ANNEXE I

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg, comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de dolutégravir (sous forme sodique), 600 mg d'abacavir

(sous forme sulfate) et 300 mg de lamivudine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimé pelliculé violet, ovale, biconvexe d’environ 22 x 11 mm, gravé « 572 Tri » sur une face.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Triumeq est indiqué dans le traitement de l'infection par le virus de l’immunodéficience humaine de

type 1 (VIH-1) chez les adultes, les adolescents et les enfants pesant au moins 25 kg (voir rubriques

4.4 et 5.1).

Avant de débuter un traitement contenant de l'abacavir, le dépistage de l'allèle HLA-B*5701 doit être

réalisé chez tout patient infecté par le VIH, quelle que soit son origine ethnique (voir rubrique 4.4).

L'abacavir ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701.

4.2 Posologie et mode d’administration

Triumeq doit être prescrit par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le

VIH.

Posologie

Adultes, adolescents et enfants (pesant au moins 25 kg)

La posologie recommandée est d’un comprimé une fois par jour.

Triumeq comprimés pelliculés ne doit pas être administré aux adultes, adolescents ou enfants pesant

moins de 25 kg, car c’est une association fixe ne permettant pas de réduction de la posologie. Triumeq

comprimés dispersibles doit être administré aux enfants âgés d’au moins 3 mois et pesant au moins 6

kg à moins de 25 kg.

Chaque substance active (dolutégravir, abacavir ou lamivudine) est disponible séparément au cas où

une interruption du traitement ou un ajustement de la posologie de l’une des substances actives est

nécessaire. Dans ces deux cas, le médecin devra se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit

de chacun de ces médicaments.

Une dose séparée de dolutégravir (comprimés pelliculés ou comprimés dispersibles) est nécessaire

lorsqu'un ajustement de la dose est indiqué en raison d'interactions médicamenteuses, par exemple,

rifampicine, carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne, phénobarbital, millepertuis, étravirine (sans

inhibiteurs de protéase boostés), éfavirenz, névirapine ou tipranavir/ritonavir (voir rubriques 4.4 et

4.5).

Comprimés dispersibles

Triumeq est disponible sous forme de comprimés dispersibles pour les patients âgés d’au moins 3

mois et pesant au moins 6 kg à moins de 25 kg. La biodisponibilité du dolutégravir contenu dans les

comprimés pelliculés et les comprimés dispersibles n'est pas comparable ; par conséquent, ils ne sont

pas directement interchangeables (voir rubrique 5.2).

Omission de doses

En cas d’oubli d’une dose de Triumeq, le patient doit la prendre dès que possible s’il reste plus de

4 heures avant la dose suivante. S’il reste moins de 4 heures avant la prise suivante, la dose oubliée ne

doit pas être prise et le patient doit simplement poursuivre son traitement habituel.

Populations spécifiques

Sujets âgés

Les données concernant l’utilisation du dolutégravir, de l’abacavir et de la lamivudine chez les

patients âgés de 65 ans et plus sont limitées. Aucun élément n’indique que les patients âgés doivent

recevoir une dose différente de celle donnée aux patients adultes plus jeunes (voir rubrique 5.2). Une

attention particulière devra être portée en raison de modifications liées à l’âge, telles qu'une

diminution de la fonction rénale et une altération des paramètres hématologiques.

Insuffisance rénale

L'administration de Triumeq n'est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine

est < 30 mL/min (voir rubrique 5.2). Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients ayant

une insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, l'exposition à la lamivudine est

significativement augmentée chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 50 mL/min (voir

rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Aucune donnée clinique n'est

disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, par conséquent,

l'utilisation de Triumeq n'est pas recommandée, à moins qu'elle ne soit estimée nécessaire. Les

patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6) devront faire l'objet

d'une étroite surveillance, incluant si possible un contrôle des concentrations plasmatiques d'abacavir

(voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de Triumeq chez les enfants âgés de moins de 3 mois ou pesant

moins de 6 kg n’ont pas encore été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune

recommandation posologique ne peut être donnée.

Mode d’administration

Voie orale.

Triumeq peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Co-administration avec des médicaments à marge thérapeutique étroite qui sont substrats du

transporteur de cations organiques (OCT) 2, incluant notamment la fampridine (également connue

sous le nom de dalfampridine ; voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Réactions d’hypersensibilité (voir rubrique 4.8)

L’abacavir et le dolutégravir sont tous deux associés à un risque de réactions d’hypersensibilité (voir

rubrique 4.8) qui présentent quelques caractéristiques communes telles que la fièvre et/ou une

éruption cutanée, ainsi que d’autres symptômes traduisant une atteinte multi-organe. Il n’est pas

possible d’un point de vue clinique de déterminer si une réaction d’hypersensibilité avec Triumeq est

liée à l’abacavir ou au dolutégravir. Les réactions d’hypersensibilité ont été observées plus

fréquemment avec l’abacavir ; certaines d’entre elles ont mis en jeu le pronostic vital du patient et,

dans de rares cas, ont été fatales lorsqu’elles n’ont pas été prises en charge de façon appropriée. Le

risque de développer une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir est élevé chez les patients porteurs

de l’allèle HLA-B*5701. Cependant, des réactions d’hypersensibilité à l’abacavir ont été rapportées

chez des patients non porteurs de cet allèle mais avec une fréquence faible.

Par conséquent, les recommandations suivantes doivent toujours être respectées :

- Le statut HLA-B*5701 du patient doit toujours être recherché avant de débuter le traitement.

- Un traitement par Triumeq ne doit jamais être débuté chez les patients ayant un statut HLA-B*5701

positif, ni chez les patients ayant un statut HLA-B*5701 négatif qui ont présenté une suspicion de

réaction d’hypersensibilité à l'abacavir au cours d’un traitement précédent contenant de l'abacavir.

- Le traitement par Triumeq doit être immédiatement arrêté si une réaction d’hypersensibilité est

suspectée, même en l'absence de l’allèle HLA-B*5701. Retarder l’arrêt du traitement par Triumeq

après l'apparition d’une réaction d’hypersensibilité peut entraîner une réaction immédiate menaçant le

pronostic vital. L'état clinique, ainsi que les transaminases hépatiques et la bilirubine, doivent être

surveillés.

- Après l’arrêt du traitement par Triumeq lié à une suspicion de réaction d’hypersensibilité, Triumeq

ou tout autre médicament contenant de l'abacavir ou du dolutégravir ne doit jamais être

réintroduit.

- La reprise d'un traitement contenant de l’abacavir après une suspicion de réaction d’hypersensibilité

à l'abacavir peut entraîner une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive

est généralement plus sévère que l'épisode initial et peut entraîner une hypotension menaçant le

pronostic vital et conduire au décès.

- Afin d'éviter toute reprise d'abacavir et de dolutégravir, il sera demandé aux patients ayant présenté

une suspicion de réaction d’hypersensibilité de restituer les comprimés restants de Triumeq.

Description clinique des réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées chez moins d’1% des patients traités par le

dolutégravir au cours des études cliniques ; celles-ci étaient caractérisées par des éruptions cutanées,

des symptômes généraux, et parfois par des atteintes d’organes, comme des atteintes hépatiques

sévères.

Les réactions d’hypersensibilité à l’abacavir ont été bien caractérisées au cours des études cliniques et

lors du suivi après commercialisation. Les symptômes apparaissent généralement au cours des six

premières semaines de traitement par l'abacavir (le délai médian de survenue est de 11 jours), bien

que ces réactions puissent survenir à tout moment au cours du traitement.

La quasi-totalité des réactions d’hypersensibilité à l’abacavir comporte de la fièvre et/ou une éruption

cutanée. Les autres signes et symptômes observés dans le cadre de réactions d’hypersensibilité à

l’abacavir sont détaillés dans la rubrique 4.8 (« Description de certains effets indésirables »),

notamment les symptômes respiratoires et gastro-intestinaux. Attention, de tels symptômes peuvent

conduire à une erreur diagnostique entre réaction d’hypersensibilité et affection respiratoire

(pneumonie, bronchite, pharyngite) ou gastro-entérite. Les symptômes liés à cette réaction

d’hypersensibilité s’aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital.

Ces symptômes disparaissent généralement à l’arrêt du traitement par l’abacavir.

Dans de rares cas, des patients qui avaient arrêté un traitement par l’abacavir pour des raisons autres

que des symptômes de réaction d’hypersensibilité, ont également présenté des réactions mettant en jeu

le pronostic vital dans les heures suivant la réintroduction d’un traitement par l’abacavir (voir

rubrique 4.8 « Description de certains effets indésirables »). La reprise de l’abacavir chez ce type de

patients doit être effectuée dans un environnement où une assistance médicale est rapidement

accessible.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent

survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au

contrôle de la maladie et au mode de vie. Pour les augmentations des taux de lipides et du poids

corporel, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement. Le contrôle des taux de

lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les

traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau

clinique.

Atteinte hépatique

La tolérance et l’efficacité de Triumeq n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles

de la fonction hépatique sous-jacents significatifs. Triumeq n’est pas recommandé chez les patients

ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite

chronique active) présentent une fréquence accrue d'anomalies de la fonction hépatique au cours d'un

traitement par association d'antirétroviraux et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez

ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du

traitement devra être envisagé.

Patients atteints d’une hépatite chronique B ou C

Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux

présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement

fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez

consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Triumeq contient de la lamivudine, qui est une substance active contre l’hépatite B. L’abacavir et le

dolutégravir ne présentent pas cette activité. La lamivudine utilisée en monothérapie n’est

généralement pas considérée comme un traitement adéquat de l’hépatite B, le risque de

développement d’une résistance du virus de l’hépatite B étant élevé. Si Triumeq est utilisé chez des

patients co-infectés par le virus de l’hépatite B, un traitement antiviral supplémentaire est, par

conséquent, généralement nécessaire. Il convient de se référer aux recommandations thérapeutiques.

Si le traitement par Triumeq est arrêté chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B (VHB),

il est recommandé de procéder à une surveillance régulière de la fonction hépatique et des marqueurs

de la réplication du VHB, car l’arrêt de la lamivudine peut entraîner une exacerbation aiguë de

l'hépatite.

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de

l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des

infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des

manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été

observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement

par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à Cytomégalovirus, les

infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumonies à Pneumocystis jirovecii

(souvent désignées par PPC). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être

instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite

auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre de la restauration immunitaire ; toutefois, le

délai de survenue rapporté est plus variable, et les manifestations cliniques peuvent survenir plusieurs

mois après l'initiation du traitement.

Des élévations des tests hépatiques compatibles avec un syndrome de restauration immunitaire ont été

rapportées chez certains patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C au début du traitement

par dolutégravir. La surveillance des tests hépatiques est recommandée chez ces patients co-infectés

par le virus de l’hépatite B et/ou C. (Voir la précédente rubrique « Patients atteints d’une hépatite

chronique B ou C » et voir également la rubrique 4.8).

Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition in utero

Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction

mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine.

Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par

le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s’agissait

majoritairement d’associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement

rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques

(hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles

neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions,

troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est

pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des

analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue,

en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations

actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la

prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.

Evènements cardiovasculaires

Bien que les données disponibles issues d’études cliniques et observationnelles avec l’abacavir

présentent un manque de cohérence dans leurs résultats, plusieurs études suggèrent une augmentation

du risque d’évènements cardiovasculaires (notamment d’infarctus du myocarde) chez les patients

traités par abacavir. Par conséquent, la prescription de Triumeq doit s’accompagner de mesures visant

à réduire tous les facteurs de risque modifiables (par exemple : tabagisme, hypertension et

hyperlipidémie).

De plus, des alternatives thérapeutiques aux traitements contenant de l'abacavir doivent être

envisagées lors du traitement de patients présentant un risque cardiovasculaire élevé.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, des

bisphosphonates, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse

corporelle élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade

avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long

cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des

arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Infections opportunistes

Les patients doivent être informés que Triumeq ou tout autre traitement antirétroviral ne guérit pas

l’infection par le VIH et que l’apparition d'infections opportunistes et d’autres complications liées à

l'infection par le VIH reste, par conséquent, possible. Les patients doivent donc faire l’objet d’une

surveillance clinique attentive par des médecins expérimentés dans la prise en charge des maladies

associées au VIH.

Administration chez les sujets ayant une insuffisance rénale modérée

Les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 mL/min et qui reçoivent

Triumeq peuvent avoir une exposition à la lamivudine (ASC) 1,6 à 3,3 fois plus élevée que celle des

patients ayant une clairance de la créatinine ≥50 mL/min. Il n'existe pas de données de sécurité issues

d'essais randomisés contrôlés comparant Triumeq aux composants individuels chez des patients

présentant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 mL/min et ayant eu une adaptation de

dose de lamivudine. Dans les premiers essais menés avec la lamivudine en association avec la

zidovudine, des expositions plus élevées à la lamivudine étaient associées à une toxicité

hématologique plus fréquente (neutropénie et anémie), bien que des arrêts dus à une neutropénie ou à

une anémie ont été rapportés pour chacune des toxicités chez <1% des sujets. D'autres événements

indésirables liés à la lamivudine (tels que des troubles gastro-intestinaux et des atteintes hépatiques)

peuvent survenir.

Les patients ayant une clairance de la créatinine constante comprise entre 30 et 49 mL/min et qui

reçoivent Triumeq doivent être surveillés afin de rechercher des événements indésirables liés à la

lamivudine, notamment une toxicité hématologique. En cas d'apparition ou d'aggravation d'une

neutropénie ou d'une anémie, une adaptation posologique de la lamivudine, conformément à

l’information produit de la lamivudine, est indiquée, qui ne peut être obtenue avec Triumeq. Triumeq

doit être arrêté et les composants individuels doivent être utilisés pour établir le schéma thérapeutique.

Résistance à des médicaments

L’utilisation de Triumeq n’est pas recommandée chez les patients présentant une résistance à la classe

des inhibiteurs d’intégrase. En effet, la dose recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par

jour pour les patients adultes présentant une résistance aux inhibiteurs d'intégrase et chez les

adolescents, les enfants et les nourrissons résistants aux inhibiteurs d'intégrase les données sont

insuffisantes pour recommander une dose de dolutégravir.

Interactions médicamenteuses

La dose recommandée de dolutégravir est de 50 mg deux fois par jour en cas d'administration

concomitante avec la rifampicine, la carbamazépine, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, le phénobarbital,

le millepertuis, l'étravirine (sans inhibiteurs de protéase boostés), l'éfavirenz, la névirapine ou

l’association tipranavir/ritonavir (voir rubrique 4.5).

Triumeq ne doit pas être co-administré avec des antiacides contenants des cations polyvalents. Il est

recommandé de prendre Triumeq 2 heures avant ou 6 heures après la prise de ces médicaments (voir

rubrique 4.5).

Lorsqu'ils sont pris avec de la nourriture, Triumeq et les suppléments ou compléments multivitaminés

contenant du calcium, du fer ou du magnésium peuvent être pris en même temps. Si Triumeq est

administré à jeun, il est recommandé de prendre les suppléments ou compléments multivitaminés

contenant du calcium, du fer ou du magnésium 2 heures après ou 6 heures avant la prise de Triumeq

(voir rubrique 4.5).

Le dolutégravir augmente les concentrations plasmatiques de la metformine. Une adaptation

posologique de la metformine doit être envisagée à l’initiation et à l’arrêt de l’administration

concomitante avec dolutégravir afin de maintenir le contrôle de la glycémie (voir rubrique 4.5). La

metformine étant éliminée par voie rénale, il est important de surveiller la fonction rénale en cas de

traitement concomitant avec dolutégravir. Cette association peut augmenter le risque d’acidose

lactique chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (stade 3a, clairance de la créatinine

[ClCr] comprise entre 45 et 59 mL/min) ; elle doit donc être utilisée avec prudence chez ces patients.

Une réduction de la posologie de la metformine doit être fortement envisagée.

L'association de la lamivudine et de la cladribine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Triumeq ne doit pas être pris avec un autre médicament contenant du dolutégravir, de l’abacavir, de la

lamivudine ou de l’emtricitabine, sauf si un ajustement de la dose de dolutégravir est indiqué en

raison d'interactions médicamenteuses (voir rubrique 4.5).

Excipients

Triumeq contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est

essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Triumeq contient du dolutégravir, de l’abacavir et de la lamivudine. A ce titre, les interactions

médicamenteuses observées avec chacun des composants peuvent se produire avec Triumeq. Aucune

interaction médicamenteuse cliniquement significative n’est attendue entre le dolutégravir, l’abacavir

et la lamivudine.

Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du dolutégravir, de l’abacavir et de la

lamivudine

L’élimination du dolutégravir s’effectue principalement via métabolisation par l’uridine diphosphate-

glucuronosyltransférase (UGT)1A1. Le dolutégravir est également un substrat de l’UGT1A3,

l’UGT1A9, du CYP3A4, de la P-glycoprotéine (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein

(BCRP). Par conséquent, l’administration concomitante de Triumeq avec d’autres médicaments

inhibant l’UGT1A1, l’UGT1A3, l’UGT1A9, le CYP3A4 et/ou la P-gp peut augmenter la

concentration plasmatique du dolutégravir. Les médicaments qui induisent ces enzymes ou ces

transporteurs peuvent entraîner une diminution de la concentration plasmatique du dolutégravir et

réduire son effet thérapeutique (voir Tableau 1).

L’absorption du dolutégravir est réduite par certains médicaments antiacides (voir Tableau 1).

L’abacavir est métabolisé par l’UGT (UGT2B7) et l'alcool déshydrogénase ; la co-administration

d'inducteurs (par exemple : rifampicine, carbamazépine et phénytoïne) ou d'inhibiteurs (par exemple :

acide valproïque) des enzymes UGT ou de composés éliminés via l'alcool déshydrogénase pourrait

modifier l’exposition à l’abacavir.

La lamivudine est excrétée par voie rénale. La sécrétion rénale active de la lamivudine dans les urines

se fait par l’intermédiaire de l’OCT2 et de transporteurs d'extrusion de multiples médicaments et

toxines (MATE1 et MATE2-K). Une augmentation des concentrations plasmatiques de lamivudine

induite par le triméthoprime (un inhibiteur de ces transporteurs de médicament) a été démontrée,

cependant celle-ci n’était pas cliniquement significative (voir Tableau 1). Le dolutégravir est un

inhibiteur des transporteurs OCT2 et MATE1 ; cependant, dans l’analyse d’une étude transversale, les

concentrations de lamivudine ont été similaires avec ou sans la co-administration de dolutégravir,

indiquant que le dolutégravir n’a pas d’effet sur l’exposition à la lamivudine in vivo. La lamivudine

est également substrat du transporteur d’entrée hépatique OCT1. L’élimination par voie hépatique

jouant un rôle mineur dans la clairance de la lamivudine, les interactions médicamenteuses induites

par l’inhibition de l’OCT1 sont peu susceptibles d’être cliniquement significatives.

Bien que l’abacavir et la lamivudine soient des substrats de la BCRP et de la P-gp in vitro, il est peu

probable que les inhibiteurs de ces transporteurs d'efflux aient un impact cliniquement pertinent sur

les concentrations de lamivudine ou d’abacavir étant donné leurs biodisponibilités absolues élevées

(voir rubrique 5.2).

Effet du dolutégravir, de l’abacavir et de la lamivudine sur la pharmacocinétique d’autres

médicaments

In vivo, le dolutégravir n'a pas eu d’effet sur le midazolam, substrat de référence du CYP3A4. Compte

tenu des données in vivo et/ou in vitro, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique

des médicaments substrats des principaux enzymes ou transporteurs, tels que le CYP3A4, le CYP2C9

et la P-gp (pour plus d'informations, voir la rubrique 5.2).

In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux OCT2 et MATE1. In vivo, une diminution de

10 à 14 % de la clairance de la créatinine (dont la fraction sécrétée dépend des transporteurs OCT2 et

MATE1) a été observée chez des patients. In vivo, le dolutégravir peut accroître les concentrations

plasmatiques de médicaments dont l'excrétion dépend de l’OCT2 et/ou de MATE1 (par exemple :

fampridine [également connue sous le nom de dalfampridine], metformine) (voir Tableau 1).

In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux d’anions organiques (OAT)1 et OAT3.

Compte tenu de l’absence d’effet in vivo sur la pharmacocinétique du ténofovir, substrat de l’OAT,

une inhibition in vivo de l’OAT1 est peu probable. L’inhibition de l’OAT3 n’a pas été étudiée in vivo.

Le dolutégravir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments dont l’excrétion

dépend de l’OAT3.

In vitro, l’abacavir a montré un potentiel à inhiber le CYP1A1 et un potentiel limité à inhiber le

métabolisme médié par le CYP3A4. L’abacavir est un inhibiteur de MATE1 ; les conséquences

cliniques ne sont pas connues.

In vitro, la lamivudine est un inhibiteur des transporteurs OCT1 et OCT2 ; les conséquences cliniques

ne sont pas connues.

Le Tableau 1 présente la liste des interactions établies et théoriques avec certains médicaments

antirétroviraux et non antirétroviraux.

Tableau des interactions

Les interactions entre le dolutégravir, l’abacavir, la lamivudine et les médicaments co-administrés

sont listées dans le tableau 1 (le symbole « ↑ » indique une augmentation, le symbole « ↓ » indique

une diminution, le symbole « ↔ » indique une absence de modification ; « ASC » signifie l’aire sous

la courbe concentration/temps ; « C

max

» signifie la concentration maximum observée, « Cτ » signifie

la concentration observée au terme d'un intervalle entre 2 prises). Le tableau ci-dessous n’est pas

exhaustif, cependant il est représentatif des classes étudiées.

Tableau 1 : Interactions médicamenteuses

Médicaments par classe

thérapeutique

Effets sur la

concentration des

médicaments :

pourcentage moyen de

variation (%)

Recommandations concernant la

co-administration

Médicaments antirétroviraux

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)

Étravirine sans inhibiteurs de

protéase boostés/Dolutégravir

Dolutégravir 

ASC  71%

max

 52%

C  88%

Étravirine 

(induction des enzymes

UGT1A1 et CYP3A)

L’étravirine sans inhibiteurs de protéase

boostés diminue la concentration

plasmatique du dolutégravir. La

posologie recommandée de dolutégravir

est de 50 mg deux fois par jour chez les

patients traités avec l’étravirine sans

inhibiteurs de protéase boostés. Triumeq

étant un comprimé à dose fixe, un

comprimé supplémentaire de 50 mg de

dolutégravir doit être administré, environ

12 heures après Triumeq, pendant la

durée de la co-administration d'étravirine

sans inhibiteur de protéase boosté (une

formulation séparée de dolutégravir est

disponible pour cet ajustement de dose,

voir rubrique 4.2).

Lopinavir+ritonavir+étravirine/

Dolutégravir

Dolutégravir 

ASC  11%

max

 7%

C  28%

Lopinavir 

Ritonavir 

Etravirine 

Aucune adaptation posologique n’est

nécessaire.

Darunavir+ritonavir+étravirine/

Dolutégravir

Dolutégravir 

ASC  25%

max

 12%

C  36%

Aucune adaptation posologique n’est

nécessaire.

Médicaments par classe

thérapeutique

Effets sur la

concentration des

médicaments :

pourcentage moyen de

variation (%)

Recommandations concernant la

co-administration

Darunavir 

Ritonavir 

Etravirine 

Éfavirenz/Dolutégravir

Dolutégravir 

ASC  57%

max

 39%

C  75%

Éfavirenz  (témoins

historiques)

(induction des enzymes

UGT1A1 et CYP3A)

La posologie recommandée de

dolutégravir est de 50 mg deux fois par

jour en cas de prise concomitante avec

l’éfavirenz. Triumeq étant un comprimé

à dose fixe, un comprimé

supplémentaire de 50 mg de dolutégravir

doit être administré, environ 12 heures

après Triumeq, pendant la durée de la

co-administration d'éfavirenz (une

formulation séparée de dolutégravir est

disponible pour cet ajustement de dose,

voir rubrique 4.2).

Névirapine/Dolutégravir

Dolutégravir 

(non étudié, la diminution

de l’exposition devrait

être similaire à celle

observée avec l’éfavirenz

du fait de l’induction)

L’administration concomitante avec la

névirapine peut diminuer la concen-

tration plasmatique du dolutégravir par

induction enzymatique et n’a pas été

étudiée. L’effet de la névirapine sur

l’exposition au dolutégravir est

probablement similaire, ou inférieur, à

l’effet de l’éfavirenz. La posologie

recommandée de dolutégravir est de

50 mg deux fois par jour en cas de prise

concomitante avec la névirapine.

Triumeq étant un comprimé à dose fixe,

un comprimé supplémentaire de 50 mg

de dolutégravir doit être administré,

environ 12 heures après Triumeq,

pendant la durée de la co-administration

de la névirapine (une formulation

séparée de dolutégravir est disponible

pour cet ajustement de dose, voir

rubrique 4.2).

Rilpivirine

Dolutégravir 

ASC  12%

max

 13%

Cτ  22%

Rilpivirine 

Aucune adaptation posologique n’est

nécessaire.

Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTIs)

Ténofovir

Dolutégravir 

ASC  1%

max

 3%

Cτ  8%

Ténofovir 

Aucune adaptation posologique n’est

nécessaire lorsque Triumeq est

administré en association avec des

inhibiteurs nucléosidiques de la

transcriptase inverse.

Médicaments par classe

thérapeutique

Effets sur la

concentration des

médicaments :

pourcentage moyen de

variation (%)

Recommandations concernant la

co-administration

Emtricitabine, didanosine,

stavudine, zidovudine.

Interaction non étudiée.

L’utilisation de Triumeq n’est pas

recommandée en association avec des

médicaments contenant de

l’emtricitabine, car la lamivudine

(contenue dans Triumeq) et

l’emtricitabine sont tous deux des

analogues de la cytidine (c’est-à-dire

qu’il existe un risque d’interactions

intracellulaires (voir rubrique 4.4))

Inhibiteurs de protéase

Atazanavir/Dolutégravir

Dolutégravir 

ASC  91 %

max

 50 %

Cτ  180 %

Atazanavir  (témoins

historiques)

(inhibition des enzymes

UGT1A1 et CYP3A)

Aucune adaptation posologique n’est

nécessaire.

Atazanavir+ ritonavir/

Dolutégravir

Dolutégravir 

ASC  62%

max

 34%

C  121%

Atazanavir 

Ritonavir 

Aucune adaptation posologique n’est

nécessaire.

Tipranavir+ritonavir/

Dolutégravir

Dolutégravir 

ASC  59%

max

 47%

C  76%

Tipranavir 

Ritonavir 

(induction des enzymes

UGT1A1 et CYP3A)

La posologie recommandée de

dolutégravir est de 50 mg deux fois par

jour en cas de prise concomitante avec

l’association tipranavir+ritonavir.

Triumeq étant un comprimé à dose fixe,

un comprimé supplémentaire de 50 mg

de dolutégravir doit être administré,

environ 12 heures après Triumeq,

pendant la durée de la co-administration

de l’association tipranavir+ritonavir (une

formulation séparée de dolutégravir est

disponible pour cet ajustement de dose,

voir rubrique 4.2).

Médicaments par classe

thérapeutique

Effets sur la

concentration des

médicaments :

pourcentage moyen de

variation (%)

Recommandations concernant la

co-administration

Fosamprénavir+ritonavir/

Dolutégravir

Dolutégravir

ASC  35%

max

 24%

C  49%

Fosamprenavir

Ritonavir 

(induction des enzymes

UGT1A1 et CYP3A)

L’association fosamprénavir+ritonavir

entraîne une diminution de la

concentration du dolutégravir ; mais

d’après les données limitées disponibles,

cette association n’a pas entraîné de

diminution de l’efficacité dans les études

de phase III. Aucun ajustement

posologique n’est nécessaire.

Lopinavir+ritonavir/ Dolutégravir

Lopinavir+ritonavir/ Abacavir

Dolutégravir 

ASC  4%

max

 0%

 6%

Lopinavir 

Ritonavir 

Abacavir

ASC  32%

Aucune adaptation posologique n’est

nécessaire.

Darunavir+ritonavir/

Dolutégravir

Dolutégravir 

ASC  22%

max

 11%

C  38%

Darunavir 

Ritonavir 

(induction des enzymes

UGT1A1 et CYP3A)

Aucune adaptation posologique n’est

nécessaire.

Autres médicaments antiviraux

Daclatasvir/Dolutégravir

Dolutégravir 

ASC  33%

max

 29%

C  45%

Daclatasvir 

Le daclatasvir n’a pas modifié de façon

cliniquement significative la

concentration plasmatique du

dolutégravir. Le dolutégravir n’a pas

modifié la concentration plasmatique du

daclatasvir. Aucune adaptation

posologique n’est nécessaire.

Médicaments par classe

thérapeutique

Effets sur la

concentration des

médicaments :

pourcentage moyen de

variation (%)

Recommandations concernant la

co-administration

Médicaments anti-infectieux

Triméthoprime/sulfaméthoxazole

(Cotrimoxazole)/Abacavir

Triméthoprime/sulfaméthoxazole

(Cotrimoxazole)/Lamivudine

(160 mg/800 mg une fois par jour

pendant 5 jours/dose unique de

300 mg)

Interaction non étudiée.

Lamivudine:

ASC 43%

max

7%

Triméthoprime :

ASC 

Sulfaméthoxazole:

ASC 

(Inhibition du système de

transport cationique

organique)

Aucune adaptation posologique de

Triumeq n’est nécessaire, sauf chez les

patients ayant une insuffisance rénale

(voir rubrique 4.2).

Antimycobactériens

Rifampicine/Dolutégravir

Dolutégravir 

ASC  54%

max

 43%

C  72%

(induction des enzymes

UGT1A1 et CYP3A)

La posologie recommandée de

dolutégravir est de 50 mg deux fois par

jour en cas de prise concomitante avec la

rifampicine. Triumeq étant un comprimé

à dose fixe, un comprimé

supplémentaire de 50 mg de dolutégravir

doit être administré, environ 12 heures

après Triumeq, pendant la durée de la

co-administration de la rifampicine (une

formulation séparée de dolutégravir est

disponible pour cet ajustement de dose,

voir rubrique 4.2).

Rifabutine

Dolutégravir 

ASC  5%

max

 16%

Cτ  30%

(induction des enzymes

UGT1A1 et CYP3A)

Aucune adaptation posologique n’est

nécessaire.

Anticonvulsivants

Carbamazépine/Dolutégravir

Dolutégravir 

ASC  49%

max

 33%

C  73%

La posologie recommandée de

dolutégravir est de 50 mg deux fois par

jour en cas de prise concomitante avec la

carbamazépine. Triumeq étant un

comprimé à dose fixe, un comprimé

supplémentaire de 50 mg de dolutégravir

doit être administré, environ 12 heures

après Triumeq, pendant la durée de la

co-administration de la carbamazépine

(une formulation séparée de dolutégravir

est disponible pour cet ajustement de

Médicaments par classe

thérapeutique

Effets sur la

concentration des

médicaments :

pourcentage moyen de

variation (%)

Recommandations concernant la

co-administration

dose, voir rubrique 4.2).

Phénobarbital/Dolutégravir

Phenytoïne/Dolutégravir

Oxcarbazépine/Dolutégravir

Dolutégravir

(non étudiée ; une diminu-

tion est attendue du fait de

l’induction des enzymes

UGT1A1 et CYP3A; la

diminution de l’exposition

devrait être similaire à

celle observée avec la

carbamazépine)

La posologie recommandée de

dolutégravir est de 50 mg deux fois par

jour en cas de prise concomitante avec

ces inducteurs métaboliques. Triumeq

étant un comprimé à dose fixe, un

comprimé supplémentaire de 50 mg de

dolutégravir doit être administré, environ

12 heures après Triumeq, pendant la

durée de la co-administration de ces

inducteurs métaboliques (une

formulation séparée de dolutégravir est

disponible pour cet ajustement de dose,

voir rubrique 4.2).

Antihistaminiques (antagonistes du récepteur H2 de l’histamine)

Ranitidine

Interaction non étudiée.

Interaction cliniquement

significative peu

probable.

Aucune adaptation posologique n’est

nécessaire.

Cimétidine

Interaction non étudiée.

Interaction cliniquement

significative peu

probable.

Aucune adaptation posologique n’est

nécessaire.

Cytotoxiques

Cladribine/Lamivudine

Interaction non étudiée.

In vitro, la lamivudine

inhibe la phosphorylation

intracellulaire de la

cladribine, entraînant un

risque potentiel de perte

d’efficacité de la

cladribine en cas

d’association de ces deux

molécules en pratique

clinique. Des données

cliniques sont également

en faveur d’une possible

interaction entre la

lamivudine et la

cladribine.

L'utilisation concomitante de Triumeq et

de cladribine n'est pas recommandée

(voir rubrique 4.4).

Opioïdes

Méthadone/Abacavir

(40 à 90 mg une fois par jour

pendant 14 jours/dose unique de

600 mg, puis 600 mg deux fois

Abacavir:

ASC 

max

35%

L’adaptation de la posologie de la

méthadone n’est probablement pas

nécessaire chez la plupart des patients ;

une nouvelle titration de la méthadone

Médicaments par classe

thérapeutique

Effets sur la

concentration des

médicaments :

pourcentage moyen de

variation (%)

Recommandations concernant la

co-administration

par jour pendant 14 jours)

Méthadone:

CL/F 22%

peut occasionnellement s'avérer

nécessaire.

Rétinoïdes

Composés rétinoïdes

(ex : isotrétinoïne)

Interaction non étudiée.

Interaction possible (avec

l’abacavir) en raison de la

voie d'élimination

commune par l’alcool

déshydrogénase.

Les données sont insuffisantes pour

recommander une adaptation

posologique.

Divers

Alcool

Ethanol/Dolutégravir

Ethanol/Lamivudine

Ethanol/Abacavir

(dose unique de 0,7 g/kg / dose

unique de 600 mg)

Interaction non étudiée.

(Inhibition de l’alcool

déshydrogénase)

Abacavir:

ASC  41%

Ethanol:

ASC 

Aucune adaptation posologique n’est

nécessaire.

Sorbitol

Solution de sorbitol (3,2 g ;

10,2 g ; 13,4 g)/Lamivudine

Dose unique de 300 mg

de solution buvable de

lamivudine :

Lamivudine:

ASC  14% ; 32% ; 36%

max

 28% ; 52% ; 55%

La co-administration chronique de

Triumeq avec des médicaments

contenant du sorbitol ou d’autres polyols

à action osmotique ou alcools

monosaccharidiques (ex : xylitol,

mannitol, lactitol, maltitol) doit, dans la

mesure du possible, être évitée. Si elle

ne peut être évitée, des contrôles plus

fréquents de la charge virale du VIH-1

doivent être envisagés.

Inhibiteurs des canaux potassiques

Fampridine (également connue

sous le nom de

dalfampridine)/Dolutégravir

Fampridine 

La co-administration avec le

dolutégravir peut provoquer des

convulsions en raison de l'augmentation

de la concentration plasmatique de

fampridine via l'inhibition du

transporteur OCT2 ; la co-administration

n'a pas été étudiée. La co-administration

de fampridine avec Triumeq est contre-

indiquée (voir rubrique 4.3).

Antiacides et compléments alimentaires

Antiacides contenant du

magnésium et de l’aluminium

/Dolutégravir

Dolutégravir 

ASC  74%

max

 72%

(complexe se liant aux

Les antiacides à base de

magnésium/aluminium doivent être pris

à distance de Triumeq (au moins

2 heures après ou 6 heures avant la prise

de Triumeq).

Médicaments par classe

thérapeutique

Effets sur la

concentration des

médicaments :

pourcentage moyen de

variation (%)

Recommandations concernant la

co-administration

ions polyvalents)

Suppléments en calcium

/Dolutégravir

Dolutégravir 

ASC  39%

max

 37%

 39%

(complexe se liant aux

ions polyvalents)

- Lorsqu'ils sont pris avec de la

nourriture, Triumeq et les suppléments

ou compléments multivitaminés

contenant du calcium, du fer ou du

magnésium peuvent être pris en même

temps.

- Si Triumeq est pris à jeun, ces

suppléments doivent être pris au

minimum 2 heures après ou 6 heures

avant la prise de Triumeq.

Les réductions mentionnées de

l'exposition au dolutégravir ont été

observées lors de la prise de dolutégravir

et de ces suppléments à jeun. Après la

prise de nourriture, les changements de

l'exposition suite à la prise concomitante

de suppléments contenant du calcium ou

du fer ont été modifiés par l'effet de la

nourriture, conduisant à une exposition

similaire à celle obtenue avec le

dolutégravir administré à jeun.

Suppléments en fer /Dolutégravir

Dolutégravir 

ASC  54%

max

 57%

 56%

(complexe se liant aux

ions polyvalents)

Compléments multivitaminés

(contenant du calcium, du fer et

du magnésium) /Dolutégravir

Dolutégravir 

ASC  33%

max

 35%

 32%

Corticostéroïdes

Prednisone

Dolutégravir 

ASC  11%

max

 6%

Cτ  17%

Aucune adaptation posologique n’est

nécessaire.

Antidiabétiques

Metformine/Dolutégravir

Metformine 

Dolutégravir 

En cas de co-

administration avec le

dolutégravir 50 mg une

fois par jour :

Metformine

ASC  79%

max

 66%

En cas de co-

administration avec le

dolutégravir 50 mg deux

fois par jour :

Metformine

ASC  145 %

max

 111%

Une adaptation posologique de la

metformine doit être envisagée à

l’initiation et à l’arrêt de l’administration

concomitante avec dolutégravir afin de

maintenir le contrôle de la glycémie.

Chez les patients ayant une insuffisance

rénale modérée, une adaptation

posologique de la metformine doit être

envisagée en cas de co-administration

avec dolutégravir en raison d’un risque

accru d’acidose lactique lié à

l’augmentation de la concentration de la

metformine (voir rubrique 4.4).

Médicaments par classe

thérapeutique

Effets sur la

concentration des

médicaments :

pourcentage moyen de

variation (%)

Recommandations concernant la

co-administration

Produits de phytothérapie

Millepertuis/Dolutégravir

Dolutégravir

(non étudiée ; une

diminution est attendue

du fait de l’induction des

enzymes UGT1A1 et

CYP3A ; la diminution de

l’exposition devrait être

similaire à celle observée

avec la carbamazépine)

La posologie recommandée de

dolutégravir est de 50 mg deux fois par

jour en cas de prise concomitante avec le

millepertuis. Triumeq étant un comprimé

à dose fixe, un comprimé

supplémentaire de 50 mg de dolutégravir

doit être administré, environ 12 heures

après Triumeq, pendant la durée de la

co-administration du millepertuis (une

formulation séparée de dolutégravir est

disponible pour cet ajustement de dose,

voir rubrique 4.2).

Contraceptifs oraux

Éthinylestradiol (EE) et

norelgestromine

(NGMN)/Dolutégravir

Effet du dolutégravir :

EE 

ASC  3%

max

 1%

Effet du dolutégravir :

NGMN 

ASC  2%

max

 11%

Le dolutégravir n’a pas d’effet

pharmacodynamique sur l’hormone

lutéinisante (LH), l'hormone folliculo-

stimulante (FSH) et la progestérone.

Aucune adaptation posologique des

contraceptifs oraux n’est nécessaire

lorsqu’ils sont co-administrés avec

Triumeq.

Antihypertenseur

Riociguat/Abacavir

Riociguat 

In vitro, l'abacavir inhibe

le CYP1A1.

L'administration

concomitante d'une dose

unique de riociguat (0,5

mg) à des patients VIH

recevant Triumeq a

conduit à une ASC

(0-∞)

riociguat environ trois

fois plus élevée comparée

à l'ASC

(0-∞)

historique du

riociguat rapportée chez

des sujets sains.

Il peut être nécessaire de réduire la dose

de riociguat. Consultez l’information

produit du riociguat afin de connaître les

recommandations posologiques.

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Triumeq peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire.

Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 grossesses exposées) n'a mis en

évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né lié au dolutégravir. Chez

les femmes enceintes traitées par abacavir, un grand nombre de données (plus de 1 000 grossesses

exposées) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né.

Chez les femmes enceintes traitées par lamivudine, un grand nombre de données (plus de 1 000

grossesses exposées) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le

nouveau-né.

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation

de cette association triple pendant la grossesse.

Deux études observationnelles à grande échelle sur les issues de grossesse (plus de 14 000 grossesses)

menées au Botswana (Tsepamo) et en Eswatini, ainsi que d'autres sources, n’indiquent pas

d’augmentation du risque d’anomalies de fermeture du tube neural après une exposition au

dolutégravir.

L’incidence des anomalies de fermeture du tube neural au sein de la population générale varie de 0,5 à

1 cas pour 1 000 naissances d’enfants vivants (0,05 à 0,1%).

Les données de l'étude Tsepamo ne montrent pas de différence significative de la prévalence des

anomalies de fermeture du tube neural (0,11%) chez les nourrissons dont les mères avaient pris du

dolutégravir au moment de la conception (plus de 9 400 expositions) par rapport à celles ayant pris

des traitements antirétroviraux ne contenant pas de dolutégravir au moment de la conception (0,11%),

ou par rapport aux femmes n’étant pas infectées par le VIH (0,07%).

Les données de l'étude Eswatini montrent la même prévalence d'anomalies de fermeture du tube

neural (0,08%) chez les nourrissons dont les mères avaient pris du dolutégravir au moment de la

conception (plus de 4 800 expositions), que chez les nourrissons nés de femmes n’étant pas infectées

par le VIH (0,08%).

Les données analysées à partir du Registre des Grossesses sous Antirétroviraux (APR) sur plus de

1 000 grossesses exposées au traitement par dolutégravir pendant le premier trimestre, plus de 1 000

grossesses exposées au traitement par abacavir pendant le premier trimestre et plus de 1 000

grossesses exposées au traitement par lamivudine pendant le premier trimestre, n'indiquent pas de

risque accru d’anomalies congénitales majeures avec le dolutégravir, la lamivudine ou l’abacavir par

rapport au taux de base ou aux femmes infectées par le VIH. Il n’existe pas de données ou il existe des

données limitées issues de l’APR (moins de 300 expositions pendant le premier trimestre) sur

l'utilisation de dolutégravir + lamivudine + abacavir chez la femme enceinte.

Lors des études de toxicité sur la reproduction chez l’animal avec dolutégravir, aucun effet délétère

sur le développement, incluant les anomalies de fermeture du tube neural, n’a été mis en évidence

(voir rubrique 5.3).

Dans l’espèce humaine, le dolutégravir traverse le placenta. Chez des femmes enceintes vivant avec le

VIH, la concentration médiane de dolutégravir observée dans le cordon ombilical du foetus a été

environ 1,3 fois supérieure à la concentration plasmatique maternelle.

On ne dispose pas d’informations suffisantes concernant les effets du dolutégravir chez les nouveau-

nés.

Les études effectuées chez l’animal avec l'abacavir ont mis en évidence une toxicité sur l'embryon et

le fœtus en développement chez les rats, mais pas chez les lapins. Les études effectuées chez l’animal

avec la lamivudine ont mis en évidence une augmentation de la létalité embryonnaire précoce chez les

lapins, mais pas chez les rats (voir rubrique 5.3).

L’abacavir et la lamivudine peuvent inhiber la réplication cellulaire de l’ADN et l’abacavir s’est

révélé carcinogène dans des modèles animaux (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces

résultats est inconnue.

Dysfonctionnement mitochondrial

Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des

atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été

rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en période post-natale

à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).

Allaitement

Le dolutégravir est excrété dans le lait maternel en petites quantités (un rapport médian de 0,033 entre

la concentration de dolutégravir dans le lait maternel et le plasma maternel a été observé). On ne

dispose pas d’informations suffisantes concernant les effets du dolutégravir chez les nouveau-

nés/nourrissons.

L'abacavir et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates allaitantes. L'abacavir est également

excrété dans le lait maternel humain.

Les données issues de plus de 200 paires "mère/enfant" traitées pour le VIH indiquent que les

concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaités par une mère traitée pour le VIH

sont très faibles (< 4 % des concentrations sériques de la mère), et diminuent progressivement jusqu'à

être indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l'âge de 24 semaines. Aucune donnée n'est

disponible concernant l'innocuité de l'abacavir et de la lamivudine administrés à des nourrissons de

moins de trois mois.

Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la

transmission du VIH.

Fertilité

Il n’existe pas de données relatives aux effets du dolutégravir, de l’abacavir et de la lamivudine sur la

fertilité masculine ou féminine. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’effet du

dolutégravir, de l’abacavir ou de la lamivudine sur la fertilité des mâles ou des femelles (voir

rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Triumeq n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des

machines. Les patients doivent être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées au

cours du traitement par dolutégravir. L’état clinique du patient et le profil des réactions indésirables

de Triumeq doivent être pris en compte lors de l’évaluation de l’aptitude du patient à conduire un

véhicule ou à utiliser une machine.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, reliés au dolutégravir et à l’association

abacavir/lamivudine ont été des nausées (12%), des insomnies (7%), des sensations vertigineuses

(6%) et des céphalées (6%).

La plupart des effets listés dans le tableau ci-après surviennent fréquemment (nausées, vomissements,

diarrhée, fièvre, léthargie, éruption cutanée) chez les patients présentant une réaction

d’hypersensibilité à l’abacavir. Par conséquent, chez les patients présentant un de ces symptômes, la

présence d’une réaction d’hypersensibilité doit être soigneusement recherchée (voir rubrique 4.4). Des

cas d'érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell, pour lesquels

l'hypothèse d'une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir n'a pu être exclue, ont été très rarement

rapportés. Dans ces cas, les médicaments contenant de l'abacavir doivent être définitivement arrêtés.

L’effet indésirable le plus sévère, relié au traitement par le dolutégravir et l’association

abacavir/lamivudine, observé chez des patients, a été une réaction d’hypersensibilité caractérisée

notamment par une éruption cutanée et une atteinte hépatique sévère (voir rubrique 4.4 et le

paragraphe « Description de certains effets indésirables » dans cette rubrique).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables avec les composants de Triumeq, issus des études cliniques et des données

après commercialisation, sont listés dans le tableau 2 par classe de systèmes d’organes et fréquence.

Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <

1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (<1/10 000).

Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables liés à l’association dolutégravir +

abacavir/lamivudine issus d’une analyse des données groupées : des études cliniques de phase IIb à

IIIb ou après commercialisation ; et des effets indésirables liés au traitement par dolutégravir, abacavir

et lamivudine, observés au cours des études cliniques et après commercialisation, lorsqu’ils sont

utilisés avec d’autres antirétroviraux.

Fréquence

Effet indésirable

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent :

Neutropénie

, anémie

, thrombocytopénie

Très rare :

érythroblastopénie

Affections du système immunitaire :

Fréquent :

hypersensibilité (voir rubrique 4.4)

Peu fréquent :

syndrome de restauration immunitaire (voir rubrique 4.4)

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent :

anorexie

Peu fréquent :

hypertriglycéridémie, hyperglycémie

Très rare :

acidose lactique

Affections psychiatriques :

Très fréquent :

Insomnie

Fréquent :

rêves anormaux, dépression, anxiété

,cauchemars, troubles

du sommeil

Peu fréquent :

Idées suicidaires ou tentative de suicide (en particulier chez

les patients ayant des antécédents de dépression ou de

Fréquence

Effet indésirable

maladie psychiatrique), attaque de panique

Rare :

suicide (en particulier chez les patients ayant des antécédents

de dépression ou de maladie psychiatrique)

Affections du système nerveux :

Très fréquent :

Céphalées

Fréquent :

sensations vertigineuses, somnolence, léthargie

Très rare :

neuropathie périphérique

, paresthésie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquent :

toux

, symptomatologie nasale

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent :

nausées, diarrhées

Fréquent :

vomissements, flatulences, douleur abdominale, douleur

abdominale haute, distension abdominale, gêne abdominale,

reflux gastro-œsophagien, dyspepsie

Rare :

pancréatite

Affections hépatobiliaires :

Fréquent :

Elévation de l’alanine aminotransférase (ALAT) et/ou de

l’aspartate aminotransférase (ASAT)

Peu fréquent :

hépatite

Rare :

Insuffisance hépatique aiguë

, augmentation de la bilirubine

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent :

rash, prurit, alopécie

Très rare :

érythème polymorphe

, syndrome de Stevens-Johnson

syndrome de Lyell

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif :

Fréquent :

Arthralgies

, troubles musculaires

(dont myalgie

)

Rare :

rhabdomyolyse

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Très fréquent :

Fatigue

Fréquent :

asthénie, fièvre

, malaise

Investigations :

Fréquent :

Elévation de la créatine phosphokinase (CPK), augmentation

du poids

Rare :

Elévation de l’amylase

Cet effet indésirable a été observé au cours d’études cliniques ou après

commercialisation pour le dolutégravir, l’abacavir ou la lamivudine utilisés avec

d’autres antirétroviraux ou après la commercialisation de Triumeq.

Fréquence

Effet indésirable

En association avec une augmentation des transaminases.

Description de certains effets indésirables

Réactions d’hypersensibilité

L’abacavir et le dolutégravir sont tous deux associés à un risque de réactions d’hypersensibilité, qui

ont été plus fréquemment observées avec l’abacavir. Les réactions d’hypersensibilité observées pour

chacun de ces médicaments (décrites ci-dessous) présentent quelques caractéristiques communes

telles que la fièvre et/ou une éruption cutanée ainsi que d’autres symptômes traduisant une atteinte

multi-organe. Le délai d’apparition de ces réactions a été généralement de 10 à 14 jours, que ce soit

pour les réactions associées à l’abacavir ou au dolutégravir, bien que les réactions liées à l’abacavir

puissent survenir à tout moment au cours du traitement. Le traitement par Triumeq doit être arrêté

immédiatement si une réaction d’hypersensibilité ne peut être exclue sur la base de la clinique. Le

traitement par Triumeq, ou par tout autre médicament contenant de l’abacavir ou du dolutégravir ne

doit jamais être réintroduit. Se référer à la rubrique 4.4 pour plus de détails concernant la prise en

charge du patient en cas de suspicion de réaction d’hypersensibilité avec Triumeq.

Hypersensibilité au dolutégravir

Les symptômes ont inclus des éruptions cutanées, des symptômes généraux, et parfois des

dysfonctionnements d’organe, comme des atteintes hépatiques sévères.

Hypersensibilité à l’abacavir

Les signes et symptômes associés à une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir sont listés ci-dessous.

Ceux-ci ont été identifiés au cours des essais cliniques ou lors du suivi après commercialisation. Les

effets indésirables rapportés chez au moins 10 % des patients présentant une réaction

d'hypersensibilité apparaissent en gras.

Chez la quasi-totalité des patients présentant une réaction d’hypersensibilité, le syndrome comporte

de la fièvre et/ou une éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne), cependant

certains patients ont présenté une réaction sans fièvre ni éruption cutanée.

D’autres symptômes évocateurs d’une hypersensibilité comprennent des symptômes gastro-

intestinaux, respiratoires ou généraux tels que léthargie et malaise.

Affections de la peau et du

tissu sous-cutané

Eruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne).

Affections gastro-intestinales

Nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales,

ulcérations buccales.

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales

Dyspnée, toux, maux de gorge, syndrome de détresse respiratoire de

l’adulte, insuffisance respiratoire.

Effets divers

Fièvre, léthargie, malaise, œdème, lymphadénopathie, hypotension

artérielle, conjonctivite, anaphylaxie.

Affections du système

nerveux / Affections

psychiatriques

Céphalées, paresthésie.

Affections hématologiques et

du système lymphatique

Lymphopénie.

Affections hépatobiliaires

Perturbations du bilan hépatique, hépatite, insuffisance hépatique.

Affections musculo-

squelettiques et du tissu

conjonctif

Myalgie, rarement rhabdomyolyse, arthralgie, élévation de la créatine

phosphokinase.

Affections du rein et des

voies urinaires

Elévation de la créatinine, insuffisance rénale.

Les symptômes liés à cette réaction d’hypersensibilité s’aggravent avec la poursuite du traitement et

peuvent menacer le pronostic vital ; dans de rares cas, ils ont été fatals.

La reprise du traitement par abacavir après une réaction d’hypersensibilité entraîne une réapparition

rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l’épisode

initial et peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital, et conduire au décès. Dans de

rare cas, des réactions similaires sont également apparues chez des patients après reprise du traitement

par abacavir, alors que ceux-ci n’avaient présenté qu’un seul des symptômes évocateurs d’une

réaction d’hypersensibilité (voir ci-dessus) préalablement à l’arrêt du traitement par l’abacavir ; très

rarement des réactions ont également été observées chez des patients pour lesquels le traitement a été

réintroduit alors qu’ils ne présentaient au préalable aucun symptôme d’hypersensibilité (c’est-à-dire

des patients précédemment considérés comme tolérants l’abacavir).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent

survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de

risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association

d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de

l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des

infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des cas d’affections auto-

immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été

rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie

davantage, et ces évènements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement (voir

rubrique 4.4).

Anomalies biologiques

Des augmentations de la créatinine sérique ont été rapportées au cours de la première semaine de

traitement par le dolutégravir puis une stabilisation a été observée pendant 96 semaines. Dans l’étude

SINGLE, une variation moyenne de 12,6 µmol/L par rapport à l’inclusion a été observée à l’issue des

96 semaines de traitement. Ces variations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives

car elles ne se traduisent pas par un changement du débit de filtration glomérulaire.

Des élévations asymptomatiques de la créatine phosphokinase (CPK), principalement associées à une

activité physique, ont également été rapportées lors du traitement par le dolutégravir.

Infection concomitante par le virus de l’hépatite B ou C

Des patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C ont été autorisés à participer aux études de

phase III du dolutégravir, sous réserve que les valeurs à l’inclusion des tests de la fonction hépatique

soient inférieures ou égales à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Globalement, le profil

de sécurité chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C était similaire à celui

observé chez les patients non co-infectés par le virus de l’hépatite B ou C, bien que les taux

d’anomalies des ASAT et ALAT aient été plus élevés dans le sous-groupe de patients co-infectés par

le virus de l’hépatite B et/ou C au sein de tous les groupes de traitement.

Population pédiatrique

D'après les données de l'étude IMPAACT 2019 menée auprès de 57 enfants infectés par le VIH-1

(âgés de moins de 12 ans et pesant au moins 6 kg) qui ont reçu les doses recommandées de Triumeq

sous forme de comprimés pelliculés ou de comprimés dispersibles, il n'y a pas eu d’autres effets

indésirables que ceux observés dans la population adulte.

Sur la base des données disponibles chez les nourrissons, les enfants et les adolescents traités avec du

dolutégravir en association avec d’autres antirétroviraux, il n’y a pas eu d’autres effets indésirables

identifiés que ceux observés dans la population adulte.

Les formulations individuelles de l’abacavir et de la lamivudine ont été étudiées séparément et en

association, associé à un traitement antirétroviral, chez des patients pédiatriques infectés par le VIH,

naïfs de tout traitement antirétroviral, et préalablement traités par des antirétroviraux (les données

disponibles sur l’utilisation de l’abacavir et de la lamivudine chez le nourrisson de moins de trois

mois sont limitées). Aucun type d’effet indésirable supplémentaire n’a été observé par rapport à ceux

observés dans la population adulte.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

A l'exception des effets indésirables préalablement mentionnés, aucun symptôme ou signe spécifique

n’a été identifié suite à un surdosage aigu au dolutégravir, à l'abacavir ou à la lamivudine.

Une prise en charge complémentaire selon l’indication clinique ou telle que recommandée par le

centre national anti-poison devra être réalisée, quand cela est possible. Il n’y a pas de traitement

spécifique en cas de surdosage en Triumeq. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement

symptomatique approprié et doit faire l’objet d’une surveillance adéquate si nécessaire. La lamivudine

étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage, bien que cela n’ait

pas été étudié. L’intérêt de la dialyse péritonéale ou de l’hémodialyse sur l’élimination de l’abacavir

n’est pas connu. Comme le dolutégravir est fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu

probable qu’il puisse être éliminé de manière significative par dialyse.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des

infections par le VIH, associations d'antirétroviraux. Code ATC : J05AR13

Mécanisme d’action

Le dolutégravir inhibe l’intégrase du VIH en se liant au site actif de l’intégrase et en bloquant l’étape

du transfert de brin lors de l’intégration de l’acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle

au cycle de réplication du VIH.

L’abacavir et la lamivudine sont de puissants inhibiteurs sélectifs des virus VIH-1 et VIH-2.

L’abacavir et la lamivudine sont métabolisés séquentiellement par des kinases intracellulaires en leurs

composés 5’-triphosphatés (TP), qui représentent leurs métabolites actifs, à demi-vies intracellulaires

longues justifiant une administration une fois par jour (voir rubrique 5.2). La lamivudine-triphosphate

(un analogue de la cytidine) et le carbovir-triphosphate (forme active, triphosphatée de l’abacavir, un

analogue de la guanosine) agissent en tant que substrats et inhibiteurs compétitifs de la transcriptase

inverse (TI) du VIH. Cependant, leur principale activité antivirale s’exerce grâce à l’incorporation de

leur forme monophosphatée à l’intérieur de la chaîne d’ADN viral, bloquant ainsi l’élongation de la

chaîne d’ADN viral. Les formes triphosphates de l’abacavir et de la lamivudine présentent une affinité

significativement moins marquée pour les ADN polymérases des cellules hôtes.

Effets pharmacodynamiques

Activité antivirale in vitro

Le dolutégravir, l’abacavir et la lamivudine ont montré une action inhibitrice sur la réplication des

souches de laboratoire et des isolats cliniques du VIH dans un certain nombre de types cellulaires, y

compris les lignées cellulaires T transformées, les lignées dérivées de monocytes/macrophages et les

cultures primaires de cellules mononucléaires activées du sang périphérique (PBMCs) et de

monocytes/macrophages. La concentration en substance active nécessaire pour avoir un effet sur la

réplication virale de 50% (CI

–concentration inhibitrice 50%) varie selon le type de virus et de

cellule hôte.

La CI

du dolutégravir lors de l’utilisation de cellules PBMC dans diverses souches de laboratoire

était de 0,5 nM et était comprise entre 0,7 et 2 nM avec des cellules MT-4. Des CI

similaires ont été

observées pour des isolats cliniques sans aucune différence majeure entre les sous-types ; sur un

échantillon de 24 isolats du VIH-1 de sous-types A, B, C, D, E, F et G et du groupe O, la CI

moyenne était de 0,2 nM (allant de 0,02 à 2,14). La CI

moyenne pour 3 isolats du VIH-2 était de

0,18 nM (allant de 0,09 à 0,61).

Pour l’abacavir, la CI

moyenne sur les souches VIH-1IIIB et VIH-1HXB2 de laboratoire était

comprise entre 1,4 et 5,8 µM. Les valeurs médianes ou moyennes de la CI

de la lamivudine sur les

souches VIH-1 de laboratoire étaient comprises entre 0,007 et 2,3 µM. La CI

moyenne sur les

souches VIH-2 de laboratoire (LAV-2 et EHO) était comprise entre 1,57 et 7,5 µM pour l'abacavir et

entre 0,16 et 0,51 µM pour la lamivudine.

Les CI

de l'abacavir pour les sous-types (A-G) du groupe M du VIH-1 étaient comprises entre 0,002

et 1,179 µM, entre 0,022 et 1,21 µM pour le Groupe O et entre 0,024 et 0,49 µM pour les isolats de

VIH-2. Pour la lamivudine, les CI

dans les cellules mononucléaires du sang périphérique étaient

comprises entre 0,001 et 0,170 µM pour les sous-types (A-G) du VIH-1, entre 0,030 et 0,160 µM pour

le Groupe O et entre 0,002 et 0,120 µM pour les isolats de VIH-2.

Des isolats de VIH-1 (CRF01_AE, n=12 ; CRF02_AG, n=12 ; et sous-type C ou CRF_AC, n=13)

issus de 37 patients non traités, en Afrique et en Asie, se sont révélés sensibles à l’abacavir (variation

de la CI

< 2,5 fois) et à la lamivudine (variation de la CI

< 3 fois), à l’exception de deux isolats

CRF02_AG avec des variations de 2,9 et 3,4 fois pour l’abacavir. L’activité de la lamivudine a été

testée sur des isolats du Groupe O issus de patients naïfs de tout traitement antiviral, qui se sont

révélés fortement sensibles.

L’activité antivirale de l’association de l’abacavir et de la lamivudine a été démontrée en culture

cellulaire sur des isolats de sous-type non B et des isolats de VIH-2, et s’est révélée équivalente à

celle observée avec les isolats de sous-type B.

Activité antivirale en association avec d’autres médicaments antiviraux

Aucun effet antagoniste n’a été observé in vitro avec le dolutégravir et les autres médicaments

antirétroviraux testés (stavudine, abacavir, éfavirenz, névirapine, lopinavir, amprénavir, enfuvirtide,

maraviroc, adéfovir et raltégravir). En outre, la ribavirine n’a pas eu d’effet apparent sur l’activité du

dolutégravir.

En culture cellulaire, l’association de l’abacavir avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase

inverse (INTI) (didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir, zalcitabine ou

zidovudine), des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (névirapine), ou

des inhibiteurs de protéases (IP) (amprénavir), n’a pas eu d’effet antagoniste sur l’activité antivirale

de l’abacavir.

Aucun effet antagoniste n’a été observé in vitro avec la lamivudine et les autres médicaments

antirétroviraux testés (abacavir, didanosine, névirapine, zalcitabine et zidovudine).

Effet du sérum humain

En présence de sérum humain pur, l’activité inhibitrice du dolutégravir a varié d’un facteur 75, ce qui

a déterminé une CI

ajustée aux protéines sériques de 0,064 μg/mL.

Des études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro ont montré une liaison faible à

modérée de l’abacavir aux protéines plasmatiques humaines (environ 49%) pour des concentrations

thérapeutiques d’abacavir.

Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire et sa liaison aux

protéines plasmatiques est faible (< 36%).

Résistance

Résistance in vitro : (dolutégravir)

L’évolution de la résistance a été étudiée in vitro par des mises en culture successives. Au cours des

112 jours de culture de la souche de laboratoire HIV III, les mutations sélectionnées sont apparues

lentement, avec une substitution aux positions S153Y et F. Ces mutations n’ont pas été sélectionnées

chez les patients traités par dolutégravir dans le cadre des études cliniques. Avec la souche NL432, les

mutations E92Q (Indice de résistance ou « fold change » = 3) et G193E (Indice de résistance = 3) ont

été sélectionnées. Ces mutations ont été sélectionnées chez les patients traités par dolutégravir qui

présentaient une résistance préexistante au raltégravir (listées en tant que mutations secondaires pour

le dolutégravir).

Dans d’autres expériences de mutagénèse reposant sur des isolats cliniques du sous-type B, la

mutation R263K a été observée dans les cinq isolats (à partir de la 20

ème

semaine). Dans des isolats de

sous-types C (n = 2) et A/G (n = 2), la substitution R263K de l’intégrase a été sélectionnée dans un

isolat, et G118R dans deux isolats. La mutation R263K a été rapportée chez deux patients prétraités

par médicament antirétroviral, naïfs d’inhibiteur d’intégrase, inclus dans les essais cliniques, avec les

sous-types B et C ; cette mutation n’a pas eu d’effet sur la sensibilité in vitro au dolutégravir. La

mutation G118R diminue la sensibilité au dolutégravir dans les expériences de mutagénèse dirigée

(Indice de résistance = 10), mais n’a pas été détectée chez les patients recevant du dolutégravir dans

les essais de phase III.

Les mutations primaires associées au raltégravir/elvitégravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C,

E92Q et T66I) n’affectent pas la sensibilité in vitro au dolutégravir en tant que mutations uniques.

Lorsque des mutations considérées comme mutations secondaires associées aux inhibiteurs

d’intégrase (pour le raltégravir/elvitégravir) sont ajoutées à ces mutations primaires (sauf dans le cas

de la mutation Q148) dans des expériences de mutagénèse dirigée, la sensibilité au dolutégravir

demeure à un niveau équivalent ou proche de celui du type sauvage. Pour les virus présentant la

mutation Q148, une augmentation de l’indice de résistance au dolutégravir est observée lorsque le

nombre de mutations secondaires augmente. L’effet des mutations Q148 (H/R/K) a également été

cohérent avec celui observé au cours des expériences in vitro de mutagénèse dirigée. Au cours des

passages successifs de la souche NL432, en démarrant avec des mutants dirigés porteurs des

mutations N155H ou E92Q, aucune autre sélection de résistance n’a été observée (Indice de résistance

inchangé d’environ 1). En revanche, en démarrant avec des mutants dirigés porteurs de la mutation

Q148H (Indice de résistance égal à 1), diverses mutations secondaires associées au raltégravir se sont

ajoutées avec une augmentation importante de l’indice de résistance jusqu’à des valeurs > 10.

Aucune valeur seuil phénotypique cliniquement pertinente (Indice de résistance par rapport à un virus

de type sauvage) n’a été déterminée ; la résistance génotypique avait une meilleure valeur prédictive.

La sensibilité au dolutégravir a été analysée sur 705 isolats résistants au raltégravir provenant de

patients ayant reçu du raltégravir. Parmi ces 705 isolats cliniques, 94% d’entre eux présentaient un

indice de résistance < 10 pour le dolutégravir.

Résistance in vivo: (dolutégravir)

Chez des patients naïfs de tout traitement et recevant du dolutégravir + 2 INTI au cours des essais de

phases IIb et III, aucune mutation de résistance aux inhibiteurs d’intégrase ou aux INTI n’a été

observée (n = 876, suivi de 48 à 96 semaines).

Chez des patients ayant des antécédents d’échec aux traitements antirétroviraux mais naïfs

d’inhibiteurs d’intégrase (étude SAILING), des mutations liées aux inhibiteurs d’intégrase ont été

observées chez 4 patients sur 354 (suivi de 48 semaines) traités par dolutégravir, administré en

association avec un traitement de fond choisi par l’investigateur. Sur ces 4 sujets, deux avaient une

substitution unique R263K de l’intégrase, avec un indice de résistance maximum de 1,93 ; un sujet

avait une substitution polymorphe V151V/I de l’intégrase, avec un indice de résistance maximum de

0,92 ; et un sujet avait des mutations de l’intégrase préexistantes et pourrait avoir reçu un inhibiteur

d’intégrase ou avoir été infecté par transmission d’un virus résistant aux inhibiteurs d’intégrase. La

mutation R263K a également été sélectionnée in vitro (voir ci-dessus).

Résistance in vitro et in vivo : (abacavir et lamivudine)

Des isolats de VIH-1 résistants à l’abacavir ont été sélectionnés in vitro et in vivo et étaient associés à

des modifications génotypiques spécifiques au niveau de la région du codon de la transcriptase

inverse (codons M184V, K65R, L74V et Y115F). Sous pression de sélection in vitro par l’abacavir, la

mutation M184V est apparue en premier et a conduit à une augmentation d’un facteur 2 de la CI

50,

inférieur au seuil clinique de 4,5. Plusieurs passages en culture en présence de concentrations

croissantes de médicament ont conduit à la sélection de doubles mutations de la transcriptase inverse

65R/184V et 74V/184V ou de triples mutations de la transcriptase inverse 74V/115Y/184V. Deux

mutations ont engendré une variation de la sensibilité à l’abacavir de 7-8 fois et les combinaisons de

trois mutations ont été nécessaires pour engendrer une variation de la sensibilité supérieure à 8 fois.

La résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de l’apparition de la mutation M184I ou M184V

proche du site actif de la transcriptase inverse virale. Ce variant survient à la fois in vitro et chez les

patients infectés par le VIH-1 recevant un traitement antirétroviral contenant de la lamivudine. La

mutation M184V montre une sensibilité à la lamivudine fortement réduite et une diminution de la

capacité de réplication virale in vitro. La mutation M184V est associée à une augmentation de la

résistance à l’abacavir d’environ deux fois mais ne confère pas de résistance clinique à l’abacavir.

Des isolats résistants à l’abacavir peuvent également montrer une réduction de la sensibilité à la

lamivudine. Des virus porteurs de la mutation K65R, avec ou sans la mutation M184V/I, et des virus

porteurs de la mutation L74V et M184V/I, ont montré une sensibilité réduite à l’association

abacavir/lamivudine.

Des résistances croisées entre le dolutégravir ou l’abacavir ou la lamivudine et les antirétroviraux

d'autres classes (exemple : IP ou INNTI) sont peu probables.

Effets sur l’électrocardiogramme

Aucun effet pertinent n’a été observé sur l'intervalle QTc avec des doses de dolutégravir environ

3 fois supérieures à la dose clinique. Aucune étude similaire n’a été menée avec l’abacavir ou la

lamivudine.

Efficacité et sécurité clinique

L’efficacité de Triumeq chez les sujets infectés par le VIH, naïfs de traitement, repose sur les analyses

de données obtenues dans le cadre de plusieurs études cliniques. Ces analyses incluaient deux études

internationales randomisées, menées en double aveugle et contrôlées versus comparateur actif,

SINGLE (ING114467) et SPRING-2 (ING113086), une étude internationale, menée en ouvert et

contrôlée versus comparateur actif, FLAMINGO (ING114915) et une étude de non infériorité,

multicentrique, randomisée, menée en ouvert et contrôlée versus comparateur actif, ARIA

(ING117172).

L’étude de non-infériorité STRIIVING (201147) était une étude de switch (changement de traitement)

multicentrique, randomisée, menée en ouvert et contrôlée versus comparateur actif, qui a été réalisée

chez des sujets virologiquement contrôlés et ne présentant aucun antécédent de résistance documentée

à un traitement antirétroviral, quelle qu’en soit la classe.

Dans l’étude SINGLE, 833 patients ont été traités soit par 50 mg de dolutégravir comprimés pelliculés

une fois par jour avec l’association fixe abacavir/lamivudine (DTG + ABC/3TC), soit par l'association

fixe éfavirenz/ténofovir/emtricitabine (EFV/TDF/FTC). À l’inclusion, l’âge médian des patients était

de 35 ans, 16% étaient des femmes, 32% étaient non-caucasiens, 7% étaient co-infectés par le virus de

l’hépatite C et 4% appartenaient à la classe C de la classification CDC ; ces caractéristiques étaient

comparables entre les deux groupes de traitement. Les résultats à 48 semaines (incluant les résultats

selon les principales caractéristiques à l’inclusion) sont présentés dans le Tableau 3.

Tableau 3 : Réponses virologiques obtenues à 48 semaines, selon le traitement, au cours de l’étude

SINGLE (analyse snapshot)

48 semaines

DTG 50 mg + ABC/3TC

1 fois/jour

N=414

EFV/TDF/FTC

1 fois/jour

N=419

ARN du VIH-1

< 50 copies/mL

88%

81%

Différence entre les

traitements*

7,4% (IC à 95% : 2,5% ; 12,3%)

Absence de réponse

virologique†

Absence de donnée

virologique jusqu’à 48

semaines

13%

Raisons

Interruption de l’étude/du

traitement de l’étude suite à

un évènement indésirable ou

au décès ‡

10%

Interruption de l’étude /du

traitement de l’étude pour

d’autres raisons §

Donnée manquante dans

l’intervalle de l’analyse,

mais sujet non sorti d’étude

<1%

ARN du VIH-1 <50 copies/mL selon les caractéristiques à l’inclusion

Charge virale plasmatique

à l’inclusion (copies/mL)

n / N (%)

100 000

253 / 280 (90%)

238 / 288 (83%)

>100 000

111 / 134 (83%)

100 / 131 (76%)

CD4 à l’inclusion (cellules/

)

<200

45 / 57 (79%)

48 / 62 (77%)

200 à <350

143 / 163 (88%)

126 / 159 (79%)

350

176 / 194 (91%)

164 / 198 (83%)

Sexe

Homme

307 / 347 (88%)

291 / 356 (82%)

Femme

57 / 67 (85%)

47 / 63 (75%)

Origine ethnique

Caucasiens

255 / 284 (90%)

238 /285 (84%)

Afro-américains/Origines

Africaines/Autres

109 / 130 (84%)

99 / 133 (74%)

Age (ans)

<50

319 / 361 (88%)

302 / 375 (81%)

50

45 / 53 (85%)

36 / 44 (82%)

* Avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l’inclusion.

† Sont inclus les sujets ayant interrompu le traitement avant 48 semaines en raison d’un manque

ou d’une perte d’efficacité et les sujets ayant une charge virale 50 copies au cours des

48 semaines de l’étude.

‡ Sont inclus les sujets ayant interrompu le traitement avant 48 semaines pour cause de décès ou

d’apparition d’un évènement indésirable n’ayant pas permis d’obtenir de donnée virologique au

cours du traitement dans l’intervalle de l’analyse.

§ Comprend des raisons telles que sortie volontaire de l’étude, patient perdu de vue, changement

de domicile ou déviation au protocole.

Notes : ABC/3TC = abacavir 600 mg et lamivudine 300 mg, en association fixe sous forme de

Kivexa

EFV/TDF/FTC = éfavirenz 600 mg, ténofovir disoproxil 245 mg et emtricitabine 200 mg, en

association fixe sous forme d’Atripla.

Dans l’analyse principale à 48 semaines, le nombre de patients présentant une suppression virologique

dans le bras dolutégravir + ABC/3TC était supérieur à celui du bras EFV/TDF/FTC (p=0,003) ; la

même différence entre les traitements a été observée chez les sujets ayant un taux d’ARN du VIH-1 à

l’inclusion < ou > à 100 000 copies/mL. Le délai médian de suppression virologique était plus court

dans le bras ABC/3TC + DTG (28 jours versus 84 jours ; p<0,0001). La variation moyenne ajustée du

nombre de cellules T CD4+ par rapport à l’inclusion était respectivement de 267 cellules/mm

versus

208 cellules/ mm

(p<0,001). Les analyses du délai de suppression virologique et de la variation par

rapport à l’inclusion ont été prédéfinies et ajustées en fonction de la multiplicité des tests. A

96 semaines, la réponse était respectivement de 80% versus 72%. La différence au niveau du critère

d’évaluation est restée statistiquement significative (p=0,006). Les réponses statistiquement plus

élevées obtenues avec DTG+ABC/3TC étaient liées à un taux plus élevé de sorties d’études pour

cause d’évènements indésirables dans le bras EFV/TDF/FTC, indépendamment de la charge virale. A

96 semaines, les différences observées entre les traitements sont globalement comparables quelle que

soit la charge virale des patients à l’inclusion, élevée ou faible. A 144 semaines, la suppression

virologique a été maintenue pendant la phase en ouvert de l'étude SINGLE, avec une supériorité du

bras DTG+ABC/3TC (71%) par rapport au bras EFV/TDF/FTC (63%) et une différence entre les

traitements de 8,3% (2,0 ; 14,6).

Dans l’étude SPRING-2, 822 patients ont été traités soit par 50 mg de dolutégravir comprimés

pelliculés une fois par jour, soit par 400 mg de raltégravir deux fois par jour (en aveugle), tous deux

avec l’association fixe ABC/3TC (environ 40%) ou TDF/FTC (environ 60%), administrée en ouvert.

Les données démographiques à l’inclusion et les résultats sont résumés dans le tableau 4. Le

dolutégravir a été non-inférieur au raltégravir, y compris dans le sous-groupe de patients ayant reçu

l’association abacavir/lamivudine comme traitement de fond.

Tableau 4: Données démographiques et réponses virologiques selon le traitement au cours de l’étude

SPRING-2 (analyse snapshot)

DTG

50 mg

1 fois/jour

+ 2 INTI

N=411

RAL

400mg

2 fois/jour

+ 2 INTI

N=411

Données démographiques

Age médian (ans)

Femme

15%

14%

Non-caucasien

16%

14%

Hépatite B et/ou C

13%

11%

Classe C de la classification CDC

ABC/3TC associés

41%

40%

Efficacité à 48 semaines

ARN du VIH-1 <50 copies/mL

88%

85%

Différence entre les traitements*

2,5% (IC à 95% : -2,2% ;

7,1%)

Absence de réponse virologique†

Absence de donnée virologique jusqu’à 48 semaines

Raisons

Interruption de l’étude/du traitement de l’étude suite à un

évènement indésirable ou au décès ‡

Interruption de l’étude /du traitement de l’étude pour d’autres

raisons §

ARN du VIH-1 <50 copies/mL pour les sujets traités par ABC/3TC

86%

87%

Efficacité à 96 semaines

ARN du VIH-1 <50 copies/mL

81%

76%

Différence entre les traitements*

4,5% (IC à 95% : -1,1% ;

10,0%)

ARN du VIH-1 <50 copies/mL pour les sujets traités par ABC/3TC

74%

76%

* Avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l’inclusion.

† Sont inclus les sujets ayant interrompu le traitement avant 48 semaines en raison d’un manque

ou d’une perte d’efficacité et les sujets ayant une charge virale 50 copies au cours des 48

semaines de l’étude.

‡ Sont inclus les sujets ayant interrompu le traitement avant 48 semaines pour cause de décès ou

DTG

50 mg

1 fois/jour

+ 2 INTI

N=411

RAL

400mg

2 fois/jour

+ 2 INTI

N=411

d’apparition d’un évènement indésirable n’ayant pas permis d’obtenir de donnée virologique au

cours du traitement dans l’intervalle de l’analyse.

§ Comprend des raisons telles que déviation au protocole, patient perdu de vue, sortie volontaire

de l’étude.

Notes : DTG = dolutégravir, RAL = raltégravir.

Dans l’étude FLAMINGO, 485 patients ont été traités soit par 50 mg de dolutégravir comprimés

pelliculés une fois par jour, soit par 800 mg/100mg de darunavir/ritonavir (DRV/r) une fois par jour,

tous deux avec l'association fixe ABC/3TC (environ 33%) ou TDF/FTC (environ 67%). Tous les

traitements ont été administrés en ouvert. Les données démographiques et les principaux résultats sont

résumés dans le tableau 5.

Tableau 5: Données démographiques et réponses virologiques obtenues à la semaine 48, selon le

traitement, au cours de l’étude FLAMINGO (analyse snapshot)

DTG 50 mg

1 fois/jour

+ 2 INTI

N=242

DRV+RTV

800 mg + 100

1 fois/jour

+2 INTI

N=242

Données démographiques

Age médian (ans)

Femme

13%

17%

Non caucasien

28%

27%

Hépatite B et/ou C

11%

Classe C de la classification CDC

ABC/3TC associés

33%

Efficacité à 48 semaines

ARN du VIH-1 <50 copies/mL

90%

83%

Différences entre les traitements*

7,1% (IC à 95%: 0,9% ; 13,2%)

Absence de réponse virologique†

Absence de donnée virologique jusqu’à 48 semaines

10%

Raisons

Interruption de l’étude/du traitement de l’étude suite à un

évènement indésirable ou au décès ‡

Interruption de l’étude /du traitement de l’étude pour

d’autres raisons §

Donnée manquante dans l’intervalle de l’analyse, mais

sujet non sorti d’étude

<1%

ARN du VIH-1 <50 copies/mL pour les sujets traités par

ABC/3TC

90%

85%

Délai médian pour la suppression virologique**

28 jours

85 jours

* Avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l’inclusion (p=0,025).

† Sont inclus les sujets ayant interrompu le traitement avant 48 semaines en raison d’un manque ou

d’une perte d’efficacité et les sujets ayant une charge virale 50 copies au cours des 48 semaines de

l’étude.

‡ Sont inclus les sujets ayant interrompu le traitement avant 48 semaines pour cause de décès ou

DTG 50 mg

1 fois/jour

+ 2 INTI

N=242

DRV+RTV

800 mg + 100

1 fois/jour

+2 INTI

N=242

d’apparition d’un évènement indésirable n’ayant pas permis d’obtenir de donnée virologique au cours du

traitement dans l’intervalle de l’analyse.

§ Comprend des raisons telles que sortie volontaire de l’étude, patient perdu de vue ou déviation au

protocole.

**p<0,001.

Notes : DRV+RTV =darunavir + ritonavir, DTG = dolutégravir.

A 96 semaines, le taux de suppression virologique était supérieur dans le groupe dolutégravir (80%)

par rapport au groupe DRV/r (68%) (différence ajustée entre les groupes de traitement [DTG-

(DRV+RTV)]: 12,4% ; IC 95% : [4,7 ; 20,2]). Les taux de réponse à 96 semaines étaient de 82% pour

le groupe DTG+ABC/3TC et de 75% pour le groupe DRV/r+ABC/3TC.

Dans l'étude ARIA (ING117172), étude de non-infériorité multicentrique randomisée, menée en

ouvert, contrôlée versus comparateur actif et en groupes parallèles, 499 femmes adultes infectées par

le VIH-1 et naïves de traitement antirétroviral ont été randomisées (1:1) afin de recevoir, soit

l'association fixe DTG/ABC/3TC 50 mg/600 mg/300 mg comprimés pelliculés, soit 300 mg

d'atazanavir + 100 mg de ritonavir + l'association fixe ténofovir disoproxil (245 mg) / emtricitabine

(200 mg) (ATV+RTV+TDF/FTC) ; tous les traitements ont été administrés en une prise par jour.

Tableau 6 : Données démographiques et réponses virologiques obtenues à la semaine 48, selon le

traitement, au cours de l’étude ARIA (analyse snapshot)

Association fixe

DTG/ABC/3TC

N=248

ATV+RTV+

l'association fixe

TDF/FTC

N=247

Données démographiques

Age médian (ans)

Femme

100%

Non-Caucasien

54%

57%

Hépatite B et/ou C

Classe C de la classification CDC

Efficacité à 48 semaines

ARN du VIH-1 <50 copies/mL

82%

71%

Différence entre les traitements

10,5 (3,1% à 17,8%) [p=0,005].

Echec virologique

14%

Raisons

Données obtenues, dans l’intervalle de

l’analyse, non inférieures au seuil de 50

copies/mL

Interruption en raison d’un manque

d’efficacité

Interruption pour d'autres raisons

malgré des résultats virologiques non

inférieurs au seuil de 50 copies/mL

<1%

Absence de données virologiques

12%

15%

Association fixe

DTG/ABC/3TC

N=248

ATV+RTV+

l'association fixe

TDF/FTC

N=247

Interruption suite à un évènement

indésirable ou au décès

Interruption pour d'autres raisons

Donnée manquante dans l’intervalle de

l’analyse, mais sujet non sorti d’étude

VIH-1 - virus de l’immunodéficience humaine de type 1

Association fixe DTG/ABC/3TC – association fixe comprenant : dolutégravir/

abacavir/lamivudine

ATV+RTV+ association fixe TDF/FTC –atazanavir plus ritonavir plus association fixe

comprenant : ténofovir disoproxil/emtricitabine

STRIIVING (201147) est une étude de non-infériorité de 48 semaines, multicentrique et randomisée,

menée en ouvert et contrôlée versus comparateur actif, réalisée chez des patients sans antécédent

d'échec au traitement, ni de résistance documentée à un traitement antirétroviral quelle qu'en soit la

classe. Les sujets virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 <50 copies/mL) ont été randomisés (1:1)

afin de soit, continuer leur traitement antirétroviral en cours (2 INTI associés à un IP, INNTI ou INI),

soit de changer leur traitement par l'association fixe ABC/DTG/3TC comprimés pelliculés en une

prise par jour (Switch précoce). La co-infection par le virus de l'hépatite B constituait un des

principaux critères d'exclusion.

Les patients étaient principalement d'origine caucasienne (66%) ou africaine (28%) et de sexe

masculin (87%). Les principaux modes de transmission du virus étaient le contact homosexuel (73%)

ou hétérosexuel (29%). La proportion de sujets ayant une sérologie positive au virus de l’hépatite C

(VHC) était de 7%. La durée médiane depuis l’initiation du premier traitement antirétroviral était

d’environ 4,5 ans.

Tableau 7 : Résultats selon le traitement, au cours de l'étude STRIIVING (analyse snapshot)

Résultats de l'étude (ARN plasmatique du VIH-1 < 50 copies/mL) obtenus à la Semaine 24 et à la

Semaine 48 - analyse snapshot (population ITT-E)

Association fixe

ABC/DTG/3TC

N=275

n (%)

Traitement

antirétroviral en

cours

N=278

n (%)

Switch précoce

vers

l'association

fixe

ABC/DTG/3TC

N=275

n (%)

Switch tardif

vers

l'association

fixe

ABC/DTG/3TC

N=244

n (%)

Période étudiée

Jour 1 à

Semaine 24

Jour 1 à Semaine

Jour 1 à

Semaine 48

Semaine 24 à

Semaine 48

Réponse virologique

85%

88%

83%

92%

Echec virologique

<1%

Raisons

Données, dans

l’intervalle de l’analyse,

non inférieures au seuil

de détectabilité

<1%

Absence de données

virologiques

14%

10%

17%

Interruption suite à un

évènement indésirable ou

au décès

Interruption pour d'autres

raisons

10%

12%

Donnée manquante dans

l’intervalle de l’analyse,

mais sujet non sorti

d’étude

<1%

VIH -1 = virus de l'immunodéficience humaine de type 1 ; ITT-E = population en intention de traiter,

exposée

A 24 semaines, le taux de suppression virologique (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) dans le groupe

traité par l’association fixe ABC/DTG/3TC (85%) était statistiquement non-inférieur à celui du

groupe « traitement antirétroviral en cours » (88%). La différence ajustée et l'IC 95%

[ABC/DTG/3TC versus traitement antirétroviral en cours] étaient de : 3,4% ; IC 95%: [-9,1 ; 2,4].

Après 24 semaines, tous les sujets restants ont changé leur traitement pour l'association fixe

ABC/DTG/3TC (Switch tardif). A 48 semaines, les taux de suppression virologique ont été maintenus

de façon similaire dans les groupes "Switch précoce" et "Switch tardif".

Résistance de novo des patients n’ayant pas répondu au traitement au cours des études SINGLE,

SPRING-2 et FLAMINGO

Aucune résistance de novo à la classe des inhibiteurs d’intégrase ou des INTI n’a été détectée chez les

patients traités avec l’association dolutégravir + abacavir/lamivudine dans les trois études citées.

Les comparateurs ont montré un profil de résistance typique que ce soit avec l’association

TDF/FTC/EFV (étude SINGLE : six mutations de résistance associées à la classe des INNTI et une

mutation de résistance majeure associée à la classe des INTI) ou avec l’association 2 INTI +

raltégravir (étude SPRING-2 : quatre mutations de résistance majeures associées à la classe des INTI

et une mutation de résistance associée au raltégravir), alors qu’aucune mutation de résistance de novo

n’a été détectée chez les patients traités avec 2 INTI + DRV/RTV (étude FLAMINGO).

Population pédiatrique

Dans une étude clinique de Phase I/II menée en ouvert pendant 48 semaines, multicentrique et de

détermination de la dose (IMPAACT P1093/ING112578), les paramètres pharmacocinétiques, la

sécurité d’emploi, la tolérance et l'efficacité du dolutégravir en association avec d'autres médicaments

antirétroviraux ont été évalués chez des sujets infectés par le VIH-1, naïfs de tout traitement ou ayant

déjà reçu un traitement antirétroviral, naïfs d’inhibiteur d’intégrase, et âgés de ≥ 4 semaines à < 18

ans. Les sujets ont été stratifiés par cohorte d'âge ; les sujets âgés de 12 à moins de 18 ans ont été

inclus dans la Cohorte I et les sujets âgés de 6 à moins de 12 ans ont été inclus dans la Cohorte IIA.

Dans les deux cohortes, 67% (16/24) des sujets ayant reçu la dose recommandée (déterminée par le

poids et l'âge) ont atteint un ARN du VIH-1 inférieur à 50 copies par mL à la Semaine 48 (algorithme

Snapshot).

Les comprimés pelliculés et les comprimés dispersibles de l’association fixe DTG/ABC/3TC ont été

évalués chez des sujets infectés par le VIH-1, âgés de moins de 12 ans et pesant de ≥ 6 à < 40 kg,

naïfs de tout traitement ou ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, dans le cadre d’un essai

clinique multicentrique mené en ouvert (IMPAACT 2019). 57 sujets pesant au moins 6 kg et ayant

reçu la formulation et la dose recommandées (déterminées par tranche de poids) ont contribué aux

analyses d’efficacité à la Semaine 48. Dans l’ensemble, 79% (45/57) et 95% (54/57) des sujets pesant

au moins 6 kg ont atteint un ARN du VIH-1 inférieur à 50 copies par mL et inférieur à 200 copies par

mL, respectivement, à la Semaine 48 (algorithme Snapshot).

L'abacavir et la lamivudine administrés une fois par jour, en association avec un troisième

médicament antirétroviral, ont été évalués dans le cadre d'une étude randomisée, multicentrique

(ARROW) chez des sujets infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral. Les sujets

randomisés pour recevoir le traitement une fois par jour (n = 331) et pesant au moins 25 kg ont reçu

600 mg d'abacavir et 300 mg de lamivudine, soit sous forme de formulations individuelles soit sous

forme d’association fixe. A la Semaine 96, 69% des sujets recevant l'abacavir et la lamivudine une

fois par jour en association avec un troisième médicament antirétroviral, avaient un ARN du VIH-1

inférieur à 80 copies par mL.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le comprimé pelliculé de Triumeq s’est révélé bioéquivalent au comprimé pelliculé de dolutégravir

seul et au comprimé de l’association fixe abacavir/lamivudine (ABC/3TC FDC) administrés

séparément. Ce résultat est supporté par une étude de bioéquivalence à deux bras, en cross-over,

comparant chez des volontaires sains (n=66) l’administration d’une dose unique de Triumeq (sujets à

jeun) versus l’administration d’un comprimé de dolutégravir 50 mg associé à un comprimé de

l’association fixe abacavir 600 mg / lamivudine 300 mg (sujets à jeun).

La biodisponibilité relative de l'abacavir et de la lamivudine administrés sous forme de comprimé

dispersible est comparable à celle des comprimés pelliculés. La biodisponibilité relative du

dolutégravir administré sous forme de comprimé dispersible est environ 1,7 fois supérieure à celle des

comprimés pelliculés. Ainsi, les comprimés dispersibles de Triumeq ne sont pas directement

interchangeables avec les comprimés pelliculés de Triumeq (voir rubrique 4.2).

Les propriétés pharmacocinétiques du dolutégravir, de la lamivudine et de l’abacavir sont décrites ci-

après.

Absorption

Le dolutégravir, l’abacavir et la lamivudine sont rapidement absorbés après administration par voie

orale. La biodisponibilité absolue du dolutégravir n’a pas été établie. Chez l’adulte, la biodisponibilité

absolue après administration orale d’abacavir et de lamivudine est respectivement d’environ 83% et

80 à 85%. Le temps moyen nécessaire pour atteindre les concentrations sériques maximales (t

max

) est

respectivement d’environ 2 à 3 heures (après administration sous forme de comprimé), 1,5 heure et

1,0 heure pour le dolutégravir, l’abacavir et la lamivudine.

L’exposition au dolutégravir a été généralement similaire entre les sujets sains et les sujets infectés

par le VIH-1. Après administration de 50 mg de dolutégravir comprimés pelliculés une fois par jour

chez des sujets adultes infectés par le VIH-1, les paramètres pharmacocinétiques à l’équilibre

(moyenne géométrique [Coefficient de Variation (CV) en %]) basés sur des analyses

pharmacocinétiques de population, ont été : ASC

(0-24)

= 53,6 (27) g.h/mL, C

max

= 3,67 (20) g/mL, et

min

= 1,11 (46) g/mL. Après administration d'une dose unique de 600 mg d'abacavir, la valeur

plasmatique moyenne de la C

max

est de 4,26 µg/mL (CV = 28%) et la valeur moyenne de l’ASC



11,95 µg.h/mL (CV = 21%). Après administration de doses orales multiples de 300 mg de lamivudine

une fois par jour pendant sept jours, la valeur plasmatique moyenne de la C

max

à l’état d’équilibre est

de 2,04 µg/mL (CV = 26%) et la valeur moyenne de l’ASC

de 8,87 µg.h/mL (CV = 21%).

L’effet d’un repas riche en graisses sur Triumeq comprimé pelliculé a été évalué dans un sous-groupe

de sujets (n=12) d’une étude de bioéquivalence à dose unique, à 2 bras, en cross-over. La

concentration plasmatique C

max

et l’ASC du dolutégravir après administration de Triumeq comprimés

pelliculés avec un repas riche en graisses ont été respectivement augmentées de 37% et 48% par

rapport aux valeurs après administration de Triumeq comprimés pelliculés à jeun. Concernant

l’abacavir, une diminution de la C

max

de 23% a été observée et l’ASC n’a pas été modifiée.

L’exposition à la lamivudine a été similaire que ce soit avec ou sans nourriture. Ces résultats

indiquent que Triumeq comprimés pelliculés peut être administré avec ou sans nourriture.

Distribution

Le volume apparent de distribution du dolutégravir (après administration par voie orale d’une forme

suspension ; Vd/F) est estimé à 12,5 L. Des études avec l’abacavir et la lamivudine administrés par

voie intraveineuse ont montré que le volume apparent moyen de distribution est respectivement de 0,8

et 1,3 L/kg.

Le dolutégravir est fortement lié (> 99%) aux protéines plasmatiques humaines d’après les données in

vitro. La liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques est indépendante de la concentration de

dolutégravir. Les rapports moyens de concentration radioactive liée au médicament dans le sang total

et le plasma étaient compris entre 0,441 et 0,535, indiquant une association minime de la radioactivité

avec les composants cellulaires sanguins. La fraction non liée du dolutégravir dans le plasma est

augmentée en cas de faibles taux d’albumine sérique (< 35 g/L) comme observé chez des sujets

atteints d’insuffisance hépatique modérée. Les études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées

in vitro ont montré une liaison faible à modérée de l’abacavir aux protéines plasmatiques humaines

(environ 49%) pour des concentrations thérapeutiques d’abacavir. Aux doses thérapeutiques, la

lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire et, in vitro, sa liaison aux protéines plasmatiques

est faible (< 36%).

Le dolutégravir, l’abacavir et la lamivudine sont détectés dans le liquide céphalorachidien (LCR).

Chez 13 sujets naïfs de tout traitement, sous traitement stable associant le dolutégravir à l’association

abacavir/lamivudine, la concentration de dolutégravir dans le LCR était en moyenne de 18 ng/mL

(comparable à la concentration plasmatique non liée, et supérieure à la CI

). Les études réalisées avec

l’abacavir ont montré un ratio des ASC d’abacavir “ LCR/plasma ” entre 30 et 44%. Les valeurs

mesurées pour les pics de concentration ont été 9 fois supérieures aux valeurs de la CI

de l’abacavir

(0,08 µg/mL ou 0,26 µM) lorsque l’abacavir a été administré à une posologie de 600 mg deux fois par

jour. Deux à quatre heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations

LCR/sérum de la lamivudine est d’environ 12%. La relation entre l’importance réelle de la pénétration

de la lamivudine dans le système nerveux central (SNC) et un quelconque bénéfice clinique n’est pas

connue.

Le dolutégravir est présent dans l’appareil génital masculin et féminin. Les ASC dans le liquide

cervicovaginal, le tissu cervical et le tissu vaginal étaient égales à 6 à 10% de leur valeur plasmatique

à l'état d’équilibre. Les ASC dans le sperme et dans le tissu rectal étaient égales respectivement à 7%

et à 17% de leur valeur plasmatique à l’état d’équilibre.

Biotransformation

Le dolutégravir est principalement métabolisé par l’UGT1A1 avec une composante CYP3A mineure

(9,7% de la dose totale administrée au cours d’une étude de bilan de masse chez l’homme). Le

dolutégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma ; l’élimination rénale de la

substance active inchangée est faible (< 1 % de la dose). 53% de la dose orale totale est excrétée

inchangée dans les fèces. On ne sait pas si cela est dû totalement ou partiellement à la non-absorption

de la substance active ou à l'excrétion biliaire du glucurono-conjugué, qui peut ensuite être dégradé

pour former le composé parent dans la lumière intestinale. 32% de la dose orale totale est excrétée

dans les urines, sous forme de dérivé glucurono-conjugué de dolutégravir (18,9% de la dose totale),

de métabolite N-désalkylé (3,6% de la dose totale) et d’un métabolite formé par l’oxydation du

carbone benzylique (3,0% de la dose totale).

L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Environ 2% de la dose administrée

sont excrétés au niveau rénal sous forme inchangée. Chez l’homme, l’abacavir est principalement

métabolisé par l’alcool déshydrogénase et la glucuronyl-transférase. Ceci conduit à la formation de

l’acide 5’-carboxylique et du 5’-glucuronoconjugué qui représentent environ 66% de la dose

administrée. Ces métabolites sont excrétés dans les urines.

La lamivudine est peu métabolisée. Elle est essentiellement éliminée par excrétion rénale sous forme

inchangée. La possibilité d’interactions métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible

en raison d’un métabolisme hépatique limité (5-10%).

Interactions médicamenteuses

In vitro, le dolutégravir n’a montré aucun effet inhibiteur direct ou a montré une faible inhibition

(CI

> 50 μM) des enzymes cytochrome P

450

(CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, de l’UGT1A1 ou de l’UGT2B7, ou des transporteurs P-gp, BCRP,

BSEP, polypeptide de transport d’anions organiques 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, OCT1, MATE2-K,

protéine 2 associée à la résistance polymédicamenteuse (MRP2) ou MRP4. In vitro, le dolutégravir

n’a pas eu d’effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6 ou le CYP3A4. Compte-tenu de ces données,

le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments substrats des

principaux enzymes ou transporteurs (voir rubrique 4.5).

In vitro, le dolutégravir n’est pas un substrat des transporteurs humains OATP 1B1, OATP 1B3 ou

OCT 1.

In vitro, l’abacavir n’a montré aucun effet inhibiteur ou inducteur sur les enzymes CYP (autres que le

CYP1A1 et le CYP3A4 [potentiel limité], voir rubrique 4.5), et n’a montré aucun effet inhibiteur ou a

montré une faible inhibition des OATP1B1, OAT1B3, OCT1, OCT2, BCRP et P-gp ou MATE2-K.

L’abacavir n’est par conséquent pas susceptible d’affecter les concentrations plasmatiques des

médicaments substrats de ces enzymes ou transporteurs.

L’abacavir n’est pas significativement métabolisé par les enzymes CYP. In vitro, l’abacavir n’est pas

un substrat des OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 ou MRP4 ;

par conséquent, les médicaments modulant ces transporteurs ne sont pas susceptibles d’affecter les

concentrations plasmatiques de l’abacavir.

In vitro, la lamivudine n’a montré aucun effet inhibiteur ou inducteur sur les enzymes CYP (telles que

le CYP3A4, le CYP2C9 ou le CYP2D6), et n’a montré aucun effet inhibiteur ou a montré une faible

inhibition des OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 ou MATE2-K. La lamivudine n’est

par conséquent pas susceptible d’affecter les concentrations plasmatiques des médicaments substrats

de ces enzymes ou transporteurs.

La lamivudine n’est pas significativement métabolisée par les enzymes CYP.

Elimination

Le dolutégravir a une demi-vie terminale d’environ 14 heures. La clairance orale apparente (CL/F) est

approximativement d’1 L/h chez les patients infectés par le VIH, d’après une analyse

pharmacocinétique de population.

La demi-vie moyenne de l’abacavir est d’environ 1,5 heure. La moyenne géométrique de la demi-vie

intracellulaire terminale de la fraction active du métabolite carbovir-triphosphate (TP) est de 20,6

heures à l’état d’équilibre. Après administration orale de doses répétées d’abacavir (300 mg, 2

fois/jour), aucune accumulation significative d’abacavir n’a été observée. L’élimination de l’abacavir

se fait par métabolisme hépatique suivi d’une excrétion des métabolites principalement dans les

urines. Au niveau urinaire, l’abacavir sous forme inchangée et les différents métabolites représentent

environ 83% de la dose administrée, le reste étant éliminé dans les fèces.

La demi-vie d’élimination de la lamivudine est comprise entre 18 et 19 heures. Pour les patients

recevant 300 mg de lamivudine une fois par jour, la demi-vie intracellulaire terminale de la

lamivudine-TP était comprise entre 16 à 19 heures. La clairance systémique moyenne de la

lamivudine est d’environ 0,32 L/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70%) par le

système de transport cationique organique. Des études chez l’insuffisant rénal ont montré que

l’élimination de la lamivudine était altérée en cas d’atteinte de la fonction rénale. La posologie doit

être diminuée chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 30 mL/min (voir rubrique 4.2).

Relation(s) pharmacocinétique/pharmacodynamique

Dans une étude randomisée de recherche de dose, des sujets infectés par le VIH-1 traités par

dolutégravir en monothérapie (ING111521) ont présenté une activité antivirale rapide et dépendante

de la dose, avec une diminution moyenne de l’ARN du VIH-1 de 2,5 log

à 11 jours avec la dose de

50 mg. La réponse antivirale s’est maintenue pendant 3 à 4 jours après la dernière dose dans le groupe

recevant 50 mg.

Pharmacocinétique intracellulaire

La valeur de la moyenne géométrique de la demi-vie intracellulaire terminale du carbovir-TP était à

l’état d’équilibre de 20,6 heures, alors que la valeur de la moyenne géométrique de la demi-vie

plasmatique de l’abacavir était de 2,6 heures. La demi-vie intracellulaire terminale de la lamivudine-

TP était prolongée jusqu’à 16-19 heures, justifiant l’administration en une prise par jour d’ABC et de

3TC.

Populations spécifiques

Insuffisants hépatiques

Des données pharmacocinétiques ont été obtenues séparément pour le dolutégravir, l'abacavir et la

lamivudine.

Le dolutégravir est principalement métabolisé et éliminé par voie hépatique. Une dose unique de

50 mg de dolutégravir a été administrée à 8 sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-

Pugh grade B) et comparés à 8 témoins sains adultes. Alors que la concentration plasmatique totale de

dolutégravir était similaire, l’exposition au dolutégravir non lié a été multipliée par 1,5 à 2 chez les

sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée par rapport aux témoins sains. Aucune adaptation

posologique n’est considérée nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à

modérée. L’effet d’une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du dolutégravir n’a

pas été étudié.

L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. La pharmacocinétique de l’abacavir a

été étudiée chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6)

recevant une dose unique de 600 mg. Les résultats ont montré que l’ASC et la demi-vie d’élimination

de l’abacavir ont été en moyenne augmentées respectivement d’un facteur 1,89 [1,32 ; 2,70] et 1,58

[1,22 ; 2,04]. Aucune recommandation de réduction de la posologie n’est possible chez les patients

ayant une insuffisance hépatique légère en raison de la grande variabilité de l’imprégnation

plasmatique en abacavir.

Les données obtenues chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère montrent

que la pharmacocinétique de la lamivudine n’est pas significativement affectée par une altération de la

fonction hépatique.

Sur la base des données obtenues pour l’abacavir, Triumeq n’est pas recommandé chez les patients

ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Insuffisants rénaux

Des données pharmacocinétiques ont été obtenues séparément pour le dolutégravir, l'abacavir et la

lamivudine.

La clairance rénale de la substance active inchangée est une voie d’élimination mineure du

dolutégravir. Une étude de pharmacocinétique du dolutégravir a été effectuée chez des sujets atteints

d’insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min). Aucune différence pharmacocinétique cliniquement

significative n’a été observée entre les sujets ayant une insuffisance rénale sévère (ClCr<30 mL/min)

et les sujets sains. Le dolutégravir n’a pas été étudié chez des patients dialysés, bien qu’aucune

différence en termes d’exposition ne soit attendue.

L’abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique avec environ 2% de la dose administrée

excrétée sous forme inchangée au niveau urinaire. La pharmacocinétique de l’abacavir chez les

patients au stade terminal d’insuffisance rénale est similaire à celle des patients ayant une fonction

rénale normale.

Des études avec la lamivudine ont montré que les concentrations plasmatiques (ASC) sont

augmentées chez les patients ayant une insuffisance rénale du fait d'une diminution de la clairance.

Sur la base des données disponibles pour la lamivudine, Triumeq n'est pas recommandé chez les

patients dont la clairance de la créatinine est < 30 mL/min.

Sujets âgés

L’analyse pharmacocinétique de population du dolutégravir à partir des données concernant des

adultes infectés par le VIH-1 a montré qu’il n’y avait pas d’effet cliniquement pertinent de l’âge sur

l’exposition au dolutégravir.

Les données pharmacocinétiques du dolutégravir, de l’abacavir et de la lamivudine chez des sujets de

plus de 65 ans sont limitées.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique des comprimés pelliculés et des comprimés dispersibles de dolutégravir chez

les nourrissons, les enfants et les adolescents infectés par le VIH-1 âgés de ≥ 4 semaines à < 18 ans

ont été évaluées dans deux études en cours (IMPAACT P1093/ING112578 et ODYSSEY/201296).

L'ASC

0-24h

et la C

24h

moyennes du dolutégravir chez les sujets pédiatriques infectés par le VIH-1

pesant au moins 6 kg étaient comparables à celles des adultes après 50 mg une fois par jour ou 50 mg

deux fois par jour. La C

max

moyenne est plus élevée en pédiatrie, mais cette augmentation n'est pas

considérée comme étant cliniquement significative car les profils de sécurité étaient similaires chez

les sujets pédiatriques et adultes.

La pharmacocinétique des comprimés pelliculés et des comprimés dispersibles de Triumeq chez des

enfants infectés par le VIH-1 et âgés de moins de 12 ans, naïfs de tout traitement ou ayant déjà reçu

un traitement antirétroviral, ont été évaluées dans le cadre d’une étude (IMPAACT 2019). Les ASC

24h

, C

24h

et C

max

moyennes du dolutégravir, de l’abacavir et de la lamivudine aux doses recommandées

pour les comprimés pelliculés et les comprimés dispersibles de Triumeq chez les sujets pédiatriques

infectés par le VIH-1 et pesant au moins 6 kg à moins de 40 kg se situaient dans les plages

d’exposition observées aux doses recommandées pour les produits individuels chez les adultes et la

population pédiatrique.

Des données pharmacocinétiques sont disponibles pour l'abacavir et la lamivudine chez les enfants et

les adolescents recevant les doses recommandées des formulations en solution buvable et en

comprimé. Les paramètres pharmacocinétiques sont comparables à ceux rapportés chez l'adulte. Chez

les enfants et les adolescents pesant de 6 kg à moins de 25 kg, les expositions attendues (ASC

0-24h

) aux

doses recommandées d'abacavir et de lamivudine avec les comprimés dispersibles de Triumeq se

situent dans la plage d'exposition attendue des composants individuels, d'après la simulation et la

modélisation pharmacocinétique de population.

Polymorphismes des enzymes métabolisant le médicament

Aucun élément ne prouve que les polymorphismes fréquents des enzymes métabolisant les

médicaments altèrent la pharmacocinétique du dolutégravir dans une mesure cliniquement

significative. Dans une méta-analyse utilisant des échantillons pharmacogénomiques provenant

d’études cliniques réalisées chez des sujets sains, des sujets ayant des génotypes UGT1A1 (n=7)

conférant un métabolisme faible du dolutégravir avaient une clairance du dolutégravir inférieure de

32% et une ASC supérieure de 46% par rapport aux sujets ayant des génotypes associés à un

métabolisme normal via UGT1A1 (n = 41).

Sexe

Les analyses PK de population utilisant des données pharmacocinétiques groupées des études de

phase IIb et III menées chez les adultes n’ont révélé aucun effet cliniquement pertinent du sexe sur

l’exposition au dolutégravir. Aucun élément ne prouve qu’un ajustement posologique du dolutégravir,

de l’abacavir ou de la lamivudine ne soit nécessaire sur la base des effets liés au sexe sur les

paramètres pharmacocinétiques.

Origine ethnique

Les analyses PK de population utilisant des données pharmacocinétiques groupées des études de

phase IIb et III menées chez les adultes n’ont révélé aucun effet cliniquement pertinent de l’origine

ethnique sur l’exposition au dolutégravir. La pharmacocinétique du dolutégravir après

l’administration d’une dose unique orale à des sujets japonais semble être similaire aux paramètres

observés chez des sujets occidentaux (États-Unis). Aucun élément ne prouve qu’un ajustement

posologique du dolutégravir, de l’abacavir ou de la lamivudine ne soit nécessaire sur la base des effets

liés à l’origine ethnique sur les paramètres pharmacocinétiques.

Infection concomitante avec l’hépatite B ou C

Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de

l’hépatite C n’avait pas d’effet cliniquement pertinent sur l’exposition au dolutégravir. Les données

pharmacocinétiques concernant les sujets co-infectés par le virus de l’hépatite B sont limitées (voir

rubrique 4.4).

5.3 Données de sécurité préclinique

A l'exception des résultats négatifs d'un test du micronoyau réalisé in vivo chez le rat et évaluant les

effets de l'association abacavir/lamivudine, il n'existe pas de données disponibles sur les effets de

l'association dolutégravir/abacavir/lamivudine chez l'animal.

Mutagénicité et carcinogénicité

Le dolutégravir n’a pas eu d’effet mutagène ou clastogène dans des études in vitro effectuées sur des

bactéries et des cultures de cellules de mammifères, ainsi que dans une étude in vivo du micronoyau

chez les rongeurs.

L’abacavir et la lamivudine ne se sont pas avérés mutagènes dans les tests bactériologiques, mais,

comme d’autres analogues nucléosidiques ont montré une inhibition de la réplication cellulaire de

l’ADN dans des tests de cytogénicité in vitro sur des cellules de mammifères tel que le test du

lymphome de souris. Les résultats d'un test du micronoyau réalisé in vivo chez le rat avec l'association

abacavir / lamivudine se sont avérés négatifs.

La lamivudine n’a pas montré d’activité génotoxique dans les études in vivo. L’abacavir présente un

faible potentiel d’induction d’aberrations chromosomiques à la fois in vitro et in vivo pour les plus

fortes concentrations testées.

Le potentiel carcinogène de l’association dolutégravir, abacavir, lamivudine n’a pas été testé. Le

dolutégravir n’a pas eu d’effet carcinogène dans les études à long terme chez la souris et le rat. Au

cours des études de carcinogénicité à long terme réalisées chez le rat et la souris après administration

orale de lamivudine, aucun potentiel carcinogène n’a été mis en évidence. Les études de

carcinogénicité après administration d’abacavir par voie orale chez le rat et la souris ont montré une

augmentation de l’incidence des tumeurs bénignes et malignes. Les tumeurs malignes ont été

observées au niveau des glandes préputiales (mâles) et clitoridiennes (femelles) des deux espèces, de

la glande thyroïde des rats mâles, ainsi qu’au niveau du foie, de la vessie, des ganglions lymphatiques

et du tissu sous-cutané des rats femelles.

La majorité de ces tumeurs sont survenues aux plus fortes doses d’abacavir administrées

(330 mg/kg/jour chez la souris et 600 mg/kg/jour chez le rat), à l’exception de la tumeur des glandes

préputiales survenue à une dose de 110 mg/kg chez la souris. L’exposition systémique réalisée à la

dose sans effet chez la souris et le rat était équivalente à respectivement 3 et 7 fois l'exposition

observée chez l’homme au cours du traitement. Bien que la pertinence clinique de ces résultats soit

inconnue, ces données suggèrent que le bénéfice clinique l’emporte sur le risque carcinogène potentiel

chez l’homme.

Toxicité à doses répétées

L’effet du traitement quotidien prolongé avec des doses élevées de dolutégravir a été évalué dans des

études de toxicité à doses orales répétées chez des rats (durée maximale de 26 semaines) et chez des

singes (durée maximale de 38 semaines). L’effet principal du dolutégravir a été une intolérance ou

une irritation gastro-intestinale chez le rat et le singe, à des doses produisant des expositions

systémiques approximativement 38 fois et 1,5 fois l’exposition clinique humaine pour une dose de 50

mg d’après l’ASC, respectivement. Comme l’intolérance gastro-intestinale (GI) serait due à

l’administration locale de la substance active, la marge de sécurité est basée sur la dose en mg/kg ou

mg/m

. L’intolérance GI chez le singe est apparue à une dose 30 fois plus élevée que la dose humaine

équivalente en mg/kg (en considérant un poids de 50 kg chez l’homme), et 11 fois plus élevée que la

dose humaine équivalente en mg/m

pour une dose clinique quotidienne totale de 50 mg.

Au cours des études toxicologiques, une augmentation du poids du foie a été observée chez le rat et le

singe après administration d’abacavir. La pertinence clinique de ces observations est inconnue. Au

cours des essais cliniques, aucune hépatotoxicité de l’abacavir n’a été mise en évidence. De plus, une

auto-induction du métabolisme de l’abacavir ou l’induction du métabolisme d’autres médicaments

métabolisés au niveau hépatique n’a pas été observée chez l’homme.

Chez la souris et le rat, une légère dégénérescence myocardique a été observée après administration

d’abacavir pendant deux ans. L’exposition systémique était équivalente à 7 à 21 fois l’exposition

systémique attendue chez l’homme. La pertinence clinique de ces résultats n’est pas connue.

Toxicologie de la reproduction

Lors des études de toxicité sur la reproduction chez l'animal, un passage transplacentaire du

dolutégravir, de la lamivudine et de l'abacavir a été démontré.

L’administration orale du dolutégravir à des rates gravides, à des doses pouvant atteindre

1 000 mg/kg/jour, du 6

ème

au 17

ème

jour de gestation n’a pas engendré de toxicité maternelle, de

toxicité sur le développement ou de tératogénicité (50 fois l’exposition clinique humaine pour une

dose de 50 mg administrée en association avec l’abacavir et la lamivudine, d’après l’ASC).

L’administration orale du dolutégravir à des lapines gravides, à des doses pouvant atteindre

1 000 mg/kg/jour, du 6

ème

au 18

ème

jour de gestation n’a pas engendré de toxicité sur le développement

ou de tératogénicité (0,74 fois l'exposition clinique humaine pour une dose de 50 mg administrée en

association avec l’abacavir et la lamivudine, d'après l'ASC). Chez des lapins, une toxicité maternelle

(diminution de la consommation de nourriture, peu ou pas de fèces/d’urine, arrêt de la prise de poids)

a été observée à 1 000 mg/kg (0,74 fois l’exposition clinique humaine pour une dose de 50 mg

administrée en association avec l’abacavir et la lamivudine, d'après l'ASC).

Aucun signe de tératogénicité n’est apparu lors des études réalisées chez l’animal avec la lamivudine,

cependant, des observations indiquent une augmentation de la létalité embryonnaire précoce chez la

lapine suite à une exposition systémique relativement faible et comparable à celle obtenue chez

l’homme. Un effet similaire n’a pas été observé chez le rat, même après une exposition systémique

très élevée.

Une toxicité de l’abacavir sur le développement embryonnaire et fœtal a été observée chez le rat mais

pas chez le lapin. Ces observations incluaient une diminution du poids des fœtus, un œdème fœtal,

ainsi qu’une augmentation des malformations squelettiques, une augmentation des morts in utero

précoces et des mort-nés. Au vu de cette toxicité embryo-fœtale, aucune conclusion ne peut être tirée

quant au potentiel tératogène de l’abacavir.

Une étude de fertilité chez le rat a montré que le dolutégravir, l’abacavir et la lamivudine n’ont pas

d’effet sur la fertilité des animaux mâles ou femelles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé

Mannitol (E421)

Cellulose microcristalline

Povidone (K29/32)

Glycolate d’amidon sodique

Stéarate de magnésium

Pelliculage :

Alcool poly(vinylique) - partiellement hydrolysé

Dioxyde de titane

Macrogol

Talc

Oxyde de fer noir

Oxyde de fer rouge

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver le médicament dans son emballage d’origine afin de le protéger de l’humidité. Garder le

flacon bien fermé. Ne pas retirer le dessiccant.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la

température.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacons blancs en polyéthylène haute densité (PEHD) dotés d’une fermeture avec sécurité enfant en

polypropylène et un opercule en polyéthylène thermo-soudé par induction.

Chaque flacon contient 30 comprimés pelliculés et un dessiccant.

Conditionnement multiple contenant 90 (3 boîtes de 30) comprimés pelliculés. Chaque

conditionnement contient 30 comprimés pelliculés et un dessiccant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en

vigueur.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H

3811 LP Amersfoort

Pays-Bas

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/940/001

EU/1/14/940/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 1

Septembre 2014

Date du dernier renouvellement : 20 Juin 2019

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site de l’Agence européenne

des médicaments https://www.ema.europa.eu.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Triumeq 5 mg/60 mg/30 mg, comprimés dispersibles

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé dispersible contient 5 mg de dolutégravir (sous forme sodique), 60 mg d'abacavir

(sous forme sulfate) et 30 mg de lamivudine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé dispersible

Comprimé dispersible jaune, biconvexe, en forme de gélule, d’environ 14 x 7 mm gravé « SV WTU »

sur une face.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Triumeq est indiqué dans le traitement de l'infection par le virus de l’immunodéficience humaine de

type 1 (VIH-1) chez les enfants âgés d’au moins 3 mois et pesant au moins 6 kg à moins de 25 kg

(voir rubriques 4.4 et 5.1).

Avant de débuter un traitement contenant de l'abacavir, le dépistage de l'allèle HLA-B*5701 doit être

réalisé chez tout patient infecté par le VIH, quelle que soit son origine ethnique (voir rubrique 4.4).

L'abacavir ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701.

4.2 Posologie et mode d’administration

Triumeq doit être prescrit par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le

VIH.

Posologie

Enfants (âgés d’au moins 3 mois et pesant au moins 6 kg à moins de 25 kg)

La dose recommandée de Triumeq comprimés dispersibles est déterminée en fonction du poids (voir

Tableau 1).

Tableau 1 : Recommandations posologiques pour les comprimés dispersibles chez les enfants

âgés d’au moins 3 mois et pesant au moins 6 kg à moins de 25 kg

Poids corporel (kg)

Dose quotidienne

Nombre de comprimés

6 à moins de 10

DTG 15 mg, ABC 180 mg,

3TC 90 mg une fois par jour

Trois

10 à moins de 14

DTG 20 mg, ABC 240 mg,

3TC 120 mg une fois par

jour

Quatre

14 à moins de 20

DTG 25 mg, ABC 300 mg,

3TC 150 mg une fois par

jour

Cinq

20 à moins de 25

DTG 30 mg, ABC 360 mg,

3TC 180 mg une fois par

jour

Six

DTG= dolutégravir, ABC= abacavir, 3TC= lamivudine.

Enfants (âgés d’au moins 3 mois et pesant au moins 6 kg à moins de 25 kg), en cas d’administration

concomitante avec des inducteurs enzymatiques puissants

La dose recommandée de dolutégravir doit être modifiée lorsque Triumeq comprimés dispersibles est

co-administré avec l'étravirine (sans inhibiteurs de protéase boostés), l'éfavirenz, la névirapine, la

rifampicine, le tipranavir/ritonavir, la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital et le millepertuis

(voir Tableau 2).

Tableau 2 : Recommandations posologiques pour les comprimés dispersibles chez les enfants

âgés d’au moins 3 mois et pesant au moins 6 kg à moins de 25 kg, en cas

d’administration concomitante avec des inducteurs enzymatiques puissants

Poids corporel (kg)

Dose quotidienne

Nombre de comprimés

6 à moins de 10

DTG 15 mg, ABC 180 mg, 3TC

90 mg une fois par jour

Une dose supplémentaire de

dolutégravir comprimés

dispersibles administrée environ

12 heures après Triumeq.*

Trois

Se référer à l’information produit

de dolutégravir comprimés

dispersibles.

10 à moins de 14

DTG 20 mg, ABC 240 mg, 3TC

120 mg une fois par jour

Une dose supplémentaire de 20

mg de dolutégravir comprimés

dispersibles administrée environ

12 heures après Triumeq.*

Quatre

Se référer à l’information produit

de dolutégravir comprimés

dispersibles.

14 à moins de 20

DTG 25 mg, ABC 300 mg, 3TC

150 mg une fois par jour

Une dose supplémentaire de 25

mg de dolutégravir comprimés

dispersibles administrée environ

12 heures après Triumeq.*

Cinq

Se référer à l’information produit

de dolutégravir comprimés

dispersibles.

Une dose supplémentaire de 40

mg de dolutégravir comprimés

pelliculés administrée environ 12

heures après Triumeq.*

Se référer à l’information produit

de dolutégravir comprimés

pelliculés.

20 à moins de 25

DTG 30 mg, ABC 360 mg, 3TC

180 mg une fois par jour

Une dose supplémentaire de 30

mg de dolutégravir comprimés

dispersibles administrée environ

12 heures après Triumeq.*

Une dose supplémentaire de 50

mg de dolutégravir comprimés

pelliculés administrée environ 12

heures après Triumeq.*

Six

Se référer à l’information produit

de dolutégravir comprimés

dispersibles.

Se référer à l’information produit

de dolutégravir comprimés

pelliculés.

* Dans ces cas, le médecin doit se référer à l’information produit propre au dolutégravir.

Chaque substance active (dolutégravir, abacavir ou lamivudine) est disponible séparément au cas où

une interruption du traitement ou un ajustement de la posologie de l’une des substances actives est

nécessaire. Dans ces deux cas, le médecin devra se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit

de chacun de ces médicaments.

Une dose séparée de dolutégravir (comprimés pelliculés ou comprimés dispersibles) est nécessaire

lorsqu'un ajustement de la dose est indiqué en raison d'interactions médicamenteuses, par exemple,

rifampicine, carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne, phénobarbital, millepertuis, étravirine (sans

inhibiteurs de protéase boostés), éfavirenz, névirapine ou tipranavir/ritonavir (voir Tableau 2 et

rubrique 4.5).

Comprimés pelliculés

Triumeq est disponible sous forme de comprimés pelliculés pour les patients pesant au moins 25 kg.

La biodisponibilité du dolutégravir contenu dans les comprimés pelliculés et les comprimés

dispersibles n'est pas comparable ; par conséquent, ils ne sont pas directement interchangeables (voir

rubrique 5.2).

Omission de doses

En cas d’oubli d’une dose de Triumeq, le patient doit la prendre dès que possible s’il reste plus de

4 heures avant la dose suivante. S’il reste moins de 4 heures avant la prise suivante, la dose oubliée ne

doit pas être prise et le patient doit simplement poursuivre son traitement habituel.

Populations spécifiques

Sujets âgés

Les données concernant l’utilisation du dolutégravir, de l’abacavir et de la lamivudine chez les

patients âgés de 65 ans et plus sont limitées. Aucun élément n’indique que les patients âgés doivent

recevoir une dose différente de celle donnée aux patients adultes plus jeunes (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Il n'existe pas de données disponibles sur l'utilisation de la lamivudine chez les enfants ayant une

insuffisance rénale et pesant moins de 25 kg. Par conséquent, l'administration de Triumeq n'est pas

recommandée chez les adolescents ou enfants pesant au moins 6 kg à moins de 25 kg et ayant une

clairance de la créatinine inférieure à 50 mL/min (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

L'abacavir est principalement métabolisé au niveau hépatique. Aucune donnée clinique n'est

disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, par conséquent,

l'utilisation de Triumeq chez ces patients n'est pas recommandée, à moins qu'elle ne soit estimée

nécessaire. Les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6) devront

faire l'objet d'une étroite surveillance, incluant si possible un contrôle des concentrations plasmatiques

d'abacavir (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de Triumeq chez les enfants âgés de moins de 3 mois ou pesant

moins de 6 kg n’ont pas encore été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune

recommandation posologique ne peut être donnée.

Mode d’administration

Voie orale.

Triumeq peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).Triumeq doit être dispersé dans de

l'eau potable. Le(s) comprimé(s) doi(ven)t être entièrement dispersé(s) dans 20 mL d’eau potable (en

cas d'utilisation de 4, 5 ou 6 comprimés) ou 15 mL d'eau potable (en cas d'utilisation de 3 comprimés),

dans le godet doseur fourni, avant d'être avalé(s). Ne pas mâcher, couper ou écraser les comprimés. La

dose de médicament doit être administrée dans les 30 minutes suivant la préparation. Si cela fait plus

de 30 minutes, la dose doit être éliminée et une nouvelle dose doit être préparée (voir rubrique 6.6 et

les instructions d'utilisation étape par étape).

Pour les enfants qui ne peuvent pas utiliser le godet doseur fourni, une seringue de taille appropriée

peut être utilisée.