ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Exforge 5 mg/80 mg comprimés pelliculés

Exforge 5 mg/160 mg comprimés pelliculés

Exforge 10 mg/160 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Exforge 5 mg/80 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg d'amlodipine (sous forme de bésylate d'amlodipine) et

80 mg de valsartan.

Exforge 5 mg/160 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg d'amlodipine (sous forme de bésylate d'amlodipine) et

160 mg de valsartan.

Exforge 10 mg/160 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg d'amlodipine (sous forme de bésylate d'amlodipine) et

160 mg de valsartan.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé

Exforge 5 mg/80 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé rond, jaune foncé, à bords biseautés, portant l'inscription « NVR » sur une face et

« NV » sur l'autre face. Taille approximative : 8,20 mm de diamètre.

Exforge 5 mg/160 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé ovale, jaune foncé, portant l'inscription « NVR » sur une face et « ECE » sur

l'autre face. Taille approximative : 14,2 mm (longueur) x 5,7 mm (largeur).

Exforge 10 mg/160 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé ovale, jaune clair, portant l'inscription « NVR » sur une face et « UIC » sur l'autre

face. Taille approximative : 14,2 mm (longueur) x 5,7 mm (largeur).

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

Exforge est indiqué chez les patients adultes dont la pression artérielle n'est pas suffisamment

contrôlée sous amlodipine ou valsartan en monothérapie.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée d'Exforge est d'un comprimé par jour.

Exforge 5 mg/80 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n'est pas

suffisamment contrôlée avec l'amlodipine 5 mg ou le valsartan 80 mg seuls.

Exforge 5 mg/160 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n'est pas

suffisamment contrôlée avec l'amlodipine 5 mg ou le valsartan 160 mg seuls.

Exforge 10 mg/160 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n'est pas

suffisamment contrôlée avec l'amlodipine 10 mg ou le valsartan 160 mg seuls ou avec Exforge

5 mg/160 mg.

Exforge peut être pris au cours ou en dehors des repas.

L'adaptation individuelle de la dose de chacun des composants (amlodipine et valsartan) est

recommandée avant de passer à l'association à dose fixe. Le passage direct de la monothérapie à

l'association à dose fixe peut être envisagé s’il est cliniquement justifié.

Pour des raisons de commodité, les patients qui prennent du valsartan et de l'amlodipine séparément

sous forme de comprimés ou de gélules, peuvent prendre à la place le dosage d'Exforge correspondant

aux mêmes doses de ces deux composants.

Altération de la fonction rénale

On ne dispose pas de données cliniques chez les patients présentant une altération sévère de la

fonction rénale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une

altération de la fonction rénale légère à modérée. En cas d’altération modérée de la fonction rénale, il

est conseillé de surveiller les taux de potassium et de créatinine.

Altération de la fonction hépatique

Exforge est contre-indiqué chez les patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique

(voir rubrique 4.3).

Les patients présentant une altération de la fonction hépatique ou des troubles dus à l'obstruction des

voies biliaires devront faire l’objet d’une attention particulière en cas d’administration d’Exforge (voir

rubrique 4.4). Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique légère à modérée

sans cholestase, la dose maximale recommandée de valsartan est de 80 mg. Les recommandations de

posologie de l’amlodipine n’ont pas été établies chez les patients atteints d’insuffisance hépatique

légère à modérée. Lors du passage à l’amlodipine ou à Exforge chez les patients hypertendus éligibles

(voir rubrique 4.1) présentant une altération de la fonction hépatique , la plus faible dose d’amlodipine

disponible en monothérapie ou d’amlodipine dans une association, respectivement, doit être utilisée.

Sujets âgés (65 ans et plus)

Une attention est requise lors de l’augmentation des doses chez les sujets âgés. Lors du passage à

l’amlodipine ou à Exforge chez les sujets âgés hypertendus éligibles (voir rubrique 4.1), la plus faible

dose d’amlodipine disponible en monothérapie ou d’amlodipine dans une association, respectivement,

doit être utilisée.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’Exforge chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie orale.

Il est recommandé de prendre Exforge avec de l’eau.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité aux substances actives, aux dihydropyridines ou à l’un des excipients

mentionnés à la rubrique 6.1.

• Altération sévère de la fonction hépatique, cirrhose biliaire ou cholestase.

• L’association d’Exforge à des médicaments contenant de l’aliskiren chez les patients présentant

un diabète ou une insuffisance rénale (DFG <60 ml/min/1,73 m

) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

• 2

ème

et 3

ème

trimestres de grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

• Hypotension sévère.

• Choc (y compris choc cardiogénique).

• Obstruction de la voie d’éjection du ventricule gauche (par exemple, cardiomyopathie

hypertrophique obstructive et sténose aortique de degré élevé).

• Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après un infarctus aigu du myocarde.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’amlodipine au cours d’une crise hypertensive n’ont pas été

établies.

Grossesse

Les Antagonistes des Récepteurs de l’Angiotensine II (ARA II) ne doivent pas être débutés au cours

de la grossesse. Les patientes qui envisagent une grossesse doivent passer à des traitements

antihypertenseurs alternatifs ayant un profil de sécurité établi pour une utilisation pendant la grossesse,

à moins que la poursuite du traitement par un ARA II soit considérée comme essentielle. En cas de

diagnostic de grossesse, le traitement par un ARA II doit être arrêté immédiatement, et, si nécessaire,

un traitement alternatif doit être démarré (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Déplétion sodée et/ou volémique

Une hypotension excessive a été observée chez 0,4 % des patients traités par Exforge pour une

hypertension artérielle non compliquée dans des études contrôlées contre placebo. Une hypotension

symptomatique peut survenir chez des patients avec un système rénine-angiotensine activé (tels que

les patients présentant une déplétion volémique et/ou sodée recevant des doses élevées de diurétiques)

qui reçoivent un traitement par antagonistes des récepteurs de l'angiotensine. Il est recommandé de

corriger cette hypotension avant l'administration d'Exforge ou d'instaurer une surveillance médicale

étroite au début du traitement.

En cas de survenue d’une hypotension avec Exforge, placer le patient en position couchée et perfuser

au besoin du sérum physiologique en intraveineux. Le traitement peut être repris, une fois la pression

artérielle stabilisée.

Hyperkaliémie

La prise concomitante de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs du potassium, de

substituts du sel contenant du potassium ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter les taux

sériques de potassium (héparine, etc.) doit être faite avec précaution et s'accompagner d'un contrôle

fréquent de la kaliémie.

Sténose de l’artère rénale

Exforge doit être utilisé avec précaution pour traiter l’hypertension chez des patients présentant une

sténose de l’artère rénale unilatérale ou bilatérale ou une sténose artérielle sur rein unique, étant donné

l’augmentation possible de l’urée sanguine et de la créatinine sérique chez de tels patients.

Transplantation rénale

Il n'existe à ce jour aucune expérience de la sécurité d'emploi d'Exforge chez des patients ayant

récemment subit une transplantation rénale.

Altération de la fonction hépatique

Le valsartan est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voie biliaire. La demi-vie de

l’amlodipine est augmentée et son ASC (Aire Sous la Courbe) est plus grande chez les patients atteints

d’insuffisance hépatique ; les recommandations posologiques n’ont pas été établies. En cas

d’administration d’Exforge, une surveillance particulière devra être instaurée chez les patients qui

présentent une altération de la fonction hépatique légère à modérée ou des troubles dus à l'obstruction

des voies biliaires.

Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique légère à modérée sans cholestase,

la dose maximale recommandée de valsartan est de 80 mg.

Altération de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique d'Exforge n'est nécessaire lors d'une altération faible à modérée de la

fonction rénale (DFG > 30 ml/min/1,73 m²). En cas d’altération modérée de la fonction rénale, il est

conseillé de surveiller les taux de potassium et de créatinine.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pas être traités par le valsartan

(antagoniste de l'angiotensine II) ; leur système rénine-angiotensine est altéré par cette maladie.

Angiœdèmes

Des angiœdèmes, y compris un gonflement du larynx et de la glotte, entrainant une obstruction des

voies aériennes et/ou un gonflement du visage, des lèvres, du pharynx et/ou de la langue ont été

rapportés chez des patients traités par le valsartan. Certains de ces patients ont eu des antécédents

d’angiœdèmes avec d’autres médicaments, y compris les IEC. Exforge doit être immédiatement

interrompu chez les patients qui développent des angiœdèmes et ne doit pas être ré-administré.

Insuffisance cardiaque/post infarctus du myocarde

Du fait de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, des modifications de la fonction

rénale sont à prévoir chez les individus à risque. Chez les patients présentant une insuffisance

cardiaque sévère dont la fonction rénale peut dépendre de l'activité du système rénine-angiotensine-

aldostérone, le traitement par des IEC ou par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine a été

associé à une oligurie et/ou une augmentation progressive de l’urée sanguine et (dans de rares cas) à

une insuffisance rénale aiguë et/ou au décès. Des résultats similaires ont été rapportés avec le

valsartan. L’évaluation des patients présentant une insuffisance cardiaque ou en post infarctus du

myocarde doit toujours comprendre une évaluation de la fonction rénale.

Dans une étude à long terme de l'amlodipine, contrôlée contre placebo (PRAISE-2), réalisée chez des

patients présentant une insuffisance cardiaque d'origine non ischémique de grade III ou IV de la classe

NYHA (New York Heart Association Classification), l'amlodipine a été associée à une augmentation

des cas rapportés d'œdème pulmonaire ; l'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque versus

placebo n’était cependant pas significative.

Les inhibiteurs calciques dont l’amlodipine doivent être utilisés avec précaution chez les patients

atteints d’insuffisance cardiaque congestive parce qu’ils peuvent augmenter le risque d’évènements

cardiovasculaires et de mortalité.

Rétrécissement aortique et mitral

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, les patients présentant un rétrécissement mitral ou un

rétrécissement aortique important qui n’est pas très serré devront faire l’objet d’une attention

particulière.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’IEC, d’ARAII ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension,

d’hyperkaliémie, et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë).

En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren, n’est

pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se

faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction

rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être

associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Exforge n'a été étudié que dans la population des patients hypertendus.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions communes à l'association

Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée avec Exforge et d’autres médicaments.

Associations à prendre en compte

Autres antihypertenseurs

Les antihypertenseurs couramment utilisés (ex. alpha-bloquants, diurétiques) et les autres

médicaments qui peuvent provoquer une hypotension comme effet indésirable (ex. antidépresseurs

tricycliques, alpha-bloquants pour le traitement de l’hyperplasie bénigne de la prostate) peuvent

augmenter l’effet antihypertenseur de l’association.

Interactions liées à l'amlodipine

Association déconseillée

Pamplemousse ou jus de pamplemousse

L’administration concomitante d’amlodipine avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse n’est

pas recommandée car la biodisponibilité peut être augmentée chez certains patients, ce qui peut

entraîner une augmentation des effets hypotenseurs.

Associations nécessitant des précautions d'emploi

Inhibiteurs du CYP3A4

L’utilisation concomitante d’amlodipine avec des inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4

(inhibiteurs de la protéase, antifongiques azolés, macrolides tels que l’érythromycine ou la

clarithromycine, le vérapamil ou le diltiazem) peut donner lieu à une augmentation significative de la

concentration plasmatique d’amlodipine. La traduction clinique de ces variations pharmacocinétiques

peut être plus prononcée chez le sujet âgé. Par conséquent, une surveillance clinique et un ajustement

de la dose pourront être nécessaires.

Inducteurs du CYP3A4 (anticonvulsivants [ex. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne,

fosphénytoïne, primidon], rifampicine, extrait de millepertuis)

Lors de la co-administration d’inducteurs connus du CYP3A4, la concentration plasmatique

d’amlodipine peut varier. Par conséquent, la pression artérielle doit être surveillée et une adaptation

posologique doit être envisagée pendant et après la prise concomitante d’un médicament, en particulier

avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, rifampicine, millepertuis [hypericum

perforatum]).

Simvastatine

L’administration concomitante de doses multiples de 10 mg d’amlodipine avec 80 mg de simvastatine

a entraîné une augmentation de l’exposition à la simvastatine de 77 % par rapport à la simvastatine

seule. Il est recommandé de limiter la dose de simvastatine à 20 mg par jour chez les patients recevant

de l’amlodipine.

Dantrolène (perfusion)

Chez l’animal, une fibrillation ventriculaire et un collapsus cardio-vasculaire létaux ont été observés

en association avec une hyperkaliémie après l’administration de vérapamil et de dantrolène

intraveineux. Compte tenu du risque d’hyperkaliémie, il est recommandé d’éviter l’administration

concomitante d’inhibiteurs calciques comme l’amlodipine chez les patients susceptibles de présenter

une hyperthermie maligne et dans la prise en charge de l’hyperthermie maligne.

Tacrolimus

Il existe un risque d’augmentation du taux sanguin de tacrolimus lorsqu’il est administré avec de

l’amlodipine. Afin d’éviter la toxicité du tacrolimus, l’administration d’amlodipine chez un patient

recevant du tacrolimus nécessite une surveillance du taux sanguin de tacrolimus ainsi qu’un

ajustement de la dose de tacrolimus si nécessaire.

Associations à prendre en compte

Autres

Dans les études d’interactions cliniques, l’amlodipine n’a pas affecté les propriétés

pharmacocinétiques de l’atorvastatine, la digoxine, la warfarine ou la ciclosporine.

Interactions liées au valsartan

Associations déconseillées

Lithium

Des augmentations réversibles de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques ont été rapportées

en cas d'administration concomitante de lithium avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de

l’angiotensine ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, dont le valsartan. Par

conséquent, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée en cas d’administration

concomitante. Si un diurétique est également administré, le risque de toxicité liée au lithium pourrait

être d’autant plus important avec Exforge.

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substituts du sel contenant du

potassium et autres substances susceptibles d'augmenter les taux de potassium

Une surveillance de la kaliémie est conseillée en cas d’association concomitante d’un médicament

modifiant les taux de potassium avec le valsartan.

Associations nécessitant des précautions d'emploi

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris inhibiteurs sélectifs de COX-2, acide

acétylsalicylique (> 3 g/jour) et AINS non sélectifs

Une diminution de l’effet antihypertenseur est possible en cas d'administration concomitante

d'antagonistes de l'angiotensine II et d'AINS. De ce fait, l'utilisation concomitante d'antagonistes de

l'angiotensine II et d'AINS peut conduire à un risque accru d'aggravation de la fonction rénale et à une

augmentation de la kaliémie. Par conséquent, une surveillance de la fonction rénale en début de

traitement et une hydratation du patient est recommandée.

Inhibiteurs du transporteur d’influx (rifampicine, ciclosporine) ou du transporteur d’efflux (ritonavir)

Les résultats d’une étude in vitro menée sur du tissu hépatique humain ont montré que le valsartan est

un substrat du transporteur hépatique d’influx OATP1B1 et du transporteur hépatique d’efflux MRP2.

L’administration concomitante d’inhibiteurs du transporteur d’influx (rifampicine, ciclosporine) ou du

transporteur d’efflux (ritonavir) peut augmenter l’exposition systémique du valsartan.

Double blocage du SRAA avec les ARAII, les IEC ou l’aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du SRAA par l’utilisation

concomitante d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements

indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant

l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA

(voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Autres

Aucune interaction cliniquement significative n'a été mise en évidence entre le valsartan administré en

monothérapie et les substances suivantes : cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol,

indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Amlodipine

Chez la femme, la sécurité d’emploi de l’amlodipine au cours de la grossesse n’a pas été établie. Dans

les études chez l’animal, une reprotoxicité a été observée à doses élevées (voir rubrique 5.3).

L’utilisation au cours de la grossesse n’est recommandée que si aucune alternative plus sûre n’est

disponible et lorsque la maladie elle-même présente des risques plus importants pour la mère et le

foetus.

Valsartan

L’utilisation d’Antagonistes des Récepteurs de l’Angiotensine II (ARA II) est déconseillée pendant le

trimestre de grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des ARA II est contre-indiquée pendant les

ème

et 3

ème

trimestres de grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de tératogénicité après exposition aux

IEC au 1

trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure ; cependant une petite augmentation

du risque ne peut être exclue. Bien qu’il n’existe aucune donnée épidémiologique contrôlée sur le

risque avec les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II), des risques similaires

peuvent exister pour cette classe de médicaments. Les patientes qui envisagent une grossesse doivent

passer à des traitements antihypertenseurs alternatifs ayant un profil de sécurité établi pour une

utilisation pendant la grossesse, à moins que la poursuite du traitement par un ARA II soit considérée

comme essentielle. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARA II doit être arrêté

immédiatement, et, si nécessaire, un traitement alternatif doit être démarré.

Chez l’homme, une exposition à un traitement par ARA II au cours des 2

ème

et 3

ème

trimestres de la

grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale,

oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né

(insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition aux ARA II à partir du 2

ème

trimestre de la grossesse il est recommandé de faire

une échographie afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveaux-nés de mères traitées par ARA II doivent être étroitement surveillés sur le plan

tensionnel (hypotension) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

L’amlodipine est excrétée dans le lait maternel. La proportion de dose maternelle reçue par le

nourrisson a été estimée à un intervalle interquartile de 3 à 7 %, avec un maximum de 15 %. L’effet de

l’amlodipine sur les nourrissons est inconnu. Aucune information n’étant disponible concernant

l’utilisation d’Exforge durant l’allaitement, par conséquent, Exforge n’est pas recommandé et des

traitements alternatifs avec des profils de sécurité durant l’allaitement mieux établis sont préférables,

en particulier lors de l’allaitement d’un nouveau né ou d’un prématuré.

Fertilité

Il n’y a pas d’études cliniques de fécondité avec Exforge.

Valsartan

Le valsartan n’a pas d’effet sur la capacité de reproduction du rat mâle ou femelle à des doses orales

allant jusqu’à 200 mg/kg/jour. Cette dose correspond à 6 fois la dose recommandée chez l’homme

exprimée en mg/m

(les calculs prennent comme hypothèse une dose orale de 320 mg/jour et un poids

du patient de 60 kg).

Amlodipine

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes ont été rapportées

chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes

concernant l’effet potentiel de l’amlodipine sur la fécondité. Dans une étude menée chez le rat, des

effets indésirables ont été détectés sur la fertilité des mâles (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients recevant Exforge qui conduisent des véhicules automobiles ou utilisent des machines

doivent être informés qu'ils peuvent être occasionnellement sujets à des sensations vertigineuses ou

une fatigue.

L’amlodipine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à

utiliser des machines. Si les patients traités par l’amlodipine présentent des sensations vertigineuses,

des maux de tête, une fatigue ou des nausées, leur aptitude à réagir peut être altérée.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La sécurité d’emploi d'Exforge a été évaluée dans cinq études cliniques contrôlées chez 5 175 patients,

parmi lesquels 2 613 ont reçu du valsartan en association avec de l'amlodipine. Les effets indésirables

suivants sont survenus le plus fréquemment ou sont les plus importants ou les plus sévères :

rhinopharyngite, grippe, hypersensibilité, céphalées, syncope, hypotension orthostatique, œdèmes,

œdèmes avec signe positif du godet, œdème facial, œdèmes périphériques, fatigue, bouffées

vasomotrices, asthénie et bouffées de chaleur.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par fréquence, comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent

(≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare

(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classes de systèmes

d’organes

MedDRA

Effets indésirables

Fréquence

Exforge

Amlodipine

Valsartan

Infections et

infestations

Rhinopharyngite

Fréquent

Grippe

Fréquent

Affections

hématologiques et

du système

lymphatique

Hémoglobine et hématocrite

diminués

Fréquence

indéterminée

Leucopénie

Très rare

Neutropénie

Fréquence

indéterminée

Thrombopénie, parfois avec

purpura

Très rare

Fréquence

indéterminée

Affections du

système immunitaire

Hypersensibilité

Rare

Très rare

Fréquence

indéterminée

Troubles du

métabolisme et de la

nutrition

Hyperglycémie

Très rare

Hyponatrémie

Peu fréquent

Affections

psychiatriques

Dépression

Peu fréquent

Anxiété

Rare

Insomnie/troubles du

sommeil

Peu fréquent

Troubles de l’humeur

Peu fréquent

Confusion

Rare

Affections du

système nerveux

Troubles de la coordination

Peu fréquent

Sensations vertigineuses

Peu fréquent

Fréquent

Sensations vertigineuses

orthostatiques

Peu fréquent

Dysgeusie

Peu fréquent

Syndrome extra-pyramidal

Fréquence

indéterminée

Maux de tête

Fréquent

Hypertonie

Très rare

Paresthésies

Peu fréquent

Neuropathie périphérique,

neuropathie

Très rare

Somnolence

Peu fréquent

Fréquent

Syncope

Peu fréquent

Tremblements

Peu fréquent

Hypoesthésie

Peu fréquent

Affections oculaires

Troubles visuels

Rare

Peu fréquent

Baisse de la vision

Peu fréquent

Affections de

l'oreille et du

labyrinthe

Acouphènes

Rare

Peu fréquent

Vertiges

Peu fréquent

Affections

cardiaques

Palpitations

Peu fréquent

Fréquent

Syncope

Rare

Tachycardie

Peu fréquent

Arythmies (notamment

bradycardie, tachycardie

ventriculaire et fibrillation

auriculaire)

Très rare

Infarctus du myocarde

Très rare

Affections

vasculaires

Bouffées vasomotrices

Fréquent

Hypotension

Rare

Peu fréquent

Hypotension orthostatique

Peu fréquent

Vascularite

Très rare

Fréquence

indéterminée

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Toux

Peu fréquent

Très rare

Peu fréquent

Dyspnée

Peu fréquent

Douleur pharyngolaryngée

Peu fréquent

Rhinite

Peu fréquent

Affections gastro-

intestinales

Gêne abdominale, douleurs

abdominales hautes

Peu fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Modifications du transit

intestinal

Peu fréquent

Constipation

Peu fréquent

Diarrhées

Peu fréquent

Sécheresse buccale

Peu fréquent

Dyspepsie

Peu fréquent

Gastrite

Très rare

Hyperplasie gingivale

Très rare

Nausées

Peu fréquent

Fréquent

Pancréatite

Très rare

Vomissements

Peu fréquent

Affections

hépatobiliaires

Test de la fonction hépatique

anormal, incluant une

augmentation du taux

sanguin de bilirubine

Très rare*

Fréquence

indéterminée

Hépatite

Très rare

Cholestase intrahépatique,

ictère

Très rare

Affections de la peau

et du tissus sous-

cutané

Alopécie

Peu fréquent

Angiœdème

Très rare

Fréquence

indéterminée

Dermatose bulleuse

Fréquence

indéterminée

Erythème

Peu fréquent

Erythème polymorphe

Très rare

Exanthème

Rare

Peu fréquent

Hyperhidrose

Rare

Peu fréquent

Réactions de

photosensibilité

Peu fréquent

Prurit

Rare

Peu fréquent

Fréquence

indéterminée

Purpura

Peu fréquent

Rash cutané

Peu fréquent

Fréquence

indéterminée

Décoloration de la peau

Peu fréquent

Urticaire et autres formes

d’éruption

Très rare

Dermatite exfoliatrice

Très rare

Syndrome de Stevens-

Johnson

Très rare

Œdème de Quincke

Très rare

Nécrolyse épidermique

toxique

Fréquence

indéterminée

Affections musculo-

squelettiques et

systémiques

Arthralgie

Peu fréquent

Douleur dorsale

Peu fréquent

Gonflement articulaire

Peu fréquent

Spasmes musculaires

Rare

Peu fréquent

Myalgie

Peu fréquent

Fréquence

indéterminée

Gonflement des chevilles

Fréquent

Sensation de lourdeur

Rare

Affections du rein et

des voies urinaires

Augmentation du taux

sanguin de créatinine

Fréquence

indéterminée

Troubles de la miction

Peu fréquent

Nycturie

Peu fréquent

Pollakiurie

Rare

Peu fréquent

Polyurie

Rare

Insuffisance rénale et

altération de la fonction

rénale

Fréquence

indéterminée

Affections des

organes de

reproduction et du

sein

Impuissance

Peu fréquent

Dysfonction érectile

Rare

Gynécomastie

Peu fréquent

Troubles généraux et

anomalies au site

d'administration

Asthénie

Fréquent

Peu fréquent

Gêne, malaise

Peu fréquent

Fatigue

Fréquent

Peu fréquent

Œdème facial

Fréquent

Bouffées vasomotrices,

bouffées de chaleur

Fréquent

Douleur thoracique non

cardiaque

Peu fréquent

Œdème

Fréquent

Œdème périphérique

Fréquent

Douleur

Peu fréquent

Œdème avec signe positif du

godet

Fréquent

Investigations

Augmentation du taux

sanguin de potassium

Fréquence

indéterminée

Prise de poids

Peu fréquent

Perte de poids

Peu fréquent

* Évoquant généralement une cholestase

Informations supplémentaires sur l'association

L’œdème périphérique, un effet indésirable connu de l’amlodipine, a été généralement observé à une

incidence plus faible chez les patients qui ont reçu l’association amlodipine/valsartan que ceux qui ont

reçu l’amlodipine seule. Dans des essais cliniques en double aveugle, contrôlés, l’incidence des

œdèmes périphériques en fonction de la dose était la suivante :

% des patients qui ont présenté

des œdèmes périphériques

Valsartan (mg)

160

320

Amlodipine

(mg)

3,0

5,5

2,4

1,6

0,9

2,5

8,0

2,3

5,4

2,4

3,9

3,1

4,8

2,3

2,1

2,4

10,3

9,0

9,5

L’incidence moyenne des œdèmes périphériques, calculée à partir des données obtenues avec chaque

dose, était de 5,1% avec l’association amlodipine/valsartan.

Informations supplémentaires sur les composants individuels

Les effets indésirables précédemment rapportés avec l'un des composants individuels (amlodipine ou

valsartan) peuvent également être des effets indésirables potentiels avec Exforge, même s'ils n'ont pas

été observés dans les essais cliniques ou au cours de la commercialisation.

Amlodipine

Fréquent

Somnolence, sensation vertigineuse, palpitations, douleur abdominale, nausée,

œdèmes des chevilles.

Peu fréquent

Insomnie, changement de l’humeur (y compris anxiété), dépression, tremblement,

dysgueusie, syncope, hypoesthésie, trouble visuel (y compris diplopie),

acouphène, hypotension, dyspnée, rhinite, vomissement, dyspepsie, alopécie,

purpura, changement de coloration cutanée, hyperhidrose, prurit, exanthème,

myalgie, crampes musculaires, douleur, trouble de la miction, augmentation de la

fréquence urinaire, impuissance, gynécomastie, douleur thoracique, malaise,

augmentation du poids, diminution du poids.

Rare

Confusion.

Très rare

Leucocytopénie, thrombocytopénie, réactions allergiques, hyperglycémie,

hypertonie, neuropathie périphérique, infarctus du myocarde, arythmie (y compris

bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire), vascularite,

pancréatite, gastrite, hyperplasie gingivale, hépatite, ictère, élévation des enzymes

hépatiques*, angiœdème, érythème polymorphe, urticaire, dermatite exfoliatrice,

syndrome de Stevens-Johnson, œdème de Quincke, photosensibilité.

Indéterminé

Nécrolyse épidermique toxique

* évoquant généralement une cholestase

Des cas exceptionnels de syndrome extrapyramidal ont été rapportés.

Valsartan

Indéterminé

Diminution de l’hémoglobine, diminution de l’hématocrite, neutropénie,

thrombopénie, augmentation de la kaliémie, augmentation des valeurs de la

fonction hépatique y compris une augmentation de la bilirubinémie, insuffisance

rénale et altération de la fonction rénale, augmentation de la créatininémie,

angioedèmes, myalgie, vascularite, hypersensibilité y compris maladie sérique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Symptômes

Il n'y a pas de données concernant le surdosage avec Exforge. Le tableau clinique du surdosage avec le

valsartan serait probablement dominé par une hypotension prononcée avec des sensations

vertigineuses. Le surdosage avec l'amlodipine pourrait provoquer une importante vasodilatation

périphérique et, peut-être, une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique prononcée et

probablement prolongée, notamment un choc fatal ont été rapportées avec l’amlodipine.

Des cas d’oedème pulmonaire non cardiogénique ont été rarement signalés à la suite d'un surdosage en

amlodipine qui peut apparaître de façon retardée (24-48 heures après l'ingestion) et nécessiter une

assistance ventilatoire. Des mesures de réanimation précoces (y compris une surcharge liquidienne)

pour maintenir la perfusion et le débit cardiaque peuvent être des facteurs déclenchants.

Traitement

En cas d’ingestion récente, l’éventualité de provoquer un vomissement et d’effectuer un lavage

gastrique devra être considérée. L'administration de charbon activé à des volontaires sains

immédiatement après l'ingestion d'amlodipine ou dans les deux heures qui ont suivi a diminué de

manière significative l'absorption de l'amlodipine. En cas d'hypotension cliniquement significative due

à un surdosage avec Exforge, il faut instituer un traitement de soutien cardiovasculaire actif, avec une

surveillance fréquente de la fonction cardiaque et respiratoire, surélever les extrémités et contrôler la

volémie et la diurèse. Un vasoconstricteur peut être utilisé pour restaurer le tonus vasculaire et la

pression artérielle, à condition qu'il n'y ait pas de contre-indication à son utilisation. Le gluconate de

calcium administré par voie intraveineuse peut être utile pour inverser les effets du blocage des canaux

calciques.

Il est peu probable que le valsartan et l'amlodipine puissent être éliminés par hémodialyse.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents agissant sur le système rénine-angiotensine ; antagonistes de

l'angiotensine II, associations ; antagonistes de l'angiotensine II et inhibiteurs calciques, Code ATC :

C09DB01

Exforge associe deux antihypertenseurs dotés de mécanismes complémentaires pour contrôler la

pression artérielle chez les patients présentant une hypertension artérielle essentielle : l'amlodipine

appartient à la classe des inhibiteurs calciques et le valsartan à la classe des antagonistes de

l'angiotensine II. L'association de ces substances a un effet antihypertenseur synergique, diminuant la

pression artérielle de manière plus importante que chacun des composants administré seul.

Amlodipine/valsartan

L'association d'amlodipine et de valsartan entraîne une réduction dose-dépendante et additive de la

pression artérielle sur tout l'intervalle de doses thérapeutiques. L'effet antihypertenseur d'une dose

unique de l'association a persisté pendant 24 heures.

Essais contrôlés contre placebo

Plus de 1 400 patients hypertendus ont reçu Exforge une fois par jour au cours de deux essais contrôlés

contre placebo. Des adultes présentant une hypertension artérielle essentielle non compliquée légère à

modérée (pression artérielle diastolique moyenne en position assise  95 et < 110 mm Hg) ont été

inclus. Les patients présentant des risques cardiovasculaires élevés (insuffisance cardiaque, diabète de

type I et diabète de type II mal contrôlé et antécédent d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire

cérébral au cours de l'année précédente) ont été exclus.

Essais contrôlés contre comparateur actif chez les patients non-répondeurs à une monothérapie

Un essai multicentrique randomisé, en double aveugle, contrôlé contre un produit actif, sur groupes

parallèles, a mis en évidence une normalisation de la pression artérielle (pression artérielle diastolique

résiduelle en position assise < 90 mm Hg à la fin de l'essai) chez les patients insuffisamment contrôlés

sous valsartan 160 mg chez 75 % des patients traités par l'amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg et chez

62 % des patients traités par l'amlodipine/valsartan 5 mg/160 mg contre 53 % des patients restés sous

valsartan 160 mg. L'addition d'amlodipine 10 mg et 5 mg a entraîné une réduction supplémentaire de

la pression artérielle systolique/diastolique de 6,0/4,8 mm Hg et de 3,9/2,9 mm Hg respectivement par

rapport aux patients restés sous valsartan 160 mg uniquement.

Un essai multicentrique randomisé, en double aveugle, contrôlé contre un produit actif, sur groupes

parallèles, a mis en évidence une normalisation de la pression artérielle (pression artérielle diastolique

résiduelle en position assise < 90 mm Hg à la fin de l'essai) chez les patients insuffisamment contrôlés

sous amlodipine 10 mg chez 78 % des patients traités par l'amlodipine/valsartan 10 mg/160 mg contre

67 % des patients restés sous amlodipine 10 mg. L'addition de valsartan 160 mg a entraîné une

réduction supplémentaire de la pression artérielle systolique/diastolique de 2,9/2,1 mm Hg par rapport

aux patients restés sous amlodipine 10 mg uniquement.

Exforge a également été étudié dans le cadre d'une étude contrôlée contre un produit actif chez

130 patients hypertendus avec une pression artérielle diastolique moyenne en position

assise ≥ 110 mm Hg et < 120 mm Hg. Dans cette étude (pression artérielle initiale 171/113 mm Hg),

un traitement par Exforge 5 mg/160 mg augmenté à 10 mg/160 mg a permis de réduire la pression

artérielle en position assise de 36/29 mm Hg contre 32/28 mm Hg avec un traitement par

lisinopril/hydrochlorothiazide 10 mg/12,5 mg augmenté à 20 mg/12,5 mg.

Dans deux études de suivi à long terme, l'effet d'Exforge s'est maintenu sur plus d'un an. L'interruption

subite d'Exforge n'a pas été associée à une augmentation rapide de la pression artérielle.

Aucune influence de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique ou de l’indice de masse corporel (≥30 kg/m

<30 kg/m

) n’a été mise en évidence lors du traitement par Exforge.

Exforge n'a pas été étudié dans une population autre que chez les patients hypertendus. Le valsartan a

été étudié chez les patients avec un post infarctus du myocarde et souffrant d’une insuffisance

cardiaque. L’amlodipine a été étudiée chez les patients avec un angor chronique stable, avec un angor

vasospastique et avec une cardiopathie ischémique documentée par angiographie.

Amlodipine

L'amlodipine contenue dans Exforge inhibe l'entrée transmembranaire des ions calcium dans le muscle

cardiaque et le muscle lisse vasculaire. Le mécanisme de l'action antihypertensive de l'amlodipine est

lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire, entraînant une diminution des

résistances vasculaires périphériques et de la pression artérielle. Les données expérimentales suggèrent

que l'amlodipine se lie aux sites de fixation à la fois à ceux des dihydropyridines et des non

dihydropyridines. La contraction du muscle cardiaque et du muscle lisse vasculaire dépendent de

l'entrée des ions calcium extracellulaires dans ces cellules par des canaux ioniques spécifiques.

Après l'administration de doses thérapeutiques à des patients hypertendus, l'amlodipine entraîne une

vasodilatation qui se traduit par une réduction des valeurs tensionnelles en position couchée ou debout.

Ces baisses de la pression artérielle ne s'accompagnent pas d'une modification significative de la

fréquence cardiaque ou des taux plasmatiques de catécholamines en cas d'administration au long

cours.

Les concentrations plasmatiques sont corrélées à l'effet chez les patients jeunes comme chez les

patients âgés.

Chez les patients hypertendus avec une fonction rénale normale, des doses thérapeutiques

d'amlodipine ont entraîné une diminution des résistances vasculaires rénales et une augmentation du

taux de filtration glomérulaire et du flux plasmatique rénal efficace, sans modification de la fraction de

filtration ou de la protéinurie.

Chez les patients avec une fonction ventriculaire normale traités par l'amlodipine, les mesures

hémodynamiques de la fonction cardiaque au repos et au cours de l'effort (ou de la stimulation) ont

généralement montré une légère augmentation de l'index cardiaque, sans influence significative sur le

dP/dt ou sur la pression ou le volume diastolique du ventricule gauche, comme avec les autres

inhibiteurs calciques. Dans les études hémodynamiques, l'amlodipine n'a pas été associée à un effet

inotrope négatif lorsqu'elle a été administrée à doses thérapeutiques à des animaux et à des volontaires

sains, même en cas de co-administration avec des bêtabloquants chez l’homme.

L'amlodipine ne modifie pas la fonction du nœud sinusal ou la conduction auriculoventriculaire chez

les animaux ou volontaires sains. Dans les études cliniques dans lesquelles l'amlodipine a été

administrée en association avec des bêtabloquants à des patients soit hypertendus soit angoreux, aucun

effet indésirable n'a été observé sur les paramètres électrocardiographiques.

Utilisation chez les patients hypertendus

Une étude de morbi-mortalité randomisée en double aveugle intitulée Antihypertensive and

Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) a été menée pour comparer des

traitements récents : amlodipine 2,5-10 mg/jour (inhibiteur calcique) ou lisinopril 10-40 mg/jour (IEC)

en traitements de première intention, à un diurétique thiazidique, la chlorthalidone 12,5-25 mg/jour

dans l’hypertension légère à modérée.

Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont été randomisés et suivis pendant une

durée moyenne de 4,9 ans. Les patients présentaient au moins un autre facteur de risque de maladie

cardiaque coronarienne, incluant : antécédents d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire

cérébral (plus de 6 mois avant l’inclusion) ou autre maladie cardiovasculaire athéroscléreuse

confirmée (total 51,5 %), diabète de type 2 (36,1 %), HDL-cholestérol < 35 mg/dl ou < 0,906 mmol/l

(11,6 %), hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par électrocardiographie ou

échocardiographie (20,9 %), tabagisme (21,9 %).

Le critère d’évaluation principal était un critère composite de maladie coronarienne fatale ou

d’infarctus du myocarde non fatal. Il n’a pas été observé de différence significative sur le critère

principal entre les traitements à base d’amlodipine et les traitements à base de chlorthalidone : rapport

de risque (RR) 0,98, IC à 95 % (0,90-1,07), p = 0,65. Parmi les critères secondaires, l’incidence

d’insuffisance cardiaque (élément d’un critère composite d’événements cardiovasculaires combinés) a

été significativement plus élevée dans le groupe amlodipine que dans le groupe chlorthalidone (10,2 %

contre 7,7 %, RR 1,38, IC à 95 % [1,25-1,52], p < 0,001). Cependant, il n’y a pas eu de différence

significative dans la mortalité toute cause entre les traitements à base d’amlodipine et les traitements à

base de chlorthalidone : RR 0,96, IC à 95 % [0,89-1,02], p = 0,20.

Valsartan

Le valsartan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II actif par voie orale, puissant et

spécifique. Il agit de manière sélective sur le récepteur AT

responsable des effets connus de

l'angiotensine II. L'augmentation des taux plasmatiques d'angiotensine II après le blocage du récepteur

par le valsartan peut stimuler le récepteur AT

non bloqué qui semble contrebalancer l'effet du

récepteur AT

. Le valsartan n'a pas d'activité agoniste partielle au niveau du récepteur AT

et a une

affinité beaucoup plus importante (environ 20 000 fois) pour le récepteur AT

que pour le récepteur

Le valsartan n'inhibe pas l'enzyme de conversion, également connue sous le nom de kininase II, qui

transforme l'angiotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Les antagonistes de

l'angiotensine II ne devraient pas provoquer de toux dans la mesure où ils n'agissent pas sur l'enzyme

de conversion et ne potentialisent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P. Les études

cliniques comparant le valsartan et un IEC ont montré que l'incidence d'une toux sèche était

significativement plus faible (p < 0,05) sous valsartan que sous IEC (2,6 % contre 7,9 %

respectivement). Au cours d'une étude clinique incluant des patients avec des antécédents de toux

sèche sous IEC, 19,5 % des sujets sous valsartan et 19,0 % des sujets sous diurétique thiazidique ont

présentés une toux contre 68,5 % des sujets sous IEC (p < 0,05). Le valsartan ne se lie à aucun autre

récepteur hormonal et ne bloque aucun canal ionique dont l'importance pour la régulation

cardiovasculaire soit connue.

L'administration de valsartan à des patients hypertendus permet d'obtenir une baisse tensionnelle sans

modification de la fréquence cardiaque.

L'effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 heures chez la plupart des patients après une dose

orale unique, la réduction tensionnelle maximale étant obtenue dans les 4 à 6 heures. L'effet

antihypertenseur persiste pendant les 24 heures qui suivent la prise. Lors d'administration répétée, une

baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2 à 4 semaines, quelle que soit la dose

choisie, et elle se maintient pendant le traitement au long cours. L'interruption subite du traitement par

le valsartan n'a pas été associée à un effet rebond ou à d'autres événements indésirables.

Autre : double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un IEC avec un ARA II a été analysée au cours de deux larges essais

randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with

Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in

Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie

cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte

des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et

atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique

significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a

été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou

d’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la

similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie

diabétique (voir rubrique 4.4).

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement

standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance

rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en

raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire

et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le

groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels

que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le

groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Linéarité

La pharmacocinétique de l'amlodipine et celle du valsartan sont linéaires.

Amlodipine/valsartan

Après administration orale d'Exforge, les concentrations plasmatiques maximales du valsartan et de

l'amlodipine sont atteintes en 3 et 6 à 8 heures respectivement. La vitesse et le taux d'absorption

d'Exforge sont équivalents à la biodisponibilité du valsartan et de l'amlodipine lorsqu'ils sont

administrés sous forme de comprimés séparés.

Amlodipine

Absorption : après administration orale de doses thérapeutiques d'amlodipine seule, les concentrations

plasmatiques maximales d'amlodipine sont atteintes en 6 à 12 heures. La biodisponibilité absolue varie de

64 à 80 %. La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas modifiée par la prise de nourriture.

Distribution : le volume de distribution est d'environ 21 l/kg. Les études in vitro ont montré que

l'amlodipine circulante est liée à environ 97,5 % aux protéines plasmatiques.

Biotransformation : l'amlodipine est presque entièrement (à environ 90 %) métabolisée dans le foie en

métabolites inactifs.

Élimination : l'élimination plasmatique de l'amlodipine est biphasique, avec une demi-vie d'élimination

terminale d'environ 30 à 50 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes après

7 à 8 jours d'administration continue. Dix pour cent de la molécule mère et 60 % des métabolites sont

excrétés dans les urines.

Valsartan

Absorption : après administration orale de valsartan seul, les concentrations plasmatiques maximales

de valsartan sont atteintes en 2 à 4 heures. La biodisponibilité absolue moyenne est de 23 %. La

nourriture diminue l'exposition (mesurée par l'ASC) au valsartan d'environ 40 % et la concentration

plasmatique maximale (C

max

) d'environ 50 %, même si 8 h environ après l'administration, les taux

plasmatiques de valsartan sont similaires, que le patient ait été à jeun ou non. Toutefois, cette

réduction de l'ASC ne s'accompagne pas d'une réduction cliniquement significative de l'effet

thérapeutique et le valsartan peut donc être administré au cours ou en dehors des repas.

Distribution : le volume de distribution à l'état d'équilibre du valsartan après administration

intraveineuse est d'environ 17 litres, ce qui indique que le valsartan ne diffuse pas de manière

importante dans les tissus. La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94 à 97 %) ; il se lie

principalement à l'albumine.

Biotransformation : le valsartan ne subit pas de transformation importante puisqu’environ 20 %

seulement de la dose sont récupérés sous forme de métabolites. Un métabolite hydroxy a été identifié

dans le plasma à faibles concentrations (moins de 10 % de l'ASC du valsartan). Ce métabolite est

pharmacologiquement inactif.

Élimination : le valsartan se caractérise par une décroissance cinétique multiexponentielle (t

½α

< 1 h et

½ß

environ 9 h). Le valsartan est principalement éliminé dans les fèces (environ 83 % de la dose) et

dans les urines (environ 13 % de la dose), essentiellement sous forme inchangée. Après administration

intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan est d'environ 2 l/h et sa clairance rénale est de

0,62 l/h (environ 30 % de la clairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.

Groupes de populations spécifiques

Population pédiatrique (moins de 18 ans)

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez l'enfant.

Sujets âgés (65 ans et plus)

Le temps d'obtention de la concentration plasmatique maximale d'amlodipine est similaire chez les

patients jeunes et chez les patients âgés. Chez les patients âgés, la clairance de l'amlodipine a tendance

à diminuer, entraînant des augmentations de l'aire sous la courbe (ASC) et de la demi-vie

d'élimination. L’exposition systémique moyenne (ASC) du valsartan est supérieure de 70% chez le

sujet âgé par rapport au sujet jeune ; dès lors, la prudence est requise lors de l’augmentation de la

posologie.

Altération de la fonction rénale

La pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas influencée de manière significative par l'altération de

la fonction rénale. Aucune corrélation n'a été constatée entre la fonction rénale et l'exposition

systémique au valsartan, ce qui était attendu avec une substance dont la clairance rénale ne représente

que 30 % de la clairance plasmatique totale.

Altération de la fonction hépatique

Des données cliniques très limitées sont disponibles concernant l’administration d’amlodipine chez les

patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients insuffisants hépatiques présentent une

diminution de la clairance de l'amlodipine avec pour conséquence une augmentation d'environ 40 à

60 % de l'ASC. Chez les patients atteints de maladie hépatique chronique légère à modérée,

l'exposition (mesurée par les valeurs de l'ASC) au valsartan est en moyenne deux fois plus importante

que celle retrouvée chez les volontaires sains (appariés pour l'âge, le sexe et le poids). Il convient

d'administrer le produit avec précaution chez les patients atteints de maladie hépatique (voir

rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité préclinique

Amlodipine/Valsartan

Les événements indésirables observés dans les études animales et qui sont susceptibles d'avoir une

pertinence clinique sont les suivants :

Des signes histopathologiques d'inflammation de l'estomac glandulaire ont été observés chez des rats

mâles à une exposition correspondant à environ 1,9 (valsartan) et 2,6 (amlodipine) fois les doses

cliniques de 160 mg de valsartan et de 10 mg d'amlodipine. A des niveaux d'exposition plus élevés, on

a observé une ulcération et une érosion de la muqueuse gastrique à la fois chez les femelles et chez les

mâles. Des modifications similaires ont également été observées dans le groupe valsartan seul

(exposition 8,5 à 11,0 fois la dose clinique de 160 mg de valsartan).

Une augmentation de l'incidence et de la sévérité de la basophilie tubulaire rénale/hyalinisation, de la

dilatation et des cylindres ainsi qu'une inflammation interstitielle lymphocytaire et une hypertrophie

artériolaire médiale ont été retrouvées à une exposition de 8 à 13 (valsartan) et de 7 à 8 (amlodipine)

fois les doses cliniques de 160 mg de valsartan et de 10 mg d'amlodipine. Des modifications similaires

ont été retrouvées dans le groupe valsartan seul (exposition 8,5 à 11,0 fois la dose clinique de 160 mg

de valsartan).

Dans une étude du développement embryo-fœtal chez le rat, une augmentation de l'incidence de

dilatation des uretères, de malformation des sternèbres et de non ossification des phalanges des pattes

avant a été observée à des expositions d'environ 12 (valsartan) et 10 (amlodipine) fois les doses

cliniques de 160 mg de valsartan et de 10 mg d'amlodipine. Une dilatation des uretères a également été

retrouvée dans le groupe valsartan seul (exposition 12 fois la dose clinique de 160 mg de valsartan).

Seuls des signes modestes de toxicité maternelle (réduction modérée du poids corporel) ont été

obtenus dans cette étude. La dose sans effet observé sur le développement a été constatée à 3

(valsartan) et 4 (amlodipine) fois l'exposition clinique (sur la base de l'ASC).

En ce qui concerne les composants individuels, aucun potentiel mutagène, clastogène ou carcinogène

n'a été mis en évidence.

Amlodipine

Reprotoxicité

Les études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retard de la mise bas, une durée

prolongée du travail et une diminution de la survie de la descendance à des doses environ 50 fois

supérieures à la dose maximale recommandée chez l’homme sur une base en mg/kg.

Altération de la fécondité

Il n’a été observé aucun effet sur la fécondité chez des rats traités par l’amlodipine (mâles pendant

64 jours et femelles pendant 14 jours avant l’accouplement) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour

(huit fois* la dose maximale recommandée chez l’homme de 10 mg sur une base en mg/m

). Dans une

autre étude menée chez le rat dans laquelle les rats mâles ont été traités par du bésilate d’amlodipine

pendant 30 jours à une dose comparable à la dose administrée chez l’homme basée en mg/kg, on a

trouvé une diminution des taux plasmatiques de l’hormone folliculo-stimulante et de la testostérone et

ainsi qu’une diminution de la densité du sperme et du nombre de spermatides matures et de cellules de

Sertoli.

Pouvoirs cancérigène et mutagène

Des rats et des souris traités par l’amlodipine dans l’alimentation pendant deux ans, à des

concentrations calculées pour délivrer des posologies quotidiennes de 0,5 ; 1,25 et 2,5 mg/kg/jour,

n’ont montré aucun signes de cancérogénicité. La dose maximale (pour la souris similaire et pour les

rats deux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base en mg/m²) a été proche

de la dose maximale tolérée pour la souris mais non pour le rat.

Des études de mutagénicité n’ont révélé aucun effet lié au médicament que ce soit au niveau génique

ou chromosomique.

* Sur la base d’un patient pesant 50 kg

Valsartan

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,

toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction et

de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Chez le rat, des doses toxiques maternelles (600 mg/kg/jour) dans les derniers jours de la gestation et

de la lactation, ont entraîné une survie et un gain pondéral inférieurs ainsi qu’un retard de croissance

(décollement de l’auricule, ouverture du conduit auditif) chez la progéniture (voir rubrique 4.6). Ces

doses chez le rat (600 mg/kg/jour) représentent environ 18 fois la dose maximale recommandée chez

l’humain sur la base de mg/m² (les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour et un patient de

60 kg).

Lors des études non cliniques de sécurité, l’administration chez le rat de fortes doses de valsartan (200

à 600 mg/kg de poids corporel) a entraîné une diminution des paramètres relatifs aux globules rouges

(érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et l’apparition de signes probants d’altération de

l’hémodynamique rénale (urée sanguine légèrement augmentée, hyperplasie tubulaire rénale et

basophilie chez les mâles). Ces doses chez le rat (200 à 600 mg/kg/jour) représentent environ 6 à

18 fois la dose maximale recommandée chez l’humain sur la base de mg/m² (les calculs supposent une

dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg).

Des doses comparables chez le ouistiti ont entraîné des altérations similaires mais plus sévères, en

particulier au niveau rénal, où les altérations ont évolué vers une néphropathie incluant une

augmentation de l’urée sanguine et de la créatinine.

On a également observé une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales dans les deux

espèces. On a jugé que toutes ces altérations résultaient de l’activité pharmacologique du valsartan, qui

produit une hypotension prolongée, particulièrement chez le ouistiti. L’hypertrophie des cellules

juxtaglomérulaires rénales ne semble pas être pertinente aux doses thérapeutiques de valsartan chez

l’humain.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Exforge 5 mg/80 mg comprimés pelliculés

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline

Crospovidone (type A)

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Enrobage

Hypromellose, type de substitution 2910 (3 mPa.s)

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

Macrogol 4000

Talc

Exforge 5 mg/160 mg comprimés pelliculés

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline

Crospovidone (type A)

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Enrobage

Hypromellose, type de substitution 2910 (3 mPa.s)

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

Macrogol 4000

Talc

Exforge 10 mg/160 mg comprimés pelliculés

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline

Crospovidone (type A)

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Enrobage

Hypromellose, type de substitution 2910 (3 mPa.s)

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

Macrogol 4000

Talc

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes PVC/PVDC. Une plaquette contient 7, 10 ou 14 comprimés pelliculés.

Présentations : 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 ou 280 comprimés pelliculés et conditionnements multiples

contenant 280 (4x70 ou 20x14) comprimés pelliculés.

Plaquettes PVC/PVDC pour délivrance à l’unité. Une plaquette contient 7, 10 ou 14 comprimés

pelliculés.

Présentations : 56, 98 ou 280 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Exforge 5 mg/80 mg comprimés pelliculés

EU/1/06/370/001

EU/1/06/370/002

EU/1/06/370/003

EU/1/06/370/004

EU/1/06/370/005

EU/1/06/370/006

EU/1/06/370/007

EU/1/06/370/008

EU/1/06/370/025

EU/1/06/370/026

EU/1/06/370/027

EU/1/06/370/034

EU/1/06/370/037

Exforge 5 mg/160 mg comprimés pelliculés

EU/1/06/370/009

EU/1/06/370/010

EU/1/06/370/011

EU/1/06/370/012

EU/1/06/370/013

EU/1/06/370/014

EU/1/06/370/015

EU/1/06/370/016

EU/1/06/370/028

EU/1/06/370/029

EU/1/06/370/030

EU/1/06/370/035

EU/1/06/370/038

Exforge 10 mg/160 mg comprimés pelliculés

EU/1/06/370/017

EU/1/06/370/018

EU/1/06/370/019

EU/1/06/370/020

EU/1/06/370/021

EU/1/06/370/022

EU/1/06/370/023

EU/1/06/370/024

EU/1/06/370/031

EU/1/06/370/032

EU/1/06/370/033

EU/1/06/370/036

EU/1/06/370/039

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 17 janvier 2007

Date du dernier renouvellement : 22 novembre 2011

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

ANNEXE II

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES

LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du(des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots

Novartis Farma S.p.A.

Via Provinciale Schito 131

80058 Torre Annunziata (NA)

Italie

Novartis Farmacéutica S.A.

Gran Via de les Corts Catalanes, 764

08013 Barcelone

Espagne

Novartis Pharma GmbH

Roonstraße 25

D-90429 Nuremberg

Allemagne

Novartis Pharma GmbH

Sophie-Germain-Strasse 10

90443 Nuremberg

Allemagne

Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la

notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale.

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE

MISE SUR LE MARCHÉ

• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des

dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la

directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

Sans objet.

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

A. ÉTIQUETAGE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

ÉTUI CARTON POUR CONDITIONNEMENT UNITAIRE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Exforge 5 mg/80 mg comprimés pelliculés

amlodipine/valsartan

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 5 mg d'amlodipine (sous forme de bésylate d'amlodipine) et 80 mg de

valsartan.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé

7 comprimés pelliculés

14 comprimés pelliculés

28 comprimés pelliculés

30 comprimés pelliculés

56 comprimés pelliculés

90 comprimés pelliculés

98 comprimés pelliculés

280 comprimés pelliculés

56x1 comprimé pelliculé (unitaire)

98x1 comprimé pelliculé (unitaire)

280x1 comprimé pelliculé (unitaire)

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/06/370/001 7 comprimés pelliculés

EU/1/06/370/002 14 comprimés pelliculés

EU/1/06/370/003 28 comprimés pelliculés

EU/1/06/370/004 30 comprimés pelliculés

EU/1/06/370/005 56 comprimés pelliculés

EU/1/06/370/006 90 comprimés pelliculés

EU/1/06/370/007 98 comprimés pelliculés

EU/1/06/370/008 280 comprimés pelliculés

EU/1/06/370/025 56x1 comprimé pelliculé (unitaire)

EU/1/06/370/026 98x1 comprimé pelliculé (unitaire)

EU/1/06/370/027 280x1 comprimé pelliculé (unitaire)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Exforge 5 mg/80 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

CARTON INTERMÉDIAIRE POUR CONDITIONNEMENT MULTIPLE (SANS LA BLUE

BOX)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Exforge 5 mg/80 mg comprimés pelliculés

amlodipine/valsartan

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 5 mg d'amlodipine (sous forme de bésylate d'amlodipine) et 80 mg de

valsartan.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé

70 comprimés pelliculés. Composant d’un conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.

14 comprimés pelliculés. Composant d’un conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/06/370/034 280 comprimés pelliculés (4x70)

EU/1/06/370/037 280 comprimés pelliculés (20x14)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Exforge 5 mg/80 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

CARTON EXTÉRIEUR POUR CONDITIONNEMENT MULTIPLE (INCLUANT LA BLUE

BOX)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Exforge 5 mg/80 mg comprimés pelliculés

amlodipine/valsartan

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 5 mg d'amlodipine (sous forme de bésylate d'amlodipine) et 80 mg de

valsartan.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé

Conditionnement multiple : 280 (4 boîtes de 70) comprimés pelliculés

Conditionnement multiple : 280 (20 boîtes de 14) comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/06/370/034 280 comprimés pelliculés (4x70)

EU/1/06/370/037 280 comprimés pelliculés (20x14)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Exforge 5 mg/80 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS

THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Exforge 5 mg/80 mg comprimés pelliculés

amlodipine/valsartan

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

ÉTUI CARTON POUR CONDITIONNEMENT UNITAIRE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Exforge 5 mg/160 mg comprimés pelliculés

amlodipine/valsartan

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 5 mg d'amlodipine (sous forme de bésylate d'amlodipine) et 160 mg de

valsartan.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé

7 comprimés pelliculés

14 comprimés pelliculés

28 comprimés pelliculés

30 comprimés pelliculés

56 comprimés pelliculés

90 comprimés pelliculés

98 comprimés pelliculés

280 comprimés pelliculés

56x1 comprimé pelliculé (unitaire)

98x1 comprimé pelliculé (unitaire)

280x1 comprimé pelliculé (unitaire)

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/06/370/009 7 comprimés pelliculés

EU/1/06/370/010 14 comprimés pelliculés

EU/1/06/370/011 28 comprimés pelliculés

EU/1/06/370/012 30 comprimés pelliculés

EU/1/06/370/013 56 comprimés pelliculés

EU/1/06/370/014 90 comprimés pelliculés

EU/1/06/370/015 98 comprimés pelliculés

EU/1/06/370/016 280 comprimés pelliculés

EU/1/06/370/028 56x1 comprimé pelliculé (unitaire)

EU/1/06/370/029 98x1 comprimé pelliculé (unitaire)

EU/1/06/370/030 280x1 comprimé pelliculé (unitaire)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Exforge 5 mg/160 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

CARTON INTERMÉDIAIRE POUR CONDITIONNEMENT MULTIPLE (SANS LA BLUE

BOX)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Exforge 5 mg/160 mg comprimés pelliculés

amlodipine/valsartan

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 5 mg d'amlodipine (sous forme de bésylate d'amlodipine) et 160 mg de

valsartan.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé

70 comprimés pelliculés. Composant d’un conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.

14 comprimés pelliculés. Composant d’un conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/06/370/035 280 comprimés pelliculés (4x70)

EU/1/06/370/038 280 comprimés pelliculés (20x14)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Exforge 5 mg/160 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

CARTON EXTÉRIEUR POUR CONDITIONNEMENT MULTIPLE (INCLUANT LA BLUE

BOX)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Exforge 5 mg/160 mg comprimés pelliculés

amlodipine/valsartan

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 5 mg d'amlodipine (sous forme de bésylate d'amlodipine) et 160 mg de

valsartan.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé

Conditionnement multiple : 280 (4 boîtes de 70) comprimés pelliculés.

Conditionnement multiple : 280 (20 boîtes de 14) comprimés pelliculés.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/06/370/035 280 comprimés pelliculés (4x70)

EU/1/06/370/038 280 comprimés pelliculés (20x14)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Exforge 5 mg/160 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS

THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Exforge 5 mg/160 mg comprimés pelliculés

amlodipine/valsartan

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

ÉTUI CARTON POUR CONDITIONNEMENT UNITAIRE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Exforge 10 mg/160 mg comprimés pelliculés

amlodipine/valsartan

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 10 mg d'amlodipine (sous forme de bésylate d'amlodipine) et 160 mg de

valsartan.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé

7 comprimés pelliculés

14 comprimés pelliculés

28 comprimés pelliculés

30 comprimés pelliculés

56 comprimés pelliculés

90 comprimés pelliculés

98 comprimés pelliculés

280 comprimés pelliculés

56x1 comprimé pelliculé (unitaire)

98x1 comprimé pelliculé (unitaire)

280x1 comprimé pelliculé (unitaire)

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/06/370/017 7 comprimés pelliculés

EU/1/06/370/018 14 comprimés pelliculés

EU/1/06/370/019 28 comprimés pelliculés

EU/1/06/370/020 30 comprimés pelliculés

EU/1/06/370/021 56 comprimés pelliculés

EU/1/06/370/022 90 comprimés pelliculés

EU/1/06/370/023 98 comprimés pelliculés

EU/1/06/370/024 280 comprimés pelliculés

EU/1/06/370/031 56x1 comprimé pelliculé (unitaire)

EU/1/06/370/032 98x1 comprimé pelliculé (unitaire)

EU/1/06/370/033 280x1 comprimé pelliculé (unitaire)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Exforge 10 mg/160 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

CARTON INTERMÉDIAIRE POUR CONDITIONNEMENT MULTIPLE (SANS LA BLUE

BOX)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Exforge 10 mg/160 mg comprimés pelliculés

amlodipine/valsartan

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 10 mg d'amlodipine (sous forme de bésylate d'amlodipine) et 160 mg de

valsartan.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé

70 comprimés pelliculés. Composant d’un conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.

14 comprimés pelliculés. Composant d’un conditionnement multiple. Ne peut être vendu séparément.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/06/370/036 280 comprimés pelliculés (4x70)

EU/1/06/370/039 280 comprimés pelliculés (20x14)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Exforge 10 mg/160 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

CARTON EXTÉRIEUR POUR CONDITIONNEMENT MULTIPLE (INCLUANT LA BLUE

BOX)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Exforge 10 mg/160 mg comprimés pelliculés

amlodipine/valsartan

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 10 mg d'amlodipine (sous forme de bésylate d'amlodipine) et 160 mg de

valsartan.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé

Conditionnement multiple : 280 (4 boîtes de 70) comprimés pelliculés.

Conditionnement multiple : 280 (20 boîtes de 14) comprimés pelliculés.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/06/370/036 280 comprimés pelliculés (4x70)

EU/1/06/370/039 280 comprimés pelliculés (20x14)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Exforge 10 mg/160 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS

THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Exforge 10 mg/160 mg comprimés pelliculés

amlodipine/valsartan

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

B. NOTICE

Notice : Information de l’utilisateur

Exforge 5 mg/80 mg comprimés pelliculés

Exforge 5 mg/160 mg comprimés pelliculés

Exforge 10 mg/160 mg comprimés pelliculés

amlodipine/valsartan

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des

informations importantes pour vous.

- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il

pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre

pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette

notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? :

1. Qu'est-ce que Exforge et dans quel cas est-il utilisé

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Exforge

3. Comment prendre Exforge

4. Quels sont les effets indésirables éventuels?

5. Comment conserver Exforge

6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Exforge et dans quel cas est-il utilisé

Les comprimés d'Exforge contiennent deux substances appelées amlodipine et valsartan. Ces deux

substances contribuent au contrôle de la tension artérielle lorsque celle-ci est trop élevée.

− L'amlodipine appartient à un groupe de substances appelées « inhibiteurs calciques ».

L'amlodipine empêche le calcium de traverser la paroi des vaisseaux sanguins, ce qui empêche

les vaisseaux sanguins de se rétrécir.

− Le valsartan appartient à un groupe de substances appelées « antagonistes des récepteurs de

l'angiotensine II ». L'angiotensine II est produite par le corps et elle provoque le rétrécissement

des vaisseaux sanguins, avec pour conséquence une augmentation de la tension artérielle. Le

valsartan agit en bloquant l'effet de l'angiotensine II.

Cela signifie que ces deux substances contribuent à empêcher le rétrécissement des vaisseaux

sanguins. De ce fait, les vaisseaux sanguins se relâchent et la tension artérielle diminue.

Exforge est utilisé pour traiter la tension artérielle élevée (hypertension) chez les patients adultes dont

la tension artérielle n'est pas suffisamment contrôlée soit par l'amlodipine soit par le valsartan, chacun

administré seul.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Exforge

Ne prenez jamais Exforge

− si vous êtes allergique à l’amlodipine ou à tout autre inhibiteur calcique. Ceci peut entraîner des

démangeaisons, une rougeur de la peau ou des difficultés à respirer.

− si vous êtes allergique au valsartan ou à l’un des autres composants contenus dans ce

médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Si vous pensez que vous êtes peut-être allergique,

parlez-en à votre médecin avant de prendre Exforge.

− si vous avez de graves problèmes hépatiques ou des problèmes biliaires tels que cirrhose biliaire

ou cholestase.

− si vous êtes enceinte de plus de 3 mois. (Il est également préférable d’éviter Exforge en début de

grossesse, voir rubrique Grossesse).

− si vous présentez une baisse sévère de la pression artérielle (hypotension).

− si vous présentez un rétrécissement de la valve aortique (sténose aortique) ou un choc

cardiogénique (une affection dans laquelle votre cœur est incapable d’apporter suffisamment de

sang à l’organisme).

− si vous souffrez d’une insuffisance cardiaque après une crise cardiaque.

− si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale et que vous êtes traité(e) par un médicament

contenant de l’aliskiren pour diminuer la pression artérielle.

Si vous êtes dans l’une des situations ci-dessus, ne prenez pas Exforge et parlez-en à votre

médecin.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Exforge :

− si vous êtes malade (vomissements ou diarrhée).

− si vous avez des problèmes hépatiques ou rénaux.

− si vous avez eu une greffe de rein ou si vous êtes informés que vous avez un rétrécissement des

artères rénales.

− si vous avez une affection touchant les glandes rénales qui s'appelle « hyperaldostéronisme

primaire ».

− si vous avez eu une insuffisance cardiaque ou si vous avez présenté une crise cardiaque. Suivez

attentivement les instructions de votre médecin pour la dose initiale. Votre médecin peut aussi

vérifier votre fonction rénale.

− si votre médecin vous a informé que vous avez un rétrécissement des valves du cœur (appelé

« sténose aortique ou mitrale ») ou que l'épaisseur de votre muscle cardiaque est augmentée de

manière anormale (ce que l'on appelle une « cardiomyopathie hypertrophique obstructive »).

− si vous avez présenté des gonflements, en particulier du visage et de la gorge, lors de la prise

d’autres médicaments (y compris les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine).

Si ces symptômes surviennent, arrêtez de prendre Exforge et contactez votre médecin

immédiatement. Vous ne devez jamais reprendre Exforge.

− si vous prenez l’un des médicaments suivants pour traiter une hypertension :

− un « inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) » (par exemple énalapril, lisinopril,

ramipril), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète.

− aliskiren.

Votre médecin pourra surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre pression

artérielle, et le taux des électrolytes (par ex. du potassium) dans votre sang.

Voir aussi les informations dans la rubrique « Ne prenez jamais Exforge ».

Si vous êtes dans l'une des situations ci-dessus, veuillez-en parler à votre médecin avant de

prendre Exforge.

Enfants et adolescents

L'utilisation d'Exforge n'est pas recommandée chez l'enfant et chez l'adolescent (âgés de moins de

18 ans).

Autres médicaments et Exforge

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout

autre médicament. Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou

prendre d'autres précautions. Il se peut, dans certains cas, que vous deviez arrêter l'un de ces

médicaments. Cela concerne particulièrement les médicaments énumérés ci-dessous :

− inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) ou aliskiren (voir aussi les informations dans les

rubriques « Ne prenez jamais Exforge » et « Avertissements et précautions ») ;

− diurétiques (un type de médicament qui augmente la quantité d’urine que vous produisez) ;

− lithium (un médicament utilisé pour traiter certains types de dépression) ;

− diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substituts du sel contenant du

potassium et autres substances susceptibles d'augmenter les taux de potassium ;

− certains types d’antidouleurs appelés anti-inflammatoires non stéroidiens (AINS) ou inhibiteurs

sélectifs de la cyclooxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2). Votre médecin peut également

vérifier votre fonction rénale ;

− médicaments anticonvulsivants (ex. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne,

primidone) ;

− extrait de millepertuis ;

− trinitrine/nitroglycérine et autres nitrates ou autres substances appelées « vasodilatateurs » ;

− médicaments utilisés dans le HIV/SIDA (ex. ritonavir, indinavir, nelfinavir) ;

− médicaments utilisés pour traiter des mycoses (ex. kétoconazole, itraconazole) ;

− médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes (tels que rifampicine,

érythromycine, clarithromycine, telithromycine) ;

− vérapamil, diltiazem (médicaments à visée cardiologique) ;

− simvastatine (médicament utilisé pour contrôler des taux élevés de cholestérol) ;

− dantrolène (perfusion pour traiter des anomalies graves de température corporelle) ;

− tacrolimus (utilisé pour contrôler la réponse immunitaire de votre organisme, ce qui permet à

votre corps d’accepter un greffon) ;

− médicaments utilisés en prévention du rejet de greffe (ciclosporine).

Exforge avec des aliments et boissons

Le pamplemousse et le jus de pamplemousse ne doivent pas être consommés par les personnes

recevant Exforge. Ceci est dû au fait que le pamplemousse et le jus de pamplemousse peuvent

conduire à une augmentation des taux sanguins de la substance active amlodipine, pouvant induire une

augmentation imprévue de l’effet hypotenseur d’Exforge.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou prévoyez d’être) enceinte. Votre médecin

vous recommandera normalement d’arrêter de prendre Exforge avant de débuter une grossesse ou dès

que vous savez que vous êtes enceinte et vous recommandera de prendre un autre médicament à la

place d’Exforge. Exforge est déconseillé en début de grossesse (3 premiers mois), et il ne doit pas être

pris si vous êtes enceinte de plus de 3 mois, car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez

l’enfant à naître s’il est pris après le troisième mois de grossesse.

Allaitement

Prévenez votre médecin si vous allaitez ou si vous êtes sur le point de débuter l’allaitement. Il a été

démontré que l’amlodipine est excrétée dans le lait maternel en petites quantités. Exforge n’est pas

recommandé pour les mères qui allaitent, et votre médecin peut choisir un autre traitement pour vous

si vous souhaitez allaiter, en particulier si votre enfant est un nouveau-né, ou s’il est né

prématurément.

Demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ce médicament peut provoquer des étourdissements. Cela peut affecter votre concentration. Ainsi, si

vous n’êtes pas sûr de la manière dont vous réagirez au traitement par ce médicament, ne conduisez

pas, n’utilisez pas de machines ou n’exercez pas toute autre activité qui nécessite une concentration.

3. Comment prendre Exforge

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.

Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute. Cela vous aidera à obtenir les meilleurs résultats

possibles et à diminuer le risque d'effets indésirables.

La dose usuelle d'Exforge est d'un comprimé par jour.

− Il est préférable de prendre votre médicament tous les jours à la même heure.

− Avaler les comprimés avec un verre d’eau.

− Vous pouvez prendre Exforge au cours ou en dehors des repas. Ne prenez pas Exforge avec du

pamplemousse ou du jus de pamplemousse.

Selon la manière dont vous allez réagir au traitement, votre médecin pourra vous proposer une dose

plus forte ou plus faible.

Ne pas dépasser la dose prescrite.

Exforge et les patients âgés (âgés de 65 ans et plus)

Votre médecin doit prendre des précautions lorsqu’il augmente votre dose.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à

votre médecin ou à votre pharmacien.

Si vous avez pris plus d’Exforge que vous n’auriez dû

Si vous avez pris trop de comprimés d'Exforge, ou si quelqu’un d’autre que vous a pris vos

comprimés, consultez un médecin immédiatement. Un excès de liquide peut s'accumuler dans vos

poumons (oedème pulmonaire) provoquant un essoufflement qui peut se développer jusqu'à 24-

48 heures après la prise.

Si vous oubliez de prendre Exforge

Si vous oubliez de prendre ce médicament, prenez-le dès que vous vous en rendez compte. Puis prenez

la dose suivante au moment habituel. Toutefois, s'il est presque l’heure de prendre la dose suivante,

sautez la dose que vous avez oubliée. Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que

vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre Exforge

L’arrêt de votre traitement avec Exforge peut induire une aggravation de votre maladie. N’arrêtez pas

de prendre votre médicament sauf si votre médecin vous le demande.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne

surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Certains effets indésirables peuvent être graves et demandent une attention médicale

immédiate :

Quelques patients ont présenté les effets indésirables graves suivants (pouvant affecter jusqu’à

1 personne sur 1 000). Si vous présentez l'un de ces effets, prévenez immédiatement votre

médecin :

Réaction allergique avec des symptômes tels que éruption, démangeaisons, gonflement du visage ou

des lèvres ou de la langue, difficulté à respirer, tension artérielle basse (impression de s'évanouir,

sensation de tête vide).

Autres effets indésirables possibles d’Exforge :

Fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : grippe ; nez bouché, mal de gorge et gêne

pour avaler ; maux de tête ; gonflement des bras, des mains, des jambes, des chevilles ou des pieds ;

fatigue ; asthénie (faiblesse) ; rougeur et sensation de chaleur du visage et/ou du cou.

Peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : sensations vertigineuses ; nausées et

douleur abdominale ; sécheresse de la bouche ; somnolence, picotements ou engourdissement des

mains ou des pieds ; vertige ; accélération des battements du cœur, y compris palpitations ; sensations

vertigineuses au passage en position debout ; toux ; diarrhée ; constipation ; éruption cutanée, rougeur

de la peau ; gonflement des articulations, mal de dos ; douleurs articulaires.

Rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) : sensation d'anxiété ; bourdonnements dans les

oreilles (acouphènes) ; évanouissement ; envies d'uriner plus fréquentes que la normale ou impression

de plus grande urgence à uriner ; impossibilité d'avoir ou de maintenir une érection ; sensation de

lourdeur ; tension artérielle basse avec des symptômes tels que sensations vertigineuses, sensation de

tête vide ; transpiration excessive ; éruption cutanée sur tout le corps ; démangeaisons ; spasmes

musculaires.

Si vous présentez un de ces effets sous une forme sévère, veuillez-en informer votre médecin.

Effets indésirables rapportés avec l'amlodipine seule ou le valsartan seul et qui sont soit non-

observés avec Exforge soit observés plus fréquemment qu’avec Exforge :

Amlodipine

Consultez votre médecin immédiatement si vous présentez l’un des effets indésirables suivants,

sévères et très rares après la prise de ce médicament :

- Respiration sifflante soudaine, douleur thoracique, essoufflement ou difficultés respiratoires.

- Gonflement des paupières, du visage ou des lèvres.

- Gonflement de la langue et de la gorge entraînant de grandes difficultés respiratoires.

- Réactions cutanées sévères, notamment éruption cutanée intense, urticaire, rougeur de la peau

sur l’ensemble du corps, démangeaisons sévères, apparition de vésicules, desquamation et

gonflement de la peau, inflammation des muqueuses (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse

épidermique toxique) ou autres réactions allergiques.

- Crise cardiaque, battements cardiaques anormaux.

- Inflammation du pancréas pouvant entraîner une douleur abdominale et dorsale sévère

accompagnée d’un très grand malaise.

Les effets indésirables suivants ont été observés. Si l’un de ces effets devient gênant ou s’il dure plus

d’une semaine, vous devez contacter votre médecin.

Fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : Sensations vertigineuses, somnolence ;

palpitations (conscience de vos battements cardiaques) ; bouffées vasomotrices, gonflement des

chevilles (œdème) ; douleur abdominale, mal au cœur (nausées).

Peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : Changement de l’humeur, anxiété,

dépression, insomnie, tremblements, anomalies du goût, évanouissements, perte de la sensation de

douleur ; troubles visuels, baisse de la vision, tintements dans les oreilles ; diminution de la pression

artérielle ; éternuements et écoulement nasal provoqués par une inflammation de la muqueuse du nez

(rhinite) ; indigestion, vomissements (nausées) ; chute des cheveux, augmentation de la transpiration,

démangeaisons cutanées, changement de coloration de la peau ; difficultés pour uriner, augmentation

des envies d’uriner la nuit, augmentation du nombre de mictions ; incapacité à obtenir une érection,

gêne ou augmentation des seins chez l’homme, douleur, malaise, douleurs musculaires, crampes

musculaires ; augmentation ou diminution du poids.

Rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) : Confusion.

Très rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) : Diminution du nombre des globules

blancs, diminution des plaquettes sanguines pouvant entraîner une formation anormale d’hématomes

ou des saignements fréquents (lésions des globules rouges) ; augmentation du sucre dans le sang

(hyperglycémie) ; gonflement des gencives, ballonnement abdominal (gastrite) ; anomalies de la

fonction hépatique, inflammation du foie (hépatite), jaunissement de la peau (ictère), élévation des

enzymes hépatiques pouvant avoir un effet sur certaines analyses médicales ; augmentation de la

tension musculaire ; inflammation des vaisseaux sanguins, souvent accompagnée d’une éruption

cutanée, sensibilité à la lumière ; troubles associant une rigidité, des tremblements et/ou troubles du

mouvement.

Valsartan

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) : Diminution des

globules rouges, fièvre, angine ou lésions dans la bouche dues à des infections ; apparition spontanée

de saignements ou de bleus ; taux élevé de potassium dans le sang ; résultats anormaux des tests

hépatiques ; diminution de la fonction rénale et fonction rénale fortement diminuée ; gonflement

principalement du visage et de la gorge ; douleurs musculaires ; éruptions cutanées, boutons rouge-

violacés ; fièvre ; démangeaisons ; réaction allergique, apparition de cloques sur la peau (signe de

dermatite bulleuse).

Si vous présentez l'un de ces effets, parlez-en immédiatement à votre médecin.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous

pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration

décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage

d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Exforge

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et la plaquette

après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.

N'utilisez pas Exforge si l'emballage est endommagé ou présente des signes de dégradation.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Exforge

Exforge 5 mg/80 mg comprimés pelliculés

Les substances actives d'Exforge sont l'amlodipine (sous forme de bésylate d'amlodipine) et le

valsartan. Chaque comprimé contient 5 mg d'amlodipine et 80 mg de valsartan.

Les autres composants sont la cellulose microcristalline ; la crospovidone (type A) ; la silice colloïdale

anhydre ; le stéarate de magnésium ; l'hypromellose (type de substitution 2910 (3 mPa.s)) ; le

macrogol 4000 ; le talc ; le dioxyde de titane (E171) ; l'oxyde de fer jaune (E172).

Exforge 5 mg/160 mg comprimés pelliculés

Les substances actives d'Exforge sont l'amlodipine (sous forme de bésylate d'amlodipine) et le

valsartan. Chaque comprimé contient 5 mg d'amlodipine et 160 mg de valsartan.

Les autres composants sont la cellulose microcristalline ; la crospovidone (type A) ; la silice colloïdale

anhydre ; le stéarate de magnésium ; l'hypromellose (type de substitution 2910 (3 mPa.s)) ; le

macrogol 4000 ; le talc ; le dioxyde de titane (E171) ; l'oxyde de fer jaune (E172).

Exforge 10 mg/160 mg comprimés pelliculés

Les substances actives d'Exforge sont l'amlodipine (sous forme de bésylate d'amlodipine) et le

valsartan. Chaque comprimé contient 10 mg d'amlodipine et 160 mg de valsartan.

Les autres composants sont la cellulose microcristalline ; la crospovidone (type A) ; la silice colloïdale

anhydre ; le stéarate de magnésium ; l'hypromellose (type de substitution 2910 (3 mPa.s)) ; le

macrogol 4000 ; le talc ; le dioxyde de titane (E171) ; l'oxyde de fer jaune (E172) ; l'oxyde de fer

rouge (E172).

Comment se présente Exforge et contenu de l’emballage extérieur

Les comprimés d'Exforge 5 mg/80 mg sont ronds et de couleur jaune foncé, portant l'inscription

« NVR » sur une face et « NV » sur l'autre face. Taille approximative : 8,20 mm de diamètre.

Les comprimés d'Exforge 5 mg/160 mg sont ovales et de couleur jaune foncé, portant l'inscription

« NVR » sur une face et « ECE » sur l'autre face. Taille approximative : 14,2 mm (longueur) x 5,7 mm

(largeur).

Les comprimés d'Exforge 10 mg/160 mg sont ovales et de couleur jaune clair, portant l'inscription

« NVR » sur une face et « UIC » sur l'autre face. Taille approximative : 14,2 mm (longueur) x 5,7 mm

(largeur).

Exforge est présenté dans des emballages contenant 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 ou 280 comprimés ainsi

qu’en conditionnements multiples comprenant 4 boîtes, contenant chacune 70 comprimés, ou

20 boîtes, contenant chacune 14 comprimés. Toutes les boîtes sont disponibles avec des plaquettes

standards ; les boîtes de 56, 98 et 280 comprimés sont en plus disponibles avec des plaquettes

prédécoupées pour délivrance à l’unité.

Toutes les présentations peuvent ne pas être disponibles dans votre pays.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlande

Fabricant

Novartis Farma S.p.A.

Via Provinciale Schito 131

80058 Torre Annunziata (NA)

Italie

Novartis Farmacéutica S.A.

Gran Via de les Corts Catalanes, 764

08013 Barcelone

Espagne

Novartis Pharma GmbH

Roonstraße 25

D-90429 Nuremberg

Allemagne

Novartis Pharma GmbH

Sophie-Germain-Strasse 10

90443 Nuremberg

Allemagne

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le

représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva

SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas

Tel: +370 5 269 16 50

България

Novartis Bulgaria EOOD

Тел.: +359 2 976 98 28

Luxembourg/Luxemburg

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika

Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Magyarország

Novartis Hungária Kft.

Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark

Novartis Healthcare A/S

Tlf: +45 39 16 84 00

Malta

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +356 2122 2872

Deutschland

Novartis Pharma GmbH

Tel: +49 911 273 0

Nederland

Novartis Pharma B.V.

Tel: +31 88 04 52 111

Eesti

SIA Novartis Baltics Eesti filiaal

Tel: +372 66 30 810

Norge

Novartis Norge AS

Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E.

Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich

Novartis Pharma GmbH

Tel: +43 1 86 6570

España

Novartis Farmacéutica, S.A.

Tel: +34 93 306 42 00

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 375 4888

France

Novartis Pharma S.A.S.

Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.

Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska

Novartis Hrvatska d.o.o.

Tel. +385 1 6274 220

România

Novartis Pharma Services Romania SRL

Tel: +40 21 31299 01

Ireland

Novartis Ireland Limited

Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +386 1 300 75 50

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Novartis Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 5542 5439

Italia

Novartis Farma S.p.A.

Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland

Novartis Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος

Novartis Pharma Services Inc.

Τηλ: +357 22 690 690

Sverige

Novartis Sverige AB

Tel: +46 8 732 32 00

Latvija

SIA Novartis Baltics

Tel: +371 67 887 070

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Autres sources d’informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.