ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CRYSVITA 10 mg solution injectable
CRYSVITA 20 mg solution injectable
CRYSVITA 30 mg solution injectable
CRYSVITA 10 mg solution injectable en seringue préremplie
CRYSVITA 20 mg solution injectable en seringue préremplie
CRYSVITA 30 mg solution injectable en seringue préremplie
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
CRYSVITA 10 mg solution injectable
Chaque flacon contient 10 mg de burosumab dans 1 mL de solution.
CRYSVITA 20 mg solution injectable
Chaque flacon contient 20 mg de burosumab dans 1 mL de solution.
CRYSVITA 30 mg solution injectable
Chaque flacon contient 30 mg de burosumab dans 1 mL de solution.
CRYSVITA 10 mg solution injectable en seringue préremplie
Chaque seringue préremplie contient 10 mg de burosumab dans 0,33 mL de solution.
CRYSVITA 20 mg solution injectable en seringue préremplie
Chaque seringue préremplie contient 20 mg de burosumab dans 0,67 mL de solution.
CRYSVITA 30 mg solution injectable en seringue préremplie
Chaque seringue préremplie contient 30 mg de burosumab dans 1 mL de solution.
Le burosumab est un anticorps IgG1 monoclonal humain recombinant anti-FGF23 et il est produit par
la technologie de l’ADN recombinant en culture de cellules de mammifère (cellules d’ovaire de
hamster chinois, CHO).
Excipient à effet notoire :
Chaque flacon contient 45,91 mg de sorbitol.
Chaque seringue préremplie de 10 mg contient 15,30 mg de sorbitol.
Chaque seringue préremplie de 20 mg contient 30,61 mg de sorbitol.
Chaque seringue préremplie de 30 mg contient 45,91 mg de sorbitol.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
Solution limpide à légèrement opalescente, incolore à marron clair-jaunâtre.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
CRYSVITA est indiqué dans le traitement de l’hypophosphatémie liée à l’X chez les enfants et
adolescents âgés d’1 an à 17 ans présentant des signes radiographiques d’atteinte osseuse et chez les
adultes.
CRYSVITA est indiqué dans le traitement de l’hypophosphatémie liée au FGF23 chez les enfants et
adolescents âgés d’1 an à 17 ans et chez les adultes atteints d’ostéomalacie oncogénique associée aux
tumeurs mésenchymateuses phosphaturiques qui ne relèvent pas d’une exérèse à visée curative ou ne
peuvent pas être localisées.
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients
atteints de maladies osseuses métaboliques.
Posologie
Le phosphate oral et les analogues de la vitamine D actifs (par exemple calcitriol) doivent être arrêtés
une semaine avant le début du traitement. Le traitement de substitution ou de supplémentation avec
des formes inactives de vitamine D doit être instauré ou poursuivi conformément aux
recommandations en vigueur avec une surveillance de la calcémie et de la phosphatémie. La
phosphatémie à jeun doit être inférieure aux valeurs de référence pour l’âge lors de l’instauration du
traitement (voir rubrique 4.3).
Hypophosphatémie liée à l’X (HLX)
Posologie chez les enfants et adolescents âgés d’1 an à 17 ans atteints d’HLX
La dose initiale recommandée chez les enfants et adolescents âgés d’1 an à 17 ans est de 0,8 mg/kg de
poids corporel administrée toutes les deux semaines. Les doses doivent être arrondies aux 10 mg les
plus proches. La dose maximale est de 90 mg.
Après le début du traitement par burosumab, la phosphatémie à jeun doit être mesurée toutes les deux
semaines pendant le premier mois de traitement, toutes les quatre semaines pendant les deux mois
suivants et comme approprié ensuite. La phosphatémie à jeun doit également être mesurée deux
semaines après un ajustement posologique. Si la phosphatémie à jeun est dans les valeurs de référence
pour l’âge, la même dose doit être maintenue.
Augmentation de la dose
Si la phosphatémie à jeun est inférieure aux valeurs de référence pour l’âge, la dose peut être
augmentée par paliers de 0,4 mg/kg jusqu’à une dose maximale de 2 mg/kg (dose maximale de
90 mg). La phosphatémie à jeun doit être mesurée deux semaines après l’ajustement posologique. La
dose de burosumab ne doit pas être ajustée à une fréquence inférieure à toutes les quatre semaines.
Diminution de la dose
Si la phosphatémie à jeun est supérieure aux valeurs de référence pour l’âge, la dose suivante ne doit
pas être administrée et la phosphatémie à jeun doit à nouveau être contrôlée dans un délai de deux
semaines. Pour pouvoir reprendre le traitement par burosumab à une dose correspondant à la moitié de
la dose antérieure arrondie comme il est indiqué ci-dessus, le patient doit avoir une phosphatémie à
jeun inférieure aux valeurs de référence pour l’âge.
Conversion de la dose à l’âge de 18 ans
Les enfants et adolescents âgés d’1 an à 17 ans doivent être traités selon les recommandations
posologiques ci-dessus. À l’âge de 18 ans, le patient doit passer à la dose adulte et au schéma
posologique indiqué ci-dessous.
Posologie chez les adultes atteints d’HLX
La dose initiale recommandée chez les adultes est de 1 mg/kg de poids corporel administrée toutes les
quatre semaines. Les doses doivent être arrondies aux 10 mg les plus proches. La dose maximale est
de 90 mg.
Après le début du traitement par burosumab, la phosphatémie à jeun doit être mesurée toutes les deux
semaines pendant le premier mois de traitement, toutes les quatre semaines pendant les deux mois
suivants et comme approprié ensuite. La phosphatémie à jeun doit être mesurée deux semaines après la
précédente administration de burosumab. Si la phosphatémie à jeun est dans les valeurs de référence,
la même dose doit être maintenue.
Diminution de la dose
Si la phosphatémie est supérieure à la limite supérieure des valeurs de référence, la dose suivante ne
doit pas être administrée et la phosphatémie doit à nouveau être contrôlée dans un délai de deux
semaines. Avant la reprise du traitement, le patient doit avoir une phosphatémie inférieure aux valeurs
de référence. Une fois la phosphatémie inférieure aux valeurs de référence, le traitement peut être
repris à une dose correspondant à la moitié de la dose initiale, jusqu’à une dose maximale de 40 mg
toutes les quatre semaines. La phosphatémie doit être à nouveau contrôlée deux semaines après toute
modification de la dose.
Ostéomalacie oncogénique (tumor-induced osteomalacia - TIO)
La posologie chez les enfants et adolescents âgés d’1 an à 17 ans atteints de TIO a été déterminée à
l’aide d’une modélisation et de simulations pharmacocinétiques (voir rubrique 5.2).
Posologie chez les enfants âgés d’1 an à 12 ans atteints de TIO
La dose initiale recommandée chez les enfants âgés d’1 an à 12 ans est de 0,4 mg/kg de poids corporel
administrée toutes les deux semaines. Les doses doivent être arrondies aux 10 mg les plus proches. La
dose maximale est de 90 mg.
Augmentation de la dose
Si la phosphatémie à jeun est inférieure aux valeurs de référence pour l’âge, la dose peut être
augmentée par paliers. La dose doit être augmentée d’un palier initial de 0,6 mg/kg, puis, en fonction
de la réponse du patient au traitement, par paliers de 0,5 mg/kg, jusqu’à une dose maximale de
2 mg/kg. La dose maximale ne doit pas excéder 90 mg administrée toutes les deux semaines. Les
doses doivent être arrondies comme il est indiqué ci-dessus. La phosphatémie à jeun doit être mesurée
deux semaines après l’ajustement posologique. La dose de burosumab ne doit pas être ajustée à une
fréquence inférieure à toutes les 4 semaines.
Posologie chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans atteints de TIO
La dose initiale recommandée chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans est de 0,3 mg/kg de poids
corporel administrée toutes les deux semaines. Les doses doivent être arrondies aux 10 mg les plus
proches. La dose maximale est de 180 mg.
Augmentation de la dose
Si la phosphatémie à jeun est inférieure aux valeurs de référence pour l’âge, la dose peut être
augmentée par paliers. La dose doit être augmentée d’un palier initial de 0,3 mg/kg, puis par paliers de
0,2 mg/kg à 0,5 mg/kg (le palier dépendant de la réponse du patient au traitement en termes de
phosphatémie) jusqu’à une dose maximale de 2 mg/kg (dose maximale de 180 mg) administrée toutes
les deux semaines. Les doses doivent être arrondies comme il est indiqué ci-dessus. La phosphatémie à
jeun doit être mesurée deux semaines après l’ajustement posologique. La dose de burosumab ne doit
pas être ajustée à une fréquence inférieure à toutes les 4 semaines.
Posologie chez les enfants et adolescents âgés d’1 an à 17 ans atteints de TIO
Après le début du traitement par le burosumab, chez tous les patients pédiatriques, la phosphatémie à
jeun doit être mesurée toutes les deux semaines pendant le premier mois, toutes les quatre semaines
pendant les deux mois suivants et comme approprié ensuite. La phosphatémie à jeun doit également
être mesurée deux semaines après un ajustement posologique. Si la phosphatémie à jeun est dans les
valeurs de référence pour l’âge, la même dose doit être maintenue.
Diminution de la dose
Si la phosphatémie à jeun est supérieure aux valeurs de référence pour l’âge, la dose suivante ne doit
pas être administrée et la phosphatémie à jeun doit à nouveau être contrôlée dans un délai de deux
semaines. Une fois la phosphatémie inférieure aux valeurs de référence pour l’âge, le traitement peut
être repris à une dose correspondant à la moitié de la dose antérieure, arrondie comme il est indiqué
ci-dessus. La phosphatémie à jeun doit être contrôlée deux semaines après l’ajustement posologique.
Si le taux reste inférieur aux valeurs de référence pour l’âge après la reprise du traitement, la dose peut
être ajustée à nouveau.
Conversion de la dose à l’âge de 18 ans
À l’âge de 18 ans, le patient doit passer à la dose et au schéma posologique adultes indiqués
ci-dessous.
Posologie chez les adultes atteints de TIO
La dose initiale recommandée chez les adultes est de 0,3 mg/kg de poids corporel administrée toutes
les quatre semaines. Les doses doivent être arrondies aux 10 mg les plus proches.
Après le début du traitement par le burosumab, la phosphatémie à jeun doit être mesurée deux
semaines après l’administration de chaque dose pendant les trois premiers mois de traitement et
comme approprié ensuite. Si la phosphatémie est dans les valeurs de référence, la même dose doit être
maintenue.
Augmentation de la dose
Si la phosphatémie est inférieure aux valeurs de référence, la dose peut être augmentée par paliers. La
dose doit être augmentée d’un palier initial de 0,3 mg/kg, puis par paliers de 0,2 mg/kg à 0,5 mg/kg (le
palier dépendant de la réponse du patient au traitement) jusqu’à une dose maximale de 2 mg/kg (dose
maximale de 180 mg) administrée toutes les quatre semaines. La phosphatémie à jeun doit être
mesurée deux semaines après l’ajustement posologique.
Chez les patients dont la phosphatémie reste inférieure aux valeurs de référence malgré
l’administration de la dose maximale toutes les quatre semaines, la dose antérieure peut être
fractionnée et administrée toutes les deux semaines, avec si nécessaire des augmentations par paliers
comme il est indiqué ci-dessus, jusqu’à une dose maximale de 2 mg/kg administrée toutes les deux
semaines (dose maximale de 180 mg).
Diminution de la dose
Si la phosphatémie est supérieure aux valeurs de référence, la dose suivante ne doit pas être
administrée et la phosphatémie à jeun doit à nouveau être contrôlée dans un délai de deux semaines.
Pour pouvoir reprendre le traitement par le burosumab, le patient doit avoir une phosphatémie
inférieure aux valeurs de référence. Une fois la phosphatémie inférieure aux valeurs de référence, le
traitement peut être repris à une dose correspondant à environ la moitié de la dose antérieure,
administrée toutes les quatre semaines. La phosphatémie doit être à nouveau contrôlée deux semaines
après toute modification de la dose.
Si le taux reste inférieur aux valeurs de référence après la reprise du traitement, la dose peut être
ajustée à nouveau.
Interruption du traitement chez les patients pédiatriques et adultes atteints d’ostéomalacie
oncogénique
Si un patient bénéficie d’une intervention pour la tumeur sous-jacente (exérèse chirurgicale ou
radiothérapie), le traitement par le burosumab doit être interrompu.
À l’issue du traitement de la tumeur sous-jacente, la phosphatémie doit être à nouveau contrôlée avant
la reprise du traitement par le burosumab. Si la phosphatémie reste en dessous de la limite inférieure
des valeurs de référence, le traitement par le burosumab doit être repris à la dose initiale du patient.
Suivre les recommandations pour les ajustements de la dose indiquées ci-dessus pour maintenir la
phosphatémie dans les valeurs de référence pour l’âge.
Chez tous les patients atteints de TIO, le traitement doit être arrêté si le médecin traitant considère
qu’il n’est pas observé d’amélioration significative des marqueurs cliniques ou biochimiques de la
réponse malgré l’administration de la dose maximale.
Tous les patients
Pour diminuer le risque de minéralisation ectopique, il est recommandé de cibler une phosphatémie à
jeun à la limite inférieure de l’intervalle de référence pour l’âge (voir rubrique 4.4).
Dose oubliée
Le traitement peut être administré dans un créneau de plus ou moins trois jours par rapport à la date de
traitement planifiée si nécessaire pour des raisons pratiques. Si un patient n’a pas reçu une dose, le
traitement par burosumab doit être repris dès que possible à la dose prescrite.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Le burosumab n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Le burosumab ne doit
pas être administré chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance
rénale terminale (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du burosumab chez les enfants atteints d’HLX âgés de moins d’un an n’ont
pas été établies dans des études cliniques.
Ostéomalacie oncogénique (TIO)
La sécurité et l’efficacité du burosumab chez les enfants et adolescents atteints de TIO n’ont pas été
établies dans des études cliniques.
Sujets âgés
Les données disponibles chez les patients âgés de plus de 65 ans sont limitées.
Mode d’administration
Voie sous-cutanée.
Le burosumab doit être injecté dans le haut du bras, l’abdomen, la fesse ou la cuisse.
Le volume maximal de médicament par site d’injection est de 1,5 mL. Si un jour donné, le volume à
administrer est supérieur à 1,5 mL le volume doit être fractionné et administré à deux sites d’injection
différents ou plus. Les sites d’injection doivent être alternés et faire l’objet d’une surveillance attentive
afin de déceler des signes de réactions éventuelles (voir rubrique 4.4).
Pour la manipulation du burosumab avant administration, voir la rubrique 6.6.
Pour certains patients, l’auto-administration ou l’administration par un aidant de la solution en flacon
et/ou en seringue préremplie peut être adaptée. Lorsqu’il n’est pas prévu de modifications immédiates
de la dose, l’administration peut être effectuée par une personne ayant été formée de façon appropriée
aux techniques d’injection. La première auto-administration après l’instauration du traitement ou une
modification de la dose doit se faire sous la supervision d’un professionnel de santé. Le suivi clinique
du patient, incluant la surveillance de la phosphatémie, doit être poursuivi comme nécessaire et
comme il est indiqué ci-dessous. Une section « Mode d’emploi » détaillée destinée aux patients figure
à la fin de la notice.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Administration concomitante de phosphate oral, d’analogues de la vitamine D actifs (voir
rubrique 4.5).
Phosphatémie à jeun supérieure aux valeurs normales pour l’âge en raison du risque
d’hyperphosphatémie (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale sévère ou insuffisance rénale terminale.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Traçabilité
Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit
administré doivent être clairement enregistrés dans le dossier du patient.
Minéralisation ectopique
Des cas de minéralisation ectopique, se manifestant par une néphrocalcinose, ont été observés chez des
patients atteints d’HLX traités par phosphate oral et analogues de la vitamine D actifs ; ces
médicaments doivent être arrêtés au moins une semaine avant le début du traitement par le burosumab
(voir rubrique 4.2).
Il est recommandé de surveiller l’apparition de signes et symptômes de néphrocalcinose, par exemple
par échographie rénale, au début du traitement puis tous les 6 mois pendant les 12 premiers mois de
traitement, et une fois par an ensuite. Il est recommandé de surveiller les taux plasmatiques de
phosphatase alcaline, de calcium, d’hormone parathyroïdienne (PTH) et de créatinine tous les 6 mois
(tous les 3 mois chez les enfants âgés de 1 à 2 ans) ou en fonction du tableau clinique.
Une surveillance de la calciurie et de la phosphaturie tous les 3 mois est conseillée.
Hyperphosphatémie
Les valeurs de la phosphatémie à jeun doivent être surveillées en raison du risque
d’hyperphosphatémie. Pour diminuer le risque de minéralisation ectopique, il est recommandé de
cibler une phosphatémie à jeun à la limite inférieure de l’intervalle de référence pour l’âge. Une
interruption du traitement et/ou une réduction de la dose peuvent être nécessaires (voir rubrique 4.2). Il
est recommandé de mesurer régulièrement la phosphatémie postprandiale.
Pour prévenir une hyperphosphatémie, le traitement par le burosumab doit être interrompu chez les
patients atteints d’ostéomalacie oncogénique qui bénéficient d’un traitement de la tumeur sous-jacente.
Le traitement par le burosumab ne doit être repris que si la phosphatémie du patient reste en dessous
de la limite inférieure des valeurs de référence (voir rubrique 4.2).
Taux sérique d’hormone parathyroïdienne
Des augmentations du taux sérique d’hormone parathyroïdienne ont été observées chez certains
patients atteints d’HLX pendant le traitement par le burosumab. Il est recommandé de mesurer
régulièrement le taux sérique d’hormone parathyroïdienne.
Réactions au site d’injection
L’administration de burosumab peut provoquer des réactions locales au site d’injection.
L’administration doit être arrêtée chez tout patient présentant des réactions au site injection sévères
(voir rubrique 4.8) et un traitement médical approprié doit être administré.
Hypersensibilité
Le traitement par le burosumab doit être arrêté en cas de survenue de réactions d’hypersensibilité
graves et un traitement médical approprié doit être mis en place.
Excipient à effet notoire
CRYSVITA solution injectable en flacon
Ce médicament contient 45,91 mg de sorbitol par flacon, équivalent à 45,91 mg/mL.
CRYSVITA 10 mg solution injectable en seringue préremplie
Ce médicament contient 15,30 mg de sorbitol par seringue préremplie, équivalent à 45,91 mg/mL.
CRYSVITA 20 mg solution injectable en seringue préremplie
Ce médicament contient 30,61 mg de sorbitol par seringue préremplie, équivalent à 45,91 mg/mL.
CRYSVITA 30 mg solution injectable en seringue préremplie
Ce médicament contient 45,91 mg de sorbitol par seringue préremplie, équivalent à 45,91 mg/mL.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
L’administration concomitante de burosumab avec le phosphate oral et les analogues de la vitamine D
actifs est contre-indiquée car ceci peut augmenter le risque d’hyperphosphatémie et d’hypercalcémie
(voir rubrique 4.3).
La prudence s’impose en cas d’association du burosumab avec des médicaments calcimimétiques
(c’est-à-dire des médicaments qui simulent l’effet du calcium sur les tissus en activant le récepteur du
calcium). L’administration concomitante de ces médicaments n’a pas été évaluée dans les études
cliniques et pourrait éventuellement exacerber une hypocalcémie.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation du burosumab chez la
femme enceinte.
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3).
Le burosumab n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer
n’utilisant pas de contraception.
Allaitement
On ne sait pas si le burosumab/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du
traitement avec le burosumab en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard
du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence des effets sur les organes reproducteurs mâles
(voir rubrique 5.3). Il n’existe pas de données cliniques concernant l’effet du burosumab sur la fertilité
humaine. Il n’a pas été effectué d’études spécifiques de la fertilité chez l’animal avec le burosumab.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le burosumab a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Des sensations vertigineuses peuvent survenir après l’administration du burosumab.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents (> 10 %) rapportés chez les enfants et adolescents atteints
d’HLX au cours des études cliniques, sur la base des études à long terme achevées représentant une
exposition maximale au burosumab de 214 semaines (avec une durée d’exposition variable dans la
population d’analyse de la sécurité) étaient : toux (55 %), réactions au site d’injection (54 %), fièvre
(50 %), céphalées (48 %), vomissements (46 %), extrémités douloureuses (42 %), abcès dentaire
(40 %), vitamine D diminuée (28 %), diarrhée (27 %), nausées (21 %), rash (20 %), constipation
(12 %) et caries dentaires (11 %).
Les effets indésirables les plus fréquents (> 10 %) rapportés lors des études cliniques chez les patients
adultes atteints d’HLX ou les patients adultes atteints de TIO, sur la base des études à long terme
achevées représentant une exposition maximale au burosumab de 300 semaines (avec une durée
d’exposition variable dans la population d’analyse de la sécurité) étaient : dorsalgies (30 %), réaction
au site d’injection (29 %), céphalées (28 %), infection dentaire (28 %), vitamine D diminuée (28 %),
contractures musculaires (18 %), syndrome des jambes sans repos (16 %), sensations vertigineuses
(16 %) et constipation (13 %) (voir rubrique 4.4 et « Description de certains effets indésirables »
ci-dessous).
Listes des effets indésirables sous forme de tableaux
Les fréquences des effets indésirables sont présentées dans le tableau 1 (HLX, patients pédiatriques) et
le tableau 2 (HLX et TIO, patients adultes).
Les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d’organes et catégories de fréquence,
définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent
(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne
peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les
effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 1 : Effets indésirables observés chez des patients pédiatriques âgés d’1 an à 17 ans
atteints d’HLX, rapportés dans les études cliniques (N = 120) et depuis la
commercialisation
Classe de système d’organes
MedDRA
Catégorie de fréquence
Effet indésirable
Infections et infestations
Très fréquent
Abcès dentaire
1
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Très fréquent Toux
2
Affections du système nerveux
Très fréquent
Céphalées
Très fréquent
Sensations vertigineuses
3
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Vomissements
Nausées
Diarrhée
Constipation
Caries dentaires
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Très fréquent
Rash
4
Affections musculosquelettiques et
du tissu conjonctif
Très fréquent
Myalgies
Extrémités douloureuses
Troubles généraux et anomalies au
site d’administration
Très fréquent
Réaction au site d’injection
5
Fièvre
Investigations
Très fréquent
Vitamine D diminuée
6
Fréquence indéterminée
Phosphore sanguin
augmenté
7
1
Le terme « abcès dentaire » inclut : abcès dentaire, infection dentaire et douleur dentaire.
2
Le terme « toux » inclut : toux et toux productive.
3
Le terme « sensations vertigineuses » inclut : sensations vertigineuses et sensation vertigineuse à l’effort.
4
Le terme « rash » inclut : rash, rash érythémateux, rash généralisé, rash prurigineux, rash maculopapuleux et rash
pustuleux.
5
Le terme « réaction au site d’injection » inclut : réaction au site d’injection, érythème au site d’injection, prurit au site
d’injection, gonflement au site d’injection, douleur au site d’injection, rash au site d’injection, ecchymose au site d’injection,
altération de la couleur au site d’injection, gêne au site d’injection, hématome au site d’injection, hémorragie au site
d’injection, induration au site d’injection, macule au site d’injection et urticaire au site d’injection.
6
Le terme « vitamine D diminuée » inclut : carence en vitamine D, 25-hydroxycholécalciférol sanguin diminué et vitamine D
diminuée.
7
Le terme « phosphore sanguin augmenté » inclut : phosphore sanguin augmenté et hyperphosphatémie
Tableau 2 : Effets indésirables observés dans les études cliniques chez des adultes (N = 203)
atteints d’HLX (N = 176) ou de TIO (N = 27)
Classe de système
d’organes MedDRA
Catégorie de fréquence
Effet indésirable
Infections et infestations
Très fréquent
Infection dentaire
1
Affections du système
nerveux
Très fréquent
Céphalées
2
Très fréquent
Sensations vertigineuses
Très fréquent
Syndrome des jambes sans repos
Affections gastro-
intestinales
Très fréquent Constipation
Affections de la peau et
du tissu sous-cutané
Fréquent Rash
3
Affections
musculosquelettiques et
du tissu conjonctif
Très fréquent
Dorsalgies
Très fréquent Contractures musculaires
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Très fréquent Réaction au site d’injection
4
Investigations
Très fréquent
Vitamine D diminuée
5
Fréquent
Phosphore sanguin augmenté
6
1
Le terme « infection dentaire » inclut : abcès dentaire et infection dentaire.
2
Le terme « céphalées » inclut : céphalées et gêne due à un mal de tête.
3
Le terme « rash » inclut : rash, rash papuleux et rash érythémateux.
4
Le terme « réaction au site d’injection » inclut : réaction au site d’injection, érythème au site d’injection, prurit au site
d’injection, gonflement au site d’injection, douleur au site d’injection, rash au site d’injection, ecchymose au site d’injection,
altération de la couleur au site d’injection, gêne au site d’injection, hématome au site d’injection, hémorragie au site
d’injection, induration au site d’injection, macule au site d’injection, urticaire au site d’injection, hypersensibilité au site
d’injection et inflammation au site d’injection.
5
Le terme « vitamine D diminuée » inclut : carence en vitamine D, 25-hydroxycholécalciférol sanguin diminué et vitamine D
diminuée.
6
Le terme « phosphore sanguin augmenté » inclut : phosphore sanguin augmenté et hyperphosphatémie.
Description de certains effets indésirables
Réactions au site d’injection
Enfants et adolescents atteints d’HLX :
Des réactions locales (ex. urticaire, érythème, rash, gonflement, ecchymose, douleur, prurit et
hématome au site d’injection) ont été observées au site d’injection. Dans les études pédiatriques,
environ 54 % des patients ont présenté une réaction au site d’injection, sur la base des données issues
des études cliniques. En général, les réactions au site d’injection étaient d’intensité légère, elles
apparaissaient dans les 24 heures suivant l’administration du médicament, duraient 1 à 3 jour(s) dans
la plupart des cas, ne nécessitaient pas de traitement et se sont résolues dans pratiquement tous les cas.
Adultes atteints d’HLX ou de TIO :
Les réactions au site d’injection étaient généralement d’intensité légère, ne nécessitaient pas de
traitement et se sont résolues dans pratiquement tous les cas.
Chez les patients atteints d’HLX, dans la période de traitement contrôlée contre placebo de
l’étude UX023-CL303, la fréquence des réactions au site d’injection (réaction au site d’injection,
érythème, rash, ecchymose, douleur, prurit et hématome) était de 12 % dans les deux groupes
burosumab et placebo.
Chez les patients atteints de TIO, la fréquence des réactions au site d’injection (réaction au site
d’injection, douleur au site d’injection et gonflement au site d’injection), sur la base des données
issues des études cliniques à long terme achevées, était de 22 %.
Hypersensibilité
Enfants et adolescents atteints d’HLX :
Des réactions d’hypersensibilité (par exemple : réactions au site d’injection, rash, urticaire, gonflement
du visage, dermatite, etc.) ont été rapportées chez 39 % des patients pédiatriques, sur la base des
données issues des études cliniques. Toutes les réactions rapportées étaient d’intensité légère ou
modérée.
Adultes atteints d’HLX ou de TIO :
Les réactions d’hypersensibilité étaient d’intensité légère ou modérée.
Chez les patients atteints d’HLX, dans la période de traitement contrôlée contre placebo de
l’étude UX023-CL303, l’incidence de réactions d’hypersensibilité possible était comparable chez les
patients adultes traités par le burosumab et chez ceux recevant le placebo (6 %).
Chez les patients atteints de TIO, la fréquence des réactions d’hypersensibilité (rash, éruption
d’origine médicamenteuse et hypersensibilité), sur la base des données issues des études cliniques à
long terme achevées, était de 30 %
Vitamine D diminuée
Enfants et adolescents atteints d’HLX :
Une diminution du taux sérique de 25 hydroxy-vitamine D, potentiellement due à une transformation
accrue en la forme active 1,25-dihydroxy-vitamine D, a été observée après l’instauration du traitement
par le burosumab chez environ 8 % des patients pédiatriques. Une supplémentation avec une forme
inactive de vitamine D a été efficace pour normaliser les taux plasmatiques.
Hyperphosphatémie
Adultes atteints d’HLX ou de TIO :
Chez les patients atteints d’HLX, dans la période de traitement contrôlée contre placebo de
l’étude UX023-CL303, 9 patients (13,2 %) du groupe burosumab ont présenté une phosphatémie
élevée à au moins une reprise ; des réductions de dose spécifiées par le protocole ont été nécessaires
chez 5 de ces 9 patients. Après l’instauration du burosumab dans la période de poursuite du traitement
en ouvert, 8 patients (12,1 %) du groupe placebo→burosumab avaient des valeurs élevées de la
phosphatémie. Des réductions de dose spécifiées par le protocole ont été nécessaires chez 4 de ces
8 patients. La dose a été réduite de 50 % chez tous les patients répondant aux critères définis par le
protocole. Une seconde réduction de dose n’a été nécessaire que chez un seul patient (1 %) en raison
d’une hyperphosphatémie persistante.
Chez les patients atteints de TIO, sur la base des données issues des études cliniques à long terme
achevées, 11 % des patients ont présenté des événements du type hyperphosphatémie, qui ont été gérés
par des réductions de dose.
Syndrome des jambes sans repos
Adultes atteints d’HLX ou de TIO:
Chez les patients atteints d’HLX, dans la période de traitement contrôlée contre placebo de
l’étude UX023-CL303, environ 12 % des patients du groupe traité par le burosumab et 8 % des
patients du groupe placebo ont présenté une aggravation du syndrome des jambes sans repos présent à
l’inclusion ou un syndrome des jambes sans repos de novo d’intensité légère à modérée.
Chez les patients atteints de TIO, sur la base des données issues des études cliniques à long terme
achevées, 11 % des patients ont présenté des événements du type syndrome des jambes sans repos
d’intensité légère à modérée.
Immunogénicité
Enfants et adolescents atteints d’HLX :
Sur la base des données issues des études cliniques, l’incidence globale d’anticorps anti-médicament
(AAM) contre le burosumab chez les patients pédiatriques recevant le burosumab était de 10 %.
L’incidence d’AAM neutralisants chez les patients pédiatriques était de 3 %. Ces observations n’ont
pas été associées à des événements indésirables, à une perte d’efficacité ou à des modifications du
profil pharmacocinétique du burosumab.
Adultes atteints d’HLX ou de TIO :
Sur la base des données issues des études cliniques à long terme achevées, menées chez des adultes
atteints d’HLX ou de TIO, l’incidence des patients qui ont été testés positifs pour les AAM contre le
burosumab était de 15 %. Aucun de ces patients n’a développé d’AAM neutralisants. Ces observations
n’ont pas été associées à des événements indésirables, à une perte d’efficacité ou à des modifications
du profil pharmacocinétique du burosumab.
Effets indésirables chez les enfants et adolescents atteints de TIO
Il n’existe pas de données chez les enfants et adolescents atteints de TIO (voir rubrique 5.1).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Il n’existe pas de données concernant un surdosage de burosumab. Dans les études cliniques menées
chez des enfants et adolescents atteints d’HLX, le burosumab a été administré à des doses allant
jusqu’à 2,0 mg/kg de poids corporel avec une dose maximale de 90 mg toutes les deux semaines sans
toxicité dose-limitante. Dans les études cliniques menées chez des adultes atteints d’HLX, il n’a pas
été observé de toxicité dose-limitante à des doses allant jusqu’à 1,0 mg/kg ou à une dose totale
maximale de 128 mg toutes les quatre semaines. Dans les études cliniques menées chez des adultes
atteints de TIO, il n’a pas été observé de toxicité dose-limitante avec des doses allant jusqu’à
2,0 mg/kg ou à une dose totale maximale de 184 mg toutes les quatre semaines.
Conduite à tenir
En cas de surdosage, il est recommandé d’arrêter le traitement par le burosumab et de surveiller la
réponse biochimique.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour le traitement des désordres osseux, autres
médicaments agissant sur la structure osseuse et la minéralisation, Code ATC : M05BX05.
Mécanisme d’action
Le burosumab est un anticorps monoclonal (IgG1) humain recombinant qui se lie au facteur de
croissance des fibroblastes 23 (FGF23) et inhibe son activité. En inhibant le FGF23, le burosumab
augmente la réabsorption tubulaire du phosphate dans le rein et augmente le taux sérique de
1,25-dihydroxy-vitamine D.
Efficacité clinique chez les enfants et adolescents atteints d’HLX
Étude UX023-CL301
Dans l’étude pédiatrique UX023-CL301, 61 patients âgés de 1 à 12 ans (56 % de filles, 44 % de
garçons, âge lors de la première dose : moyenne (écart-type) : 6,3 (3,31) ans) ont été randomisés pour
recevoir le burosumab (n = 29) ou le comparateur actif (n = 32 ; phosphate oral et analogue de la
vitamine D actif). Pour être inclus dans l’étude, les patients devaient avoir reçu un traitement d’au
moins 6 mois par phosphate oral et analogue de la vitamine D actif. Tous les patients présentaient des
signes radiographiques de maladie osseuse due à l’HLX (score de sévérité du rachitisme ≥ 2). Le
traitement par le burosumab était instauré à la dose de 0,8 mg/kg toutes les deux semaines, augmentée
à 1,2 mg/kg en cas de réponse insuffisante, mesurée par la phosphatémie à jeun. Les patients
randomisés dans le groupe de traitement comparateur actif recevaient plusieurs doses quotidiennes de
phosphate oral et d’analogue de la vitamine D actif.
Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la variation de la sévérité du rachitisme à la
semaine 40, évaluée par le score RGI-C (Radiographic Global Impression of change - Impression
globale du changement radiographique), comparé entre les groupes recevant le burosumab et le
traitement comparateur actif.
L’échelle RGI-C est un instrument d’évaluation relative qui compare la sévérité du rachitisme d’un
patient avant et après le traitement à l’aide d’une échelle ordinale en 7 points afin d’évaluer le
changement des mêmes anomalies que celles mesurées avec le score RSS (décrit ci-dessous). Les
scores vont de -3 (indiquant une aggravation sévère du rachitisme) à +3 (indiquant la guérison
complète du rachitisme).
La sévérité du rachitisme infantile a été évaluée à l’aide de l’échelle RSS, une méthode de cotation
radiographique développée initialement pour évaluer la sévérité du rachitisme carentiel dans les
poignets et les genoux sur la base du degré d’effilochage et d’évasement métaphysaires et de la
proportion de cartilage de conjugaison touché. Dans l’étude UX023-CL301, le score RSS était mesuré
à l’aide d’une échelle prédéfinie ciblée sur des anomalies spécifiques au niveau des poignets et des
genoux.
Tous les patients (n = 61) ont terminé la période de traitement randomisé de 64 semaines. La dose n’a
été réduite chez aucun patient et chez 8 patients (28 %) traités par le burosumab, la dose a été
augmentée à 1,2 mg/kg. Au total, 51 patients sont entrés dans la période d’extension du traitement,
dont 26 patients dans le groupe comparateur actif→burosumab et 25 patients dans le groupe
burosumab→burosumab, et ont été traités par le burosumab pendant une durée allant jusqu’à
124 semaines.
Résultats du critère d’efficacité principal
Comme le montre la figure 1, il a été observé à la semaine 40 une amélioration plus importante du
rachitisme avec le traitement par le burosumab qu’avec le comparateur actif et cet effet était maintenu
à la semaine 64. Ces résultats ont été maintenus jusqu’à la semaine 88 (n = 21).
Figure 1 : Score RGI-C global (moyenne ± erreur standard [ES]) aux semaines 40 et 64 –
Critère d’efficacité principal (population complète d’analyse)
Résultats des critères d’efficacité secondaires
Les résultats des principaux critères d’efficacité secondaires aux semaines 40 et 64 sont présentés dans
le tableau 3. Ces résultats ont été maintenus jusqu’à la semaine 88 (n = 21).
Tableau 3 : Résultats des principaux critères d’efficacité secondaires
Critère d’évaluation
Semaine
actif
Moyenne des MC
Burosumab
Moyenne des MC
(ES)
Différence
(burosumab –
comparateur actif)
Déformation des
membres inférieurs ;
évaluée par le score
RGI-C
(modèle d’équations
d’estimation
généralisées - GEE)
40
+0,62 (0,153)
+0,40 [IC à 95 % :
0,07 ; 0,72]
p = 0,0162
64
+1,25 (0,170)
+0,97 [IC à 95 % :
+0,57 ; +1,37]
p < 0,0001
Critère d’évaluation
Semaine
actif
Moyenne des MC
Burosumab
Moyenne des MC
(ES)
Différence
(burosumab –
comparateur actif)
Taille ; Z-score
Valeur
initiale
-2,32 (1,17)
40
a
+0,16 (0,052)
+0,12 [IC à 95 % :
0,01 ; 0,24]
p = 0,0408
64
b
+0,17 (0,066)
+0,14 [IC à 95 % :
0,00 ; 0,29]
p = 0,0490
Sévérité du
rachitisme, score
RSS total
Valeur
initiale
3,17 (0,975)
40
a
-2,08 (0,104)
-1,34 [IC à 95 % :
1,74 ; -0,94]
p < 0,0001
64
b
-2,23 (0,117)
-1,21 [IC à
95 % : -1,59 ; -0,8
3] p < 0,0001
PA sérique (U/L)
Valeur
initiale
511 (125)
40
a
381 (99)
-97 [IC à
95 % : -138 ; -56]
p < 0,0001
64
b
337 (86)
-147 [IC à
95 % : -192 ; -102]
p < 0,0001
Test de marche de
6 minutes (m)
Valeur
initiale
385 (86)
40
a
+47 (16)
+43 [IC à
95 % : -0,3 ; 87]
p = 0,0514
64
b
+75 (13)
+46 [IC à 95 % :
2 ; 89] p = 0,0399
a : Variation à la semaine 40 par rapport à la valeur initiale selon un modèle ANCOVA.
b : Variation à la semaine 64 par rapport à la valeur initiale selon un modèle GEE.
Phosphatémie
Lors de chaque visite de l’étude au cours de laquelle la phosphatémie était mesurée dans chaque
groupe, les variations de la phosphatémie par rapport à la valeur initiale étaient plus importantes dans
le groupe traité par le burosumab que dans le groupe recevant le comparateur actif (p < 0,0001 ;
modèle GEE) (figure 2).
Figure 2 : Phosphatémie et variation par rapport à la valeur initiale (mg/dL)
(moyenne ± ES), par groupe de traitement (population d’analyse
pharmacodynamique)
Remarque : la ligne pointillée sur la figure indique la limite inférieure des valeurs normales de la phosphatémie, 3,2 mg/dL
(1,03 mmol/L).
Les résultats ont été maintenus pendant la période d’extension du traitement (semaine 66 à
semaine 140) dans laquelle le burosumab a été administré dans les deux groupes
(burosumab→burosumab [n = 25] et comparateur actif→burosumab [n = 26]).
Étude UX023-CL201
Dans l’étude pédiatrique UX023-CL201, 52 enfants et adolescents âgés de 5 à 12 ans (moyenne,
8,5 ans ; écart-type [ET] 1,87) atteints d’HLX ont été traités pendant une période initiale de
64 semaines et ont reçu le burosumab toutes les deux semaines (Q2S) ou toutes les quatre semaines
(Q4S). Cette période a été suivie de deux périodes d’extension avec administration toutes les deux
semaines chez tous les patients : la première période allant jusqu’à 96 semaines (160 semaines au
total) et une autre période allant jusqu’à 56 semaines pour les analyses de la sécurité.
Presque tous les patients présentaient des signes radiographiques de rachitisme lors de l’inclusion et
avaient reçu un traitement par phosphate oral et analogues de la vitamine D pendant une durée
moyenne (ET) de 7 (2,4) ans. Ce traitement conventionnel était arrêté 2 à 4 semaines avant le début du
traitement par le burosumab. La dose de burosumab était ajustée pour atteindre une valeur cible de la
phosphatémie à jeun de 3,50 à 5,02 mg/dL (1,13 à 1,62 mmol/L). Pendant les 64 premières semaines,
26 des 52 patients recevaient le burosumab toutes les quatre semaines (Q4S). Vingt-six des 52 patients
recevaient le burosumab toutes les deux semaines (Q2S) à une dose moyenne (min, max) de 0,73 (0,3,
1,5), 0,98 (0,4, 2,0) et 1,04 (0,4, 2,0) mg/kg aux semaines 16, 40 et 64 respectivement et jusqu’à une
dose maximale de 2,0 mg/kg.
Le burosumab a augmenté la phosphatémie et le seuil rénal du phosphate (rapport entre la réabsorption
tubulaire maximale du phosphate et le débit de filtration glomérulaire, TmP/DFG). Dans le groupe
Q2S, la phosphatémie moyenne (ET) a augmenté de 2,38 (0,405) mg/dL (0,77 (0,131) mmol/L) au
début de l’étude à 3,3 (0,396) mg/dL (1,07 (0,128) mmol/L) à la semaine 40 et était maintenue à
3,35 (0,445) mg/dL (1,08 (0,144) mmol/L) à la semaine 64. Les augmentations de la phosphatémie ont
été maintenues jusqu’à la semaine 160 (n = 52).
Activité phosphatase alcaline
L’activité phosphatase alcaline (PA) sérique totale moyenne (ET) était de 459 (105) U/L au début de
l’étude et avait diminué à 369 (76) U/L à la semaine 64 (-19,6 %, p < 0,0001) ; les diminutions étaient
comparables dans les deux groupes de dose. Globalement, les diminutions des taux de PA sérique ont
été maintenues jusqu’à la semaine 160.
Le taux sérique de phosphatase alcaline osseuse (PAO) était de 165 (52) μg/L [moyenne (ET)] au
début de l’étude et de 115 (31) μg/L à la semaine 64 (variation moyenne : -28,5 %) ; les diminutions
étaient comparables dans les deux groupes de dose. Globalement, les diminutions des taux de PAO
sérique ont été maintenues jusqu’à la semaine 160.
Dans l’étude UX023-CL201, la sévérité du rachitisme infantile a été évaluée à l’aide de l’échelle RSS
décrite ci-dessus ; elle était mesurée à l’aide d’une échelle prédéfinie ciblée sur des anomalies
spécifiques au niveau des poignets et des genoux. L’échelle d’évaluation RGI-C était utilisée en
complément de l’évaluation du score RSS. Une synthèse des résultats est présentée dans le tableau 4.
Tableau 4 : Réponse du rachitisme chez des enfants âgés de 5 à 12 ans recevant le burosumab
dans l’étude UX023-CL201
Critère d’évaluation
Durée du
traitement par
le burosumab
(semaines)
Taille d’effet
Q2S (N = 26) Q4S (N = 26)
Score RSS total
Score initial moyen (ET)
Variation de la moyenne
des MC (erreur standard
[ES]) du score total par
rapport au score initial
a
(une
diminution du score RSS
indique une amélioration du
rachitisme)
40
1,92 (1,2)
-1,06 (0,100) (p < 0,0001)
1,67 (1,0)
-0,73 (0,100) (p < 0,0001)
64 -1,00 (0,1) (p < 0,0001) -0,84 (0,1) (p < 0,0001)
Score RGI-C total
Moyenne des MC (ES)
a
(un
score positif indique une
amélioration)
40
+1,66 (0,1) (p < 0,0001)
+1,47 (0,1) (p < 0,0001)
64
+1,56 (0,1) (p < 0,0001)
+1,58 (0,1) (p < 0,0001)
a) Les estimations des moyennes des MC et des valeurs p sont issues du modèle d’équations d’estimation
généralisées prenant en compte le score RSS initial, les visites et le schéma posologique et leur interaction.
Étude UX023-CL205
Dans l’étude pédiatrique UX023-CL205, le burosumab a été évalué chez 13 patients atteints d’HLX
âgés de 1 à 4 ans (âge moyen, 2,9 ans, ET 1,1) pendant une période de traitement de 64 semaines.
Chez 12 patients, le traitement par le burosumab a été poursuivi pendant 96 semaines supplémentaires
pendant la période d’extension, pour une durée maximale de 160 semaines. Tous les patients
présentaient des signes radiographiques de rachitisme lors de l’inclusion et 12 patients avaient reçu un
traitement par phosphate oral et analogues de la vitamine D pendant une durée moyenne (ET) de
16,7 (14,4) mois. Ce traitement conventionnel était arrêté 2 à 6 semaines avant le début du traitement
par le burosumab. Les patients recevaient le burosumab à la dose de 0,8 mg/kg toutes les deux
semaines.
La phosphatémie à jeun moyenne (ET) a augmenté de 2,51 (0,284) mg/dL (0,81 (0,092) mmol/L) au
début de l’étude à 3,47 (0,485) mg/dL (1,12 (0,158) mmol/L) à la semaine 40 et les augmentations des
taux ont été maintenues jusqu’à la semaine 160.
Activité phosphatase alcaline sérique
L’activité phosphatase alcaline sérique totale moyenne (ET) était de 549 (193,8) U/L au début de
l’étude et avait diminué à 335 (87,6) U/L à la semaine 40 (variation moyenne : -36,3 %). La
diminution de l’activité phosphatase alcaline sérique totale a été maintenue jusqu’à la semaine 160
avec le traitement au long cours.
Rickets Severity Score - Score de sévérité du rachitisme (RSS)
À la semaine 40, le score RSS total moyen était amélioré de 2,92 (1,367) au début de l’étude à
1,19 (0,522), ce qui correspond à une variation de la moyenne des MC (ES) de -1,73 (0,132) par
rapport au score initial (p < 0,0001). Le score RSS a été maintenu jusqu’aux semaines 64, 112 et 160.
Radiographic Global Impression of Change - Impression globale du changement radiographique
(RGI-C)
Après 40 semaines de traitement par le burosumab, la moyenne des MC (ES) du score RGI-C total
était de +2,21 (0,071) chez les 13 patients (p < 0,0001), ce qui démontre l’amélioration du rachitisme.
Les 13 patients ont été considérés comme répondeurs RGI-C, la réponse étant définie comme un score
RGI-C total ≥ +2,0. Le score RGI-C total a été maintenu jusqu’aux semaines 64, 112 et 160.
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études
réalisées avec le burosumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement de l’hypophosphatémie liée à l’X (voir rubrique 4.2 pour des informations concernant
l’usage pédiatrique).
Efficacité clinique chez les adultes atteints d’HLX
Étude UX023-CL303
L’étude UX023-CL303 est une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée
chez 134 patients adultes atteints d’HLX. L’étude comportait une phase de traitement contrôlée contre
placebo de 24 semaines suivie d’une période en ouvert de 24 semaines au cours de laquelle tous les
patients recevaient le burosumab. Le phosphate oral et les analogues de la vitamine D actifs n’étaient
pas autorisés pendant l’étude. Le burosumab était administré à la dose de 1 mg/kg toutes les
4 semaines. Le critère d’évaluation principal de cette étude était la normalisation de la phosphatémie
pendant la période en double aveugle de 24 semaines. Les principaux critères secondaires étaient le
score de douleur la plus intense mesurée à l’aide du questionnaire BPI (Brief Pain Inventory) et les
scores de raideur et de fonction physique évaluées à l’aide du questionnaire WOMAC (Western
Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index). Les critères exploratoires étaient :
consolidation des fractures et pseudo-fractures, enthésopathie, test de marche de 6 minutes, score du
domaine Retentissement de la douleur de l’échelle BPI, score de fatigue la plus intense du
questionnaire BFI (Brief Fatigue Inventory) et score de fatigue total du questionnaire BFI.
L’âge moyen des patients lors de l’inclusion dans l’étude était de 40 ans (intervalle : 19 à 66 ans) et
35 % des patients étaient des hommes. Soixante-six (66) patients ont été randomisés pour recevoir le
placebo et 68 patients pour recevoir le burosumab. À l’inclusion, la phosphatémie moyenne (écart-
type) était de 0,62 (0,10) mmol/L [1,92 (0,32) mg/dL] et 0,66 (0,10) mmol/L [2,03 (0,30) mg/dL] dans
les groupes placebo et burosumab respectivement.
Pour le critère d’efficacité principal, le pourcentage de patients ayant obtenu une phosphatémie
moyenne supérieure à la limite inférieure de la normale (LIN) jusqu’à la semaine 24 a été plus élevé
dans le groupe traité par le burosumab que dans le groupe recevant le placebo (tableau 5 et figure 3).
Tableau 5 : Pourcentages de patients adultes ayant obtenu une phosphatémie moyenne
supérieure à la LIN aux temps intermédiaires des intervalles posologiques dans
l’étude UX023-CL303 (période en double aveugle)
Placebo
(N = 66)
Burosumab
(N = 68)
Ayant obtenu une phosphatémie moyenne > LIN aux
temps intermédiaires des intervalles posologiques
jusqu’à la semaine 24 - n (%)
7,6 % (5/66)
94,1 % (64/68)
IC à 95 %
(3,3 ; 16,5)
(85,8 ; 97,7)
Valeur p
a
< 0,0001
IC à 95 % calculés à l’aide de la méthode de Wilson.
a
Valeur p selon un test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) de l’association entre l’atteinte du critère principal et le
groupe de traitement, avec ajustement pour la stratification lors de la randomisation.
Figure 3 : Valeurs maximales moyennes (± ES) de la phosphatémie (mg/dL [mmol/L])
Évaluations par le patient de la douleur, de la fonction physique et de la raideur
Les variations à la semaine 24 par rapport aux valeurs initiales ont montré une différence plus
importante avec le burosumab par rapport au placebo pour la douleur (BPI), la fonction physique
(WOMAC) et la raideur (WOMAC) évaluées par les patients. La différence moyenne (ES) entre les
groupes de traitement (burosumab-placebo) avait atteint la significativité statistique pour le score de
raideur WOMAC à la semaine 24. Des informations détaillées sont présentées dans le tableau 6.
Tableau 6 : Variations des scores de douleur, de fonction physique et de raideurs évaluées par le
patient à la semaine 24 par rapport aux valeurs initiales et analyse de la différence à
la semaine 24
Placebo
Burosumab
N = 66
N = 68
Score de douleur la plus intense
BPO
a
Variation de la moyenne des MC
(ES) par rapport à l’inclusion
-0,32 (0,2)
-0,79 (0,2)
[IC à 95 %]
[-0,76 ; 0,11]
[-1,20 ; -0,37]
Différence de la moyenne des MC
(ES) (burosumab-placebo)
-0,5 (0,28)
Valeur p
0,0919
c
Score de fonction physique WOMAC
b
Variation de la moyenne des MC
(ES) par rapport à l’inclusion
[IC à 95 %]
+1,79 (2,7)
[-3,54 ; 7,13]
-3,11 (2,6)
[-8,12 ; 1,89]
Différence de la moyenne des MC
[ES)
-4,9 (2,5)
Valeur p
0,0478
c
Score de raideur WOMAC
b
Variation de la moyenne des MC
(ES) par rapport à l’inclusion
[IC à 95 %]
+0,25 (3,1)
[5,89 ; 6,39]
-7,87 (3,0)
[-13,82 ; -1,91]
Différence de la moyenne des MC
(ES) (burosumab-placebo)
-8,12 (3,2)
Valeur p
0,0122
a
Les scores de l’item Douleur de l’échelle BPI vont de 0 (pas de douleur) à 10 (douleur la plus horrible imaginable).
b
Les scores des domaines Fonction physique et Raideur du questionnaire WOMAC vont de 0 (meilleur état de santé
possible) à 100 (pire état de santé possible).
c
Non significatif après ajustement selon la procédure de Hochberg.
Test de marche de 6 minutes
Ce test d’effort était réalisé chez tous les patients à l’inclusion et aux semaines 12, 24, 36 et 48
(différence de la moyenne des MC de la variation par rapport à l’inclusion, burosumab→placebo ;
tableau 7). Les améliorations ont persisté jusqu’à la semaine 48, à laquelle la distance parcourue avait
augmenté de 357 mètres lors de l’inclusion à 393 mètres. Les patients du groupe placebo qui avaient
permuté pour recevoir le burosumab avaient obtenu des améliorations comparables après 24 semaines
de traitement.
Tableau 7 : Distance parcourue (ET) au test de marche de 6 minutes à l’inclusion et à la
semaine 24 ; différence de la moyenne des moindres carrés (ES)
Test de marche de 6 minutes, mètres (ET)
Placebo
Burosumab
Inclusion
367 (103)
357 (109)
Semaine 24
369 (103)
382 (108)
Différence de la moyenne des MC,
burosumab-placebo (ES)
20 (7,7)
Évaluation radiographique des fractures et pseudo-fractures
Dans l’étude UX023-CL303, un bilan radiographique osseux était réalisé lors de l’inclusion afin
d’identifier des fractures et pseudo-fractures liées à l’ostéomalacie. Lors de l’inclusion, 52 % des
patients (70/134) présentaient soit des fractures évolutives (12 %, 16/134) soit des pseudo-fractures
évolutives (47 %, 63/134). Après le traitement par le burosumab, un nombre plus important de patients
présentait une consolidation des fractures et des pseudo-fractures par rapport au groupe placebo
(figure 4). Pendant la période de traitement contrôlée contre placebo allant jusqu’à la semaine 24,
6 nouvelles fractures ou pseudo-fractures ont été observées chez 68 patients recevant le burosumab
contre 8 nouvelles anomalies chez 66 patients recevant le placebo. Sur les nouvelles fractures apparues
avant la semaine 48, la majorité (10/18) étaient consolidées ou partiellement consolidées à la fin de
l’étude.
Figure 4 : Pourcentages de fractures et pseudo-fractures évolutives consolidées dans
l’étude UX023-CL303
À l’inclusion, l’étendue totale moyenne (ET) des sites d’enthésopathie calcanéenne (total des épines
calcanéennes supérieures et inférieures) était de 5,64 (3,12) cm dans le groupe burosumab et de
5,54 (3,1) cm dans le groupe placebo. À la semaine 24, l’étendue totale moyenne (ET) des sites
d’enthésopathie calcanéenne était de 5,90 (3,56) cm dans le groupe burosumab→burosumab et de
4,07 (2,38) cm dans le groupe placebo→burosumab.
Pour les critères exploratoires de score du domaine Retentissement de la douleur de l’échelle BPI, de
score de fatigue la plus intense du questionnaire BFI et du score de fatigue total du questionnaire BFI,
il n’a pas été observé de différences significatives entre les bras de traitement.
Histomorphométrie osseuse chez les adultes
Étude UX023-CL304
L’étude UX023-CL304 est une étude en ouvert en un seul bras de 48 semaines menée chez des
patients adultes atteints d’HLX pour évaluer les effets du burosumab sur la régression de
l’ostéomalacie, déterminée par des examens histologique et histomorphométrique d’échantillons de
biopsie osseuse de la crête iliaque. Les patients recevaient le burosumab 1 mg/kg toutes les quatre
semaines. Le phosphate oral et les analogues de la vitamine D actifs n’étaient pas autorisés pendant
l’étude.
Quatorze (14) patients ont été inclus ; l’âge moyen des patients lors de l’inclusion dans l’étude était de
40 ans (plage : 25 à 52 ans) et 43 % étaient des hommes. Après 48 semaines de traitement dans
l’étude UX023-CL304, des biopsies appariées étaient disponibles chez 11 patients ; il a été observé
chez les dix patients évaluables une résolution de l’ostéomalacie, objectivée par une diminution du
rapport volume de tissu ostéoïde/volume osseux d’un score moyen (ET) de 26,1 % (12,4) à l’inclusion
à 11,9 % (6,6) ; l’épaisseur du tissu ostéoïde a diminué chez les 11 patients évaluables, d’une valeur
moyenne (ET) de 17,2 (4,1) micromètres à 11,6 (3,1) micromètres.
Efficacité clinique chez les adultes atteints d’ostéomalacie oncogénique
Le burosumab a été évalué dans deux études en ouvert, à un seul bras, dans lesquelles a été inclus un
total de 27 patients adultes atteints de TIO. Le traitement par phosphate oral et analogues de la
vitamine D actifs était arrêté 2 à 10 semaines avant le début du traitement par le burosumab. Les
patients recevaient le burosumab toutes les quatre semaines à une dose initiale de 0,3 mg/kg de poids
corporel en vue d’atteindre une phosphatémie à jeun de 2,5 à 4,0 mg/dL [0,81 à 1,29 mmol/L].
L’étude UX023T-CL201 a été menée chez 14 patients adultes âgés de 33 à 68 ans (médiane : 59,5 ans)
ayant un diagnostic confirmé d’hypophosphatémie liée au FGF23 induite par une tumeur sous-jacente
qui ne relevait pas d’une exérèse chirurgicale ou ne pouvait pas être localisée. Huit patients étaient des
hommes. La dose moyenne (écart-type, ET) de burosumab était de 0,83 (0,41) mg/kg à la semaine 20,
0,87 (0,49) mg/kg à la semaine 48, 0,77 (0,52 mg/kg à la semaine 96 et 0,67 (0,54) mg/kg à la
semaine 144.
L’étude KRN23-002 a été menée au Japon et en Corée du Sud chez 13 patients adultes âgés de 41 à
73 ans (médiane : 58,0 ans) ayant un diagnostic confirmé d’ostéomalacie oncogénique. Six patients
étaient des hommes. La dose moyenne (ET) de burosumab était de 0,91 (0,59) mg/kg à la semaine 48
et de 0,96 (0,70) mg/kg à la semaine 88.
Phosphatémie
Dans les deux études, le burosumab a augmenté les valeurs moyennes de la phosphatémie et celles-ci
sont restées stables pendant toute la période d’étude, comme le montrent les figures 5 et 6
respectivement.
Figure 5 : Phosphatémie dans l’étude UX023T-CL201 (mg/dL) (moyenne ± ET)
Remarque : la ligne pointillée sur la figure indique la limite inférieure des valeurs normales de la phosphatémie, 2,5 mg/dL
(0,81 mmol/L).
* Avant l’arrêt du phosphate oral/de la vitamine D ; ces valeurs sont celles obtenues avant l’inclusion dans l’étude.
Figure 6 : Phosphatémie dans l’étude KRN23-002 (mg/dL) (moyenne ± ET)
Remarque : la ligne pointillée sur la figure indique la limite inférieure des valeurs normales de la phosphatémie, 2,5 mg/dL
(0,81 mmol/L).
* Avant l’arrêt du phosphate oral/de la vitamine D ; ces valeurs sont celles obtenues avant l’inclusion dans l’étude.
Dans l’étude UX023T-CL201, le rapport TmP/DFG a augmenté chez ces patients, passant d’une
valeur moyenne (ET) de 1,12 (0,54) mg/dL [0,36 (0,17) mmol/L] à l’inclusion à 2,12 (0,64) mg/dL
[0,68 (0,21 mmol/L)] à la semaine 48, et il est resté stable jusqu’à la semaine 144. Dans l’étude
KRN23-002, le rapport TmP/DFG a augmenté d’une valeur moyenne (ET) de 1,15 (0,43) mg/dL
[0,46 (0,17 mmol/L)] à l’inclusion à 2,30 (0,48) mg/dL [0,92 (0,19) mmol/L] à la semaine 48.
14
8 14
13 14 14 13 14 14 14 12 14 14 14 12 14 13 13 13 13 12 12 10 12 11 11 11 11
Number of Subjects:
Baseline/Week 0 14 24
44 96
Week 144
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
4.5
5.0
Mean(+-SD)
Serum Phosphate (mg/dL)
Mean Serum Phosphate (mg/dL)
Before w/d of
oral P/vit D
8
5,0
4,5
4,0
3,5
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
Phosphatémie (mg/dL)
(moyenne ± ET)
Avant l’arrêt du
P oral/de la vit. D
Inclusion/Semaine 0
Phosphatémie moyenne (mg/dL)
Semaine 144
Nombre de patients :
13
13 13 12 13 13 13 13 13
12 12 12 12 12 12 12 12
11 12 11 12 11
12 12 11
Number of Subjects:
Baseline/Week 0 14 24 44 Week 88
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
4.5
5.0
Mean(+-SD)
Serum Phosphate (mg/dL)
Mean Serum Phosphate (mg/dL)
Before w/d of
oral P/vit D
9
Nombre de patients :
Avant l’arrêt du
P
oral/de la vit. D
Inclusion/Semaine 0
Phosphatémie moyenne (mg/dL)
5,0
Semaine 88
4,5
4,0
3,5
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
Phosphatémie (mg/dL)
(moyenne ± ET)
Histomorphométrie osseuse
Dans l’étude UX023T-CL201, des biopsies osseuses appariées étaient disponibles chez 11 patients ;
les modifications ont été évaluées après 48 semaines de traitement. Les paramètres
histomorphologiques sont présentés dans le tableau 8 ci-dessous sous forme de valeurs moyennes du
groupe à l’inclusion et à la semaine 48, suivies de la moyenne des variations relatives des valeurs
individuelles.
Tableau 8 : Variations des paramètres histomorphologiques dans l’étude UX023T-CL201
Paramètre
Scores moyens (ET) du groupe
Variation relative des
valeurs moyennes du
groupe
Inclusion
Semaine 48
Volume de tissu
ostéoïde/volume osseux
(%)
17,6 (19,5)
12,1 (15,4)
-31,3
Surface ostéoïde/surface
osseuse (%)
56,8 (31,0)
56,6 (26,3)
-0,004
Épaisseur du tissu ostéoïde
(μm)
16,5 (12,0)
11,3 (9,2)
-31,5
Évaluation radiographique
Des scintigraphies osseuses au technétium
99m
du corps entier et des bilans radiographiques osseux
étaient réalisés lors de l’inclusion et après le traitement jusqu’à la semaine 144 afin d’évaluer le
nombre de fractures et de pseudo-fractures. Il a été observé une réduction des fractures et des
pseudo-fractures sur les scintigraphies osseuses comme sur les radiographies.
Enfants et adolescents atteints d’ostéomalacie oncogénique
Il n’a pas été mené d’études cliniques du burosumab chez les enfants et adolescents de tout âge atteints
d’ostéomalacie oncogénique. La posologie du burosumab chez les enfants et adolescents atteints de
TIO a été déterminée à l’aide d’une modélisation et de simulations pharmacocinétiques (voir
rubrique 5.2).
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement
de l’ostéomalacie oncogénique (voir rubrique 4.2 pour des informations sur l’usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L’absorption du burosumab dans la circulation sanguine à partir des sites d’injection par voie
sous-cutanée est quasi complète. Après administration sous-cutanée, le temps jusqu’à la concentration
sérique maximale (T
max
) médian du burosumab est d’environ 7 à 13 jours. La concentration sérique
maximale (C
max
) et l’aire sous la courbe de la concentration sérique par rapport au temps (ASC) du
burosumab sont proportionnelles à la dose dans l’éventail de doses de 0,1 à 2,0 mg/kg.
Distribution
Chez les patients atteints d’HLX, le volume de distribution du burosumab observé est à peu près
équivalent au volume plasmatique, ce qui semble indiquer une distribution limitée dans les
compartiments extravasculaires.
Biotransformation
Le burosumab, une immunoglobuline naturelle, est composé uniquement d’acides aminés et de
glucides et il est peu susceptible d’être éliminé par métabolisme hépatique. Il est attendu que son
métabolisme et son élimination suivent les voies d’élimination des immunoglobulines, entraînant la
dégradation en petits peptides et en acides aminés individuels.
Élimination
Compte tenu de sa taille moléculaire, il n’est pas attendu que le burosumab soit éliminé directement.
La clairance du burosumab dépend du poids corporel et elle est estimée à 0,290 L/jour et 0,136 L/jour
respectivement chez un patient adulte (70 kg) et chez un patient pédiatrique (30 kg) types atteints
d’HLX, la demi-vie sérique d’élimination (t
1/2
) correspondante étant de 16 à 19 jours environ. Étant
donné l’estimation de la demie-vie t
1/2
, le temps nécessaire à l’obtention d’un état d’équilibre est
d’approximativement 67 jours. Après administration de doses répétées chez les patients pédiatriques,
les concentrations sériques résiduelles atteignent un plateau 8 semaines après le début du traitement.
Linéarité/non-linéarité
Le burosumab présente une pharmacocinétique indépendante du temps qui est linéaire sur l’éventail de
doses sous-cutanées de 0,1 à 2,0 mg/kg.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Avec la voie d’administration sous-cutanée, une relation PK/PD directe entre les concentrations
sériques de burosumab et les augmentations de la phosphatémie est observée chez les patients atteints
d’HLX ou de TIO et elle est bien décrite par un modèle CE
50
/E
max
. Les concentrations sériques de
burosumab et la phosphatémie, ainsi que le rapport TmP/DFG, augmentaient et diminuaient
parallèlement et atteignaient des valeurs maximales à peu près au même moment après chaque
administration, ce qui corrobore une relation PK/PD directe. L’ASC pour la variation de la
phosphatémie, du rapport TmP/DFG et du taux de 1,25(OH)
2
D par rapport aux valeurs initiales
augmentait de façon linéaire avec l’augmentation de l’ASC du burosumab.
PK/PD dans la population pédiatrique
Il n’a pas été observé de différences significatives de la pharmacocinétique ou de la
pharmacodynamique chez les patients pédiatriques par rapport à la PK/PD dans la population adulte.
La clairance et le volume de distribution du burosumab dépendent du poids corporel.
Patients pédiatriques atteints d’ostéomalacie oncogénique
La dose initiale de burosumab chez les patients pédiatriques atteints d’ostoémalacie oncogénique est
basée sur une modélisation PK/PD de population et des simulations qui indiquent qu’une dose initiale
de 0,4 mg/kg toutes les deux semaines chez les enfants âgés d’1 an à 12 ans et de 0,3 mg/kg toutes les
deux semaines chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans devrait permettre d’atteindre une
phosphatémie normale chez un certain pourcentage de ces patients. Ces doses peuvent être augmentées
jusqu’à une dose maximale de 2,0 mg/kg administrée toutes les deux semaines (la dose la plus élevée
simulée).
Populations particulières
Les analyses PK de population effectuées en utilisant les données de patients pédiatriques et adultes
atteints d’HLX et de patients adultes atteints de TIO ont montré que l’âge, le sexe, le groupe ethnique,
l’ethnicité, l’albuminémie à l’inclusion, les taux de phosphatase alcaline sérique et d’alanine
aminotransférase à l’inclusion et une clairance de la créatinine ≥ 49,9 mL/min à l’inclusion n’étaient
pas des facteurs prédictifs significatifs de la pharmacocinétique du burosumab. Selon les analyses PK
de population, les caractéristiques pharmacocinétiques du burosumab sont comparables chez les
patients atteints d’HLX et chez ceux atteints de TIO
Effet postprandial sur la phosphatémie et la calcémie
L’effet du burosumab sur la phosphatémie et la calcémie après un repas a été évalué dans deux
sous-études (études UX023-CL301 et UX023-CL303) chez 13 patients pédiatriques (âgés de plus de
3 ans) et 26 patients adultes (âgés de 24 à 65 ans). La phosphatémie et la calcémie étaient mesurées à
la fin de l’intervalle posologique chez les patients pédiatriques et au milieu de l’intervalle chez les
adultes. Des échantillons de sang étaient prélevés après une période de jeûne, puis 1 à 2 heure(s) après
un repas standard.
Dans les sous-études, l’administration de burosumab n’a pas entraîné d’excursions postprandiales de
la phosphatémie ou de la calcémie au-dessus des limites supérieures de la normale pour l’âge que ce
soit chez le patient pédiatrique ou adulte.
5.3 Données de sécurité préclinique
Dans les études précliniques effectuées chez des animaux normaux, des effets indésirables ont été
observés à des expositions entraînant une phosphatémie supérieure aux limites normales. Ces effets
concordaient avec une réponse exagérée à l’inhibition du taux normal de FGF23, entraînant ainsi une
augmentation supraphysiologique de la phosphatémie au-delà de la limite supérieure de la normale.
Les études effectuées chez le lapin et chez le singe cynomolgus adulte et juvénile ont montré des
élévations dose-dépendantes de la phosphatémie et du taux sérique de 1,25(OH)
2
D confirmant les
actions pharmacologiques du burosumab chez ces espèces. Une minéralisation ectopique de plusieurs
tissus et organes (par exemple rein, cœur, poumon et aorte), ayant des conséquences cliniques comme
la néphrocalcinose, dans certains cas, due à une hyperphosphatémie, a été observée chez des animaux
normaux à des doses de burosumab entraînant des valeurs de la phosphatémie supérieures à 8 mg/dL
(2,6 mmol/L) approximativement. Dans un modèle murin d’HLX, il a été constaté une réduction
significative de l’incidence de minéralisation ectopique à des valeurs équivalentes de la phosphatémie,
ce qui semble indiquer un risque moindre de minéralisation en présence de FGF23 en excès.
Les effets osseux observés chez les singes adultes et juvéniles consistaient en des modifications des
marqueurs du métabolisme osseux, des augmentations de l’épaisseur et de la densité de l’os cortical,
une augmentation de la densité de l’os total et un épaississement des os longs. Ces modifications
étaient une conséquence des valeurs de la phosphatémie supérieures à la normale, ce qui accélérait le
remodelage osseux et entraînait également une hyperostose périostique et une diminution de la solidité
osseuse chez les animaux adultes, mais pas chez les animaux juvéniles aux doses testées. Le
burosumab n’a pas favorisé un développement osseux anormal, car il n’a pas été constaté de
modifications de la longueur du fémur ou de la solidité osseuse chez les animaux juvéniles. Les
modifications osseuses étaient cohérentes avec la pharmacologie du burosumab et avec le rôle du
phosphate dans la minéralisation, le métabolisme et le remodelage osseux.
Dans les études de toxicologie en administration répétée d’une durée allant jusqu’à 40 semaines
effectuées chez le singe cynomolgus, une minéralisation du rete testis et des tubules séminifères a été
observée chez les animaux mâles, mais il n’a pas été constaté de modifications du spermogramme. Il
n’a pas été observé d’effets indésirables sur les organes reproducteurs femelles dans ces études.
Dans l’étude de toxicité sur la reproduction et le développement effectuée chez des guenons
cynomolgus gestantes, une minéralisation modérée du placenta a été observée chez les animaux
recevant 30 mg/kg de burosumab et est survenue chez les animaux ayant une phosphatémie maximale
supérieure à environ 8 mg/dL (2,6 mmol/L). Une diminution de la durée de gestation et l’incidence
plus élevée de naissances prématurées ont été observées chez les femelles gestantes aux doses
≥ 0,3 mg/kg qui correspondaient à des expositions au burosumab représentant ≥ 0,875 à 1,39 fois les
concentrations attendues chez l’homme. Le burosumab a été détecté dans le sérum des fœtus, ce qui
indique qu’il était transporté jusqu’au fœtus en traversant la barrière placentaire. Il n’a pas été mis en
évidence d'effets tératogènes. Il n’a pas été observé de minéralisation ectopique chez les fœtus ou les
petits, et le burosumab n’a pas eu d’effets délétères sur le développement prénatal et postnatal, y
compris sur la capacité de survie des petits.
Dans les études précliniques, la minéralisation ectopique a été observée plus fréquemment au niveau
rénal chez des animaux normaux recevant le burosumab à des doses entraînant des valeurs de la
phosphatémie supérieures à 8 mg/dL (2,6 mmol/L). Il n’a pas été observé d’apparition ou
d’aggravation cliniquement significative de néphrocalcinose ni de minéralisation ectopique dans les
études cliniques menées chez des patients atteints d’HLX traités par le burosumab pour atteindre des
valeurs normales de la phosphatémie.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
L-histidine
D-sorbitol (E 420)
Polysorbate 80
L-méthionine
Acide chlorhydrique 10 % (pour l’ajustement du pH)
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
CRYSVITA solution injectable en seringue préremplie
La stabilité physico-chimique du médicament conservé à 25 °C à l’abri de la lumière a été démontrée
pendant 48 heures.
D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire,
les durées et conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
CRYSVITA solution injectable en flacon
Flacon en verre transparent avec bouchon en caoutchouc butyle et capsule en aluminium.
Boîte d’un flacon.
CRYSVITA solution injectable en seringue préremplie
Seringue en verre de type I transparente avec aiguille prémontée en acier inoxydable. La seringue est
munie d’un protège-aiguille rigide en polypropylène et élastomère et d’un bouchon-piston en
bromobutyle recouvert d’un fluoropolymère.
Les différents dosages du médicament peuvent être identifiés par la couleur du piston :
10 mg (bleu), 20 mg (rouge) et 30 mg (vert).
Boîte d’une seringue préremplie.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
CRYSVITA solution injectable en flacon
Chaque flacon est à usage unique.
Ne pas agiter le flacon avant utilisation.
Le burosumab doit être administré en utilisant une technique aseptique et des seringues et aiguilles à
injection à usage unique stériles.
CRYSVITA solution injectable en seringue préremplie
La solution doit être examinée avant l’administration. Elle doit être limpide à légèrement opalescente,
incolore à marron clair-jaunâtre. Si la solution est trouble, présente une coloration anormale ou
contient des particules, ne pas l’utiliser.
Après la sortie de la seringue préremplie du réfrigérateur, laisser la seringue atteindre la température
ambiante pendant 45 minutes avant de procéder à l’injection de burosumab.
Des instructions détaillées pour l’administration par voie sous-cutanée du burosumab en seringue
préremplie figurent à la fin de la notice.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Kyowa Kirin Holdings B.V.
Bloemlaan 2
2132NP Hoofddorp
Pays-Bas
+31 (0) 237200822
medinfo@kyowakirin.com
8. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1262/001
EU/1/17/1262/002
EU/1/17/1262/003
EU/1/17/1262/004
EU/1/17/1262/005
EU/1/17/1262/006
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 19 février 2018
Date du dernier renouvellement : 21 février 2022
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
.
ANNEXE II
A. FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANT) RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
A. FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET
FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant de la substance active d’origine biologique
Kyowa Kirin Co., Ltd.
Takasaki Plant
100-1 Hagiwara-machi
Takasaki
370-0013 Gunma
JAPON
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
allphamed PHARBIL Arzneimittel GmbH
Hildebrandstr. 10-12
37081 Göttingen
ALLEMAGNE
Kyowa Kirin Holdings B.V.
Bloemlaan 2
2132NP Hoofddorp
Pays-Bas
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l’autorisation.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
A. ÉTIQUETAGE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE 10 mg
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CRYSVITA 10 mg solution injectable
burosumab
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 10 mg de burosumab dans 1 mL de solution.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : L-histidine, D-sorbitol (E 420), polysorbate 80, L-méthionine, acide chlorhydrique 10 %
et eau pour préparations injectables.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
1 flacon
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
À usage unique.
Ne pas agiter avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Kyowa Kirin Holdings B.V.
Bloemlaan 2
2132NP Hoofddorp
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1262/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
CRYSVITA 10 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
FLACON 10 mg
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
CRYSVITA 10 mg injectable
burosumab
SC
2. MODE D’ADMINISTRATION
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1 mL
6. AUTRE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE 20 mg
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CRYSVITA 20 mg solution injectable
burosumab
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 20 mg de burosumab dans 1 mL de solution.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : L-histidine, D-sorbitol (E 420), polysorbate 80, L-méthionine, acide chlorhydrique 10 %
et eau pour préparations injectables.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
1 flacon
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
À usage unique.
Ne pas agiter avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Kyowa Kirin Holdings B.V.
Bloemlaan 2
2132NP Hoofddorp
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1262/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
CRYSVITA 20 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
FLACON 20 mg
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
CRYSVITA 20 mg injectable
burosumab
SC
2. MODE D’ADMINISTRATION
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1 mL
6. AUTRE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE 30 mg
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CRYSVITA 30 mg solution injectable
burosumab
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient 30 mg de burosumab dans 1 mL de solution.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : L-histidine, D-sorbitol (E 420), polysorbate 80, L-méthionine, acide chlorhydrique 10 %
et eau pour préparations injectables.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
1 flacon
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
À usage unique.
Ne pas agiter avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Kyowa Kirin Holdings B.V.
Bloemlaan 2
2132NP Hoofddorp
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1262/003
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
CRYSVITA 30 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
FLACON 30 mg
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
CRYSVITA 30 mg injectable
burosumab
SC
2. MODE D’ADMINISTRATION
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1 mL
6. AUTRE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE DE LA SERINGUE PRÉREMPLIE DE 10 mg
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CRYSVITA 10 mg solution injectable en seringue préremplie
burosumab
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque seringue préremplie contient 10 mg de burosumab dans 0,33 mL de solution.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : L-histidine, D-sorbitol (E 420), polysorbate 80, L-méthionine, acide chlorhydrique 10 %
et eau pour préparations injectables.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
1 seringue préremplie
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
À usage unique.
Ne pas agiter avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Kyowa Kirin Holdings B.V.
Bloemlaan 2
2132NP Hoofddorp
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1262/004
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
CRYSVITA 10 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
SERINGUE PRÉREMPLIE DE 10 mg
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
CRYSVITA 10 mg injectable
burosumab
SC
2. MODE D’ADMINISTRATION
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
0,33 mL
6. AUTRE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE DE LA SERINGUE PRÉREMPLIE DE 20 mg
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CRYSVITA 20 mg solution injectable en seringue préremplie
burosumab
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque seringue préremplie contient 20 mg de burosumab dans 0,67 mL de solution.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : L-histidine, D-sorbitol (E 420), polysorbate 80, L-méthionine, acide chlorhydrique 10 %
et eau pour préparations injectables.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
1 seringue préremplie
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
À usage unique.
Ne pas agiter avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Kyowa Kirin Holdings B.V.
Bloemlaan 2
2132NP Hoofddorp
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1262/005
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
CRYSVITA 20 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
SERINGUE PRÉREMPLIE DE 20 mg
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
CRYSVITA 20 mg injectable
burosumab
SC
2. MODE D’ADMINISTRATION
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
0,67 mL
6. AUTRE
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE DE LA SERINGUE PRÉREMPLIE DE 30 mg
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CRYSVITA 30 mg solution injectable en seringue préremplie
burosumab
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque seringue préremplie contient 30 mg de burosumab dans 1 mL de solution.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : L-histidine, D-sorbitol (E 420), polysorbate 80, L-méthionine, acide chlorhydrique 10 %
et eau pour préparations injectables.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
1 seringue préremplie
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
À usage unique.
Ne pas agiter avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver au réfrigérateur.
Ne pas congeler.
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Kyowa Kirin Holdings B.V.
Bloemlaan 2
2132NP Hoofddorp
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/17/1262/006
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
CRYSVITA 30 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
SERINGUE PRÉREMPLIE DE 30 mg
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
CRYSVITA 30 mg injectable
burosumab
SC
2. MODE D’ADMINISTRATION
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
1 mL
6. AUTRE
B. NOTICE
Notice : Information de l’utilisateur
CRYSVITA 10 mg solution injectable
CRYSVITA 20 mg solution injectable
CRYSVITA 30 mg solution injectable
burosumab
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
• Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
• Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
• Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
• Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce que CRYSVITA et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser CRYSVITA
3. Comment utiliser CRYSVITA
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver CRYSVITA
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que CRYSVITA et dans quels cas est-il utilisé
Qu’est-ce que CRYSVITA
CRYSVITA contient la substance active burosumab. C’est un type de médicament appelé « anticorps
monoclonal humain ».
Dans quels cas CRYSVITA est-il utilisé
CRYSVITA est utilisé pour traiter l’hypophosphatémie liée à l’X (HLX). Il est utilisé chez les enfants
et les adolescents âgés d’1 an à 17 ans et chez les adultes.
CRYSVITA est utilisé pour traiter l’ostéomalacie oncogénique (TIO) chez les enfants et adolescents
âgés d’1 an à 17 ans et chez les adultes lorsque la tumeur qui provoque cette affection ne peut pas être
retirée ou localisée.
Qu’est-ce que l’hypophosphatémie liée à l’X (HLX)
L’hypophosphatémie liée à l’X (HLX) est une maladie génétique.
• Les personnes atteintes d’HLX ont des taux anormalement élevés d’une hormone appelée
facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23).
• Le FGF23 diminue la quantité de phosphate dans le sang.
• Le taux faible de phosphate peut :
- entraîner une solidification incorrecte des os et, chez les enfants et les adolescents, un
développement incorrect des os ;
- entraîner des douleurs osseuses et articulaires et une raideur articulaire.
Qu’est-ce que l’ostéomalacie oncogénique (TIO)
• Les personnes atteintes d’ostéomalacie oncogénique ont des taux anormalement élevés d’une
hormone appelée FGF23 produite par certains types de tumeurs.
• Le FGF23 diminue la quantité de phosphate dans le sang.
• Le taux faible de phosphate peut entraîner un ramollissement des os, une faiblesse musculaire,
une fatigue, des douleurs osseuses et des fractures.
Comment agit CRYSVITA
CRYSVITA se lie au FGF23 dans le sang, ce qui l’empêche d’agir et augmente les taux de phosphate
dans le sang de façon à ce que des taux de phosphate normaux puissent être obtenus.
2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser CRYSVITA
N’utilisez jamais CRYSVITA
• si vous êtes allergique au burosumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ;
• si vous prenez des compléments contenant du phosphate ou des compléments à base de
vitamine D (qui contiennent une forme dite « active » de vitamine D, par exemple le calcitriol) ;
• si vous avez déjà eu un taux sanguin élevé de phosphate (« hyperphosphatémie ») ;
• si vous présentez une maladie des reins sévère ou une insuffisance rénale.
Réactions allergiques
Arrêtez d’utiliser CRYSVITA et contactez immédiatement votre médecin si vous présentez l’un des
effets indésirables suivants, car ils pourraient être des signes de réaction allergique :
• éruption cutanée et démangeaisons sur tout le corps ;
• gonflement sévère des paupières, de la bouche ou des lèvres (angiœdème) ;
• essoufflement ;
• battements cardiaques rapides ;
• sueurs.
N’utilisez pas CRYSVITA si l’un des cas ci-dessus vous concerne. En cas de doute, adressez-vous à
votre médecin avant d’utiliser CRYSVITA.
Avertissements et précautions
Réactions cutanées
Vous pouvez développer des réactions cutanées au site d’injection ; voir la rubrique 4 pour plus
d’informations. Si ces réactions sont sévères, informez votre médecin.
Examens et contrôles
Votre médecin surveillera vos taux sanguin et urinaire de phosphate et de calcium et pourra également
demander une échographie rénale au cours de votre traitement afin de réduire le risque
d’hyperphosphatémie (quantité excessive de phosphate dans le sang) et de minéralisation ectopique
(accumulation de calcium dans des tissus tels que les reins). Votre taux sérique d’hormone
parathyroïdienne sera également contrôlé régulièrement.
Enfants âgés de moins d’1 an
CRYSVITA ne doit pas être administré aux enfants âgés de moins d’1 an car la sécurité et les effets du
médicament n’ont pas été étudiés dans cette tranche d’âge.
Autres médicaments et CRYSVITA
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament.
N’utilisez pas CRYSVITA et informez votre médecin si vous prenez :
• des suppléments de phosphate ;
• certains compléments contenant de la vitamine D (qui contiennent une forme dite « active » de
vitamine D, par exemple le calcitriol). Il existe certains suppléments de vitamine D que vous
pouvez continuer ou commencer à utiliser et votre médecin vous précisera lesquels.
Informez votre médecin avant d’utiliser CRYSVITA :
• si vous prenez des médicaments qui agissent de la même façon que le calcium dans l’organisme
(« calcimimétiques »). S’ils sont utilisés ensemble, ils peuvent diminuer le taux de calcium dans
le sang ;
• si vous êtes atteint(e) d’ostéomalacie oncogénique et que vous devez recevoir un traitement de
la tumeur sous-jacente (p. ex. radiothérapie ou exérèse chirurgicale). Dans ce cas, le traitement
par CRYSVITA ne débutera qu’après que le traitement de la tumeur sous-jacente sera terminé et
seulement si votre taux sanguin de phosphate est faible.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament, car on ne sait pas
si CRYSVITA aura des effets nocifs sur l’enfant.
L’utilisation de CRYSVITA n’est pas recommandée pendant la grossesse.
Si vous êtes en capacité d’avoir des enfants (« en âge de procréer »), vous devez utiliser une méthode
de contraception efficace pendant le traitement par CRYSVITA. Vous devez en parler avec votre
médecin.
On ne sait pas si CRYSVITA passe dans le lait maternel, et un risque pour les nouveau-nés ou
nourrissons ne peut être exclu. Vous devez en parler avec votre médecin.
Conduite de véhicule, bicyclette et utilisation de machines
Il est possible que CRYSVITA provoque des sensations vertigineuses et affecte votre aptitude à faire
de la bicyclette, à utiliser des outils ou machines ou à conduire des véhicules. Si vous pensez ressentir
ces effets, ne faites pas de bicyclette, n’utilisez pas d’outils ou machines ou ne conduisez pas et
informez votre médecin.
CRYSVITA contient du sorbitol.
Ce médicament contient 45,91 mg de sorbitol par flacon, équivalent à 45,91 mg/mL.
3. Comment utiliser CRYSVITA
CRYSVITA doit être administré en injection sous la peau (voie sous-cutanée) dans le haut du bras,
l’abdomen, la fesse ou la cuisse. Ce médicament sera administré à vous-même ou à votre enfant par un
professionnel de santé. Toutefois, votre médecin peut vous proposer d’effectuer vous-même les
injections. Un professionnel de santé vous montrera comment procéder. La première auto-injection
après le début du traitement ou suite à une modification de dose devra être effectuée en sa présence.
Une section « Mode d’emploi » détaillée figure à la fin de cette notice. Vous devrez toujours suivre
attentivement ces instructions pour vous auto-injecter CRYSVITA ou l’injecter à votre enfant.
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin,
infirmier/ère ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin, infirmier/ère ou pharmacien en cas de
doute.
Dose de CRYSVITA dont vous aurez besoin
La dose est basée sur votre poids. Votre médecin calculera la dose appropriée pour vous.
Dose pour le traitement de l’HLX et de TIO
Votre dose de CRYSVITA devra être injectée :
- toutes les deux semaines chez les enfants et adolescents âgés d’1 an à 17 ans ;
- toutes les quatre semaines chez les adultes.
Votre médecin demandera des examens de contrôle afin de s’assurer que vous recevez la dose
appropriée et pourra modifier votre dose ou la fréquence d’administration si nécessaire.
Dose maximale chez les patients atteints d’HLX
La dose maximale que vous recevrez pour le traitement de l’HLX est de 90 mg.
Dose maximale chez les patients atteints d’ostéomalacie oncogénique
La dose maximale qui sera administrée pour le traitement de l’ostéomalacie oncogénique est de :
- 90 mg chez les enfants âgés de 1 an à 12 ans ;
- 180 mg chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans et les adultes.
Patients atteints d’ostéomalacie oncogénique
Si vous êtes atteint(e) d’ostéomalacie oncogénique et qu’un traitement de la tumeur sous-jacente
(radiothérapie ou exérèse chirurgicale) est nécessaire, votre médecin arrêtera le traitement par
CRYSVITA. Une fois le traitement de la tumeur terminé, votre médecin contrôlera votre taux de
phosphate et vous reprendrez le traitement par CRYSVITA si votre phosphatémie est faible.
Si vous avez reçu plus de CRYSVITA que vous n’auriez dû
Si vous pensez avoir reçu une dose trop élevée de CRYSVITA, informez immédiatement votre
médecin.
Si vous n’avez pas reçu une dose de CRYSVITA
En cas d’omission d’une dose, parlez-en immédiatement à votre médecin. La dose omise doit être
administrée dès que possible et votre médecin réorganisera l’administration des doses suivantes en
conséquence.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables chez les enfants et les adolescents atteints d’hypophosphatémie liée à l’X
(HLX)
Très fréquents (peuvent affecter plus d’1 enfant et adolescent sur 10)
• abcès dentaire (infection) ;
• toux ;
• maux de tête ;
• sensations vertigineuses,
• vomissements ;
• nausées ;
• diarrhée ;
• constipation ;
• caries dentaires ;
• éruption cutanée ;
• douleurs dans les muscles (myalgies), dans les mains et les pieds ;
• réactions au site d’administration de l’injection, pouvant être notamment :
o rougeur ou éruption cutanée,
o douleur ou démangeaisons,
o gonflement,
o saignement ou bleu.
Ces réactions au site d’injection sont généralement légères, elles surviennent dans les 24 heures
suivant l’injection et diminuent habituellement en 1 à 3 jours environ.
• fièvre ;
• taux faible de vitamine D dans le sang.
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• augmentation du taux de phosphate dans le sang.
Effets indésirables chez les enfants et les adolescents atteints d’ostéomalacie oncogénique (TIO)
Les effets indésirables chez les enfants et adolescents ne sont pas connus car il n’a pas été mené
d’études cliniques.
Effets indésirables chez les adultes atteints d’HLX ou de TIO
Très fréquents (peuvent affecter plus d’1 adulte sur 10)
• abcès dentaire (infection) ;
• maux de tête ;
• sensations vertigineuses ;
• syndrome des jambes sans repos (besoin irrésistible de bouger les jambes pour faire cesser des
sensations gênantes, douloureuses ou inhabituelles dans les jambes, en particulier au moment du
coucher ou la nuit) ;
• constipation ;
• douleurs dorsales ;
• contractures musculaires ;
• réaction au site d’injection, pouvant comporter une douleur ou un gonflement ;
• taux faible de vitamine D dans le sang.
Fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 adulte sur 10)
• éruption cutanée (rash) ;
• augmentation du taux de phosphate dans le sang.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier/ère.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver CRYSVITA
Tenir CRYSVITA hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas CRYSVITA après la date de péremption indiquée sur la boîte et l’étiquette après EXP.
La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
N’utilisez pas CRYSVITA si la solution contient des particules visibles.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Ces mesures
contribueront à protéger l’environnement.
En cas d’auto-injection, suivez l’étape 5 du « Mode d’emploi » figurant à la fin de la notice pour
savoir comment éliminer le médicament non utilisé et les éléments utilisés pour l’injection.
Pour toutes questions sur la façon d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus, adressez-vous
à votre professionnel de santé ou pharmacien.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient CRYSVITA
La substance active est le burosumab. Chaque flacon contient 10 mg, 20 mg ou 30 mg de burosumab.
Les autres composants sont : L-histidine, D-sorbitol (E 420), polysorbate 80, L-méthionine, acide
chlorhydrique 10 % et eau pour préparations injectables (voir « CRYSVITA contient du sorbitol » à la
rubrique 2 pour plus d’informations).
Comment se présente CRYSVITA et contenu de l’emballage extérieur
CRYSVITA est une solution injectable limpide à légèrement opalescente, incolore à jaune
clair/marron clair présentée dans un petit flacon en verre. Chaque boîte contient 1 flacon.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Kyowa Kirin Holdings B.V.
Bloemlaan 2
2132NP Hoofddorp
Pays-Bas
medinfo@kyowakirin.com
Fabricant
allphamed PHARBIL Arzneimittel GmbH
Hildebrandstr. 10-12
37081 Göttingen
Allemagne
Kyowa Kirin Holdings B.V.
Bloemlaan 2
2132NP Hoofddorp
Pays-Bas
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
. Il existe aussi des liens vers d’autres sites
concernant les maladies rares et leur traitement.
MODE D’EMPLOI
Veuillez lire attentivement ce mode d’emploi avant d’utiliser CRYSVITA.
• Vous ne devez effectuer vous-même les injections que si votre médecin vous a dit de le faire.
• Vous ne devez effectuer les injections qu’après avoir reçu une formation à la technique
d’injection. La première auto-injection après le début du traitement ou suite à une
modification de dose devra être effectuée en présence d’un professionnel de santé.
• Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin ou pharmacien ou infirmier/ère (votre professionnel de santé). Vérifiez auprès de
votre professionnel de santé en cas de doute.
• Votre médecin vous prescrira la dose appropriée. Votre dose est mesurée en milligrammes
(mg). CRYSVITA est disponible en flacons de trois dosages différents : 10 mg, 20 mg et
30 mg. Chaque flacon est à usage unique. Utilisez toujours un flacon neuf de CRYSVITA
pour chaque injection ; voir l’étape 5 pour savoir comment éliminer les flacons usagés et les
autres matériels.
• Votre médecin vous dira quelle dose de CRYSVITA vous devez vous administrer ou
administrer à votre enfant. Plusieurs flacons pourront être nécessaires pour obtenir la dose
correcte.
• Si votre médecin vous informe que plusieurs injections sont nécessaires pour administrer la
dose requise, vous devez répéter les étapes 2 à 5 ci-dessous pour chaque injection. Pour
chaque injection, utilisez du matériel neuf et un site d’injection différent.
• Utilisez uniquement la seringue et les aiguilles fournies par votre pharmacien ou prescrites
par votre médecin pour l’injection.
o Utilisez toujours la grosse aiguille pour prélever la solution et n’oubliez pas de la
remplacer par la petite aiguille pour injecter la solution.
o L’utilisation d’une seringue ou d’aiguille inadaptée peut entraîner une erreur de dose
ou rendre l’injection douloureuse.
• En cas d’administration de CRYSVITA à un jeune enfant, il peut être utile qu’une autre
personne soit présente pour apporter une assistance.
• N’utilisez pas CRYSVITA si vous êtes allergique à l’un des composants de ce médicament.
Si vous présentez une réaction allergique pendant ou après l’injection, arrêtez d’utiliser
CRYSVITA et contactez immédiatement votre professionnel de santé. Voir la rubrique 2 de
la notice pour plus d’informations.
Étape 1. Préparation et vérification du matériel
Sortez du réfrigérateur le nombre de flacons de CRYSVITA nécessaire.
Vérifiez le dosage sur l’étiquette de chaque flacon.
Assurez-vous d’avoir le nombre correct de flacons pour obtenir la dose en mg prescrite par votre
médecin.
En cas de doute, demandez conseil à votre professionnel de santé.
Laissez les flacons en dehors du réfrigérateur pendant 30 minutes pour que la solution atteigne la
température ambiante. Ne les réchauffez pas d’une autre manière, par exemple dans l’eau chaude ou
dans un four à micro-ondes. N’exposez pas les flacons directement aux rayons du soleil
Vérifiez la date de péremption (indiquée après EXP) sur l’étiquette du flacon.
Examinez la solution dans le flacon. N’agitez pas le flacon.
N’utilisez pas le flacon si :
• la date de péremption est dépassée ;
• la solution est trouble, présente une couleur anormale ou contient des particules.
La solution de CRYSVITA doit être limpide à légèrement opalescente, incolore à
jaune/marron clair.
Placez tous les éléments dont vous aurez besoin sur
un plan de travail propre. Pour chaque injection,
vous aurez besoin de ce qui suit :
A. Un flacon de CRYSVITA solution injectable.
B. Une seringue avec piston.
C. Une grosse aiguille pour seringue pour prélever
CRYSVITA.
D. Une petite aiguille pour seringue afin d’injecter
.
E. Des tampons imprégnés d’alcool.
F. Un collecteur d’aiguilles.
G. Un pansement (en cas de besoin).
H. Une compresse de gaze ou un morceau de
coton.
Si vous n’avez pas ces éléments, contactez votre
professionnel de santé.
Votre professionnel de santé vous expliquera l’utilisation des différentes aiguilles.
La grosse aiguille est utilisée pour prélever CRYSVITA à partir du flacon.
La petite aiguille est utilisée pour injecter CRYSVITA.
En cas de doute, demandez conseil à votre professionnel de santé avant utilisation.
N’utilisez pas les éléments dont certaines pièces manquent ou sont endommagés.
Ne retirez pas les capuchons des aiguilles avant d’être prêt(e) à utiliser les aiguilles.
Lavez-vous soigneusement les mains à l’eau et au savon avant de passer à l’étape 2.
Étape 2. Prélèvement de CRYSVITA et préparation de l’injection
Retirez l’opercule du flacon pour laisser apparaître le bouchon en caoutchouc.
Nettoyez le bouchon en caoutchouc avec un tampon imprégné d’alcool et laissez-le sécher. Ne touchez
pas le bouchon en caoutchouc après l’avoir nettoyé.
Sortez la grosse aiguille de son emballage stérile,
mais ne retirez pas le capuchon de protection.
Pour fixer l’aiguille à la seringue, tenez la grosse
aiguille d’une main au niveau du capuchon et la
seringue de l’autre main au niveau du corps de la
seringue.
En fonction des éléments que vous avez reçus :
• vous devrez pousser l’aiguille vers le bas et la
tourner sur la seringue dans le sens des aiguilles
d’une montre jusqu’à ce qu’elle soit fixée
fermement ;
• ou pousser l’aiguille vers le bas jusqu’à ce
qu’elle soit fixée fermement.
Ne touchez pas l’aiguille ou l’extrémité de la
seringue à laquelle est fixée l’aiguille.
Une fois l’aiguille fixée fermement, tenez la seringue par le centre, l’aiguille dirigée vers le haut.
Retirez le capuchon de l’aiguille en tirant vers le haut.
Ne jetez pas le capuchon de la seringue.
Après avoir retiré le capuchon, ne touchez pas l’aiguille et ne la laissez pas entrer en contact avec une
surface.
N’utilisez pas la seringue si vous la faites tomber après avoir retiré le capuchon ou si l’aiguille semble
endommagée.
Votre professionnel de santé vous dira quel est le
volume de solution que vous devez injecter. Il sera
généralement de 1 mL pour chaque injection. Votre
professionnel de santé vous montrera quel est le
repère à utiliser si vous devez injecter moins
d’1 mL.
Utilisez toujours le repère correspondant à votre
dose. En cas de doute, demandez conseil à votre
professionnel de santé avant utilisation.
Tirez le piston de la seringue jusqu’à ce que
l’extrémité du piston soit alignée sur le repère
correspondant à votre dose. Cela fait entrer de l’air
dans la seringue.
Tenez le flacon posé sur une surface plane.
Insérez lentement la grosse aiguille dans le flacon à
travers le bouchon en caoutchouc.
Ne laissez pas la pointe de l’aiguille toucher la
solution dans le flacon.
Si la pointe de l’aiguille touche la solution, tirez
lentement l’aiguille jusqu’à ce qu’elle ne soit plus en
contact avec la solution.
Appuyez lentement sur le piston pour expulser l’air
de la seringue dans le flacon.
Maintenez l’aiguille dans le flacon et retournez le
flacon.
Vérifiez que la pointe de l’aiguille est dans le fond
de la solution.
Tirez lentement le piston pour remplir la seringue
jusqu’à ce que l’extrémité du piston soit alignée sur
le repère correspondant à votre dose.
Maintenez la pointe de l’aiguille dans la solution à
tout moment.
Examinez la solution dans la seringue pour vérifier
l’absence de bulles d’air.
Si vous voyez des bulles,
• tenez la seringue en position verticale avec
l’aiguille toujours dans le flacon ;
• tapotez doucement le corps de la seringue avec le
doigt pour éliminer les bulles d’air ;
• lorsque les bulles d’air sont en haut de la
seringue, appuyez doucement sur le piston pour
les faire sortir.
Vérifiez à nouveau votre dose par rapport aux
repères sur la seringue.
Si nécessaire, prélevez un peu plus de solution pour
aligner l’extrémité du piston sur le repère
correspondant à votre dose.
Vérifier à nouveau l’absence de bulles et répétez le
processus si nécessaire.
Lorsqu’il n’y a plus de bulles dans la seringue, retirez la seringue et l’aiguille du flacon en tirant droit.
Retirez la grosse aiguille de la seringue.
• Pour ce faire, placez le capuchon de la grosse
aiguille sur une surface plate.
• À l’aide d’une main, faites glisser la grosse
aiguille dans le capuchon et poussez pour couvrir
l’aiguille sans utiliser votre autre main pour
éviter de vous blesser. De l’autre main, faites
ensuite avancer le capuchon jusqu’à ce que vous
entendiez un clic.
• En fonctions de vos éléments :
o vous devrez tourner la grosse aiguille
recouverte de son capuchon dans le sens
contraire des aiguilles d’une montre pour
la retirer de la seringue ;
o ou vous devrez retirer la grosse aiguille
recouverte de son capuchon de la seringue
en tirant droit et la placer ensuite dans le
collecteur d’aiguilles.
Sortez la petite aiguille de son emballage stérile, mais ne retirez pas le capuchon de protection.
Pour fixer l’aiguille à la seringue, tenez la petite aiguille d’une main au niveau du capuchon et la
seringue de l’autre main au niveau du corps de la seringue.
En fonction des éléments que vous avez reçus :
• vous devrez pousser l’aiguille vers le bas et la tourner sur la seringue dans le sens des aiguilles
d’une montre jusqu’à ce qu’elle soit fixée fermement ;
• ou pousser l’aiguille vers le bas jusqu’à ce qu’elle soit fixée fermement.
Ne touchez pas l’aiguille ou l’extrémité de la seringue à laquelle est fixée l’aiguille.
Étape 3. Préparation du site d’injection
L’injection doit être administrée dans la couche de
tissu adipeux juste sous la peau. Vous devrez choisir
un site d’injection. Si vous vous auto-injectez le
médicament, les sites adaptés sont :
• la région de l’estomac, le haut des cuisses.
Si vous injectez le médicament à une autre personne,
les sites d’injection adaptés sont :
• la région de l’estomac, le haut des cuisses, la face
externe du haut des bras, les fesses.
N’injectez pas :
• dans une zone sensible, présentant une rougeur,
une ecchymose ou une lésion cutanée ;
• dans une zone présentant des vergetures ou une
cicatrice (y compris de brûlure) ;
• directement dans un grain de beauté ou dans la
zone environnante.
Si vous devez administrer plusieurs injections, utilisez un site différent pour chaque injection.
Nettoyez chaque site d’injection avec un tampon imprégné d’alcool neuf et laissez la peau sécher.
CRYSVITA doit être injecté dans une peau propre et sèche.
Étape 4. Injection de CRYSVITA
Retirez le capuchon de la petite aiguille en tirant
droit.
Pincez fermement la peau entre le pouce et vos
autres doigts pour créer une zone d’environ 5 cm de
largeur.
Tenez la seringue entre le pouce et l’index de votre
main dominante.
L’aiguille doit être insérée dans la peau à un angle
de 45° ou de 90°.
Votre professionnel de santé vous indiquera quel est
l’angle à utiliser.
D’un coup sec, insérez l’aiguille dans la peau pincée comme si c’était une fléchette.
N’appuyez pas sur le piston en insérant l’aiguille.
Une fois l’aiguille insérée, ne la déplacez pas.
Continuez à pincer la peau.
Appuyez lentement sur le piston pendant une durée
allant jusqu’à 30 secondes, jusqu’à ce que la
seringue soit vide.
Après avoir administré la dose complète, retirez
l’aiguille en tirant doucement la seringue vers le
haut.
Relâchez la peau pincée.
Appuyez sur le site d’injection avec un morceau de
coton ou une compresse de gaze pendant quelques
secondes pour arrêter le saignement. Appliquez un
pansement si nécessaire.
Ne frottez pas le site d’injection.
Pour éviter une blessure, ne remettez pas le
capuchon sur la petite aiguille. Placez l’aiguille sans
son capuchon dans le collecteur d’aiguilles.
Étape 5. Après chaque injection
Placez les aiguilles, les capuchons et les seringues usagés dans le collecteur d’aiguilles ; les flacons
usagés doivent être éliminés conformément aux recommandations en vigueur.
Ne jetez pas les aiguilles ou les seringues avec les ordures ménagères.
Ne gardez pas les flacons contenant un reste de médicament pour les réutiliser ou les donner à d’autres
personnes.
Lorsque votre collecteur d’aiguilles sera presque plein, vous devrez suivre les recommandations en
vigueur pour demander un autre collecteur et éliminer le premier correctement.
Rappel : si vous devez administrer plusieurs injections, répétez les étapes 2 à 5 pour chaque injection.
Utilisez des éléments neufs pour chaque injection.
Notez la date de la ou des injection(s) et tous les sites d’injection de façon à pouvoir utiliser un site
différent pour la prochaine injection.
Une vidéo montrant comment préparer et administrer l’injection est disponible à l’adresse suivante :
www.myinject.eu
Notice : Information de l’utilisateur
CRYSVITA 10 mg solution injectable en seringue préremplie
CRYSVITA 20 mg solution injectable en seringue préremplie
CRYSVITA 30 mg solution injectable en seringue préremplie
burosumab
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
• Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
• Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
• Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
• Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique
aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce que CRYSVITA et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser CRYSVITA
3. Comment utiliser CRYSVITA
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver CRYSVITA
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que CRYSVITA et dans quels cas est-il utilisé
Qu’est-ce que CRYSVITA
CRYSVITA contient la substance active burosumab. C’est un type de médicament appelé « anticorps
monoclonal humain ».
Dans quels cas CRYSVITA est-il utilisé
CRYSVITA est utilisé pour traiter l’hypophosphatémie liée à l’X (HLX). Il est utilisé chez les enfants
et les adolescents âgés d’1 an à 17 ans et chez les adultes.
CRYSVITA est utilisé pour traiter l’ostéomalacie oncogénique (TIO) chez les enfants et adolescents
âgés d’1 an à 17 ans et chez les adultes lorsque la tumeur qui provoque cette affection ne peut pas être
retirée ou localisée.
Qu’est-ce que l’hypophosphatémie liée à l’X (HLX)
L’hypophosphatémie liée à l’X (HLX) est une maladie génétique.
• Les personnes atteintes d’HLX ont des taux anormalement élevés d’une hormone appelée
facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23).
• Le FGF23 diminue la quantité de phosphate dans le sang.
• Le taux faible de phosphate peut :
- entraîner une solidification incorrecte des os et, chez les enfants et les adolescents, un
développement incorrect des os ;
- entraîner des douleurs osseuses et articulaires et une raideur articulaire.
Qu’est-ce que l’ostéomalacie oncogénique (TIO)
• Les personnes atteintes d’ostéomalacie oncogénique ont des taux anormalement élevés d’une
hormone appelée FGF23 produite par certains types de tumeurs.
• Le FGF23 diminue la quantité de phosphate dans le sang.
• Le taux faible de phosphate peut entraîner un ramollissement des os, une faiblesse musculaire,
une fatigue, des douleurs osseuses et des fractures.
Comment agit CRYSVITA
CRYSVITA se lie au FGF23 dans le sang, ce qui l’empêche d’agir et augmente les taux de phosphate
dans le sang de façon à ce que des taux de phosphate normaux puissent être obtenus.
2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser CRYSVITA
N’utilisez jamais CRYSVITA
• si vous êtes allergique au burosumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ;
• si vous prenez des compléments contenant du phosphate ou des compléments à base de
vitamine D (qui contiennent une forme dite « active » de vitamine D, par exemple le calcitriol) ;
• si vous avez déjà eu un taux sanguin élevé de phosphate (« hyperphosphatémie ») ;
• si vous présentez une maladie des reins sévère ou une insuffisance rénale.
Réactions allergiques
Arrêtez d’utiliser CRYSVITA et contactez immédiatement votre médecin si vous présentez l’un des
effets indésirables suivants, car ils pourraient être des signes de réaction allergique :
• éruption cutanée et démangeaisons sur tout le corps ;
• gonflement sévère des paupières, de la bouche ou des lèvres (angiœdème) ;
• essoufflement ;
• battements cardiaques rapides ;
• sueurs.
N’utilisez pas CRYSVITA si l’un des cas ci-dessus vous concerne. En cas de doute, adressez-vous à
votre médecin avant d’utiliser CRYSVITA.
Avertissements et précautions
Réactions cutanées
Vous pouvez développer des réactions cutanées au site d’injection ; voir la rubrique 4 pour plus
d’informations. Si ces réactions sont sévères, informez votre médecin.
Examens et contrôles
Votre médecin surveillera vos taux sanguin et urinaire de phosphate et de calcium et pourra également
demander une échographie rénale au cours de votre traitement afin de réduire le risque
d’hyperphosphatémie (quantité excessive de phosphate dans le sang) et de minéralisation ectopique
(accumulation de calcium dans des tissus tels que les reins). Votre taux sérique d’hormone
parathyroïdienne sera également contrôlé régulièrement.
Enfants âgés de moins d’1 an
CRYSVITA ne doit pas être administré aux enfants âgés de moins d’1 an car la sécurité et les effets du
médicament n’ont pas été étudiés dans cette tranche d’âge.
Autres médicaments et CRYSVITA
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament.
N’utilisez pas CRYSVITA et informez votre médecin si vous prenez :
• des suppléments de phosphate ;
• certains compléments contenant de la vitamine D (qui contiennent une forme dite « active » de
vitamine D, par exemple le calcitriol). Il existe certains suppléments de vitamine D que vous
pouvez continuer ou commencer à utiliser et votre médecin vous précisera lesquels.
Informez votre médecin avant d’utiliser CRYSVITA :
• si vous prenez des médicaments qui agissent de la même façon que le calcium dans l’organisme
(« calcimimétiques »). S’ils sont utilisés ensemble, ils peuvent diminuer le taux de calcium dans
le sang ;
• si vous êtes atteint(e) d’ostéomalacie oncogénique et que vous devez recevoir un traitement de
la tumeur sous-jacente (p. ex. radiothérapie ou exérèse chirurgicale). Dans ce cas, le traitement
par CRYSVITA ne débutera qu’après que le traitement de la tumeur sous-jacente sera terminé et
seulement si votre taux sanguin de phosphate est faible.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament, car on ne sait pas
si CRYSVITA aura des effets nocifs sur l’enfant.
L’utilisation de CRYSVITA n’est pas recommandée pendant la grossesse.
Si vous êtes en capacité d’avoir des enfants (« en âge de procréer »), vous devez utiliser une méthode
de contraception efficace pendant le traitement par CRYSVITA. Vous devez en parler avec votre
médecin.
On ne sait pas si CRYSVITA passe dans le lait maternel, et un risque pour les nouveau-nés ou
nourrissons ne peut être exclu. Vous devez en parler avec votre médecin.
Conduite de véhicule, bicyclette et utilisation de machines
Il est possible que CRYSVITA provoque des sensations vertigineuses et affecte votre aptitude à faire
de la bicyclette, à utiliser des outils ou machines ou à conduire des véhicules. Si vous pensez ressentir
ces effets, ne faites pas de bicyclette, n’utilisez pas d’outils ou machines ou ne conduisez pas et
informez votre médecin.
CRYSVITA contient du sorbitol.
CRYSVITA 10 mg solution injectable en seringue préremplie : ce médicament contient 15,30 mg de
sorbitol par seringue préremplie.
CRYSVITA 20 mg solution injectable en seringue préremplie : ce médicament contient 30,61 mg de
sorbitol par seringue préremplie.
CRYSVITA 30 mg solution injectable en seringue préremplie : ce médicament contient 45,91 mg de
sorbitol par seringue préremplie.
3. Comment utiliser CRYSVITA
CRYSVITA doit être administré en injection sous la peau (voie sous-cutanée) dans le haut du bras,
l’abdomen, la fesse ou la cuisse. Ce médicament peut être administré par un professionnel de santé.
Toutefois, votre médecin peut proposer que les injections de CRYSVITA soient effectuées par
vous-même ou par votre aidant (« auto-injections »). Si les auto-injections vous sont proposées, un
professionnel de santé vous dispensera une formation pour vous montrer ou montrer à votre aidant la
technique correcte d’administration de CRYSVITA avant la première auto-injection.
La première auto-injection après le début du traitement ou suite à une modification de dose devra être
effectuée en présence du professionnel de santé. Pour l’utilisation de la seringue préremplie, une
section « Mode d’emploi » détaillée figure à la fin de cette notice. Vous devrez toujours suivre
attentivement ces instructions pour vous auto-injecter CRYSVITA ou l’injecter à votre enfant.
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin,
infirmier/ère ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin, infirmier/ère ou pharmacien en cas de
doute.
Dose de CRYSVITA dont vous aurez besoin
La dose est basée sur votre poids. Votre médecin calculera la dose appropriée pour vous.
Dose pour le traitement de l’HLX et de TIO
Votre dose de CRYSVITA devra être injectée :
- toutes les deux semaines chez les enfants et adolescents âgés d’1 an à 17 ans ;
- toutes les quatre semaines chez les adultes.
Votre médecin demandera des examens de contrôle afin de s’assurer que vous recevez la dose
appropriée et pourra modifier votre dose ou la fréquence d’administration si nécessaire.
Dose maximale chez les patients atteints d’HLX
La dose maximale que vous recevrez pour le traitement de l’HLX est de 90 mg.
Dose maximale chez les patients atteints d’ostéomalacie oncogénique
La dose maximale qui sera administrée pour le traitement de l’ostéomalacie oncogénique est de :
- 90 mg chez les enfants âgés de 1 an à 12 ans ;
- 180 mg chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans et les adultes.
Patients atteints d’ostéomalacie oncogénique
Si vous êtes atteint(e) d’ostéomalacie oncogénique et qu’un traitement de la tumeur sous-jacente
(radiothérapie ou exérèse chirurgicale) est nécessaire, votre médecin arrêtera le traitement par
CRYSVITA. Une fois le traitement de la tumeur terminé, votre médecin contrôlera votre taux de
phosphate et vous reprendrez le traitement par CRYSVITA si votre phosphatémie est faible.
Si vous avez reçu plus de CRYSVITA que vous n’auriez dû
Si vous pensez avoir reçu une dose trop élevée de CRYSVITA, informez immédiatement votre
médecin.
Si vous n’avez pas reçu une dose de CRYSVITA
En cas d’omission d’une dose, parlez-en immédiatement à votre médecin. La dose omise doit être
administrée dès que possible et votre médecin réorganisera l’administration des doses suivantes en
conséquence.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables chez les enfants et les adolescents atteints d’hypophosphatémie liée à l’X
(HLX)
Très fréquents (peuvent affecter plus d’1 enfant et adolescent sur 10)
• abcès dentaire (infection) ;
• toux ;
• maux de tête ;
• sensations vertigineuses,
• vomissements ;
• nausées ;
• diarrhée ;
• constipation ;
• caries dentaires ;
• éruption cutanée ;
• douleurs dans les muscles (myalgies), dans les mains et les pieds ;
• réactions au site d’administration de l’injection, pouvant être notamment :
o rougeur ou éruption cutanée,
o douleur ou démangeaisons,
o gonflement,
o saignement ou bleu.
Ces réactions au site d’injection sont généralement légères, elles surviennent dans les 24 heures
suivant l’injection et diminuent habituellement en 1 à 3 jours environ.
• fièvre ;
• taux faible de vitamine D dans le sang.
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• augmentation du taux de phosphate dans le sang.
Effets indésirables chez les enfants et les adolescents atteints d’ostéomalacie oncogénique (TIO)
Les effets indésirables chez les enfants et adolescents ne sont pas connus car il n’a pas été mené
d’études cliniques.
Effets indésirables chez les adultes atteints d’HLX ou de TIO
Très fréquents (peuvent affecter plus d’1 adulte sur 10)
• abcès dentaire (infection) ;
• maux de tête ;
• sensations vertigineuses ;
• syndrome des jambes sans repos (besoin irrésistible de bouger les jambes pour faire cesser des
sensations gênantes, douloureuses ou inhabituelles dans les jambes, en particulier au moment du
coucher ou la nuit) ;
• constipation ;
• douleurs dorsales ;
• contractures musculaires ;
• réaction au site d’injection, pouvant comporter une douleur ou un gonflement ;
• taux faible de vitamine D dans le sang.
Fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 adulte sur 10)
• éruption cutanée (rash) ;
• augmentation du taux de phosphate dans le sang.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier/ère.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver CRYSVITA
Tenir CRYSVITA hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas CRYSVITA après la date de péremption indiquée sur la boîte et l’étiquette après EXP.
La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.
Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
N’utilisez pas CRYSVITA si la solution contient des particules visibles.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Ces mesures
contribueront à protéger l’environnement.
En cas d’auto-injection, suivez l’étape 4 du « Mode d’emploi » figurant à la fin de la notice pour
savoir comment éliminer le médicament non utilisé et les éléments utilisés pour l’injection.
Pour toutes questions sur la façon d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus, adressez-vous
à votre professionnel de santé ou pharmacien.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient CRYSVITA
La substance active est le burosumab.
Seringue préremplie de 10 mg
Chaque seringue préremplie contient 10 mg de burosumab dans 0,33 mL de solution.
Seringue préremplie de 20 mg
Chaque seringue préremplie contient 20 mg de burosumab dans 0,67 mL de solution.
Seringue préremplie de 30 mg
Chaque seringue préremplie contient 30 mg de burosumab dans 1 mL de solution.
Les autres composants sont : L-histidine, D-sorbitol (E 420), polysorbate 80, L-méthionine, acide
chlorhydrique 10 % et eau pour préparations injectables (voir « CRYSVITA contient du sorbitol » à la
rubrique 2 pour plus d’informations).
Comment se présente CRYSVITA et contenu de l’emballage extérieur
CRYSVITA est une solution injectable limpide à légèrement opalescente, incolore à jaune/marron
clair présentée en seringue préremplie. Chaque boîte contient 1 seringue préremplie.
Les différents dosages du médicament peuvent être identifiés par la couleur du piston :
10 mg (bleu), 20 mg (rouge) et 30 mg (vert).
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Kyowa Kirin Holdings B.V.
Bloemlaan 2
2132NP Hoofddorp
Pays-Bas
medinfo@kyowakirin.com
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Hildebrandstr. 10-12
37081 Göttingen
Allemagne
Kyowa Kirin Holdings B.V.
Bloemlaan 2
2132NP Hoofddorp
Pays-Bas
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments. Il existe aussi des liens vers d’autres sites concernant les maladies rares
et leur traitement.
MODE D’EMPLOI
Le mode d’emploi ci-dessous concerne :
- l’auto-administration ;
- l’administration par un aidant ou par un professionnel de santé.
Veuillez lire attentivement ce mode d’emploi avant d’utiliser CRYSVITA.
• Vous ne devez vous auto-administrer ce médicament ou l’administrer à une autre personne
que si votre médecin vous a dit de le faire.
• Vous ne devez vous auto-administrer ce médicament ou l’administrer à une autre personne
qu’après avoir reçu une formation à la technique d’injection. La première auto-injection
après le début du traitement ou suite à une modification de dose devra être effectuée en
présence d’un médecin, d’un pharmacien ou d’un(e) infirmier/ère (un professionnel de
santé).
• Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre
professionnel de santé. Vérifiez auprès de votre professionnel de santé en cas de doute.
• Votre médecin vous prescrira la dose appropriée. Votre dose est mesurée en milligrammes
(mg).
• Votre médecin vous dira quelle dose de CRYSVITA vous devez vous administrer ou
administrer à une autre personne. Plusieurs seringues préremplies pourront être nécessaires
pour obtenir la dose correcte.
• Si votre médecin vous informe que plusieurs injections sont nécessaires pour administrer la
dose requise, vous devez répéter les étapes 2 à 4 ci-dessous pour chaque injection.
• Pour chaque injection, utilisez du matériel neuf.
• Chaque seringue préremplie est à usage unique. Pour chaque injection, utilisez toujours une
seringue préremplie de CRYSVITA neuve ; voir à l’étape 4 comment éliminer les seringues
usagées et les autres matériels.
• Si possible, utilisez un site différent sur le corps pour chaque injection.
• En cas d’administration de CRYSVITA à un jeune enfant, il peut être utile qu’une autre
personne soit présente pour apporter une assistance.
• N’utilisez pas CRYSVITA si vous êtes allergique à l’un des composants de ce médicament.
Si vous présentez une réaction allergique pendant ou après l’injection, arrêtez d’utiliser
CRYSVITA et contactez immédiatement votre professionnel de santé. Voir la rubrique 2 de
la notice pour plus d’informations.
CRYSTIVA est présenté en seringues préremplies de trois dosages différents : 10 mg (piston bleu),
20 mg (piston rouge) et 30 mg (piston vert). Le volume de solution dans la seringue préremplie est
différent selon le dosage. Les seringues qui vous seront délivrées dépendront de la dose prescrite.
Ces instructions s’appliquent aux trois dosages.
Les composants de la seringue préremplie de CRYSVITA sont présentés ci-dessous.
Étape 1. Préparation et vérification du matériel
CRYSVITA doit être conservé au réfrigérateur avant utilisation. Avant de vous auto-administrer
CRYSVITA ou de l’administrer à une autre personne, sortez CRYSVITA du réfrigérateur, mais
laissez la seringue préremplie dans la boîte. Placez la boîte sur un plan de travail propre.
Vérifiez sur les boîtes de CRYSVITA le dosage de chaque seringue préremplie qui vous a été délivrée.
Assurez-vous que vous avez le nombre correct de seringues et que le dosage de chaque seringue
préremplie est correct pour obtenir la dose en mg prescrite par votre médecin.
En cas de doute, demandez conseil à votre professionnel de santé.
Laissez la boîte contenant la seringue préremplie en dehors du réfrigérateur pendant 45 minutes. Ne
réchauffez pas la seringue préremplie d’une autre manière, par exemple dans l’eau chaude ou dans un
four à micro-ondes. N’exposez pas la seringue préremplie directement aux rayons du soleil
Repose-
doigts
Corps de la
seringue
Fenêtre de
visualisation
Bl
eu
Médicament
Ressort du protège-
aiguille
30
mg
20
mg
10
mg
1
mL
0
,67 mL
0,33
mL
Après utilisation
Avant utilisation
Piston
Protège-aiguille activé
Aiguille rentrée
Vert
Rouge
Après 45 minutes, ouvrez la boîte et sortez la plaquette en plastique. En tenant délicatement la
seringue préremplie par le corps de la seringue, sortez-la de la plaquette.
Ne soulevez pas la seringue en la tenant par le piston ou par le capuchon de l’aiguille.
Ne touchez pas le piston et ne retirez pas le capuchon de l’aiguille avant d’être prêt(e) à utiliser la
seringue.
Placez tous les éléments dont vous aurez besoin
sur un plan de travail propre. Pour chaque
injection, vous aurez besoin de ce qui suit :
• Une seringue préremplie de CRYSVITA.
• Des tampons imprégnés d’alcool.
• Un collecteur d’aiguilles.
• Une compresse de gaze ou un morceau
de coton.
Si vous n’avez pas ces éléments, contactez votre
professionnel de santé.
N’utilisez pas la seringue préremplie si le capuchon de l’aiguille manque ou s’il n’est pas bien fixé.
N’utilisez pas la seringue préremplie si elle est fissurée ou autrement endommagée.
Vérifiez le dosage sur l’étiquette de chaque seringue préremplie.
Vérifiez la date de péremption (indiquée après EXP) sur l’étiquette de chaque seringue préremplie.
N’utilisez pas la seringue préremplie si la date de péremption est dépassée.
Examinez la solution dans la seringue préremplie. N’agitez pas la seringue.
La solution de CRYSVITA doit être limpide à légèrement opalescente, incolore à jaune/marron clair.
Remarque : il est normal que le médicament contienne des bulles d’air. Les bulles d’air n’entraîneront
pas de danger pour vous et ne modifieront pas votre dose.
N’utilisez pas la seringue préremplie si la solution est trouble, présente une couleur anormale ou
contient des particules.
Lavez-vous soigneusement les mains à l’eau et au savon avant de passer à l’étape 2.
TAMPON
IMPREGNE
D’ALCOOL
Étape 2. Préparation du site d’injection
L’injection doit être administrée dans la couche
de tissu adipeux juste sous la peau. Si vous vous
auto-injectez le médicament, les sites adaptés
sont :
• la région de l’estomac, le haut des
cuisses.
Si vous injectez le médicament à une autre
personne, les sites adaptés sont :
• la région de l’estomac, le haut des
cuisses, la face externe du haut du bras,
les fesses.
N’injectez pas :
• dans une zone sensible, présentant une
rougeur, une ecchymose ou une lésion
cutanée ;
• dans une zone présentant des vergetures
ou une cicatrice (y compris de brûlure) ;
• directement dans un grain de beauté ou
dans la zone environnante.
Nettoyez le site d’injection avec un tampon
imprégné d’alcool et laissez la peau sécher à
l’air.
Ne touchez pas le site d’injection après l’avoir
nettoyé et ne soufflez pas dessus.
Si vous devez administrer plusieurs injections, utilisez un site différent pour chaque injection.
Nettoyez chaque site d’injection avec un tampon imprégné d’alcool neuf et laissez la peau sécher à
l’air.
CRYSVITA doit être injecté dans une peau propre et sèche.
Étape 3. Injection de CRYSVITA
Tenez la seringue par son corps d’une main avec
le capuchon de l’aiguille dirigé vers
l’extérieur.
De l’autre main, retirez le capuchon de l’aiguille
en tirant droit.
Ne tournez pas le capuchon de l’aiguille.
Jetez immédiatement le capuchon de l’aiguille
dans le collecteur d’aiguilles.
Fesses
Face externe du haut
du bras
Haut de la cuisse
Région de l’estomac
Site d’injection
Capuchon de l’aiguille
• Ne touchez pas l’aiguille ou le piston.
• Ne laissez pas l’aiguille entrer en contact avec une surface après avoir retiré le capuchon.
• N’utilisez pas la seringue si vous la faites tomber après avoir retiré le capuchon ou si l’aiguille
semble endommagée.
Sans toucher le site d’injection nettoyé, pincez
fermement la peau environnante entre le pouce et
vos autres doigts pour créer une zone d’environ
5 cm de largeur.
OU
Tenez la seringue entre le pouce et l’index de votre main dominante.
L’aiguille doit être insérée dans la peau à un angle de 45° ou 90°.
Votre professionnel de santé vous indiquera quel est l’angle à utiliser.
D’un coup sec, insérez l’aiguille dans la peau pincée comme si c’était une fléchette.
N’appuyez pas sur le piston en insérant l’aiguille.
Une fois l’aiguille insérée, ne la déplacez pas.
Continuez à pincer la peau.
En tenant la seringue par les repose-doigts,
appuyez lentement et régulièrement sur le
piston jusqu’à ce que la seringue soit vide.
Ne retirez pas encore l’aiguille.
Site d’injection
Piston
Repose
-doigts
Après avoir administré la dose complète, maintenez la seringue dans le même angle d’inclinaison
et retirez l’aiguille en tirant doucement la seringue vers le haut.
Ne tournez pas la seringue en retirant l’aiguille.
Ne frottez pas le site d’injection.
Relâchez la peau pincée.
Relâchez le piston. Le protège-aiguille sera activé
et couvrira l’aiguille.
Pour éviter une blessure, ne remettez pas le
capuchon sur l’aiguille.
Ne touchez pas une aiguille exposée.
En cas de saignement, appuyez sur le site d’injection avec un morceau de coton ou une compresse de
gaze pendant quelques secondes.
Étape 4. Après chaque injection
Placez les capuchons et les seringues usagés dans le collecteur d’aiguilles.
Ne jetez pas les seringues avec les ordures ménagères.
Lorsque votre collecteur d’aiguilles sera presque plein, vous devrez suivre les recommandations en
vigueur pour demander un autre collecteur et éliminer le premier correctement.
Rappel : si vous devez administrer plusieurs injections, répétez les étapes 2 à 4 pour chaque injection.
Utilisez des éléments neufs pour chaque injection.
Notez la date de la ou des injection(s) et tous les sites d’injection de façon à pouvoir utiliser si possible
un site différent pour la prochaine injection.
Piston