3**
A la 12
ème
semaine (n = 215)
ARN-VHC négatif
ou
diminution de la charge
virale ≥ 2 log
2 1
50 %
(1/2)
213 177
83 %
(177/213)
*
Pour les patients de génotype 1, le traitement est de 48
semaines.
** Pour les patients
de génotype 2 et 3,
le
traitement est de 24
semaines.
***Les résultats présentés le sont pour un temps donné. Un patient peut être manquant ou avoir eu un résultat dif
férent pour
la 4
ème
ou la 12
ème
semaine.
†
Les critères suiva
nts ont été utilisés dans le protocole :
si l’AR
N-VHC à la 12
ème
semaine est positif et diminué de < 2log
10
par rapport à l’inclusion, les patients
doivent
arrêter le traitement. Si l’ARN
-VHC à la 12
ème
semaine est positi
f et diminué
de ≥
2log
10
par rapport à l’inclusion, alors il faut réévaluer l’ARN
-VHC à la 24
ème
semaine et, s’il est positif, les patients
doivent arrêter le traitement.
Patients co-
infectés VHC
-VIH
Deux études cliniques ont été
conduites chez des patien
ts co-
infectés par le VIH et le VHC. Le
Tableau 11
présente la réponse au traitement dans ces deux études cliniques. L’Etude
1 (RIBAVIC
;
P01017), étude randomisée, multicentrique a inclus 412
patients adultes naïfs avec une hépati
te C
chronique co
-infecté
s par le VIH. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit du Rebetol
(800
mg/jour) en association avec peginterféron alfa
-2b (1,5
µg/kg/semaine) ou Rebetol (800
mg/jour)
en association avec interféron alfa
-2b (3
MUI trois fo
is par semaine) pendant 4
8
semaines avec une
période de suivi de 6
mois. L’Etude
2 (P02080), étude randomisée, monocentrique a inclus 95
patients
adultes naïfs avec une hépatite
C chronique co
-
infectés par le VIH. Les patients étaient randomisés
pour recev
oir soit du Rebetol (800
-1 200
mg/jour, adapté en fonction du poids) en association avec
peginterféron alfa
-
2b (100 ou 150
µg/semaine, adapté en fonction du poids) soit du Rebetol
(800-1 200
mg/jour, adapté en fonction du poids) en association avec interfé
ron alfa-2b (3 MUI trois
fois par semaine). La durée du traitement était de 48
semaines avec une période de suivi de 6
mois à
l’exception des patients infectés par un virus de génotype
2 ou 3 et une charge virale
800 000 UI/mL
(Amplicor) qui ont été trai
tés pendant 24
semaines a
vec une période de suivi de 6
mois.
Ce médicament n'est plus autorisé
23
Tableau 11
Réponse virologique prolongée en fonction du génotype après un traitement par Rebetol en
association avec peginterféron alfa
-
2b chez les patients co
-infectés VHC-VIH
Etude 1
1
Etude 2
2
Rebetol
(800 mg/jour)
+
peginterféron
alfa-2b
(1,5 µg/kg/
semaine)
Rebetol
(800 mg/jour)
+
interféron
alfa-2b (3 MUI
3 fois par
semaine)
Valeur
p
a
Rebetol
(800-1 200 mg/
jour)
d
+
peginterféron
alfa-2b (100 ou
150
c
µg/semaine)
Rebetol
(800-1 200 mg/
jour)
d
+
interféron
alfa-2b
(3 MUI 3 fois
par semaine)
Valeur
p
b
Tous sujets 27 % (56/205) 20 % (41/205) 0,047 44 % (23/52) 21 % (9/43) 0,017
Génotype 1, 4 17 % (21/125) 6 % (8/129) 0,006 38 % (12/32) 7 % (2/27) 0,007
Génotype 2, 3 44 % (35/80) 43 % (33/76) 0,88 53 % (10/19) 47 % (7/15) 0,730
MUI = million d’unités internationales
a
: valeur p basé sur le test
du Chi 2 Cochran-Mantel-Haenszel.
b
: valeur p basé sur le test
du Chi 2.
c : sujets < 75
kg recevant 100
µg/semaine de peginterféron alfa
-2b et su
jets ≥
75
kg recevant 150
µg/semaine de
peginterféron alfa
-2b.
d
: posologie de Rebetol de 800
mg pour les patients <
60 kg, 1 000
mg pour les patients 60
-75 kg, et 1 200 mg pour les
patients > 75 kg.
1
Carrat F, Bani
-
Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23
): 2839-2848.
2
Laguno M,
Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27
-F36.
Réponse histologique
Des biopsies hépatiques ont été effectuées avant et après le traitement dans le cadre de l’Etude
1 et
étaient disponibles pour 210
des 412 sujets (51
%). Parmi les patients t
raités par Rebetol en
association avec peginterféron alfa
-
2b, il a été observé une diminution du score Métavir et du score
Ishak. Cette diminution était significative pour les patients répondeurs
(-
0,3 pour Métavir et
-1,2 pour
Ish
ak) et stable pour les pa
tients non-répondeurs (-
0,1 pour Métavir et
-0,2
pour Ishak). En termes
d’activité, il a été observé une amélioration chez environ un tiers des répondeurs prolongés et aucune
détérioration. Il n’y a pas eu de bénéfice en termes d’a
mélioration de la fibrose
dans cette étude. La
stéatose a été significativement améliorée chez les patients infectés par un virus VHC de génotype
3.
Patients préalablement traités
-
Retraitement par peginterféron alfa
-
2b en association avec Rebetol des pa
tients en situation d’éch
ec à
un précédent traitement (patients rechuteurs et non répondeurs)
:
Dans une étude non
-
comparative, 2
293 patients avec une fibrose modérée à sévère en échec à un
précédent traitement par un interféron alpha en association avec
la ribavirine ont été ret
raités par
peginterféron alfa
-2b, 1,5
microgramme/kg par voie sous
-
cutanée, une fois par semaine, en association
avec Rebetol adapté au poids. Un échec à un précédent traitement a été défini comme une rechute ou
une non-réponse (ARN-
VHC positif à la fin d’
au moins 12
semaines de traitement).
Les patients ayant un ARN
-
VHC négatif à la 12
ème
semaine de traitement ont poursuivi leur traitement
pendant 48
semaines et ont été suivis pendant 24
semaines après la fin de leur traitement.
La réponse à
la 12
ème
sem
aine a été définie comme un niveau indétectable d’ARN
-
VHC après 12
semaines de
traitement. La réponse virologique prolongée (RVP) est définie comme un niveau d’ARN
-VHC
indétectable 24 semaines après l’arrêt du traitement (
Tableau 12).
Ce médicament n'est plus autorisé
24
Tableau 12 Taux de r
éponse virologique prolongée (RVP) lors d’un retraitement après échecs à un précédent
traitement
Patients avec un niveau indétectable d’ARN
-VHC
à la 12
ème
semaine de traitement et RVP après retraitement
interféron alpha/ribavirine peginterféron alpha/ribavirine
Population
totale*
Réponse à la
12
ème
semaine %
(n/N)
RVP % (n/N)
IC 99 %
Réponse à la
12
ème
semaine
% (n/N)
RVP % (n/N)
IC 99 %
RVP % (n/N)
IC 99 %
Tous les sujets 38,6 (549/1 423)
59,4 (326/549)
54,0 ; 64,8
31,5 (272/863)
50,4 (137/272)
42,6 ; 58,2
21,7
(497/2 293)
19,5 ; 23,9
Réponse précédente
Rechute 67,7 (203/300)
59,6 (121/203)
50,7 ; 68,5
58,1 (200/344)
52,5 (105/200)
43,4 ; 61,6
37,7 (243/645)
32,8 ; 42,6
Génotype 1/4 59,7 (129/216)
51,2 (66/129)
39,8 ; 62,5
48,6 (122/251)
44,3 (54/122)
32,7 ; 55,8
28,6 (134/468)
23,3 ; 34,0
Génotype 2/3 88,9 (72/81)
73,6 (53/72)
60,2 ; 87,0
83,7 (77/92)
64,9 (50/77)
50,9 ; 78,9
61,3 (106/173)
51,7 ; 70,8
NR 28,6 (258/903)
57,0 (147/258)
49,0 ; 64,9
12,4 (59/476)
44,1 (26/59)
27,4 ; 60,7
13,6
(188/1 385)
11,2 ; 15,9
Génotype 1/4 23,0 (182/790)
51,6 (94/182)
42,1 ; 61,2
9,9 (44/446)
38,6 (17/44)
19,7 ; 57,5
9,9 (123/1 242)
7,7 ; 12,1
Génotype 2/3 67,9 (74/109)
70,3 (52/74)
56,6 ; 84,0
53,6 (15/28)
60,0 (9/15)
27,4 ; 92,6
46,0 (63/137)
35,0 ; 57,0
Génotype
1 30,2 (343/1 135)
51,3 (176/343)
44,4 ; 58,3
23,0 (162/704)
42,6 (69/162)
32,6 ; 52,6
14,6
(270/1 846)
12,5 ; 16,7
2/3 77,1 (185/240)
73,0 (135/185)
64,6 ; 81,4
75,6 (96/127)
63,5 (61/96)
50,9 ; 76,2
55,3 (203/367)
48,6 ; 62,0
4 42,5 (17/40)
70,6 (12/17)
42,1 ; 99,1
44,4 (12/27)
50,0 (6/12)
12,8 ; 87,2
28,4 (19/67)
14,2 ; 42,5
Score de fibrose METAVIR
F2 46,0 (193/420)
66,8 (129/193)
58,1 ; 75,6
33,6 (78/232)
57,7 (45/78)
43,3 ; 72,1
29,2 (191/653)
24,7 ; 33,8
F3 38,0 (163/429)
62,6 (102/163)
52,8 ; 72,3
32,4 (78/241)
51,3 (40/78)
36,7 ; 65,9
21,9 (147/672)
17,8 ; 26,0
F4 33,6 (192/572)
49,5 (95/192)
40,2 ; 58,8
29,7 (116/390)
44,8 (52/116)
32,9 ; 56,7
16,5 (159/966)
13,4 ; 19,5
Charge Virale Initiale
Forte Charge Virale
(> 600 000 UI/mL)
32,4 (280/864)
56,1 (157/280)
48,4 ; 63,7
26,5 (152/573)
41,4 (63/152)
31,2 ; 51,7
16,6
(239/1 441)
14,1 ; 19,1
Faible Charge
Virale
(≤
600 000 UI/mL)
48,3 (269/557)
62,8 (169/269)
55,2 ; 70,4
41,0 (118/288)
61,0 (72/118)
49,5 ; 72,6
30,2 (256/848)
26,1 ; 34,2
NR : Non-
répondeur défini par un taux d’ARN
-
VHC sérique/plasmatique positif à la fin d’au moins 12
semaines de
traitement.
L’AR
N-
VHC plasmatique a été mesuré par un laboratoire central utilisant une méthode quantitative non
commercialisée par
polymerase chain reaction
* La population en intention de traiter inclut 7 patients pour lesquels il ne pourrait être confirmé un précédent
traitement d’au
moins 12 semaines.
Ce médicament n'est plus autorisé
25
Globalement, approximativement 36
% (821/2 286) des patients
avaient des taux plasmatiques
d’ARN
-
VHC indétectables à la 12
ème
semaine de traitement, taux mesurés en utilisant une méthode
non commercialisée (limite de dét
ection : 125 UI/mL
). Dans ce sous
-
groupe, une réponse virologique
prolongée a été obtenue chez 5
6
% des patients (463/823). Chez les patients en situation d’échec à un
précédent traitement par un interféron non
-
pégylé ou par un interféron pégylé et ayant u
n ARN-VHC
négatif à la 12
ème
semaine de traitement, les taux de réponse prolongée étaient de 59
% et 50 %,
respectivement. Parmi les 480
patients ayant une diminution
2
log de la charge virale mais un niveau
détectable d’ARN
-VHC à la 12
ème
semaine, au to
tal 188
patients ont continué leur traitement. Chez ces
patients, la RVP était de 12
%.
La prob
abilité de réponse à la 12
ème
semaine lors d’un retraitement a été plus faible chez les patients
non-
répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha p
égylé/ribavirine par rapport à celle des
non-
répondeurs à un précédent traitement par interféron
alpha non-
pégylé/ribavirine (12,4
% vs.
28,6
%). Cependant, en cas de réponse à la 12
ème
semaine, il existait peu de différence dans les taux de
RVP indépendam
ment du traitement précédent ou de la réponse précédente.
-
Retraitement des patients rechuteur
s à un traitement par Rebetol en association avec interféron
alfa-2b
Deux
études ont évalué l’utilisation de l’association Rebetol
+
interféron alfa
-2b chez les patients
rechuteurs (C95
-144 et I95-145) ; 345
patients ayant une hépatite chronique rechuteurs
à un traitement
par interféron ont été traités pendant six
mois puis suivis pendant six
mois. Le traitement combiné
Rebetol +
interféron alfa
-
2b s’est traduit
par une réponse virologique
prolongée
dix
fois supérieure à
celle de l’interféron alfa
-2b seul (49 % vs 5 %, p <
0,0001). Ce bénéfice était maintenu quels que
soient les facteurs prédictifs de la réponse à l’interféron alfa
-
2b c’est
-à-
dire la charge virale
, le
génotype du VHC et le score histologique.
Données d’efficacité à long
terme
–
Adultes
Deu
x larges études cliniques de suivi à long terme ont enrôlé 1
071 et 567
patients ayant
préalablement été traités respectivement par l’interféron alfa
-2b non pég
ylé (avec ou sans Rebetol) et
l’interféron alfa
-
2b pégylé (avec ou sans Rebetol) lors d’études cliniques. L’objectif de ces études était
l’évaluation du maintien de la réponse virologique prolongée (RVP) et l’estimation de l’impact d’une
virémie négative c
ontinue sur les résultats cliniques. Un suivi à long terme de 5
ans minimum après la
fin du trai
tement était disponible chez 462
patients et 327
patients, respectivement. Dans ces études,
12 des 492
répondeurs prolongés et seulement 3
des 366
répondeurs prolongés ont rechuté,
respectivement.
La probabilité de réponse virologique maintenue à 5
ans a
été estimée par la méthode de
Kaplan-Meyer à 97 % (IC 95 % : 95-99
%) pour les patients recevant l’interféron alfa
-
2b non pégylé
(avec ou sans Rebetol) et à 99
% (IC 95 % : 98-100
%) pour les patients recevant l’interféron alfa
-2b
pégylé (avec ou sans Rebe
tol).
La RVP après un traitement de l’hépatite chronique
C avec l’interféron alfa
-
2b (pégylé et non pégylé,
avec ou sans Rebetol) permet de maintenir une virémi
e négative à long terme et entraîne la résolution
de l’infection hépatique et la « guérison » clinique de l’hépatite chronique
C.
Cependant, cela n’exclut
pas l’évolution de la maladie hépatique (y compris vers un hépatocarcinome) chez les patients porteur
s
d’une cirrhose.
Population pédiatrique
Efficacité et sécurité clinique
Rebetol en associa
tion avec le peginterféron alfa
-2b
Des enfants et adolescents âgés de 3
à 17
ans ayant une hépatite
C chronique compensée et un
ARN-
VHC détectable ont été inclu
s dans une étude multicentrique et ont été traités par Rebetol
15
mg/kg par jour et interféron p
égylé alfa-2b 60 µg/m
2
une fois par semaine pendant 24 à
48
semaines en fonction du génotype du VHC et de leur charge virale initiale. Tous les patients
devaien
t être suivis pendant 24
semaines à l’issue du traitement. Au total, 107
patients ont reçu le
tr
aitement dont 52
% de filles, 89
% de caucasiens, 67
% de VHC de génotype 1 et 63
% de < 12 ans.
Ce médicament n'est plus autorisé
26
La population incluse était principalement constituée d’enfants
présentant une hépatite C légère à
modérée. Du fait de l’absence de données chez les enfants ay
ant une progression rapide de la maladie
et du risque d’effets indésirables, le rapport bénéfice/risque de l’association Rebetol et interféron
pégylé alfa-2b do
it être considéré avec attention dans cette population (voir rubriques
4.1, 4.4 et 4.8).
Les ré
sultats de l’étude sont résumés dans le
Tableau 13
.
Tableau 13
Taux de réponse virologique prolongée (n
a,b
(%)) chez les enfants et adolescents non
préalableme
nt traités en fonction du génotype et de la durée de traitement
–
Tous sujets
n = 107
24 semaines 48 semaines
Tous génotypes
26/27 (96 %) 44/80 (55 %)
Génotype 1 - 38/72 (53 %)
Génotype 2 14/15 (93 %) -
Génotype 3
c
12/12 (100 %) 2/3 (67 %)
Génotype 4 - 4/5 (80 %)
a
: la réponse au traitement était définie comme un ARN
-
VHC indétectable 24
sema
ines après l’arrêt du traitement, limite
inférieure de détection =
125 UI/mL.
b : n =
nombre de répondeurs/nombre de sujets présentant le génotype déterminé et
la durée de traitement déterminée.
c
: les patients présentant un génotype 3 avec une faible cha
rge virale (< 600 000 UI/mL
) devaient être traités pendant
24
semaines tandis que ceux présentant un génotype 3 avec une charge virale élevée (≥
600 000 UI/mL)
devaient être traités
pendant 48 semaines
Rebetol en association avec l’interféron alfa
-2b
Des enfants et adolescents âgé
s de 3 à 16
ans ayant une hépatite
C chronique compensée et un
ARN-
VHC détectable (évalué par un laboratoire central utilisant une mé
thode RT-PCR non
commercialisée) ont été inclus dans deux études multicentriques et ont reçu Rebetol 15
mg/kg par jour
et i
nterféron alfa
-2b 3 MUI/m
2
trois fois par semaine pendant 1
an, puis ont été suivis pendant une
période de 6
mois après arrêt du trai
tement. Un total de 118
patients a été inclus
: 57
% de garçons,
80
% de type caucasien, et 78
% de génotype 1, 64
% d’enfa
nts
12 ans. La population sélectionnée
comportait principalement des enfants avec une hépatite C légère à modérée. Dans les deux ét
udes
multicentriques, les taux de réponse virologique prolongée chez les enfants et les adolescents sont
similaires à ceux
observés chez l’adulte. Du fait du manque de données dans ces deux études
multicentriques chez les enfants et adolescents ayant une p
rogression rapide de la maladie et des effets
indésirables potentiels, le rapport bénéfice/risque de l’association Rebetol
et interféron alfa
-2b doit
être considéré avec attention dans cette population (voir rubriques
4.1, 4.4 et 4.8).
Les résultats de
l’é
tude sont présentés dans le
Tableau 14.
Tableau 14
Réponse virologique prolongée chez des enfants et adolescents naïfs au
traitement
Rebetol 15 mg/kg/jour
+
interféron alfa-2b 3 MUI/m
2
3
fois par semaine
Réponse tous génotypes confondus
a
(n = 118) 54 (46 %)*
Génotype 1 (n = 92) 33 (36 %)*
Génotype 2/3/4 (n = 26) 21 (81 %)*
*
Nombre (%) de patients
a
Définie comme une va
leur de l’ARN
-
VHC en dessous de la limite de détection par RT
-
PCR en fin de traitement et
durant la période de suivi.
Données d’effi
cacité à long terme
Rebetol en association avec le peginterféron alpha
-2b
Une étude observationnelle de suivi à long terme
sur 5 ans, a inclus 94
patients pédiatriques présentant
une hépatite
C chronique ayant été traités dans une étude multicentrique. So
ixante-
trois d’entre eux
avaient une réponse virologique prolongée à l’arrêt du traitement. L’objectif de l’étude était d’é
valuer
annuellement la persistance de la réponse virologique prolongée (RVP) et d’évaluer l’impact d’une
négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse
Ce médicament n'est plus autorisé
27
virologique prolongée
24
semaines après l’arrêt d’un traitement de 24
ou 48
semaines par
peginterféron alfa
-
2b et ribavirine. A la fin des 5
ans, 85
% (80/94) des sujets inclus et 8
6 % (54/63)
de ceux qui avaient une réponse virologique prolongée ont terminé l’étude. Aucun patient pédiatrique
ayant une
réponse virologique prolongée n’a fait de rechute pendant ce suivi de 5
ans.
Rebetol en association avec l’interféron alpha
-2b
Une é
tude observationnelle de suivi à long terme sur
5 ans, a inclus 97
patients pédiatriques présentant
une hépatite
C chroniq
ue ayant été traités dans les deux études multicentriques mentionnées
préalablement. Soixante
-dix pour
cent (68/97) de l’ensemble des
sujets enrôlés ont terminé cette étude,
parmi lesquels
75
% (42/56) étaient toujours répondeurs. L’objectif de l’étude était d’évaluer
annuellement la persistance de la réponse virologique prolongée (RVP) et d’évaluer l’impact d’une
négativité virale cont
i
nue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse
virologique prolongée
24
semaines après l’arrêt d’un traitement de
48
semaines par interféron alfa
-2b
et ribavirine. Tous les enfants sauf
un
ont maintenu leur réponse virolog
i
que prolongée au cours du
suivi à long terme après la fin du traitement par interféron alfa
-
2b et ribavirine. L’estimation
par la
méthode de Kaplan
-
Meier pour la réponse virologique prolongée sur
5
ans est de 98
% [IC 95 % :
95 %, 100
%] pour les enfants
t
raités par interféron alfa
-
2b et ribavirine. De plus, 98
% (51/52) des
patients avec un taux d’ALAT normal à la
24
ème
sema
ine de suivi post
-
traitement ont conservé un taux
normal d’ALAT à leur dernière visite.
La RVP obtenue après un traitement
de l’hépa
t
ite chronique
C
par l’interféron alfa
-
2b non pégylé et
Rebetol
permet de maintenir une virémie négative à long terme
ce qu
i conduit à une résolution de
l’infection hépatique et une «
guérison
» clinique de l’hépatite chronique à virus
C. Cependant, cela
n
’exclut pas la possibilité de survenue d’évènements hépatiques chez les patients présentant une
cirrhose (y compris un hépa
tocarcinome).
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Lors d’une étude croisée de la ribavirine en dose unique chez des sujets sains, les
formulations de la
gélule et et de la solution orale se sont révélées bioéquivalentes.
Absorption
La ribavirine est rapi
dement absorbée après administration orale d’une dose unique (T
max
moyen = 1,5
heures), puis rapidement distribuée et éliminée par de
s
phases prolongées (les demi
-vies
d’absorption, de distribution et d’élimination après une dose unique sont respectivement
de 0,05, 3,73
et 79
heures). L’absorption est importante avec environ 10
% de la dose marquée excrétée dans les
fèces. Cependant, la
biodisponibilité absolue est d’environ 45
%-65
%, ce qui semble dû à un effet de
premier passage hépatique. Il existe une
relation linéaire entre la dose et l’ASC
tf
après l’administration
de doses uniques de 200
-1 200
mg de ribavirine. Le volume de distri
b
ution est approximativement de
5 000
l. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.
Distribution
Le transpor
t de la ribavirine dans les compartiments extra
-
plasmatiques a été plus largement étudié
dans les globules rouges, et a été principal
e
ment identifié comme lié à un transporteur de nucléosides
de type e
s
. Ce type de transporteur est présent dans toutes les
cellules et participe au large volume de
distribution de la ribavirine. Le rapport des concentrations en ribavirine sang total/plasma
est
approximativement de 60/1
; le surplus de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de
nucléotides de la riba
virine séquestrés dans les érythrocytes.
Biotransformation
La ribavirine est métabolisée selon deux voies
: 1) par phosphorylation
réversible
; 2) par dégradation
impliquant une déribosylation et une hydrolyse de la fonction amide pour donner un métaboli
te
carboxyacide triazolé. La ribavirine comme ses métabolites, le carboxamide triazolé et le carboxyacide
triazolé, sont excrétés par
les reins.
Ce médicament n'est plus autorisé
28
Il a été montré que la ribavirine présente une variabilité pharmacocinétique inter
- et intra-sujet élevée
aprè
s l’administration de doses orales uniques (variabilité intra
-
sujet d’environ 30
% pour l’ASC et la
C
max
), qui pourrait être due à un
important effet de premier passage métabolique et à un transfert à
l’intérieur et à l’extérieur du compartiment sanguin.
Elimination
Lors d’une administration réitérée, la ribavirine s’accumule largement dans le plasma avec un rapport
multiplicatif de s
i
x entre les ASC
12h
d’une dose multiple par rapport à une dose unique. Après une
administration orale de 600
mg deux fois p
ar jour, l’état d’équilibre est atteint après environ
quatre
semaines avec des concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre d’env
iron 2.200 ng/mL. A
l’arrêt du traitement, la demi
-
vie est approximativement de 298
heures, ce qui traduit probablement
une
élimination lente à partir des compartiments extra
-
plasmatiques.
Passage dans le liquide séminal
Le passage de la ribavirine dans
l
e liquide séminal a été étudié. La concentration de ribavirine dans le
liquide séminal est environ deux fois supérieure à
celle dans le sérum. Cependant, l'exposition
systémique à la ribavirine des partenaires féminines après un rapport sexuel avec un pat
i
ent traité a été
estimée et reste extrêmement limitée par rapport à la concentration plasmatique sous traitement par
ribavirine.
Effet de l’alimentation
La biodisponibilité d’une dose orale unique de ribavirine a été augmentée lors de la co
-
administratio
n
d’un repas riche en graisses (ASC
tf
et C
max
ont été augmentées toutes les deux de 70
%). Il est possible
que l’élévation
de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de distribution de la
ribavirine ou à un pH modifié. La signification cl
i
nique de ces résultats issus d’une étude par
administration unique est inconnue. Lors de l’étude clinique pivot d’efficaci
té, les patients avaient
reçu des instructions pour prendre la ribavirine au moment des repas afin d’atteindre les concentrations
plas
matiques maximales de la ribavirine.
Fonction rénale
D’après les données publiées, l
es paramètres pharmacocinétiques asso
ciés à une prise unique de
ribavirine ont été modifiés (augmentation de l’ASC
tf
et de la C
max
) chez les patients présentant un
dysfonc
tionnement rénal par rapport aux patients témoins (clairance de la créatinine >
90 mL/minute).
L’ASC
tf
moyenne était trois
fois plus élevée chez les sujets ayant une clairance de la créatinine entre
10 et 30 mL/min par rapport aux sujets témoins. Chez les
sujets ayant une clairance de la créatinine
entre 30 et 50 mL/min, l’ASC
tf
était deux fois plus élevée par rapport aux suj
ets témoins
.
Cela s’avère
être dû à une diminution de la clairance apparente chez ces patients. Les concentrations en ribavirine
sont
pratiquement inchangées par l’hémodialyse.
Fonction hépatique
Les paramètres pharmacocinétiques associés à une prise uniq
ue de ribavirine sont inchangés chez les
patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger, modéré ou sévère (Classification d
e
Child-
Pugh A, B ou C) par rapport aux patients témoins.
Personnes âgées (
65 ans)
Aucune étude pharmacocinétique spécif
ique n’a été conduite chez les personnes âgées. Cependant,
lors d’une étude pharmacocinétique de population, l’âge ne constituait pas
un paramètre
pharmacocinétique clé de la ribavirine
; la fonction rénale est le facteur déterminant.
Une analyse pharmaco
cinétique de population
a été réalisée en utilisant des valeurs de concentrations
sériques recueillies de façon très parsemée lors de
quatre études cliniques contrôlées. Le modèle de
clairance développé montre que le poids, le sexe, l’âge et la créatinine
sérique constituent les
principaux covariants. Chez l’homme, la clairance est approximativement 20
% supérieure à celle de
la femme.
L
a clairance augmente en fonction du poids et diminue pour un âge supérieur à 40
ans. Les
Ce médicament n'est plus autorisé
29
effets de ces covariants sur la c
lairance de la ribavirine semblent avoir une signification clinique
limitée en raison d’une variabilité substantielle résiduelle non
p
rise en compte par ce modèle.
Population pédiatrique
Rebetol en association avec le peginterféron alfa
-2b
Les propriétés
pharmacocinétiques en doses multiples de Rebetol et peginterféron alfa
-2b chez les
enfants et les adolescents présentant une hépatit
e
C chronique ont été évaluées au cours d’une étude
clinique. Chez les enfants et les adolescents recevant une dose de pegi
nterféron alfa
-2b ajustée en
fonction de la surface corporelle à 60
µg/m²/semaine, la transformation logarithmique de l’estimation
de
l’exposition entre les prises est de 58
% (90 % IC : 141
–
177
%) supérieure à celle observée chez
l’adulte recevant 1,5
µ
g/kg/semaine. La pharmacocinétique de Rebetol (rapportée à la dose) dans cette
étude était similaire à celle rapportée dans une étude
précédente avec Rebetol en association avec
l’interféron alfa
-
2b chez les enfants et adolescents et chez les adultes.
Reb
etol en association avec l’interféron alfa
-2b
Les paramètres pharmacocinétiques après administration répétée de Rebetol en gélules et
d’interféron
alfa-
2b chez les enfants et adolescents de
5 à 16
ans ayant une hépatite
C chronique sont résumés dans
le Tableau 15
. Les propriétés pharmacocinétiques de Rebetol et d’interféron alfa
-
2b (dose normalisée)
sont similaires chez les adultes et l
e
s enfants ou les adolescents.
Tableau 15 Moyenne (%
CV) des paramètres pharmacocinétiques après administration répétée d’
interféron
alfa-
2b et de Rebetol en gélules dans la population pédiatrique présentant une hépatite
C chronique
Paramètre
Rebetol
15 mg/kg/jour en 2 prises
(n = 17)
Interféron alfa-2b
3 MUI/m
2
3
fois par semaine
(n = 54)
T
max
(h) 1,9 (83) 5,9 (36)
C
max
(ng/mL) 3 275 (25) 51 (48)
ASC* 29 774 (26) 622 (48)
Clairance apparente
L/h/kg 0,27 (27) Non effectuée
* ASC
12
(ng.hr/mL) pour Rebetol ; ASC
0-24
(UI.hr/mL
) pour interféron alfa
-2b
5.3
Données de sécurité préclinique
Ribavirine
La ribavirine est embryo
toxique ou tératogène, ou les deux, à des doses bien inférieures à celles
recommandées chez l’homme dans toutes les espèces animales
étudiées.
Des fentes palatines, des
malformations du crâne, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tract
us
gastro-
intestinal ont été observées. L’incidence et la sévérité de ces effets tératogènes ont augmenté
avec la dose. Une diminutio
n
de la survie des fœtus et des nouveau
-
nés a été observée.
Dans une étude de toxicité chez de jeunes rats recevant de la
ribavirine à 10, 25 et 50
mg/kg du 7
ème
au
63
ème
jours suivants leur naissance, il a été démontré un retard de la croissance globale
dose-dépendant
se traduisant par de faibles diminutions du poids corporel et des longueurs cranio
-
caudale et osseuse.
A la
fin de la période de suivi, les changements au niveau du tibia et du fémur ont été minimes bien
qu’une différence statistiquement sig
n
ificative, par comparaison aux groupes contrôles, a été
généralement observée chez les mâles quel
s que
soient les niveaux
de doses et chez les femelles ayant
reçu les deux plus fortes doses. Aucun effet histopathogique sur l’os n’a été observé. Aucun effe
t de la
ribavirine sur le développement neurocomportemental ou sur la maturation de l’appareil reproducteur
n’a été observé
. Les concentrations plasmatiques chez les jeunes rats étaient en dessous des
concentrations plasmatiques chez l’homme à la dose thér
apeutique.
Lors des études chez l’animal, les érythrocytes ont constitué la cible toxicologique principale. Une
anémie sur
vient rapidement après le début de l’administration, mais est rapidement réversible à l’arrêt
du traitement.
Ce médicament n'est plus autorisé
30
Lors des études à 3 et
6 m
ois chez la souris destinées à évaluer les effets induits par la ribavirine sur
les testicules et le sperme, des anomali
es du sperme sont apparues pour des doses de 15
mg/kg et plus.
Ces doses, chez l’animal, représentent des expositions systémiques bie
n i
nférieures à celles atteintes
chez l’homme aux doses thérapeutiques. Ces effets sont réversibles en un à deux cycles de
spermatogenèse à l’arrêt de la ribavirine (voir rubrique
4.6).
Les études de génotoxicité ont démontré que la ribavirine exerce une
cer
taine activité génotoxique. La
ribavirine était active sur l’essai de transformation
in vitro
sur cellules Balb/3T3. L’a
ctivité
génotoxique a été observée lors d’une étude sur cellules de lymphome de souris et pour des doses de
20-200
mg/kg chez la sour
is
lors du test du micronoyau. Une étude de dominant létal chez le rat s’est
avérée négative, ce qui indique que si des mut
ations apparaissent chez le rat, elles ne se transmettent
pas par le biais des gamètes mâles.
Des études conventionnelles de carcino
gén
icité conduites chez des rongeurs avec des taux
d’exposition faibles comparés aux valeurs d’exposition à dose thérapeutique chez l’homme
(facteur
0,1 chez le rat, facteur
1 chez la souris) n’ont pas révélé de potentiel tumoral à la ribavirine.
De plus, dan
s une étude de carcinogénicité de 26
semaines utilisant le modèle de souris hétérozygote
(+/-)
gène p53, la ribavirine n
’a pas induit le développement de tumeurs à la dose maximale tolérée de
300
mg/kg (taux d’exposition plasmatique d’environ
2,5 compar
é a
ux valeurs d’exposition chez
l’homme). Ces études suggèrent que le potentiel carcinogène de la ribavirine chez l’homme e
st peu
probable.
Ribavirine plus interféron
Lorsque la ribavirine était utilisée en association avec le peginterféron alfa
-
2b ou l’
int
erféron alfa
-2b,
elle n’engendrait pas de toxicité inattendue par rapport à la substance active seule. Le principal
chan
gement lié au traitement était une anémie réversible légère à modérée, dont la sévérité était plus
importante que celle produite par
cha
cune des substances actives seules.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Contenu de la gélule
Cellul
ose microcristalline
Lactose monohydraté
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium
Parois de la gélule
Gélatine
Dioxyde de titan
e (E 171)
Marquage de la gélule
Gomme laque de qualité pharmaceutique
Propylèneglycol
(E 1520)
Hydroxyde d’ammonium
Colorant (E 132)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
Ce médicament n'est plus autorisé
31
6.3
Durée de conservation
2 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
A con
server à une tempér
ature ne dépassant pas 30°C.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Les gélules de Rebetol so
nt conditionnées en plaquettes thermoformées constituées de chlorure de
polyvinyle (PVC)/polyéthylène (PE)/chlorure de polyvinylidène
(PVdC).
Présentations de 84, 112, 140 et 168 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
7. TITULA
IRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/107/001
84 gélules
EU/1/99/107/005
112 gélules
EU/1/99/107/002
140 gélules
EU/1/99/107/0
03 168 gélules
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première
autorisation
: 07 mai 1999
Date de dernier renouvellement
: 23 avril 2009
10.
DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillée
s
sur ce médicament
sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu.
Ce médicament n'est plus autorisé
32
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rebetol 40 mg/mL
solution buvable
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque mL de solution
buvable contient 4
0
mg de ribavirine.
Excipients à effet notoire
Rebeto
l contient 0,5 mg d
’
alcool benzyliqu
e (E 1519) pa
r mL.
Rebetol contient 100
,3 mg de propylène glycol (E 15
20) par mL.
Rebetol contient 1
,4
mg de sodium par mL.
Rebetol contie
nt 1 mg de benz
oate de sodium (E 211) par mL.
Rebetol contient 142
mg de sorbitol
(E 420) par mL.
Rebetol contient
300 mg de sac
charose par m
L.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique
6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution buvable
Solution buv
able
limpide, incolore
à jaune clair
4.
DONNEES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Rebetol est indiqué, en associ
ation avec
d’autres médicaments
pour le traitement
de l’hépatite
C
chronique (HCC),
chez les patients
pédiatrique
s
(enfants âgés de 3
ans
et plus et adolesc
ents) non
préalablement
traités, et en l
’
absence de décompensation hépatique
(voir rubriques
4.2, 4.4 et 5.1).
4.2
Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié, et suivi, par un médecin expérimenté dans la
prise en charge de
l’hépat
ite
C chronique.
Posologie
Rebetol d
oit être utilisé en association comme indiqué dans la rubri
que 4.1.
Veuillez vous
reporter également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)
correspondant des
médicament
s utilisés en associati
on avec Rebetol
pour d
es informations
supplémentaires
r
elatives à la
prescription de ce
s produit
s et pour de plus
amples recommandations sur la posologie en
co-
administration avec Rebetol
.
Rebetol est une solution buvable à une concentration de
40 mg/mL.
Rebetol solution buvable est
administré
quotidienneme
nt par voie orale en deux prises (matin et soir)
au moment d
es repas.
Population pédiatrique
Aucune donnée n’est disponible
chez les enfants âgés de moins de 3 ans.
Chez l’enfant et l’adole
scent, la dose de Rebetol est
déterminée en fonction du poids
du patient. Par
exemple, la dose ajustée en fonction du poid
s lors de l’utilisation conjointe avec l’interféron alfa
-2b ou
Ce médicament n'est plus autorisé
33
le peginterféron alfa
-2b est indiquée dans le Tableau 1. Veuillez vous reporter a
u RCP correspondan
t
des médicaments utilisés en as
soci
ation avec Rebetol, car certaines associations thérapeut
iques ne
suivent pas les recommandations de dose de Rebetol présentées dans le
Tableau 1.
Lors des études cliniques réalisées dans cette population, Rebetol était utilisé à une posologie de
15 mg/kg/jour (Tableau 1).
Tableau 1 :
Rebetol solution buvable
- Dose
chez l’enfant et adolescent
devant être administrée avec de
l’interféron alpha
-
2b ou du peginterféron alpha
-2b
Poids (kg) Do
se mesurée (ma
tin / soir)
10-12 2 mL / 2 mL
13-14 3 mL / 2 mL
15-17 3 mL / 3 mL
18-20 4 mL / 3 mL
21-22 4 mL / 4 mL
23-25 5 mL / 4 mL
26-28 5 mL / 5 mL
29-31 6 mL / 5 mL
32-33 6 mL / 6 mL
34-36 7 mL / 6 mL
37-39 7 mL / 7 mL
40-41 8 mL / 7 mL
42-44 8 mL / 8 mL
45-47 9 mL / 8 mL
Les patients pesant plus
de 47
kg et pouvant avaler des gélules peuvent prendre une d
ose équivalente
de ribavirine gélule
200
mg en deux prises (se
reporter au RCP de Rebetol en gélule).
Modification des
doses en cas
d’effets indés
irables
La diminut
ion de la dose de Rebetol dépen
d de
la posologie initiale de Rebetol
celle-ci dépendant du
médicament utilisé en association avec Rebetol.
Si un patient a un
effet indésirable
grave
susceptible d’être lié au Rebetol, la dos
e de Rebetol d
oit être
modifiée
ou le traitement interrompu, si
approprié,
jusqu’à ce que l’
effet indésirable
disparaisse o
u que
sa gravité diminue
.
Le Tableau 2 fournit l
es recommandations
pour les
modification
s de la
dose et l’arrêt du traitement en
fon
ction de la co
ncentration en hém
oglobine et de la concentration
en bilirubine indirecte du patient.
Il n’y a pas de donnée
s chez les patients pédiatriques ayant une pathologie cardiaque (voir
rubrique 4.4)
Tableau 2.
Prise en charge
des effets indésirabl
es
Paramètres biologiques Réduire la dose* de de Rebetol si : Arrêter Rebetol si :
Hémoglobine chez les
patients sans aff
ection
cardiaque
< 10 g/dL < 8,5 g/dL
Bilirubine - indirecte > 5 mg/dL (pendant > 4 semaines)
(enfants et adolescents traités
avec
l’
interféron alfa-2b)
ou
> 4 mg/dL (pendant > 4 semaines)
(enfants e
t adolescents traités
avec le
peginterféron alfa
-2b)
*
Chez les enfants et les adolescents traités par Rebetol et peginterféron alfa
-
2b, la posologie de Rebetol est abaissée à
12 mg/kg/jour (1
ère
réduc
tion de dose), pui
s à 8
mg/kg/jour (2
ème
réduction de dose).
Ce médicament n'est plus autorisé
34
Chez les enfants et les adolescents traités par
Rebetol et interféron alfa
-
2b, abaisser la posologie de Rebetol à 7,5
mg/kg/jour.
En cas d’effet indésirable grave, susceptible d’êt
re lié aux méd
icaments utilisés
en association
avec
Rebetol, veuillez-vous
reporter au RCP correspondant
des
médicament
s utilisés en a
ssociation avec
Rebetol, car
certaines associations
thérapeutiques
ne suivent pas les
recommandations
de
modification
de d
ose ou d’arrêt
de Rebetol, telle
s que présentées
dans le Tableau 2.
Populations particulières
Population
pédiatrique (en
fants âgés de 3 ans et plus et adolescents)
Rebetol peut être utilisé en association avec le peginterféron alfa
-
2b ou l’interféron al
fa-2b (voir
rubrique 4.4). Le cho
ix de la forme
de Rebetol dépend des
caractéristiques individuelles du patient. La
sécuri
té et l’efficacité de
la ribavirine utilisée en association avec les antiviraux à action directe chez
ces patients n’ont pas été étab
lies. Aucune don
née n’est disponib
le.
Veuillez vous reporter au RCP co
rrespondant des médicaments utilisés en association
avec Rebetol
pour d’autres recommandations sur la posologie en
co-
administration
.
Insuffisance rénale
les paramètres pharmacocinétiq
ues de Rebetol so
nt altérés chez le
s patients ayant un
dysfonctionnemen
t rénal à cause d’une diminution de la clairance app
arente de la créatinine (voir
rubrique
5.2). Par conséquent, il est recommandé d’évaluer la fonction rénale chez tous les patients
av
ant l’initiation
de Rebetol.
Les pa
tients adultes présentant un
e insuff
isance rénale modérée
(
clairance de la créatinine
de 30 à 50 mL
/minute) doivent être traités alternativement par des doses
quotidiennes de 200
mg et de
400 mg. Les patients adultes ayan
t une insuffisanc
e rénale sévère
(c
lairance de la créatinine <
30 mL/mi
nute) et les patients ayant une insuffisance rénale
au stade
terminal (IRST
) ou sous hémodialyse doivent être traités par 200 mg/jour de Rebetol. Le
Tableau 3
indique
des recommandatio
ns pour la modific
ation de la dose c
hez les patients
ayant une insuffisance
rénale.
Chez les patients ayant une altération
de la fonction rénale, la survenue d’une anémie doit être
plus attentivement surveillée.
Aucune donnée
n’est
disponible concernant la
modification de l
a dose
chez les pa
tients pédiatriques atteint
s
d’insuf
fisance rénale.
Tableau 3
Modification de la dose
chez les patients adultes atteints d’insuffisance rénale
Clairance de la créatinine
Dose de Rebetol/jour
30 à 50 mL/min
Doses alternées, 200 mg et 400 mg le jour suivant
Moins de 30 mL/min 200 mg/jour
Hémodialyse (IRST) 200 mg/jour
I
nsuffisance hépat
ique
A
ucune interaction pharmacocinétique n’existe entre
Rebetol
et la fonction hépatique (voir
rubrique 5.2).
Pour une utilisation c
hez les patients p
résentant une cirr
hose décompensée,
se reporter
au RCP des
médicament
s utilisés
en association avec Rebet
ol.
Mode d'administration
Rebetol doit être administré oralement
avec de
la nourriture
.
4.3 Contre-
indications
-
Hypersensibilité
à la substance ac
tive ou à l’un des
excipients
mentionnés
à la rubrique 6.1.
- Grossesse
(voir rubriques
4.4, 4.6 et 5.3)
. Chez les femmes en âge de procréer, Rebetol ne sera
initié que si le résultat du test de grossesse, effectué juste avant le début d
u traitement, est
négatif.
-
Allaitement.
-
Antécédents d’affecti
on cardia
que sévère, dont les maladies cardiaques non contrô
lées ou
instables dans les six
derniers mois (voir rubrique
4.4).
-
Hémoglobinopathies (telles que thalassémies, drépanocytose).
Ce médicament n'est plus autorisé
35
Veuillez vous reporter a
u RCP correspondan
t de chaque médicament
utilisé en
association avec
Rebetol pour les contre
-indicati
ons spécifiques de ces produits.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Rebetol doit être utilisé
en association avec
d’autres médicaments
(voir rubrique
5.1).
Veuillez vous reporter au R
CP du (peg)interféron alfa pour
l
es détails sur l
es recommandations de
surveillance et de prise en charge concernant les effets indésirables listés ci
-
dessous avant d’initier tout
tr
aitement et
sur les autre
s précautions à p
rendre avec (peg)inte
rféron alfa.
P
lusieurs effets indésirables graves
sont liés au
traitement en association de Rebetol avec le
(peg)interferon alfa. Ceux
-ci incluent :
- Des
effets sévères sur le système nerveux c
entral et des troubles psychiatriques sévères (tels que
dépression, idées
suicidaires, tentative de suicide et comportement
agressif, etc.)
- Une
inhibition de la croissance chez les enfants et les adolescents, qui peut être irréversible chez
certains patients
- Une
augmentation de la
thyréostimuline (
TSH) chez les enfant
s et les adolescents
- Des
troubles oculaires sévères
- Des affe
ctions dentaires et parodontales
Population pédiatrique
Au moment de
prendre la décision
de ne pas différer le traitement
en association
avec le peginterfer
on
alfa-
2b ou l’in
terferon alfa
-2b à l
’
âge adulte
, il est important de tenir compte du fait que
ce traitement
combiné
a provoqué une inhibition de la croissance qui peut être irréversible chez certains patients. La
décision de trai
ter doit être prise au ca
s par cas.
Hémolyse
Une diminution de
l’hémoglo
binémie à < 10 g/dL
a été observée chez 14
% des adultes et 7 % des
enfants et adolescents traités avec Rebetol en association avec peginterféron alfa
-
2b ou interféron
alfa-2b dans l
es études cliniques. Bien
que Rebetol
n’exerce pas d’effets car
dio-vascula
ires directs,
l’anémie associée à Rebetol peut se
traduire par une altération de la fonction cardiaque ou une
exacerbation des symptômes de la maladie coronarienne, ou les deux. Ains
i, Rebetol doit être
admi
nistré avec précau
tions chez les patie
nts atteint
s de maladie cardiaque préexistante (voir
rubrique
4.3). L’état cardiaque doit être évalué avant le début du traitement et suivi pendant le
traitement
; si une altération survient, l
e traitement doit être in
terrompu (voir rub
rique 4.2).
Fonction cardio-vasculaire
L
es patients adultes ayant des antécéd
ents d’insuffisance cardiaque congestive, d’infarctus du
myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque doivent être étroitement
su
rveillés. Il est r
ecommandé que les p
atients aya
nt des anomalies cardiaques préexistantes aient d
es
électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement
supraventriculaires) répondent habit
uellement bien au traiteme
nt conventionnel m
ais peuvent
nécessite
r l’interruption du traitement. Il n’y a pas de données ch
ez les enfants
ou
adolescents ayant
des antécédents de maladie cardiaque.
Risque tératogène
Avant l’initiation du traitement par Re
betol le médecin doit info
rmer de manière ex
haustive les
patients
, hommes
et femmes, sur le
risque tératogène de Rebetol,
sur
la nécessité d’une contraception
efficace et continue, sur le possible
échec de certaines méthodes contraceptives et
sur les
consé
quences éventuelles
sur la grossesse si celle-ci survient pendant ou après
le traitement par
Rebetol (voir rubrique
4.6).
Pour la surveillance
biologique
de la grossesse
, veuillez
vous reporter aux
tests de laboratoire.
Ce médicament n'est plus autorisé
36
Réaction d’hypersensibilité
Si u
ne réaction aiguë d’hypersen
sibilité (telle qu
’urticaire, angio
-
œ
dème, bron
choconstriction,
anaphylaxie) se développe, Rebe
tol doit être immédiatement interrompu et une prise en charge
médicale appropriée instituée. Les rashs transitoires ne nécessitent pa
s un arrêt du traitement.
F
onction hépatique
Tout patient dév
eloppant des
anomalies significatives de la fonction hépatiq
ue au cours du traitement
doit être étroitement suivi. Veuillez
vous reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en
assoc
iation avec Rebetol pour les
recommandations
sur
la modificatio
n de dose ou
l’arrêt du
traitement.
Insuffisance rénale
Le
s paramètres
pharmacocinétique
s
du Rebetol s
ont modifiés
chez les patients
ayant une dysfonction
rénale du fait de la
diminution de l
a clairance apparente chez ce
s patients. Par co
nséquent, une
évaluation de l
a fonction rénale est recommandée chez tous les
patients avant l’initiation du traitement
par Rebetol. Du fait d
e l
’augmentation marquée des concentrations plasmatiques de la
ribavirine chez
les patients attei
nts
d’une insuffis
ance modérée à s
évère, un ajustement des doses
de Rebetol est
recommandé che
z les patients adultes avec une clairance de la créatinine <
50
mL/minute. Il n’y a pas
de donnée disponible concernant une modificat
ion de la dose chez les patie
nts pédiatriques a
tteints
d’insuff
isance rénale
(voir rubriques
4.2 et
5.2). Les concentrati
ons d’hémoglobine doivent être
étroitement surveillées pendant le traitement et des mesures
correctives
prises si nécessaire (voir
rubrique 4.2)
Risque d’exacerbation de l’immunosup
pression
Des cas de pancy
topénie et de myélosuppression pouvant survenir
dans les 3 à 7
semaines après
l’administration de peginterféron et de Rebetol en association avec l’azathioprine ont été rapportés
d
ans la littérature. Cette myélot
oxicité s’est avér
ée réversible
dans les 4 à 6
semaines après l’arrêt du
traitement antivir
al de l’hépatite C chronique et de l’azathioprine concomitante et n’est pas réapparue
lorsque l’un ou l’autre des traitements a été r
éintroduit de façon séparée (voi
r rubrique 4.5).
Co-infection VHC-VIH
Tox
icité mitochondriale et acidose lactique
:
Des
précautions doivent être prises chez les patients VIH positifs co
-
infectés par le VHC et traités par
des inhibiteurs nucléosidiques d
e la transcriptase inverse (INTI)
(en particulier d
dI et d4T) e
t par
l’assoc
iation interféron alfa/ribavirine. Dans cette p
opulation de patients VIH positifs recevant un
schéma thérapeutique associant au moins un INTI et
Rebetol
, les médecins doivent surve
iller
attentivement les marqueurs
de toxicité mitoc
hondriale et
d
’
acidose lactique.
Pour des détails
supplémentaires voir r
ubrique 4.5.
Décompensation hépatique chez les patients co
-
infectés VHC
-
VIH présentant un stade avancé
de
cirrhose
Les patients co
-infectés ayant
un stade avancé de
cirrhose et receva
nt un traitement par association
d’antirétroviraux
(cART)
peuvent prése
nter un risque augmenté de décompensation hépatique et de
décès. Les autres paramètres à l’initiation du traitement pouvant être asso
ciés à un risque plus élevé de
déc
ompensation hépati
que chez les patients co-
infectés incluent un traitement par la didanos
ine et un
taux élevé de bilirubine sérique.
Les patients co
-
infectés recevant à la fois un traitement antirétroviral (ARV) et un trai
tement pour
l’hépatite doivent êtr
e étroitement surv
eillés, le score de Child-
Pugh doit être évalué pendant le
traitement. Veuillez vous
reporter au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec
Rebetol pour des recommandations sur les mo
difications de dose ou l’arrêt du t
raitement. Chez le
s
Ce médicament n'est plus autorisé
37
patients ayant une pro
gression de leur décompensation hépatique, le
traitement de l’hépatite doit être
immédiatement interrompu et le traitement ARV doit être réévalué.
Anomalies hématologiques chez l
es patients co
-
infectés VHC
-VIH :
L
es patients co
-infectés VHC-VIH recevant u
n traitement par peginterféron alfa
-2b/ribavirine et un
traitement par association d’antirétroviraux (
cART)
peuvent présenter un risque augmenté de
développer des anomalies hémato
logiques (comme une neutropénie, th
rombocytopénie et
anémie) par
rapport aux
patients mono
-
infectés par le VHC. Bien que la
majorité d’entre eux puisse être contrôlée
par des réductions de dose, un suivi attentif des paramètres hématologiques doit être mis
en place dans
cette population de patients (voir rub
rique 4.2 sous « tests d
e laboratoire
» et rubrique
4.8).
Les patients
traités par Rebetol et zidovudine présentent un risque augmenté de développer une
anémie
; par conséquent, l’administration concomit
ante de Rebetol avec la zidovudine
n’est pas
recomman
dée (voir rubrique 4.5).
Patients avec un faible taux de CD4
:
Chez
les patients co
-infectés VHC-
VIH, les données d’efficacité et sécurité (N
=
25) disponibles chez
les sujets avec un taux de CD4 en de
ssous de 200
cellules/µL sont limit
ées. Des précautio
ns sont donc
nécessaires
lors du traitement des patients avec un faibl
e taux de CD4.
Veuillez vous reporter
au RCP correspondant de chaque médicament antirétroviral administré
conjointement au traiteme
nt de l’hépatite C afin de connaître
et prendre en cha
rge la toxicité
spécifiq
ue de chaque produit ainsi que la potentielle
accumulation des toxicités liée à l’utilisation
concomitante avec Rebetol.
Tests de laboratoire
L
es tests hématologiques
, de bioch
imie sanguine classiques (numération
formule sanguine
[NFS] et
différentielles
, plaquettes, électrolytes, créatinine sériqu
e, enzymes hépatiques, acide urique)
et les
tests de grossesse
doivent être réalisés chez tous les patients avant l’initiation du tra
itement. Les
valeurs de base accepta
bles pour ces anal
yses avant l
’initiation
du traitement avec Rebetol chez les
enfants e
t adolescents sont
:
Hémoglobine
11 g/dL (filles) ;
12 g/dL (garçons)
Les analyses de laboratoire doivent être effectuées aux s
emaines de traitement
2 et 4, puis
p
ériodiquement en f
onction de
l’état clinique. L’ARN
-
VHC doit être dosé périodiquement
pendant le
traitement (voir rubrique
4.2).
Pour la périodicité des tests de grossesse, voir rubrique
4.6.
L’acide urique peut augmenter avec Rebetol en raison de l’hémol
yse
; par conséque
nt, l’
apparition
d’u
ne crise de goutte doit être étroitement surve
illée chez les patients prédisposés.
Alcool benzylique
L
’
alcool benzylique
peut provoquer des
réactions anaphylactoïdes.
De grandes quantités d
’
alcool benzylique peuvent
entraîner
une acidose métabolique.
Des précautions
particulières doivent être prises lors de l
’
administrat
ion de Rebe
tol chez les patients
atteints d
’
une
maladie
hépatique ou rén
ale.
Sodium
Ce médicament contient jusqu
’
à 23,8 mg de
sodium par dose
quotidienne
(voir rubrique
4.2,
Tableau 1), ce qui équivaut à 1,19 % de l
’
apport alim
entaire quotidien maximal recommandé par
l
’
OMS de 2 g de sodium p
our un adulte.
Sorbitol
Ce médicament n'est plus autorisé
38
Le sorbito
l peut affecter la biodisponibilité d
’
aut
res médicaments à usage o
ral administ
rés de façon
concomitan
te. Le sorbitol est une sou
r
ce de fructose
;
les patients présentant une in
tolérance
héréditaire a
u fructose (IHF) ne doivent pas prendre
/recevoir
ce médicament.
Saccharose
Les patients présentant une intolérance au fru
ctose, un syndrome de malabsorption
du glucose et du
galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies hér
éditaires rares) ne d
oivent pas pren
dre ce
médicament.
Le
saccharose peut être nocif pour les dents.
4.5
Interactions avec d’autres médicaments
et autres f
ormes d’inte
ractions
L
es études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Les résultats des études
in vitro
utilisant des préparations de microsomes hépatiques humains et de rat
ont montré qu’aucun enzyme de type cytochrome
P450 n’
intervenait
dans le méta
bolisme de
Rebetol.
Rebetol
n’inhibe pas les enzyme
s de type cytochrome
P450. Les
études de toxicité n’ont pa
s mis en
évidence un effet inducteur de
Rebetol
sur les enzymes hépatiques. Par conséquent, le risque
d’interactions sur l’
enzyme P450 est faible.
Rebetol, e
n ayant un effet inhibiteur sur l’inosin
e monophosphate déshydrogénase, peut interférer avec
le mé
tabolisme de l’azathioprine ce qui peut conduire à une accumulation de 6
-
méthylthioinosine
monophosphate (6
-
MTIMP). Ceci a
été associé
à une myélot
oxicité che
z les patients traités par
l’azathioprine. L’utilisation d’interférons alpha pégylés et de
Rebetol
en association avec
l’azathioprine doit être évitée. Dans les cas où le bénéfice de l’association de
Rebetol avec
l’azathi
oprine justifie le risque potentiel
, il est recommandé de surveiller étroit
ement les paramètres
hématologiques durant l’association à
l’azathioprine afin d’identifier les signes de myélotoxicité,
lesquels imposeront l’arrêt de ces médicaments (voir rubriqu
e 4.4).
Au
cune étude d
’interaction n’a été conduite entre Rebetol et d’autres médicaments, à l’exception de
l’interféron alfa
-2b et
des antiacides.
A
ucune interaction pharmacocinétique n’a été notée entre Rebetol et
interféron alfa
-2b
lors d’une
étude pharmacocinét
ique en dose
multiple.
Antiacide
L
a biodisponibilité de 600
mg de Rebetol
a été diminuée lors d’une co
-
administration d’
antiacide
contenant du magnésium, de l’aluminium et de la siméticone
; l’aire sous la courbe (ASC
tf
) a diminué
de 14 %. Il est possible
que la dimi
nution de l
a biodisponibilité dans cette étude soit d
ue à un retard de
distribution de
Rebetol
ou à un pH modi
fié. Cette interaction n’a pas été considérée comme
significative en clinique.
Analogues nucléosidiques
Q
uelques cas d’aci
dose lactiqu
e sont surve
nus lors de
l’utilisation d’analogues nucléosidiques,
seuls
ou en association avec d’autres nucléosides. Sur
le plan pharmacologique,
Rebetol augmente in vitro
les métabolites phosphorylés des nucléosides de type purine. Cette activ
ité peut potentialiser le risque
d’
acidose lactique induite par les analogues
nucléosidiques de type purine (
par ex.,
didanosine ou
abacavir). La co-
administration de Rebetol et de didanosine n’est pas recommandée. Il a été rapporté
des cas de toxicité mit
ochondriale,
notamment d
’acidose la
ctique et de pancréatite, pouvant être
fatales
(voir rubrique
4.4).
L’exacerbation de l’anémie lié
e à Rebetol
a été rapportée lors de l’administration de zidovudine
comme traitement antirétroviral du VIH bien que le mécan
isme exact r
este non élu
cidé. L’uti
lisation
concomitante de
Rebetol avec la z
idovudine n’est pas recommandée du fait du risque augmen
té
d’anémie (voir rubrique
4.4). Dans le cas d’un traitement antirétroviral (HAART) déjà mis en place et
comportant de la z
idovudine, l
e remplaceme
nt de celle-
ci doit être pris en compte. Cela est
par
ticulièrement important chez les patients ayant des anté
cédents d’anémie induits par la ribavirine.
Ce médicament n'est plus autorisé
39
Le risque d’interaction peut persister jusqu’à deux
mois (cinq demi-vies deRebetol) après
l’arrêt du
traitement
par Rebetol en raison de la longue demi
-vi
e (voir rubrique
5.2).
Il n’existe pas de preuve d’une
interaction de
Rebetol
avec les inhibiteurs non
-
nucléosidiques de la
transcriptase inverse ou les inhibiteurs de protéases.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/contrace
ption chez les hommes et les femmes
Patientes
Rebetol est contre-indiqué
chez les femmes enceintes (voir rubriques
4.3 et
5.3). Toutes les
précautions doivent être prises afin d’
éviter la su
rvenue d’une
grossesse
chez les patientes (voir
rubrique 5.3). Le
traitement par Rebetol ne doit être instauré qu’après obtention d’un résultat négatif à
un test de grossesse effectué juste avant l’initiation du traitement. Les femmes en âge d
e procréer
doivent utili
ser une méth
ode de contraception efficace pendant le t
raitement et pendant les
neuf mois
qui suivent son ar
rêt
; un test de grossesse doit être réalisé tous les mois pendant cette période. Si une
grossesse survient au cours du tra
itement ou dans les neuf mois qui
suivent son arrêt, la patiente doit
être a
vertie du risque tératogène significatif de
Rebetolsur
le fœtus
(Voir rubrique
4.4).
Patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines
T
outes les précautions doivent êtr
e prises afi
n d’
éviter l
a survenue d
’une grossesse chez les partenaires
des pat
ients traités par Rebetol (voir rubriques
4.3, 4.4 et 5.3). Rebetol
s’accumule au niveau
intracellulaire et est éliminée très lentement de l’organisme. On ignore si
Rebetol présente dans le
sperme peut provoquer d
es effets tératogènes ou génotoxiques sur l
’embryon/fœtus humain. Bien que
le suivi prospectif d’
environ 300
grossesses, issues de père exposé au
Rebetol
, n’ait pas mis en
évidence de risque plus élevé de malformation co
mparé à la population générale, ni de profil
malformatif particulier, les homme
s ou leurs partenaires féminines en âge de procréer do
ivent être
informés de l’obligation d’utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement par
Rebetol et pendant les six mois qui suivent
son arrêt. Un test de grossesse
régulier d
oit être effectué
tous les mois durant cette période.
Les hommes dont les partenaires sont enceintes doivent être
informés de l’obligation d’utiliser un préservatif afin de rédu
ire
l’
exposition de leur partenaire au
Rebetol.
Grossesse
Rebetol est contre
-
indiqué pendant la grossesse. Des études pré
-cliniques
Rebetol ont montré l’effet
tératogène et génotoxique de Rebetol (voir rubriques
4.4 et 5.3).
Allaitement
L’excrétion
dans le lait maternel de Rebetol
n’est pas connue. En raison du risque d’effets in
désirables
chez le nourrisson allaité, l’allaitemen
t doit être interrompu avant le début du traitement.
Fertilité
Données précliniques
- Fertilité
: chez l’animal,
Rebetol a des effets réversibles sur la sper
matogenèse (voir
rubrique 5.3).
- Effet tératogène
: un effet tératogène et/ou embryotoxique marq
ué de Rebetol
a été mis en
évidence dans toutes les espèces animales étudiées, et ce à des doses aussi faibles que le
vingtième de la dose recomman
dée chez l’h
omme (voir rubrique
5.3).
-
Effet génotoxique
: Rebetol
est génotoxique (voir rubrique
5.3).
Ce médicament n'est plus autorisé
40
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Rebetol n’a aucun effet ou qu’un effet néglige
able s
ur l’a
ptitude à conduire des v
éhicules et à utiliser
des machines
; cependan
t, d’autres médicaments utilisés en association peu
vent avoir un effet. Ainsi,
les patients qui présentent fatigue, somnolence ou confusion pendant le traitement doivent être
avertis
de ne pas conduire de véhic
ules ou utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité
d’emploi
de Rebetol
est principalement marqué par un risque d’anémie
hémolytique qui survient dans les premièr
es semaines de traitement
. L’anémie
hémolytique liée au
traitement par Rebetol peu
t entraî
ner une altération de la fonction cardiaqu
e et/ou l’aggravation d’une
maladie cardiaque pré
-
existante. Une augmentation de l’acide urique et des valeurs de la biliru
bine
indirecte liées à
l’
hémolyse
a é
galement été observé
e chez certains patients.
Les effets indésirables listés dans cette rubriqu
e proviennent principalement des études cliniques et/ou
de notification
s
spontanées d’effets indésirables lors de l’utilisa
tion de Rebetol en association avec
l
’interféron alfa
-
2b ou le peginterféron
-2b.
Veuillez vous
reporter au RCP correspondant des mé
dicaments utilisés en association avec Rebetol
pour les
autres effets indésirables rapportés avec ces médicaments.
Population pédiatrique
En assoc
iation avec l
e peginterféron alfa
-2b
Dans une étude cliniqu
e portant sur 107
enfants et adolescents (âgés de
3 à 17
ans) traités par
peginterféron alfa
-
2b en association avec Rebetol, des modifications de dose ont été nécessaires c
hez
25 % des patients, le
plus souvent
pour cause d’anémie, de neutropénie ou de per
te de poids. En
général, le profil des effets ind
ésirables chez les enfants et les adolescents était similaire à celui
observé chez les adultes, bien qu’il existe une préoc
cupation spécifiquement p
édiatrique co
ncernant le
retard de croissance.
Pendant le t
raitement combiné par interféron pégylé alfa
-2b et Rebetol,
administré pour une durée allant jusqu’à 48
semaines, une inhibition de la croissance
a été observée
conduisant à une réduction de la tai
lle chez cert
ains patients
(voir rubrique
4.4). La perte de
poids et
l’inhibition de la croissance étaient
très fréquentes au cours du traitement (entre le début et la fin du
traitement, les diminutions moyennes des percentiles du
poids et de la taille étaient de 15 pe
rcentiles et
de 8
percentiles respectivement)
et la vitesse de croissance était inhibée (<
3
ème
percentile chez 70
%
des patients).
A la fin des 24
semaines de suivi post
-
traitement, les diminutions moyennes des perc
entiles du poids
et de la taille étaien
t toujours de 3
percentiles et de 7
percentile
s respectivement et 20
% des enfants
présentaien
t encore une inhibition de la croissance (vitesse de croissance
< 3
ème
percentile). Quatre-
vingt-
quatorze enfants sur 107 o
nt été inclus dans
l’étu
d
e de suivi à l
ong terme sur 5
ans. Les effets sur
la croissa
nce ont été moindres chez les enfants traités pe
ndant 24 semaines que chez ceux traités
pendant 48 semaines. Entre l’instauration du traitement et la fin du suivi à long t
erme, les percentiles
de
la taille rela
tive à l’âge ont diminué de 1,3 et 9,0 percent
iles, parmi les enfants traités
respectivement p
endant 24 ou 48 semaines. Entre l’instauration du traitement et la fin du suivi à long
terme sur 5 ans, 24
% des enfants (1
1/46) traités pendant 24
semaines et 40
% des enfants (19/48)
traités pendant 48 sema
ines ont eu une diminution >
15
percentiles de l
a taille relative à l’âge, par
comparaison aux percentiles de base avant traitement. Entre l’instauration du traitement et
la fin du
suivi à long te
rme sur 5 ans,
une diminution supérieure à
30
percentiles de
la taille relative à l’âge a
été observée chez
11
% des enfants (5/46) traités pendant 24 semaines et chez 13
% des enfants (6/48)
traités pendant 48 semaines. Pour le po
ids, ent
re l’
instauration
du traitement
et la fin du suivi à long
terme, les percenti
les du poids relatif à l’âge ont diminué de 1,3
et 5,5 percentiles chez les enfants
traités respectivement pendant 24 ou 48 semaines. Pour l’IMC, entre l’instauration du t
raitement et la
fin du su
ivi à long ter
me, les percentiles de l’IMC relatif à l’âge,
ont diminué de 1,8 et 7,5 percentiles
Ce médicament n'est plus autorisé
41
chez les e
nfants traités respectivement pendant 24 ou 48 semaines.
L
a diminution du percentile moyen
de la taille après 1
an de suivi
à long terme était plus
importante che
z les enfants pré
-pubères. La
diminution de la
taille, du poids et du Z
-
score d’IMC observée p
endant la phase de traitement
comparée à une population normative n’a pas totalement été récupérée à la fin de la période d
e suivi à
long terme chez
les enfants t
raités pendant 48 semaines
(voir rubrique
4.4).
Dans
la phase de traitement de
cette étude,
les effets indésirables les plus fréquents étaient la fièvre
(80 %),
les céphalées
(62
%), la neutropénie (33
%), la fatigu
e (30 %),
l’a
norexie (29
%) et l’érythè
me
au point d’injection (29
%). Seul 1 sujet a
arrêté le traitement à cause d’un effet indésir
able
(thrombocytopénie). La majorité des effets indésirables rapportés dans l’étude était d’intensité légère à
modérée. Des
effets indésirables sévè
res ont été ra
pportés chez 7
% (8/107) des patients et
comprenaient
: douleur au point d’injection (1
%), do
uleur aux extrémités (1
%), céphalées (1 %),
neutropénie (1
%) et fièvre (4
%). Les effets indésirables importants suivants
sont apparus pendant le
traitement dan
s cette population
: la nervosité (8
%), l’agre
ssivité (3
%), la colère (2
%), la
dépression/h
umeur dépressive (4
%) et l’hypothyroïdie (3
%)
; 5 sujets ont reçu un traitement par
lé
vothyroxine pour
l’
hypothyroïdie/T
SH élevée.
En association
avec l’inter
féron alfa-2b
Dans les études cliniques portant
sur 118
enfants et adolescents de 3
à 16 ans t
raités par l’association
interféron alfa
-
2b et Rebetol, 6
% ont arrêté leur traitement du fait de la survenue d’effets indé
sirables.
En général, le p
rofil des eff
ets indésirables observés sur le nombre limité d
’enfants et adolescents
étudiés était similair
e à celui observé chez les adultes, bien qu’il existe une préoccupation
spécifiquement pédiatrique concernant le retard de
croissance étant donné qu
’
une diminutio
n du
percentile de la taille (diminution moyenne
du percentile de 9
percentiles) et
qu’une dim
inution du
percentile du poids (diminution moyenne du percentile de 13
percentiles) ont été observées au cours
du traitemen
t. Au cours de la période
de suivi post
-
traitement de
5
ans, les enfants avaient une ta
ille
moyenne située au
44
ème
percentile ce qui
était inférieur à la médiane de la population de référence et
inférieur à leur taille moyenne initiale (48
ème
percentile). Vingt (21 %) des 97 enfants présentaient une
diminution du percentile de la taille
> 15
percentiles, parmi lesquels
10
enfants sur l
es 20
avaient une
diminution du percentile de la taille
> 30
percentiles entre le début du traitement et la fin du suivi à
long terme (allant ju
squ’
à 5 ans). La t
aille adulte définitive était disponible pour 14
de ces enfants et a
montré que 12 d’entre eux
continuaient à présenter un déficit de la taille >
15
percentiles, 10 à 12 ans
après la fin du traitement. Durant le trait
ement combiné par interféron alfa-2b et
Rebetol d’une durée
allant jusqu’à 48 semaines,
une inhibition de la croissance a été observé
e conduisant à une
réduction
de la
taille adulte définitive chez certains patients.
En particulier, la diminution du percen
tile moyen de
la taille en
tre l’instaur
ation du traitement et la fin du suivi à long terme a été la plus importante chez
les enfants pré-pubères (voir rubrique 4.4).
En outre, les idées suicidaires ou tentatives de suicide au cours du traitement et lors d
u suivi de 6 mois
après tr
aitement ont
été rapporté
e
s plus fréquemment chez les enfants
et adolescents que chez les
adultes (2,4 % versus 1
%). Comme chez les adultes, les enfants et adolescents ont eu également
d’autres effets indésirables d’ordre psychia
trique, tels que dépressio
n, instabilit
é émotionnelle et
somnolence (voir rubrique
4.4)
. De plus, des réactions au point d’injection,
fièvre, anorexie,
vomissements et difficultés de concentration sont survenus plus fréquemment chez les enfants et
adolescents. 30 % des patients ont
nécessité un
e modification de posologie, le plus souvent du
fait de
la survenue d’une anémie ou d’une neut
ropénie.
Tableau des effets indésirables dans la population pédiatrique
Les effets indésirables rapportés
répertoriés
dans le Tableau 4 sont issus
des deux étud
es cliniques
multicentriques chez l’enfant et l’adolescent utilisant Rebetol associé à l’inter
féron alfa-2b ou au
peginterféron alfa
-
2b. Au sein des systèmes d’organes, les effets indésirables sont
répertoriés par type
de fréquence en utilisan
t les catégor
ies suivantes
: très fréquent (
1/10) ; fréquent (
1/100, < 1/10) et
peu fréquent (
1/1 000, < 1/100).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont
présentés suivant un ordre décroissant de g
ravité.
Ce médicament n'est plus autorisé
42
Tableau 4 Effets indésirables
rapportés très fréquemment, fréquemment et peu f
réquemment lors des études
cliniques de Rebeto
l en association avec l’interféron alfa
-
2b ou le peginterféron alfa
-2b chez les
enfants et les adolescents
Systèmes d’orga
ne Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent :
Infection virale, p
haryngite
Fréquent :
Infection fongique, inf
ection bactérienne, infection pulmonaire,
rhinopharyngite, pharyngite à streptocoque, otite moyenne,
sinusite, abcès dentai
re, grippe, herpès buccal, Herpès Simplex,
infection du tractus urinaire, vaginite, gas
troentérite
Peu fréquent :
Pneumonie, ascarid
iase, oxyurose, zona, cellulite
Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (incluant kystes et polypes)
Fréquent : Néoplasme non spécifié
Affect
ions hématolo
giques et du système lymphatique
Très fréquent :
Anémie, neutropénie
Fréquent : Thrombocyto
pénie, lymphadénopathie
Affections endocriniennes
Très fréquent :
Hypothyroïdie
Fréquent :
Hyperthyroïdie, virilisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent :
Anorexie, augmentation de l’appétit, diminution de l’appétit
Fréquent : Hy
pertriglycéridémie, hyperuricémie
Affections psychiatriques
Très fréquent :
Dépression, insomnie, instabilité émotionnell
e
Fréquent : Idées suicidaires, agress
ivité, confusion, instabilité émotionnelle,
trou
bles du comportement, agitation, somnambulisme
, anxiété,
altération de l’humeur, impatience, nervosité, troubles du
sommeil, rêves inhabituels, apathie
Peu fréquent : Comportement anormal, humeur dépressive,
trouble émotionnel,
peur, cauchemar
Affections
du système nerveux
Très fréquent : Céphalée, étourdissements
Fréquent :
Hyperkinésie, tremblements, dysphonie, paresthésie,
hypoesthésie, hyperesthésie, concentration
altérée, somnolence,
trou
bles de l’att
ention, sommeil de mauvaise qualité
Peu fréquent :
Névralgie, léthargie, hyperactivité psycho
motrice
Affections oculaires
Fréquent :
Conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, troubles des
glandes lacrymales
Peu fréquent : Hémorragie conjonctiva
le, prurit oculaire, kératite, vision trouble,
photophobie
Affections de l’oreille et du laby
rinthe
Fréquent : Vertige
Affections cardiaques
Fréquent :
Tachycardie, palpitations
Affections vasculaires
Fréquent : Pâleur, bouffées vasomotrices
Peu fréquent : Hypotension
Affections respiratoire
s, thoraciques et médiastinales
Fréquent : Dy
spnée, tachypnée, épistaxis, toux, congestion nasale, irritation
nasale, rhinorrhée, éternuements, douleur pharyngolaryngée
Peu fréquent : Respiration sifflante
, inconfort nasal
Ce médicament n'est plus autorisé
43
Tableau 4 Effets indésirables
rapportés très fréquemment, fréquemment et peu f
réquemment lors des études
cliniques de Rebeto
l en association avec l’interféron alfa
-
2b ou le peginterféron alfa
-2b chez les
enfants et les adolescents
Systèmes d’orga
ne Effets indésirables
Affections gastro
-intestinales
Très fréquent :
Douleur abdominale, douleur
abdominale haute, vomissement,
diarrhée, nausée
Fréquent :
Ulcération buccale, stomatite ulcéreuse, stomatite, stomatite
aphteuse, dyspepsie, chéilite, glossite, reflux gastro-
œsophagien,
trouble rectal, trou
ble gastro-
intestinal, constipation, selles
moll
es, douleur dentaire, affection dentaire, inconfort gastrique,
douleur buccale
Peu fréquent : Gingivite
Affections hépatobiliaires
Fréquent : Fonction hépatique anormale
Peu fréquent :
Hépatomégalie
Af
fections de la peau et du tissu sous
-cutané
Très fréquent : Alopécie, rash
Fréquent :
Prurit, réaction de photosensibilité, rash maculopapulaire,
eczéma, hyperhidrose, acné, affections cutanées, troubles de
l’ongle, décoloration cutanée, peau sèche, éryt
hème, contusion
Peu fréquent : Trouble de la
pigmentation, dermatite atopique, exfoliation
cutanée
Affections musculo
-
squelettiques et systémiques
Très fréquent : Arthralgie, myalgie, douleur musculo-squelettique
Fréquent :
Douleur des extrémités, doul
eur dorsale, contracture musculaire
Affection
s du rein et des voies urinaires
Fréquent :
Enurésie, troubles de la miction, incontinence urinaire,
protéinurie
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent : Fille
: aménorrhée, ménorragie, t
roubles menstruels, troubles
vaginaux. Garçon
: douleur testiculaire
Peu fréquent : Fille : dysménorrhée
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent : Fatigue, frissons, fièvre, symptômes pseudo-grippaux, asthénie,
malaise, irritabilité
Fréquent :
Douleur thoracique, œdè
me, douleur, sensation de froid
Peu fréquent :
Inconfort dans la poitrine, douleur du visage
Investigations
Très fréquent : Retard de croissance (diminution d
e la taille et/ou du poids par
rapport à l’âge)
Fréquent :
Elévation de la TSH sanguine, aug
mentation de la thyroglobuline
Peu fréquent :
Anticorps anti
-thyroïde positifs
Lésions, intoxications et complications l
iées aux procédures
Fréquent : Lacération cutanée
Peu fréquent : Contusion
La plupa
rt des modifications des paramètres biologique
s survenus au cours de l’étude clinique
associant Rebetol et peginterféron alfa
-
2b étaient d’intensité légère ou modérée. L
a diminution de
l’hém
oglobine, des glob
ules blancs, des plaquettes, des neutrophiles et
l’augmentation de la bilirubine
peuvent néces
siter une réduction de dose ou un arrêt définitif du traitement (voir
rubrique 4.2). Bien
que des modifications des paramè
tres biologiques aient été
observées ch
ez certains patients traités par
Rebetol en assoc
iation avec le peginterféron alfa
-2b pendant
l’
étude
clinique, les valeurs sont revenues
à leur niveau de base quelques semaines après la fin du traitement.
Adultes
Les effets indésirables rapportés avec un
e incidence ≥
10
% chez les adultes traités par
Rebetol gélule
en association avec interféron alfa
-
2b ou interféron alfa
-
2b pégylé pendant un an ont également été
rapportés chez les enfants et adolescents. Le profil de
s effets indésirables étai
t également
similaire
avec des incidences plus faibles.
Ce médicament n'est plus autorisé
44
Utilisation de
la
ribavirine en association avec des
antiviraux
à action directe
(AAD)
Sur la base de l'
évaluation
des données de sécurité issues d'études cliniques
menées chez des adultes
recevant des
AAD en asso
ciation avec la
ribavirine, les effets indésirables les plus fréquents identifiés
comme étant associés à
ribavirine étaient l'anémie,
nausée,
vomissement
, asthénie, fatigue, insomnie,
toux, dyspnée, prurit et
rash. À l'exception de l'anémie,
la majorité de ces effe
ts
indésirables n'étaient
pas graves et se sont résolus sans interruption du traitement.
Tableau des effets indésirables chez l’adulte
Les effets indésirables
répertoriés
dans le Tableau 5
sont issus des étu
des cliniques chez des patients
adultes naïfs t
raités pendant 1 an
ou de l’
exp
érience acquis
e depuis la commercialisation. Un certain
nombre d’effets indésirables, généralement attribués à
un traitement
par interféron mais ayant été
rapportés dans le cadre
d’un trait
ement de l
’hé
patite C (en associatio
n avec Rebetol) sont aussi
répertoriés pour i
nformation dans le
Tableau 5. Aussi, se reporter
aux RCP de peginterféron alfa
-2b et
de l’interféron alfa
-
2b pour les réactions indésirables pouvant être attribuées
à une mono
thérapie par
interférons. Au sein de
s systèmes d
’
organes, les effet
s indésirables
sont
répertoriés
par type de
fréquence en utilisant les catégories suivantes
: très fréquent (
1/10) ; fréquent (
1/100, < 1/10) ; peu
fréquent (
1/1
000, <1/100
) ; rare (
1/10 000, < 1/1 000)
; très rare (<
1/10 000) ; fréquence
indéterminée. Au sein
de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un
ordre décroissant de gravité
.
Tableau 5
Effets indésirables rapportés lors des ét
udes cliniques ou depuis
la commercialisation d
e Rebetol
ave
c l’in
terféron alfa-2b pégylé ou
l’interféron alfa
-2b
Systèmes d’organe
Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent :
Infection virale, pharyngite
Fréquent :
Infection bactér
ienne (y compris sepsis)
, infection fongique,
grippe, infection du tractus respiratoire, bronchite, Herpès
S
implex, sinusite, otite moyenne, rhinite, infection du tractus
urinaire
Peu fréquent :
Infection du tractus respiratoire inférieur
Rare : Pneumonie*
Tumeurs bénignes, ma
lignes et non spécifiée
s (incluant kystes et polypes)
Fréquent : Né
oplasme non spécifié
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent :
Anémie, neutropénie
Fréquent :
Anémie hémolytique, leucopénie, thromboc
ytopénie,
lymphadénopathie, lymphopénie
Très rare : Anémie aplasique*
Fréquence indéterminée :
Erythroblastopénie, purpura thrombocytopénique idiopathique,
purpura thrombocytopénique thrombotique
Affections du système immunitaire
Peu fréquent : Hypersensibilité au produit
Rare :
Sarcoïdose*, polya
rthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée)
Fr
équence indéterminée
:
Syndrome de Vogt
-Koyanagi-
Harada, lupus érythémateux
systémique, vascularite, réactions d’hypersensibilité aiguë
incluant urticaire, œdème de
Quincke, bronchoconstriction,
anaphylaxie
Affections endocriniennes
Fréquent : Hypothyroï
die, hyperthyroïdie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent : Anorexie
Fréquent :
Hyperglycémie, hyperuricémie, hypocalcémie, déshydratation,
augmentation
de l’a
ppétit
Peu fréquent : Diabète, hypertriglycéridémie*
Ce médicament n'est plus autorisé
45
Tableau 5
Effets indésirables rapportés lors des ét
udes cliniques ou depuis
la commercialisation d
e Rebetol
ave
c l’in
terféron alfa-2b pégylé ou
l’interféron alfa
-2b
Systèmes d’organe
Effets indésirables
Affect
ions psychiatr
iques
Très fréquent :
Dépression, anxiété, instabilité émotionnelle, insomnie
Fréquent :
Idées suicidaires, psychoses, comportement agressif, confusion,
agitation, colère, altération de
l’humeur, comportement
anormal,
nervosité, troubles du sommeil, bais
se de la libido, apathie, rêves
inhabituels, pleurs
Peu fréquent :
Tentative de suicide, attaque de panique, hallucination
Rare :
Trouble bipolaire*
Très rare : Suicide*
Fréquence indéterminée :
Idées d’homi
cide*, manie*, altération de
l’
état mental
A
ffections du système nerveux
Très fréquent :
Céphalée, étourdissements, bouche sèche, concentration altérée
Fréquent :
Amnésie, trouble de la mémoire, syncope, mi
graine, ataxie,
paresthé
sie, dysphonie, perte d
u goût, hypoesthésie,
hyperesthésie, hyperton
ie, somnolence, troubles de l’attention,
tremblements, dysg
ueusie
Peu fréquent :
Neuropathie, neuropathie périphérique
Rare :
Crises d’épilepsie (convulsions)*
Très rare : Hémorragie cérébro-vasculaire*, ischémie cérébro-vasculaire*,
encéphalopathie*, polyneuropathie*
Fréquence indéterminée
:
Paralysie faciale, mononeuropathies
Affections oculaires
Fréquent :
Troubles visuels, vision trouble, conjonctivite, irr
itation oculaire,
douleu
r oculaire, vision anor
male, troubles des glandes
lacr
ymales, sécher
esse oculaire
Rare :
Hémorragies rétiniennes*, rétinopathies (incluant œdème
maculaire)*, occlusion de l’artère rétinienne*, occlusion de la
veine rétinienne*, név
rite optiqu
e*, œd
ème de
la papille*, perte
de l
’ac
uité visuelle ou du champ visuel*, exsudats rétiniens
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquent :
Vertiges, perte/altération de l’audition, acouphènes, otalgie
Affections cardiaques
Fréquent : Palpitation, tachycardie
Peu fréquent : Infarctus du myocarde
Rare : Cardiom
yopathie, aryt
hmie*
Très rare :
Ischémie cardiaque*
Fréquence indéterminée
:
Epanchement péricardique*, péricardite*
Affections vasculaires
Fréquent :
Hypotension, hypertens
ion, bouffées vasomotrices
Rare : Vascularite
Très rare : Ischémie périphérique*
Affectio
ns respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent : Dyspnée, toux
Fréquent :
Epistaxis, trouble respiratoire, congestion du tractus respiratoire,
congestion sinusale, congesti
on nasale, rhinorrhée,
augmentation
des sécrétions des voies aérienn
es supérieures, douleur
pharyngolaryngée, toux non productive
Très rare :
Infiltrats pulmonaires*, pneumopathie*, pneumopathie
interstitielle*
Ce médicament n'est plus autorisé
46
Tableau 5
Effets indésirables rapportés lors des ét
udes cliniques ou depuis
la commercialisation d
e Rebetol
ave
c l’in
terféron alfa-2b pégylé ou
l’interféron alfa
-2b
Systèmes d’organe
Effets indésirables
Affections gastro
-intestinales
Très fréquent :
Diarrhées, vomisse
ments, nausées, douleur abdominale
Fréquent :
Stomatite ulcéreuse, stomatite, ulcération de la bouche, colite,
douleur dans la partie supérieure droite de l’abdomen, dyspepsie,
reflux gastro-
œsophagien*, glos
site, chéilite, distension
abdominale, saigneme
nt gingival, gingivite, selles moles, troubles
dentaires, constipation, flatulence
Peu fréquent :
Pancréatite, douleur orale
Rare :
Colite ischémique
Très rare :
Rectocolite hémorragique*
Fréquence indéter
minée : Trouble parodont
ique, trouble dentaire
, pigmentation de la langue
Affections hépatobiliaires
Fréquent :
Hépatomégalie, jaunisse, hyperbilirubinémie*
Très rare :
Hépatotoxicité (y compris fatale)*
Affections de la peau et du tissu sous
-cutané
Très fréquent : Alopécie,
prurit, peau sèche, ra
sh
Fréquent : Psoriasis, psori
asis aggravé,
eczéma, réaction de photosensibilité,
rash maculopapulaire, rash érythémateux, sueurs nocturnes,
hyperhi
drose, dermatite, acné, furoncle, érythème, urticaire,
affections cutanées, contusio
n, sudation augmentée,
texture
anormale des cheveux, t
roubles de l’o
ngle*
Rare :
Sarcoïdose cutanée
Très rare :
Syndrome de Stevens Johnson*, nécrolyse épidermique toxique*,
érythème multiforme*
Affections musculo
-
squelettiques e
t systémiques
Très fréquent :
Arthralgie, myal
gie, douleur musculo-squelettique
Fréquent :
Arthrite, douleur dorsale, spasmes musculaires, douleur des
extrémités
Peu fréquent : Douleur osseuse
, faiblesse musculaire
Rare :
Rhabdomyolyse*, myosite*
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent : Mictions fréquentes, polyurie, urine anormale
Rare :
Troubles de la fonction rénale, insuffisance rénale*
Très rare :
Syndrome néphrotique*
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent : Femme : aménorrhée, ménor
ragie, troubles menstru
els,
dysménorrhée, douleur mammaire, troubles
ovariens, troubles
vaginaux. Homme :
impuissance, prostatite, dysfonctionnement
érectile.
Trouble sexuel (non spécifié)*
Troubles généraux et anomalies au site d’
administration
Très fréquent : Fatigue, frissons, fièvre, symptômes pseudo-grippaux, asthénie,
irritabilité
Fréquent :
Douleur thoracique, inconfort thoracique, œdème périphérique,
malaise, sentiment d’état anormal, soif
Peu fréquent :
Œdème du visage
Investigations
Très fréquent : Perte de poids
Fréquent : Souffle cardiaque
* Etant donné
que Rebetol a toujours été
prescrit avec un médicament à base d’interféron alpha, et que les effets indésirables
répertoriés
incluant ceux rapportés depuis la comme
rcialisation ne permette
nt pas de quantifier pr
écisément la fréquence, la
fréquence rapportée ci-
dessus est celle provenant des
études
cliniques utilisant
Rebetol
en association avec l’interféron
alfa-
2b (pégylé ou non pégylé).
Description de certains ef
fets indésirables
Lors
des études cliniques, u
ne élévation des valeurs de
l’a
cide urique et
de la bilirubine indirecte
associée à une hémolyse a été observée chez certains patients traités par Rebetol en association avec
Ce médicament n'est plus autorisé
47
interféron alfa
-
2b, mais les valeu
rs sont revenues à leur
valeur initiale quatre
semaines après la fin du
traitement.
Déclara
tion des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillan
ce continue
du rapport b
énéfice/risque du médic
ament. Les professionnels de
sa
nté déclarent
tout effet indésirable suspecté via
le système national de déclaration
–
voir Annexe V
.
4.9 Surdosage
Lors des études cliniques avec Rebetol utilisé en associatio
n avec interféron alfa-2
b, le surdosage
maximum rapporté a été une dose totale de 10 g de Rebetol (50
gélules à 200
mg) et 39 MUI
d’interféron alfa
-2b (13
injections sous
-
cutanées de 3
MUI chacune) en une journée chez un patient
dans le cadre d’une tentati
ve de suici
de. Le patien
t a été placé en observ
ation pendant deux jours en
ser
vice de réanim
ation, sans qu’aucune réaction indésirable associée au surdosage n’ait été notée.
5.
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharma
cothérapeutique : antivi
raux à usage systémique
, antiviraux pour le traitement des
infections par le VHC, code ATC : J05AP01.
Mécanisme d'action
La ribavirine (Rebetol) est un analogue nucléosidique de synthèse qui a montré
in vitro
une activité à
l’égar
d de certai
ns virus à AD
N et à ARN. Le mécanism
e par lequel Rebetol en associa
tion avec le
d
’autres médicaments
exerce ses effets contre le VHC est inconnu. Des formulations orales de Rebetol
en monothérapie ont fait l’objet de plusieurs études dans le tra
itement de
l’hépa
tite C
chronique. Les
résultats de ces études ont montré que
Rebetol en mon
othérapie ne permettait pas d’éliminer la charge
virale (ARN-
VHC) ni d’améliorer l’histologie hépatique après 6
à 12
mois de traitement et 6
mois de
suivi.
Efficacité et sécurité clinique
Seule une description
de
l’u
tilisation de Rebetol is
sue du dévelop
pement initial
avec le (peg)interféron
alfa-
2b est détaillée dans
le RCP actuel.
Ce médicament n'est plus autorisé
48
Population pédiatrique
Rebetol en association avec le peginterféron alfa
-2b
Des enfants et adolescents âgés de 3 à 17 ans ayant une hépatite C chronique compensée et un
ARN-
VHC détectable ont été inclus dans une étude multicentrique et ont été traités par Rebetol
15
mg/kg par jour et interféron pégylé alfa
-2b 60 µg/m
2
une fois par sema
ine pendant
24 à
48 sema
ines en fonction du gén
otype du VHC et de leur charge
virale initial
e. Tous les patients
devaient être suivis pendant 24
semaines à l’issue du traitement. Au total, 107
patients ont reçu le
traitement dont 52
% de filles, 89
% de caucasiens, 67 % de VHC de génotype 1 et 63 % de < 12 ans.
La population incluse
était princip
alement constituée d’enfants présentant une hépatite C légère à
modérée. Du fait de l’absence de données chez les enfants ayant une progression rapide de la maladie
et du risq
ue d’e
ffets i
ndésirables, le rapport
bénéfice/risque de
l’associ
ati
on Rebetol et
interféron
pégylé alfa-
2b doit être considéré avec attention dans cette population (voir rubriques
4.1, 4.4 et 4.8).
Les résultats de l’étude sont résumés dans le
Tableau 6.
Tableau 6 Ta
ux de réponse virologiq
ue prolongée (n
a,b
(%)) chez les enfants et adolescents non
préalablement traités en fonction du génotype et de la durée de traitement
–
Tous sujets
n = 107
24 semaines 48 semaines
Tous génotypes
26/27 (96 %) 44/80 (55 %)
Génotype 1 - 38/72 (53 %)
Génotype 2 14/15 (93 %) -
Génotype 3
c
12/12 (100 %) 2/3 (67 %)
Génotype 4 - 4/5 (80 %)
a : l
a réponse au traitement était définie comme un ARN
-
VHC indétectable 24
semaines après l’arrêt du traitement, limite
inférieure de détection = 125 UI/mL.
b : n = nombre de répondeurs/nombre de sujets présentant
le génotype déterminé et la durée de traitement déterminée.
c : l
es patients présentant un génotype 3 avec une faible charge virale (<
600 000 UI/mL
) devaient être
traités pendant
24 sema
ines tandis que ceux pr
ésentant un génotype 3 avec une charge virale
élevée (≥
600 000 UI/mL
) devaient être traités
pendant 48 semaines
Rebetol en association avec l’interféron alfa
-2b
Des enfants et adolescents âgés de 3 à 16
ans
ayant une
hépatite C ch
ronique compensée et un
ARN-VHC détectable (évalué par
un laboratoir
e central utilisant une méthode RT
-PCR non
commercialisée) ont été inclus dans deux études multicentriques et ont reçu Rebetol 15
mg/kg par jour
et interféron alfa
-2b 3 MUI/m
2
trois fois p
ar semaine pendant 1
an, puis ont été suivis pendant une
période de 6
mois après arrêt du traitement. Un total de 118
patients a été inclus
: 57
% de garçons,
80
% de type caucasien, et 78
% de génotype 1, 64
% d’enfants
12 ans. La population sélectionnée
comportait principale
ment des enfants avec une hépatite C légère à
modérée. Dans les deux études
multicentriques, les taux de réponse virologique prolongée chez les enfants et les adolescents sont
similaires à ceux observés chez l
’adulte (vo
ir Tableau 7)
. Du fait du manque de
données dans ces
deux études mu
lticentriques
chez les enfants et adolescents ayant une progression rapide de la maladie
et des potentiels effets indésirables, le rapport bénéfice/risque de l’association ribavi
rine et interféron
alfa-
2b doit être considéré
avec attention dans cette popul
ation (voir ru
briques 4.1, 4.4 et 4.8).
Les résultats de l’étude sont présentés dans le
Tableau 7.
Tableau 7
Réponse virologique prolongée chez des enfants et adolescents naïfs
au traitement
Rebetol 15 mg/kg/jour
+
interféron alfa-2b 3 MUI/m
2
3 fois par semaine
Rép
onse tous génotypes confondus
a
(n=118) 54 (46 %)*
Génotype 1 (n = 92) 33 (36 %)*
Génotype 2/3/4 (n = 26) 21 (81 %)*
*
Nombre (%) de patients
a
Définie comme une
valeur de l’ARN-VHC en d
essous de la limite de
détection par RT-PCR en fin de
traitement et
durant la période de suivi.
Ce médicament n'est plus autorisé
49
Données d’efficacité à long terme
Rebetol en association avec le peginterféron alpha
-2b
Une étude observationnelle de suivi à long ter
me sur 5 ans, a inclus 94
patients pédiatriques
présentant
une hépatite C chro
nique ayant ét
é traités dans une étude multicentrique. Soixante
-
trois d’entre eux
avaient une réponse virologique prolongée
à l’arrêt du traitement. L’objectif de l’étude était d’évaluer
annuellement la
persistance de la répo
nse virologique prolongée (RVP)
et d’évaluer l’impact d’une
négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse
virologique prolongée
24
semaines après l’arrêt d’un trai
tement de 24 ou 48
semaines par
peginterféron alfa-2b et ribavirine
. A la fin des
5 ans, 85
% (80/94) des sujets inclus et 86
% (54/63)
de ceux qui
avaient une réponse virologique prolongée
ont terminé l’étude. Aucun patient pédiatrique
ayant une réponse virologique pr
olongée n’a fait de rec
hute pendant ce suivi de 5 ans.
Rebetol en a
ssociation avec l’interféron alpha
-2b
Une étude observationnelle de suivi à long terme sur
5 ans, a inclus 97
patients pédiatriques présentant
une hépatite
C chronique ayant été traités da
ns les deux études mult
icentriques mentionnées
préalab
lement. Soixan
te-dix pour
cent (68/97) de l’ensemble des sujets enrôlés ont terminé cette étude,
parmi lesquels
75
% (42/56) étaient toujours répondeurs. L’objectif de l’étude était d’évalu
er
annuelleme
nt la persistance de la
réponse virologique prolongée
(RVP) et d’évaluer l’impact d’une
négativité virale continue sur les paramètres cliniques chez les patients qui présentaient une réponse
virologique prolongée
24
semaines après l
’arrêt d’un
traitement de 48
semaines par inter
féron alfa-2b
et ribavirine. To
us les enfants
sauf un ont maintenu leur réponse virologique prolongée au cours du
suivi à long terme après la fin du traitement par interféron alfa
-
2b et ribavirine. L’estimatio
n par la
méthode de Kaplan-
Meier pour la répons
e virologique prolongée sur 5 a
ns est de 98
% [IC 95 % :
95 %, 100
%] pour les enfants traités par interféron alfa
-
2b et ribavirine. De plus, 98
% (51/52) des
patients avec un taux d’ALAT normal à la
24
ème
semaine de suivi post-trait
ement ont conservé un t
aux
normal d
’
ALAT à leur dernière visite.
La
RVP obtenue après un traitement
de l’hépatite chronique
C
par l’interféron alfa
-2b non pégylé et
Rebetol
permet de maintenir une virémie négative à long terme
ce qui conduit à une résolution de
l’infection hépa
tique et une « guérison » clini
que de l’hépat
ite chronique à virus
C. Cependant, cela
n’exclut pas la possibilité de survenue d’évènements hépatiques chez les patients présentant une
cirrhose (y compris un hép
atocarcinome).
5.2 Prop
riétés pharmacocinétiqu
es
Lors d
’u
ne étude croisée de
la ribavirine
en dose unique chez des sujets sains, les formulations de la
gélule et et de la solution orale se sont révélées bioéquivalentes.
Absorption
La ribavirine est rap
idement absorbée après a
dministration orale d’u
ne dose unique
(T
max
moyen = 1,5
heures), pui
s rapidement distribuée et éliminée par phases prolongées (les demi
-vies
d’absorption, de distribution et d’élimination après une dose unique sont respectivement de
0,05, 3,73
et 79 heures
). L’absorption est imp
ortante avec environ 10 % de la
dose marquée
excrétée dans les
fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d’environ 45
%-65
%, ce qui semble dû à un effet de
premier passage
hépatique
. Il existe une rel
ation linéaire entre la
dose et l’ASC
tf
après l
’ad
ministration
de doses uniques de 200-1 200
mg de ribavirine. Le volume de distribution est approximativement de
5 000
l. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.
Distribution
Le transport d
e la ribavirine dans les
compartiments extra
-plasmatiques a été plus largement étudié
dans l
es globules rouges, et a été principalement identifié comme lié à un transporteur de nucléosides
de type e
s
. Ce type de transporteur est présent dans toutes les cel
lules et participe au la
rge volume de
distribution de la ribavirine. Le rappor
t des concentr
ations en ribavirine sang total
/plasma est
Ce médicament n'est plus autorisé
50
approximativement de 60
/1
; le surplus de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de
nucléotides de la ribavir
ine séquest
rés dans les
érythrocytes.
Biotransformation
La ribavirine est mé
tabolisée selo
n deux voies
: 1) par phosphorylation réversible
; 2) par dégradation
impliquant une déribosylation et une hydrolyse de la fonction amide pour donner un métabolite
carboxyacide triazolé. L
a ribavirine comme ses
métabolites, le carboxamide tri
azolé et le ca
rboxyacide
triazolé, sont excrétés par les reins.
Il a été montré que la ribavirine présente une variabilité pharmacocinétique inter
- et intra-sujet élevée
après l
’administra
tion de doses
orales uniques (variab
ilité intra-sujet d
’environ
30
% pour l’ASC e
t la
C
max
), qui pourrait être due à un important effet de premier passage métabolique et à un transfert à
l’intérieur et à l’extérieur du compartiment sanguin.
Elimination
L
ors d’
une adm
inistration réitérée, l
a ribavirine
s’accu
mule largeme
nt dans le pla
sma avec un rapport
multiplicatif de six entre les ASC
12h
d’une dose multiple par rapport à une dose unique. Après une
administration orale de 600
mg deux fois par
jour, l’état d’éq
uilibre
est atteint après envi
ron
quatre semaines avec des co
ncentrations p
lasmatiques à l’état d’équilibre d’environ 2.200
ng/mL. A
l’arrêt du traitement, la demi
-
vie est approximativement de 298
heures, ce qui traduit probablement
une él
imination l
ente à partir
des compartiments extr
a-plasmatiques.
Passage dans l
e liquide sémi
nal
L
e passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. La concentration de ribavirine dans le
liquide séminal est environ deux fois supérieure à cell
e dans le sérum. Cependa
nt, l'exposition
systémique à la ribavirine des parten
aires féminine
s après un rapport sexuel avec un patient traité a été
estimée et reste extrêmement limitée par rapport à la concentration plasmatique sous traitement par
ribavirine.
Effet d
e l’al
imentation
L
a biodisponibilité
d’
une dose orale unique de rib
avirine a été
augmentée lors de la co
-
administration
d’un repas riche en graisses (ASC
tf
et C
max
ont été augmentées toutes les deux de 70
%). Il est possible
que l’élévation de l
a biodispon
ibilité dans
cette étude soit due à
un retard de distribution de la
ribavirine ou
à un pH modifié. La signification clinique de ces résultats issus d’une étude par
administration unique est inconnue. Lors de l’étude clinique pivot d’efficacité,
les patients avaient
reç
u des instructions pour
prendre la ribavirine au momen
t des repas af
in d’atteindre les concentrations
plasmatiques maximales de la ribavirine.
Fonction rénale
D’après des données publiées, l
es paramètres pharmacocinétiques associés
à une prise unique de
r
ibavirine ont été modif
iés (augmentation d
e l’ASC
tf
et de la C
max
) c
hez les patients présentant un
dysfonctionnement rénal par rapport aux patients témoins (clairance de la créatinine >
90 mL/minute).
l’ASC
tf
moyenne était trois foi
s plus élevée chez les s
ujets ayant une clairan
ce de la créatinine entre 10
et
30 mL/min
par
rapport aux sujets témoins
. Chez les sujets ayant une clairance de la créatinine entre
30 et 50 mL/min,
l’ASC
tf
était deux fois plus
élevée
par rapport aux
sujets témoins. Ce
la s’a
vère être
dû à une diminution
de la clairance apparente chez
ces patients.
Les concentrations en ribavirine sont
pratiquement inchangées par l’hémodialyse.
Fonction hépatique
L
es paramètres pharmacocinétiques associés à une prise unique d
e ribavirine sont inchan
gés chez les
patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger
, modéré ou sévère (Classification de
Child-
Pugh A, B ou C) par rapport aux patients témoins.
Ce médicament n'est plus autorisé
51
Population pédiatrique
Rebetol en association avec le peginterféron
alfa-2b
Les propriétés
pharmacocinétiques en d
oses multiples de Rebetol et pe
ginterféron al
fa-2b chez les
enfants et les adolescents présentant une hépatite C chronique ont été évaluées au cours d’une étude
clinique. Chez les enfants et les adolescents re
cevant une
dose de pegin
terféron alfa
-2b ajustée en
fonction de la surface cor
porelle à 60
µ
g/m²/semaine, la transformation logarithmique de l’estimation
de l’exposition entre les prises est de 58
% (90 % IC : 141
–
177
%) supérieure à celle observée chez
l’adulte re
cevant 1,5 µg
/kg/semaine. La pharmac
ocinétique de Rebetol (rapporté
e à la dose) d
ans cette
étude était similaire à celle rapportée dans une étude précédente avec Rebetol en association avec
l’interféron alfa
-
2b chez les enfants et adolescents et
chez les adultes.
Rebe
tol en association avec
l’
interféron alfa-2b
Les param
ètres pharmaco
cinétiques après administration répétée de Rebetol en gélules et d’interféron
alfa-
2b chez les enfants et adolescents de 5 à 16
ans ayant une hépatite
C chronique s
ont résumés
dans
le Tableau 8
. Les propriétés p
harmacocinétiques de Rebetol et
d’interféron
alfa-
2b (dose normalisée)
sont similaires chez les adultes et les enfants ou les adolescents.
Tableau 8 Moyenne (%
CV) des paramètres pharmacocinétiques après admi
nistration répété
e d’
interféron
alfa-2b et de Rebetol en gélules chez des patients pédiatriques
présentant une hépatite
C chronique
PARAMETRE Rebetol
15
mg/kg/jour en 2
prises
(n = 17)
Interféron alfa-2b
3 MUI/m
2
3
fois par semaine
(n = 54)
T
max
(h) 1,9 (83) 5,9 (36)
C
max
(ng/mL) 3 275 (25) 51 (48)
ASC* 29 774 (26) 622 (48)
Clairance apparente L/h/kg 0,27 (27) Non effectuée
* ASC
12
(ng.hr/mL
) pour la Rebetol
; ASC
0-24
(UI.hr/mL
) pour interféron alfa
-2b
5.3
Données de sécurité préclinique
Ribavirine
La ribavirine est embryo
toxique ou tératogène,
ou les deux, à des doses bien i
nférieures à c
elles
recommandées chez l’homme dans toutes les espèces animales étudiées.
Des fentes palatines, des
malformations du crâne, des yeux, de la mâchoire, des membres,
du squelette et du tractus
gastro-intestinal ont été observé
es. L’
incidence et
la sévérité d
e ces effets tératogènes ont augmenté
avec la dose. Une diminution de la survie des fœtus et des nouveau
-
nés a été observée.
Dans une étude de toxicité chez de je
unes rats recevant de la
ribavirine à 10, 25 et
50 mg/kg du 7
ème
au
63
ème
jour
s suivants leu
r naissance, il a été démontré un retard de la croissance globale dose
-dépendant
se traduisant par de faibles diminutions du poids corporel et des longueurs cranio
-caudale et osseuse.
A la
fin de la période de s
uivi, les changements au niveau du tibia et d
u fémur ont été minimes bien
qu’une différence statistiquement significative, par comparaison aux groupes contrôles, a été
généralement observée chez les mâles quel
s que soient les niveaux
de doses et chez les f
emelles ayant
reçu les deux plus
fortes doses
.
Aucun effet histopathogique sur l’os n’a été observé. Aucun effet de la
ribavirine sur le développement neurocomportemental ou sur la maturation de l’appareil rep
roducteur
n
’a été
observ
é. Les concentrations p
lasmatiques chez les jeunes rats étaient en dessous des
concentrations plasmatiques chez l’homme à la dose thérapeutique.
Lors des études chez l’animal, les érythrocytes ont constitué la cible toxicologique p
rincipale. Une
anémie su
rvient rapidement après
le début de
l’admin
istration, mais est rapide
ment réversible à l’arrêt
du traitement.
Lors des études à 3 et 6
mois chez la souris destinées à évaluer les effets induits par la ribavirine sur
les testicules
et le sperme, des anomal
ies du sperme sont appa
rues pour des doses de 15 mg/kg et plus.
Ces doses, chez l’animal, représentent des expositions systémiques bien inférieures à celles atteintes
Ce médicament n'est plus autorisé
52
chez l’homme aux doses thérapeutiques. Ces effets sont réversible
s en un à deux cycles de
spermatogenèse à l’arr
êt de la ribavirine (voir rubrique 4.6).
Les
études de génotoxicité ont démontré que la ribavirine exerce une certaine activité génotoxique. La
ribavirine était active sur l’
essai de t
ransformation
in vitro sur cellules Balb/3T3.
L’
activité
génotoxique a
été observée lors d
’une étud
e s
ur cellules d
e
lymphome de souris et pour des doses de
20-200
mg/kg chez la souris lors du test du micronoyau. Une étude de dominant létal chez le rat s’est
avérée négative, ce q
ui indique que si des mu
tations apparaissent ch
ez le rat, elles ne se transmettent
pas par l
e biais des gamètes mâles.
Des études conventionnelles de carcinogénicité conduites chez des rongeurs avec des taux
d’exposition faibles comparés aux valeurs d’exp
osition à d
ose thérapeut
ique chez l’homme
(facteur 0,1 chez le rat, facteur 1
chez la souri
s
) n’ont pas révélé de potentiel tumoral à la ribavirine.
De plus, dans une étude de carcinogénicité de 26
semaines utilisant le modèle de souris hétérozygote
(+/-)
gène p53, l
a ribavirine
n’a pas induit le dével
oppement de tumeurs à la dose m
aximale tolér
ée de
300
mg/kg (taux d’exposition plasmatique d’environ
2,5 comparé aux valeurs d’exposition chez
l’homme). Ces études suggèrent que le potentiel carcinogène de la
ribavirine chez l
’hom
me est peu
probable.
Ribavirine plus interféron
Lorsque
la ribavirine
était utilisée en association avec le peginterféron alfa
-
2b ou l’interféron alfa
-2b,
elle n’engendrait pas de toxicité inattendue par rapport à la substance active
seule. Le principal
chan
gement lié au traitemen
t était une anémie réversible légère à modéré
e, dont la sévérité était plus
importante que celle produite par chacune des substances actives seules.
6.
DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Citrate de sodium
Acide citr
ique anhydre
Benzoate de sodium (E 211)
Glycérol
Saccharose
Sorbitol
liquide (cristallisé)
(E 420)
Propylène glycol (E 1520)
Eau purifiée
Arômes naturel et artificiel (bubble
-gum)
contenant de l
’
alco
ol benzylique (E 1519) et du prop
ylène
glycol
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservation
3 ans
Après ouverture
: la suspension buvabl
e doit être utilisée dans le mois su
ivant la première ouverture du
flacon.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver à
une tempér
ature ne dépa
ssant pas 30°C.
Pour les c
onditions de conservation
du médicament
,
après première ouverture, voi
r la rubrique 6.3.
Ce médicament n'est plus autorisé
53
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Chaque flacon de verre ambré de 118
mL
(verre coloré PE de type IV,
Ph. Eur.) contient 100 mL de
Rebetol, solution
buvable.
Le bouchon à ferme
ture de sécurit
é enfant comporte du polypropy
lèn
e à l’i
ntérieur et à l
’extérieur.
La seringue pour une administration orale de 10
mL
se compose d’un cylindre en polyéthylène nature
l,
avec un piston en pol
ystyrène blanc. La seri
ngu
e, dont une graduation co
rrespond à 0,5
mL, délivre un
volume de 1,5
mL à 10 mL.
6.6 Précautio
ns particul
ières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la régle
mentation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTOR
ISA
TION DE MISE SUR LE MARCH
E
Merck Sharp
& Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMERO(S)
D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/107/004
9.
DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVE
LLEMENT DE
L’AUTO
RISATION
Date de première aut
orisation
: 25 Janvier 2005
Date de dernier
renouvellement
: 23 avril 2009
10. DATE D
E MISE A JOU
R DU TEXTE
De
s informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments htt
p://www.ema.europa.eu
.
Ce médicament n'est plus autorisé
54
ANNEXE II
A. FABRICANTS
RESPONSABLES DE LA LIBE
RATION DES
LOTS
B. CONDITIONS OU RE
STRICTIONS DE DELIVRANCE ET
D’UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE
MARCHE
D. C
ONDITIONS OU RESTRICTIO
NS
EN VUE D’UNE
UTILISATION
SURE ET EFFICAC
E DU MEDICAMENT
Ce médicament n'est plus autorisé
55
A.
FABRICANT
S RESPONSA
BLES DE LA L
IBE
RATION DES
LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots des gélules
Organon Heist bv
Industriepark 30
2220 Heist-op-den-Berg
Belgique
No
m et adresse du fabricant
responsable de
la libération des lots de la
solution buvable
Cenexi HSC
2, rue
Louis Pasteur
14200 Hérouville
-Saint-Clair
France
B.
CONDITIONS
OU RESTRICTION DE DELIVRANCE ET D’U
TILISATION
Médicament s
oumis à prescription mé
dic
ale restreinte (voir
Annexe I : Résumé des C
aractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C. AUT
RES CONDITI
ONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHE
Rapports péridodiques actualisés de sécu
rité (PSURs)
Les exigen
ces relatives à la soum
ission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/
83/CE et
ses actualisations
publiées sur le portail we
b européen des méd
icaments.
D.
CONDITIONS OU R
ESTRICTIONS EN
VUE D’UNE U
TILISATION
SURE ET
EFFICACE DU MEDICAMENT
Plan de gestion des risques
(PGR)
Le titulaire de
l’autorisation de mise sur le marché
réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites
dans le PGR
adopté et pr
ésenté dans le
Module 1.8.2 de l'autorisation
de mise su
r le marché,
ainsi que toutes
actualisations ultérieures
adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis
:
- à la demande d
e l’
Agence eu
ropéenne des méd
icaments,
- dès lors que le système
de gestion des risq
ues est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations
pouvant
entraîner un changement significatif
du profil
bénéfice/risque
,
ou lorsqu’
une étape importante (pharmaco
vigilance ou min
imisation du risque) est franchie.
Ce médicament n'est plus autorisé
56
ANNEXE III
ETIQU
ETAGE ET N
OTICE
Ce médicament n'est plus autorisé
57
A. ETIQUETAGE
Ce médicament n'est plus autorisé
58
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
REBETOL
–
84, 112, 140, 168
gélules
1. DENOMINATION
DU MEDICAMENT
Rebetol 200 mg gélules
ribavirine
2.
COMPOSITION EN SU
BSTANCE(S)
ACTIVE(S)
Chaque gélule
contient 200
mg de ribavirine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose
Voir la notice pour plus d’informations
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
84 gélules
112 gélules
140 gélules
168 gélules
5.
MODE ET V
OIE
(S) D’A
DMINISTRATIO
N
Lire la not
ice avant utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVE HORS DE PORTEE E
T DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) E
N GARDE SP
ECIALE(S), S
I NECESSAI
RE
8.
DATE DE PEREMPTION
EXP
9.
PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30
ºC.
Ce médicament n'est plus autorisé
59
10. PRECAUTIONS PA
RTICULIERES D’EL
IMINATION
DES MEDICAMENTS NON
UTILI
SES OU DES DECHETS P
ROVENANT D
E CES MEDICA
MENTS S’IL
Y A
LIEU
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.
11.
NOM ET ADRESSE DU TITUL
AIRE
DE L’A
UTORISATION D
E MISE SUR LE
MARCHE
Merc
k Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Ha
arlem
Pays-Bas
12. N
UMERO(S) D
’AUT
ORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/107/001
(84 gélules)
EU/1/99/107/005 (112
gélules)
EU/1/99/107/002 (140
gélules)
EU/1/99/107/003 (168 gélules)
13.
NUMERO
DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS
DE PR
ESCRIPTION ET DE DEL
IVRANCE
15.
INDICATI
ONS D’UTIL
ISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Rebetol
200 mg gélules
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-
BARRES 2D
Code-
barres 2D portant l
’iden
tifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE
–
DONNEES LISIBLE
S PAR
LES HUMAINS
PC
SN
NN
Ce médicament n'est plus autorisé
60
MENTIONS MIN
IMALES DEV
ANT
FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES
Conditionnement primaire (plaquette thermoformée)
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Rebetol 200 mg gélules
ribavirine
2. NOM
DU TITULAI
RE DE L’AUTORI
SATION DE
MISE SUR LE
MARCHE
MSD
3.
DATE DE PEREMPTION
EXP
4.
NUMERO DU LOT
Lot
5. AUTRES
Ce médicament n'est plus autorisé
61
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR
Rebetol solut
ion buvable 40 mg/mL
1.
DENOMINA
TION DU MEDIC
AMENT
Rebetol 40 mg/mL solu
tion buvable
ribavirine
2. COMPOSI
TION EN SU
BSTA
NCE(S) ACTIVE(S)
Chaque mL
de la solution buvable contient 40
mg de ribavirine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient : alcool benzylique, propylène glycol, benzoate de sodium, sodium, sorbitol liquide
(cristallisé),
saccharose.
Voir la notice pour p
lus d’informations.
4.
FORME PHA
RMACEUTIQUE ET CONTENU
solution buvable
1
flacon de 100
mL
seringue doseuse
orale de 10 mL
5. MODE ET VOIE(S) D
’ADMIN
ISTRATION
Lire l
a notice avan
t utilisation.
Voie orale.
6. MISE
EN GARDE SPECIALE INDIQU
ANT QUE LE
MEDICAMENT DOIT ETR
E
CONSERVE HOR
S DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et
de la portée
des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(
S) EN GARDE SPECIALE(S),
SI NECESS
AIRE
8. DATE D
E PEREMPTION
EXP
9. PR
ECAUTION
S
PARTICULIERES DE CONSER
VATION
A
conserver à une temp
érature ne dép
assant pas 30°C.
Ce médicament n'est plus autorisé
62
10.
PRECAUTION
S PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
UTILISES OU DES DECH
ETS PROVENANT DE CES MED
ICAMENTS S
’IL Y A
LIEU
To
ut produit non utilisé ou
déchet d
oit être éliminé conform
ément aux
exigences locales.
11.
NOM ET AD
RESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATI
ON DE MISE SUR LE
MARCHE
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMERO(S
) D’AUTORISAT
ION
DE MISE SUR LE MARCHE
EU/1/99/107/004
13.
NUMERO DU LO
T
Lot
14.
CONDITIONS DE PR
ESCRIPTION ET
DE DELIVRANCE
15.
INDICATIONS D’
UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Rebetol 40
mg/mL solution b
uvable
17. IDENTIFIANT
UNIQUE
–
CODE-BARRES 2D
Code-
barres 2D portant l’
identifia
nt unique inclus.
18. IDENTIFIAN
T UNIQUE
–
DONNEES L
ISIBLES PAR LE
S HUMAINS
PC
SN
NN
Ce médicament n'est plus autorisé
63
MENTION
S DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Rebetol solution buvable 4
0 mg/mL
1. DENOMINATION DU
MEDICAMENT
Rebetol 40 mg/mL
solution buvable
ribavirine
2.
COMPOSITION
EN SUBSTAN
CE(S) ACTIVE(S)
Chaque mL de la s
olution buvable contient 40
mg de ribavirine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Contient : alcool
benzylique,
propylène glycol, benzoate de sodium, sodium, sorbitol liquide
(cristallisé), sacc
harose.
Voir la notic
e
pour plus d’information
s.
4. FO
RME PHARMACEUTIQUE ET CONTEN
U
solution buvable
100 mL
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avan
t utilisation.
Voie orale
6. MISE EN
GARDE SPECIALE INDI
QUA
NT QUE LE MEDICAMENT DOIT
ETRE
CONSERVE HORS D
E
PORTEE ET DE VUE DES EN
FANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE
8. DATE
DE PEREMPT
ION
EXP
9. PRECAUTIONS PA
RTICULIERES DE CONS
ERVATION
A conserver à une
température ne dépass
a
nt pas 30°C.
Ce médicament n'est plus autorisé
64
10. PRECAUTIONS PA
RTICULIERES D’ELIMINATION DE
S MEDICAMENTS
NON
UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
Tout produi
t non utilisé ou déchet doit
être éliminé confo
rmé
ment aux exigences locale
s.
11.
NOM ET ADRES
S
E DU TITULAIRE DE L’AUTO
RISATION D
E MISE SUR LE
MARCHE
Merck
Sharp & Dohme
B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMERO(S) D’AUTORISATI
ON DE MISE
SUR LE MARCHE
EU/1/99/107/004
13.
NUMERO DU
LOT
Lot
14.
CONDITIONS D
E PRESCRIPTION ET DE
D
ELIVRANCE
15.
INDICATI
ONS
D’UTIL
ISATION
16.
INFORMATIONS E
N BRAILLE
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
–
CODE-
BARRES 2D
Sans objet.
18.
IDENTIFIANT UNI
QUE
–
DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Sans objet.
Ce médicament n'est plus autorisé
65
B. NOTICE
Ce médicament n'est plus autorisé
66
Notice
: information
de l’utilisateur
Rebetol 200 mg gélules
ribavirine
Veuillez
lire attentive
ment cette notice avant de prendre ce médicament
car elle contient des
i
nformations
importantes pour vous.
- Gard
ez cette notice. Vo
us
pourriez avoir besoin de
la relire.
- Si vous ave
z d’autres questions, in
terrogez v
otre médecin
,
votre pharmaci
en ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le do
nnez pas à
d’aut
res personnes. Il
pourr
ait leur être nocif
, même si
les signes de leur
maladie sont identiqu
es aux vôtres.
- Si vous ressentez u
n quelconque
effet indésirab
le, parlez-en
à votre médecin
,
votre pharmacien
ou votre infirmier/ère
. Ceci s'appliqu
e aussi à tout effet indésirable qui ne
serait pas mention
né
dans cette notice
. Voir rubrique 4.
Que contient
cette notice
?
1. Q
u’
est-ce q
ue Rebetol et dans quel cas
est-il utilisé
2.
Quelles sont les informations à connaître avant
d’utiliser
Rebetol
3. Comment utiliser Rebetol
4. Quels son
t les effets indésir
abl
es éventuels
5.
Comment c
onserver Rebetol
6. C
ontenu de l'emballage et
autres informations
1.
Qu’est
-ce qu
e Rebetol et d
ans quel cas est
-il utilisé ?
Rebetol contient un
e substance active : la ribavirine. Ce médicament stoppe la m
ultiplication
du virus
de l’hépatite C. Rebetol
ne doit pas être uti
lisé seul.
Selon le génotype du vi
rus de l'hépatite C
par lequ
el vous êtes i
nfecté
, votre médecin peut choisir de
vous traiter par une association de
ce médicament avec
d’
autres médicaments.
Il peut y avoir
d'autres
limitations au trai
tement
si vous avez
é
té ou non traité
préalablement pour
l'hépatite C chronique. Vo
tre médecin vo
us recommandera le meilleur
traitement
.
L’association de
Rebetol avec
d’
autres médi
caments est utilisée pour t
raiter les patients
adultes atteints
d’hépatite
C chronique (
HCC).
R
ebetol peut être utilisé
chez les
patients pédiatriques (enfan
ts âgés de 3 a
ns et plus et les adolescents)
non préalablement
traités et en
l’
absence de maladie hépatique sévère.
Pour la
population pédiatriq
ue (
enfants et adolescents
)
pesant moins de 47
kg
, une forme solution
buvable est disponible.
Si vous avez d'a
utres question
s sur l'utilisation de ce médicament, demandez à votre médecin ou votre
pharmacien.
2. Quelles sont les infor
mations à conn
aître avant
d’utiliser
Rebetol
Ne
prenez jamais Reb
etol
Ne prenez jamais Re
betol, si
l’une des situations ci
-dess
ous vous conce
rne ou concerne l’enfant dont
vous vous occupez
.
Si vous avez un doute,
parlez-en à votre médecin ou pharmaci
en avant de prendre Re
betol
êtes allergique à la ribavirine ou à l’u
n des autres composants
contenus dans
ce médicament
(mentionnés
dans la rubr
ique 6),
Ce médicament n'est plus autorisé
67
êtes
enceinte ou
envisagez une grossesse
(voir la rubrique «
Grossesse et allaitement »),
allaitez,
a
vez eu un problème
cardiaque grave
au cours des 6
d
erniers mois
,
avez une
affection sanguine
, co
mme l’a
némie (faible nombre de cell
ules sanguines
), la
thalassémie, l’anémie falciforme
.
Rappel : v
euillez lire la rubriqu
e « Ne prenez jamais » de la notice d
es autres médicaments
utilisés en
association avec
ce médicament
.
Av
ertissements et précauti
ons
Plusie
urs effets indésirables grav
es sont liés a
u traitement
de la ribavirine
en ass
ociation avec du
(peg)interferon alfa.
Ceux-ci incluent :
Des effets psychiatriques et des effets sur
le système nerveux centr
al (tels que dépr
e
ssion, idées
suicidaires, tentativ
e de suicide et comportement
agressif, etc
.). Assurez-
vous d’avoir accès à
des soins d’urgence si vous vous aperceve
z que vous de
venez déprimé ou avez des pensées
suicidaires ou d
es modifications
de votre
comportement
. Vou
s pourriez envisager de
demander
à
un membre de votre famille
ou un ami proc
he de vous aider à être attentif
aux signes de
dépression ou de changement
s de votre comportement
Des troubles
oculaires sévères
Des affe
ctions dentaires et parod
ontales : des trou
bles dentaires ou gingiv
aux ont ét
é rapportés
chez des patient
s recevant Reb
etol en association avec le (peg)interféron alfa
-
2b. Vous devez
vous bross
er les dents
soigneusement deux fois
par jour et avoir des e
xam
ens dentaires
réguliers.
De plus, certains
patients peuvent avoir d
es vomissements
. Si cela se produit,
assurez-vous de vous
rincer ensuite soigneusement
la bouche
Une incapacité à atteindre sa pleine taille adulte, peut survenir chez certains enfants et
adolescents
Une augmentation
d’une hormone
de la thyroïde
(TSH) chez
les enfan
ts et les adolescents
Popul
ation pédiatri
que
Si vous vous
occupez d’un enfant et que votre médecin décide de ne pas
différer le
traitement en
associatio
n avec le peginterféron
alfa-
2b ou l’interféron alf
a-
2b à l’âge adul
t
e, il est important de
comprendre
que ce traitement en associa
tion entraîne
une inhibition de la croissance qui peut être
irréversible chez certains p
atients.
De plus, les effets suivant
s sont survenus chez de
s p
atients prenant Rebetol
:
Hémolyse : Rebetol
peut provoquer une
chute des glo
bules rouges conduisant à un
e anémie qui
p
ourrait entraîner une défaillance de votre fonction cardiaque ou aggraver
les symptômes
de votre
maladie cardiaque.
Pancytopénie
: Rebeto
l peut provoquer une
dimi
nution
du nombre
de vos
plaquettes
, de vos gl
obules
rouges
et
blancs
sanguins
lo
rsqu’il est co
-
administré avec
le
peginterféron.
Des
analyses de sang
seront effectuées
afin de surveiller votre sang, vos r
eins et votre fonction
hépatique.
-
Des analyses de s
ang seront effect
u
ées régulièrement afin q
ue votre m
édecin puisse facilement
sav
oir si votre t
raitement est efficace.
-
En fonction des résultats de ces analyses, votre
médecin peut
changer/ajuster le nombre de
gélules que vous o
u l
’enfant dont vous vous oc
cupez prenez, pre
s
crire une présentation
différente
de ce médicament et/ou chang
er la durée du
traitement.
-
Si vous avez ou développez des problèmes rénaux ou hépatiques
sévères, ce
traitement sera
arrêté.
Demandez une assistanc
e médicale immédiate si vous
développez des s
y
mptômes de réaction
allergique sév
ère (comme des difficultés à
respirer, une
respiration sifflante ou un
e
urticaire) pendant
que vous prenez ce traite
ment.
Adressez-vous à votre médecin
si vous ou l’enfant don
t v
ous vous occupez
:
Ce médicament n'est plus autorisé
68
êtes u
ne femme
en âge d
’
avoir des enfants
(voir la rubrique « Grossesse et
allaitement
»),
êtes un homme et si votre partenaire féminine est en âge d’avoir des enfants (voir
la rubrique
« Grossesse et allaitement»),
avez un antécédent
cardiaque
ou avez une malad
ie cardiaque
,
avez
un autre problème de
foie en plus de votre
infection par l’
hépatite C
avez
des problèmes
rénaux,
avez le VIH
(virus de l’immunodéficience humaine) ou
avez déjà eu
d’au
tres problèmes du
s
ystème immunitaire
Veuillez vous
reporter à la
not
ice du (peg)inte
r
féron alfa pour des info
rmations pl
us détaillées sur ces
problè
mes de sécurit
é.
Rappel : v
euillez lire la rubrique «
Avertissements et précautions
» de la notice des autres
médicaments ut
ilisés en association a
vec Rebetol
avant de commenc
er votre traitem
ent
combiné.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Si
l’enfant pèse
moins de 47 kg
ou est
incapable d’avaler, Rebetol est également disponibl
e en
solution buvable.
Autres médicaments
et Rebetol
Prévenez
votre médecin ou votre ph
armacien si vous
ou l’enfant dont vous vo
us occupez, prenez, avez
récemment
pris
ou pourriez p
rendre :
-
de l’azathioprine
, un
médicament qui
bloque
votre système immuni
taire ; utiliser ce médicament
en ass
ociation avec
Rebetol, pou
rrait vous exposer
à un r
isque accru de d
é
velopper des troubles
sanguins graves.
- des
médicament
s anti-VIH [inhibiteur n
ucléosidique de la transcriptase inverse (
INTI) et/ou un
traitement par as
sociation d’
antirétroviraux (cART)] :
La prise de ce médicament
en association avec un i
nterféron alpha
e
t un médicament
anti-VIH peut augme
nter le risque d’acidose lactique, d’insuf
fisance hépatique et de
développement d’anomalies sanguines (diminution du
nombre de gl
obules rouges qui
transp
ortent l’oxygène, de ce
rta
ins globules blancs qui c
ombattent les in
f
ections et du
nombre de cellules de
la coagulation appelées pla
quettes).
Concernant la
zidovudine
ou la stavudine,
il est possible que
ce médicament
puisse
entraîner un changement du mode
d’action de ces médica
men
ts. Par conséquent, vous
aurez de fréquen
t
es prises de sang pour ê
tre sûr que
votre infection VIH ne s’ag
grave pas.
Si
elle s’aggrave, votre médecin décidera si votre traitement par Rebetol doi
t ou non être
modifié. De plus, les p
atients traités par la
zidovudine et la ribavirine
en association
av
ec des interférons alpha
peuvent pr
ésenter un risque
accru de d
évelopper une
anémie
(faible nombre de
globules
rouges). Par conséquent, l’utilisation d
e zidovudine
et de
ribavirine en asso
ciation avec des interf
éro
ns alpha n’est pas recomm
andée.
En raison
du risque d’acidose lact
ique (éléva
tion de l’acide lactique dans l’organisme)
et
de pancréatite, l’utilisation
de
ribavirine et de didanosine
n’est pas
recommandée
et
l’
utilisation de riba
virine et de stavudine
doi
t être évitée.
Les patients co-infectés p
résentant une insuffisan
ce hépatique avancée et
recevant un
traitement par as
sociation d’antirétroviraux
peuvent présenter un risque
accru
d’aggravation de l’insuff
isance hépatique.
L’
ajou
t d’un traitement par i
nte
rféron alpha
seul ou en a
ssociation à la
r
ibavirine peut augmenter
le risque
chez ces patients.
Rappel : veuillez lire
la rubrique «
A
utres médicaments
» de la notice
des autres médicaments uti
lisés
en association avec Rebetol ava
nt de commencer votre t
rai
tement combiné avec
ce
médicament.
Grossesse et
allaitement
Si vous êtes enceinte
, vous ne devez pas pre
ndre ce médicament.
Ce médicament
peut entraîner de
graves malformations chez l’enfant à
naître (embr
yon).
Ce médicament n'est plus autorisé
69
Les patients homm
es et femmes doivent pr
endre des
précautions partic
ulières lors de l
eurs rapports
sexuels si la survenu
e d’une grossesse est possib
le :
- Fille ou femme
en âge d’avoir des enfants
:
V
ous devez faire un test de grossesse
avant de débu
ter le traitement, tous
les mois pendant la
durée
du traitement et pendant
les 9 mois suivant son arrêt. Vous devez
utiliser une
méthode
contraceptive
efficace pendant
votre traitement et pendant les 9 mois qui suivent la dernière
dose. Les résultats de ces tes
ts doivent être
négatifs p
our pouvoir dé
buter puis continuer le
traitement. Vous pouvez en discuter avec votre méd
ecin.
- Homme :
Vous ne devez pas avoi
r des rapports sexuels a
vec
une femme enceinte
sans
utiliser de
préservatif
. L’utilisation d’
un préservati
f permet de dim
inue
r l’exp
osition à la r
ibavirine de
votre partenaire.
Si votre partenaire féminine n’est pas act
uellement enceinte mais
est en âge d
’avoir des enfants,
elle do
it effectuer un test de g
rossesse tous le
s
mois pendant la durée d
e votre traitement et
pendant les 6 moi
s suivant son
arrêt.
Vous ou
votre partenaire féminine devez utiliser une contraception
efficace pendant toute
la
durée de
votre traitement
par Rebetol
et pendant les
6 mois s
uivant son arrêt
.
Vous pouvez en
discuter avec votre m
édecin (voir la
rubrique «
Ne prenez jam
ais Rebetol »).
Si vous êtes une femme qui
allaite
, vous ne devez pas pre
ndre
ce médicament
. Interrompez
l’
al
laitement avant de comme
nce
r la prise de
ce médicame
nt.
Conduite de
véhic
ules et utilisation
de machines
Ce médicament
n
’aff
ecte pa
s votre capaci
té à conduire ou à utiliser des machines
; cependant, les
autres médicamen
ts utilisés en associati
on avec Rebetol
peuvent avoir un eff
et
sur votre capacité à
cond
uire ou à utilis
e
r des machines. Il est d
onc déconseil
lé de conduire
ou d
’utilis
er certaines
m
achines si vous vous sentez fatigué, somnolent ou confus suite à la prise
de ce traitement.
Rebetol contient du lactose.
Chaque gélul
e c
ontient une petite quanti
té de lactose.
S
i votre médecin vous a d
it que vous aviez une intolérance à cer
tains sucres
,
vous devez en parler
avec votre médecin avant de prendre ce médicament.
Rebetol contient du sodiu
m
Ce médicam
ent contient moins de 1
mmo
l (23 mg) de sodium par
gélule, c
’
est-à-dire qu
’
il est
essentiellement « sans sodium ».
3. Comment utiliser Rebetol
Informations générales concernant la prise de
ce médicament
:
Veillez à toujours utiliser ce médi
cament en
suivant exactement les ind
ica
tions de votre médecin.
V
érifiez auprès
de votre médecin ou phar
macien en cas de doute.
Ne prenez pas p
lus que la dos
e recommandée et prenez ce médicament aussi longtemps que prescrit.
Votre médecin a déterminé la pos
ologie correcte de
ce médicament
en fon
ction de votre poids ou d
e
celui de l’e
n
fant dont vous vous occu
pez.
Adultes
La dose et la durée de t
raitement
reco
mmandées
pour Rebetol
dépendent du
poids du patient et des
médicaments utilisés en association.
Ce médicament n'est plus autorisé
70
Utilisation chez les enfants et les adolescents
La posologie chez l
es enfants âgés
de plus de 3 ans
et les adolescents dépend du poids du patient et des
médica
ments utilisés en association. La dose recommandée de Rebetol utilisé en association avec
l’interfér
on alfa-2b
ou le peginterféron alfa
-2b
est présentée dans le tab
leau ci-dessous.
Dose de Rebetol basée sur le poids, lors de l
’utili
sation en association a
vec l’interféron alfa
-2b
ou le peginterféron alfa
-
2b chez les enfants
âgés de plus de 3 ans
et les adolescents
Si l
’enfant/adolescent
pèse
(kg)
Dose quotidienne h
abituelle de
Rebetol
Nombre de gélules
de 200 mg
47-49 600 mg 1 gélule le matin et 2 gélules le soir
50-65 800 mg
2 gélules le matin et 2
gélules le soir
> 65
Voir la dose adulte
Prenez la dose pre
scrite de Rebetol par voie
or
ale avec un peu d’eau et
pendant votre
r
epas. Ne pas
mâcher les gélules. Pour les enfants et adolescent
s ne pouvant p
as avaler les gélules, une solution
buvable de
ce médicament
est disponible.
Rappel : c
e médicament
est utili
sé en association avec
d’a
utr
es médicaments
pour l’inf
ection par le
v
irus de l’hépatite C. Po
ur une information complète, assurez-vous de lire la rubrique
«
Comment utiliser
» de la notice de
s autres médicaments utilisés en association avec
Rebetol.
Si vo
us avez pris plus de Rebet
ol
que vous n’auriez dû
Pré
venez votre mé
d
ecin ou pharmacien dès q
ue possible.
Si vous oubliez de prendre Rebetol
Pre
nez/administrez la dose oubliée dès que possible au cours de la même journée. Si un jour entier de
traitement
a été omis, demandez l’avi
s d
e votre médecin. Ne prene
z pas de double dose pour
compenser la
dose que vous avez oublié de prendre.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme t
ous les médicaments,
ce médicament
utilisé en as
sociation avec
d’
autres médicaments peut
provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez t
out le monde.
Bien
que tous ces effets i
ndé
sirables ne soient pas su
sceptibles de
survenir, ils peuvent n
écessiter une
attention
particulière en
cas d’apparit
ion.
Les effets indésirables list
és dans cette
rubrique
ont été observés principalement lorsque l
a ribavirine
était
utilisée en associati
on
avec des produits contenant de l’interféron.
Lorsque ce médicament éta
it utilisé en association avec d'autres médicaments pour trait
er l'hépatite C
(également appelés
antiviraux à action directe) dan
s des études
cliniques chez l'ad
ulte, les effets
indésirable
s les plus fréquemment rapportés associés à ce médicament étaient l
'anémie (faible nombre
de globules rouges), nausée
, vomissement
, asthénie
, fatigue, insomnie (difficulté à dormir), to
ux,
souffle court, démangeaisons et éruptio
ns cutanées.
Reportez-
vous également aux notices des autres médicaments utilisés en associatio
n avec ribavirine
pour l
es informations sur les effe
ts indésirables de ces produits.
Consultez votre médecin immédiat
ement
si vous remarquez
que
l’un des e
ffets indésirables suivants
appara
ît pendant le traitement combiné avec
d’autres
médicamen
ts :
douleur
à la poitrine
ou toux persistante
; changements
de fréquence o
u de rythme ca
rdiaque,
évanouissement,
confusion, s
ensation de dépression
, idées suicidaires o
u comportemen
t a
gressif, tent
ative de
suicide, pensées d’atteinte à la vie d’autrui,
Ce médicament n'est plus autorisé
71
sensations d
’engourdissement ou de p
icotement,
troubles du
sommeil, diffic
ulté pour pens
er ou se concentrer,
douleur sévère à
l’estomac, selles noire
s ou
à l’aspec
t de
goudron, sang
da
ns les selles
ou les
urines, douleur dans le bas du dos ou sur le côt
é,
miction di
fficile ou douloureuse,
saignement
sévère du nez
,
fièvre ou fri
ssons commença
nt après quelques semaines de traiteme
nt,
problèmes de vue ou
d’a
udition,
érupti
on cutanée im
por
tante ou roug
eur.
Les effets indésirables suivants ont été observés
avec l’ass
ociation
de ce médicament
gélules et un
médicament
à base d’interf
éron alpha che
z les adultes :
Effets indésirables t
rès fréquemment rapporté
s (peut toucher plus d'1 personne sur 10)
baisse
du nombre de
globules
rouges (ce qui peut entraîner fat
igue, souffle court,
étourdissements)
, diminutio
n des neutrop
hiles (ce qui v
ous rend plus
sensible aux infections),
difficulté à
se concentrer, sensatio
n d’
anxiété ou de n
ervosité, cha
nge
ments d’humeu
r, sensation
de dépression ou d’irritabilité, sensation
de fatigue, d
ifficulté pour s’endormi
r ou rester
endormi,
tou
x, bouche sèche
, pharyngite (
mal à la gorge),
diarrhée, étourdissem
ents, fièvre, symptômes
pseudo-grippaux, maux de tête, naus
ées, frissons
,
infection virale, vomissement, faiblesse,
perte d’appé
tit, perte de
poids, douleur à l’esto
mac,
sécher
esse cutanée,
irritation, pe
rte de cheveux
, démangeaisons, douleur musculaire, m
uscles
endoloris, douleu
r aux articulations
et aux muscl
es,
éruption cut
anée.
Effets indésirables fréquemment rapportés
(peut toucher jusqu'à 1
personne sur 10)
baisse du nombre de cellule
s de la coagula
tion sanguine
appelées plaquettes qui peut entraîner
des bleus ou des saigne
ments spontanés, ba
isse de certa
ins globules bla
ncs appelés lymphocytes
qui aident à lutter contre les i
nfections, di
minution de l’activité d
e la glande
thyroïde (qu
i peut
entraîne
r une sensatio
n de fatigue ou de dépression, augment
er votre sensibilité au
froid ou
d’aut
res s
ymptômes), ex
cès
de sucre ou
d’acide urique (comme lors de la goutte) dans le sang,
baisse du taux
de calcium dans le sang
, anémie sévère,
infecti
ons fongiques o
u bactériennes
, pleurs, agitation, amnésie, trouble de la mémoire,
nervosité, co
mportement
anor
mal, comporte
ment agressif, c
olère, sensation de confusion, perte
d’intérêt, trouble
mental, saute
s d’humeur, rêves inhabi
tuels, envi
e de se faire
du mal, envie
de
dormir, tro
ubles du sommeil, perte d’intérêt pour
le sexe ou impossibilit
é à pratiquer l
’act
e
sexuel, vertig
e (sensation
de tournis),
vision trouble ou anormale, irritation ou d
ouleur ou inf
ection de l’œil, œil sec
ou larmoyant,
changemen
ts de l’auditio
n ou de la voi
x, bourdonnements d’oreille, infection
de l’oreille,
douleur à
l’o
reille, boutons de fièvre (Herpès Simplex),
modification du goût, perte de goût,
saignement des genc
ives ou aphte
s dans la bouche, sensat
ion de brûl
ure sur la la
ngue, langue
do
uloureuse, inf
lammation des gencives, problème dent
aire
s, migraine, infectio
ns respiratoires,
sinusite, saignem
ent du nez, t
oux non productive, respiration rapide ou difficile, nez
bouché ou
qu
i coule, soif, trouble d
entaire,
so
uffle cardiaq
ue (bruits card
iaques anormau
x), douleur ou inconfort dans la poitr
ine, sensation
d’évanoui
ssement, sensation de mal-être, bou
ffées de chal
eur, augmentation de la transpiration,
intolérance à la
chaleur et tr
anspiration excessive, p
ression san
guine basse o
u haute, palpit
ations
(cœur q
ui bat fort
), rythme cardiaque rapide,
ballonnements, constipa
tion, indigestion,
gaz intestina
ux
(flatulences)
, augmentation de
l’appétit, côlon irrité, irritation de
la prostate,
jaunisse (peau jaune),
selles moll
es, douleur a
u
niveau des cô
tes du côté dr
oit, foie augmenté de volume, estomac
dérangé, besoin fréquent
d’u
riner, quantité
d’urine augm
entée, infection
urinaire, urine anormale,
règles difficiles ou irréguli
ères, ou abse
nce de règles, règles an
ormalement
abondantes et
prolongées, rè
gles douloureu
ses, troubles au niveau des ovaires ou
du vagin, seins doulour
eux,
problèmes
d’ér
ection,
Ce médicament n'est plus autorisé
72
texture
anormale des
cheveux, acné, arthrite, bleus, eczéma (peau avec une in
flammation, rouge,
avec des démangeai
sons, sèche
et avec de p
ossibles lésion
s suintantes),
urticaire, sensibilité au
toucher aug
mentée ou diminuée, trou
ble
de l’ongle
, spa
smes musculai
res
, sensation
d
’engourdissement ou de picotement, douleur des membres,
douleurs aux
articulations, mains
qui tremblent, psoriasis, m
ains et chevill
es gonflées ou
enflées, hypersensibilité à la lumièr
e du
soleil, éruption cu
tanée avec des tach
es surélevées
, r
ougeur ou pro
blème cutané, visage bouffi,
ganglions gonflés, muscles
contractés, t
umeur (non spécifiée), i
nstabilité
lors de la ma
rche,
trouble hydrique.
Effe
ts indésirables peu fréque
mment rapportés
(peut toucher jusqu'
à 1 personne sur 100)
perceptions a
uditives ou v
isuelles imaginaires,
crise cardiaque, attaque de paniqu
e,
réaction d
’hypersensibilité au méd
icament,
in
flammation du
pancréas, doul
eur osseuse, diabète,
faiblesse musculaire.
Effets
indésirables rarement ra
pportés (peut toucher jusqu'à 1 personne sur 1 000)
crise d’épilepsie (convulsions),
pneumonie,
polyarthrite rhumato
ïde, problèmes de rein,
selles fonc
ées ou sangla
ntes, douleur a
bdominale inte
nse,
sarcoïdose (maladie caractérisée
par une fièvre persistan
te, une perte de po
ids, une doul
eur et
une infla
mmation des articulations, des lésions cutanées et une a
ugmentation d
u volume des
ganglions),
vascularite.
Effets in
désirables très
rarement rapp
ortés
(peut toucher jusqu'à 1
personne sur 10 000)
suicide,
attaque (accidents va
sculaires cér
ébraux).
Effets
indésirables de fréquence indéterminée
(la fréquence ne
peut pas êtr
e estimée sur la base de
s
données disponibles)
p
ensées d’atteinte à la vie d’
autrui,
manie (enthousiasme excessif o
u immodéré),
péricardite (inflammation de l
a membrane du
cœ
ur), épanchem
ent péricardique [une collection
de liquide qui se développe entre le
péricarde (la membrane
du c
œur) et
le cœur lui
-même],
changement de couleur
de la langue
.
Effets indésirables che
z les enfants et les ado
lescents
Les effets indésirables su
ivants ont ét
é observés avec l’association
de ce médicament
et d'un
médicament à b
ase d’interféron alfa
-2b chez les e
nfants et les
adolescents
:
Effets indési
rables très fréquemment rapportés
(peu
t toucher plus d'1
personne sur 10)
baisse
du nombre de
globules rouges
(ce qui peut entraîner fatigue, souffle court,
étourdissements), dimi
nution des neutrophiles
(ce qui vous rend plus s
ensible aux inf
ections),
dimi
nution de l’activité de la glande thyr
oïde (qui peut entraîner
une sensation de f
atigue ou de
dép
ression, augm
enter votre sensibilité au froid ou d’autres symptômes),
sensation de
dépression ou d’irritab
ilité, sens
ation d’estom
ac dérangé, sen
sation de mal
-être,
changements d’humeur, sensation
de fatigue, difficulté p
our
s’endormir
ou r
ester endormi
,
i
nfection vira
le, faiblesse,
diarrhée, étourdissements, fièvre, symptô
mes pseudo-grippaux,
maux de tête
, perte ou
augmentation de l
’appétit, perte
de poids, ret
ard de croissance (taille et poids), d
ouleur du côté
droit des côtes, pharyngite
(mal à la gor
ge), frissons, d
ouleur à l’estomac, vomissement,
sécheresse cutanée, per
te de cheveux
, irritation, démangeais
ons, douleu
r musculaire,
muscles
endolo
ris, douleur a
ux articulations et aux muscles, érupt
ion cutanée.
Ce médicament n'est plus autorisé
73
Effets indésirables fréquemment rapportés (peut toucher ju
squ’à 1
personne sur 10)
baisse du nombre de cellules de
la coagulati
on sanguine appelées pla
quettes (qu
i peut entraî
ner
des bleus o
u des saigneme
nts spontanés),
excès de triglycéride
s dans le sang, excès d’
acide urique (comme lors de la goutte) dans le
sang,
augmentation de l’activité de la glande thyroïde (q
ui peut entra
îner nervosité, intoléra
nce à
la ch
aleur et suda
tion excessive,
perte de poid
s, palpitations, tremblements),
agitat
ion, colère, comportemen
t agressif, trouble du comportement, difficulté
de concentration,
instabilité émotionnelle, perte de con
naissance, se
nsation d’anxiété ou de
nervosité,
sensation de
froid, sensatio
n de confusion
, sensation d’impatience, envie de dormir, manque d’intérêt ou
d’a
ttention, chang
ements d’hume
ur,
douleur, mau
vaise qualité de sommeil, somnambulisme,
tentative de su
icide, troubl
es du sommeil, rêves inh
abituels, e
nvie de se fa
ire du mal,
in
fections bacté
riennes, rhume, infections fongiques,
vision anormale, œil sec
ou
larmoyant,
infe
ction de l’or
eil
le, irritatio
n ou douleur ou infection de l’œil, changement du goût,
changement
s d
e la voix, boutons de fi
èvre, toux,
inflammation
des gencives,
saignement du
nez,
irritation du nez, douleur de la
bouche, pharyngite (
mal à la gorge), respir
ation rapide,
infections
resp
iratoires, lèvres gercées et fissures au coin de la bouc
he, souffle c
ourt, sinusite,
éternuements, aphte
s dans la bou
che, langue dou
loureuse, nez
bouché ou qui coule, maux de
gorge, do
uleur dentaire, abcès de
ntaire, troubles de
s dents, vert
ige (sensation de tournis),
faiblesse,
douleur à la poitrine, bouffées
de chaleur, p
alpitations (cœur qui ba
t fort), ry
thme cardiaqu
e
rapide,
fonct
ionnement anor
mal du foie,
reflux acide, douleur du
dos, incontinence noctur
ne, constipation, t
rouble gastro
-
œ
s
ophagien ou
r
ectal, incontinence, augmentation de l’appétit, inflamma
tion de la me
mbrane de l’estomac et
des intestin
s, estomac dé
rangé, selles m
olles,
trouble
s de la miction, infection urinaire,
règles difficiles ou irr
égulières, ou absen
ce de règles,
rè
gles anormale
ment abondantes et
prolongées, trouble au niveau du vagi
n, inflammati
on du vagin, douleur des
testicules,
développement de traits de
caractères ph
ysiques masculins,
acné, bleus, eczéma
(peau avec une inflamma
tion, rouge, avec d
es démangeais
ons
, sèche et av
ec
de possibles lésions suintantes), sensibilité au touc
her augmen
tée
ou diminuée, sudation
augmentée, a
ugmentation d
es mouvements m
usculaires, te
nsion musculaire, douleur
dans les
membres
, trouble de l’ongle
, se
nsation d’
engou
rdissement ou
de
picotement,
pâleur de la peau,
éruption cutanée avec des taches suré
levées, tremb
lement des mains, rougeu
r de la peau ou
trouble
cutané, décolor
ation de la pe
au, peau sensible à la lumière du sole
il, plaie cutanée,
gonflement dû à une accu
mulation d’ex
cès
d’eau, gangl
ions
lymphatiques
gonflés, tremblement,
tumeur (non spéc
ifiée).
Effe
ts indésirables peu fréq
uemment rapportés (peut
toucher jusqu’à
1
personne su
r 100)
comportement anormal, trouble é
motionnel, peur, cauchem
ar,
saignement
de l
a muqueuse qu
i b
orde la surfa
ce interne des paupières, vision trouble,
somnolence, in
tolérance à l
a lumière, démangeaison
oculaire, d
ouleur du vis
age, inflammati
on
des gencives,
inconfort dans la poitrine, diffic
ultés
respiratoires
, infection des poumons, irritation du nez,
pneumonie
, respiration sifflante,
pression sanguine basse,
augmentation du v
olume du foie,
règles douloureuses,
démangeais
on de la région
anale (oxyure
s ou ascarides), éruption de vésicules
(zona),
diminution de l
a sensibilité au toucher, contractions musculaires, douleur dans la
peau, pâleur,
desquamation de la pea
u, rougeur
, gonflement.
La tentative de se faire soi-même du mal a également été rapporté
e chez les adultes, les enfants et les
adolescents.
Ce médicament n'est plus autorisé
74
Ce médicament en association
avec un médi
cam
ent à base d’
interféron alpha peut aussi causer
:
anémie aplasique, a
némie arégéné
rative (situation durant
laquelle l’organisme ar
rête ou réduit
la
production
des globules rouges)
; ce qui entraîne
des anémies sévères don
t le
s symptôme
s
peu
vent inclure
une fatigue inha
bituelle et un manque d’énergie,
délire,
infection du t
ractus respir
atoire supérieur et infé
rieur,
infl
ammation du p
ancréas,
érupt
ions cutanées
sévères qui peuvent être accompagnées
de bulles sur la muqueus
e de la
bouche, du
nez, des yeux
et
d’autres muq
ueuses (érythème polymorphe, syndrome de Stevens
Johnson), nécrolyse
épidermique toxique (for
mati
on d’am
poules et déc
ollement de la
couche
supérie
ure de la peau).
Les autres effets in
désirables suivants ont
également été rappo
rtés avec l’a
ssociation de ce
médicament
et d'
un médicament à base d’interféron alpha
:
pensées an
ormales, perceptions aud
itives ou v
isuelles imag
inaires, état m
ental altéré,
désorientation,
œdème de Quincke (gonf
lement des mains, pieds,
chevilles, visage, lèvre, bouche o
u gorge qui
p
eut entraîner des difficultés à avaler ou à respirer),
syndrome d
e Vogt-Koyanagi-
Harada (mal
adie auto-i
mmune inflamm
atoire touchant
les yeux, la
peau et les membranes des oreilles, du
cerveau et de la moelle
épinière),
constri
ction des bro
nch
es et anaphyl
axie (réaction allergique sévère de l’ensemble du corps)
,
toux constante,
problèmes oculaires
dont rétin
e abimée, obs
truction de l’a
rtère rétinien
ne, inflammation du nerf
optique, gonf
lement des yeux et exsud
ats rétiniens (dépô
ts blancs sur
la rétine),
gon
flement de l’abdomen, brûlures d’estomac, trouble du tra
nsit intestin
al ou douleur lors du
transit intestinal,
réact
ions d’hypersen
sibilité aiguë
incluant urticaire (éruption urticari
enne), bleus, douleur
intens
e d’un mem
bre,
douleur à la
jambe ou à la cu
isse, perte de l’amplitude du mouvement,
raideur, sarcoï
dose (maladie
caractérisée par une fi
èvre persis
tante, une pe
rte de poids, u
ne
douleur et
une inflammation des articulations, de
s lésions cutanées et un
e au
gmentation
du
v
olume des gan
glions).
Ce médicament
en association avec le peginterféron alfa
-2b ou
l’interfér
on alfa-
2b peut aussi cause
r :
urine
foncée, troub
le ou anormalem
ent colorée,
d
ifficultés respiratoires, changements
de votre rythme ou votre
fré
quence car
diaque, douleur
dans la poitrine,
douleur irradiant dans le bras gauche, douleur de la mâc
hoire,
perte
de conscience,
perte de
l’u
sage ou
relâchement o
u perte de la f
orce des muscl
es du visage, perte de la sensation
du toucher,
perte de la vu
e.
Vous ou votre so
ignant devez
con
tacter votre
médecin immédiatement si vous présentez un de
ces effets indésirables.
Si vous êtes un
adulte co-infecté VHC-VIH et
que vous receve
z un traitemen
t contre le VIH
,
l’ajout de
ce médicament et de
peginterféron
alfa peut augmenter le
risque d’
alt
ération de la
fonction
hépatique (par un traitement
associant des
antirétroviraux)
et augmenter votre risq
ue d
’acidos
e
lactique, d
’atteinte hépatique et d’apparition d’anomalies sanguines (réductio
n du nombre de
globules
rouges qui transpor
tent l’oxygèn
e,
de certains
globules
blancs qui luttent contre les infections et de
cellules sangu
ines de la coagulation a
ppelées pla
quettes) (INT
I).
Chez des patients co-infectés VHC-
VIH recevant
un traitement a
ssociant des antirétrovi
raux, les effets
in
désirables su
iva
nts sont surv
enus avec l’association de Rebetol gélules et peginterfé
ron alfa-2b
(
effets indésirables non
répertoriés ci-dessus ch
ez des patients
adultes) :
a
ppétit diminué,
douleur du dos,
lympho
cytes CD4 diminués,
troubles du métabolisme des graisses,
Ce médicament n'est plus autorisé
75
hépatite,
do
uleur des membres,
candidose buccale (muguet buccal),
diverses anomal
ies des valeurs biologiq
ues.
Décl
arations des
effets secondai
res
Si vous ressentez un
quelconque
effet indésirable, parlez-
en à votre méd
ecin, à votre pharmacien ou
votre i
nfirmier/ère
.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne s
erait pas men
tionné dans cette
notice. Vous pouv
ez également
déclarer les ef
fets indésirables directement via
le système nationa
l de
déclaration décrit
en annexe V. En sig
nalant les ef
fet
s indésirable
s, vous contribuez à fournir
davantage d’informations su
r la sécurité
du médicament.
5. Comment conser
ver Rebetol
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas
ce médicame
nt après la date de
péremption
indiquée sur la boîte.
La date de péremption
fait référence au dernier jo
ur de ce mois.
A conserver à une tem
pérature ne
dépassant pa
s 30°C.
Ne pas utiliser ce médicament
, sans l’avis de votre médeci
n ou pharmacien si vous
remarquez un
change
ment dans l’a
ppa
rence des gél
ules.
Ne jetez aucun médicament au tout
-à-
l’égout ou av
ec les ordure
s ménagères. Demandez à
votre
pharm
acien d’élimi
ner les médicam
ents que vous
n’utilisez plus. Ces mesures contribue
ront à protéger
l’enviro
nnement.
6. Conte
nu de l'embal
lag
e et autres i
nformations
Ce que
contient Rebetol
-
La substance act
ive est la ribavirine 200 mg.
- Les autres composants sont la
cellulose micr
ocristalline,
le lactose monohydraté (40
mg), la
cro
scarmellose sodique, le
stéarate de magnési
um. Les paroi
s d
e la gélule c
ontiennent de la
gélatine, du dioxyde de titane
(E 171). Le marquage
de la gélule contient de
la
gomme l
aque de
qualité pharm
aceutique, du p
ropylène glycol (E 1520)
, de l’hydroxyde d’a
mmonium, un
colorant (E 132).
Qu’est
-ce qu
e Rebetol et
con
tenu de l’emb
allage extérieur
Ce médicament
est une gélule
blanche, opaque, impri
mée à l’encre bleue.
Ce médicament est disp
onible sous différente
s prés
entations contenant 84,
112, 140 ou 168
gélules de
200
mg à avaler.
Toutes les présenta
tions peuvent
ne
pas être com
mercialisées.
Votre médecin vous prescrira la présentat
ion la plus adaptée.
Titulaire de L’
Autorisation de mis
e sur le marché
: Fabricant :
Merck Sharp & Dohme
B.V.
Organon Heist bv
Waarderweg 39
Industriepark 30
2031 BN Haarlem 2220 Heist-op-den-Berg
Pays-Bas Belgique
Ce médicament n'est plus autorisé
76
Pour toute information complémentaire co
ncernant ce m
édicament, veuillez pren
dre contact avec le
représentant local du
titul
aire de l’autorisation
de mise sur le marché
:
Belg
ië/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel:
+32(0)2776621
1
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel. +370 5 278 02 47
msd_lietuva@mer
ck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
info-
msdbg@merck.com
Luxembourg/Luxe
mburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Česká republika
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ngary Kft.
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hungary_msd@
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Danmark
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Tl
f: + 45 4482 4000
dkmai
l@merck.com
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Tel.: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Deutschland
MSD
Sharp & Dohme Gm
bH
Tel: 080
0 673 673 673 (+49 (0)
89 4561 0)
e-mail@msd.de
Nederland
Merck Sharp
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Tel: 0800 999
9000 (+3
1 23 5153153)
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ms
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00
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Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_austria
@merck.com
España
Merck Sharp & D
ohme de España, S.
A.
Tel: +3
4 91 321 06 00
msd_info@merc
k.com
Polska
MSD Pols
ka Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00
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France
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Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Portugal
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Tel: +351 21 4465
700
inform_pt
@merck.co
m
Hrvatska
Merck Sharp & D
ohme d.o.o.
Tel: + 385 1 661
1 333
croa
tia_info@me
rck.com
România
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Tel: +40 21 529 2900
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Ce médicament n'est plus autorisé
77
Ireland
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Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
m
edinfo_ireland@mer
ck.com
Slovenija
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inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: +386 1 5204 201
msd.slovenia@merck.com
Ísland
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Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika
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Tel: +421 2 58282010
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Italia
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Tel:
800 23 99 89 (
+39 06 361911)
me
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Suomi/Finland
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Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
info@msd.fi
Κύπρος
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Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700)
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msd_lv@merck.
com
United Kingdom
(N
orthern Ireland
)
Merck Sharp & Dohme
Ireland (Human
Health) Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
La dernière date à laquelle cette notice a été
révisée est
{mois AAAA}.
A
utres sources d’informations
Des informations dé
taillées sur ce médicament
sont disponibles sur le site internet de l’Agence
e
uropéenne d
es médicaments
http://www.ema.europa.eu
.
Ce médicament n'est plus autorisé
78
Notice : information de l’utilisateur
Rebetol 40 mg/mL
solution buvable
ribavirine
Veuillez lire attentivement cette notice
avant de prendre ce médica
ment
car elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médec
in, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
- Ce m
édicament vous a été person
nellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif,
même si
les signes de leur maladie
sont identiques aux vôtres.
-
Si vous ressentez un quelconq
ue effet indésirable, parlez
-
en à votre médecin,
votre pharmacien
ou votre i
nfirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice
.
Voir rubrique
4.
Que contient
cette notice
?
1.
Qu’est
-
ce que Rebetol
et dans quel cas est
-il utilisé
2.
Quelles sont l
es informations à connaîtr
e avant d
’utiliser
Rebetol
3. Comment utiliser Rebetol
4.
Quels sont les effets indésirables éventuels
5.
Comment conserver Rebetol
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Cette notice contient des informations à l’atte
ntion de la
population
pédiatrique (enfant ou
adolescent,
âgé de 3 à 17 ans), ou de son
parent ou tuteur.
1.
Qu’est
-
ce que Rebetol et dans quel cas est
-il utilisé ?
Rebetol contient une substance active : la ribavirine.
Ce médicament
stoppe la multiplicati
on du virus
de l’hépatite
C.
Rebetol ne doit pas être utilisé seul.
L’
association de Rebetol avec
d’autres médicaments
est utilisé pour traiter les patients atteints
d
’hépatite
C chronique (HCC). Rebetol p
eut être utilisé chez les patients pédiatriques (
chez les enfants
âgés de 3 ans et plus et les
adolescents
), non
préalablement
traités et
en l’absence de
maladie
hépatique sévère.
2.
Quelles sont les informations à conna
ître avant d
’utiliser
Rebetol
Ne pre
nez jamais Rebetol
Ne prenez jamais Rebetol s
i l
’une des situations ci
-dess
ous vous concerne ou concerne l’enfant dont
vous vous occupez
.
Si vous avez un doute,
parlez-en
à votre médecin
ou pharmacien avant de prendre Rebetol
êtes allergique à la ribavir
ine ou à l’un des autres composants contenus dans
ce médicament
(mentionnés
dans la rubrique
6),
êtes
enceinte ou
envisagez une grossesse
(voir la rubrique «
Grossesse et allaitement »),
allaitez,
avez eu un problème
cardiaque grave
au cours des 6
derniers mois,
avez une
affection sanguine
, comme l’anémi
e (faible nombre de cel
lule
s sanguines), la
thalassémie, l’anémie falciforme
.
Ce médicament n'est plus autorisé
79
Rappel : v
euillez lire la rubrique «
Ne prenez jamais » de la notice des
autres médicaments utilisés en
association avec ce médicament.
Avertissements et précautions
Plusieurs
effets indésirables gra
ves sont
liés au traitement
de la ribavirine
en ass
ociation avec du
(peg)interferon alfa. Ceux
-ci incluent :
Des effets
psychiatriques et
des effets
sur le système nerveux central (tel
s que dépression, idées
suicidaires, tentative de
suicide et comportemen
t ag
ressif, etc.). Assurez
-
vous d’avoir accès à
des soins d’urgence si vous vous apercevez que vous devenez déprimé ou avez des pensées
suicidaires ou des modifications
de
votre compor
tement. Vous pourriez envisager de demander
à un
membre de votre famille
ou
un ami proche de vous aider à être attentif
aux signes de
dépression ou de changement
s
de votre comportement
Des
troubles oculaires sévères
Des
affections dentaires et parodontales
: des troubles dentaires ou gingivaux ont été ra
pportés
chez des patien
ts r
ecevant Rebetol en association avec le (peg)interféron alfa
-
2b. Vous devez
vous brosser les dents soigneusement deux fois par jour et avoir des examens dentaires
réguliers. De plus
, certains patients peuvent avoir des vomissement
s. Si cela se produit,
assurez-vous de vous
rincer ensuite soigneusement
la bouche
Une incapacité à atteindre sa
pleine taille adulte
,
peut survenir chez certains
enfants et
adolescents
Une
augmentation
d’un
e hormone
de la thyroïde
(TSH) chez les enfants e
t les adolescents
Populati
on pédiatrique
Si vous vous
occupez d’un enfant et que votre médecin décide de ne pas différer le traitement en
association avec le peginterféron alfa
-
2b ou l’interféron alfa
-2b à
l’âge adulte, il est important de
comprendre que
ce traitement en associ
ation entraîne
une inhibition de la croissance qui peut être
irréversible chez certains patients.
De plus, les effets suivants sont survenus chez des patients prenant Rebetol
:
Hémolyse
: Rebetol peut provoquer une
chute
des globule
s rouges conduisant à u
ne anémie qui
pourrait entraîner une défaillance de votre fonction cardiaque ou aggraver les symptômes de votre
maladie cardiaque.
Pancytopénie
: Rebetol peut provoquer une
diminution
du nombre
de vos
plaquettes
, de vos
globules
rouges et
blancs sanguin
s lorsq
u’il est co
-
administré avec peginterféron.
Des analyses de sang
seront effectuées régulièrement afin de surveiller votre sang, vos reins et votre
fonction hépatique.
-
Des analyses
de sang seront effectuées régulièrement afin que
votre médecin puisse fa
cilement
savoir si votre traitement est efficace.
-
En fonction des résultats de ces analyses, votre médecin peut changer/ajuster la dose à prendre
et/ou la durée de prise du traitement
.
-
Si vous avez ou développez des problèmes rénaux
ou hépatiques sévères,
ce
traitement sera
arrêté.
Demandez une assistance médicale
immédiate
si vous développez des symptômes de réaction
allergique sévère (comme des difficultés à respirer, une respiratio
n sifflante ou un
e
urticaire) pendant
que vous pr
enez ce traitement.
Adressez-vous à
votre médecin
si vous ou l’enfant dont vous vous occupez
:
êtes une femme
en âge d’avoir des enfants
(voir la rubrique «
Grossesse et
allaitement
»),
êtes un homme et si
votre partenaire féminine est en âge d’avoir des
enfants (voir la rubriq
ue
« Grossesse et
allaitement
»),
avez un antécédent
cardiaque
ou avez une maladie cardiaque
,
avez un autre problème de
foie
en plus de votre infection par l’hépatite C
avez des problè
mes rénaux,
Ce médicament n'est plus autorisé
80
avez le VIH
(virus de l’immunodéficie
nce humaine) ou avez
déjà e
u d’autres problèmes du
système immunitaire
Veuillez vous
reporter à la notice du (peg)interféron alfa pour des informations plus détaillées sur ces
problèmes de sécurité.
Rappel : v
euillez lire la rubrique «
Avertissement et p
récautions » de la notice des
autres médicaments
utilisés en association
avec Rebetol
avant de commencer votre traitement combiné.
A
utres médicaments
et Rebetol
Prévenez votre médecin ou votre pharmacien si
vous ou l’enfant dont vous vous occupez
:
prenez, avez
récemment
pris ou po
urriez prendre
:
- de
l’azathioprine
, qui
bloque votre
système immunitaire
; utiliser ce médicament en association
avec Rebetol,
pourrait vous exposer
à un risque accru de développer
des troubles sanguins
graves.
- des
médicament
s anti-
VIH [inhibiteur nuc
léosi
dique de la transcriptase inverse (
INTI) et/ou un
traitement
par association d’
antirétrovira
ux(cART)] :
La prise de
ce médicament
en association avec un interféron alpha et un médi
cament
anti-
VIH peut augmenter le risque d’acidose lactique, d’insuffis
ance
hépatique et de
développement d’anomalies sanguines (diminution du nombre de globules rouges qui
transportent l’oxygène, de certains globules blancs qui combattent les infections e
t du
nombre de cellules de la coagulation appelée
s plaquettes).
Concernant la
zidovudine
ou la stavudine,
il est possible que
ce médicament
puisse
entraîner un changement du mode d’action de ces médicaments. Par conséquent, vous
aurez de fréquentes prises
de sang pour être sûr que votre infection VIH ne
s’aggrave pas.
Si elle
s’
ag
grave, votre médecin décidera si votre traitement par Rebetol doit ou non être
modifié. De plus, les patients traités par la
zidovudine et la ribavirine
en association
avec des int
erférons alpha
peuvent présenter un risque
accru
de développer une aném
ie
(f
aible nombre de
globules
rouges). Par conséquent, l’utilisation de zidovudine et de
ribavirine en association avec des interférons alpha n’est pas recommandée.
En raison du risque
d’acidose lactique (élévation de l’acide lactique
dans l’organisme) et
de pa
ncréatite, l’utilisation
de
ribavirine et de didanosine
n’est pas recommandée et
l’utilisation
de ribavirine et de stavudine
doit être évitée.
Les patients co
-
infectés présentant
une insuffisance hépatique avancée recevant un
traitement
par associati
on
d’
antirétroviraux
peuvent présenter un risque
accru
d’aggravation de l’insuffisance hépatique. L’ajout d’un traitement par interféron alpha
seul ou en association à la ribavirine peu
t augmenter le risque chez ces patients.
Rappel :
veuillez lire la rub
rique «
Autres médicaments
» de la notice
des autres médicaments utilisés
en association avec Rebetol
avant de commencer votre traitement combiné avec ce
médicament.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes
enceinte
, vous ne devez pas p
rendre
ce médicament
. Ce médicament
peut entraîner de
graves malformations chez l’enfant à naître (embryon).
Les patients hommes et femmes doivent prendre des
précautions particulières
lors de leurs rapport
s
sexuels si la survenue d’une grossesse est poss
ible :
- Fille ou femme en âg
e d’avoir des enfants
:
V
ous devez faire un test de grossesse avant de débuter le traitement, tous les mois pendant la
durée du traitement et pendant les
9
mois suivant son arrêt
. Vous devez
utiliser une
méthode
contraceptive ef
ficace pendant
votre traitement et pendant les 9 mois qui suivent la dernière
dose.
Les résultats de ces tests doivent être négatifs pour pouvoir débuter
puis
continuer le
traitement. Vous pouvez en discute
r avec votre médecin.
- Homme :
Ce médicament n'est plus autorisé
81
Vous ne devez pas av
oir des rapports sexuels avec une femme enceinte
sans utiliser de
préservatif
. L’utilisation d’un préservatif permet de diminuer l’exposition à la ribavir
ine de
votre partenaire.
Si votre partenaire fémini
ne n’est pas actuellement enceinte mais est en âge
d’avoir des enfants,
elle doit effectuer un test de grossesse tous les mois pendant la durée de votre traitement et
pendant les 6
mois suivant son arrêt.
Vous ou
votre partenaire féminine devez utiliser
une contraception efficace pendant toute la
durée d
e votre traitement et pendant les
6
mois suivant son arrêt. Vous pouvez en discuter avec
votre médecin (voir la rubrique «
Ne prenez jamais Rebetol
»).
Si vou
s êtes une femme qui
allaite
, vous ne devez p
as prendre
ce médicament
. Interrompez
l’allaitement
avant de commencer la prise de
ce médicament
.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament
n’affecte pas votre capacité à conduire ou à
util
iser des machines
;
cependant, les
autres méd
icaments utilisés en association avec Rebetol
peuven
t avoir un effet sur votre capacité à
conduire ou à utiliser des machines. Il est donc déconseillé de conduire ou d’utiliser certaines
machines si vous vo
us se
ntez fatigué, somnolent ou confus suite à la
prise de ce traitement.
Rebetol contient de l
’
alcoo
l benzylique (E 1519)
Ce
médicament contient 0,5
mg d
’
alcool benzylique par mL.
L
’
alcool benzylique pe
ut provoquer
des réactions allergiques.
Demandez con
seil
à votre mé
decin ou à votre pharmacien si vous
souffrez d
’
une maladie du foie ou
du rein. De grand
es quantités d
’
alcool benzylique peuvent s
’
accumuler dans votre cor
ps et entraîner
des eff
ets secondaires (appelés
«
acidose métabolique
»).
Rebetol contient
du propylène glycol (E 1520)
Ce médicament co
ntient 100,3
mg de propylène glycol par mL.
Rebetol con
tient du sodium
Ce médi
cament contient j
usqu
’
à 23,8
mg de sodium
(co
mposant principal du sel de cuisine/table) par
dose
quotidienne
. Cela équivaut à
1,19 % de l
’
a
pport alimentaire qu
otidien maximal re
commandé de
sodiu
m pour un adulte.
Rebetol contie
nt
du benzoate de sodium (E 211)
Ce médicament contient 1
mg de benzoa
te de sodium par mL.
Rebetol contient du sorbitol (E 420)
Ce médicament
contient 142
mg de sorbit
ol par mL. Le sorbitol est une source
de fructose. Si votre
médecin
vous a informé
(e) que
vous (ou votre enfant) présentiez une intolérance à certains sucre
s ou si
vous avez
été
diagnostiqué
(e)
avec une intolérance héréditaire
au fru
ctose (IHF
), un trouble génétique
rare caractérisé par l
’
inca
pacité à décomposer le fructose, parlez
-en à votre m
édecin avant que vous
(ou votre enfant
) ne pren
iez ou ne receviez ce médicament.
Rebetol contient
du saccharose
Si votre médecin vous a dit que vous aviez u
ne i
ntolérance à certains sucres
, contacter v
otre
médecin avant de prendre ce
médicament. Le saccharose
peut être nocif pour les dents.
3. Commen
t utiliser Rebet
ol
Informations générales concernant la prise de
ce médicament
:
Veillez à toujours utilise
r ce médicament en suivant exactement les ind
ications de
votre médecin
.
Vérifiez auprès de votre
médecin ou pharmacien
en cas de doute,
.
Ne prene
z pas plus que l
a dose recommandée et prenez ce médicament aussi longtemps que prescrit.
Ce médicament n'est plus autorisé
82
Votre médecin a déterm
iné la posologie correcte de
ce médicament
en fo
nction de votre poids ou de
celu
i de l’enfant don
t vous vous occupez.
Utilisation chez les
enfants et les adolescents
La posologie chez les enfants
âgés de plus de 3 ans
et les
adolescents
dépend du poids du patient et des
médicaments utilisés en asso
ci
ation. La dose recommandée d
e Re
betol utilisé en a
ssociation avec
l’interféron alfa
-
2b ou le pegi
nterféron alfa
-2b
est présentée dans le tableau ci
-dessous
Rebetol solution buvable
Posologie habituelle
devant
être utilisée avec l’interféron alfa
-2b ou le
peginterféron alfa
-2b
chez les enfants âgés de plu
s de 3 ans et les adolescents
Poids du patient
(en kg) Dose à
mesurer et à administrer
Dose du matin Dose du soir
10-12 2 mL 2 mL
13-14 3 mL 2 mL
15-17 3 mL 3 mL
18-20 4 mL 3 mL
21-22 4 mL 4 mL
23-25 5 mL 4 mL
26-28 5 mL 5 mL
29-31 6 mL 5 mL
32-33 6 mL 6 mL
34-36 7 mL 6 mL
37-39 7 mL 7 mL
40-41 8 mL 7 mL
42-44 8 mL 8 mL
45-47 9 mL 8 mL
1. Mesurez :
Vous pouvez mesurer votre dose en utilisant l
a seringue doseuse pour administration orale
fournie.
La seringue doseuse
en p
lastique pour admi
nistration orale est composée de deux parties,
un
corps opaque
et un piston blanc adapté.
Le piston comporte des graduations tous les 0,5
mL
, démarrant à 1,5
mL
(extrémité visible du
piston) et se termin
ant à 10 mL.
A.
Insérez la ser
ingu
e doseuse assemblé
e dans le flacon de Rebetol
solution buvable.
B. Tout en m
aintenant l’embout de la seringue dans la solution, tirez
le piston. Au fur et à mesure que la s
olution remplit la seringue,
vous verrez appa
ra
ître les graduations croissa
ntes
du piston tel
les
que 1,5 mL, 2,0 mL, 2,5 mL, etc.
Rappel : vot
re médecin peut
avoir changé les quantités en
fonction des résultats des dernières analyses.
C.
Tirez le piston
jusqu’à pouvoir lire la graduation correspond
ant à
votre dose.
D. Retirez la s
eringue pour admin
istration orale du flacon et vérifiez
que la qu
antité correcte
apparaît à l’extrémité de la seringue. Si
vous en avez trop ou trop peu, essayez une nouvelle fo
is jusqu’à
Ce médicament n'est plus autorisé
83
ce que vous ayez la quantité corre
cte.
2. Administrez
:
Essayez de ne pas laisser
la seringue pour administration orale
toucher
l’intérieur de l
a bouche.
Placez la seringue dans votre bouche (ou la bouche de l’enfant que
vous soignez) et a
dministrez la dose en poussant le piston de l
a
seringue.
Avalez la dose.
3. Rincez :
Si
la seringue pour administration orale
a touché
l’intérieur de l
a
bouche, rincez la seringue avec de l’eau avant de l’insérer une
nouvelle fois dans le flacon.
Après chaque utilisation, la seringue devra
it
être rincée avec de l’eau
afin
d’éviter qu’elle d
evienne visqueuse.
4.
Prenez tout votre médi
cament :
Prenez
ou administrez la dose prescrite dans la bouche, matin et soir, au moment
du repas.
Rappel : Ce
médicament
est utilisé en association avec d
’a
utres
médicaments
utilisés pour
l’infection par le
virus de l’hépatite C. Pour une information co
mplète, assurez
-vous de lire
le
paragraphe
« Comment utiliser » de la notice des autres
médicaments
utilisés en
association avec Rebetol
.
Si vous avez pris
pl
us de Rebetol que vous n’aur
iez dû
Prévenez votre
médecin ou pharmacien dès que possible.
Si vo
us oubliez de pr
endre Rebetol
P
renez/administrez la dose oubliée dès que possible au cours de la même journée.
Si un jour entier de
traitement a été omis, d
em
andez l’avis de votre médeci
n. N
e prenez pas de
double dose pour
compenser la dose que vous avez
oublié de prendr
e.
4.
Quels sont les effets
indésirables éventuels
?
Comme tous les médicaments,
ce médicament
utilisé
en association
avec
d’
autres
médicament
s peut
provoquer des effets indésirables, mais i
ls ne surviennent pas sy
stématiquement chez tout le monde.
Bien que tou
s ces effets indésirables ne
soi
ent pas susceptibles de survenir, ils peuvent nécessiter une
atte
ntion particuliè
re en cas d’apparition
.
Ce médicament n'est plus autorisé
84
Les effets indésirables list
és dans cette
rubrique
ont été observés pri
ncipalement lorsque la ribavirine
était utili
sée en association avec des produits contenant de l’interféron.
Reportez-
vous également aux notices des autres médicaments utilisés en association avec
la ribavirine
pour l
es information
s sur les effe
ts indésirabl
es de ces produits.
Consultez votre médec
in immédiatement
si vous remarquez que l’un des ef
fets indésirables suivants
apparaît pendant le
traitement combiné avec
d’
autres
médicament
s :
douleur à la poitrine
ou toux persistante,
changements de rythme ou d
e fréquence cardiaque
,
évanouissement,
co
nfusion, sensation de dépression, idées suicidaire
s ou comportement agressif, tentative de
suicid
e, pensées d’atteinte à la v
ie d
’autrui,
sensations d’engourdissement ou de picotement,
trouble
s du sommeil, di
ffic
ulté pour penser ou se concentrer,
douleu
r sévère à l’estomac, selles noires ou à l’aspect
de goudron, sang dans les selles ou les
urines,
douleur dans le bas du dos
ou sur le côté,
miction difficile ou douloureuse,
saignement s
évère du nez,
fièvre ou fri
ssons commençant après quelques semaines d
e traitement,
problèmes de vue ou d’audition,
éru
ption cutanée importante ou rougeur.
Enfants e
t adolescents
Les effets ind
ésir
ables suivants ont été observés avec l’association
de ce médicament et d'un
médicamen
t à base d’interféron alfa
-2b chez les enf
ants et les adolescents
:
Effets indésirables trè
s fréquemment rapportés
(peut toucher plus d’1
personne sur 10)
baisse du nombre de globules
rouges (ce qui peut entraîner fatigue, souff
le court,
étourdissemen
ts),
diminution des neutrophiles (ce qui vous
rend plus sensible aux infections),
diminution de
l’activité de la glande thyroïde (qui peut entr
aîner une sensation de fatig
ue ou de
dépression, augmenter votre sensibilité au froid ou d
’autres
symptômes),
sensati
on de dépression ou d’irritabilité, sensation d’estomac dérangé, sensation de mal
-être,
chan
gements d’humeur, sensation de fatigue, difficulté pour s’endormir ou reste
r endormi,
infection virale, faiblesse,
diarrhée, étourdisseme
nts, fi
èvre, symptômes
pseudo-grippaux,
maux de tête
, perte ou
augmen
tation de l’appétit, perte de poids, retard de cro
issance (taille et poids), douleur du côté
droi
t des côtes, pharyngite (mal
à l
a gorge), frissons, douleur à l’estomac, vomissement,
sécheresse
cutanée, perte d
e cheveux,
démangeaisons, douleur musculaire,
muscles endoloris,
douleur aux articulations et au
x muscles, éruption cutanée.
Effets indésirabl
es fréquemment rapportés
(peut t
oucher jusqu'à 1
personne sur 10)
baisse du nombre de cell
ules de
la coagulation
sang
uine appelées plaquettes (qui peut entraîn
er
des bleus ou des saignements spontanés),
excès
de triglycérides dans le sang, excès d’acide u
rique (comme lors de la gout
te) dans le
sang,
augmentation de l’activité de la glande thyr
oïde (q
ui peut entraîne
r ne
rvosité, intolérance à
la chaleur et sudat
ion excessive, perte de poids, palpitations, tremb
lements),
agitation, colère, comportement agres
sif, trouble du
comportement
, di
fficulté de concentration,
instabilité émotionnelle, perte
de con
naissance, sensa
tion
d’anxiété ou de nervosité, sensation de
f
roid, sensation de confusion, sensation d’impatience, envie de dormir, manque d’intérêt ou
d’attention, changements d’humeur,
dou
leur, mauvaise qualité de sommeil, somnambulisme,
tentative de su
icide, troubles
du s
ommeil, rêves inhabituels, envie de se fai
re du mal,
infections bactériennes, rhume, infect
ions fongiques, vision anormale, œil sec ou lar
moyant,
infection de l’oreil
le,
irritation ou douleur ou infection de l’œil, changement du
goût,
changements de l
a vo
ix, boutons de fièvre, toux, inflammation
des gencives, saignement du nez,
irritation du nez
, douleur de la bouche, pharyngite (
mal à la go
rge), respiration rapide, in
fections
respiratoires, lèvres gercées et fissures au coin de
la bouc
he, souffle cour
t, sinusite,
Ce médicament n'est plus autorisé
85
éternuements, aphtes dans la bouc
he, langue douloureuse, nez bouché ou qui coule, m
aux de
gorge, douleur dentaire, abcès dentaire,
troubles des dents, vertige
(se
nsation de tournis),
faiblesse,
douleur à la poitrine, bo
uffées
de chaleur, palp
itat
ions (cœur qui bat
fort
), rythme cardiaque
rapide,
fonctionnement anormal du foie,
reflux ac
ide, douleur du dos, incontinence nocturne, con
stipation, trouble gastro
-
œ
sophagien ou
rectal, incontinence, augmentation de l’appétit, i
nflamma
tion de la membr
ane
de l’estomac et
des intestins, estomac dér
angé, selles molles,
troubles de la miction, infec
tion urinaire,
règles difficiles ou irrégulièr
es, ou absence de règles, rè
gles
anormalement abondantes et
prolongées, trouble au niveau
du vagi
n, inflammation
du v
agin, douleur des testicules,
développemen
t de traits de caractères physiques masculins,
acn
é, bleus, eczéma (peau avec une inflammation, r
ouge, avec des démangeaisons
, sè
che et avec
de possibles lésions suintantes), sensibilité
au touc
her augmentée ou
dim
inuée, sudation
augmentée, augmentation de
s mouvements musculaires, tension musculaire, doul
eur d’un
membre, trouble de l’ongle, sensation d’engourdissement ou de pico
teme
nt, pâleur de la peau,
éruption cutanée avec des taches su
rélevée
s, tremblement d
es m
ains, rougeur de la peau ou
trouble cutané
, décoloration de la peau, peau sensible à la lumi
ère du soleil, plaie cutanée,
gonflement dû à u
ne accumulation d’excès d’ea
u, ganglions
lymphatiques
gonflés, tremblement,
tumeur (non sp
écifiée).
Effets indésirab
les peu fréquemment rapportés
(peut touche
r jusqu'à 1
personne sur 100)
comportement anormal
, trouble émotionnel, peur, cauchemar,
saigneme
nt de la muqueuse qui borde
la s
urface interne des paupières, vision trouble,
somnolence,
intolér
ance à la lumièr
e, d
émangeaison des yeux, douleur du visage,
inconfort dans la poitrine, difficultés à respirer
, infection des poumons, irritation du nez,
pne
umonie, respiration sifflant
e,
pression sanguine basse,
augmentation du volume du foie,
règles
douloureuses,
déma
ngeaison de la région anale (oxyures ou as
carides), éruption de vésicules (zona),
diminution
de la sensibilité au toucher,
contractions
mus
culaires, douleur
dans la peau, pâleur,
desquamation de la peau, rougeur, gonflement.
Adultes
Rebetol lors de l
’u
tilisation en association
avec un antiv
iral à
action directe
:
Lorsque ce médicament était utilisé en association avec d'autres médicaments pour trait
er l'hépatite C
(également appelés
antiviraux à action directe
) dans des études cl
ini
ques chez l'adulte,
les effets
indésirables les plus fréquemment
rapportés associés à ce médicament étaient l'anémie (faible nombre
de globules rouges), nausée
, vomissement
, asthénie
, fatigue, insomnie (difficulté à dormir), toux,
souffle court, démange
aisons et éruptions
cutanées.
Les autres effets
indésirables
suivan
ts ont été rapportés lors du traitement par
ce médicament
en
association avec
un médicament à base d’interféron alpha
chez l
es adultes et non chez les e
nfants :
Effets indésirable
s fréque
mment rapportés
(peut toucher jus
qu’à 1
personne sur 10)
baisse de certains globules
blancs appelés leucocytes qui aident à lutter contre les inf
ections,
excès de sucre dans le sang, baisse du
taux de calcium
dans le sang,
a
mnésie, pleurs, saigneme
nt des g
encives, sensation
d’év
anouisseme
nt, colère, trou
ble de la
mémoire,
trouble mental,
souffle cardiaque (bruits cardiaques anormaux), respiration d
ifficile, pression artérielle
faible ou
élevée,
vision trouble, changements
de
l’audition, bourdonnement d’oreille, douleur à l’or
eille,
ballonn
ements, sensatio
n de brûlure sur la
langue, modification du goût, perte de goût, bouche
sèche, migraine, toux no
n productive, soif,
Ce médicament n'est plus autorisé
86
urine anormale, quantité d’
urine augmentée,
côlon irrité, i
rritation de la prostate
, gaz in
testinaux (flatulen
ces),
jaunisse
(peau jaune),
t
roubles au niveau d
es ovaires, seins douloureux, perte d’intérêt pour le sexe ou impossibilité à
pratiquer l’acte sexuel, problème d’érection,
texture anormale des cheveux
, ar
thrite, psoriasis, spasm
e muscul
aire, mains et chev
illes
gonflées
ou enflées, vis
age bouffi, instabi
lité lors de la marche,
trouble hydrique.
Effets indésirables peu fréquem
ment rapportés
(peut toucher jusqu’à 1
personne sur 100)
perceptions auditives
ou
visuelles imaginaires,
crise car
diaque, attaque de
panique,
réact
ion d’hypersensi
bilité au médicamen
t,
inflammation du pancréas, douleur
osseuse, diabète,
faiblesse musculaire.
Effets indésirables rarement rapportés
(peut t
oucher jusqu'à 1
personne sur 1 000) :
crise d’épilepsie
(convulsions),
pneumonie,
polyarthrite
rhumatoïde, prob
lèmes rénaux,
selle
s foncées ou sanglantes, douleur abdominale intense,
sarcoïdose (maladie cara
ctérisée par une fièvre persistante, une perte
de poids, une douleur et
une inf
lammation des articulati
ons, des
lésions cutanées e
t une augmentati
on du volume d
es
ganglions),
vascularite.
Effets indésirables très rarement rapportés
(peut toucher jusqu'à 1
personne sur 10 000)
suicide,
attaque (accident
s
vasculaires cérébraux
).
Effets
indésirables
de fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des
don
nées disponibles)
pensées d’atteinte à la vie d’autrui,
manie (enthousiasme e
xcessif ou immodéré),
péricardite (inflammation
de la membrane du cœur), ép
anch
ement péricardique [une
collection
de liquide qui se développe en
tre le péricarde
(la membrane du cœur) et le cœur lui
-même],
changement de
couleur
de la langue
.
La tentative d
e se faire soi
-
même du mal a aussi été rapportée
chez les adultes, les enfa
nts et les
adolescents.
Ce médicament
en association a
vec un médicam
ent à base d’int
erféron alpha peut
aussi causer
:
anémie aplasique, anémie arégénérative (situation durant laque
lle l’organisme arrête ou réduit la
production d
es globules rouges)
; ce qui en
traîne des anémies sévèr
es dont
les symptômes
peuvent inclure une
fatigue inhabit
uelle et un manque
d’énergie,
délire,
infection du tractus respiratoire supérieur et inférieur
,
inflammation du pancréas,
éruptions cutanées
sévères qui peuvent être ac
comp
agnées de bulles sur la
muqueuse de la
bouche, du nez, des yeux e
t d’autres muque
uses (érythème poly
morphe, syndrome de Stevens
Johnson), nécrolyse épidermique toxique (formatio
n d’ampoules et décollement de la couche
supérie
ure de la peau).
Ce médicament n'est plus autorisé
87
Les autres ef
fets indésirables suivan
ts ont é
galement été rappor
tés ave
c l’ass
ociation de
ce
médicament et d'un m
édicament à base d’interféron alpha
:
pensées anormales, perceptions auditive
s ou visuelles imaginaires, état mental altéré,
désorientation,
œdème de Qu
inck
e (gonflement des mains,
pieds,
chevilles, visage,
lèvre, bouche
ou gorge qui
peu
t entraîner des dif
ficultés à avaler ou à respirer),
syndrome de Vogt
-Koyanagi-
Harada (maladie
auto-
immune inflammatoire touchant les yeux, la
peau et les membranes des o
reil
les, du cerveau et de la
moelle épinière),
constriction des bronc
hes et anaphylax
ie (réaction allerg
ique sévère de l’ensemble du corps),
toux constante,
problèmes oculaires dont
rétine abimée, obstruction de l’artère rétinien
ne, inflammation du nerf
optiqu
e, gonflement des yeux e
t exsuda
ts rétiniens (dépôt
s blancs sur la rétine),
gonfl
ement de l’abdomen,
brûlures d’estomac, trouble du transit intestinal ou douleur lors du
transit intestinal,
réactions d’hypersensibilité aiguë
incluant urticaire (érupti
on u
rticarienne), bleus, dou
leur
int
ense d’un membre, d
ouleur à la ja
mbe ou à la cuis
se, perte de l’ampl
itude du mouvement,
raideur, sarcoïdose (maladie caractérisée par une fièvre
persistante, une perte de poids, une
douleur et
une inflammation des articu
lati
ons, des lésions cutanée
s et une
augmentation du
volume des ganglions).
Ce médicament
en associatio
n avec le peginterféron alfa
-
2b ou l’interféron alfa
-
2b peut aussi causer
:
urine foncée, trouble ou anormalement colorée,
d
ifficultés respiratoires, c
hang
ements dans la façon don
t bat vo
tre cœur, douleur d
ans la
poitrin
e, douleur irrad
iant dans le bras g
auche, douleur de la mâchoire,
perte de conscience,
perte de l’usage ou relâc
hement ou perte de la force des muscles du visag
e, perte de la sensation
du toucher,
perte de la vue.
Vous ou v
otre soignant devez
contacter vot
re médecin imméd
iatement si vous pr
ésentez un de
ces
effets indésirables
.
Déclarations des effets secondaires
S
i vous ressentez un quelconque effet indésirable
, parlez-
en à votre médecin
, à
votre pharmacien ou
votre infirm
ier/ère. Ceci s'app
lique aussi à
tout effet indés
irable qui ne serai
t pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets
indésirables directement via
le système national
de
déclaration décrit en a
nnexe V
. En signalant les ef
fets ind
ésirables, vous con
tribuez à fournir
davantage d’
informations sur la
sécurité du médicament.
5.
Comment conserver Rebetol
Tenir
ce médicament
hors de la vue et de la portée des enfants.
Ne
pas utiliser
ce médicament
aprè
s la date de péremption
indiquée
sur l’étiquette.
La date de
péremption
fait réfé
rence au dernier jo
ur de ce mois.
Une fois le flacon ouvert, la solution buvable
peut être utili
sée pendant 1
mois.
A conserver à une températu
re ne dépassant pas 30°C.
Ne pas utiliser
ce médicamen
t, sans
l’avis de votre mé
decin ou
pharmacien si vous rem
arquez un
changemen
t dans l’apparence de la solution.
Ne jetez aucun médicament au tout
-à-
l’égo
ut ou avec les ordures ménagères. Demandez à
votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’uti
lisez pl
us. Ces mesures co
ntribuer
ont à protéger
l’environnement.
Ce médicament n'est plus autorisé
88
6. Conte
nu de l'emballage et autres informations
Que contient Rebetol
-
La substance active est la ribavirine 40
mg/mL.
- Les autres
composants
sont : citrate de sodium, acide citrique anhydre, benzoate de sodium
(E 211), glycérol,
saccharose,
sorbitol liquide (cristallisé) (E 420), propylène glycol (E 1520),
eau purifiée, arômes naturel et artificiel bubble gum contenant de l
’
alcool benzylique (E 1519)
et du propylène glycol
.
Qu’est
-ce que Rebetol
et contenu de l’em
ballage extérieur
Cette solution buvable se présente en flacon de verre ambré de 118 mL contenant 100 mL de solution
buvable.
Une seringue doseuse pour administration oral
e de 10 mL
est fournie pour mesurer la dose.
Titulaire de
L’Auto
risation de mise sur le marché : Fabricant :
Merck Sharp & Dohme B.V.
Cenexi HSC
Waarderweg 39
2, rue Louis Pasteur
2031 BN Haarlem
1
4200 Hérouville
-Saint-Clair
Pays-Bas France
Pour toute information
complémentaire
concernant
ce
médicament,
veuillez prendre contact avec le
représen
tant local du titulaire de l’autorisation
de mise sur le marché
:
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel. +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merc
k.com
България
Мерк
Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
info-
msdbg@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel: +420 233 0
10 111
dpoc_czechslovak
@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hung
ary Kft.
Tel.: +36 1 888 5300
hungary_msd@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +
45 4482 4000
dkmail@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel.: 8007 4433 (+356 99917558)
mal
ta_info@merck.com
Deutschland
MSD
Sharp & Do
hme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561
0)
e-
mail@msd.de
Nederland
Merck Sharp & Dohme B
.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Ce médicament n'est plus autorisé
89
Ελλάδα
MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.
Τηλ: +30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_austria
@merck.com
España
Merck Sh
arp & Dohme de España, S
.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
Polska
MSD Pols
ka Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
France
MSD France
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Portugal
Merck Sharp & Dohme,
Lda
Tel: +351 21 4465
700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611
333
croatia_info@mer
ck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: +40 21 529 2900
msdromania@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 29
98700
medinfo_ireland@me
rck.com
Slovenija
Mer
ck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: +386 1 5204 201
msd.slovenia@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel: +421 2 58282010
dpoc_cz
echslovak@merck.com
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel:
800 23 99 89 (
+39 06 361911
)
medicalinformation
.it@msd.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804 650
info@msd.fi
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Sverige
Merck Sharp &
Dohme (Swede
n) AB
Tel: +46 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364224
msd_lv@merck.
com
United Kingdom
(
Northern Ireland
)
Merck Sharp & Dohme
Ireland (
Human Health
)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo
NI@msd.com
La de
rnière date à laquelle cette notice a été
révisée est
{mois AAAA}.
Autres sources d’informations
Des informations dét
aillées sur ce médicament s
ont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.e
uropa.eu.
Ce médicament n'est plus autorisé
