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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Cymbalta 30 mg, gélule gastro-résistante
Cymbalta 60 mg, gélule gastro-résistante
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Cymbalta 30 mg
Chaque gélule contient 30 mg de duloxétine (sous forme de chlorhydrate).
Excipient(s) à effet notoire
Chaque gélule peut contenir jusqu’à 56 mg de saccharose.
Cymbalta 60 mg
Chaque gélule contient 60 mg de duloxétine (sous forme de chlorhydrate).
Excipient(s) à effet notoire
Chaque gélule peut contenir jusqu’à 111 mg de saccharose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule gastro-résistante.
Cymbalta 30 mg
Corps blanc opaque imprimé « 30 mg » et coiffe bleu opaque imprimée « 9543 ».
Cymbalta 60 mg
Corps vert opaque imprimé « 60 mg » et coiffe bleu opaque imprimée « 9542 ».
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Traitement du trouble dépressif majeur.
Traitement de la douleur neuropathique diabétique périphérique.
Traitement du trouble anxiété généralisée.
Cymbalta est indiqué chez l’adulte.
Pour plus d’informations, voir rubrique 5.1.
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
Trouble dépressif majeur
La posologie initiale et recommandée pour le maintien de la réponse est de 60 mg une fois par jour, à
prendre au cours ou en dehors des repas. Des posologies supérieures à 60 mg par jour en une prise,
jusqu’à une dose maximale de 120 mg par jour, ont été évaluées, en termes de sécurité d’emploi, lors
des études cliniques. Toutefois, l’intérêt d’une augmentation posologique chez les patients ne
répondant pas à la dose initiale recommandée n’est pas établi.
La réponse thérapeutique apparaît généralement après 2-4 semaines de traitement.
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Après obtention de l’effet thérapeutique attendu, il est recommandé de poursuivre le traitement
plusieurs mois afin de prévenir les rechutes. Chez les patients répondant à la duloxétine, et présentant
des antécédents d’épisodes dépressifs majeurs répétés, la poursuite à long terme du traitement peut
être envisagée, à une posologie de 60 à 120 mg/jour.
Trouble anxiété généralisée
La posologie initiale recommandée chez les patients présentant un trouble anxiété généralisée est de
30 mg une fois par jour, à prendre au cours ou en dehors des repas. Chez les patients ayant une
réponse insuffisante, la dose devra être augmentée à 60 mg, qui est la dose d’entretien habituelle chez
la plupart des patients.
Chez les patients présentant un trouble dépressif majeur associé, la posologie initiale comme
d’entretien est de 60 mg une fois par jour (veuillez également lire les recommandations de posologie
ci-dessus).
Des doses allant jusqu’à 120 mg par jour se sont montrées efficaces et leur sécurité d’emploi a été
évaluée dans des essais cliniques. Chez les patients présentant une réponse insuffisante à la dose de
60 mg, une augmentation de doses jusqu’à 90 mg ou 120 mg peut donc être envisagée.
L’augmentation des doses doit être basée sur la réponse clinique et la tolérance.
Après consolidation de la réponse, il est recommandé de continuer le traitement pendant plusieurs
mois afin d’éviter une rechute.
Douleur neuropathique diabétique périphérique
La posologie initiale et d’entretien recommandée est de 60 mg une fois par jour, à prendre au cours ou
en dehors des repas. La sécurité d’utilisation de posologies supérieures à 60 mg une fois par jour,
jusqu’à une dose maximale de 120 mg par jour, administrées en plusieurs prises équivalentes, a été
évaluée au cours des essais cliniques. Les concentrations plasmatiques de duloxétine ont montré une
grande variabilité inter-individuelle (voir rubrique 5.2). De ce fait, chez certains patients, en cas de
réponse insuffisante à la dose de 60 mg, la posologie pourra être augmentée.
La réponse au traitement devra être évaluée après 2 mois. Chez les patients ayant une réponse initiale
insuffisante, une réponse au traitement au-delà de cette période est peu probable.
Le bénéfice thérapeutique devra être réévalué régulièrement (au moins tous les 3 mois) (voir
rubrique 5.1).
Populations particulières
Sujets âgés
Aucune adaptation posologique sur la seule base de l’âge n’est nécessaire chez le sujet âgé.
Cependant, comme pour tout médicament, la prudence s’impose chez le sujet âgé, principalement avec
Cymbalta à la posologie de 120 mg par jour pour le trouble dépressif majeur ou le trouble anxiété
généralisée, du fait de données limitées (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Cymbalta ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une pathologie hépatique entraînant une
insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale légère à modérée
(clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 mL/min). Cymbalta ne doit pas être utilisé chez les
patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min ; voir
rubrique 4.3).
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Population pédiatrique
La duloxétine ne doit pas être utilisée chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans dans
le traitement du trouble dépressif majeur en raison de problème(s) de sécurité et d’efficacité (voir
rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).
La sécurité et l’efficacité de la duloxétine dans le traitement du trouble anxiété généralisée chez les
patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles
sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2.
La sécurité et l'efficacité de la duloxétine dans le traitement de la douleur neuropathique diabétique
périphérique n'ont pas fait l'objet d'étude. Aucune donnée n'est disponible.
Arrêt du traitement
L’arrêt brutal du traitement doit être évité. Lors de l’arrêt du traitement par Cymbalta, la dose doit être
progressivement diminuée sur une durée d’au moins une à deux semaines, afin de limiter le risque de
réactions de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8). Si des symptômes non tolérables apparaissent lors de
la diminution de la dose ou à l’arrêt du traitement, le retour à la dose précédemment prescrite peut être
envisagé. Le médecin pourra ensuite reprendre la diminution de la dose, mais à un rythme plus
progressif.
Mode d’administration
Voie orale.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Association aux inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) non sélectifs, irréversibles (voir
rubrique 4.5).
Maladie hépatique entraînant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).
Association à la fluvoxamine, à la ciprofloxacine ou à l’énoxacine (inhibiteurs puissants du CYP1A2),
associations entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques de duloxétine (voir
rubrique 4.5).
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) (voir rubrique 4.4).
L’instauration du traitement par Cymbalta est contre-indiquée chez les patients présentant une
hypertension artérielle non équilibrée qui pourrait les exposer à un risque potentiel de crise
hypertensive (voir rubriques 4.4 et 4.8).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Episodes maniaques et convulsions
Cymbalta doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un antécédent d’épisode
maniaque ou un diagnostic de trouble bipolaire et/ou des convulsions.
Mydriase
Des cas de mydriase ayant été rapportés avec la duloxétine, Cymbalta doit être prescrit avec prudence
chez les patients présentant une pression intra-oculaire élevée ou un risque de glaucome aigu à angle
fermé.
Pression artérielle et fréquence cardiaque
La duloxétine a été associée à une augmentation de la pression artérielle et à une hypertension
artérielle cliniquement significative chez certains patients. Ceci peut être dû à l’effet noradrénergique
de la duloxétine. Des cas de crise hypertensive ont été rapportés avec la duloxétine, en particulier chez
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des patients présentant une hypertension préexistante. Par conséquent, chez les patients présentant une
hypertension artérielle et/ou une cardiopathie, une surveillance de la pression artérielle est
recommandée, particulièrement pendant le premier mois de traitement. La duloxétine doit être utilisée
avec prudence chez les patients dont l’état peut être aggravé par une augmentation de la fréquence
cardiaque ou par une augmentation de la pression artérielle. La prudence est également de mise
lorsque la duloxétine est associée à des médicaments pouvant perturber son métabolisme (voir
rubrique 4.5). Chez les patients présentant une augmentation persistante de la pression artérielle au
cours de leur traitement par la duloxétine, une diminution de la posologie ou un sevrage progressif
devra être envisagé (voir rubrique 4.8). Chez les patients présentant une hypertension non équilibrée,
la duloxétine ne devra pas être prescrite (voir rubrique 4.3).
Insuffisance rénale
Les concentrations plasmatiques de duloxétine augmentent chez les patients dialysés pour insuffisance
rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min). Pour les patients présentant une insuffisance
rénale sévère, voir la rubrique 4.3. Pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou
modérée, voir la rubrique 4.2.
Syndrome sérotoninergique/Syndrome malin des neuroleptiques
Comme avec d’autres agents sérotoninergiques, un syndrome sérotoninergique ou un syndrome malin
des neuroleptiques (SMN) pouvant mettre en jeu le pronostic vital, peut se produire avec la duloxétine,
en particulier lorsqu’elle est associée à d’autres agents sérotoninergiques (dont les inhibiteurs sélectifs
de la recapture de la sérotonine, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline,
les antidépresseurs tricycliques ou les triptans), ainsi qu’avec des agents qui altèrent le métabolisme de
la sérotonine comme les IMAOs, les antipsychotiques ou d'autres antagonistes dopaminergiques qui
peuvent affecter les systèmes de neurotransmission sérotoninergique (voir rubriques 4.3 et 4.5).
Les symptômes d’un syndrome sérotoninergique peuvent inclure un changement de l’état mental (par
exemple agitation, hallucinations, coma), une instabilité neuro-végétative (par exemple tachycardie,
pression artérielle labile, hyperthermie), des aberrations neuromusculaires (par exemple hyperréflexie,
incoordination) et/ou des symptômes gastro intestinaux (par exemple nausées, vomissements,
diarrhées). Le syndrome sérotoninergique dans sa forme la plus grave peut ressembler au SMN, qui
comprend hyperthermie, rigidité musculaire, élévation des taux sériques de créatine kinase, instabilité
neuro-végétative avec de possibles fluctuations rapides des constantes vitales et des modifications sur
l’état mental.
Si un traitement associant la duloxétine à d’autres agents sérotoninergiques/neuroleptiques pouvant
affecter les systèmes de neurotransmission sérotoninergique et/ou dopaminergique, est cliniquement
justifié, une surveillance attentive du patient est conseillée, particulièrement lors de l'initiation du
traitement et lors de l’augmentation des doses.
Millepertuis
Lors de la prise concomitante de Cymbalta avec des préparations à base de plantes contenant du
millepertuis (Hypericum perforatum), les effets indésirables peuvent être plus fréquents.
Suicide
Trouble dépressif majeur et trouble anxiété généralisée :
La dépression est associée à un risque accru d’idées suicidaires, d’auto-agression et de suicide
(événements de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu’à obtention d’une rémission significative.
L’amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients
devront être surveillés étroitement jusqu’à obtention de cette amélioration. L’expérience clinique
montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.
Les autres troubles psychiatriques dans lesquels Cymbalta est prescrit peuvent également être associés
à un risque accru d’événements de type suicidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un
trouble dépressif majeur. Les mêmes précautions d’emploi que celles mentionnées pour les patients
souffrant de trouble dépressif majeur devront être appliquées aux patients présentant d’autres troubles
psychiatriques.
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Les patients ayant des antécédents d’événements de type suicidaire ou ceux exprimant des idées
suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé d’idées
suicidaires ou de comportements suicidaires, et doivent faire l’objet d’un suivi étroit pendant le
traitement. Une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés versus placebo sur l’utilisation des
antidépresseurs dans des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de
comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseur par
rapport à ceux recevant un placebo.
Des cas d’idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par duloxétine
ou peu après son arrêt (voir rubrique 4.8).
Une surveillance étroite des patients et en particulier ceux à haut risque devra accompagner le
traitement médicamenteux spécialement au début du traitement et lors de changements de dose. Les
patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller une quelconque
aggravation clinique, l’apparition d’idées/comportements suicidaires et tout changement anormal du
comportement et prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes surviennent.
Douleur neuropathique diabétique périphérique :
Comme pour les traitements d’action pharmacologique similaire (antidépresseurs), des cas isolés
d’idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par duloxétine ou peu
après son arrêt. Concernant les facteurs de risque suicidaires dans la dépression, voir ci-dessus. Les
médecins devront inciter les patients à signaler, à tout moment, toute pensée ou sentiment de détresse.
Utilisation chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans
L’utilisation de Cymbalta est déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Des
comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile
(principalement agressivité, comportement d’opposition et colère) ont été plus fréquemment observés
au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à
ceux traités par placebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le
patient devra faire l’objet d’une surveillance attentive pour détecter l’apparition de symptômes
suicidaires (voir rubrique 5.1). De plus, on ne dispose d’aucune donnée de tolérance à long terme chez
l’enfant et l’adolescent concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et
comportemental (voir rubrique 4.8).
Hémorragie
Des cas de saignements anormaux, tels qu’ecchymoses, purpura et hémorragies gastro-intestinales ont
été rapportés avec les Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine (ISRS) et avec les
Inhibiteurs de la Recapture de la Sérotonine et de la Noradrénaline (IRSNA), dont la duloxétine. La
duloxétine peut augmenter le risque d’hémorragie du post-partum (voir rubrique 4.6). La prudence est
de mise chez les patients prenant des anticoagulants et/ou des médicaments connus pour modifier la
fonction plaquettaire (exemple les AINS ou l’acide acétylsalicylique), ainsi que chez les patients
prédisposés aux saignements.
Hyponatrémie
Des cas d’hyponatrémie ont été rapportés lors de l’administration de Cymbalta, dont des cas avec une
natrémie inférieure à 110 mmol/L. L’hyponatrémie peut être due à un syndrome de sécrétion
inappropriée de l’hormone anti-diurétique (SIADH). La majorité des cas d’hyponatrémie concernait
des patients âgés, notamment lorsqu’elle était associée à des antécédents récents, ou à un état
prédisposant à un trouble de l’équilibre hydro-électrolytique. La prudence est de mise chez les patients
ayant un risque augmenté d’hyponatrémie, comme les patients âgés, cirrhotiques, déshydratés ou
traités par diurétiques.
Arrêt du traitement
Les symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement sont fréquents particulièrement lorsque l’arrêt est
brutal (voir rubrique 4.8). Dans les essais cliniques, les effets indésirables observés à l’arrêt brutal du
traitement sont survenus chez environ 45 % des patients traités par Cymbalta et 23 % des patients
traités par placebo.
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Le risque de symptômes de sevrage observés sous ISRS et IRSNA peut dépendre de plusieurs facteurs,
dont la durée du traitement, la posologie, ainsi que le rythme de diminution de la posologie. Les
réactions les plus fréquemment rapportées sont listées en rubrique 4.8. Ces symptômes sont
généralement d’intensité légère à modérée, mais peuvent être d’intensité sévère chez certains patients.
Ils apparaissent habituellement dans les tous premiers jours suivant l’arrêt du traitement, mais il y a eu
de très rares cas d’apparition de ces symptômes chez les patients ayant oublié une prise par
inadvertance. Ces symptômes sont généralement spontanément résolutifs et disparaissent
habituellement en 2 semaines, même si chez certains patients, ils peuvent se prolonger (2-3 mois ou
plus). Il est donc conseillé de diminuer la posologie de la duloxétine progressivement sur une durée
d’au moins deux semaines, selon les besoins du patient (voir rubrique 4.2).
Sujets âgés
Les données sur l’utilisation de Cymbalta à la posologie de 120 mg par jour chez les patients âgés
présentant un trouble dépressif majeur et un trouble anxiété généralisée sont limitées. Par conséquent,
la prudence est recommandée chez le sujet âgé traité à la posologie maximale (voir rubriques 4.2 et
5.2).
Akathisie/agitation psychomotrice
L’utilisation de la duloxétine peut entraîner l’apparition d’une akathisie, caractérisée par une agitation
perçue comme déplaisante ou pénible et par le besoin d’être toujours en mouvement, auquel s’associe
souvent une incapacité à rester assis ou debout immobile. Ces symptômes surviennent plutôt au cours
des premières semaines de traitement. L’augmentation des doses peut être préjudiciable pour les
patients qui développent ces symptômes.
Médicaments contenant de la duloxétine
La duloxétine est disponible sous des noms de marque différents dans plusieurs indications (traitement
de la douleur neuropathique diabétique, trouble dépressif majeur, trouble anxiété généralisée et
incontinence urinaire d’effort). L’association de ces médicaments chez un même patient doit être
évitée.
Hépatite/augmentation des enzymes hépatiques
Des cas d’atteinte hépatique, incluant des augmentations sévères des enzymes hépatiques (> 10 fois la
limite supérieure de la normale), des hépatites et des ictères, ont été rapportés avec la duloxétine (voir
rubrique 4.8). La plupart d’entre eux sont survenus au cours des premiers mois de traitement.
L’atteinte hépatique était principalement de type cytolytique. La duloxétine doit être utilisée avec
prudence chez les patients traités par d’autres médicaments associés à des atteintes hépatiques.
Dysfonction sexuelle
Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)/inhibiteurs de la recapture de la
sérotonine et de la noradrénaline (ou norépinéphrine) (IRSN) pourraient causer des symptômes de
dysfonction sexuelle (voir rubrique 4.8). Des cas de dysfonction sexuelle dont les symptômes se sont
prolongés malgré l’arrêt du traitement par des ISRS/IRSN ont été rapportés.
Saccharose
Cymbalta en gélules gastro-résistantes contient du saccharose. Les patients atteints de troubles
héréditaires rares, comme une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose-
galactose ou une insuffisance en saccharose-isomaltase, ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) : en raison du risque de syndrome sérotoninergique, la
duloxétine ne doit pas être associée avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) non
sélectifs irréversibles, ni prescrite dans les 14 jours suivant l'arrêt d’un traitement par IMAO. Compte
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tenu de la demi-vie de la duloxétine, un délai d'au moins 5 jours doit être respecté après l'arrêt du
traitement par Cymbalta avant d’initier un traitement par IMAO (voir rubrique 4.3).
L’association de Cymbalta avec les IMAO sélectifs réversibles, comme le moclobémide n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.4). L'antibiotique linézolide est un IMAO réversible non sélectif et ne
doit pas être administré aux patients traités par Cymbalta (voir rubrique 4.4).
Inhibiteurs du CYP1A2 : le CYP1A2 étant impliqué dans le métabolisme de la duloxétine, l'utilisation
concomitante de duloxétine avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 peut entraîner une
augmentation des concentrations de la duloxétine.
La fluvoxamine (100 mg une fois par jour), puissant inhibiteur du CYP1A2, a diminué d'environ 77 %
la clairance plasmatique apparente de la duloxétine et a multiplié par 6 l’Aire Sous la Courbe (ASC
0-t
).
En conséquence, Cymbalta ne doit pas être administré en association avec des inhibiteurs puissants du
CYP1A2 comme la fluvoxamine (voir rubrique 4.3).
Médicaments du SNC : le risque lié à l’association de la duloxétine avec d’autres médicaments
agissant sur le SNC n’a pas été systématiquement évalué, en dehors des cas décrits dans cette rubrique.
En conséquence, la prudence s'impose en cas d’association de Cymbalta avec d'autres médicaments ou
substances agissant sur le SNC, dont l'alcool et les sédatifs (par exemple benzodiazépines, morphino-
mimétiques, antipsychotiques, phénobarbital, antihistaminiques sédatifs).
Agents sérotoninergiques : de rares cas de syndrome sérotoninergique ont été décrits chez des patients
traités par des ISRS/IRSNA, en association avec des agents sérotoninergiques. La prudence s'impose
si Cymbalta est administré en même temps que des agents sérotoninergiques comme les ISRS, les
IRSNA, les antidépresseurs tricycliques tels que la clomipramine ou l'amitriptyline, les IMAOs tels
que le moclobémide ou le linézolide, le millepertuis (Hypericum perforatum) ou les triptans, le
tramadol, la péthidine et le tryptophane (voir rubrique 4.4).
Effets de la duloxétine sur les autres médicaments
Médicaments métabolisés par le CYP1A2 : la pharmacocinétique de la théophylline, un substrat du
CYP1A2, n'a pas été significativement modifiée lors de la co-administration de duloxétine (60 mg
deux fois par jour).
Médicaments métabolisés par le CYP2D6 : la duloxétine est un inhibiteur modéré du CYP2D6. Lors
de la co-administration de la duloxétine, à la dose de 60 mg deux fois par jour avec une dose unique de
désipramine, un substrat du CYP2D6, l’aire sous la courbe (ASC) de la désipramine a été multipliée
par 3. La co-administration de duloxétine (40 mg deux fois par jour) et de toltérodine augmente de
71 % l’Aire Sous la Courbe (ASC), à l'équilibre, de la toltérodine (2 mg deux fois par jour) mais ne
modifie pas la pharmacocinétique de son métabolite actif 5-hydroxy. Une adaptation de la posologie
n’est donc pas justifiée. La prudence s'impose si Cymbalta est co-administré avec des médicaments
principalement métabolisés par le CYP2D6 (rispéridone, antidépresseurs tricycliques tels que la
nortriptyline, l’amitriptyline et l’imipramine), en particulier, s’ils présentent un index thérapeutique
étroit (comme la flécaïne, la propafénone et le métoprolol).
Contraceptifs oraux et autres agents stéroïdiens : les résultats des études in vitro montrent que la
duloxétine n’est pas un inducteur du CYP3A. Aucune étude spécifique d’interactions
médicamenteuses n'a été conduite in vivo.
Anticoagulants et antiagrégants plaquettaires : la prudence est de mise lors de l’association de la
duloxétine avec des anticoagulants oraux ou des antiagrégants plaquettaires en raison de
l’augmentation potentielle du risque hémorragique liée à une interaction pharmacodynamique. De
plus, des augmentations de l’INR ont été rapportées chez des patients traités par warfarine lors de la
co-administration de duloxétine. Cependant, dans une étude de pharmacologie clinique chez des
volontaires sains, l’administration concomitante de duloxétine et de warfarine n’a pas entraîné, à l’état
d’équilibre, de modification cliniquement significative de l’INR par rapport aux valeurs initiales, ni
des paramètres pharmacocinétiques de la warfarine-R ou -S.
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Effets des autres médicaments sur la duloxétine
Anti-acides et anti-H
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: la co-administration de la duloxétine avec des anti-acides à base de sels
d'aluminium et de magnésium, ou avec la famotidine, n'a pas eu d'effet significatif sur le taux ou le
délai d'absorption de la duloxétine après administration orale d'une dose de 40 mg.
Inducteurs du CYP1A2 : les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que les
concentrations plasmatiques de la duloxétine étaient réduites environ de moitié chez les fumeurs
comparativement à celles des non fumeurs.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Fertilité
Dans les études effectuées chez l’animal, la duloxétine n'a pas d’effet sur la fertilité chez les mâles et
ses effets chez les femelles sont apparus uniquement à des doses ayant entraîné une toxicité
maternelle.
Grossesse
Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction pour des taux d’exposition
systémiques (Aires Sous la Courbe) de duloxétine inférieurs à l’exposition clinique maximale (voir
rubrique 5.3).
Deux larges études observationnelles ne suggèrent pas d’augmentation globale du risque de
malformation congénitale majeure (l’une conduite aux Etats-Unis incluant 2500 femmes exposées à la
duloxétine au cours du premier trimestre de grossesse et l’autre dans l’Union Européenne incluant
1500 femmes exposées à la duloxétine au cours du premier trimestre de grossesse). L’analyse portant
sur des malformations spécifiques telles que des malformations cardiaques ne montre pas de résultats
concluants.
Dans l’étude européenne, l’exposition maternelle à la duloxétine en fin de grossesse (à tout moment
entre la 20
ème
semaine de grossesse et l’accouchement) a été associée à un risque accru
d’accouchement prématuré (moins de 2 fois, correspondant à environ 6 naissances prématurées
supplémentaires pour 100 femmes traitées par duloxétine en fin de grossesse). Les accouchements
prématurés sont survenus en majorité entre la 35
ème
et la 36
ème
semaine de grossesse. Cette association
n’a pas été observée dans l’étude américaine.
Les données issues de l’étude observationnelle américaine ont mis en évidence une augmentation
(moins de 2 fois) du risque d’hémorragie en post-partum faisant suite à une exposition à la duloxétine
dans le mois précédant la naissance.
Des données épidémiologiques ont suggéré que l’utilisation des ISRS au cours de la grossesse, en
particulier en fin de grossesse, pouvait augmenter le risque d’hypertension pulmonaire persistante chez
le nouveau-né (HPPN). Bien qu’aucune étude n’ait exploré l’association entre HPPN et un traitement
par IRSNA, ce risque potentiel ne peut être exclu avec la duloxétine, étant donné le mécanisme
d’action associé (inhibition de la recapture de la sérotonine).
Comme pour d’autres médicaments sérotoninergiques, des symptômes de sevrage peuvent survenir
chez le nouveau-né dont la mère a été traitée par la duloxétine en fin de grossesse. Les symptômes de
sevrage observés avec la duloxétine peuvent inclure hypotonie, tremblements, nervosité, difficulté à
s’alimenter, détresse respiratoire et convulsions. La majorité des cas sont survenus soit à la naissance
soit dans les jours suivant la naissance.
Cymbalta ne doit être administré pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les
risques fœtaux potentiels. Les patientes doivent être averties de la nécessité d’informer leur médecin
en cas de grossesse ou de désir de grossesse au cours du traitement.
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Allaitement
Une étude menée chez 6 patientes en période de lactation (et qui n’allaitaient pas leurs enfants), a
montré que la duloxétine était très faiblement excrétée dans le lait humain. La dose quotidienne
estimée pour un nouveau-né exprimée en mg/kg est approximativement égale à 0,14 % de la dose
maternelle (voir rubrique 5.2). Comme la tolérance de la duloxétine n’est pas connue chez le nouveau-
né, l’administration de Cymbalta est déconseillée pendant l’allaitement.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude n’a évalué les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Un effet sédatif ainsi que des sensations vertigineuses peuvent néanmoins être associés à l’utilisation
de Cymbalta. Les patients doivent être informés de la nécessité d’éviter les activités dangereuses
comme la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines en cas de sédation ou de sensations
vertigineuses.
4.8 Effets indésirables
a. Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par Cymbalta ont été :
nausées, céphalées, sècheresse de la bouche, somnolence et sensations vertigineuses. Toutefois, la
majorité des effets indésirables fréquents étaient d’intensité légère à modérée, débutant généralement
en début de traitement et tendant à s’estomper malgré la poursuite du traitement.
b. Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le tableau 1 présente les effets indésirables observés à partir de la notification spontanée et lors des
études cliniques contrôlées versus placebo.
Tableau 1 : Effets indésirables
Estimation de fréquence : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent
(≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne
peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité
décroissante.
Très
fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Indéterminé
Infections et infestations
Laryngite
Affections du système immunitaire
Réaction ana-
phylactique
Manifestations
d’hypersensibilité
Affections endocriniennes
Hypothyroïdie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Baisse de
l’appétit
Hyperglycémie
(rapportée parti-
culièrement
chez les patients
diabétiques)
Déshydratation
Hyponatrémie
SIADH
6
11
Très
fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Indéterminé
Affections psychiatriques
Insomnie
Agitation
Baisse de la
libido
Anxiété
Orgasmes
anormaux
Rêves
anormaux
Idées
suicidaires
5,7
Troubles du
sommeil
Bruxisme
Désorientation
Apathie
Comportements
suicidaires
5,7
Manie
Hallucinations
Agressivité et
colère
4
Affections du système nerveux
Céphalées
Somnolence
Sensations
vertigineuses
Léthargie
Tremblements
Paresthésies
Myoclonies
Akathisie
7
Nervosité
Trouble de
l’attention
Dysgueusie
Dyskinésie
Syndrome des
jambes sans
repos
Sommeil de
mauvaise
qualité
Syndrome séroto-
ninergique
6
Convulsions
1
Agitation
psycho-
motrice
6
Symptômes ex-
trapyramidaux
6
Affections oculaires
Vision floue
Mydriase
Troubles
visuels
Glaucome
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Acouphènes
1
Vertiges
Otalgies
Affections cardiaques
Palpitations
Tachycardie
Arythmie
supraventricu-
laire,
principalement
à type de
fibrillation
auriculaire
Cardiomyo-
pathie de
stress
(syndrome
de
Takotsubo)
Affections vasculaires
Augmentation
de la pression
artérielle
3
Bouffées de
chaleur
Syncope
2
Hypertension
3,7
Hypotension or-
thostatique
2
Froideur des
extrémités
Crise
hypertensive
3,6
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Bâillements
Gêne pharyngée
Epistaxis
Maladie
pulmonaire
interstitielle
10
Pneumopathie à
éosinophiles
6
12
Très
fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Indéterminé
Affections gastro-intestinales
Nausées
Sécheresse
de la bouche
Constipation
Diarrhée
Douleur
abdominale
Vomisse-
ments
Dyspepsie
Flatulence
Hémorragie
gastro-
intestinale
7
Gastro-entérite
Eructation
Gastrite
Dysphagie
Stomatite
Emission de sang
dans les selles
Halitose
Colite microsco-
pique
9
Affections hépatobiliaires
Hépatite
3
Augmentation
des enzymes
hépatiques
(ALAT, ASAT,
phosphatases
alcalines)
Atteinte
hépatique aiguë
Insuffisance
hépatique
6
Ictère
6
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Hypersuda-
tion
Eruption
cutanée
Sueurs
nocturnes
Urticaire
Dermatite de
contact
Sueurs froides
Réactions de
photosensibilité
Augmentation
de la tendance
aux ecchymoses
Syndrome de
Stevens-Johnson
6
Œdème de
Quincke
6
Vascularite
cutanée
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Douleurs
musculo-
squelettiques
Spasmes
musculaires
Tension
musculaire
Contractions
musculaires
Trismus
Affections du rein et des voies urinaires
Dysurie
Pollakiurie
Rétention
urinaire
Retard
mictionnel
Nocturie
Polyurie
Baisse du débit
urinaire
Odeur anormale
de l’urine
Affections des organes de reproduction et du sein
Dysfonction
érectile
Trouble de
l’éjaculation
Ejaculation
retardée
Hémorragie
gynécologique
Troubles
menstruels
Dysfonctionne-
ment sexuel
Symptômes
ménopausiques
Galactorrhée
Hyperprolactiné-
mie
Hémorragie du
post-partum
6
13
Très
fréquent
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
Indéterminé
Douleur
testiculaire
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Chutes
8
Fatigue
Douleur
thoracique
7
Sensations
anormales
Sensation de
froid
Soif
Frissons
Malaise
Sensation de
chaud
Trouble de la
marche
Investigations
Perte de poids
Prise de poids
Augmentation
de la créatinine
phosphokinase
sérique (CPK)
Hyperkaliémie
Hypercholesté-
rolémie
1
Des cas de convulsions et d’acouphènes ont également été rapportés après arrêt du traitement.
2
Des cas d’hypotension orthostatique et de syncope ont été rapportés particulièrement en début de
traitement.
3
Voir rubrique 4.4.
4
Des cas d’agressivité et de colère ont été rapportés en particulier en début de traitement ou après son
arrêt.
5
Des cas d’idées suicidaires et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par
la duloxétine ou juste après son arrêt (voir rubrique 4.4).
6
Fréquence estimée sur la base des effets indésirables rapportés lors de la surveillance après
commercialisation ; non observés dans les essais cliniques contrôlés versus placebo.
7
Pas de différence statistiquement significative par rapport au placebo.
8
Les chutes étaient plus fréquentes chez les sujets âgés (≥ 65 ans).
9
Fréquence estimée sur la base des données de tous les essais cliniques.
10
Fréquence estimée d’après les essais cliniques contrôlés contre placebo.
c. Description d’effets indésirables spécifiques
L’arrêt du traitement par duloxétine (particulièrement s’il est brutal) induit fréquemment des
symptômes de sevrage. Les réactions de sevrage les plus fréquemment rapportées sont les suivantes :
sensations vertigineuses, troubles sensoriels (incluant paresthésie ou sensations de décharge électrique,
en particulier dans la tête), troubles du sommeil (incluant insomnies et rêves agités), fatigue,
somnolence, agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements, céphalées, myalgies,
irritabilité, diarrhée, hyperhidrose et vertiges.
Généralement, pour les ISRS et les IRSNA, ces symptômes sont d’intensité légère à modérée et
spontanément résolutifs, bien qu’ils puissent être d’intensité sévère et/ou se prolonger chez certains
patients. Il est donc conseillé de diminuer progressivement les doses lorsque le traitement par
duloxétine n’est plus nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Lors de la phase aiguë de 12 semaines de trois essais cliniques étudiant la duloxétine chez les patients
souffrant de douleur neuropathique diabétique, des augmentations faibles, mais statistiquement
significatives de la glycémie à jeun ont été observées chez les patients sous duloxétine. La valeur de
14
l’HbA1c est restée stable chez les patients traités par placebo et chez les patients traités par duloxétine.
Dans la phase d’extension de ces essais, qui s’est prolongée jusqu’à 52 semaines, la valeur de l’HbA1c
a augmenté dans les groupes duloxétine et traitement usuel, mais l’augmentation moyenne était de
0,3 % plus importante dans le groupe duloxétine. Il y a eu également une faible augmentation de la
glycémie à jeun et du cholestérol total dans le groupe duloxétine alors que les tests en laboratoire
montrent une légère diminution de ces paramètres dans le groupe traitement usuel.
L'intervalle QT - corrigé en fonction de la fréquence cardiaque - chez les patients sous duloxétine
n'était pas différent de celui observé chez les patients sous placebo. La mesure des intervalles QT, PR,
QRS ou QTcB n’a montré aucune différence cliniquement significative entre les groupes duloxétine et
placebo.
d. Population pédiatrique
Au total, 509 patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ans présentant un trouble dépressif majeur et
241 patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ans présentant un trouble anxiété généralisée ont été traités
par duloxétine dans des études cliniques. De façon générale, le profil des effets indésirables de la
duloxétine chez les enfants et les adolescents était similaire à celui observé chez l'adulte.
Dans des études cliniques, un total de 467 patients pédiatriques randomisés recevant de la duloxétine
ont présenté une diminution moyenne du poids de 0,1 kg à 10 semaines comparativement à une
augmentation moyenne de 0,9 kg chez les 353 patients traités avec le placebo. Par la suite, sur une
période d'extension de quatre à six mois, ces patients ont eu, en moyenne, tendance à retrouver leur
percentile de poids initial attendu, sur la base des données de populations du même âge et de même
sexe.
Dans des études allant jusqu’à 9 mois, une diminution moyenne de 1 % de leur percentile de taille
(diminution de 2% chez les enfants (7-11 ans) et une augmentation de 0,3 % chez les adolescents (12-
17 ans) ont été observées chez les patients pédiatriques traités avec la duloxétine (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Des cas de surdosage de duloxétine, seule ou en association avec d’autres médicaments, à la dose de
5 400 mg ont été rapportés. Des cas de décès sont survenus, principalement lors de surdosages poly
médicamenteux, mais également avec la duloxétine seule à une dose d’environ 1 000 mg. Les signes et
symptômes d’un surdosage (duloxétine seule ou en association avec d’autres médicaments) incluaient
somnolence, coma, syndrome sérotoninergique, convulsions, vomissements et tachycardie.
On ne connaît pas d'antidote spécifique à la duloxétine, mais en cas d’apparition d’un syndrome
sérotoninergique, un traitement spécifique peut être envisagé (comme la cyproheptadine et/ou le
contrôle de la température). La libération des voies aériennes supérieures devra être assurée. Une
surveillance cardiovasculaire et des constantes vitales est recommandée en complément d’un
traitement symptomatique approprié. Un lavage gastrique peut être indiqué s'il est effectué peu de
temps après l'ingestion, ou chez les patients symptomatiques. Le charbon activé peut être utile pour
limiter l'absorption. La duloxétine ayant un grand volume de distribution, il est peu probable que la
diurèse forcée, l'hémodialyse et l’exsanguino-transfusion puissent être bénéfiques.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres antidépresseurs. Code ATC : N06AX21.
15
Mécanisme d’action
La duloxétine est un inhibiteur à la fois de la recapture de la sérotonine (5-HT) et de la noradrénaline
(NA). Elle inhibe faiblement la recapture de la dopamine et n’a pas d’affinité significative pour les
récepteurs histaminiques, dopaminergiques, cholinergiques et adrénergiques. La duloxétine augmente
de façon dose-dépendante les taux extracellulaires de sérotonine et de noradrénaline dans différentes
zones du cerveau chez l’animal.
Effets pharmacodynamiques
La duloxétine a normalisé les seuils de douleur dans plusieurs modèles précliniques de douleur
neuropathique et inflammatoire et a atténué le comportement algique dans un modèle de douleur
persistante. L'action inhibitrice de la duloxétine sur la douleur résulterait de la potentialisation des
voies descendantes inhibitrices de la douleur au niveau du système nerveux central.
Efficacité et sécurité cliniques
Trouble dépressif majeur :
Cymbalta a fait l’objet d’un programme clinique incluant 3 158 patients (soit une exposition de
1 285 patients-années) présentant un trouble dépressif majeur (critères DSM-IV). L’efficacité de
Cymbalta à la posologie recommandée de 60 mg, une fois par jour, a été démontrée dans les trois
études à court terme, randomisées, contrôlées en double insu versus placebo, utilisant des doses fixes
de duloxétine chez des patients adultes non hospitalisés présentant un trouble dépressif majeur. D’une
façon générale, l’efficacité de Cymbalta a été démontrée à des doses journalières comprises entre 60 et
120 mg dans cinq des sept études cliniques à dose fixe, randomisées, en double insu, contrôlées versus
placebo, conduites chez des patients adultes non hospitalisés présentant un trouble dépressif majeur.
Cymbalta a démontré une supériorité statistique versus placebo mesurée par l’amélioration du score
total sur l’échelle de dépression de Hamilton (HAMD-17), qui prend en compte à la fois les
symptômes émotionnels et somatiques de la dépression. Les taux de réponse et de rémission étaient
statistiquement significativement plus élevés avec Cymbalta que sous placebo. Seul un petit nombre
des patients inclus dans les études cliniques pivots présentait une dépression sévère (HAM-D> 25 à
l’inclusion).
Dans une étude de prévention des rechutes, les patients ayant répondu à un traitement initial en ouvert
de 12 semaines par Cymbalta 60 mg, une fois par jour, ont été randomisés, pour une durée
supplémentaire de 6 mois, soit dans le groupe Cymbalta 60 mg une fois par jour, soit dans le groupe
placebo. Cymbalta, à la dose de 60 mg une fois par jour, a démontré une supériorité statistiquement
significative versus placebo sur le critère primaire d’évaluation qui était la prévention des rechutes,
mesurée par le délai de rechute (p = 0,004). L’incidence des rechutes pendant la période de suivi en
double insu de 6 mois a été de 17 % sous duloxétine et de 29 % sous placebo.
Au cours d’un traitement de 52 semaines contrôlé en double insu versus placebo, les patients
présentant un trouble dépressif majeur récidivant et traités par duloxétine avaient une période
asymptomatique significativement plus longue (p < 0,001) comparé aux patients recevant un placebo.
Tous les patients avaient précédemment répondu à la duloxétine au cours d’un traitement en ouvert
avec la duloxétine (28 à 34 semaines) à une dose de 60 à 120 mg/jour. Durant la phase de traitement
de 52 semaines contrôlée en double insu versus placebo, 14,4 % des patients traités par duloxétine et
33,1 % des patients recevant un placebo ont présenté une réapparition de leurs symptômes dépressifs
(p < 0,001).
L’effet de Cymbalta à la posologie de 60 mg une fois par jour chez les patients âgés déprimés
(≥ 65 ans) a été spécifiquement examiné dans une étude qui a montré une différence statistiquement
significative dans la réduction du score sur l’échelle HAMD-17 chez les patients traités par la
duloxétine comparés à ceux sous placebo. La tolérance à Cymbalta à la posologie de 60 mg une fois
par jour chez les patients âgés a été comparable à celle observée chez les adultes plus jeunes.
Toutefois, les données sur les personnes âgées exposées à la posologie maximale (120 mg par jour)
sont limitées et par conséquent, la prudence s’impose dans cette population.
16
Trouble anxiété généralisée :
Cymbalta a démontré une supériorité statistiquement significative versus placebo dans les cinq études
menées, dont quatre études à court-terme randomisées, contrôlées en double insu versus placebo et une
étude de prévention des rechutes chez des patients adultes présentant un trouble anxiété généralisée.
Cymbalta a démontré une supériorité statistiquement significative versus placebo mesurée par
l’amélioration du score total sur l’échelle d’anxiété de Hamilton (HAM-A) et par le score de handicap
fonctionnel global sur l’échelle de handicap de Sheehan (Sheehan Disability Scale, SDS). Les taux de
réponse et de rémission étaient également plus élevés avec Cymbalta par rapport au placebo. Cymbalta
a montré des résultats d’efficacité similaires à ceux de la venlafaxine en termes d’amélioration du
score total sur la HAM-A.
Dans une étude de prévention des rechutes, les patients ayant répondu à un traitement initial en ouvert
de 6 mois par Cymbalta, ont été randomisés, pour une durée supplémentaire de 6 mois, soit dans un
groupe Cymbalta, soit dans un groupe placebo. Cymbalta 60 mg à 120 mg, une fois par jour, a
démontré une supériorité au placebo statistiquement significative (p < 0,001) pour la prévention des
rechutes, mesurée par le délai de rechute. L’incidence des rechutes pendant la période de suivi en
double insu de 6 mois a été de 14 % sous Cymbalta et de 42 % sous placebo.
L’efficacité de Cymbalta à la posologie de 30 à 120 mg (posologie flexible) une fois par jour chez les
patients âgés (> 65 ans) présentant un trouble anxiété généralisée a été évaluée dans une étude qui a
démontré une amélioration statistiquement significative du score total sur la HAM-A chez les patients
traités par la duloxétine comparativement aux patients sous placebo. L’efficacité et la sécurité
d’emploi de Cymbalta à la posologie de 30 à 120 mg une fois par jour chez les patients âgés présentant
un trouble anxiété généralisée étaient similaires à celles observées dans les études chez des patients
adultes plus jeunes. Toutefois, les données sur les personnes âgées exposées à la posologie maximale
(120 mg par jour) sont limitées et par conséquent, la prudence s’impose lors de l’utilisation de cette
dose chez la population âgée.
Douleur neuropathique diabétique périphérique :
L'efficacité de Cymbalta comme traitement de la douleur neuropathique diabétique a été démontrée
par deux essais randomisés de 12 semaines, en double aveugle versus placebo, à dose fixe, chez des
adultes (âgés de 22 à 88 ans) souffrant de douleur neuropathique diabétique depuis au moins 6 mois.
Les patients répondant aux critères de diagnostic de trouble dépressif majeur ont été exclus de ces
essais. Le critère d'évaluation principal était la moyenne hebdomadaire des scores moyens de douleur
sur 24 heures. La douleur était recueillie quotidiennement par les patients dans des carnets sur une
échelle de Likert à 11 points.
Dans les deux études, Cymbalta à 60 mg une fois par jour et 60 mg deux fois par jour a
significativement réduit la douleur par rapport au placebo. L’effet était perceptible chez certains
patients dès la 1
ère
semaine de traitement. Il n’y a pas eu de différence significative d’amélioration
moyenne entre les deux bras de traitement actif. Une réduction de la douleur d’au moins 30 % a été
notée chez environ 65 % des patients traités par la duloxétine contre 40 % des patients sous placebo.
Une diminution de la douleur d’au moins 50 % a été retrouvée chez 50 % des patients traités par la
duloxétine et 26 % des patients sous placebo. Les taux de réponse clinique (50 % ou plus
d’amélioration de la douleur) ont été analysés en fonction de l’apparition ou non d’un état de
somnolence pendant le traitement. Chez les patients non somnolents, la réponse clinique a été
observée chez 47 % des patients recevant de la duloxétine et chez 27 % des patients sous placebo. Les
taux de réponse clinique chez les patients présentant un état de somnolence ont été de 60 % dans le
bras duloxétine et 30 % dans le bras placebo. Les patients chez lesquels la douleur n’a pas diminué de
30 % au cours des 60 premiers jours de traitement ont été considérés comme ne pouvant pas atteindre
ce niveau d’amélioration en poursuivant le traitement.
Dans une étude en ouvert à long terme non contrôlée, chez les patients répondeurs à un traitement de
8 semaines avec Cymbalta 60 mg une fois par jour, la réduction de la douleur mesurée par la variation
de l’item douleur moyenne sur 24 heures du Brief Pain Inventory (BPI) était maintenue pendant une
période supplémentaire de 6 mois.
17
Population pédiatrique
La duloxétine n'a pas fait l'objet d'étude chez les patients âgés de moins de 7 ans.
Deux études cliniques randomisées, en double aveugle, en groupes parallèles ont été réalisées chez
800 patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ans présentant un trouble dépressif majeur (voir rubrique 4.2).
Ces deux études comprenaient une phase aiguë contrôlée où le placebo et la substance active
(fluoxétine) ont été administrés pendant 10 semaines suivie d'une période d'extension contrôlée de six
mois avec un traitement actif. Ni le bras duloxétine (30 à 120 mg) ni le bras comparateur actif
(fluoxétine 20 à 40 mg) ne se sont différenciés statistiquement du bras placebo en ce qui concerne le
score total de l'échelle d'évaluation de la dépression révisée CDRS-R (Children´s Depression Rating
Scale-Revised), entre le début et la fin de l’étude. Les arrêts de traitement dus à un événement
indésirable ont été plus importants chez les patients traités par duloxétine par rapport aux patients
traités par fluoxétine, principalement en raison de nausées. Pendant la période aiguë de 10 semaines de
traitement, des comportements suicidaires ont été rapportés (duloxétine 0/333 [0 %], fluoxétine 2/225
[0,9 %], placebo 1/220 [0,5 %]). Durant la période totale de 36 semaines de l'étude, 6 patients parmi
les 333 patients initialement randomisés recevant la duloxétine et 3 patients parmi les 225 patients
initialement randomisés recevant de la fluoxétine ont présenté un comportement suicidaire (incidence
ajustée sur l'exposition : 0,039 événement par patient-année pour la duloxétine et 0,026 pour la
fluoxétine). De plus, un patient dont le traitement est passé du placebo à la duloxétine a présenté un
comportement suicidaire alors qu'il était traité par duloxétine.
Une étude randomisée, en double aveugle contrôlée versus placebo a été réalisée chez 272 patients
âgés de 7 à 17 ans et présentant un trouble anxiété généralisée. L’étude comprenait une période de
traitement en aigu contrôlée contre placebo d’une durée de 10 semaines, suivie d’une période
d’extension de 18 semaines de traitement. L’étude a utilisé un schéma à doses flexibles, permettant
une augmentation progressive des doses, de 30 mg une fois par jour jusqu’à un maximum de 120 mg
par jour. Le traitement par la duloxétine a montré une amélioration statistiquement significative des
symptômes du trouble anxiété généralisée, d’après les résultats du score de l’échelle PARS mesurant
la sévérité du trouble anxiété généralisée (différence moyenne entre la duloxétine et le placebo de
2,7 points [IC 95% 1,3 à 4,0]), après 10 semaines de traitement. Le maintien de l’effet n’a pas été
évalué. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les groupes traités par la
duloxétine et le placebo concernant les arrêts de traitement pour effets indésirables durant les
10 semaines de traitement en période aigüe. Deux patients traités par le placebo lors de la période
aigüe ont présenté des comportements suicidaires après le passage à la duloxétine pendant la période
d’extension. Aucune conclusion sur le rapport bénéfice/risque général dans ce groupe d’âge n’a été
établie (voir également rubriques 4.2 et 4.8).
Une étude a été réalisée dans une population pédiatrique ayant un syndrome de fibromyalgie primaire
juvénile (SFPJ) dans laquelle il n’y a pas eu de différence sur le critère principal d’efficacité entre le
groupe de patients traités par duloxétine et le groupe de patients traités par le placebo. Il n’y a donc
pas de preuve d’efficacité dans cette population de patients pédiatriques. L’étude sur la duloxétine,
randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, menée en parallèle, a été réalisée chez
184 adolescents âgés de 13 à 18 ans (avec une moyenne d’âge de 15,53 ans) ayant une SFPJ. L’étude
comprenait une période en double-aveugle de 13 semaines pendant lesquelles les patients ont été
randomisés dans les groupes recevant quotidiennement soit la duloxétine 30 mg ou 60 mg soit le
placebo. La duloxétine n’a pas montré d’efficacité dans la réduction de la douleur mesurée par le score
moyen du Questionnaire concis d’évaluation de la douleur (Brief Pain Inventory, BPI) en critère
principal. Une variation de la moyenne des moindres carrés du score moyen de la douleur selon le BPI
à 13 semaines par rapport à l’inclusion était de -0,97 dans le groupe placebo, comparé à -1,62 dans le
groupe duloxétine 30 mg ou 60 mg (p = 0,052). Les résultats de tolérance de l’étude étaient
comparables au profil de sécurité connu de la duloxétine.
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec Cymbalta dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique
dans le traitement du trouble dépressif majeur, la douleur neuropathique diabétique périphérique et le
trouble anxiété généralisée. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique.
18
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
La duloxétine est administrée sous forme d'un seul énantiomère. La duloxétine est principalement
métabolisée par oxydation (CYP1A2 et enzyme polymorphe CYP2D6), puis par conjugaison. Les
données de pharmacocinétique mettent en évidence une importante variabilité inter-individuelle (de
l’ordre de 50 % à 60 %), en partie liée au sexe, à l'âge, à la consommation tabagique et au statut de
métaboliseur du CYP2D6.
Absorption : La duloxétine est bien absorbée après administration orale, avec une C
max
atteinte
6 heures après l’administration. La biodisponibilité absolue par voie orale de la duloxétine varie de
32 % à 80 % (moyenne à 50 %). La prise d’aliments retarde l’apparition du pic de concentration de 6 à
10 heures et réduit de façon marginale le taux d'absorption (environ 11 %). Ces modifications n’ont
aucune signification clinique.
Distribution : La duloxétine est liée à 96 % environ aux protéines plasmatiques humaines. La
duloxétine se lie à la fois à l'albumine et à l’α-1 glycoprotéine acide. La liaison aux protéines
plasmatiques n'est pas modifiée en cas d’insuffisance hépatique ou rénale.
Biotransformation : La duloxétine est fortement métabolisée et ses métabolites sont éliminés
principalement dans les urines. Les deux cytochromes P450-2D6 et 1A2, sont responsables de la
formation des deux principaux métabolites, le glucuroconjugué 4-hydroxyduloxétine et le
sulfoconjugué 5-hydroxy 6-méthoxyduloxétine. D'après les études in vitro, les métabolites circulants
de la duloxétine sont considérés comme pharmacologiquement inactifs. La pharmacocinétique de la
duloxétine chez les patients "métaboliseurs lents" vis-à-vis du CYP2D6 n'a pas fait l'objet d'études
spécifiques. Des données limitées laissent supposer que les taux plasmatiques de duloxétine sont plus
élevés chez ces patients.
Elimination : La demi-vie d'élimination de la duloxétine varie de 8 à 17 heures (en moyenne :
12 heures). Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique de la duloxétine varie de
22 L/h à 46 L/h (en moyenne : 36 L/h). Après administration orale, la clairance plasmatique apparente
de la duloxétine s’étend de 33 à 261 L/h (en moyenne : 101 L/h).
Populations particulières
Sexe : des différences pharmacocinétiques ont été observées entre les hommes et les femmes (la
clairance plasmatique apparente est approximativement 50 % plus faible chez les femmes).
Néanmoins, ces différences pharmacocinétiques ne justifient pas de recommander une posologie plus
faible chez la femme.
Age : des différences pharmacocinétiques ont été observées entre les femmes jeunes et âgées
(≥ 65 ans) (chez les sujets âgés, l'aire sous la courbe augmente d’environ 25 % et la demi-vie est
allongée d'environ 25 %), sans que ces différences ne soient suffisantes pour nécessiter des adaptations
de la posologie. Cependant, la prudence s’impose en cas de traitement chez le sujet âgé (voir
rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance rénale : les patients en insuffisance rénale terminale (IRT) dialysés présentaient des
valeurs de C
max
et d'Aire Sous la Courbe (ASC), pour la duloxétine, deux fois plus élevées que les
sujets sains. Les données pharmacocinétiques avec la duloxétine sont limitées chez les patients atteints
d'insuffisance rénale légère ou modérée.
Insuffisance hépatique : la pharmacocinétique de la duloxétine est modifiée en cas d’atteinte hépatique
modérée (Classe B de Child Pugh). Par rapport aux sujets sains, la clairance plasmatique apparente de
la duloxétine était inférieure de 79 %, la demi-vie terminale apparente était 2,3 fois plus longue et
l'aire sous la courbe était 3,7 fois plus importante chez les patients atteints d'insuffisance hépatique
modérée. La pharmacocinétique de la duloxétine et de ses métabolites n'a pas été étudiée chez les
patients présentant une insuffisance hépatique légère ou sévère.
19
Femmes allaitantes : La distribution de la duloxétine a été étudiée chez 6 femmes en période
d’allaitement et qui avaient accouché depuis au moins 12 semaines. La duloxétine est retrouvée dans
le lait maternel, et les concentrations à l’équilibre dans le lait maternel sont équivalentes à environ un
quart des concentrations plasmatiques. La quantité de duloxétine passant dans le lait maternel est
approximativement de 7 µg/jour pour une posologie de 40 mg deux fois par jour. L’allaitement n’a pas
influencé la pharmacocinétique de la duloxétine.
Population pédiatrique : la pharmacocinétique de la duloxétine chez les patients pédiatriques âgés de 7
à 17 ans présentant un trouble dépressif majeur, après une administration orale quotidienne de 20 à
120 mg, a été caractérisée sur la base d'analyses de modélisation de population à partir de données
issues de 3 études. D’après la modélisation, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de la
duloxétine chez les patients pédiatriques se situaient le plus souvent dans l'intervalle de concentration
observé chez les patients adultes.
5.3 Données de sécurité préclinique
Aucun effet génotoxique, ni carcinogène n’a été observé lors des tests standards réalisés avec la
duloxétine chez le rat.
Lors de l’étude de carcinogénicité chez le rat, il a été observé des cellules polynuclées au niveau du
foie, en l’absence de toute autre anomalie histopathologique. Le mécanisme sous-jacent et la
pertinence clinique sont inconnus. Des souris femelles recevant de la duloxétine pendant 2 ans ont
montré, à forte dose uniquement (144 mg/kg/jour), une augmentation de l'incidence des adénomes et
des carcinomes hépatocytaires; mais cet effet a été considéré comme secondaire à l'induction des
enzymes microsomales hépatiques. On ignore si ces données chez la souris sont extrapolables à
l'homme. Chez des rates recevant la duloxétine (45 mg/kg/jour), avant et pendant l’accouplement et en
début de gestation, une diminution de la consommation de nourriture et du poids corporel, une
perturbation du cycle œstral, une baisse du taux de naissances vivantes et de survie de la progéniture,
et un retard de croissance chez les jeunes rats à des taux d’exposition systémique (Aire Sous la Courbe
– ASC) estimés correspondre, au plus, à l'exposition maximale en clinique ont été rapportés. Dans une
étude d’embryotoxicité chez le lapin, une incidence plus élevée de malformations cardiaques et du
squelette a été observée à des taux d’exposition systémique (ASC) inférieurs à l'exposition maximale
en clinique. Dans une autre étude testant une forte dose d’un sel différent de duloxétine, aucune
malformation n’a été observée. Dans les études de toxicité prénatale/post-natale chez le rat, la
duloxétine a induit des effets indésirables comportementaux chez les jeunes rats à des taux
d’exposition systémique inférieurs (ASC) à l'exposition maximale en clinique.
Des études effectuées sur de jeunes rats ont mis en évidence des effets transitoires sur le
comportement neurologique ainsi qu'une diminution significative du poids corporel et de la
consommation d'aliments ; l'induction d’enzymes hépatiques et la vacuolisation hépatocellulaire à
45 mg/kg/jour. Le profil général de toxicité de la duloxétine chez les jeunes rats était similaire à celui
observé chez les rats d’âge adulte. La concentration sans effet nocif observée a été déterminée comme
étant de 20 mg/kg/jour.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Contenu de la gélule
Hypromellose
Succinate d’acétate d’hypromellose
Saccharose
Sucre en microbilles
Talc
Dioxyde de titane (E171)
Triéthylcitrate
20
Contenu de la coque de la gélule
Cymbalta 30 mg
Gélatine
Laurylsulfate de sodium
Dioxyde de titane (E171)
Indigotine (E132)
Encre verte comestible
Encre verte comestible contenant :
Oxyde de fer noir synthétique (E172)
Oxyde de fer jaune synthétique (E172)
Propylène glycol
Shellac
Cymbalta 60 mg
Gélatine
Laurylsulfate de sodium
Dioxyde de titane (E171)
Indigotine (E132)
Oxyde de fer jaune (E172)
Encre blanche comestible
Encre blanche comestible contenant :
Dioxyde de titane (E171)
Propylène glycol
Shellac
Povidone
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver dans l'emballage d'origine à l’abri de l’humidité. A conserver à une température ne
dépassant pas 30ºC.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes thermoformées en chlorure de polyvinyle (PVC), polyéthylène (PE) et
polychlorotrifluoroéthylène (PCTFE), recouvertes d'une feuille d'aluminium.
Cymbalta 30 mg
Cymbalta 30 mg est disponible en boîtes de 7, 28 et 98 gélules gastro-résistantes.
Cymbalta 60 mg
Cymbalta 60 mg est disponible en boîtes de 28, 56, 84 et 98 gélules gastro-résistantes et en emballages
multiples contenant 100 (5 boîtes de 20) et 500 (25 boîtes de 20) gélules gastro-résistantes.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
21
6.6 Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Pays-Bas.
8. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION(S) DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/04/296/001
EU/1/04/296/002
EU/1/04/296/003
EU/1/04/296/004
EU/1/04/296/005
EU/1/04/296/006
EU/1/04/296/007
EU/1/04/296/008
EU/1/04/296/009
9. DATE DE LA PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 17 décembre 2004
Date du dernier renouvellement : 24 juin 2009
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence
européenne des médicaments (EMA) http://www.ema.europa.eu
22
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
23
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Lilly S.A.
Avda. de la Industria N° 30
28108 Alcobendas
Madrid
Espagne
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
24
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
25
A. ÉTIQUETAGE
26
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITES DE GÉLULES GASTRO-RÉSISTANTES DOSÉES À 30 MG
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Cymbalta 30 mg, gélule gastro-résistante
duloxétine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 30 mg de duloxétine (sous forme de chlorhydrate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du saccharose.
Consulter la notice pour plus d’information.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 gélules gastro-résistantes
7 gélules gastro-résistantes
98 gélules gastro-résistantes
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de l’humidité. A conserver à une température
ne dépassant pas 30ºC.
27
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Pays-Bas.
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/04/296/001 (28 gélules gastro-résistantes)
EU/1/04/296/006 (7 gélules gastro-résistantes)
EU/1/04/296/009 (98 gélules gastro-résistantes)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Cymbalta 30 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
28
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
30 mg, gélules gastro-résistantes
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Cymbalta 30 mg, gélule gastro-résistante
duloxétine
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Lilly
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
29
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITES DE GÉLULES GASTRO-RÉSISTANTES DOSÉES À 60 MG
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Cymbalta 60 mg, gélule gastro-résistante
duloxétine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 60 mg de duloxétine (sous forme de chlorhydrate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du saccharose.
Consulter la notice pour plus d’information.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
28 gélules gastro-résistantes
84 gélules gastro-résistantes
98 gélules gastro-résistantes
56 gélules gastro-résistantes
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de l’humidité. A conserver à une température
ne dépassant pas 30ºC.
30
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Pays-Bas.
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/04/296/002 (28 gélules gastro-résistantes)
EU/1/04/296/003 (84 gélules gastro-résistantes)
EU/1/04/296/004 (98 gélules gastro-résistantes)
EU/1/04/296/005 (56 gélules gastro-résistantes)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Cymbalta 60 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
31
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE MULTIPLE - BOITE INTÉRIEURE DE GÉLULES GASTRO-RÉSISTANTES
DOSÉES À 60 MG (sans la blue box)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Cymbalta 60 mg, gélule gastro-résistante
duloxétine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 60 mg de duloxétine (sous forme de chlorhydrate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du saccharose.
Consulter la notice pour plus d’information.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
20 gélules gastro-résistantes. Elément d’un emballage multiple, ne peut être vendu séparément.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de l’humidité. A conserver à une température
ne dépassant pas 30ºC.
32
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Pays-Bas.
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/04/296/007 (500 gélules gastro-résistantes) (25 boîtes de 20)
EU/1/04/296/008 (100 gélules gastro-résistantes) (5 boîtes de 20)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Cymbalta 60 mg
33
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE MULTIPLE - BOITE EXTÉRIEURE DE GÉLULES GASTRO-RÉSISTANTES
DOSÉES À 60 MG (avec la blue box)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Cymbalta 60 mg, gélule gastro-résistante
duloxétine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 60 mg de duloxétine (sous forme de chlorhydrate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du saccharose.
Consulter la notice pour plus d’information.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Emballage multiple : 500 (25 boîtes de 20) gélules gastro-résistantes
Emballage multiple : 100 (5 boîtes de 20) gélules gastro-résistantes
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de l’humidité. A conserver à une température
ne dépassant pas 30ºC.
34
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Pays-Bas.
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/04/296/007 (500 gélules gastro-résistantes) (25 boîtes de 20)
EU/1/04/296/008 (100 gélules gastro-résistantes) (5 boîtes de 20)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Cymbalta 60 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
35
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
60 mg, gélules gastro-résistantes
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Cymbalta 60 mg, gélule gastro-résistante
duloxétine
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Lilly
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
36
B. NOTICE
37
Notice : Information de l’utilisateur
Cymbalta 30 mg, gélule gastro-résistante
Cymbalta 60 mg, gélule gastro-résistante
duloxétine (sous forme de chlorhydrate)
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ? :
1. Qu’est-ce que Cymbalta et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Cymbalta
3. Comment prendre Cymbalta
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Cymbalta
6. Contenu de l'emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Cymbalta et dans quels cas est-il utilisé
Cymbalta contient la substance active duloxétine. Cymbalta augmente le niveau de sérotonine et de
noradrénaline dans le système nerveux.
Cymbalta est utilisé chez l’adulte pour traiter :
• une dépression
• un trouble anxiété généralisée (sentiment chronique d’anxiété et de nervosité)
• une affection appelée douleur neuropathique diabétique (couramment décrite comme une
brûlure, des coups de couteau, des picotements, des douleurs lancinantes, ou comme des chocs
électriques. Il peut y avoir une perte de sensibilité de la zone touchée, ou une douleur au
toucher, à la chaleur, au froid ou à la pression)
Cymbalta commence à agir, chez la plupart des personnes souffrant de dépression ou d'anxiété, dans les
deux semaines suivant le début du traitement mais cela peut prendre 2 à 4 semaines avant que votre état
ne s'améliore. Informez votre médecin si vous ne sentez pas d’amélioration après ce temps-là.
Votre médecin peut poursuivre votre traitement par Cymbalta même si vous vous sentez mieux, afin de
prévenir une rechute de votre dépression ou de votre anxiété.
Chez les patients souffrant de douleur neuropathique diabétique, cela peut prendre plusieurs semaines
avant qu'une amélioration ne se produise. Consultez votre médecin si vous ne sentez pas d'amélioration
après 2 mois.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Cymbalta
NE prenez JAMAIS Cymbalta si vous
- êtes allergique à la duloxétine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament
(mentionnés dans la rubrique 6)
38
- avez une maladie du foie
- avez une maladie rénale sévère
- prenez ou avez pris au cours des 14 derniers jours, un autre médicament de la classe des
inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (voir « Autres médicaments et Cymbalta »)
- prenez de la fluvoxamine, habituellement utilisée pour traiter la dépression, de la ciprofloxacine
ou de l’énoxacine utilisées pour traiter certaines infections
- prenez d’autres médicaments contenant de la duloxétine (voir « Autres médicaments et
Cymbalta »)
Discutez avec votre médecin si vous présentez une pression artérielle élevée ou une maladie du cœur.
Votre médecin vous dira si vous devez prendre Cymbalta.
Avertissements et précautions
Cymbalta peut ne pas vous convenir, pour l’une des raisons suivantes. Indiquez à votre médecin avant
de prendre Cymbalta si vous :
- prenez d’autres médicaments pour traiter la dépression (voir « Autres médicaments et
Cymbalta »)
- prenez du millepertuis, un traitement à base de plantes (Hypericum perforatum)
- avez une maladie rénale
- avez déjà eu des convulsions
- avez eu un ou plusieurs épisodes maniaques
- souffrez de trouble bipolaire
- avez des problèmes oculaires, par exemple certains types de glaucome (augmentation de la
pression intra-oculaire)
- avez des antécédents de troubles hémorragiques (tendance à avoir des ecchymoses, des
« bleus »), en particulier si vous êtes enceinte (voir « Grossesse et allaitement »)
- présentez un risque de diminution du sodium dans le sang (par exemple si vous prenez des
diurétiques, surtout si vous êtes âgé)
- êtes actuellement traité par un autre médicament qui peut endommager le foie
- prenez d’autres médicaments contenant de la duloxétine (voir « Autres médicaments et
Cymbalta »)
Cymbalta peut provoquer une sensation d’agitation ou une incapacité à rester assis ou debout
immobile. Prévenez votre médecin en cas d’apparition de tels symptômes.
Vous devez également contacter votre médecin en cas d’impatiences, hallucinations, perte de la
coordination, pouls rapide, augmentation de la température corporelle, variations brutales de la
pression artérielle, augmentation des réflexes, diarrhée, coma, nausées, vomissements. Ces signes et
symptômes peuvent être évocateurs d’un syndrome sérotoninergique.
Dans sa forme la plus grave, le syndrome sérotoninergique peut ressembler à un Syndrome Malin des
Neuroleptiques (SMN). Les signes et symptômes du SMN peuvent entraîner simultanément de la
fièvre, un pouls rapide, une transpiration, une rigidité musculaire importante, une confusion, une
augmentation des enzymes musculaires (déterminée par un test sanguin).
Les médicaments comme Cymbalta (appelés ISRS/IRSN) pourraient causer des symptômes de
dysfonction sexuelle (voir rubrique 4). Dans certains cas, ces symptômes se sont prolongés après
l’arrêt du traitement.
Idées suicidaires et aggravation de votre dépression ou de votre trouble anxieux
Si vous souffrez de dépression et/ou de troubles anxieux, vous pouvez parfois avoir des idées d’auto-
agression (agression envers vous-même) ou de suicide. Ces manifestations peuvent être majorées au
début d’un traitement par antidépresseur, car ce type de médicaments n’agit pas tout de suite mais
seulement après 2 semaines ou plus de traitement.
Vous êtes plus susceptible de présenter ce type de manifestations si vous :
- avez déjà eu des idées suicidaires ou d’auto-agression dans le passé
39
- êtes un jeune adulte. Les études cliniques ont montré que le risque de comportement suicidaire
était accru chez les adultes de moins de 25 ans présentant une maladie psychiatrique et traités
par un antidépresseur
Si vous avez des idées suicidaires ou d’auto-agression, contactez immédiatement votre médecin
ou rendez-vous directement à l’hôpital.
Vous pouvez vous faire aider par un ami ou un parent, en lui expliquant que vous êtes dépressif ou que
vous souffrez d’un trouble anxieux, et en lui demandant de lire cette notice. Vous pouvez lui demander
de vous signaler s’il pense que votre dépression ou votre anxiété s’aggrave, ou s’il s’inquiète d’un
changement dans votre comportement.
Enfant et adolescent de moins de 18 ans
Cymbalta ne doit habituellement pas être utilisé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Il
est également important de savoir que les patients de moins de 18 ans présentent un risque accru
d’effets indésirables, tels que tentative de suicide, pensées suicidaires et comportement hostile
(principalement agressivité, comportement d’opposition et colère) lorsqu’ils sont traités par cette
classe de médicaments. Néanmoins, il est possible que votre médecin décide de prescrire Cymbalta à
des patients de moins de 18 ans si il/elle décide que c’est dans l’intérêt du patient. Si votre médecin a
prescrit Cymbalta à un patient de moins de 18 ans et que vous désirez en discuter, adressez-vous à lui.
Vous devez informer votre médecin si l’un des symptômes énumérés ci-dessus apparaît ou s’aggrave
lors de la prise de Cymbalta par un patient de moins de 18 ans. Vous devez également savoir que la
sécurité à long terme concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et
comportemental de Cymbalta n’a pas encore été établie dans cette tranche d’âge.
Autres médicaments et Cymbalta
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance.
Le principal composant de Cymbalta, la duloxétine, est utilisé dans plusieurs médicaments pour
différentes indications :
• douleur neuropathique diabétique, dépression, anxiété et incontinence urinaire
Ces médicaments ne doivent pas être associés chez une même personne. Vérifiez avec votre médecin
si vous prenez déjà d’autres médicaments contenant de la duloxétine.
C'est à votre médecin de décider si vous pouvez prendre Cymbalta avec d'autres médicaments. Ne
commencez pas ou n'interrompez pas un autre médicament, même s’il s’agit d’un médicament
délivré sans ordonnance ou d’une préparation de phytothérapie, avant d'en parler avec votre
médecin.
Vous devez également dire à votre médecin si vous prenez un des médicaments suivants :
Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) : vous ne devez pas prendre Cymbalta en association
avec un IMAO ou dans les 14 jours suivant l’arrêt d'un IMAO. Pour exemple, le moclobémide (un
antidépresseur) et le linézolide (un antibiotique) sont des IMAOs. L’association d'un IMAO avec de
nombreux médicaments sur ordonnance, dont Cymbalta, peut provoquer des effets indésirables graves,
voire mettre votre vie en jeu. Après l’arrêt d’un IMAO, respectez un intervalle de temps d’au moins
14 jours avant de prendre Cymbalta. Par ailleurs, vous devrez attendre au moins 5 jours après l’arrêt
de Cymbalta avant de pouvoir prendre un IMAO.
Médicaments pouvant causer une somnolence : cela inclut des médicaments prescrits par votre
médecin comme les benzodiazépines, des médicaments puissants contre la douleur, les antipsychotiques
(neuroleptiques), le phénobarbital et les antihistaminiques.
Médicaments qui augmentent le niveau de sérotonine : les triptans, le tramadol, le tryptophane,
certains antidépresseurs : les ISRS (Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine comme la
paroxétine et la fluoxétine), les IRSNA (Inhibiteurs de la Recapture de la Sérotonine et de la
40
Noradrénaline comme la venlafaxine), les antidépresseurs tricycliques (comme la clomipramine et
l'amitriptyline), la péthidine, le millepertuis et les IMAOs (comme le moclobémide et le linézolide).
Ces médicaments augmentent le risque d’effets indésirables ; si vous présentez des symptômes
inhabituels en prenant l’un de ces médicaments en même temps que Cymbalta, vous devez consulter
votre médecin.
Anticoagulants oraux ou anti-agrégants plaquettaires : médicaments qui fluidifient le sang ou
préviennent la formation de caillots sanguins. Ces médicaments pourraient augmenter le risque de
saignements.
Cymbalta avec des aliments, boissons et de l’alcool
Cymbalta peut être pris pendant ou en dehors des repas. Vous devez être très prudent en cas de prise
d'alcool pendant votre traitement par Cymbalta.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
• Parlez-en à votre médecin si vous êtes enceinte ou souhaitez l'être pendant la prise de Cymbalta.
Vous ne devez prendre Cymbalta qu’après avoir discuté avec votre médecin des bénéfices
possibles et de tout risque potentiel pour votre bébé à venir.
• Assurez-vous que votre sage-femme et/ou votre médecin sont informés que vous prenez
Cymbalta. Lorsqu’ils sont pris au cours de la grossesse, ce type de médicaments (ISRS) peut
augmenter le risque d’une maladie grave chez les bébés, appelée hypertension pulmonaire
persistante du nouveau-né (HPPN) provoquant une respiration plus rapide et un teint bleuâtre
chez le nouveau-né. Ces symptômes apparaissent généralement durant les premières 24 heures
après la naissance du bébé. Si cela survient chez votre bébé, vous devez immédiatement
contacter votre sage-femme et/ou votre médecin.
• Si vous prenez Cymbalta en fin de grossesse, votre bébé pourrait avoir quelques symptômes dès
la naissance. Ces symptômes commencent généralement à la naissance ou dans les jours qui
suivent la naissance de votre bébé. Ces symptômes peuvent inclure des muscles flasques, des
tremblements, une nervosité, une difficulté à s’alimenter, une respiration difficile et des
convulsions. Si votre bébé présente un de ces symptômes à la naissance ou si vous êtes
inquièt(e) à propos de la santé de votre bébé, contactez votre médecin ou votre sage-femme qui
vous conseillera.
• Si vous prenez Cymbalta en fin de grossesse, il y a un risque accru de saignement vaginal
excessif peu après la naissance, en particulier si vous avez un antécédent de troubles
hémorragiques. Votre médecin ou votre sage-femme doit être informé(e) que vous prenez de la
duloxétine pour qu’il/elle puisse vous conseiller.
• Les données disponibles sur l’utilisation de Cymbalta au cours des trois premiers mois de
grossesse n’ont généralement pas mis en évidence d’augmentation du risque global d’anomalies
congénitales chez l’enfant. Si Cymbalta est pris au cours de la 2
ème
moitié de la grossesse, il
pourrait y avoir une augmentation du risque d’accouchement prématuré (6 nouveau-nés
prématurés de plus pour 100 femmes prenant Cymbalta au cours de la 2
ème
moitié de la
grossesse), dont la plupart entre la 35
ème
et la 36
ème
semaine de grossesse.
• Dites à votre médecin si vous allaitez. L’utilisation de Cymbalta n’est pas recommandée
pendant l’allaitement. Vous devez demander conseil à votre médecin ou à votre pharmacien.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Une somnolence et des sensations vertigineuses peuvent survenir avec Cymbalta. Il est déconseillé de
conduire des véhicules ou d’utiliser certains outils ou machines avant de savoir comment vous
supportez Cymbalta.
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Cymbalta contient du saccharose
Cymbalta contient du saccharose. Si vous êtes intolérant à certains sucres, contactez votre médecin
avant de prendre ce médicament.
Cymbalta contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3. Comment prendre Cymbalta
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Cymbalta doit être pris par voie orale. Vous devez avaler la gélule entière, avec un verre d'eau.
Pour la dépression et la douleur neuropathique diabétique :
La dose habituelle de Cymbalta est de
60 mg une fois par jour, mais votre médecin vous prescrira la
dose qui vous est la plus adaptée.
Pour le trouble d’anxiété généralisée :
La dose habituelle de départ est de 30 mg une fois par jour, avec augmentation secondaire pour la
plupart des patients à 60 mg une fois par jour, mais votre médecin vous prescrira la dose qui vous est la
plus adaptée. La dose peut être ajustée jusqu’à 120 mg par jour selon votre réponse à Cymbalta.
Pour ne pas oublier de prendre Cymbalta, il est conseillé de prendre votre traitement à heure fixe tous
les jours.
Parlez avec votre médecin de la durée de votre traitement par Cymbalta. Vous ne devez pas arrêter de
prendre Cymbalta ou changer la dose sans en parler au préalable avec votre médecin. Il est important
que votre maladie soit traitée correctement pour vous permettre d'aller mieux. Si elle n'est pas traitée,
elle pourra persister, s'aggraver et être plus difficile à traiter.
Si vous avez pris plus de Cymbalta que vous n’auriez dû
Contactez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien si vous avez pris une dose de Cymbalta
supérieure à la dose prescrite. Les symptômes de surdosage incluent somnolence, coma, syndrome
sérotoninergique (une réaction rare qui peut se traduire par des sentiments euphoriques, une
somnolence, une maladresse, une agitation, une sensation d’ébriété, une fièvre, des sueurs ou des
contractures musculaires), convulsions, vomissements et accélération des battements du cœur.
Si vous oubliez de prendre Cymbalta
Si vous avez sauté une prise, prenez-la dès que vous vous en rendez compte. Toutefois, s'il est déjà
l'heure de la prise suivante, ne prenez que la dose prévue, comme d'habitude, sans compenser la prise
sautée. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Ne
dépassez jamais la dose journalière totale de Cymbalta qui vous a été prescrite.
Si vous arrêtez de prendre Cymbalta
N'arrêtez PAS le traitement sans avis médical, même si vous vous sentez mieux. Si votre médecin
estime que vous n'avez plus besoin de prendre Cymbalta, il ou elle vous demandera de l’arrêter en
réduisant progressivement la dose sur une période de 2 semaines.
Certains patients, après avoir arrêté brutalement Cymbalta, ont ressenti des signes tels que :
• étourdissements, picotements, fourmillements ou sensation de décharge électrique (en
particulier, dans la tête), troubles du sommeil (rêves agités, cauchemars, insomnie), fatigue,
somnolence, agitation, anxiété, envie de vomir (nausées) ou vomissements, tremblements, maux
de tête, douleurs musculaires, irritabilité, diarrhées, transpiration excessive ou vertiges.
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Ces symptômes ne sont généralement pas graves et disparaissent en quelques jours, mais si vous avez
des symptômes gênants, demandez l’avis de votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Ces effets sont normalement d’intensité légère à
modérée et disparaissent souvent après quelques semaines.
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10)
• maux de tête, somnolence
• envie de vomir (nausées), sècheresse de la bouche
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
• manque d’appétit
• trouble du sommeil, sensation d’agitation, baisse du désir sexuel, anxiété, difficulté ou
incapacité à avoir un orgasme, rêves inhabituels
• sensation vertigineuse, sensation de léthargie, tremblements, engourdissements, comprenant
engourdissements, piqûres ou picotements sur la peau
• vision trouble
• bourdonnements d’oreille (entendre des sons dans l’oreille alors qu’il n’y a aucun son extérieur)
• perception des battements du cœur dans la poitrine (palpitations)
• augmentation de la tension artérielle, bouffées de chaleur
• tendance au bâillement
• constipation, diarrhée, douleurs à l’estomac, vomissements, brûlures d’estomac ou indigestion,
flatulence
• transpiration excessive, éruptions cutanées (avec démangeaison)
• douleurs musculaires, spasmes musculaires
• douleurs au moment d’uriner, envie fréquente d'uriner
• problèmes d’érection, modifications de l’éjaculation
• chutes (principalement chez les personnes âgées), fatigue
• perte de poids
Les enfants et adolescents de moins de 18 ans souffrant de dépression traités par ce médicament ont
présenté une perte de poids au début de la prise de ce médicament. Après 6 mois de traitement, le poids
a augmenté et rattrapé celui d'autres enfants et adolescents de leur âge et de même sexe.
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
• inflammation de la gorge entraînant une voix rauque
• idées suicidaires, difficulté à dormir, grincement ou serrement des dents, sensation de
désorientation, manque de motivation
• contractions ou mouvements brusques involontaires des muscles, sensation d’agitation ou
incapacité à rester assis ou debout tranquillement, sensation de nervosité, difficultés de
concentration, modification du goût, difficultés à contrôler les mouvements, par exemple
manque de coordination ou mouvements involontaires des muscles, syndrome des jambes sans
repos, mauvaise qualité du sommeil
• dilatation des pupilles (partie centrale noire de l’œil), troubles de la vision
• sensations de vertige ou « avoir la tête qui tourne » (vertiges), mal d’oreille
• accélération et/ou irrégularité des battements du cœur
• évanouissements, sensations de vertige, étourdissements ou évanouissements lors du passage à
la position debout, doigts et/ou orteils froids
• sensation de gorge serrée, saignements de nez
43
• vomissement de sang, ou selles noirâtres (fèces), gastro-entérite, éructation (rots), difficulté à
avaler
• inflammation du foie pouvant causer des douleurs abdominales et une coloration jaune de la
peau ou du blanc de l’œil
• sueurs nocturnes, urticaire, sueurs froides, sensibilité accrue de votre peau à l’exposition solaire,
augmentation de la tendance aux ecchymoses (bleus)
• contraction musculaire, contractures musculaires
• difficultés voire incapacité à uriner, difficultés à commencer à uriner, besoin d’uriner la nuit,
besoin d’uriner plus que d’habitude, diminution de la force du jet d’urine
• saignements vaginaux anormaux, règles anormales, incluant des règles abondantes,
douloureuses, irrégulières ou prolongées, règles inhabituellement peu abondantes ou absence de
règles, douleur dans les testicules ou les bourses
• douleur dans la poitrine, sensation de froid, soif, frissons, sensation de chaud, troubles de la
marche
• prise de poids
• Cymbalta peut causer des effets dont vous pouvez ne pas avoir conscience, tels qu’une
augmentation des enzymes hépatiques ou du niveau sanguin du potassium, de la créatine
phosphokinase, du sucre, ou du cholestérol
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1000)
• réaction allergique grave entraînant une difficulté à respirer ou des sensations vertigineuses avec
un gonflement de la langue ou des lèvres, réactions allergiques
• diminution de l’activité de la glande thyroïde pouvant causer une fatigue ou une prise de poids
• déshydratation, diminution du sodium dans le sang (surtout chez les personnes âgées ; les
symptômes peuvent inclure sensations vertigineuses, faiblesse, confusion, somnolence ou
grande fatigue, ou des nausées ou vomissements, les symptômes plus graves sont des
évanouissements, des convulsions, ou des chutes), syndrome de sécrétion inappropriée
d’hormone antidiurétique (SIADH)
• comportements suicidaires, épisode maniaque (hyperactivité, accélération des pensées et
diminution du besoin de dormir), hallucinations, agressivité et colère
• « Syndrome sérotoninergique » (réaction rare qui peut se traduire par des sentiments
euphoriques, une somnolence, une maladresse, une agitation, une sensation d’ébriété, une
fièvre, des sueurs ou des contractures musculaires), crises convulsives
• augmentation de la pression dans l’œil (glaucome)
• toux, respiration sifflante et essoufflement qui peut s’accompagner d’une température élevée
• inflammation de la bouche, filets de sang rouge dans les selles, mauvaise haleine, inflammation
du gros intestin (entraînant une diarrhée)
• insuffisance hépatique, coloration jaune de la peau ou du blanc de l’œil (jaunisse)
• syndrome de Stevens-Johnson (maladie grave qui se traduit par des cloques sur la peau, la
bouche, les yeux et les parties génitales), réaction allergique grave entraînant un gonflement du
visage ou de la gorge (œdème de Quincke)
• contractions des muscles de la mâchoire
• odeur anormale de l’urine
• symptômes de la ménopause, écoulement anormal de lait chez l’homme ou la femme
• saignement vaginal excessif peu après la naissance (hémorragie du post-partum)
Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000)
• inflammation des vaisseaux sanguins de la peau (vascularite cutanée)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• signes et symptômes d’un état appelé « cardiomyopathie de stress » pouvant inclure douleur à la
poitrine, essoufflement, sensations de vertige, évanouissement, battements de cœur irréguliers.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci
s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez
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également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en
Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur
la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Cymbalta
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage.
A conserver dans l'emballage d'origine à l’abri de l’humidité. A conserver à une température ne
dépassant pas 30ºC.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Cymbalta
La substance active est la duloxétine.
Chaque gélule contient 30 ou 60 mg de duloxétine, sous forme de chlorhydrate.
Les autres composants sont :
Gélule : hypromellose, succinate d’acétate d’hypromellose, saccharose, sucre en microbilles, talc,
dioxyde de titane (E171), triéthyl-citrate. (Voir la fin de la rubrique 2 pour plus d’informations sur le
saccharose).
Coque de la gélule : gélatine, laurylsulfate de sodium, dioxyde de titane (E171), indigotine (E132),
oxyde de fer jaune (E172) (60 mg seulement) et encre verte comestible (30 mg) ou encre blanche
comestible (60 mg).
Encre verte comestible : oxyde de fer noir synthétique (E172), oxyde de fer jaune synthétique (E172),
propylène glycol, shellac.
Encre blanche comestible : dioxyde de titane (E171), propylène glycol, shellac, povidone.
Comment se présente Cymbalta et contenu de l’emballage extérieur
Cymbalta est une gélule gastro-résistante. Chaque gélule contient des granules de chlorhydrate de
duloxétine avec un enrobage pour les protéger de l’acidité gastrique.
Cymbalta est disponible en 2 dosages : 30 mg et 60 mg.
Les gélules 30 mg sont bleues et blanches portant imprimées les mentions « 30 mg » et le code
« 9543 ».
Les gélules 60 mg sont bleues et vertes portant imprimées les mentions « 60 mg » et le code « 9542 ».
Cymbalta 30 mg est disponible en boîtes de 7, 28 et 98 gélules gastro-résistantes.
Cymbalta 60 mg est disponible en boîtes de 28, 56, 84 et 98 gélules gastro-résistantes et en emballages
multiples contenant 100 (5 boîtes de 20) et 500 (25 boîtes de 20) gélules gastro-résistantes.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché : Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528
BJ Utrecht, Pays-Bas.
Fabricant : Lilly S.A., Avda. de la Industria, 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Espagne.
45
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Eli Lilly Benelux S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
Lietuva
Eli Lilly Lietuva
Tel. +370 (5) 2649600
България
ТП "Ели Лили Недерланд" Б.В. - България
тел. + 359 2 491 41 40
Luxembourg/Luxemburg
Eli Lilly Benelux S.A./N.V.
Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84
Česká republika
ELI LILLY ČR, s.r.o.
Tel: + 420 234 664 111
Magyarország
Lilly Hungária Kft.
Tel: + 36 1 328 5100
Danmark
Eli Lilly Danmark A/S
Tlf: +45 45 26 60 00
Malta
Charles de Giorgio Ltd.
Tel: + 356 25600 500
Deutschland
Lilly Deutschland GmbH
Tel. + 49-(0) 6172 273 2222
Nederland
Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: + 31-(0) 30 60 25 800
Eesti
Eli Lilly Nederland B.V.
Tel: +372 6 817 280
Norge
Eli Lilly Norge A.S.
Tlf: + 47 22 88 18 00
Ελλάδα
ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε.
Τηλ: +30 210 629 4600
Österreich
Eli Lilly Ges.m.b.H.
Tel: + 43-(0) 1 711 780
España
Dista S.A.
Tel: + 34-91-663 50 00
Polska
Eli Lilly Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 440 33 00
France
Lilly France
Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34
Portugal
Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: + 351-21-4126600
Hrvatska
Eli Lilly Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 2350 999
România
Eli Lilly România S.R.L.
Tel: + 40 21 4023000
Ireland
Eli Lilly and Company (Ireland) Limited
Tel: + 353-(0) 1 661 4377
Slovenija
Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o.
Tel: +386 (0)1 580 00 10
Ísland
Icepharma hf.
Sími + 354 540 8000
Slovenská republika
Eli Lilly Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 220 663 111
Italia
Eli Lilly Italia S.p.A.
Tel: + 39- 055 42571
Suomi/Finland
Oy Eli Lilly Finland Ab
Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250
46
Κύπρος
Phadisco Ltd
Tηλ: +357 22 715000
Sverige
Eli Lilly Sweden AB
Tel: + 46-(0) 8 7378800
Latvija
Eli Lilly (Suisse) S.A Pārstāvniecība Latvijā
Tel: +371 67364000
United Kingdom (Northern Ireland)
Eli Lilly and Company (Ireland) Limited
Tel: + 353-(0) 1 661 4377
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu
.
47
ANNEXE IV
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION
DES TERMES DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ
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Conclusions scientifiques
Compte tenu du rapport d’évaluation du PRAC sur les PSURs concernant la duloxétine, les
conclusions scientifiques du PRAC sont les suivantes:
Sur la base des données disponibles sur le syndrome malin des neuroleptiques (SMN) et la
cardiomyopathie de stress (syndrome de Takotsubo) dans la littérature, les notifications
spontanées, comprenant, dans certains cas, une étroite relation temporelle avec une régression de
l’effet à l’arrêt du médicament et/ou une récidive de l’effet lors de sa ré-administration, et au vu du
mécanisme d’action plausible, le PRAC considère qu’une relation de causalité entre la duloxétine et le
SMN et la cardiomyopathie de stress est plausible. Le PRAC a conclu que l’information produit des
médicaments contenant la duloxétine devait être modifiée en conséquence.
Après examen de la recommandation du PRAC, le CHMP approuve les conclusions générales du
PRAC et les motifs de sa recommandation.
Motifs de la modification des termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché
Sur la base des conclusions scientifiques relatives à la duloxétine, le CHMP estime que le rapport
bénéfice-risque du/des médicament(s) contenant la duloxétine demeure inchangé, sous réserve des
modifications proposées des informations sur le produit.
Le CHMP recommande que les termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché soient modifiés.
