ANNEXE I

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Rapamune 1 mg/ml solution buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml contient 1 mg de sirolimus.

Chaque flacon de 60 ml contient 60 mg de sirolimus.

Excipients à effet notoire :

Chaque ml contient jusqu’à 25 mg d’éthanol, environ 350 mg de propylène glycol (E1520) et 20 mg

d’huile de soja.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution buvable.

Solution jaune à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Rapamune est indiqué chez les patients adultes présentant un risque immunologique faible à modéré

recevant une transplantation rénale, en prévention du rejet d’organe. Il est recommandé d’initier le

traitement par Rapamune en association avec la ciclosporine microémulsion et les corticoïdes pendant

2 à 3 mois. Rapamune peut être poursuivi en traitement d’entretien avec des corticoïdes seulement si la

ciclosporine microémulsion peut être arrêtée progressivement (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Rapamune est indiqué en traitement de la lymphangioléiomyomatose sporadique avec atteinte

pulmonaire modérée ou détérioration de la fonction pulmonaire (voir rubriques 4.2 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Prévention du rejet de greffe d’organe

Le traitement doit être instauré et suivi sous la surveillance d’un spécialiste dûment qualifié en

transplantation.

Traitement d’initiation (pendant les 2 à 3 mois après la transplantation)

Le schéma posologique usuel consiste en une dose de charge unique de 6 mg de Rapamune par voie

orale, administrée dès que possible après la transplantation, suivie d’une dose de 2 mg une fois par

jour jusqu’à ce que les résultats de suivi des concentrations thérapeutiques soient disponibles (voir

Suivi des concentrations thérapeutiques et ajustement posologique). La posologie de Rapamune doit

ensuite être adaptée individuellement afin d’obtenir des concentrations résiduelles dans le sang total

comprises entre 4 et 12 ng/ml (dosage chromatographique). Le traitement par Rapamune doit être

optimisé par diminution progressive de la posologie des stéroïdes et de la ciclosporine microémulsion.

Les concentrations résiduelles limites recommandées de ciclosporine durant les 2 à 3 premiers mois

après la transplantation sont de 150-400 ng/ml (dosage monoclonal ou méthode équivalente) (voir

rubrique 4.5).

Afin de minimiser les fluctuations, Rapamune doit être pris à la même heure par rapport à la prise de

ciclosporine, soit 4 heures après la dose de ciclosporine, et soit toujours avec, soit toujours sans

nourriture (voir rubrique 5.2).

Traitement d’entretien

La ciclosporine doit être progressivement supprimée sur une période de 4 à 8 semaines et la posologie

de Rapamune doit être ajustée afin d’obtenir des concentrations résiduelles dans le sang total

comprises entre 12 et 20 ng/ml (dosage chromatographique ; voir Suivi des concentrations

thérapeutiques et ajustement posologique). Rapamune doit être associé à des corticoïdes. Chez les

patients pour lesquels l’arrêt de la ciclosporine est un échec ou ne peut être envisagé, l’association de

ciclosporine et de Rapamune ne doit pas être poursuivie au-delà de 3 mois après la transplantation.

Chez ces patients, Rapamune doit être arrêté et un autre protocole immunosuppresseur doit être

instauré quand cela est cliniquement nécessaire.

Suivi des concentrations thérapeutiques et ajustement posologique

Les concentrations de sirolimus dans le sang total doivent être étroitement surveillées dans les

populations suivantes :

(1) patients présentant une insuffisance hépatique

(2) lorsque des inducteurs ou des inhibiteurs du cytochrome CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine-P

(P-gp) sont administrés concomitamment, ainsi qu’après arrêt de leur administration (voir rubrique

4.5) et/ou

(3) si la posologie de ciclosporine est nettement diminuée ou arrêtée, puisque ces populations sont

susceptibles de nécessiter des posologies particulières.

Le suivi des concentrations thérapeutiques du médicament ne doit pas être l’unique critère

d’adaptation du traitement par sirolimus. Une attention particulière doit être apportée aux

signes/symptômes cliniques, aux biopsies tissulaires et aux paramètres biologiques.

La plupart des patients qui ont reçu 2 mg de Rapamune 4 heures après la ciclosporine avaient des

concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total comprises dans la fourchette visée de 4 à

12 ng/ml (valeurs obtenues par dosage chromatographique). Le traitement optimal nécessite une

surveillance des concentrations du médicament chez tous les patients.

D’une façon optimale, les ajustements de la posologie de Rapamune doivent reposer sur plus qu’une

valeur résiduelle unique obtenue plus de 5 jours après un précédent changement de posologie.

Les patients peuvent passer de la solution buvable de Rapamune à la formulation comprimé sur la base

de un mg pour un mg. Il est recommandé que la concentration résiduelle en sirolimus soit dosée 1 à 2

semaines après le changement entre les différentes formulations ou entre les différents dosages des

comprimés afin de vérifier qu’elle est toujours dans la fourchette recommandée.

Après l’arrêt de la ciclosporine, il est recommandé d’obtenir des concentrations résiduelles comprises

entre 12 et 20 ng/ml (dosage chromatographique). La ciclosporine inhibe le métabolisme du sirolimus,

et par conséquent, les concentrations de sirolimus vont diminuer lorsque la ciclosporine sera arrêtée à

moins que la posologie du sirolimus ne soit augmentée. En moyenne, la posologie de sirolimus doit

être 4 fois plus élevée pour tenir compte à la fois de l’absence d’interaction pharmacocinétique

(augmentation d’un facteur 2) et de l’augmentation du besoin en immunosuppresseur liée à l’absence

de ciclosporine (augmentation d’un facteur 2). Le rythme avec lequel la posologie de sirolimus est

augmentée doit correspondre au rythme d’élimination de la ciclosporine.

Si des ajustements supplémentaires de la posologie sont nécessaires pendant le traitement d’entretien

(après l’arrêt de la ciclosporine), chez la plupart des patients ces ajustements peuvent être basés sur le

simple rapport : nouvelle posologie de Rapamune=posologie actuelle x (concentration

cible/concentration actuelle). Une dose de charge doit être envisagée en plus d’une nouvelle posologie

d’entretien lorsqu’il est nécessaire d’augmenter considérablement les concentrations résiduelles de

sirolimus : dose de charge de Rapamune=3 x (nouvelle posologie d’entretien – posologie d’entretien

actuelle). La posologie maximale de Rapamune administrée quelque soit le jour ne doit pas dépasser

40 mg. Si une posologie journalière estimée excède 40 mg à cause de l’ajout d’une dose de charge, la

dose de charge doit être administrée sur 2 jours. Les concentrations résiduelles de sirolimus doivent

être surveillées au moins 3 à 4 jours après une dose de charge.

Les concentrations résiduelles journalières limites recommandées pour le sirolimus reposent sur des

méthodes chromatographiques. Plusieurs méthodes de dosage ont été utilisées pour mesurer les

concentrations de sirolimus dans le sang total. Actuellement en pratique clinique, les concentrations de

sirolimus dans le sang total sont mesurées à la fois par des méthodes chromatographiques et de dosage

immunologique. Les valeurs des concentrations obtenues par ces différentes méthodes ne sont pas

interchangeables. Toutes les concentrations de sirolimus rapportées dans ce Résumé des

Caractéristiques du Produit ont été mesurées en utilisant des méthodes chromatographiques ou ont été

converties à des équivalents en méthode chromatographique. Les ajustements vers les limites visées

doivent être effectués en tenant compte du type de dosage utilisé pour mesurer les concentrations

résiduelles du sirolimus. Dans la mesure où les résultats dépendent de la méthode de dosage et du

laboratoire, et que les résultats peuvent varier au cours du temps, l’intervalle thérapeutique cible doit

être ajusté sur la base d’une connaissance détaillée du dosage spécifiquement utilisé sur le site. Les

médecins doivent donc être tenu informés en permanence par leurs responsables du laboratoire local

de la précision de la méthode de dosage utilisée pour déterminer la concentration de sirolimus.

Patients présentant une lymphangioléiomyomatose sporadique (S-LAM)

Le traitement doit être instauré et suivi sous la surveillance d’un spécialiste dûment qualifié.

Pour les patients présentant une S-LAM, la dose initiale de Rapamune préconisée est de 2 mg/jour.

Les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total doivent être mesurées dans les 10 à

20 jours, avec ajustement de la posologie afin de maintenir les concentrations entre 5 et 15 ng/ml.

Chez la plupart des patients, la posologie peut être ajustée selon la formule suivante: nouvelle

posologie de Rapamune= posologie actuelle x (concentration cible/concentration actuelle).

Des ajustements fréquents de la posologie de Rapamune en fonction des concentrations de sirolimus

mesurée hors de l’état d’équilibre peuvent entraîner un surdosage ou un sous-dosage, du fait de la

longue demi-vie du sirolimus. Une fois la dose d’entretien de Rapamune ajustée, elle doit être

administrée pendant au moins 7 à 14 jours avant d’envisager une nouvelle modification selon la

surveillance de la concentration. Lorsque la dose est stabilisée, le traitement doit être surveillé au

moins tous les 3 mois.

Aucune donnée provenant d’études contrôlées pour le traitement de la S-LAM sur une durée de plus

d’un an n’est disponible actuellement. Par conséquent, en cas d’utilisation à long terme le bénéfice du

traitement doit être régulièrement réévalué.

Populations particulières

Population noire

Des informations limitées indiquent que les patients noirs recevant une transplantation rénale

(principalement Afro-Américains) nécessitent des posologies et des concentrations résiduelles de

sirolimus plus élevées pour obtenir la même efficacité que celle observée chez les patients qui ne sont

pas de race noire. Les données d’efficacité et de sécurité sont trop limitées pour permettre des

recommandations spécifiques quant à l’utilisation du sirolimus chez les receveursnoirs.

Personnes âgées

Les études cliniques avec Rapamune solution buvable n’ont pas inclu un nombre suffisant de patients

âgés de plus de 65 ans pour déterminer s’ils répondent différemment des patients plus jeunes (voir

rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

La clairance du sirolimus peut être diminuée chez les patiens présentant une insuffisance de la fonction

hépatique (voir rubrique 5.2). Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, il est

recommandé que la dose d’entretien de Rapamune soit diminuée de moitié environ.

Il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang

total chez les patients présentant une insuffisance de la fonction hépatique (voir Suivi des

concentrations thérapeutiques et ajustement posologique). Il n’est pas nécessaire de modifier la dose

de charge de Rapamune.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, le suivi des concentrations

thérapeutiques doit être effectué tous les 5 à 7 jours jusqu’à ce que 3 valeurs consécutives des taux

résiduels aient montré des concentrations stables de sirolimus après une adaptation posologique ou

après une dose de charge, en raison de l’atteinte retardée de l’état d’équilibre du fait de la demi-vie

prolongée.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Rapamune chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont

pas été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune

recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration

Rapamune est réservé à la voie orale.

Afin de minimiser les fluctuations, Rapamune doit être pris toujours de la même manière, soit avec,

soit sans nourriture.

Le jus de pamplemousse doit être évité (voir rubrique 4.5).

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Rapamune solution buvable contient de l’huile de soja. Les patients allergiques à l’arachide ou au soja

ne doivent pas prendre ce médicament.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Rapamune n’a pas été suffisamment étudié chez les patients transplantés rénaux à haut risque

immunologique, par conséquent son utilisation n’est pas recommandée dans ce groupe de patients

(voir rubrique 5.1).

Chez les patients transplantés rénaux ayant une reprise retardée de la fonction du greffon, le sirolimus

peut retarder la reprise de la fonction rénale.

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, des

angioedèmes, des dermatites exfoliatrices et des vascularites d’origine allergique ont été associées à

l’administration de sirolimus (voir rubrique 4.8).

Traitement concomitant

Agents immunosuppresseurs (patients transplantés rénaux uniquement)

Lors d’études cliniques, le sirolimus a été administré en association avec les produits suivants :

tacrolimus, ciclosporine, azathioprine, mycophénolate mofétil, corticoïdes et anticorps cytotoxiques.

L’association de sirolimus avec d’autres agents immunosuppresseurs n’a pas été étudiée de manière

approfondie.

La fonction rénale doit être surveillée pendant l’administration concomitante de Rapamune et de

ciclosporine. Un ajustement du protocole immunosuppresseur doit être envisagé chez les patients

présentant des concentrations élevées de créatinine sérique. Une précaution particulière doit être prise

lors de la co-administration avec des produits connus pour leur effet délétère sur la fonction rénale.

Par comparaison avec les patients témoins traités par ciclosporine et placebo ou azathioprine, les

patients traités par ciclosporine et Rapamune pendant plus de 3 mois avaient des concentrations de

créatinine sérique plus élevées et des taux calculés de filtration glomérulaire inférieurs. Les patients

chez lesquels le traitement par ciclosporine a été éliminé avec succès avaient des concentrations de

créatinine sérique plus faibles et des taux calculés de filtration glomérulaire plus élevés, ainsi qu’une

incidence de cancer plus faible, par comparaison avec les patients restés sous ciclosporine. La co-

administration prolongée de ciclosporine et de Rapamune comme traitement d’entretien ne peut être

recommandée.

Les données des études cliniques ont montré que l’utilisation de Rapamune, du mycophénolate mofétil

et des corticoïdes, en association avec une induction par un anticorps du récepteur de l’IL-2 (IL2R Ab)

n’est pas recommandée, dans le cadre de la greffe rénale de novo (voir rubrique 5.1).

La surveillance périodique quantitative de la protéinurie est recommandée. Dans une étude évaluant le

remplacement des inhibiteurs de la calcineurine par Rapamune dans le traitement d’entretien des

patients transplantés rénaux, une augmentation de la protéinurie était généralement observée de 6 à 24

mois après le remplacement par Rapamune (voir rubrique 5.1).

La survenue d’un premier épisode de

syndrome néphrotique a également été rapportée chez 2 % des patients dans l’étude (voir rubrique

4.8). Sur la base des données d’une étude ouverte randomisée, le remplacement du tacrolimus

(inhibiteur de la calcineurine) par Rapamune, dans le traitement d’entretien des patients transplantés

rénaux, a été associé à un profil de sécurité défavorable sans bénéfice d’efficacité additionnelle et ne

peut donc pas être recommandé (voir rubrique 5.1).

L’utilisation concomitante de Rapamune avec un inhibiteur de la calcineurine peut augmenter le risque

de survenue de syndrome hémolytique et urémique/purpura thrombotique

thrombocytopénique/microangiopathie thrombotique (SHU/PTT/MAT) induit par les inhibiteurs de la

calcineurine.

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

Dans les études cliniques, l’administration concomitante de Rapamune et d’inhibiteurs de l’HMG-

CoA réductase et/ou de fibrates a été bien tolérée. Pendant le traitement par Rapamune avec ou sans

ciclosporine, un suivi par une recherche d’une élévation du taux des lipides devra être effectué chez les

patients, et les patients ayant reçu un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase et/ou un fibrate, doivent être

suivis quant à l’apparition possible d’une rhabdomyolyse et d’autres effets indésirables tels que décrits

dans les Résumés des Caractéristiques du Produit respectifs de ces médicaments.

Isoenzymes du cytochrome P450 et Glycoprotéine

-P

L’administration concomitante de sirolimus et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou de la

glycoprotéine-P (P

-gp), pompe d’efflux de plusieurs médicaments(tels que le kétoconazole, le

voriconazole, l’itraconazole, la télithromycine ou la clarithromycine) peut augmenter les

concentrations sanguines de sirolimus et n’est pas recommandée.

L’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou de la P-gp (tels que la

rifampicicine, la rifabutine) n’est pas recommandée.

Si l’administration concomitante d’inducteurs ou d’inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la P

-gp ne peut

être évitée, il est recommandé de surveiller les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang

total et l’état clinique du patient pendant leur administration concomitante avec le sirolimus et après

leur arrêt. Des ajustements posologiques deu sirolimus peuvent être nécessaires (voir rubriques 4.2 et

4.5).

Angiœdème

L’administration concomitante de Rapamune et d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de

l’angiotensine (IEC) a provoqué des réactions de type œdème angioneurotique. Des concentrations

élevées de sirolimus, par exemple suite à une interaction avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4,

(avec/sans IEC administrés de façon concomitante) pourraient également potentialiser la survenue

d’un angiœdème (voir rubrique 4.5). Dans certains cas, l’angiœdème a régressé à l’arrêt ou après une

réduction de la dose de Rapamune.

Une augmentation du taux de rejet aigu confirmé par biopsie (RACB) chez des patients transplantés

rénaux a été observée lors de l’utilisation concomitante de sirolimus et d’IEC (voir rubrique 5.1). Les

patients recevant en même temps du sirolimus et des IEC doivent être étroitement surveillés.

Vaccination

Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse vaccinale. Lors du traitement par les

immunosuppresseurs, comprenant Rapamune, la vaccination peut être moins efficace. L’utilisation de

vaccins vivants devra être évitée durant le traitement par Rapamune.

Tumeur maligne

Une augmentation de la sensibilité aux infections et le développement possible de lymphomes ou

autres tumeurs malignes, en particulier cutanées, peuvent être dus à l’immunosuppression (voir

rubrique 4.8). Comme pour tous les patients ayant un risque accru de cancer cutané, l’exposition au

soleil et aux rayons ultraviolets (UV) doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et

l’utilisation d’un écran solaire à indice de protection élevé.

Infections

Un excès d’immunosuppression peut également accroître la sensibilité aux infections telles que les

infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales, et à protozoaires), infections mortelles, ou

les sepsis.

Parmi ces infections chez des patients transplantés rénaux sont rapportées des néphropathies à BK

virus et des leucoencéphalopathies multifocales progressives (LMP) liées au JC virus. Ces infections

sont souvent secondaires à une dose totale importante d’immunosuppression et peuvent conduire à un

état pathologique grave ou fatal que les médecins doivent considérer comme diagnostic différentiel

possible chez des patients immunodéprimés présentant une détérioration de la fonction rénale ou une

symptomatologie neurologique.

Des cas de pneumonie à Pneumocystis carinii ont été rapportés chez des patients transplantés rénaux

ne bénéficiant pas de prophylaxie antibiotique. Une prophylaxie antibiotique de la pneumonie à

Pneumocystis carinii doit donc être administrée pendant les 12 premiers mois suivant la

transplantation.

La prophylaxie du cytomégalovirus (CMV) est recommandée pendant 3 mois après la transplantation

rénale, particulièrement chez les patients présentant un risque élevé de pathologie à CMV.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, il est recommandé que les concentrations

résiduelles de sirolimus dans le sang total soient étroitement surveillées. En cas d’insuffisance

hépatique sévère, il est recommandé de diminuer de moitié la dose d’entretien en se basant sur la

diminution de la clairance (voir rubriques 4.2 et 5.2). La demi-vie étant prolongée chez ces patients, le

suivi des concentrations thérapeutiques après une dose de charge ou une modification de la posologie

doit être effectué pendant une période prolongée jusqu’à ce que des concentrations stables soient

atteintes (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Transplantés hépatiques et pulmonaires

La sécurité et l’efficacité de Rapamune comme immunosuppresseur n’ont pas été établies chez les

patients transplantés hépatiques ou pulmonaires, et par conséquent une telle utilisation n’est pas

recommandée.

Dans deux études cliniques chez des transplantés hépatiques de novo, l’utilisation du sirolimus plus

ciclosporine ou tacrolimus a été associée à une augmentation des thromboses de l’artère hépatique,

conduisant le plus souvent à la perte du greffon ou au décès.

Une étude clinique randomisée menée chez des patients transplantés hépatiques, comparant un groupe

dont le traitement à base d’inhibiteurs de la calcineurine est remplacé par un traitement à base de

sirolimus versus un groupe où le traitement à base d'inhibiteurs de calcineurine est poursuivi, pendant

6 à 144 mois après la transplantation hépatique, n'est pas parvenue à démontrer une supériorité sur le

débit de filtration glomérulaire (ajusté par rapport aux valeurs initiales) à 12 mois (respectivement -

4,45 ml/min et -3,07 ml/min). L'étude n'a pas non plus démontré la non-infériorité du groupe ayant été

converti au sirolimus par rapport au groupe où les inhibiteurs de calcineurine ont été poursuivis vis-à-

vis du taux de perte de greffe combinée, de l’absence de données de survie ou de décès. Le taux de

décès dans le groupe ayant été converti au sirolimus était supérieur à celui du groupe où les inhibiteurs

de calcineurine ont été poursuivis, bien que ces taux n’étaient pas significativement différents. Les

taux de sorties prématurées de l'étude, de survenue d'événements indésirables de façon globale (en

particulier d'infections), et de rejet aigu du greffon hépatique à 12 mois confirmé par biopsie ont été

tous significativement supérieurs dans le groupe converti au sirolimus par rapport au groupe ayant

poursuivi les inhibiteurs de calcineurine.

Des cas de déhiscence des anastomoses bronchiques, le plus souvent fatals, ont été rapportés chez des

patients transplantés pulmonaires de novo recevant un traitement immunosuppressif incluant le

sirolimus.

Effets systémiques

Des défauts ou retard de cicatrisation de plaies ont été rapportés chez des patients recevant Rapamune,

y compris lymphocèle chez des patients transplantés rénaux et déhiscence de plaie. Les patients avec

un Indice de Masse Corporelle (IMC) supérieur à 30 kg/m² peuvent présenter un risque accru de

cicatrisation anormale de plaie selon des données issues de la littérature médicale.

Des cas de collection liquidienne, comprenant des oedèmes périphériques, des lymphoedèmes, des

épanchements pleuraux et des épanchements péricardiques (comprenant des épanchements

hémodynamiquement significatifs chez les enfants et les adultes) ont également été rapportés chez des

patients recevant Rapamune.

L’utilisation de Rapamune a été associée à une élévation du cholestérol et des triglycérides sériques

pouvant nécessiter un traitement. Chez les patients traités par Rapamune, un suivi de l’hyperlipidémie

par des tests de laboratoire doit être réalisé et si une hyperlipidémie est détectée, des mesures telles

que régime, exercice physique et administration d’hypolipémiants doivent être prises. Le rapport

bénéfice/risque doit être considéré chez les patients présentant une hyperlipidémie établie avant toute

initiation d’un traitement immunosuppresseur incluant Rapamune. De la même façon, le rapport

bénéfice/risque d’un traitement continu par Rapamune doit être ré-évalué chez les patients présentant

des hyperlipidémies réfractaires sévères.

Ethanol

Rapamune solution buvable contient jusqu’à 3,17 % de vol d’éthanol (alcool). Une dose de charge de

6 mg contient jusqu’à 150 mg d’alcool, ce qui équivaut à 3,80 ml de bière ou 1,58 ml de vin. Cette

dose pourrait potentiellement être nocive pour les sujets alcooliques et doit être pris en compte chez

les femmes enceintes ou qui allaitent, les enfants et les groupes à haut risque tels que les insuffisants

hépatiques ou les épileptiques.

Les doses d’entretien de 4 mg ou moins contiennent des petites quantités d’éthanol (100 mg ou

moins), probablement trop faibles pour être nocives.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Le sirolimus est largement métabolisé par l’isoenzyme CYP3A4 au niveau de la paroi intestinale et

dans le foie. Le sirolimus est aussi un substrat de la glycoprotéine-P (gp-P), pompe servant à

l’excrétion de plusieurs médicaments, localisée dans l’intestin grêle. Par conséquent, l’absorption puis

l’élimination du sirolimus peuvent être influencées par les substances qui agissent sur ces protéines.

Les inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou

clarithromycine) réduisent le métabolisme du sirolimus et augmentent les concentrations sanguines du

sirolimus. Les inducteurs du CYP3A4 (par exemple rifampicine ou rifabutine) augmentent le

métabolisme du sirolimus et réduisent les concentrations sanguines du sirolimus. La co-administration

du sirolimus et d’inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 n’est pas recommandée (voir

rubrique 4.4).

Rifampicine (inducteur du CYP3A4)

L’administration de doses répétées de rifampicine diminue les concentrations de sirolimus dans le

sang total suite à une prise unique de 10 mg d’une solution buvable de Rapamune. La rifampicine

augmente la clairance du sirolimus approximativement d’un facteur 5,5 et diminue respectivement

l’ASC et la C

max

d’environ 82% et 71%. La co-administration de sirolimus et de rifampicine n’est pas

recommandée (voir rubrique 4.4).

Kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4)

L’administration de doses répétées de kétoconazole modifie de façon significative le taux et le degré

d’absorption ainsi que l’exposition au sirolimus de la solution buvable de Rapamune comme reflété

par les augmentations des C

max

, t

max

et ASC du sirolimus respectivement par un facteur de 4,4 , 1,4 , et

10,9. La co-administration de sirolimus et de kétoconazole n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Voriconazole (inhibiteur du CYP3A4)

La co-administration d’une dose unique de 2 mg de sirolimus et de doses répétées de voriconazole par

voie orale (400 mg toutes les 12 heures pendant 1 jour, puis 100 mg toutes les 12 heures pendant

8 jours) chez des sujets sains entraîne une augmentation moyenne des C

max

et ASC du sirolimus

respectivement par des facteurs de 7 et 11. La co-administration de sirolimus et de voriconazole n’est

pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Diltiazem (inhibiteur du CYP3A4)

L’administration orale simultanée de 10 mg de Rapamune solution buvable et de 120 mg de diltiazem

modifie de manière significative la biodisponibilité du sirolimus. Les C

max

, t

max

et ASC du sirolimus

ont été multipliés par respectivement 1,4, 1,3 et 1,6. Le sirolimus n’a pas d’influence sur la

pharmacocinétique du diltiazem ou de ses métabolites, le désacétyldiltiazem et le déméthyldiltiazem.

Il conviendra, en cas d’administration de diltiazem, de surveiller les concentrations sanguines de

sirolimus et éventuellement d’en ajuster la posologie.

Vérapamil (inhibiteur du CYP3A4)

L’administration de doses répétées de vérapamil et de sirolimus solution buvable modifie de façon

significative le taux et le degré d’absorption des deux médicaments. Les C

max

, t

max

et ASC du sirolimus

dans le sang total ont été multipliés par respectivement 2,3, 1,1, et 2,2. Les C

max

et ASC du vérapamil

dans le plasma ont été multipliées par 1,5, et le t

max

a diminué de 24%. Les concentrations sanguines

de sirolimus doivent être surveillées et des diminutions appropriées des posologies des deux

médicaments doivent être considérées.

Erythromycine (inhibiteur du CYP3A4)

L’administration répétée d’érythromycine et de sirolimus solution buvable augmente de façon

significative le taux et le degré d’absorption des deux médicaments. Les C

max

, t

max

et ASC du sirolimus

dans le sang total ont été multipliés par respectivement 4,4, 1,4 et 4,2. Les C

max

, t

max

et ASC de

l’érythromycine dans le plasma ont été multipliés par respectivement 1,6, 1,3 et 1,7. Les

concentrations sanguines de sirolimus doivent être surveillées et des diminutions appropriées des

posologies des deux médicaments doivent être considérées.

Ciclosporine (substrat du CYP3A4)

Le taux et le degré d’absorption du sirolimus ont été significativement augmentés par la ciclosporine

A (CsA). L’administration de sirolimus de façon concomitante (5 mg), à 2 heures (5 mg) et 4 heures

(10 mg) après la ciclosporine (300 mg) augmente l’aire sous la courbe (ASC) du sirolimus

approximativement de 183%, 141% et 80% respectivement. L’effet de la CsA se traduit également par

une augmentation de la C

max

et du t

max

du sirolimus. Lorsque le sirolimus est administré 2 heures avant

la CsA, la C

max

et l’ASC du sirolimus ne sont pas modifiées. Une dose unique de sirolimus ne modifie

pas la pharmacocinétique de la ciclosporine (microémulsion) chez les volontaires sains en cas

d’administration simultanée ou à 4 heures d’intervalle. Il est recommandé d’administrer Rapamune

4 heures après la ciclosporine (microémulsion).

Cannabidiol (inhibiteur de la P-gp)

Des cas d’augmentation des concentrations de sirolimus dans le sang ont été rapportés lors de

l’utilisation concomitante de cannabidiol. L’administration concomitante de cannabidiol et d’un autre

inhibiteur de mTOR administré par voie orale dans le cadre d’une étude menée chez des volontaires

sains a entraîné une augmentation de l’exposition à l’inhibiteur de mTOR d’environ 2,5 fois pour la

max

et l’ASC, en raison de l’inhibition de l’efflux de P-gp intestinale par le cannabidiol. Il convient

d’être prudent lors de l’administration concomitante de cannabidiol et de Rapamune, en surveillant

étroitement les effets secondaires. Surveiller les concentrations sanguines de sirolimus et ajuster la

dose si nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Contraceptifs oraux

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée entre Rapamune

solution buvable et 0,3 mg de norgestrel/0,03 mg d’éthinyl estradiol. Bien que les résultats d’une étude

d’interaction à dose unique avec un contraceptif oral suggèrent l’absence d’interaction

pharmacocinétique, on ne peut exclure la possibilité de modifications pharmacocinétiques pouvant

affecter l’efficacité de la contraception orale lors d’un traitement prolongé par Rapamune.

Autres interactions possibles

Les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent réduire le métabolisme du sirolimus et augmenter les

concentrations sanguines de sirolimus. De tels inhibiteurs comprennent certains antifongiques (tels que

clotrimazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole), certains antibiotiques (tels que

troléandomycine, télithromycine, clarithromycine), certains inhibiteurs de protéases (tels que ritonavir,

indinavir, bocéprévir, télaprévir), nicardipine, bromocriptine, cimétidine, danazol et letermovir.

Les inducteurs du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme du sirolimus et réduire les

concentrations sanguines de sirolimus (par exemple Millepertuis (Hypericum perforatum) ;

anticonvulsivants : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne).

Bien que le sirolimus inhibe in vitro les isoenzymes du cytochrome P

450

hépatique humain CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4/5, cette substance active ne devrait pas inhiber l’activité de ces

isoenzymes in vivo puisque les concentrations de sirolimus nécessaires pour entraîner une inhibition

sont beaucoup plus élevées que celles observées chez les patients recevant des doses thérapeutiques de

Rapamune. Les inhibiteurs de la gp-P peuvent diminuer l’élimination de sirolimus à partir des cellules

intestinales et augmenter les concentrations de sirolimus.

Le jus de pamplemousse modifie le métabolisme impliquant le CYP3A4 et doit donc être évité.

Des interactions pharmacocinétiques peuvent être observées avec des stimulants de la motricité gastro-

intestinale tels que le cisapride et le métoclopramide.

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée entre le sirolimus et

l’une des substances suivantes : aciclovir, atorvastatine, digoxine, glibenclamide, méthylprednisolone,

nifédipine, prednisolone et triméthoprime/sulfaméthoxazole.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Une contraception efficace doit être utilisée au cours du traitement par Rapamune et pendant 12

semaines après l’arrêt de Rapamune (voir rubrique 4.5).

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de sirolimus chez la femme

enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir

rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. Rapamune ne doit pas être utilisé

pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue. Une contraception efficace doit être utilisée au

cours du traitement par Rapamune et pendant 12 semaines après l’arrêt de Rapamune.

Allaitement

Après l’administration de sirolimus radiomarqué, la radioactivité est excrétée dans le lait des rates

allaitantes. On ne sait pas si le sirolimus est excrété dans le lait maternel. Le sirolimus pouvant

entraîner des effets indésirables chez le nourrisson allaité, l’allaitement doit être interrompu au cours

du traitement par Rapamune.

Fertilité

Des altérations des paramètres spermatiques ont été observées chez certains patients traités par

Rapamune. Ces effets ont été réversibles après arrêt de Rapamune dans la plupart des cas (voir

rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Rapamune n’a aucun effet connu sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les

effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8 Effets indésirables

Effets indésirables observés dans la prévention du rejet de greffe d’organe lors d’une transplantation

rénale

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez plus de 10% des patients)

sont : thrombocytopénie, anémie, fièvre, hypertension, hypokaliémie, hypophosphatémie, infection du

tractus urinaire, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hypertriglycéridémie, douleur abdominale,

lymphocèle, œdème périphérique, arthralgie, acné, diarrhée, douleur, constipation, nausée, céphalées,

élévation de la créatininémie, et élévation de la lacticodéshydrogénase sanguine (LDH).

L’incidence de tous les effets indésirables peut augmenter avec l’élévation de la concentration

résiduelle de sirolimus.

La liste ci-dessous des effets indésirables est issue de l’expérience des études cliniques et de

l’expérience post-commercialisation.

Selon le système de classification par organe, les effets indésirables sont listés par ordre de fréquence

(nombre de patient susceptibles de présenter un effet donné), en utilisant les catégories suivantes : très

fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1 000, <1/100); rare (≥1/10 000,

<1/1 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre

décroissant de gravité.

La plupart des patients recevaient un traitement immunosuppresseur qui incluait Rapamune en

association avec d’autres agents immunosuppresseurs.

Classe de

systèmes

d’organes

Très fréquent

(≥1/10)

Fréquent

(≥1/100 à

<1/10)

Peu fréquent

(≥1/1 000 à

<1/100)

Rare

(≥1/10 000 à

<1/1 000)

Fréquence

indéterminée

(ne peut être

estimée sur la

base des

données

disponibles)

Infections et

infestations

Pneumonie,

Infection

fongique,

Infection virale,

Infection

bactérienne,

Infection à

Herpès simplex,

Infection du

tractus urinaire

Sepsis,

Pyélonéphrite,

Infection à

Cytomégalovir

us, Herpes

zoster causé

par le virus

varicelle-zona

Colite à

Clostridium

difficile,

Infection

mycobactérien

ne (incluant

tuberculose),

Infection au

virus

d'Epstein-Barr

Tumeurs

bénignes,

malignes et non

précisées

(incluant kystes

et polypes)

Cancer cutané

non

mélanomateux

Lymphome*,

Mélanome

malin*,

Syndrome

lymphoprolifér

atif post-

transplanta-

tion

Carcinome

neuroendocrine

cutané *

Affections

hématologiques

et du système

lymphatique

Thrombocyto-

pénie,

Anémie,

Leucopénie

Syndrome

hémolytique et

urémique,

Neutropénie

Pancytopénie,

Purpura

thrombotique

thrombocyto-

pénique

Affections du

système

immunitaire

Hypersensibilit

é (incluant

angioedème,

réaction

anaphylactique

et réaction

anaphylactoïde

)

Troubles du

métabolisme et

de la nutrition

Hypokaliémie,

Hypophospha-

témie,

Hyperlipidémie

(incluant

hypercholestéro-

lémie),

Hyperglycémie,

Hypertriglycéri-

démie,

Diabète

Affections du

système nerveux

Céphalées

Syndrome

d’encéphalopat

hie postérieure

réversible

Classe de

systèmes

d’organes

Très fréquent

(≥1/10)

Fréquent

(≥1/100 à

<1/10)

Peu fréquent

(≥1/1 000 à

<1/100)

Rare

(≥1/10 000 à

<1/1 000)

Fréquence

indéterminée

(ne peut être

estimée sur la

base des

données

disponibles)

Affections

cardiaques

Tachycardie

Epanchement

péricardique

Affections

vasculaires

Lymphocèle,

Hypertension

Thrombose

veineuse

(incluant

thrombose

veineuse

profonde)

Lymphœdème

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Embolie

pulmonaire,

Pneumopathies

inflammatoires

Epanchement

pleural,

Epistaxis

Hémorragie

pulmonaire

Protéinose

alvéolaire

Affections

gastro-

intestinales

Douleur

abdominale,

Diarrhée,

Constipation,

Nausée

Pancréatite,

Stomatite,

Ascite

Affections

hépatobiliaires

Anomalie du

bilan hépatique

(notamment

augmentation de

l’alanine

aminotransférase

et de l’aspartate

aminotransférase

)

Insuffisance

hépatique*

Affections de la

peau et du tissus

sous-cutané

Eruption cutanée,

Acné

Erythrodermie

Vascularite

d'hypersensib

ilité

Affections

musculo-sque

lettiques et

systémiques

Arthralgie

Ostéonécrose

Affections du

rein et des voies

urinaires

Protéinurie

Syndrome

néphrotique

(voir rubrique

4.4),

Glomérulo-

sclérosesegme

ntaire et

focale*

Classe de

systèmes

d’organes

Très fréquent

(≥1/10)

Fréquent

(≥1/100 à

<1/10)

Peu fréquent

(≥1/1 000 à

<1/100)

Rare

(≥1/10 000 à

<1/1 000)

Fréquence

indéterminée

(ne peut être

estimée sur la

base des

données

disponibles)

Affections des

organes de

reproduction et

du sein

Troubles

menstruels

(incluant

aménorrhée et

ménorragie)

Kystes

ovariens

Troubles

généraux et

anomalies au

site

d’administration

Œdème,

Œdème

périphérique,

Fièvre,

Douleur,

Cicatrisation

altérée*

Investigations

Elévation de la

lacticodéshy-

drogénase

sanguine,

Elévation de la

créatininémie

*Voir rubrique ci-dessous

Description des effets indésirables identifiés par un astérisque

L’immunosuppression augmente le risque de développement de lymphomes et autres tumeurs

malignes, en particulier cutanées (voir rubrique 4.4).

Des cas de néphropathies à BK virus, ainsi que des cas de leucoencéphalopathies multifocales

progressives (LMP) liées au JC virus ont été rapportés chez des patients traités par

immunosuppresseurs, dont Rapamune.

Une hépatotoxicité a été rapportée. Le risque peut augmenter avec l’élévation de la concentration

résiduelle de sirolimus. De rares cas de nécrose hépatique fatale ont été rapportés avec des

concentrations résiduelles élevées de sirolimus.

Des cas de pathologies interstitielles pulmonaires (incluant des pneumopathies inflammatoires et

rarement des bronchiolites oblitérantes (BOOP) et des fibroses pulmonaires), dont certaines fatales,

sans étiologie infectieuse identifiée sont survenus chez des patients qui recevaient des traitements

immunosuppresseurs comprenant Rapamune. Dans certains cas, la pathologie interstitielle pulmonaire

a régressé à l’arrêt ou à la diminution des doses de Rapamune. Le risque peut augmenter avec

l’élévation des concentrations résiduelles de sirolimus.

Une cicatrisation altérée à la suite d’une transplantation a été rapportée, incluant une déhiscence des

fascias, une hernie incisionnelle, et une rupture anastomotique (par exemple plaie, vaisseaux, voie

aérienne, uretère, voie biliaire).

Des altérations des paramètres spermatiques ont été observées chez certains patients traités par

Rapamune. Ces effets ont été réversibles après arrêt de Rapamune dans la plupart des cas (voir

rubrique 5.3).

Chez les patients ayant une reprise retardée de la fonction du greffon, le sirolimus peut retarder la

reprise de la fonction rénale.

L’utilisation concomitante du sirolimus avec un inhibiteur de la calcineurine peut augmenter le risque

de survenue de SHU/PTT/MAT induit par les inhibiteurs de la calcineurine.

Des cas de glomérulosclérose segmentaire et focale ont été rapportés.

Des cas de collection liquidienne, notamment des oedèmes périphériques, des lymphoedèmes, des

épanchements pleuraux et des épanchements péricardiques (comprenant des épanchements

hémodynamiquement significatifs chez les enfants et les adultes), ont également été rapportés chez des

patients recevant Rapamune.

Dans une étude évaluant la sécurité et l’efficacité de la substitution des inhibiteurs de la calcineurine

par sirolimus (concentrations cibles de 12-20 ng/ml) en traitement d’entretien des patients transplantés

rénaux, le recrutement a été arrêté dans le sous-groupe de patients (n=90) ayant, à l’entrée dans

l’étude, un débit de filtration glomérulaire inférieur à 40 ml/min (voir rubrique 5.1). L’incidence

d’événements indésirables graves (dont pneumonie, rejet aigu, perte du greffon et décès) était plus

élevée dans le bras traité par sirolimus (n=60, médiane du temps après la transplantation étant de 36

mois).

Des kystes ovariens et des troubles menstruels (comprenant aménorrhée et ménorragie) ont été

rapportés.

Les patientes présentant des kystes ovariens symptomatiques doivent être adressées à un

spécialiste pour des examens plus approfondis. L’incidence des kystes ovariens peut être supérieure

chez les femmes préménopausées comparée aux femmes postménopausées. Dans certains cas, les

kystes ovariens et ces troubles menstruels se sont résolus après l’arrêt de Rapamune.

Population pédiatrique

Des études cliniques contrôlées avec une posologie de Rapamune comparable à celle indiquée

actuellement chez l’adulte n’ont pas été menées chez les enfants ou adolescents (âgés de moins de 18

ans).

La sécurité a été évaluée lors d’une étude clinique contrôlée réalisée chez des patients âgés de moins

de 18 ans transplantés rénaux à haut risque immunologique, défini par un antécédent d’un ou plusieurs

épisodes de rejet aigu d’allogreffe et/ou par la présence d’une néphropathie chronique d’allogreffe

prouvée par biopsie (voir rubrique 5.1). L’utilisation de Rapamune en association avec des inhibiteurs

de la calcineurine et des corticoïdes est associée à un risque accru de dégradation de la fonction rénale,

d’anomalies des lipides sériques (incluant mais ne se limitant pas à une élévation des triglycérides

sériques et du cholestérol) et d’infections du tractus urinaire. Le protocole de traitement étudié

(utilisation continue de Rapamune en association avec un inhibiteur de la calcineurine) n’est pas

indiqué chez l’adulte et l’enfant (voir rubrique 4.1).

Lors d’une autre étude réalisée chez des patients âgés de 20 ans ou moins transplantés rénaux ayant

pour but d’évaluer la sécurité d’un arrêt progressif des corticoïdes (à partir du 6

ème

mois suivant la

transplantation) dans le cadre d’un protocole immunosuppresseur initié suite à la transplantation

utilisant une immunosuppression à dose complète de Rapamune et d’inhibiteur de la calcineurine

associé à une induction par basiliximab, 19 patients (6,9 %) sur les 274 patients inclus ont développé

un syndrome lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD). Sur les 89 patients diagnostiqués

séronégatifs pour le virus d’Epstein-Barr (EBV) avant la transplantation, 13 (15,6 %) ont développé un

PTLD. Tous les patients ayant développé un PTLD étaient âgés de moins de 18 ans.

L’expérience est insuffisante pour recommander l’utilisation de Rapamune chez l’enfant et

l’adolescent (voir rubrique 4.2).

Effets indésirables observés chez les patients présentant une S-LAM

La sécurité a été évaluée lors d’une étude contrôlée portant sur 89 patients présentant une LAM, dont

81 patients présentaient une S-LAM et dont 46 ont été traités par Rapamune (voir rubrique 5.1). Les

effets indésirables observés chez les patients présentant une S-LAM ont été concordants avec le profil

de tolérance connu du produit dans le cadre de l’indication de prévention du rejet d’organe lors d’une

transplantation rénale à l’exception de la perte de poids qui a été rapportée au cours de cette étude avec

une incidence plus élevée chez les patients traités par Rapamune comparativement à ceux traités par

placebo (fréquent 9,5 % vs. fréquent 2,6 %).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.

Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

A ce jour, l’expérience concernant le surdosage est minime. Un patient a présenté un épisode de

fibrillation auriculaire après l’ingestion de 150 mg de Rapamune. En général, les effets secondaires

d’un surdosage sont concordants avec ceux listés dans la rubrique 4.8. Des soins généraux de

réanimation doivent être instaurés dans tous les cas de surdosage. Etant donné la faible solubilité

aqueuse et la forte liaison de Rapamune aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose

que Rapamune ne sera pas significativement dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, code ATC : L04AH01

Le sirolimus inhibe l’activation des cellules T induite par la plupart des stimuli en bloquant la

transduction des signaux intracellulaires, tant dépendante qu’indépendante du calcium. Les études ont

démontré que ses effets sont médiés par un mécanisme différent de celui de la ciclosporine, du

tacrolimus et des autres agents immunosuppresseurs. Les données expérimentales suggèrent que le

sirolimus se lie à la protéine cytosolique spécifique FKPB-12 et que le complexe FKPB 12-sirolimus

inhibe l’activation de la cible de la rapamycine (Target Of Rapamycin) chez les mammifères (mTOR),

qui est une kinase indispensable à la progression du cycle cellulaire. L’inhibition de la mTOR entraîne

le blocage de plusieurs voies spécifiques de transduction des signaux. Le résultat net est une inhibition

de l’activation lymphocytaire, à l’origine d’une immunosuppression.

Chez l’animal, le sirolimus a un effet direct sur l’activation des cellules T et B, inhibant les réactions à

médiation immunitaire telles que le rejet d’allogreffe.

La LAM consiste en un envahissement du tissu pulmonaire par des cellules semblables à celles des

muscles lisses hébergeant des mutations inactivatrices du gène du complexe de la sclérose tubéreuse

(CST) (cellules LAM). La perte de la fonction du gène CST active la voie de signalisation mTOR, ce

qui entraîne la prolifération cellulaire et la libération de facteurs de croissance lymphangiogéniques.

Le sirolimus inhibe la voie mTOR activée et donc la prolifération des cellules LAM.

Etudes cliniques

Prévention du rejet de greffe d’organe

Des patients à risque immunologique faible à modéré ont été étudiés au cours d’une étude de phase 3

d’élimination de la ciclosporine-suivie d’un traitement d’entretien par Rapamune qui ont inclus des

patients ayant reçu une allogreffe rénale provenant d’un donneur mort ou vivant. De plus, les

receveurs d’une seconde greffe, avec survie de la première greffe d’au moins 6 mois après la

transplantation, ont été inclus. La ciclosporine n’a pas été arrêtée chez les patients suivants : patients

ayant présenté un rejet aigu de grade 3 selon la classification de Banff, patients nécessitant une

dialyse, patients ayant une créatinine sérique supérieure à 400 µmol/l, ou chez ceux ayant une fonction

rénale impropre à tolérer l’arrêt de la ciclosporine. Les patients à haut risque de rejet de greffe n’ont

pas été étudiés en un nombre suffisant au cours des études d’élimination de la ciclosporine-suivie d’un

traitement d’entretien par Rapamune et il n’est pas recommandé de leur prescrire ce protocole

thérapeutique.

À 12, 24 et 36 mois, la survie du greffon et la survie du patient étaient similaires dans les deux

groupes. À 48 mois, il y avait une différence statistiquement significative dans la survie du greffon en

faveur de Rapamune après arrêt de la ciclosporine comparativement à l’association Rapamune +

ciclosporine (en tenant compte ou non des perdus de vue). A 12 mois post-randomisation, le taux de

premier rejet prouvé par biopsie était significativement plus élevé dans le groupe ayant arrêté la

ciclosporine versus le groupe où la ciclosporine était maintenue (respectivement 9.8 % contre 4.2 %).

Par la suite, la différence entre les deux groupes n’était pas significative.

Le taux moyen de filtration glomérulaire calculé (TFG) à 12, 24, 36, 48 et 60 mois était

significativement plus élevé chez des patients recevant Rapamune après élimination de la ciclosporine

versus ceux recevant Rapamune avec la ciclosporine. Selon l’analyse des données à 36 mois et au-

delà, il a été montré une majoration de la différence concernant la survie du greffon et l’amélioration

de la fonction rénale, ainsi qu’une diminution significative de la pression artérielle dans le groupe

ayant arrêté la ciclosporine ; il a été décidé d’arrêter le traitement des patients qui recevaient

Rapamune avec la ciclosporine. À 60 mois, l’incidence des cancers non cutanés était significativement

plus élevée dans la cohorte qui a continué la ciclosporine en comparaison à celle qui l’a arrêté

(respectivement 8.4 % versus 3.8 %). Le délai médian d’apparition du premier cancer cutané a été

significativement retardé.

La sécurité et l’efficacité du remplacement des inhibiteurs de la calcineurine par Rapamune en

traitement d’entretien du greffon rénal (6-120 mois après la transplantation) ont été évaluées dans une

étude randomisée, multicentrique, contrôlée, stratifiée par le TFG calculé par rapport à la valeur

initiale (20-40 ml/min contre au-dessus de 40 ml/min). Les agents immunosuppresseurs concomitants

incluaient le mycophénolate mofétil, l’azathioprine et les corticoïdes. L’inclusion dans le groupe des

patients ayant un TFG calculé en-dessous de 40 ml/min a été arrêtée en raison d’un déséquilibre dans

la survenue des événements indésirables (voir rubrique 4.8).

Dans le groupe de patients ayant un TFG calculé au-dessus de 40 ml/min, la fonction rénale n’a

généralement pas été améliorée. Les taux de rejet aigu, de la perte du greffon et de décès étaient

similaires à 1 et 2 ans. Les événements indésirables apparus sous traitement étaient plus fréquents

pendant les 6 premiers mois suivant le remplacement par Rapamune. A 24 mois, les rapports

protéinurie/créatinurie moyen et médian dans le groupe de patients ayant un TFG calculé au-dessus de

40 ml/min étaient significativement plus élevés dans le groupe traité par Rapamune comparativement à

celui maintenu sous inhibiteurs de la calcineurine (voir rubrique 4.4). Un premier épisode de syndrome

néphrotique a également été rapporté (voir la rubrique 4.8).

À 2 ans, le taux de cancers cutanés non-mélanomateux était significativement plus bas dans le groupe

traité par Rapamune versus celui maintenu sous inhibiteurs de la calcineurine (1.8 % et 6.9 %). Dans

un sous-groupe de patients de l’étude avec un TFG au-dessus de 40 ml/min et une protéinurie normale,

le TFG calculé était plus élevé à 1 et 2 ans chez des patients traités par Rapamune versus le sous-

groupe des patients traités par des inhibiteurs de la calcineurine. Les taux de rejet aigu, de perte du

greffon et de décès étaient similaires mais la protéinurie a été augmentée chez des patients de ce sous-

groupe traités par Rapamune.

Dans une étude ouverte, randomisée, comparative, multicentrique au cours de laquelle des patients

transplantés rénaux soit bénéficiaient d’une conversion du tacrolimus au sirolimus 3 ou 5 mois après la

transplantation, soit restaient sous tacrolimus, il n’a pas été observé de différence significative de la

fonction rénale à 2 ans. Il y avait plus d’effets indésirables (99,2 % vs. 91,1 %, p = 0.002*) et d’arrêts

de traitement dus à des effets indésirables (26,7 % vs. 4,1 %, p < 0.001*) dans le groupe converti au

sirolimus par rapport au groupe traité par tacrolimus. L’incidence des rejets aigus confirmés par

biopsie (RACB) a été supérieure (p = 0,020*) pour les patients du groupe sirolimus (11, 8,4 %) par

rapport à ceux du groupe tacrolimus (2, 1,6 %) sur les 2 ans. Pour la plupart, les rejets ont été de

gravité légère (8 sur 9 [89 %] RACB à lymphocytes T, 2 sur 4 [50 %] RACB par anticorps) dans le

groupe sirolimus. Les patients dont le rejet était par les anticorps et par les lymphocytes T sur la même

biopsie ont été comptés une fois pour chaque catégorie. Plus de patients convertis au sirolimus ont

développé une nouvelle apparition de diabète, définie comme l’utilisation pendant 30 jours ou plus de

façon continue ou au moins 25 jours sans arrêt (sans intervalle) d’un quelconque traitement

antidiabétique après la randomisation, une glycémie à jeun ≥ 126 mg/dl ou une glycémie non à jeun

≥ 200 mg/dl après la randomisation (18,3 % vs. 5,6 %, p = 0.025*). Une incidence plus faible de

cancers épidermoïdes de la peau a été observée dans le groupe sirolimus (0 % vs. 4,9 %).

* Note: valeurs de p non contrôlées pour les tests multiples.

Dans deux études cliniques multi-centriques, les patients transplantés rénaux de novo traités par le

sirolimus, le mycophénolate mofétil (MMF), les corticoïdes et un antagoniste du récepteur IL-2

avaient un taux de rejet aigu significativement plus élevé et un taux de mortalité numériquement plus

élevé comparés aux patients traités par un inhibiteur de la calcineurine, le MMF, les corticoïdes et un

antagoniste de récepteur IL-2 (voir rubrique 4.4).

La fonction rénale n’était pas meilleure chez les patients traités par sirolimus de novo sans inhibiteur

de la calcineurine. Un schéma abrégé de dosage du daclizumab a été utilisé dans l’une des études.

Une étude randomisée comparative évaluant le ramipril versus placebo dans la prévention de la

protéinurie chez des patients transplantés rénaux ayant remplacé les inhibiteurs de la calcineurine par

le sirolimus, a permis d’observer une différence du nombre de patients présentant un RACB sur

52 semaines [13 (9,5 %) contre 5 (3,2 %), respectivement ; p=0,073]. Le taux de rejet des patients

ayant débuté le ramipril à la dose de 10 mg était supérieur (15 %) à celui des patients ayant débuté le

ramipril à la dose de 5 mg (5 %). La plupart des rejets sont survenus au cours des six mois qui ont

suivi le remplacement du traitement et étaient légers ; aucune perte de greffon n’a été signalée pendant

l’étude (voir rubrique 4.4).

Patients présentant une lymphangioléiomyomatose sporadique (S-LAM)

La sécurité et l’efficacité de Rapamune dans le traitement de la S-LAM ont été évaluées dans un essai

contrôlé, multicentrique, en double aveugle et randomisé. Cette étude a comparé Rapamune (dose

ajustée à 5-15 ng/ml) à un placebo pendant une période de traitement de 12 mois, suivie d’une période

d’observation de 12 mois chez les patients présentant une CST-LAM ou S-LAM. Quatre-vingt-neuf

(89) patients ont été inclus dans 13 centres d’étude aux États-Unis, au Canada et au Japon dont

81 patients présentaient une S-LAM ; chez ces patients présentant une S-LAM, 39 ont été randomisés

pour recevoir le placebo et 42 pour recevoir Rapamune. Le critère d'inclusion principal était le volume

expiratoire maximal par seconde (VEMS) post-bronchodilatateur ≤ 70 % de la valeur prédite au cours

de la visite d’inclusion. Chez les patients présentant une S-LAM, les patients inclus présentaient une

atteinte pulmonaire modérément avancée, avec un VEMS initial de 49,2 ± 13,6 % (moyenne ± SD

[Déviation Standard]) de la valeur prédite. Le critère d’évaluation principal était la différence du taux

de variation (pente) du VEMS entre les groupes. Pendant la période de traitement chez les patients

présentant une S-LAM, la pente moyenne ± SE VEMS a été de -12 ± 2 ml par mois dans le groupe

placebo et de 0,3 ± 2 ml par mois dans le groupe Rapamune (p < 0,001). La différence absolue de

variation moyenne du VEMS entre les groupes au cours de la période de traitement a été de 152 ml,

soit environ 11 % du VEMS moyen à l’inclusion.

Par rapport au groupe placebo, le groupe sirolimus a présenté, sur la période allant de l’inclusion à

12 mois, une amélioration de la capacité vitale forcée (-12 ± 3 vs. 7 ± 3 ml par mois, respectivement,

p < 0,001), du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire sérique D (VEGF-D ; -8,6 ± 15,2 vs. -

85,3 ± 14,2 pg/ml par mois, respectivement, p < 0,001), de la qualité de vie (score échelle visuelle

analogique – qualité de vie [EVA-QdV] : -0,3 ± 0,2 vs. 0,4 ± 0,2 par mois, respectivement, p = 0,022)

et de la performance fonctionnelle (-0,009 ± 0,005 vs. 0,004 ± 0,004 par mois, respectivement,

p = 0,044) chez les patients présentant une S-LAM. Il n’y a pas eu de différence significative entre les

groupes dans cet intervalle en termes de capacité fonctionnelle résiduelles, de modification de la

distance de marche de 6 minutes, de capacité de diffusion pulmonaire pour le monoxyde de carbone,

ou de score de bien-être général chez les patients présentant une S-LAM.

Population pédiatrique

Rapamune a été évalué lors d’une étude clinique contrôlée réalisée sur 36 mois chez des patients âgés

de moins de 18 ans transplantés rénaux à haut risque immunologique, défini par un antécédent d’un ou

plusieurs épisodes de rejet aigu d’allogreffe et/ou par la présence d’une néphropathie chronique

d’allogreffe prouvée par biopsie. Les sujets ont été traités par Rapamune (concentrations cibles de

sirolimus de 5 à 15 ng/ml) en association avec un inhibiteur de la calcineurine et des corticoïdes, ou

ont reçu une immunosuppression par inhibiteurs de la calcineurine, sans Rapamune. Le groupe

Rapamune n’a pas démontré de résultats supérieurs à ceux du groupe contrôle en termes de première

survenue de rejet aigu confirmé par biopsie, de perte du greffon ou de décès. Un décès est survenu

dans chaque groupe. L’utilisation de Rapamune en association avec des inhibiteurs de la calcineurine

et des corticoïdes etait associée à un risque accru de dégradation de la fonction rénale, d’anomalies des

lipides sériques (incluant, mais ne se limitant pas, à une élévation des triglycérides sériques et du

cholestérol total) et d’infections du tractus urinaire (voir rubrique 4.8).

Une fréquence élevée inacceptable de PTLD a été mise en évidence lors d’une étude clinique en

transplantation pédiatrique survenant suite à l’administration aux enfants et adolescents d’une dose

complète de Rapamune associée à une dose complète d’inhibiteurs de la calcineurine, du basiliximab

et des corticoïdes (voir rubrique 4.8).

Une analyse rétrospective portant sur la survenue de maladie veino-occlusive hépatique chez des

patients ayant subi une greffe de cellules souches avec conditionnement par cyclophosphamide et

irradiation corporelle totale, a mis en évidence une augmentation de l'incidence de la maladie veino-

occlusive hépatique chez les patients traités par Rapamune, en particulier en cas d'association avec le

méthotrexate.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Solution buvable

Après administration de la solution buvable de Rapamune, le sirolimus est rapidement absorbé, le pic

de concentration étant atteint en 1 heure chez les sujets sains recevant des doses uniques et en 2 heures

chez les patients avec une allogreffe rénale stable et recevant des doses répétées. La biodisponibilité

systémique du sirolimus administré concomitamment à la ciclosporine (Sandimmun) est d’environ

14%. En cas d’administration répétée, la concentration sanguine moyenne du sirolimus augmente d’un

facteur d’environ 3. La demi-vie d’élimination terminale chez les patients transplantés rénaux stables

après des doses orales répétées était de 62 ± 16 heures. Cependant, la demi-vie utile est réduite et les

concentrations moyennes à l’équilibre ont été atteintes après 5 à 7 jours. Le rapport sang/plasma (S/P)

de 36 démontre que le sirolimus est largement réparti entre les éléments figurés du sang.

Le sirolimus est un substrat du cytochrome P450 IIIA4 (CYP3A4) et de la glycoprotéine-P. Le

sirolimus est principalement métabolisé par O-déméthylation et/ou hydroxylation. Sept métabolites

principaux, incluant les dérivés hydroxylés, déméthylés et hydroxydéméthylés, sont identifiables dans

le sang total. Le sirolimus est le composé principalement retrouvé dans le sang humain total et il

contribue pour plus de 90% à l’activité immunosuppressive. Après l’administration d’une dose unique

de sirolimus marqué au [

C] chez des volontaires sains, la majorité (91,1%) de la radioactivité a été

éliminée dans les fèces et seule une faible quantité (2,2%) dans les urines.

Les études cliniques de Rapamune n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de plus de

65 ans pour déterminer s’ils répondent différemment des patients plus jeunes. Les concentrations

résiduelles de sirolimus observées chez 35 transplantés rénaux âgés de plus de 65 ans ont montré des

valeurs similaires à celles observées dans la population adulte (n=822) âgée de 18 à 65 ans.

Chez des enfants dialysés (réduction de 30% à 50% du taux de filtration glomérulaire) âgés de 5 à

11 ans et de 12 à 18 ans, la CL/F moyenne rapportée au poids était plus élevée chez les enfants les plus

jeunes (580 ml/h/kg) que chez les enfants plus âgés (450 ml/h/kg), comparé à l’adulte (287 ml/h/kg). Il

a été observé une grande variabilité interindividuelle au sein des groupes d’âge.

Les concentrations de sirolimus ont été mesurées lors d’études contrôlées sur les concentrations

réalisées chez des enfants transplantés rénaux qui recevaient déjà de la ciclosporine et des corticoïdes.

L’objectif pour les concentrations minimales était de 10-20 ng/ml. À l’état d’équilibre, 8 enfants âgés

de 6 à 11 ans ont reçu des doses quotidiennes moyennes ± SD (Déviation Standard) de 1,75 ± 0,71

mg/jour (0,064 ± 0,018 mg/kg, 1,65 ± 0,43 mg/m

) et 14 adolescents âgés de 12 à 18 ans ont reçu des

doses quotidiennes moyennes ± SD (Déviation Standard) de 2,79 ± 1,25 mg/jour (0,053 ± 0,0150

mg/kg, 1,86 ± 0,61 mg/m

). Les plus jeunes enfants avaient une CL/F rapportée au poids plus élevée

(214 ml/h/kg) que les adolescents (136 ml/h/kg). Ces données indiquent que les plus jeunes enfants

auraient besoin d’une dose rapportée au poids plus élevée que les adolescents et les adultes pour

obtenir des concentrations cibles similaires. Cependant, le développement de recommandations de

dosage spécifiques pour les enfants nécessite plus de données pour être formellement confirmées.

Chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de la

classification de Child-Pugh), les valeurs moyennes de l’ASC et du t

du sirolimus ont augmenté,

respectivement, de 61% et de 43% et la CL/F a diminué de 33% par rapport aux sujets sains normaux.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child-

Pugh), les valeurs moyennes de l’ASC et du t

1/2

du sirolimus ont augmenté respectivement de 210 % et

170 % et la CL/F a diminué de 67 % par rapport à des sujets sains. Les demi-vies longues observées

chez les patients insuffisants hépatiques retardent l’atteinte de l’état d’équilibre.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Les données pharmacocinétiques du sirolimus observées dans des populations allant d’une fonction

rénale normale à une fonction rénale inexistante (patients dialysés) sont similaires.

Lymphangioléiomyomatose (LAM)

Dans un essai clinique mené chez des patients présentant une LAM, la concentration résiduelle

médiane de sirolimus dans le sang total après 3 semaines de prise de comprimés de sirolimus à la dose

de 2 mg/jour a été de 6,8 ng/ml (intervalle interquartile de 4,6 à 9,0 ng/ml ; n = 37). Avec un contrôle

de la concentration (concentrations cibles de 5 à 15 ng/ml), la concentration médiane de sirolimus à la

fin des 12 mois de traitement a été de 6,8 ng/ml (intervalle interquartile de 5,9 à 8,9 ng/ml ; n = 37).

5.3 Données de sécurité préclinique

Les effets indésirables suivants, observés chez l’animal à des expositions semblables à celles de

l’homme mais non rapportés au cours des essais cliniques, pourraient avoir une signification clinique :

vacuolisation des cellules des îlots pancréatiques, dégénérescence tubulaire testiculaire, ulcération

gastro-intestinale, fractures osseuses et callosités, hématopoièse hépatique et phospholipidose

pulmonaire.

Le sirolimus ne s’est pas révélé mutagène lors du test bactérien de mutation inverse in vitro, du test

d’aberrations chromosomiques sur cellules ovariennes de hamster chinois, du test de mutation

antérograde sur cellules de lymphome de souris ou du test in vivo du micronucleus chez la souris.

Des études de carcinogénèse chez la souris et le rat ont montré une augmentation de l’incidence des

lymphomes (souris mâle et femelle), des adénomes et carcinomes hépatocellulaires (souris mâle) et

des leucémies granulocytaires (souris femelle). Il est connu que des tumeurs malignes (lymphomes)

secondaires à l’utilisation chronique d’agents immunosuppresseurs peuvent survenir et ont été

rarement rapportées chez des patients. Chez la souris, les lésions cutanées chroniques ulcératives ont

augmenté. Ces modifications peuvent être en rapport avec l’immunosuppression chronique. Chez le

rat, les adénomes testiculaires à cellules interstitielles traduisaient souvent une réponse spécifique

d’espèce à un niveau d’hormone lutéinisante et sont considérés habituellement comme ayant une

pertinence clinique limitée.

Au cours des études de toxicité sur la reproduction, une diminution de la fertilité des rats mâles a été

observée. Le nombre de spermatozoïdes a diminué, de façon partiellement réversible, chez le rat dans

une étude de 13 semaines. Des diminutions du poids des testicules et/ou des lésions histologiques (par

exemple atrophie tubulaire et cellules tubulaires géantes) ont été observées chez le rat et lors d’une

étude chez le singe. Chez le rat, le sirolimus est responsable d’une embryo/foetotoxicité qui s’est

manifestée par une mortalité et une réduction du poids fœtal (avec des retards associés de l’ossification

du squelette) (voir rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Polysorbate 80 (E433)

Phosal 50 PG (phosphatidylcholine, propylèneglycol [E1520], mono et diglycérides, éthanol, acides

gras de soja et palmitate d’ascorbyl).

6.2 Incompatibilités

Rapamune ne doit pas être dilué dans du jus de pamplemousse ou dans tout liquide autre que l’eau ou

le jus d’orange (voir rubrique 6.6).

Rapamune solution buvable contient du polysorbate-80 qui est connu pour augmenter le taux

d’extraction du di-(2-éthylhexyl)phtalate (DEHP) à partir du polychlorure de vinyl (PVC). Il est

important de suivre les instructions pour prendre Rapamune solution buvable immédiatement quand

un récipient plastique est utilisé pour la dilution et/ou l’administration (voir rubrique 6.6).

6.3 Durée de conservation

2 ans.

30 jours après l’ouverture du flacon.

24 heures dans la seringue doseuse (à température ambiante, ne dépassant pas 25°C).

Après dilution (voir rubrique 6.6), la préparation doit être utilisée immédiatement.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

A conserver dans le flacon d’origine à l’abri de la lumière.

Si nécessaire, le patient peut conserver les flacons à température ambiante sans dépasser 25°C pendant

une courte durée (24 heures).

Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Chaque boîte contient : un flacon (verre ambré) contenant 60 ml de Rapamune solution, un adaptateur

de seringues, 30 seringues doseuses (polypropylène ambré) et un étui de transport.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Instructions pour l’utilisation et la manipulation :

La seringue doseuse doit être utilisée pour prélever du flacon la dose prescrite de Rapamune. Vider la

quantité correcte de Rapamune de la seringue dans un récipient en verre ou en plastique uniquement,

contenant au moins 60 ml d’eau ou de jus d’orange. Aucun autre liquide, en particulier le jus de

pamplemousse, ne doit être utilisé pour la dilution. Agiter vigoureusement et boire immédiatement.

Remplir de nouveau le récipient avec un volume supplémentaire (au moins 120 ml) d’eau ou de jus

d’orange, agiter vigoureusement et boire immédiatement.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgique

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/01/171/001

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 13 mars 2001

Date du dernier renouvellement : 13 mars 2011

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Rapamune 0,5 mg comprimés enrobés

Rapamune 1 mg comprimés enrobés

Rapamune 2 mg comprimés enrobés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rapamune 0,5 mg comprimés enrobés

Chaque comprimé enrobé contient 0,5 mg de sirolimus.

Rapamune 1 mg comprimés enrobés

Chaque comprimé enrobé contient 1 mg de sirolimus.

Rapamune 2 mg comprimés enrobés

Chaque comprimé enrobé contient 2 mg de sirolimus.

Excipients à effet notoire

Rapamune 0,5 mg comprimés enrobés

Chaque comprimé contient 86,4 mg de lactose monohydraté et 215,7 mg de saccharose.

Rapamune 1 mg comprimés enrobés

Chaque comprimé contient 86,4 mg de lactose monohydraté et 215,8 mg de saccharose.

Rapamune 2 mg comprimés enrobés

Chaque comprimé contient 86,4 mg de lactose monohydraté et 214,4 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé (comprimé).

Rapamune 0,5 mg comprimés enrobés

Comprimé enrobé de couleur beige marron, de forme triangulaire, marqué « RAPAMUNE 0,5 mg »

sur une face.

Rapamune 1 mg comprimés enrobés

Comprimé enrobé de couleur blanche, de forme triangulaire, marqué « RAPAMUNE 1 mg » sur une

face.

Rapamune 2 mg comprimés enrobés

Comprimé enrobé de couleur jaune à beige, de forme triangulaire, marqué « RAPAMUNE 2 mg » sur

une face.