ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris 75 mg/75 mg comprimés pelliculés
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris 75 mg/100 mg comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique
Viatris 75 mg/75 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de clopidogrel (sous forme d’hydrogène sulfate) et 75 mg
d’acide acétylsalicylique (AAS).
Excipients à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 48 mg de lactose
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique
Viatris 75 mg/100 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de clopidogrel (sous forme d’hydrogène sulfate) et 100 mg
d’acide acétylsalicylique (AAS).
Excipients à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 48 mg de lactose 0,81 mg de rouge Allura AC.
Pour la liste complète des excipients, voir la rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé)
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique
Viatris 75 mg/75 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés biconvexes, jaunes et de forme ovale, d’environ 14,5 mm × 7,4 mm, portant
l’inscription « CA2 » sur un côté du comprimé et « M » de l’autre côté.
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique
Viatris 75 mg/100 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés biconvexes, roses et de forme ovale, d’environ 14,8 mm × 7,8 mm, portant
l’inscription « CA3 » sur un côté du comprimé et « M » de l’autre côté.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris est indiqué en prévention secondaire des événements liés à
l’athérothrombose chez l’adulte déjà traité par le clopidogrel et l’acide acétylsalicylique (AAS).
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris est une association fixe pour la poursuite du traitement
d’un :
• syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du
myocarde sans onde Q), y compris chez les patients bénéficiant d’une angioplastie coronaire
avec pose de stent (ICP)
• infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST (STEMI) chez les patients
bénéficiant d’une intervention coronarienne percutanée (y compris avec pose de stent) ou chez
les patients traités médicalement et éligibles à un traitement thrombolytique/fibrinolytique
Pour plus d’information voir rubrique 5.1.
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
Chez l’adulte et chez le sujet âgé
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique
Viatris 75 mg/75 mg comprimés pelliculés
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris doit être administré en une prise quotidienne d’un
comprimé à 75 mg/75 mg.
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique
Viatris 75 mg/100 mg comprimés pelliculés
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris doit être administré en une prise quotidienne d’un
comprimé à 75 mg/100 mg.
L’association fixe Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris est utilisée après un traitement initial
par clopidogrel et AAS administrés séparément, et remplace la prise individuelle de clopidogrel et
d’AAS.
• Chez les patients présentant un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST
(angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) : la durée optimale du traitement n’a pas
été formellement établie. Les données de l’essai clinique supportent son utilisation jusqu’à
12 mois et le bénéfice maximum a été constaté à 3 mois (voir rubrique 5.1). En cas
d’interruption de Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris, les patients peuvent bénéficier de
la poursuite d’un antiagrégant plaquettaire.
• Chez les patients présentant un infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST :
• Pour les patients traités médicalement, le traitement par Clopidogrel/Acide
acétylsalicylique Viatris doit être initié le plus tôt possible après le début des symptômes
et poursuivi pendant au moins 4 semaines. Le bénéfice de l’association clopidogrel et
AAS au-delà de 4 semaines n’a pas été étudié dans ce contexte (voir rubrique 5.1). En cas
d’interruption de Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris, les patients peuvent
bénéficier de la poursuite d’un antiagrégant plaquettaire.
• Lorsque l’ICP est prévue, le traitement par Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris
doit être initié le plus tôt possible après l’apparition des symptômes et poursuivi jusqu’à
12 mois (voir rubrique 5.1).
En cas d’oubli d’une prise :
– si le patient s’en aperçoit moins de 12 heures après l’horaire prévu de la prise : : le patient doit
prendre cette dose immédiatement, puis prendre la dose suivante à l’horaire habituel.
– si le patient s’en aperçoit plus de 12 heures après l’horaire prévu : le patient doit prendre la dose
suivante à l’horaire habituel, sans doubler la dose.
Population pédiatrique
La tolérance et l’efficacité de clopidogrel/acide acétylsalicylique chez l’enfant et l’adolescent de
moins de 18 ans n’ont pas été établies. Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris n’est pas
recommandé dans cette population.
Chez l’insuffisant rénal
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une
insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3). L’expérience de ce traitement est limitée chez les
patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique 4.4). Par conséquent,
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris doit être utilisé avec prudence chez ces patients.
Chez l’insuffisant hépatique
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une
insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). L’expérience de ce traitement est limitée chez les
patients présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible d’entraîner une diathèse
hémorragique (voir rubrique 4.4). Par conséquent, Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris doit être
utilisé avec prudence chez ces patients.
Mode d’administration
Voie orale.
Ce médicament peut être administré au cours ou en dehors des repas.
4.3 Contre-indications
En raison de la présence des deux composants dans le médicament, Clopidogrel/Acide
acétylsalicylique Viatris est contre-indiqué en cas de :
• Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la
rubrique 6.1.
• Insuffisance hépatique sévère.
• Lésion hémorragique évolutive telle qu’un ulcère gastroduodénal ou une hémorragie
intracrânienne.
De plus, en raison de la présence de l’AAS, son utilisation est également contre-indiquée en cas de :
• Hypersensibilité aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et syndrome associant
asthme, rhinite et polypes nasaux. Patients atteints d’une mastocytose, chez lesquels
l’utilisation de l’acide acétylsalicylique peut entraîner des réactions d’hypersensibilité
sévères (y compris les chocs circulatoires avec bouffées vasomotrices, hypotension,
tachycardie et des vomissements).
• Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
• Troisième trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.6).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Saignements et troubles hématologiques
En raison du risque de saignement et d’effets indésirables hématologiques, une Numération-Formule
Sanguine et/ou tout autre examen approprié doivent être rapidement envisagés chaque fois que des
signes cliniques évocateurs de saignement surviennent pendant le traitement (voir rubrique 4.8).
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris étant une association de deux antiagrégants plaquettaires,
il doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une augmentation du risque de
saignement liée à un traumatisme, à une intervention chirurgicale ou à une autre pathologie et chez les
patients traités par d’autres AINS, y compris les inhibiteurs de la Cox-2, héparine, anti GPIIB-IIIa,
inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou avec des inducteurs puissants du
CYP2C19, thrombolytiques, ou par un autre médicament associé à un risque de saignement tel que
pentoxifylline (voir rubrique 4.5). En raison du risque accru d'hémorragie, la trithérapie
antiplaquettaire (clopidogrel + AAS + dipyridamole) en prévention secondaire de l'AVC n'est pas
recommandée chez les patients présentant un AVC ischémique aigu non cardioembolique ou un AIT
(voir rubriques 4.5 et 4.8). Une recherche soigneuse de tout signe de saignement, y compris de
saignement occulte, doit être effectuée notamment pendant les premières semaines de traitement et/ou
après gestes cardiaques invasifs ou chirurgie. L’administration simultanée de Clopidogrel/Acide
acétylsalicylique Viatris et d’anticoagulants oraux n’est pas recommandée, ces associations pouvant
augmenter l’intensité des saignements (voir rubrique 4.5).
Les malades doivent informer leurs médecins et dentistes du traitement par Clopidogrel/Acide
acétylsalicylique Viatris avant un geste chirurgical programmé et avant la prescription d’un nouveau
médicament. Dans le cas d’une intervention chirurgicale programmée, la nécessité d’une bithérapie
antiagréante doit être réévaluée et le traitement par un seul antiagrégant plaquettaire doit être envisagé.
Si le traitement doit être temporairement arrêté, il convient d’interrompre le traitement par
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris 7 jours avant l’intervention.
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris allonge le temps de saignement et doit donc être utilisé
avec prudence chez les patients ayant des lésions susceptibles de saigner (en particulier gastro-
intestinales et intraoculaires).
Les malades doivent être informés que le traitement par Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris
est susceptible d’allonger le temps de saignement et qu’ils doivent consulter un médecin en cas de
saignement anormal (par sa localisation ou sa durée).
Purpura thrombopénique thrombotique (PTT)
De très rares cas de purpura thrombopénique thrombotique (PTT) ont été rapportés lors de l’utilisation
de clopidogrel, parfois après un court délai d’exposition. Cette affection est caractérisée par une
thrombopénie et une anémie hémolytique microangiopathique associées à des troubles neurologiques,
des troubles de la fonction rénale ou de la fièvre. Le PTT est une affection d’évolution potentiellement
fatale, qui impose un traitement rapide incluant la plasmaphérèse.
Hémophilie acquise
Des cas d’hémophilie acquise ont été rapportés lors de l’utilisation de clopidogrel. En cas de
confirmation de prolongation du temps de céphaline activée (TCA) isolée, avec ou sans saignement,
une hémophilie acquise doit être envisagée. Les patients chez lesquels le diagnostic d’hémophilie
acquise est confirmé doivent être pris en charge par un spécialiste et le traitement par clopidogrel doit
être arrêté.
Accident ischémique transitoire récent ou accident vasculaire cérébral récent
Chez les patients ayant fait récemment un accident ischémique transitoire ou un accident vasculaire
cérébral, lesquels sont à haut risque de récidives d’événements ischémiques, l’association de l’AAS et
du clopidogrel a montré une augmentation des saignements majeurs. Aussi, une telle association doit
être envisagée avec prudence en dehors des situations cliniques où celle-ci a montré un bénéfice.
Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)
Pharmacogénétique : chez les patients qui sont métaboliseurs lents du CYP2C19, le clopidogrel
administré aux doses recommandées entraîne moins de formation de métabolite actif du clopidogrel et
a un effet antiagrégant plaquettaire moindre. Il existe des tests permettant d’identifier le génotype du
CYP2C19 des patients.
Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l’utilisation de
médicaments inhibant l’activité de cette enzyme serait susceptible d’entraîner une diminution du taux
de métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par
mesure de précaution, l’association d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être
déconseillée (voir rubrique 4.5 pour la liste des inhibiteurs du CYP2C19 ; voir aussi rubrique 5.2).
L'utilisation de médicaments induisant l'activité du CYP2C19 serait susceptible d’entraîner une
augmentation des taux du métabolite actif du clopidogrel et pourrait potentialiser le risque de
saignement. Par mesure de précaution, l'association d'inducteurs puissants du CYP2C19 doit être
déconseillée (voir rubrique 4.5).
Substrats du CYP2C8
La prudence est nécessaire chez les patients recevant un traitement concomitant par clopidogrel et un
médicament substrat du CYP2C8 (voir rubrique 4.5).
Réactions croisées entre thiénopyridines
Des réactions croisées entre thiénopyridines ayant été rapportées, il convient donc de rechercher chez
les patients tout antécédent d’hypersensibilité à une thiénopyridine (telle que clopidogrel, ticlopidine,
prasugrel) (voir rubrique 4.8). Les thiénopyridines peuvent provoquer des réactions allergiques légères
à sévères tels qu’un rash, un angioedème, ou des réactions hématologiques croisées telles qu’une
thrombocytopénie ou une neutropénie. Les patients ayant un antécédent de réaction allergique et/ou de
réaction hématologique à une thiénopyridine ont un risque accru de présenter la même ou une autre
réaction à une autre thiénopyridine. Il est recommandé de surveiller la survenue des signes
d’hypersensibilité chez les patients ayant un antécédent d’allergie à une thiénopyridine.
En raison de la présence d’AAS, la prudence est requise :
• Chez les patients présentant un antécédent d’asthme ou de réactions allergiques, ces patients
présentant un risque accru d’hypersensibilité.
• Chez les patients présentant une goutte, les concentrations d’acide urique étant augmentées
par de faibles doses d’AAS.
• Chez l’enfant de moins de 18 ans, en raison d’un lien possible avec le Syndrome de Reye
qui est une maladie très rare à l’issue parfois fatale.
• Chez les patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD), en
raison du risque d’hémolyse (voir rubrique 4.8). Ce médicament doit être administré sous
contrôle médical strict chez ces patients.
• L’alcool peut augmenter le risque de lésions gastro-intestinales lorsqu’il est pris avec
l’AAS. Les patients doivent être informés du risque de lésions gastro-intestinales et de
saignement en cas de prise d’alcool lors du traitement par clopidogrel + AAS, en particulier
si la consommation d’alcool est chronique ou importante (voir rubrique 4.5).
Syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome
DRESS)
Un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques
(syndrome DRESS) a été rapporté chez des patients prenant des AINS tels que l’AAS. Certains de ces
événements ont été fatals ou ont mis en jeu le pronostic vital. Le syndrome DRESS, se manifeste
généralement, bien que non exclusivement, par de la fièvre, une éruption cutanée, une
lymphadénopathie et/ou un gonflement du visage. D’autres manifestations cliniques peuvent inclure
une hépatite, une néphrite, des anomalies hématologiques, une myocardite ou une myosite. Parfois, les
symptômes du DRESS peuvent ressembler à une infection virale aiguë. Une éosinophilie est souvent
présente. Ce trouble étant de forme variable dans sa manifestation, d’autres systèmes d’organes non
mentionnés ici peuvent être impliqués. Il est important de noter que des manifestations précoces
d’hypersensibilité, telles que de la fièvre ou une lymphadénopathie, peuvent être présentes, même si
l’éruption cutanée n’est pas apparente. Si de tels signes ou symptômes sont présents, l’AAS doit être
arrêté et le patient doit être évalué immédiatement (voir rubrique 4.8).
Troubles gastro-intestinaux(GI)
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des
antécédents d’ulcère gastrique ou d’hémorragie gastro-duodénale ou des symptômes mineurs digestifs
hauts, car ceux-ci peuvent être dus à une ulcération gastrique pouvant entraîner une hémorragie
gastrique. Des effets indésirables gastro- intestinaux incluant des douleurs gastriques, brûlures
d’estomac, nausées, vomissements et saignements gastro-intestinaux peuvent survenir. Des
symptômes gastro-intestinaux, tels que la dyspepsie, sont fréquents et peuvent apparaître à tout
moment pendant le traitement. Les médecins doivent rester vigilants face à des signes d’ulcération et
de saignement gastro-intestinaux, et ce même en l’absence d’antécédents de troubles gastro-
intestinaux. Les patients doivent être informés des signes et symptômes des effets indésirables gastro-
intestinaux potentiels et de la conduite à tenir (voir rubrique 4.8).
Chez les patients recevant de manière concomitante du nicorandil et des AINS, y compris AAS et
ASL, il existe un risque accru de complications graves telles qu’ulcération gastro-intestinale,
perforation et hémorragie (voir rubrique 4.5).
Excipients
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris contient du lactose. Les patients présentant une intolérance
au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose
(maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris 75 mg/100 mg comprimés pelliculés contiennent du
Rouge Allura AC, ce qui peut provoquer des réactions allergiques.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Médicaments associés à un risque de saignement :
Il existe un risque accru de saignement en raison de l’effet additif potentiel. L’administration
concomitante de médicaments associés à un risque de saignement doit être réalisée avec prudence
(voir rubrique 4.4).
Anticoagulants oraux
L’administration simultanée de Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris et d’anticoagulants oraux
n’est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l’intensité des saignements (voir
rubrique 4.4). Bien que l’administration de 75 mg/jour de clopidogrel n’ait pas modifié les paramètres
pharmacocinétiques de la S-warfarine ni l’INR (International Normalised Ratio) chez les patients
traités au long cours par la warfarine, l’association du clopidogrel et de la warfarine augmente le
risque de saignement, en raison de leurs effets indépendants sur l’hémostase.
Anti GPIIb-IIIa
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris doit être utilisé avec prudence chez les patients traités par
anti GPIIb-IIIa (voir rubrique 4.4).
Héparine
Dans une étude clinique réalisée chez des sujets sains, il n’a pas été nécessaire de modifier la
posologie de l’héparine et l’activité de l’héparine sur la coagulation n’a pas été altérée.
L’administration simultanée d’héparine n’a pas modifié l’inhibition de l’agrégation plaquettaire due au
clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris et
l’héparine est possible, conduisant à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent,
l’administration simultanée de ces deux produits devra être entreprise avec prudence (voir
rubrique 4.4).
Thrombolytiques
La tolérance de l’administration simultanée de clopidogrel, de thrombolytiques spécifiques ou non de
la fibrine et d’héparines a été étudiée chez des patients présentant un infarctus du myocarde aigu. La
fréquence des saignements cliniquement significatifs a été similaire à celle observée lors de
l’administration simultanée de thrombolytiques et d’héparine avec l’AAS (voir rubrique 4.8). La
tolérance de l’administration simultanée du clopidogrel/acide acétylsalicylique et d’autres
thrombolytiques n’ayant pas été formellement établie, cette association devra être entreprise avec
prudence (voir rubrique 4.4).
AINS
Une étude clinique réalisée chez des volontaires sains a montré que l’administration concomitante de
clopidogrel et de naproxène a augmenté la fréquence des hémorragies digestives occultes. Par
conséquent, l’utilisation concomitante d’AINS y compris les inhibiteurs de la Cox-2 n’est pas
recommandée (voir rubrique 4.4).
Des données expérimentales suggèrent que l’ibuprofène pourrait inhiber l’effet sur l’agrégation
plaquettaire de faibles doses d’aspirine. Cependant, les limites de ces données et les incertitudes sur
l’extrapolation de données ex vivo à des situations cliniques ne permettent pas de conclure de façon
formelle sur une utilisation régulière d’ibuprofène, et aucun effet notable au plan clinique n’est
considéré comme plausible en cas d’utilisation occasionnelle d’ibuprofène (voir rubrique 5.1).
Métamizole
Le métamizole peut réduire les effets de l’AAS sur l’agrégation plaquettaire en cas d’administration
concomitante. Par conséquent, cette association doit être utilisée avec prudence chez les patients
prenant de l’AAS à faible dose en prévention cardiovasculaire..
Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
Les ISRS ayant une action sur l’activation plaquettaire et augmentant le risque de saignement,
l’administration concomitante d’un ISRS avec le clopidogrel doit être entreprise avec prudence.
Interactions entre le clopidogrel et d’autres médicaments
Inducteurs du CYP2C19
Le clopidogrel étant transformé en son métabolite actif en partie par le CYP2C19, l’utilisation de
médicaments induisant l’activité de cette enzyme serait susceptible d’entraîner une augmentation du
taux du métabolite actif du clopidogrel.
La rifampicine induit fortement le CYP2C19, entraînant à la fois une augmentation du taux de
métabolite actif du clopidogrel et une inhibition de l’activité des plaquettes, ce qui pourrait en
particulier potentialiser le risque de saignement. Par mesure de précaution, l'association d'inducteurs
puissants du CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubrique 4.4).
Inhibiteurs du CYP2C19
Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l’utilisation de
médicaments inhibant l’activité de cette enzyme serait susceptible d’entraîner une diminution du taux
du métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par
mesure de précaution, l’association d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être
déconseillée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Les médicaments suivants sont des exemples d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 :
oméprazole et ésoméprazole, fluvoxamine, fluoxétine, moclobémide, voriconazole, fluconazole,
ticlopidine, carbamazépine et éfavirenz.
Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
L’administration de 80 mg d’oméprazole en une prise par jour, soit en même temps que le clopidogrel,
soit à 12 heures d’intervalle, a diminué l’exposition au métabolite actif de 45% (à la dose de charge) et
de 40% (à la dose d’entretien). L’inhibition de l’agrégation plaquettaire a également diminué, de 39%
(à la dose de charge) et de 21% (à la dose d’entretien). Une interaction similaire est attendue avec
l’ésoméprazole.
Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique
(PK) / pharmacodynamique (PD) en termes de survenue d’événements cardiovasculaires majeurs ont
été rapportées dans des études observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, l’association
d’oméprazole ou d’ésoméprazole doit être déconseillée (voir rubrique 4.4).
Une diminution moins prononcée de l’exposition au métabolite actif a été observée avec le
pantoprazole ou le lansoprazole.
Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ont diminué de 20% (à la dose de charge) et de
14% (à la dose d’entretien) lors de l’association de 80 mg de pantoprazole en une prise par jour.
L’inhibition moyenne de l’agrégation plaquettaire a également diminué de 15% et 11%,
respectivement. Ces résultats indiquent que le pantoprazole peut être associé au clopidogrel.
Il n’y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l’acidité gastrique, tels que les
antihistaminiques H
2
ou les antiacides, interfèrent avec l’activité antiplaquettaire du clopidogrel.
Thérapie antirétrovirale (TAR) boostée : Les patients infectés par le VIH et traités par des thérapies
antirétrovirales boostées (TAR) présentent un risque élevé d'événements vasculaires.
Une réduction significative de l'inhibition plaquettaire a été démontrée chez des patients infectés par le
VIH et traités par TAR boostée par ritonavir ou cobicistat. Bien que la pertinence clinique de ces
résultats soit incertaine, des cas spontanés tels que des événements de réocclusion après une
désobstruction ou des événements thrombotiques après administration d’une dose de charge de
clopidogrel, ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH et traités au moyen d'un TAR
boosté par ritonavir. L'inhibition plaquettaire moyenne peut être diminuée en cas d’administration
concomitante de clopidogrel et de ritonavir. Par conséquent, l'utilisation du clopidogrel en association
avec les thérapies antirétrovirales boostées n’est pas recommandée.
Autres médicaments
Plusieurs autres études cliniques ont été réalisées en vue de déterminer les éventuelles interactions
pharmacodynamiques et pharmacocinétiques (PK) entre le clopidogrel et d’autres médicaments
administrés simultanément. Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan clinique n’a été
constatée lors de l’administration simultanée de clopidogrel et d’aténolol, de nifédipine, ou de ces
deux médicaments à la fois. De plus, l’activité pharmacodynamique du clopidogrel n’a pas présenté de
modification sensible en cas d’administration simultanée de phénobarbital ou d’œstrogènes.
L’administration concomitante du clopidogrel n’a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de
la digoxine ni ceux de la théophylline. Les antiacides n’ont pas eu d’influence sur l’absorption du
clopidogrel.
Les données de l’étude CAPRIE montrent que l’association du tolbutamide et de la phénytoïne (qui
sont métabolisés par le CYP2C9) avec le clopidogrel est bien tolérée.
Substrats du CYP2C8 : Il a été montré que le clopidogrel augmentait l’exposition au répaglinide chez
des volontaires sains. Des études in vitro ont montré que l’augmentation de l’exposition au répaglinide
est due à l’inhibition du CYP2C8 par le métabolite glucuronide du clopidogrel. En raison du risque
d’augmentation des concentrations plasmatiques, l’administration concomitante de clopidogrel et de
médicaments principalement éliminés par métabolisation par le CYP2C8 (par exemple, le répaglinide,
le paclitaxel) doit être réalisée avec prudence (voir rubrique 4.4).
Rosuvastatine : il a été démontré que le clopidogrel augmentait l’exposition à la rosuvastatine chez les
patients à savoir une multiplication par 1,4 de l’ASC sans effet sur la Cmax, après une administration
répétée d’une dose de 75 mg de clopidogrel.
Interactions entre l’AAS et d’autres médicaments
Les interactions avec les médicaments suivants ont été rapportées avec l’AAS :
Uricosuriques (benzbromarone, probénécide, sulfinpyrazone)
La prudence est recommandée en raison de la possibilité d’inhibition par l’AAS de l’effet des
uricosuriques par élimination compétitive de l’acide urique.
Méthotrexate
En raison de la présence d’AAS, le méthotrexate à des doses supérieures à 20 mg/semaine doit être
utilisé avec prudence avec Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris, car l’AAS peut inhiber
l’élimination rénale du méthotrexate, pouvant entraîner une toxicité médullaire.
Ténofovir
L’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et d’AINS peut augmenter le
risque d’insuffisance rénale.
Acide valproïque
L’administration concomitante de salicylés et d’acide valproïque peut entraîner une diminution de la
liaison aux protéines et l’inhibition du métabolisme de l’acide valproïque entrainant une augmentation
des taux sériques d’acide valproïque total et libre.
Vaccin contre la varicelle
Il est recommandé que les patients ne reçoivent pas de salicylés pendant une durée de six semaines
après avoir été vaccinés contre la varicelle. Des cas de syndrome de Reye sont survenus après
l’utilisation de salicylés lors d’infections de varicelle (voir rubrique 4.4).
Acétazolamide
La prudence est recommandée en cas d’association d’acétazolamide et de salicylés en raison d’un
risque augmenté d’acidose métabolique.
Nicorandil
Chez les patients recevant de manière concomitante du nicorandil et des AINS, y compris AAS et
ASL, il existe un risque accru de complications graves telles qu’ulcération gastro-intestinale,
perforation et hémorragie (voir rubrique 4.4).
Autres interactions avec l’AAS
Des interactions ont également été rapportées à des doses plus élevées d’AAS (doses anti-
inflammatoires) avec les médicaments suivants : inhibiteurs de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine (IEC), phénytoïne, bêtabloquants, diurétiques et antidiabétiques oraux.
Alcool
L’alcool peut augmenter le risque de lésions gastro-intestinales lorsqu’il est pris avec l’AAS. Les
patients doivent être informés du risque de lésions gastro-intestinales et de saignement en cas de prise
d’alcool lors du traitement par clopidogrel + AAS, en particulier si la consommation d’alcool est
chronique ou importante (voir rubrique 4.4).
Autres interactions avec le clopidogrel et l’AAS
Plus de 30 000 patients inclus dans des essais cliniques avec du clopidogrel et de l’AAS à des doses
inférieures ou égales à 325 mg par jour ont reçu de nombreux médicaments associés incluant des
diurétiques, bêtabloquants, IEC, inhibiteurs calciques, hypocholestérolémiants, vasodilatateurs
coronariens, antidiabétiques (dont l’insuline), antiépileptiques et anti GPIIb-IIIa, sans manifestation
notable d’interaction médicamenteuse cliniquement significative.
En dehors des interactions médicamenteuses spécifiques décrites ci-dessus, aucune autre étude
d’interaction entre Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris et certains médicaments couramment
utilisés chez les patients présentant une maladie athérothrombotique n’a été réalisée.
Comme avec les autres traitements oraux inhibiteurs de P2Y12, la co-administration des agonistes
opioïdes peut retarder et réduire l’absorption du clopidogrel, vraisemblablement en raison d’un
ralentissement de la vidange gastrique. La pertinence clinique n’est pas connue. Envisager l’utilisation
d’un médicament antiplaquettaire par voie parentérale chez les patients présentant un syndrome
coronaire aigu nécessitant la co-administration de morphine ou d’autres agonistes opioïdes.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données cliniques sur l’utilisation du clopidogrel/acide acétylsalicylique pendant la
grossesse. Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris ne doit pas être utilisé pendant les deux
premiers trimestres de la grossesse, sauf si l’état clinique de la patiente nécessite un traitement par
clopidogrel et AAS.
En raison de la présence d’AAS, Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris est contre-indiqué
pendant le troisième trimestre de la grossesse.
Clopidogrel :
Dans la mesure où il n’existe pas de données cliniques sur l’utilisation de clopidogrel pendant la
grossesse, il est préférable de ne pas utiliser le clopidogrel pendant la grossesse.
Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le
développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal (voir
rubrique 5.3).
AAS :
Faibles doses (jusqu’à 100 mg/jour) :
Des études cliniques montrent que l’administration de doses allant jusqu’à 100 mg/jour dans des
utilisations obstétricales restreintes et sous surveillance spécialisée, s’est révélée sûre.
Doses comprises entre 100 et 500 mg/jour :
Dans la mesure où il n’existe pas de données cliniques suffisantes sur l’utilisation d’AAS à des doses
comprises entre 100 et 500 mg/jour, les mêmes recommandations que pour les doses supérieures ou
égales à 500 mg s’appliquent pour cette posologie (voir ci-après).
Doses de 500 mg/jour et plus :
L’inhibition de la synthèse de la prostaglandine est susceptible d’entraîner des effets nocifs sur le
déroulement de la grossesse et/ou le développement de l’embryon /du fœtus. Des études
épidémiologiques sur l’utilisation d’inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine en début de
grossesse montrent une augmentation du risque de fausses couches, de malformations cardiaques et de
gastroschisis. Le risque absolu de malformations cardiovasculaires a augmenté de moins de 1% à
environ 1,5%. Ce risque semble augmenter avec la dose et la durée du traitement. Chez l’animal,
l’administration d’inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine a mis en évidence une toxicité sur la
reproduction (voir rubrique 5.3). Jusqu’à la 24
ème
semaine d’aménorrhée (5
ème
mois de grossesse),
l’acide acétylsalicylique ne doit pas être administré, sauf si cela s’avère clairement nécessaire.
L’administration d’AAS chez la femme souhaitant concevoir ou jusqu’à la 24
ème
semaine
d’aménorrhée (5
ème
mois de grossesse) devra être réalisée à la dose la plus faible et la durée du
traitement la plus courte possible.
A partir du début du 6
ème
mois de grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine
peuvent exposer :
• le fœtus à :
– une toxicité cardiopulmonaire (avec une fermeture prématurée du canal artériel et une
hypertension pulmonaire) ;
– un dysfonctionnement rénal pouvant entraîner une insuffisance rénale avec oligo-
hydramnios ;
• la mère et le nouveau-né, à la fin de la grossesse, à :
– un allongement du temps de saignement, un effet antiagrégant pouvant survenir même à
très faibles doses ;
– une diminution des contractions utérines entraînant un travail retardé ou prolongé.
Allaitement
Dans l’espèce humaine, il n’existe pas de données concernant l’excrétion du clopidogrel dans le lait
maternel. Les études réalisées chez l’animal ont montré une excrétion du clopidogrel dans le lait
maternel. L’AAS est excrété dans le lait maternel en quantité limitée. L’allaitement devra donc être
arrêté pendant le traitement par Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris.
Fertilité
Il n’y a pas de données de fertilité en cas de traitement par clopidogrel/acide acétylsalicylique. Les
études effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’altération de la fertilité avec le clopidogrel. On ne
sait pas si l’AAS aux doses contenues dans Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris peut altérer la
fertilité.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à
conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 42 000 patients ayant participé aux études
cliniques dont plus de 30 000 ont été traités par clopidogrel et AAS, et plus de 9 000 traités pendant un
an ou plus. Les effets indésirables notables au plan clinique qui ont été enregistrés au cours de 4
grandes études, l’étude CAPRIE (étude comparant le clopidogrel seul à l’AAS) et les études CURE,
CLARITY et COMMIT (études comparant le clopidogrel associé avec l’AAS à l’AAS seul) sont
présentés ci-après. Dans CAPRIE, la tolérance du clopidogrel 75 mg/jour s’est révélée comparable à
celle de l’AAS 325 mg/jour, indépendamment de l’âge, du sexe et de la race. En plus de l’expérience
au cours des études cliniques, des effets indésirables ont été spontanément rapportés.
Les saignements sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés tant dans les études
cliniques que depuis la mise sur le marché. Ils sont principalement rapportés pendant le premier mois
de traitement.
Dans CAPRIE, chez les malades traités par clopidogrel ou par AAS, la fréquence globale des
saignements a été de 9,3%. La fréquence des épisodes sévères était similaire pour le clopidogrel et
pour l’AAS.
Dans CURE, il n’a pas été constaté d’augmentation des saignements majeurs avec l’association
clopidogrel + AAS dans les 7 jours suivant un pontage coronarien chez les malades qui avaient arrêté
leur traitement plus de 5 jours avant la chirurgie. Chez les malades qui sont restés sous traitement au
cours de ces 5 jours, cette fréquence a été de 9,6% pour l’association clopidogrel + AAS et de 6,3%
pour l’AAS.
Dans CLARITY, une augmentation globale des saignements a été constatée dans le groupe
clopidogrel + AAS vs le groupe AAS seul. La fréquence des saignements majeurs était similaire entre
les groupes. Ceci était homogène dans les sous-groupes de patients définis selon les caractéristiques
initiales des patients et le type de traitement fibrinolytique ou d’héparine.
Dans COMMIT, le taux global des hémorragies majeures non cérébrales et des hémorragies cérébrales
était faible et similaire dans les 2 groupes.
Dans TARDIS, les patients ayant subi un accident vasculaire cérébral ischémique récent et recevant un
traitement antiplaquettaire intensif à base de trois médicaments (AAS + clopidogrel + dipyridamole)
présentaient plus d'hémorragies et des hémorragies plus graves par rapport au clopidogrel seul ou à
l'AAS et au dipyridamole combinés (OR commun ajusté 2,54, IC 95 % 2,05-3,16, p < 0,0001).
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables survenus soit avec le clopidogrel seul, soit avec l’AAS seul, soit avec
l’association clopidogrel + AAS, pendant les études cliniques ou spontanément rapportés sont
présentés dans le tableau ci-dessous. Leur fréquence est définie en utilisant la convention suivante :
fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très
rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Pour chaque classe de système d’organes, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre
décroissant de gravité.
Système classe-
organe
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare,
fréquence
indéterminée
Affections
hématologiques et
du système
lymphatique
Thrombocytopénie,
leucopénie,
éosinophilie
Neutropénie, y
compris
neutropénie sévère
Purpura
thrombopénique
thrombotique
(PTT) (voir
rubrique 4.4),
insuffisance
médullaire
*
,
aplasie médullaire,
pancytopénie,
bicytopénie
*
,
agranulocytose,
thrombocytopénie
sévère,
hémophilie A
acquise,
granulocytopénie,
anémie, anémie
hémolytique chez
les patients ayant
un déficit en
glucose-6-phospha
te déshydrogénase
(G6PD)
*
(voir
rubrique 4.4)
Affections
cardiaques
Syndrome de
Kounis (Angine
vasospastique
d’origine
allergique /
Infarctus du
myocarde
d’origine
allergique) dans le
contexte d’une
réaction
d’hypersensibilité
à l’acide
acétylsalicylique
*
ou au clopidogrel
**
Système classe-
organe
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare,
fréquence
indéterminée
Affections du
système
immunitaire
Choc
anaphylactique
*
,
maladie sérique,
réactions
anaphylactoïdes,
réactions
allergiques
croisées entre
thiénopyridines
(telles que
ticlopidine,
prasugrel) (voir
rubrique 4.4)
**
,
syndrome
hypoglycémique
auto-immun,
pouvant conduire à
des hypoglycémies
sévères,
particulièrement
chez les patients
avec un sous-type
HLA DRA4 (plus
fréquent chez la
population
japonaise)
**
,
aggravation des
symptômes
d’allergie
alimentaire
*
Troubles du
métabolisme et de
la nutrition
Hypoglycémie
*
,
goutte
*
(voir
rubrique 4.4)
Affections
psychiatriques
Hallucinations,
confusion
Affections du
système nerveux
Hémorragie
intracrânienne
(quelques cas dont
l’issue a été fatale
ont été rapportés
en particulier chez
le sujet âgé),
céphalée,
paresthésie,
étourdissement
Troubles du goût,
agueusie
Affections
oculaires
Saignement
oculaire
(conjonctival,
intra-oculaire,
rétinien)
Affections de
l’oreille et du
labyrinthe
Vertige
Perte de l’audition
*
ou acouphènes
*
Système classe-
organe
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare,
fréquence
indéterminée
Affections
vasculaires
Hématome
Hémorragie grave,
hémorragie d’une
plaie opératoire,
vascularite
(incluant le
purpura
rhumatoïde de
Henoch-
Schönlein
*
),
hypotension
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Epistaxis
Saignement des
voies respiratoires
(hémoptysie,
hémorragie
pulmonaire),
bronchospasme,
pneumopathie
interstitielle,
pneumopathie à
éosinophiles,
œdème pulmonaire
non cardiogénique
en cas d’utilisation
au long cours et
dans le contexte
d’une réaction
d’hypersensibilité
liée à l’acide
acétylsalicylique
*
Système classe-
organe
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare,
fréquence
indéterminée
Affections gastro-
intestinales
Hémorragie
gastro- intestinale,
diarrhée, douleur
abdominale,
dyspepsie
Ulcère gastrique et
ulcère duodénal,
gastrite,
vomissement,
nausée,
constipation,
flatulence
Hémorragie rétro-
péritonéale
Hémorragie gastro-
intestinale et rétro-
péritonéale à issue
fatale, pancréatite.
Troubles du tube
digestif haut
(œsophagite,
ulcération
œsophagienne,
perforation,
gastrite érosive,
duodénite érosive ;
ulcères/perforation
s gastro-
duodénaux)
*
;
Troubles du tube
digestif bas
(ulcères de
l’intestin grêle
[jéjunum, iléon] et
du gros intestin
[colon, rectum],
colite et
perforation
intestinale)
*
;
symptômes
digestifs hauts tels
que gastralgie*
(voir
rubrique 4.4) ; ces
réactions gastro-
intestinales liées à
l’AAS peuvent ou
non être associées
à une hémorragie
et peuvent se
produire quelle que
soit la dose d’AAS
et chez les patients
avec ou sans signes
d’alerte ou
d’antécédents
gastro-intestinaux
graves
*
.
Colite (dont colite
ulcéreuse et colite
lymphocytaire),
stomatite,
pancréatite aiguë
dans le contexte
d’une réaction
d’hypersensibilité
à l’acide
acétylsalicylique
*
Système classe-
organe
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare,
fréquence
indéterminée
Affections
hépatobiliaires
Insuffisance
hépatique aiguë,
atteinte hépatique,
principalement
hépatocellulaire
*
,
hépatite, élévation
des enzymes
hépatiques
*
,
anomalie des tests
de la fonction
hépatique, hépatite
chronique
*
Affections de la
peau et du tissus
sous-cutané
Contusion
Rash, prurit,
saignement cutané
(purpura)
Éruption bulleuse
(syndrome de
Lyell, Syndrome
de Stevens-
Johnson, érythème
polymorphe),
pustulose
exanthématique
aiguë généralisée
(PEAG),
angioedème,
syndrome
d’hypersensibilité
médicamenteuse,
éruptions cutanées
avec éosinophilie
et symptômes
systémiques
(syndrome
DRESS) (voir
rubrique 4.4.*),
rash érythémateux,
exfoliation
cutanée, urticaire,
eczéma, lichen
plan, érythème
pigmenté fixe
*
Affections des
organes de
reproduction et du
sein
Gynécomastie
Affections
musculo-
squelettiques et
systémiques
Saignement
musculo-articulaire
(hémarthrose),
arthrite, arthralgie,
myalgie
Système classe-
organe
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare,
fréquence
indéterminée
Affections du rein
et des voies
urinaires
Hématurie
Insuffisance
rénale
*
,
insuffisance rénale
aiguë
(particulièrement
chez les patients
souffrant déjà
d’une insuffisance
rénale, d’une
décompensation
cardiaque, d’un
syndrome
néphrétique, ou
traités avec des
diurétiques)
*
,
glomérulonéphrite,
augmentation de la
créatinine sanguine
Troubles généraux
et anomalies au
site
d’administration
Saignement au
point d’injection
Fièvre, œdème
*
Investigations
Allongement du
temps de
saignement,
diminution du
nombre de
neutrophiles,
diminution du
nombre des
plaquettes
*
Information provenant de données publiées pour l’AAS avec fréquence « indéterminée ».
**
Information relative au clopidogrel avec fréquence « indéterminée ».
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration (voir Annexe V).
4.9 Surdosage
Clopidogrel
Le surdosage peut conduire à un allongement du temps de saignement et à des complications
hémorragiques. L’instauration d’un traitement approprié doit être envisagée en cas de saignement. Il
n’existe aucun antidote connu à l’activité pharmacologique du clopidogrel. Si une correction rapide
d’un temps de saignement prolongé est nécessaire, une transfusion plaquettaire peut corriger les effets
du clopidogrel.
AAS
Les symptômes suivants sont associés à une intoxication modérée : étourdissement, céphalée,
acouphènes, confusion et symptômes gastro-intestinaux (nausée, vomissement et douleurs gastriques).
Les intoxications sévères entraînent de graves perturbations de l’équilibre acido-basique. Le premier
effet est une hyperventilation menant à une alcalose respiratoire. Une acidose respiratoire intervient
dans un second temps en raison d’une dépression du centre respiratoire. Une acidose métabolique
survient également en raison de la présence de salicylates. Etant donné que les enfants, les nourrissons
et les tout-petits sont souvent vus à un stade tardif de l’intoxication, ils ont généralement déjà atteint le
stade de l’acidose.
Les symptômes suivants sont aussi susceptibles de survenir : hyperthermie avec transpiration
conduisant à une déshydratation, une agitation, des convulsions, des hallucinations et une
hypoglycémie. La dépression du système nerveux central peut conduire au coma, au collapsus
cardiovasculaire et à l’arrêt respiratoire. La dose létale d’acide acétylsalicylique est de 25 à 30 g. Des
concentrations plasmatiques en salicylate supérieures à 300 mg/L (1,67 mmol/L) suggèrent une
intoxication.
Le surdosage en association fixe d’AAS et clopidogrel peut être associé à une augmentation des
saignements ainsi qu’à des complications de saignements existants en raison de l’activité
pharmacologique du clopidogrel et de l’AAS.
Un œdème pulmonaire non cardiogénique peut survenir en cas de surdosage aigu et chronique avec
l’acide acétylsalicylique (voir rubrique 4.8).
En cas d’ingestion d’une dose toxique, l’hospitalisation est impérative. S’il s’agit d’une intoxication
modérée, une tentative de vomissement forcé peut être pratiquée ; en cas d’échec, un lavage gastrique
est indiqué. Du charbon actif (adsorbant) et du sulfate de sodium (laxatif) sont alors administrés. Une
alcalinisation de l’urine (250 mmol de bicarbonate de sodium pendant 3 heures) associée à une
surveillance du pH urinaire est indiquée. L’hémodialyse reste le traitement de choix pour les
intoxications sévères. Le traitement des autres signes d’intoxication est un traitement symptomatique.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire à l’exclusion de l’héparine,
code ATC : B01AC30.
Mécanisme d’action
Le clopidogrel est une pro-drogue dont l’un des métabolites est un inhibiteur de l’agrégation
plaquettaire. Le clopidogrel doit être métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 pour que soit
synthétisé son métabolite actif qui inhibe l’agrégation plaquettaire. Le métabolite actif du clopidogrel
inhibe de façon sélective la fixation de l’adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire
P2Y
12
, et donc l’activation du complexe GPIIb/IIIa provoquée par l’ADP, de sorte que l’agrégation
plaquettaire est inhibée. Suite à cette fixation irréversible, le fonctionnement des plaquettes est modifié
pour le reste de leur durée de vie (environ 7 à 10 jours) et la restauration d’une fonction plaquettaire
normale correspond à la période de renouvellement des plaquettes. L’agrégation plaquettaire
provoquée par d’autres agonistes de l’ADP est également inhibée par la neutralisation de
l’amplification de l’activation plaquettaire par l’ADP libéré.
Le métabolite actif étant synthétisé par les enzymes du cytochrome P450, dont certaines sont
polymorphes ou inhibées par d’autres médicaments, tous les patients n’auront pas une inhibition
plaquettaire adaptée.
Effets pharmacodynamiques
L’administration répétée de 75 mg de clopidogrel par jour s’est traduite par une inhibition importante
de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP à partir du 1er jour de traitement ; cette inhibition
augmente progressivement pour atteindre un plateau d’équilibre entre le 3ème et le 7ème jour. A l’état
d’équilibre, la dose quotidienne de 75 mg par jour a permis d’obtenir un taux moyen d’inhibition de
40% à 60%. L’agrégation plaquettaire et le temps de saignement sont revenus progressivement à leurs
valeurs initiales, généralement dans les 5 jours après l’arrêt du traitement.
L’acide acétylsalicylique inhibe l’agrégation plaquettaire par inhibition irréversible de la
prostaglandine cyclo-oxygénase, diminuant ainsi la synthèse du thromboxane A
2
qui est un inducteur
de l’agrégation plaquettaire et de la vasoconstriction. Cet effet dure toute la durée de vie de la
plaquette.
Des données expérimentales suggèrent que l’ibuprofène pourrait inhiber l’effet sur l’agrégation
plaquettaire de faibles doses d’aspirine. Dans une étude dans laquelle une dose unique de 400 mg
d’ibuprofène était administrée dans un intervalle de 8 heures avant et 30 minutes après
l’administration de 81 mg d’aspirine à libération immédiate, une réduction de l’effet de l’AAS sur la
synthèse du thromboxane ou sur l’inhibition de l’agrégation plaquettaire a été observée. Cependant, les
limites de ces données et les incertitudes sur l’extrapolation de données ex vivo à des situations
cliniques ne permettent pas de conclure de façon formelle sur une utilisation régulière d’ibuprofène, et
aucun effet notable au plan clinique n’est considéré comme plausible en cas d’utilisation occasionnelle
d’ibuprofène.
Efficacité et sécurité clinique
La tolérance et l’efficacité du clopidogrel en association l’AAS ont été évaluées au cours de 3 études
menées en double-aveugle chez plus de 61 900 patients : les études CURE, CLARITY et COMMIT
qui ont comparé le clopidogrel + l’AAS à l’AAS seul, d’autres traitements conventionnels étant
associés dans les 2 groupes.
L’étude CURE a inclus 12 562 patients ayant un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du
segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) et se présentant dans les 24 heures
suivant le début du plus récent épisode d’angor ou de symptômes en rapport avec une ischémie. Les
patients devaient avoir des modifications ECG compatibles avec un nouvel épisode ischémique ou des
enzymes cardiaques élevées ou des troponines I ou T supérieures à au moins deux fois la limite
supérieure de la normale. Les malades ont reçu de façon aléatoire du clopidogrel (dose de charge de
300 mg suivie par 75 mg par jour, N = 6 259) + de l’AAS (75 – 325 mg en une prise par jour) ou de
l’AAS seul (75 – 325 mg en une prise par jour ; N = 6 303), les deux groupes recevant d’autres
traitements standards. Les patients ont été traités pendant une durée allant jusqu’à 1 an. Dans CURE,
823 patients (6,6%) ont été traités de façon concomitante par des anti GPIIb – IIIa. Un traitement par
héparine a été administré chez plus de 90% des patients et le risque relatif de saignement entre les
groupes clopidogrel + AAS et AAS seul n’a pas été significativement influencé par le traitement
concomitant par héparine.
Le nombre de patients présentant un des composants du critère du jugement principal [décès
cardiovasculaire (CV), infarctus du myocarde (IDM) ou accident vasculaire cérébral] a été de 582
(9,3%) dans le groupe traité par clopidogrel + AAS et de 719 (11,4%) dans le groupe traité par AAS
seul, correspondant à une réduction du risque relatif (RRR) de 20% (IC à 95% : 10% – 28%,
p = 0,00009) en faveur du groupe traité par clopidogrel + AAS (RRR de 17% chez les patients traités
de façon conservatrice, de 29% lorsqu’ils bénéficiaient d’une angioplastie coronaire avec ou sans pose
de stent et de 10% lorsqu’ils bénéficiaient d’un pontage coronarien). De nouveaux événements
cardiovasculaires (critère principal) ont été évités, avec une réduction du risque relatif de 22 % (IC :
8,6 – 33,4), 32 % (IC : 12,8 – 46,4), 4 % (IC : −26,9 – 26,7), 6 % (IC : −33,5 – 34,3), 14 % (IC :
−31,6 – 44,2) durant les intervalles respectifs suivants : 0-1 mois, 1-3 mois, 3–6 mois, 6–9 mois et 9–
12 mois. Ainsi, au-delà de 3 mois de traitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel + AAS
n’a pas augmenté alors que le risque hémorragique persistait (voir rubrique 4.4).
L’utilisation du clopidogrel dans CURE a été associée à une diminution du recours au traitement
thrombolytique (RRR = 43,3 % ; IC : 24,3 % – 57,5 %) et aux anti GPIIb-IIIa (RRR = 18,2 % ; IC :
6,5 % – 28,3 %).
Le nombre de patients présentant un des composants du co-critère de jugement principal (décès CV,
IDM, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) a été de 1 035 (16,5%) dans le groupe traité
par clopidogrel + AAS et de 1 187 (18,8%) dans le groupe traité par AAS seul, correspondant à une
réduction du risque relatif de 14% (IC à 95% : 6% – 21%, p = 0,0005) en faveur du groupe traité par
clopidogrel + AAS. Ce bénéfice était surtout lié à la réduction statistiquement significative de
l’incidence des infarctus du myocarde [287 (4,6%) dans le groupe traité par clopidogrel + AAS et 363
(5,8%) dans le groupe AAS seul]. Il n’a pas été observé d’effet sur la fréquence des réhospitalisations
pour angor instable.
Les résultats obtenus sur des populations de patients présentant des caractéristiques différentes (tel
qu’angor instable ou IDM sans onde Q, niveau de risque faible à élevé, diabète, nécessité d’une
revascularisation, âge, sexe, etc.) ont été cohérents avec les résultats de l’analyse principale. En
particulier, dans une analyse post-hoc portant sur 2 172 patients (soit 17% de la population totale de
l’étude CURE) ayant bénéficié d’une pose de stent (Stent-CURE), les données ont montré une
réduction significative du risque relatif de 26,2% en faveur du clopidogrel comparé au placebo sur le
critère de jugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral), ainsi qu’une réduction
significative du risque relatif de 23,9% sur le co-critère de jugement principal (décès CV, IDM,
accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire). Par ailleurs, le profil de tolérance du clopidogrel
dans ce sous-groupe de patients n’a pas soulevé de problème particulier. Ainsi, les résultats de ce sous-
groupe sont cohérents avec les résultats de l’ensemble de l’étude.
Chez les patients ayant un IDM aigu avec sus-décalage du segment ST, la tolérance et l’efficacité du
clopidogrel ont été évaluées dans 2 études randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo :
CLARITY, une analyse prospective de sous-groupes de CLARITY (ICP CLARITY), et COMMIT.
L’étude CLARITY a inclus 3 491 patients se présentant dans les 12 premières heures d’un IDM avec
sus- décalage du segment ST et pour lesquels un traitement thrombolytique était programmé. Les
patients ont reçu du clopidogrel (dose de charge de 300 mg puis 75 mg/jour, n = 1 752) + de l’AAS ou
de l’AAS seul (n = 1 739) (150 à 325 mg en dose de charge puis 75 à 162 mg/jour), en association
pour les 2 groupes à un agent fibrinolytique et, si indiqué, une héparine. Les patients ont été suivis
pendant 30 jours. Le critère principal d’évaluation était défini par la survenue du critère combiné
associant l’occlusion de l’artère responsable de l’infarctus vue à la coronarographie réalisée avant la
sortie de l’hôpital, le décès ou la récidive d’un IDM avant la coronarographie. Pour les patients
n’ayant pas eu de coronarographie, le critère principal d’évaluation était le décès ou une récidive
d’IDM avant le 8ème jour ou avant la sortie de l’hôpital. Dans la population de l’étude, 19,7% des
patients inclus étaient des femmes et 29,2% des patients avaient 65 ans ou plus. Au total, 99,7% des
patients ont reçu des fibrinolytiques (spécifiques de la fibrine : 68,7%, non spécifiques de la fibrine :
31,1%), 89,5% une héparine, 78,7% des bêtabloquants, 54,7% des inhibiteurs de l’enzyme de
conversion de l’angiotensine et 63% des statines.
Quinze pourcent (15,0 %) des patients du groupe clopidogrel + AAS et 21,7 % du groupe AAS seul
ont présenté un évènement du critère principal ce qui représente une réduction du risque absolu de
6,7 % et une réduction des odds de 36 % en faveur du clopidogrel (IC 95 % : 24 – 47% ; p < 0,001),
essentiellement due à une diminution du taux d’occlusion de l’artère responsable de l’infarctus. Ce
bénéfice était homogène dans les sous-groupes pré-spécifiés incluant l’âge et le sexe des patients, la
localisation de l’infarctus et le type de fibrinolytique ou d’héparine utilisé.
L’analyse des sous-groupes de l’ICP CLARITY a porté sur 1 863 patients atteints de syndrome
coronarien aigu avec sus-décalage du segment ST (STEMI) traités par ICP. Les patients recevant une
dose de charge de 300 mg de clopidogrel (n = 933) ont présenté une réduction significative de
l’incidence du critère associant décès cardiovasculaire, IDM ou accident vasculaire cérébral après une
ICP, par rapport à ceux recevant un placebo (n = 930) (3,6 % avec le prétraitement par clopidogrel
contre 6,2 % avec le placebo, RC : 0,54 ; IC à 95 % : 0,35 à 0,85 ; p = 0,008). Les patients recevant
une dose de charge de 300 mg de clopidogrel ont présenté une réduction significative de l’incidence
du critère décès cardiovasculaire, IDM ou accident vasculaire cérébral dans les 30 jours suivant l’ICP
par rapport à ceux recevant le placebo (7,5 % avec le prétraitement par clopidogrel contre 12,0 % avec
le placebo, RC : 0,59 ; IC à 95 % : 0,43 à 0,81 ; p = 0,001). Cependant, ce critère d’évaluation
composite, lorsqu’il a été évalué dans la population globale de l’étude CLARITY, n’était pas
statistiquement significatif comme critère d’évaluation secondaire. Aucune différence significative n’a
été observée au niveau des taux de saignement mineur ou majeur entre les deux traitements (2,0 %
avec le prétraitement par clopidogrel contre 1,9 % avec le placebo, p > 0,99). Les résultats de cette
analyse soutiennent l’utilisation précoce de la dose de charge de clopidogrel dans le syndrome
coronarien aigu avec sus-décalage du segment ST (STEMI) et la stratégie de prétraitement de routine
par clopidogrel chez les patients subissant une ICP.
L’étude COMMIT a été menée selon un plan factoriel 2×2 et a inclus 45 852 patients présentant une
suspicion d’IDM, dans les 24 heures après le début des symptômes associés à des anomalies à l’ECG
(sus-décalage du segment ST, sous-décalage du segment ST ou bloc de branche gauche). Les patients
ont reçu du clopidogrel (75 mg/jour, n = 22 961) + de l’AAS (162 mg/jour) ou de l’AAS seul
(162 mg/jour) (n = 22 891) pendant 28 jours ou jusqu’à la sortie de l’hôpital. Les 2 critères principaux
d’évaluation étaient les décès de toutes causes et la 1ère survenue d’un évènement du critère combiné
associant récidive d’infarctus, accident vasculaire cérébral ou décès. Dans la population de l’étude,
27,8% des patients inclus étaient des femmes, 58,4% des patients avaient 60 ans ou plus (26% avaient
70 ans ou plus) et 54,5% des patients ont reçu un traitement fibrinolytique.
L’association clopidogrel + AAS a réduit significativement le risque relatif de décès toutes causes de
7% (p = 0,029) et le risque relatif du critère combiné associant récidive d’infarctus, accident vasculaire
cérébral ou décès de 9% (p = 0,002), ce qui représente une réduction du risque absolu de 0,5% et 0,9%
respectivement. Ce bénéfice était homogène quel que soit l’âge, le sexe et la présence ou non d’un
traitement fibrinolytique et ce bénéfice a été observé dès les premières 24 heures.
Traitement à long terme (12
mois) par clopidogrel plus AAS chez les patients atteints de syndrome
coronarien aigu avec sus-décalage du segment ST (STEMI) après une ICP
CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Adverse Events During Observation)
Cet essai randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo a été mené aux États-Unis et au
Canada pour évaluer le bénéfice d’un traitement à long terme (12 mois) par clopidogrel après une ICP.
Il y avait 2 116 patients randomisés pour recevoir une dose de charge de clopidogrel de 300 mg
(n = 1 053) ou un placebo (n = 1 063) 3 à 24 heures avant l’ICP. Tous les patients ont également reçu
325 mg d’aspirine. Par la suite, tous les patients ont reçu 75 mg/jour de clopidogrel jusqu’au Jour 28
dans les deux groupes. Du jour 29 jusqu’à 12 mois, les patients du groupe clopidogrel ont reçu
75 mg/jour de clopidogrel et ceux du groupe témoin ont reçu un placebo. Les deux groupes ont reçu de
l’AAS tout au long de l’étude (81 à 325 mg/jour). À 1 an, une réduction significative du risque
combiné de décès, d’IM ou d’accident vasculaire cérébral a été observée avec le clopidogrel (réduction
relative de 26,9 % ; IC à 95 % : 3,9 % à 44,4 % ; p = 0,02 ; réduction absolue de 3 %) par rapport au
placebo. Aucune augmentation significative du taux de saignement majeur (8,8 % avec le clopidogrel
contre 6,7 % avec le placebo ; p = 0,07) ou de saignement mineur (5,3 % avec le clopidogrel contre
5,6 % avec le placebo ; p = 0,84) à 1 an n’a été observée. Le principal résultat de cette étude est que la
poursuite du clopidogrel et de l’AAS pendant au moins 1 an entraîne une réduction statistiquement et
cliniquement significative des événements thrombotiques majeurs.
EXCELLENT (Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting)
Cet essai prospectif, randomisé, en ouvert, a été mené en Corée afin d’évaluer si la double
antiagrégation-plaquettaire (DAPT) à 6 mois était non inférieure à une DAPT à 12 mois après
l’implantation de stents à élution de médicaments. L’étude incluait 1 443 patients ayant subi une
implantation et randomisés pour recevoir une DAPT de 6 mois (AAS 100 à 200 mg/jour plus
clopidogrel 75 mg/jour pendant 6 mois, puis AAS seul jusqu’à 12 mois) ou une DAPT de 12 mois
(AAS 100 à 200 mg/jour plus clopidogrel 75 mg/jour pendant 12 mois). Aucune différence
significative n’a été observée au niveau de l’incidence des défaillances du vaisseau cible (critère
composite associant décès cardiaque, IDM ou revascularisation du vaisseau cible), qui constituait le
critère d’évaluation principal, entre les groupes DAPT à 6 mois et à 12 mois (RR : 1,14 ; IC à 95 % :
0,70 à 1,86 ; p = 0,60). En outre, l’étude n’a montré aucune différence significative au niveau du
critère d’évaluation de la sécurité d’emploi (composite de décès, IDM, accident vasculaire cérébral,
thrombose de stent ou saignement majeur TIMI) entre les groupes DAPT à 6 mois et à 12 mois (RR :
1,15 ; IC à 95 % : 0,64 à 2,06 ; p = 0,64). Le principal résultat de cette étude était que la DAPT à
6 mois était non inférieure à la DAPT à 12 mois en termes de risque de défaillance du vaisseau cible.
Désescalade des agents inhibiteurs des P2Y
12
dans le SCA
Le changement de traitement (switch) à partir d’un plus puissant inhibiteur des récepteurs P2Y
12
vers
le clopidogrel en association à l’aspirine, après la phase aiguë d’un SCA a été évalué dans deux études
randomisées : TOPIC et TROPICAL-ACS. Il s’agit de deux études indépendantes réalisées par un tiers
et portant sur des évènements cliniques.
Le bénéfice clinique apporté par les plus puissants inhibiteurs des P2Y
12
, ticagrelor et prasugrel, dans
leurs études pivotales est lié à une réduction significative des récidives d’évènements ischémiques
(incluant la Thrombose de Stent [TS] aiguë et sub-aiguë, l’Infarctus du myocarde [IDM] et la
revascularisation en urgence). Bien que le bénéfice ischémique ait été constant au cours de la première
année, une réduction plus importante de la récidive ischémique post SCA a été observée dans les
premiers jours suivants l’initiation du traitement. En revanche, des analyses post-hoc ont démontré une
augmentation statistiquement significative du risque de saignement avec les plus puissants inhibiteurs
des P2Y
12
, survenant principalement durant la phase d’entretien, au-delà du premier mois après un
SCA. TOPIC et TROPICAL-ACS ont été conçues pour étudier comment limiter les évènements
hémorragiques tout en maintenant l’efficacité.
TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome)
Cet essai randomisé, en ouvert, a inclus des patients avec SCA nécessitant une Intervention
Coronarienne Percutanée (ICP). Les patients sous traitement par aspirine associée à un plus puissant
inhibiteur des P2Y
12
et ne présentant pas d’effets indésirables à un mois, changeaient de traitement
pour une association fixe de clopidogrel plus aspirine (désescalade de la double antiagrégation
plaquettaire [DAPT]) ou continuaient le même traitement (DAPT inchangée).
Au total, 645 sur 646 patients avec syndrome coronarien aigu avec sus-décalage du segment ST
(STEMI), ou sans sus décalage du segment ST (NSTEMI) ou angor instable ont été analysés. (DAPT
Désescalade (n = 322) ; DAPT inchangée (n = 323)). 316 patients (98,1%) dans le groupe DAPT
désescalade et 318 patients (98,5%) dans le groupe DAPT inchangée ont été suivis pendant un an. La
durée médiane de suivi pour les deux groupes était de 359 jours. Les caractéristiques de la cohorte
étudiée étaient similaires dans les deux groupes.
Le critère composite principal, comportant les décès cardiovasculaires, accidents vasculaires
cérébraux, revascularisation en urgence, saignements avec un score hémorragique BARC (Bleeding
Academic Research Consortium) ≥ 2, a été mesuré un an après un SCA. Ce critère composite est
survenu chez 43 patients (13,4 %) dans le groupe DAPT désescalade et chez 85 patients (26,3 %) dans
le groupe DAPT inchangée (p < 0,01). Cette différence statistiquement significative était
principalement soutenue par des évènements hémorragiques moins fréquents, sans différence constatée
dans les événements ischémiques (p = 0,36), alors que les saignements avec un score BARC ≥ 2 sont
apparus moins fréquemment dans le groupe DAPT désescalade (4,0%) contre (14,9%) dans le groupe
DAPT inchangée (p < 0,01). Les événements hémorragiques définis comme tous types de saignements
BARC sont survenus chez 30 patients (9,3%) dans le groupe DAPT désescalade et chez 76 patients
(23,5%) dans le groupe DAPT inchangée (p < 0.01).
TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment
for Acute Coronary Syndromes)
Cet essai randomisé, en ouvert, a inclus 2 610 patients avec des biomarqueurs de SCA positifs après
une ICP réussie. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit prasugrel 5 ou 10mg/j (Jours 0 –
14) (n = 1 306), soit prasugrel 5 ou 10mg/j (Jours 0 – 7) puis une désescalade vers le clopidogrel
75mg/j (Jours 8 – 14) (n = 1 306) en association avec l’aspirine (< 100mg/j). Au jour 14, un test de
fonction plaquettaire était effectué. Les patients uniquement sous prasugrel seul poursuivaient leur
traitement pendant 11,5 mois.
Les patients en désescalade étaient soumis à un test de Haute Réactivité Plaquettaire (HRP). Si ce test
montrait un HRP ≥ 46 unités, les patients étaient re-escaladés vers prasugrel 5 ou 10 mg/j pour
11,5 mois ; si ce test montrait un HRP < 46 unités, les patients poursuivaient leur traitement sous
clopidogrel 75 mg/j pendant 11,5 mois. En conséquence, le groupe désescalade guidée par le test de
fonction plaquettaire comportait des patients sous prasugrel (40%) et sous clopidogrel (60%). Tous les
patients poursuivaient leur traitement par aspirine et étaient suivis pendant un an.
Le critère principal (incidence combinée de décès cardio-vasculaires, infarctus du myocarde, accidents
vasculaires cérébraux et saignements avec un score BARC ≥ 2 à 12 mois) a été atteint, montrant une
non-infériorité. Quatre-vingt-quinze patients (7 %) dans le groupe de la désescalade guidée et 118
patients (9 %) dans le groupe contrôle (p non-infériorité = 0,0004) ont présenté un évènement. La
désescalade guidée n’a pas conduit à une augmentation du risque combiné d’évènements ischémiques
(2,5 % dans le groupe désescalade vs 3,2 % dans le groupe contrôle ; p non-infériorité = 0,0115), ni
sur le principal critère secondaire comportant les saignements avec un score BARC ≥ 2 ([5 %] dans le
groupe désescalade contre 6 % dans le groupe contrôle [p = 0,23]). L’incidence cumulée de tous les
évènements hémorragique (score BARC de 1 à 5) était de 9% (114 évènements) dans le groupe de
désescalade guidée versus 11% (137 évènements) dans le groupe contrôle (p = 0,14).
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre des
résultats d’études réalisées avec le médicament de référence contenant du clopidogrel/acide
acétylsalicylique dans tous les sous-groupes de population pédiatrique dans le traitement de
l’athérosclérose coronaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Clopidogrel :
Absorption
Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale d’une dose unique ou de doses
répétées de 75 mg/jour. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de clopidogrel
inchangé (environ 2,2 à 2,5 ng/ml après administration orale d’une dose unique de 75 mg) sont
obtenues environ 45 minutes après l’administration. Les données d’élimination urinaire des
métabolites de clopidogrel indiquent que le taux d’absorption est au moins égal à 50%.
Distribution
In vitro, le clopidogrel et son principal métabolite circulant (inactif) se lient de façon réversible aux
protéines plasmatiques humaines (taux de liaison respectifs de 98 % et de 94 %). Cette liaison aux
protéines n’est pas saturable in vitro sur une large gamme de concentrations.
Biotransformation
Le clopidogrel subit une biotransformation importante au niveau hépatique. In vitro et in vivo, le
clopidogrel est métabolisé selon 2 principales voies métaboliques : la première par le biais des
estérases, conduisant à une hydrolyse en dérivé acide carboxylique inactif (correspondant à 85 % des
métabolites circulants), et la deuxième par le biais des cytochromes P450. Le clopidogrel est d’abord
transformé en métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel. La deuxième étape est une transformation
de ce métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel en métabolite actif, un dérivé thiol du clopidogrel. Le
métabolite actif est formé principalement par le CYP2C19 avec des contributions de plusieurs autres
enzymes CYP, notamment les CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4. Le métabolite actif thiol, qui a été isolé
in vitro, se fixe rapidement et de façon irréversible aux récepteurs plaquettaires, inhibant ainsi
l’agrégation plaquettaire.
La C
max
du métabolite actif est multipliée par 2 après une dose de charge unique de 300 mg de
clopidogrel versus après 4 jours de traitement à une dose d’entretien de 75 mg par jour. La C
max
est
observée environ 30 à 60 minutes après la prise.
Elimination
Après l’administration par voie orale d’une dose de clopidogrel marqué au
14
C chez l’homme, 50 %
environ de la dose sont éliminés dans les urines et 46 % environ dans les selles au cours des
120 heures qui suivent l’administration. Après l’administration par voie orale d’une dose unique de
75 mg de clopidogrel, la demi-vie d’élimination du clopidogrel est de 6 heures environ. La demi-vie
d’élimination du principal métabolite circulant (inactif) a été de 8 heures tant après administration
d’une dose unique qu’après administration réitérée.
Pharmacogénétique
Le CYP2C19 est impliqué dans la synthèse à la fois du métabolite actif et du métabolite intermédiaire
2-oxo-clopidogrel. Selon des études d’agrégation plaquettaire réalisées ex vivo, les propriétés
pharmacocinétiques et antiagrégantes du métabolite actif du clopidogrel diffèrent selon le génotype du
CYP2C19.
L’allèle CYP2C19*1 correspond à un métabolisme fonctionnel complet tandis que les allèles
CYP2C19*2 et CYP2C19*3 ne sont pas fonctionnels. Les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3
représentent la majorité des allèles à fonction réduite chez les métaboliseurs lents caucasiens (85%) et
asiatiques (99%). Les autres allèles associés à une absence de métabolisme ou à un métabolisme réduit
sont moins fréquents et sont notamment les CYP2C19*4, *5, *6, *7 et *8. Un patient métaboliseur
lent possède 2 allèles non fonctionnels, tels que définis ci-dessus. Les fréquences publiées des
génotypes du CYP2C19 associés à une faible métabolisation sont d’environ 2% chez les caucasiens,
4% chez les noirs et 14% chez les Chinois. Il existe des tests permettant d’identifier le génotype du
CYP2C19 des patients.
Une étude en cross-over, menée chez 40 sujets sains, 10 dans chacun des 4 groupes de métaboliseurs
du CYP2C19 (ultrarapides, rapides, intermédiaires et lents), a évalué les paramètres
pharmacocinétiques et les réponses antiagrégantes après administration soit de 300 mg, suivi de 75 mg
par jour, soit de 600 mg, suivi de 150 mg par jour, chaque groupe étant traité pendant une durée de
5 jours (concentration à l’équilibre).
Aucune différence importante ni dans l’exposition au métabolite actif ni dans l’inhibition moyenne de
l’agrégation plaquettaire (IAP) n’a été observée entre les métaboliseurs ultrarapides, rapides et
intermédiaires. Chez les métaboliseurs lents, l’exposition au métabolite actif a diminué de 63 – 71%
par rapport aux métaboliseurs rapides. Après administration de la posologie à 300 mg/75 mg, les
réponses antiagrégantes ont diminué chez les métaboliseurs lents, avec une IAP moyenne (avec 5 µM
d’ADP) de 24% (à 24 heures) et de 37% (à J5). L’IAP chez les métaboliseurs rapides est de 39% (à
24 heures) et de 58% (à J5), celle chez les métaboliseurs intermédiaires étant de 37% (à 24 heures) et
de 60% (à J5). Chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie à 600 mg/150 mg, l’exposition au
métabolite actif était supérieure par rapport à ceux ayant reçu la posologie à 300 mg/75 mg. De plus,
l’IAP était de 32 % (à 24 heures) et de 61 % (à J5), soit supérieure à l’IAP chez les métaboliseurs lents
ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg, et était similaire à l’IAP des autres groupes de métaboliseurs
du CYP2C19 ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg. La posologie optimale pour cette population n’a
pas été établie dans des essais cliniques.
Dans une méta-analyse de 6 études incluant 335 sujets traités par clopidogrel à la concentration
d’équilibre, l’exposition au métabolite actif a diminué de 28% chez les métaboliseurs intermédiaires et
de 72% chez les métaboliseurs lents, tandis que l’IAP (avec 5 µM d’ADP) a diminué de 5,9% et de
21,4% respectivement, par rapport aux métaboliseurs rapides. Les résultats de cette méta-analyse sont
cohérents avec ceux de l’étude présentée ci-dessus.
L’influence du génotype du CYP2C19 sur les événements cliniques chez les patients traités par
clopidogrel n’a pas été évaluée dans des essais prospectifs, randomisés, contrôlés. Cependant,
plusieurs analyses rétrospectives ont évalué les effets chez les patients traités par clopidogrel en
fonction du génotype : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227),
TRITON-TIMI 38 (n = 1477) et ACTIVE-A (n = 601), ainsi que plusieurs études de cohorte publiées.
Dans TRITON-TIMI 38 et dans 3 des études de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti), les patients
métaboliseurs intermédiaires et lents, rassemblés dans un même groupe, ont présenté un taux
d’événements cardiovasculaires (décès, infarctus du myocarde et AVC) ou de thrombose de stent
supérieur aux métaboliseurs rapides.
Dans CHARISMA et dans 1 des études de cohorte (Simon), l’augmentation du taux d’événements n’a
été observée que chez les métaboliseurs lents, par rapport aux métaboliseurs rapides.
Dans CURE, CLARITY, ACTIVE-A et dans une des études de cohorte (Trenk), aucune augmentation
du taux d’événements n’a été observée en fonction du type de métabolisation.
Aucune de ces études n’a inclus suffisamment de patients pour permettre de détecter des différences
sur les événements cliniques chez les métaboliseurs lents.
Populations particulières
Les propriétés pharmacocinétiques du métabolite actif du clopidogrel ne sont pas connues chez ces
populations particulières.
Chez l’insuffisant rénal
Après une administration réitérée de 75 mg/jour, chez les sujets présentant une insuffisance rénale
sévère (clairance de la créatinine entre 5 et 15 ml/min), l’inhibition de l’agrégation plaquettaire induite
par l’ADP a été plus faible (25%) que celle observée chez les sujets sains, cependant, l’allongement du
temps de saignement a été similaire à l’allongement constaté chez les sujets sains ayant reçu 75 mg de
clopidogrel par jour. De plus, la tolérance clinique a été bonne chez tous les patients.
Chez l’insuffisant hépatique
Après l’administration de doses répétées de 75 mg par jour de clopidogrel pendant 10 jours chez les
patients présentant une insuffisance hépatique sévère, l’inhibition de l’agrégation plaquettaire induite
par l’ADP a été similaire à celle observée chez les sujets sains. L’allongement du temps de saignement
moyen a également été similaire dans les 2 groupes.
Race
La prévalence des différents allèles du CYP2C19 à l’origine d’un métabolisme intermédiaire et faible
varie en fonction de la race (voir Pharmacogénétique). Les données de la littérature permettant
d’évaluer les conséquences cliniques en fonction du génotype du CYP2C19 dans la population
asiatique sont limitées.
Acide acétylsalicylique (AAS) :
Absorption
Suite à l’absorption, l’AAS contenu dans Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris est hydrolysé en
acide salicylique avec un pic plasmatique atteint 1 heure après l’administration. L’AAS est quasiment
indétectable dans le plasma au bout de 1,5 à 3 heures après administration.
Distribution
L’AAS est faiblement lié aux protéines plasmatiques et son volume de distribution apparent est faible
(10 l). Son métabolite, l’acide salicylique, est en grande partie lié aux protéines plasmatiques, mais
cette liaison est dépendante de la concentration (non linéaire). A de faibles concentrations
(< 100 microgrammes/ml), environ 90% de l’acide salicylique est lié à l’albumine. L’acide salicylique
est largement distribué dans tous les tissus et les liquides de l’organisme, incluant le système nerveux
central, le lait maternel, et le tissu fœtal.
Biotransformation et élimination
L’ASS dans Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris est rapidement hydrolysé, en acide salicylique
dans le plasma, avec une demi-vie de 0,3 à 0,4 heure pour des doses d’AAS de 75 à 100 mg. L’acide
salicylique est d’abord conjugué dans le foie pour former de l’acide salicylurique, du glucuronide
phénolique, un acyl glucuronide, et un certain nombre de métabolites mineurs.
L’acide salicylique dans Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris a une demi-vie plasmatique
d’environ 2 heures. Le métabolisme des salicylates est saturable, ainsi, la clairance corporelle totale
diminue à de fortes concentrations dans le sérum en raison de la capacité limitée du foie à former
l’acide salicylurique et le glucuronide phénolique. Après administration de doses toxiques (10 – 20 g),
la demi-vie plasmatique peut augmenter jusqu’à plus de 20 heures. A de fortes doses d’AAS,
l’élimination de l’acide salicylique suit une réaction cinétique d’ordre 0 (cad, la vitesse d’élimination
est constante indépendamment de la concentration plasmatique), avec une demi-vie apparente de
6 heures ou plus. L’excrétion rénale de la substance active inchangée est dépendante du pH urinaire.
Quand ce dernier dépasse 6,5, la clairance rénale de l’acide salicylique libre augmente de moins de 5%
à plus de 80%. Environ 10 % de l’AAS administré sont excrétés dans l’urine sous forme d’acide
salicylique, 75 % sous forme d’acide salicylurique et respectivement 10 et 5 % sous forme de
glucuronide phénolique et d’acyl glucuronide.
Du fait des caractéristiques pharmacocinétiques et métaboliques des 2 molécules, une interaction
d’ordre pharmacocinétique cliniquement significative est peu probable.
5.3 Données de sécurité préclinique
Clopidogrel
• Les effets les plus fréquemment observés lors des essais non cliniques réalisés chez le rat
et le babouin ont été des modifications hépatiques. Celles-ci se sont produites à des doses
représentant une exposition au moins 25 fois supérieure à celle observée chez l’homme
recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour et ont été la conséquence de l’effet sur les
enzymes du métabolisme hépatique. Aucun effet sur les enzymes du métabolisme
hépatique n’a été observé chez l’homme recevant du clopidogrel à la dose thérapeutique.
A des doses très importantes, une mauvaise tolérance gastrique du clopidogrel (gastrites, érosions
gastriques et/ou vomissements) a aussi été rapportée chez le rat et le babouin.
Aucun effet cancérigène n’a été relevé lors de l’administration du clopidogrel à des souris pendant
78 semaines et à des rats pendant 104 semaines à des doses allant jusqu’à 77 mg/kg/jour (représentant
au moins 25 fois l’exposition chez un être humain recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour).
Le clopidogrel a été testé dans des études de génotoxicité in vitro et in vivo et n’a pas montré d’activité
génotoxique.
Le clopidogrel n’a exercé aucune incidence sur la fertilité des rats mâles et femelles et n’a présenté de
tératogénicité ni chez le rat ni chez le lapin. Administré à des rats en période de lactation, le
clopidogrel a été responsable d’un léger retard dans le développement de la progéniture. Des études de
pharmacocinétique spécifique réalisées avec du clopidogrel radiomarqué ont montré que la molécule
mère ou ses métabolites étaient excrétés dans le lait. En conséquence, un effet direct (légère toxicité)
ou indirect (goût peu agréable) ne peut être exclu.
Acide acétylsalicylique
Les études de dose unique ont montré que la toxicité de l’AAS par voie orale est faible. Les études de
doses répétées ont montré que des posologies allant jusqu’à 200 mg/kg/jour sont bien tolérées chez le
rat ; en revanche les chiens semblent plus sensibles, probablement en raison de leur plus grande
sensibilité aux effets ulcérogènes des AINS. Il n’a été retrouvé aucun effet génotoxique ni clastogène
avec l’AAS. Bien qu’aucune étude de carcinogénicité n’ait été réalisée, l’AAS est connu comme
n’induisant pas de tumeur.
Les données de toxicité sur la reproduction montrent que l’AAS est tératogène chez plusieurs espèces
animales.
Chez l’animal, l’administration d’inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine a mis en évidence une
augmentation des pertes pré et post-implantation et de la létalité embryo-fœtale. De plus, une
augmentation des fréquences de diverses malformations, dont des malformations cardiovasculaires,
ont été rapporté chez des animaux traités par des inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine
pendant l’organogénèse.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
Cellulose microcristalline
Lactose
Croscarmellose sodique
Hydroxypropylcellulose
Silice colloïdale anhydre
Talc
Huile de ricin hydrogénée
Amidon prégélatinisé
Acide stéarique
Oxyde de fer jaune (E172)
Enrobage
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique
Viatris 75 mg/75 mg comprimés pelliculés
Hypromellose
Triacétine
Talc
Poly(alcool de vinyle) (partiellement hydrolysé)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Glycérol monocaprylocaprate (E422)
Laurylsulfate de sodium
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique
Viatris 75 mg/100 mg comprimés pelliculés
Hypromellose
Triacétine
Talc
Poly(alcool de vinyle) (partiellement hydrolysé)
Dioxyde de titane (E171)
Rouge Allura AC (E129)
Glycérol monocaprylocaprate (E422)
Laurylsulfate de sodium
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
Plaquettes: 2 ans
Flacons: 15 mois
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes en aluminium avec une couche de dessicant contenant 28 ou 30 comprimés pelliculés.
Plaquettes en aluminium prédécoupées en dose unitaire avec une couche de dessicant contenant 28 ou
30 comprimés pelliculés.
Flacons PEHD fermés par un bouchon à vis en polypropylène opaque blanc avec dessicant et doublure
scellée par induction en aluminium contenant 100 comprimés pelliculés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irlande
8. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Clopidogrel/A
cide acétylsalicylique Viatris 75 mg/75 mg comprimés pelliculés
EU/1/19/1395/001 – Boîtes de 28 comprimés pelliculés sous plaquettes en aluminium
EU/1/19/1395/002 – Boîtes de 30 comprimés pelliculés sous plaquettes en aluminium
EU/1/19/1395/003 – Boîtes de 28 × 1 (dose unitaire) comprimés pelliculés sous plaquettes en
aluminium
EU/1/19/1395/004 – Boîtes de 30 × 1 (dose unitaire) comprimés pelliculés sous plaquettes en
aluminium
EU/1/19/1395/005 – Boîtes de 100 comprimés pelliculés en flacons en PEHD
Clopidogrel/A
cide acétylsalicylique Viatris 75 mg/100 mg comprimés pelliculés
EU/1/19/1395/006 – Boîtes de 28 comprimés pelliculés sous plaquettes en aluminium
EU/1/19/1395/007 – Boîtes de 30 comprimés pelliculés sous plaquettes en aluminium
EU/1/19/1395/008 – Boîtes de 28 × 1 (dose unitaire) comprimés pelliculés sous plaquettes en
aluminium
EU/1/19/1395/009 – Boîtes de 30 × 1 (dose unitaire) comprimés pelliculés sous plaquettes en
aluminium
EU/1/19/1395/010 – Boîtes de 100 comprimés pelliculés en flacons en PEHD
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de la première autorisation : 09 Janvier 2020
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Web de l’Agence
européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu
.
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
McDermott Laboratories Limited trading as Gerard Laboratories trading as Mylan Dublin,
35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13, Irlande.
Mylan Hungary Kft, Mylan utca 1, Komárom, H-2900, Hongrie.
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumettra des PSURs pour ce produit
conformément aux exigences définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD)
prévue à l’article 107c, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et publiée sur le portail Web
européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles
informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une
étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
CARTON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris 75 mg/75 mg comprimés pelliculés
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique
2. COMPOSITION EN PRINCIPES ACTIFS
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de clopidogrel (sous forme d’hydrogène de sulfate) et
75 mg d’acide acétylsalicylique.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
Plaquettes
28 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
Plaquettes en dose unitaire
28 × 1 comprimés pelliculés
30 × 1 comprimés pelliculés
Flacons
100 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Voie orale
Ne pas avaler le dessicant.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
-
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. P
RÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
10. P
RÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NO
M ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irlande
12. NUM
ÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1395/001 – 28 comprimés pelliculés sous plaquettes en aluminium
EU/1/19/1395/002 – 30 comprimés pelliculés sous plaquettes en aluminium
EU/1/19/1395/003 – 28 × 1 (dose unitaire) comprimés pelliculés sous plaquettes en aluminium
EU/1/19/1395/004 – 30 × 1 (dose unitaire) comprimés pelliculés sous plaquettes en aluminium
EU/1/19/1395/005 – 100 comprimés pelliculés en flacons en PEHD
13. NUM
ÉRO DU LOT
Lot
14. CO
NDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. I
NDICATIONS D’UTILISATION
16. I
NFORMATIONS EN BRAILLE
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris 75 mg/75 mg
17. I
DENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus
18. I
DENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTIQUETTE DU FLACON
1. DÉ
NOMINATION DU MÉDICAMENT
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris 75 mg/75 mg comprimés pelliculés
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique
2. CO
MPOSITION EN PRINCIPES ACTIFS
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de clopidogrel (sous forme d’hydrogène de sulfate) et
75 mg d’acide acétylsalicylique.
3. LI
STE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’informations.
4. F
ORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
100 comprimés pelliculés
5. M
ODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Voie orale
Ne pas avaler le dessicant.
Lire la notice avant utilisation.
6. M
ISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUT
RE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. D
ATE DE PÉREMPTION
EXP
9. P
RÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NO
M ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irlande
12. NUM
ÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1395/005
13. NUM
ÉRO DU LOT
Lot
14. CO
NDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. I
NDICATIONS D’UTILISATION
16. I
NFORMATIONS EN BRAILLE
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1. DÉ
NOMINATION DU MÉDICAMENT
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris 75 mg/75 mg comprimés
2. NO
M DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Mylan Pharmaceuticals Limited
3. D
ATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUM
ÉRO DU LOT
Lot
5. AUT
RES
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
CARTON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris 75 mg/100 mg comprimés pelliculés
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique
2. COMPOSITION EN PRINCIPES ACTIFS
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de clopidogrel (sous forme d’hydrogène de sulfate) et
100 mg d’acide acétylsalicylique.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose, et du rouge Allura AC.
Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
Plaquettes
28 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
Plaquettes en dose unitaire
28 × 1 comprimés pelliculés
30 × 1 comprimés pelliculés
Flacons
100 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Voie orale
Ne pas avaler le dessicant.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
-
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. P
RÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
10. P
RÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NO
M ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irlande
12. NUM
ÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1395/006 – 28 comprimés pelliculés sous plaquettes en aluminium
EU/1/19/1395/007 – 30 comprimés pelliculés sous plaquettes en aluminium
EU/1/19/1395/008 – 28 × 1 (dose unitaire) comprimés pelliculés sous plaquettes en aluminium
EU/1/19/1395/009 – 30 × 1 (dose unitaire) comprimés pelliculés sous plaquettes en aluminium
EU/1/19/1395/010 – 100 comprimés pelliculés en flacons en PEHD
13. NUM
ÉRO DU LOT
Lot
14. CO
NDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. I
NDICATIONS D’UTILISATION
16. I
NFORMATIONS EN BRAILLE
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris 75 mg/100 mg
17. I
DENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus
18. I
DENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTIQUETTE DU FLACON
1. DÉ
NOMINATION DU MÉDICAMENT
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris 75 mg/100 mg comprimés pelliculés
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique
2. CO
MPOSITION EN PRINCIPES ACTIFS
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de clopidogrel (sous forme d’hydrogène de sulfate) et
100 mg d’acide acétylsalicylique.
3. LI
STE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose et du rouge Allura AC.
Voir la notice pour plus d’informations.
4. F
ORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
100 comprimés pelliculés
5. M
ODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Voie orale
Ne pas avaler le dessicant.
Lire la notice avant utilisation.
6. M
ISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUT
RE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. D
ATE DE PÉREMPTION
EXP
9. P
RÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NO
M ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irlande
12. NUM
ÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1395/010
13. NUM
ÉRO DU LOT
Lot
14. CO
NDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. I
NDICATIONS D’UTILISATION
16. I
NFORMATIONS EN BRAILLE
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE
1. DÉ
NOMINATION DU MÉDICAMENT
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris 75 mg/100 mg comprimés
2. NO
M DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Mylan Pharmaceuticals Limited
3. D
ATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUM
ÉRO DU LOT
Lot
5. AUT
RES
B. NOTICE
Notice : Information du patient
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris 75 mg/75 mg comprimés pelliculés
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris 75 mg/100 mg comprimés pelliculés
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
– Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
– Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
– Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
– Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir la rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce que Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Clopidogrel/Acide acétylsalicylique
Viatris
3. Comment prendre Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris et dans quel cas est-il utilisé
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris contient du clopidogrel et de l’acide acétylsalicylique
(AAS) et appartient à une classe de médicaments appelés antiagrégants plaquettaires. Les plaquettes
sont de très petits éléments circulant dans le sang et qui s’agrègent lors de la coagulation du sang. En
empêchant cette agrégation dans certains vaisseaux sanguins (appelés artères), les antiagrégants
plaquettaires réduisent le risque de formation de caillots sanguins (phénomène appelé
athérothrombose).
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris est utilisé chez l’adulte pour éviter la formation de caillots
sanguins dans les artères devenues rigides pouvant conduire à la survenue d’évènements
athérothrombotiques (tels que l’accident vasculaire cérébral, la crise cardiaque ou le décès).
On vous a prescrit Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris à la place de deux médicaments, le
clopidogrel et l’acide acétylsalicylique, pour empêcher la formation de caillots sanguins parce que
vous avez eu une douleur thoracique grave connue sous le nom « d’angor instable » ou de crise
cardiaque (infarctus du myocarde). Pour cela, vous avez pu bénéficier d’une pose de stent dans l’artère
bouchée ou rétrécie afin de rétablir une circulation sanguine efficace.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Clopidogrel/Acide
acétylsalicylique Viatris
Ne prenez jamais Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris :
• si vous êtes allergique au clopidogrel, à l’acide acétylsalicylique (AAS) ou à l’un des autres
composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6 ;
• si vous êtes allergique à d’autres médicaments appelés anti-inflammatoires non stéroïdiens
généralement utilisés pour traiter la douleur et/ou les maladies inflammatoires des muscles ou
des articulations ;
• si vous avez une maladie associant asthme, écoulement nasal et polypes nasaux ;
• si vous avez une maladie actuellement responsable d’un saignement tel qu’un ulcère de
l’estomac ou un saignement dans le cerveau ;
• si vous souffrez d’une maladie grave du foie ;
• si vous souffrez d’une maladie grave des reins ;
• si vous êtes dans le 3ème trimestre de grossesse.
Avertissements et précautions
Si l’une des situations mentionnées ci-dessous s’applique à votre cas, vous devez en avertir votre
médecin avant de prendre Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris :
• si vous avez un risque hémorragique tel que :
– une maladie qui peut provoquer un saignement interne (comme un ulcère de l’estomac),
– des troubles de la coagulation favorisant des hémorragies internes (saignement au sein
d’un tissu, d’un organe ou d’une articulation),
– une blessure grave et récente,
– une intervention chirurgicale récente (y compris dentaire),
– une intervention chirurgicale (y compris dentaire) prévue dans les 7 jours à venir ;
• si vous avez eu un caillot dans une artère de votre cerveau (accident vasculaire cérébral
ischémique) survenu dans les sept derniers jours ;
• si vous présentez une maladie des reins ou du foie ;
• si vous avez des antécédents d’asthme ou de réactions allergiques, y compris les allergies à tout
médicament utilisé pour traiter votre maladie ;
• si vous avez de la goutte ;
• si vous buvez de l’alcool, en raison du risque accru de saignement ou de lésions gastro-
intestinales ;
• si vous avez une maladie appelée déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD), en
raison du risque de développer une forme particulière d’anémie (globules rouges dans le sang en
faible quantité).
Pendant la prise de Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris :
• Vous devez avertir votre médecin :
• si une intervention chirurgicale est programmée (y compris dentaire),
• si vous souffrez de douleurs à l’estomac ou de douleurs abdominales, ou si vous avez des
saignements dans l’estomac ou dans l’intestin (selles rouges ou noires).
• Vous devez aussi avertir votre médecin immédiatement si vous présentez une maladie (appelée
purpura thrombopénique thrombotique ou PTT) incluant fièvre et bleus sous la peau, pouvant
apparaître comme des petites têtes d’épingles rouges, accompagnée ou non de fatigue extrême
inexpliquée, confusion, jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse) (voir rubrique 4).
• Si vous vous coupez ou si vous vous blessez, l’arrêt du saignement peut demander plus de
temps que d’habitude. Ceci est lié au mode d’action de votre médicament qui empêche la
formation de caillots sanguins. Dans le cas de coupures ou blessures superficielles, par exemple
au cours du rasage, vous ne devriez généralement rien constater d’anormal. Cependant, si ce
saignement vous préoccupe, vous devez en avertir immédiatement votre médecin (voir
rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »).
• Votre médecin pourra vous demander de pratiquer des examens sanguins.
• Vous devez informer immédiatement votre médecin si vous développez des symptômes ou des
signes du syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes
systémiques (syndrome DRESS) qui peuvent inclure des symptômes ressemblant à la grippe et
une éruption cutanée accompagnée de fièvre, une hypertrophie des ganglions lymphatiques et
une augmentation d’un type de globules blancs (éosinophilie). D’autres résultats anormaux aux
tests sanguins peuvent comprendre (mais sans s’y limiter) une augmentation des taux d’enzymes
hépatiques (voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »).
Enfants et adolescents
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris n’est pas destiné à l’enfant ou à l’adolescent de moins de
18 ans. Il y a un possible lien entre l’acide acétylsalicylique et la survenue d’un syndrome de Reye
quand des médicaments contenant de l’acide acétylsalicylique sont administrés chez les enfants ou les
adolescents présentant une infection virale. Le syndrome de Reye est une maladie très rare pouvant
mettre en jeu le pronostic vital.
Autres médicaments et Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament.
Certains médicaments peuvent exercer une influence sur l’utilisation de Clopidogrel/Acide
acétylsalicylique Viatris ou vice versa.
Vous devez informer avec précision votre médecin si vous prenez :
• des médicaments qui peuvent augmenter votre risque de saignement tels que :
- des anticoagulants oraux (médicaments utilisés pour diminuer la coagulation du sang),
- de l’acide acétylsalicylique ou un autre anti-inflammatoire non stéroïdien, médicament
utilisé habituellement pour traiter la douleur et/ou les maladies inflammatoires des
muscles ou des articulations,
- de l’héparine ou tout autre médicament injectable utilisé pour diminuer la coagulation du
sang,
- de la ticlopidine, ou un autre antiagrégant plaquettaire,
- un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (incluant notamment la fluoxétine ou
la fluvoxamine), médicament utilisé habituellement dans le traitement de la dépression,
- la rifampicine (utilisée pour traiter les infections graves) ;
• de l’oméprazole ou de l’ésoméprazole pour des maux d’estomac ;
• du méthotrexate, un médicament utilisé dans le traitement d’une maladie grave des articulations
(polyarthrite rhumatoïde) ou une maladie de la peau (psoriasis) ;
• de l’acétazolamide, médicament utilisé pour traiter le glaucome (tension oculaire augmentée),
l’épilepsie ou pour augmenter le débit urinaire ;
• du probénécide, de la benzbromarone ou de la sulfinpyrazone, qui sont des médicaments utilisés
dans le traitement de la goutte ;
• du fluconazole ou du voriconazole, qui sont des médicaments utilisés dans le traitement
d’infections fongiques ;
• de l’éfavirenz ou du ténofovir, ou d’autres médicaments antirétroviraux (médicaments utilisés
pour traiter les infections au VIH) ;
• de l’acide valproïque, du valproate ou de la carbamazépine, médicaments pour le traitement de
certaines formes d’épilepsie ;
• le vaccin contre la varicelle, médicament utilisé pour prévenir la varicelle ou le zona, dans les
6 semaines précédant la prise de Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris, ou si vous avez la
varicelle ou un zona actif (voir la rubrique 2 « Enfants et adolescents ») ;
• du moclobémide, pour le traitement de la dépression ;
• du répaglinide, médicament utilisé pour traiter le diabète ;
• du paclitaxel, médicament utilisé pour traiter un cancer ;
• du nicorandil, médicament utilisé pour traiter la douleur thoracique cardiaque ;
• des opioïdes, si vous êtes traités par du clopidogrel, informez votre médecin avant qu’un
traitement par opioïdes ne vous soit prescrit (utilisé pour traiter la douleur intense) ;
• rosuvastatine (utilisée pour faire baisser votre taux de cholestérol).
Vous devez arrêter tout autre traitement à base de clopidogrel pendant la prise de Clopidogrel/Acide
acétylsalicylique Viatris.
Une utilisation occasionnelle d’acide acétylsalicylique (pas plus de 1 000 mg sur une période de
24 heures) ne devrait généralement pas poser de problèmes, mais une utilisation prolongée dans
d’autres circonstances doit être discutée avec votre médecin ou votre pharmacien.
Le métamizole (substance qui diminue la douleur et la fièvre) peut réduire l’effet de l’acide
acétylsalicylique sur l’agrégation plaquettaire (adhérence des cellules sanguines entre elles et
formation d’un caillot sanguin), lorsqu’il est pris en même temps. Par conséquent, cette association
doit être utilisée avec prudence chez les patients prenant de l'aspirine à faible dose pour la
cardioprotection.
Grossesse et allaitement
Ne prenez pas Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris pendant le troisième trimestre de la
grossesse.
Il est préférable de ne pas prendre ce médicament pendant les 1
er
et 2
ème
trimestres de la grossesse.
Si vous êtes enceinte ou si vous pensez que vous êtes enceinte, vous devez en avertir votre médecin ou
votre pharmacien avant de prendre Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris. Si vous débutez une
grossesse pendant un traitement par Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris, consultez
immédiatement votre médecin traitant. Il est recommandé de ne pas prendre Clopidogrel/Acide
acétylsalicylique Viatris lorsque vous êtes enceinte.
Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par ce médicament.
Si vous allaitez ou prévoyez d’allaiter prochainement, prévenez votre médecin avant de prendre ce
médicament.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris ne devrait pas modifier votre aptitude à conduire un
véhicule ou à utiliser des machines.
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris contient du lactose
Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
ce médicament.
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris 75 mg/100 mg comprimés pelliculés contiennent du
rouge Allura AC
Le rouge Allura AC peut provoquer des réactions allergiques.
3. Comment prendre Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée est de 1 comprimé de Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris par jour, à
prendre par voie orale avec un verre d’eau, pendant ou en dehors des repas.
Vous devez prendre ce médicament chaque jour au même moment de la journée.
Selon votre maladie, votre médecin déterminera la durée de votre traitement par Clopidogrel/Acide
acétylsalicylique Viatris. Si vous avez eu une crise cardiaque, votre médecin vous prescrira ce
médicament pendant une durée d’au moins 4 semaines. Dans tous les cas, vous devez le prendre aussi
longtemps que votre médecin vous le prescrit.
Si vous avez pris plus de Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris que vous n’auriez dû
Contactez votre médecin ou le service d’urgences de l’hôpital le plus proche en raison du risque de
saignement.
Si vous oubliez de prendre Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris
Si vous oubliez de prendre un comprimé de Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris mais si vous
vous en apercevez dans les 12 heures suivantes, prenez votre comprimé immédiatement et prenez le
suivant à l’heure habituelle.
Si vous vous en apercevez au-delà des 12 heures suivantes, prenez simplement le comprimé suivant à
l’heure habituelle. Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de
prendre.
Si vous arrêtez de prendre Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris
N’interrompez pas le traitement sans l’accord de votre médecin. Contactez votre médecin avant
d’arrêter ou de recommencer votre traitement.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Prenez contact immédiatement avec votre médecin en cas de survenue de :
• fièvre, signes d’infection ou fatigue importante qui pourraient être en rapport avec de rares
diminutions de certaines cellules sanguines ;
• signes de problèmes hépatiques tels que jaunissement de la peau et/ou des yeux (jaunisse),
associé ou non à des saignements apparaissant sous la peau sous forme de petites têtes
d’épingles rouges et/ou à une confusion (voir rubrique 2 « Avertissements et précautions ») ;
• gonflement de la bouche ou affections de la peau telles qu’éruptions ou démangeaison cutanée,
décollement de la peau. Ces effets peuvent être les signes d’une réaction allergique.
• une réaction grave touchant la peau, le sang et les organes internes (DRESS) (voir rubrique 2
« Avertissements et précautions »).
Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec Clopidogrel/Acide acétylsalicylique
Viatris sont les saignements. Ces saignements peuvent survenir sous forme de saignement gastrique
ou intestinal, ecchymose, hématome (saignement inhabituel ou contusion sous la peau), saignement de
nez, sang dans les urines. Dans de rares cas, des saignements oculaires, cérébraux (en particulier chez
le sujet âgé), pulmonaires ou articulaires ont également été rapportés.
En cas de survenue d’un saignement prolongé sous Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris
Si vous vous coupez ou si vous vous blessez, l’arrêt du saignement peut demander plus de temps que
d’habitude. Ceci est lié au mode d’action de votre médicament qui empêche la formation de caillots
sanguins. Dans le cas de coupures ou blessures superficielles, par exemple au cours du rasage, vous ne
devriez généralement rien constater d’anormal. Cependant, si ce saignement vous préoccupe, vous
devez en avertir immédiatement votre médecin (voir rubrique 2 « Avertissements et précautions »).
Les autres effets indésirables comprennent :
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
Diarrhée, douleur abdominale, digestion difficile ou brûlure d’estomac.
Effets i
ndésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
Céphalée, ulcère de l’estomac, vomissement, nausée, constipation, excès de gaz dans l’estomac ou
l’intestin, éruptions, démangeaison cutanée, étourdissement, sensation de fourmillement et
d’engourdissement.
Effet indésirable rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000)
Vertige, augmentation du volume des seins chez l’homme.
Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000
)
Jaunisse (coloration jaune de la peau et/ou des yeux) ; brûlures d’estomac et/ou de l’œsophage ;
douleur abdominale sévère avec ou sans douleur dans le dos ; fièvre, difficultés respiratoires, parfois
associées à de la toux ; réactions allergiques généralisées (par exemple, sensation de chaleur
généralisée avec inconfort survenant de façon soudaine et pouvant conduire à un évanouissement) ;
gonflement de la bouche ; décollement de la peau ; allergie cutanée ; inflammation de la muqueuse
buccale (stomatite) ; baisse de tension ; confusion ; hallucinations ; douleurs articulaires ; douleurs
musculaires ; changements dans le goût ou perte du goût des aliments ; inflammation des petits
vaisseaux.
Effets indésirables de fréquence indéterminée (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des
données disponibles)
Perforation d’ulcère digestif ; bourdonnements d’oreille ; perte de l’audition ; réactions allergiques ou
d’hypersensibilité d’apparition soudaine pouvant mettre en danger la vie du patient ; avec des douleurs
abdominales ou des douleurs dans la poitrine ; maladie du rein ; diminution de la quantité de sucre
dans le sang ; goutte (maladie des articulations qui sont devenues douloureuses et enflées à cause de
cristaux d’acide urique) ; aggravation d’allergies alimentaires, une forme particulière d’anémie
(globules rouges dans le sang en faible quantité) (voir rubrique 2 « Avertissements et précautions ») ;
gonflement.
De plus, votre médecin identifiera peut-être des modifications dans vos examens sanguins ou urinaires.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
C
eci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
(voir Annexe V). En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. C
omment conserver Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, la plaquette et le
flacon
après la mention « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez des signes visibles de détérioration.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique
Viatris 75 mg/75 mg comprimé pelliculé
Les substances actives sont le clopidogrel et l’acide acétylsalicylique. Chaque comprimé contient
75 mg de clopidogrel (sous forme d’hydrogène sulfate) et 75 mg d’acide acétylsalicylique.
Les autres composants sont :
Noyau du comprimé : cellulose microcrystalline, lactose (voir rubrique 2 « Clopidogrel/Acide
acétylsalicylique Viatris contient du lactose »), croscarmellose sodique, hydroxypropylcellulose, silice
colloïdale anhydre, talc, huile de ricin hydrogénée, amidon prégélatinisé, acide stéarique, oxyde de fer
jaune (E172).
Pellicula
ge du comprimé : hypromellose, triacétine, talc, poly(alcool de vinyle) (partiellement
hydrolysé), dioxyde de titane (E171), glycérol monocaprylocaprate (E422), laurylsulfate de sodium,
oxyde de fer jaune (E172).
Clopidogrel/Acide acétylsalicylique
Viatris 75 mg/100 mg comprimé pelliculé
Les substances actives sont le clopidogrel et l’acide acétylsalicylique. Chaque comprimé contient
75 mg de clopidogrel (sous forme d’hydrogène sulfate) et 100 mg d’acide acétylsalicylique.
Les autres composants sont :
Noyau du comprimé : cellulose microcrystalline, lactose (voir rubrique 2 « Clopidogrel/Acide
acétylsalicylique Viatris contient du lactose »), croscarmellose sodique, hydroxypropylcellulose, silice
colloïdale anhydre, talc, huile de ricin hydrogénée, amidon prégélatinisé, acide stéarique, oxyde de fer
jaune (E172).
Pelliculage du comprimé : h
ypromellose, triacétine, talc, poly(alcool de vinyle) (partiellement
hydrolysé), dioxyde de titane (E171), glycérol monocaprylocaprate (E422), laurylsulfate de sodium,
rouge Allura AC (E129) (voir rubrique 2 « Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris contient du
rouge Allura AC »).
C
omment se présente Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris et contenu de l’emballage
extérieur
Les comprimés pelliculés Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris 75 mg/75 mg sont biconvexes,
jaunes, de forme ovale et portent l’inscription « CA2 » sur un côté et « M » de l’autre côté.
Les comprimés pelliculés Clopidogrel/Acide acétylsalicylique Viatris 75 mg/100 mg sont biconvexes,
roses, de forme ovale et portent l’inscription « CA3 » sur un côté et « M » de l’autre côté.
Les comprimés sont fournis en plaquettes de 28 ou 30 comprimés, en plaquettes prédécoupées en dose
unitaire de 28 ou 30 comprimés ou en flacons en plastique de 100 comprimés. Les flacons contiennent
un dessicant. Le dessicant ne doit pas être ingéré.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irlande
Fabricants
McDermott Laboratories Limited fonctionnant sous le nom de Gerard Laboratories fonctionnant sous
le nom de Mylan Dublin, 35/36, Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13, Irlande.
Mylan Hungary Kft, Komárom, H-2900, Mylan utca 1, Hongrie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Viatris
Tél/Tel: +
32 (0)2 658 61 00
Lietuva
Mylan Healthcare UAB
Tel: +370
5 205 1288
България
Майлан ЕООД
Тел
.: +359 2 44 55 400
Luxembourg/Luxemburg
Viatris
Tél/
Tel: + 32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)
Česká republika
Viatris
CZ s.r.o.
Tel: +
420 222 004 400
Magyarország
Viatris Healthcare
Kft
Tel
.: + 36 1 465 2100
Danmark
Viatris ApS
Tlf:
+45 28 11 69 32
Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tel:
+ 356 21 22 01 74
Deutschland
Viatris
Healthcare GmbH
Tel: +
49 800 0700 800
Nederland
Mylan BV
Tel: +31
(0)20 426 3300
Eesti
BGP Products Switzerland GmbH Eesti filiaal
Tel: +
372 6363 052
Norge
Viatris
AS
Tl
f: + 47 66 75 33 00
Ελλάδα
Viatris
Hellas Ltd
Τηλ
: +30 2100 100 002
Österreich
Arcana Arzneimittel GmbH
Tel: +43
1 416 2418
España
Viatris
Pharmaceuticals, S.L.U
Tel: +
34 900 102 712
Polska
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel
.: + 48 22 546 64 00
France
Viatris Santé
Tél
: +33 4 37 25 75 00
Portugal
Mylan, Lda.
Tel: +
351 21 412 72 00
Hrvatska
Viatris
Hrvatska d.o.o.
Tel: +385
1 23 50 599
România
BGP Products SRL
Tel: +40
372 579 000
Ireland
Mylan Ireland Limited
Tel:
+353 1 8711600
Slovenija
Viatris
d.o.o.
Tel:
+ 386 1 23 63 180
Ísland
Icepharma hf
.
Sím
i: +354 540 8000
Slovenská republika
Viatris Slovakia
s.r.o.
Tel: +421
2 32 199 100
Italia
Viatris
Italia S.r.l.
Tel: +
39 02 612 46921
Suomi/Finland
Viatris Oy
Puh/Tel: +358
20 720 9555
Κύπρος
Varnavas Had
jipanayis Ltd.
Τηλ
: + 357 2220 7700
Sverige
Viatris
AB
Tel: +
46 (0)8 630 19 00
Latvija
Mylan Healthcare SIA
Tel: +371
676 055 80
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan IRE Healthcare Limited
Tel:
+353 18711600
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
.