ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Alecensa 150 mg, gélules

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient du chlorhydrate d’alectinib équivalent à 150 mg d’alectinib.

Excipient(s) à effet notoire:

Chaque gélule contient 33,7 mg de lactose (monohydraté) et 6 mg de sodium (laurylsulfate de

sodium).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule blanche de 19,2 mm de longueur, portant la mention « ALE » imprimée sur la coiffe à l’encre

noire et la mention « 150 mg » imprimée sur le corps à l’encre noire.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement adjuvant du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) réséqué

Alecensa est indiqué en monothérapie dans le traitement adjuvant, après résection complète de la

tumeur, des patients adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) ALK-

positif à haut risque de récidive (voir rubrique 5.1 pour les critères de sélection).

Traitement du CBNPC avancé

Alecensa est indiqué en monothérapie en première ligne de traitement des patients adultes atteints d’un

CBNPC avancé ALK-positif.

Alecensa est indiqué en monothérapie dans le traitement du CBNPC avancé ALK-positif chez les

patients adultes préalablement traités par crizotinib.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Alecensa doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans

l’utilisation des médicaments anticancéreux.

Une méthode d’analyse d’ALK validée est nécessaire pour sélectionner les patients présentant un

CBNPC avec réarrangement du gène ALK (ALK-positif). Le statut ALK-positif du CBNPC doit être

établi avant l’instauration du traitement par Alecensa.

Posologie

La posologie recommandée d’Alecensa est de 600 mg (4 gélules de 150 mg) deux fois par jour au

cours d’un repas (posologie quotidienne totale de 1200 mg).

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sous-jacente sévère (Child-Pugh C), la posologie

initiale recommandée est de 450 mg deux fois par jour au cours d’un repas (posologie quotidienne

totale de 900 mg).

Durée de traitement

Traitement adjuvant du CBNPC réséqué

Le traitement par Alecensa doit être poursuivi jusqu’à récidive de la maladie, survenue d’une toxicité

inacceptable ou pendant 2 ans.

Traitement du CBNPC avancé

Le traitement par Alecensa doit être poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou survenue d’une

toxicité inacceptable.

Retard ou omission d’une dose

En cas d’omission d’une prise d’Alecensa, la dose omise doit être prise immédiatement sauf s’il reste

moins de 6 heures avant la prochaine dose. Les patients ne doivent pas prendre deux doses en même

temps pour compenser une dose omise. En cas de vomissement suite à une dose d’Alecensa, les

patients doivent prendre la prochaine dose telle que planifiée.

Adaptations posologiques

La gestion des événements indésirables peut nécessiter une réduction de la posologie, une interruption

temporaire ou un arrêt de traitement par Alecensa. La posologie d’Alecensa doit être réduite par palier

de 150 mg deux fois par jour en fonction de la tolérance. Le traitement par Alecensa doit être

définitivement arrêté en cas d’intolérance à la dose de 300 mg deux fois par jour.

Les recommandations d’adaptation de la posologie sont décrites dans les Tableaux 1 et 2 ci-dessous.

Tableau 1 Schéma de réduction de la posologie

Schéma de réduction de la posologie

Palier de dose

Posologie

600 mg deux fois par jour

Première réduction de la posologie

450 mg deux fois par jour

Deuxième réduction de la posologie

300 mg deux fois par jour

Tableau 2 Recommandations d’adaptation de la posologie en cas d’effets indésirables spécifiques

(voir rubriques 4.4 et 4.8)

Grade CTCAE

Traitement par Alecensa

Pneumopathie interstitielle diffuse /

pneumopathie de tout grade de sévérité

Arrêter immédiatement et définitivement le

traitement par Alecensa si aucune autre cause de

maladie pulmonaire interstitielle / pneumopathie

n’a été identifiée.

Elévation du taux d’ALAT ou d’ASAT > 5 fois

la LSN avec un taux de bilirubine totale ≤ 2 fois

la LSN

Interrompre temporairement le traitement jusqu’au

retour à la valeur de référence ou ≤ 3 fois la LSN,

puis reprendre le traitement au palier de dose

inférieur (voir Tableau 1).

Elévation du taux d’ALAT ou d’ASAT > 3 fois

la LSN accompagnée d’une élévation du taux de

bilirubine totale > 2 fois la LSN en l’absence de

cholestase ou d’hémolyse

Arrêter définitivement le traitement par Alecensa.

Grade CTCAE

Traitement par Alecensa

Bradycardie

de Grade 2 ou de Grade 3

(symptomatique, potentiellement sévère et

médicalement significative, nécessitant une

intervention médicale)

Interrompre temporairement le traitement par

Alecensa jusqu’au retour à une bradycardie de

Grade ≤ 1 (asymptomatique) ou à une fréquence

cardiaque ≥ 60 bpm. Evaluer les médicaments

concomitants connus pour entraîner une

bradycardie, y compris les médicaments

antihypertenseurs.

Si un médicament concomitant favorisant la

bradycardie est identifié et arrêté, ou si sa

posologie est ajustée, reprendre le traitement par

Alecensa à la dernière dose administrée dès le

retour à une bradycardie de Grade ≤ 1

(asymptomatique) ou à une fréquence cardiaque

≥ 60 bpm.

Si aucun traitement concomitant favorisant la

bradycardie n’est identifié, ou si le traitement

concomitant favorisant la bradycardie n’est pas

arrêté ou sa posologie modifiée, reprendre le

traitement par Alecensa au palier de dose inférieur

(voir Tableau 1) dès le retour à une bradycardie de

Grade ≤ 1 (asymptomatique) ou à une fréquence

cardiaque ≥ 60 bpm.

Bradycardie

de Grade 4 (conséquences

menaçant le pronostic vital, nécessitant une

intervention urgente)

Arrêter définitivement le traitement par Alecensa

si aucun médicament concomitant favorisant la

bradycardie n’est identifié.

Si un traitement concomitant favorisant la

bradycardie est identifié et arrêté ou sa posologie

modifiée, reprendre le traitement au palier de dose

inférieur (voir Tableau 1) dès le retour à une

bradycardie de Grade ≤ 1 (asymptomatique) ou à

une fréquence cardiaque ≥ 60 bpm, avec des

contrôles fréquents comme cliniquement indiqué.

Arrêter définitivement le traitement par Alecensa

en cas de récidive.

Elévation des CPK > 5 fois la LSN

Interrompre temporairement le traitement par

Alecensa jusqu’au retour à la valeur de référence

ou à un taux ≤ 2,5 fois la LSN, puis reprendre le

traitement au même palier de dose.

Elévation des CPK > 10 fois la LSN ou

deuxième élévation des CPK > 5 fois la LSN

Interrompre temporairement le traitement par

Alecensa jusqu’au retour à la valeur de référence

ou à un taux ≤ 2,5 fois la LSN, puis reprendre le

traitement au palier de dose inférieur comme

indiqué dans le Tableau 1.

Grade CTCAE

Traitement par Alecensa

Anémie hémolytique avec un taux

d’hémoglobine < 10 g/dL (Grade ≥ 2)

Interrompre temporairement le traitement par

Alecensa jusqu’à résolution, puis reprendre le

traitement au palier de dose inférieur (voir Tableau

1).

ALAT = alanine aminotransférase, ASAT = aspartate aminotransférase, CPK = créatinine phosphokinase,

CTCAE = National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events, LSN = limite

supérieure de la normale.

Fréquence cardiaque inférieure à 60 battements par minute (bpm).

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la posologie initiale n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance

hépatique sous-jacente légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B). La posologie initiale

recommandée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sous-jacente sévère (Child-Pugh

C) est de 450 mg deux fois par jour (posologie quotidienne totale de 900 mg) (voir rubrique 5.2). Pour

tous les patients atteints d’insuffisance hépatique, une surveillance appropriée (par exemple,

marqueurs de la fonction hépatique) est recommandée (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique particulière n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance

rénale légère à modérée. Alecensa n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale

sévère. Cependant, l’élimination de l’alectinib par voie rénale étant négligeable, aucune adaptation

posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (voir rubrique 5.2).

Patients âgés (≥ 65 ans)

Les données limitées sur la tolérance et l’efficacité d’Alecensa chez les patients âgés de 65 ans et plus

ne suggèrent pas qu’une adaptation posologique soit nécessaire pour les patients âgés (voir rubrique

5.2). Aucune donnée n’est disponible pour les patients âgés de plus de 80 ans.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’Alecensa chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas

été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Patients de très haut poids corporel (>130 kg)

Bien que les simulations de pharmacocinétique (PK) sur Alecensa n’indiquent pas une faible

exposition chez les patients de très haut poids corporel (>130 kg), alectinib est largement distribué et

les études cliniques sur alectinib ont inclus des patients de poids corporel entre 36,9 et 123 kg. Aucune

donnée n’est disponible pour les patients de poids corporel supérieur à 130 kg.

Mode d’administration

Alecensa est destiné à une administration orale. Les gélules doivent être avalées entières et ne doivent

pas être ouvertes ou dissoutes. Elles doivent être prises au cours d’un repas (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à l’alectinib ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Pneumopathie interstitielle diffuse / Pneumopathie inflammatoire

Des cas de pneumopathie interstitielle diffuse / pneumopathie inflammatoire ont été rapportés lors des

essais cliniques avec Alecensa (voir rubrique 4.8). Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance

afin de déceler tout symptôme pulmonaire évocateur d’une pneumopathie. Alecensa doit être

immédiatement interrompu en cas de diagnostic de pneumopathie interstitielle diffuse / pneumopathie

inflammatoire et doit être définitivement arrêté si aucune autre cause potentielle de pneumopathie

interstitielle diffuse / pneumopathie inflammatoire n’a été identifiée (voir rubrique 4.2).

Hépatotoxicité

Des augmentations des taux d’alanine aminotransférase (ALAT) et d’aspartate aminotransférase

(ASAT) supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), ainsi que des augmentations du

taux de bilirubine supérieures à 3 fois la LSN sont survenues chez des patients inclus dans des essais

cliniques pivots avec Alecensa (voir rubrique 4.8). La majorité de ces événements est survenue

pendant les 3 premiers mois de traitement. Dans les essais cliniques pivots d’Alecensa, il a été

rapporté que trois patients avec une augmentation des ASAT ou ALAT de Grade 3-4 avaient des

lésions hépatiques d’origine médicamenteuse. Des augmentations simultanées des ALAT et ASAT

supérieures ou égales à 3 fois la LSN et de la bilirubine totale supérieure ou égale à 2 fois la LSN,

avec des phosphatases alcalines normales, ont été rapportées chez un patient traité par Alecensa dans

les essais cliniques.

La fonction hépatique, comprenant un dosage des ALAT, ASAT et de la bilirubine totale, doit faire

l’objet d’une surveillance à l’initiation du traitement puis toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers

mois de traitement. Par la suite, la surveillance doit être effectuée périodiquement, puisque des

événements peuvent survenir au-delà de 3 mois de traitement, avec un test plus fréquent chez les

patients qui présentent une augmentation des aminotransférases et de la bilirubine. En fonction de la

sévérité des effets indésirables, le traitement par Alecensa doit être interrompu puis repris au palier de

dose inférieur, ou arrêté définitivement tel que décrit dans le Tableau 2 (voir rubrique 4.2).

Myalgie sévère et augmentation des créatines phosphokinases (CPK)

Des myalgies ou des douleurs musculo-squelettiques ont été rapportées chez des patients dans les

essais pivots avec Alecensa, y compris des événements de Grade 3 (voir rubrique 4.8).

Une augmentation des CPK a été rapportée dans les essais pivots avec Alecensa, y compris des

événements de Grade 3 (voir rubrique 4.8). Le délai médian de survenue des augmentations des CPK

de Grade ≥ 3 était de 15 jours dans les essais cliniques (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673).

Les patients doivent être informés qu’ils doivent déclarer toute douleur, sensibilité ou faiblesse

musculaire inexpliquées. Le taux des CPK doit être évalué toutes les deux semaines durant le premier

mois de traitement et lorsqu’il est cliniquement indiqué chez des patients déclarant des symptômes.

Selon la sévérité de l’augmentation des CPK, le traitement par Alecensa doit être interrompu, puis

repris à la même dose ou à une dose inférieure (voir rubrique 4.2).

Bradycardie

Des cas de bradycardie symptomatique peuvent survenir avec Alecensa (voir rubrique 4.8). La

fréquence cardiaque et la pression artérielle doivent être surveillées si cliniquement indiqué. Une

adaptation de la posologie n’est pas nécessaire en cas de bradycardie asymptomatique (voir rubrique

4.2). Si les patients présentent une bradycardie symptomatique ou des événements menaçant le

pronostic vital, l’utilisation de traitements concomitants favorisant la bradycardie et de traitements

antihypertenseurs doit être évaluée et le traitement par Alecensa doit être adapté tel que décrit dans le

Tableau 2 (voir rubriques 4.2 et 4.5, « Les substrats de la glycoprotéine P (P-gp) » et « Les substrats

de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) »).

Anémie hémolytique

Des cas d’anémie hémolytique ont été rapportés avec Alecensa (voir rubrique 4.8). Si la concentration

d’hémoglobine est inférieure à 10 g/dL et qu’une anémie hémolytique est suspectée, le traitement par

Alecensa doit être interrompu et des analyses de laboratoire appropriées doivent être initiées. Si

l’anémie hémolytique est confirmée, le traitement par Alecensa doit être repris au palier de dose

inférieur dès la résolution tel que décrit dans le Tableau 2 (voir rubrique 4.2).

Perforation gastrointestinale

Des cas de perforations gastrointestinales ont été rapportés chez des patients à risque (par ex :

antécédent de diverticulite, métastases du tractus gastrointestinal, utilisation concomitante de

médicaments présentant un risque connu de perforation gastrointestinale) traités par alectinib.

L’interruption du traitement par Alecensa doit être envisagée chez les patients présentant une

perforation gastrointestinale. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de

perforations gastrointestinales et il doit leur être conseillé de consulter rapidement en cas de survenue

de tels signes et symptômes.

Photosensibilité

Des cas de photosensibilité à la lumière du jour ont été rapportés après une administration d’Alecensa

(voir rubrique 4.8). Il faut conseiller aux patients d’éviter l’exposition prolongée au soleil pendant le

traitement par Alecensa, et jusqu’à au moins 7 jours après l’arrêt du traitement. Il faut également

conseiller aux patients d’appliquer un écran solaire à large spectre anti-Ultraviolet A

(UVA)/Ultraviolet B (UVB) et un baume pour les lèvres (Indice de protection solaire [SPF] ≥ 50) afin

de se protéger contre les érythèmes solaires.

Toxicité embryo-fœtale

Alecensa peut entraîner des malformations fœtales lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Les

patientes en âge de procréer recevant Alecensa doivent utiliser des méthodes contraceptives hautement

efficaces durant le traitement et pendant au moins 5 semaines après l’arrêt du traitement par Alecensa

(voir rubriques 4.5, 4.6 et 5.3). Les patients de sexe masculin ayant des partenaires en âge de procréer

doivent utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces durant le traitement et pendant au

moins 3 mois après l’arrêt du traitement par Alecensa (voir rubriques 4.6 et 5.3).

Intolérance au lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une

intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et

du galactose (maladies héréditaires rares).

Contenu en sodium

Ce médicament contient 48 mg de sodium par dose journalière (1200 mg), ce qui équivaut à 2,4 % de

la dose journalière maximale de 2 g recommandée par l’OMS pour un adulte.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effets des autres médicaments sur alectinib

D’après les données obtenues in vitro, le CYP3A4 est la principale enzyme servant de médiateur sur le

métabolisme à la fois d’alectinib et de son principal métabolite actif (M4) et le CYP3A contribue à 40-

50 % du métabolisme hépatique total. Le métabolite M4 a montré une puissance et une activité

similaire in vitro contre ALK.

Inducteurs du CYP3A

L’administration concomitante, une fois par jour, de doses orales multiples de 600 mg de rifampicine,

un inducteur puissant du CYP3A, avec une dose orale unique de 600 mg d’alectinib a diminué la C

max

et l’ASC

inf

d’alectinib de respectivement 51 % et 73 % et a augmenté la C

max

et l’ASC

inf

du métabolite

M4 de respectivement 2,20 et 1,79 fois. L’effet sur l’exposition associée à alectinib et au métabolite

M4 était mineur, réduisant la C

max

et l’ASC

inf

de respectivement 4 % et 18 %. D’après les effets sur

l’exposition associée à alectinib et au métabolite M4, aucune adaptation posologique n’est nécessaire

en cas d’administration concomitante d’Alecensa et d’inducteurs du CYP3A. Une surveillance

appropriée est recommandée pour les patients prenant des inducteurs puissants du CYP3A (incluant

notamment la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine et le

millepertuis).

Inhibiteurs du CYP3A

L’administration concomitante, deux fois par jour, de doses orales multiples de 400 mg de

posaconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, avec une dose orale unique de 300 mg d’alectinib a

augmenté la C

max

et l’ASC

inf

d’alectinib de respectivement 1,18 et 1,75 fois, et a réduit la C

max

l’ASC du métabolite M4 de respectivement 71 % et 25 %. L’effet sur l’exposition associée à alectinib

et au métabolite M4 était mineur, réduisant la C

max

de 7 % et augmentant l’ASC

inf

de 1,36 fois.

D’après les effets sur l’exposition associée à alectinib et au métabolite M4, aucune adaptation

posologique n’est nécessaire en cas d’administration concomitante d’Alecensa et d’inhibiteurs du

CYP3A. Une surveillance appropriée est recommandée pour les patients prenant des inhibiteurs

puissants du CYP3A (incluant notamment le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, le

kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, le posaconzaole, le néfazodone, le pamplemousse ou les

oranges amères).

Médicaments augmentant le pH gastrique

Des doses multiples d’ésoméprazole, un inhibiteur de pompe à protons, 40 mg une fois par jour, n’a

démontré aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition associée à alectinib et au métabolite

M4. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire en cas d’administration

concomitante d’Alecensa et d’inhibiteurs de la pompe à protons ou autres médicaments augmentant le

pH gastrique (par ex : les antagonistes du récepteur H2 ou antiacides).

Effet des transporteurs sur la disposition d’alectinib

Le métabolite M4 est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Du fait qu’alectinib inhibe la P-gp, il

n’est pas attendu que l’administration concomitante avec un inhibiteur de la P-pg ait un effet pertinent

sur l’exposition au métabolite M4.

Effets de l’alectinib sur d’autres médicaments

Les substrats du CYP

In vitro, alectinib et son métabolite M4 montrent une faible inhibition temps-dépendant du CYP3A4 et

alectinib présente une faible induction potentielle du CYP3A4 et du CYP2B6 à des concentrations

cliniques.

Des doses multiples de 600 mg d’alectinib n’avaient aucune influence sur l’exposition du midazolam

(2 mg), un substrat sensible du CYP3A. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est

nécessaire en cas de co-administration avec des substrats du CYP3A.

Un risque d’induction du CYP2B6 et d’enzymes régulées par le pregnane X receptor (PXR) excepté le

CYP3A4 ne peut pas être complétement exclu. L’efficacité d’une administration concomitante de

contraceptifs oraux peut être réduite.

Les substrats de la P-gp

In vitro, alectinib et son principal métabolite actif M4 sont des inhibiteurs du transporteur d’efflux P-

gp. Par conséquent, alectinib et son métabolite M4 peuvent avoir le potentiel d’augmenter les

concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp co-administrés. Une surveillance appropriée est

recommandée en cas d’administration concomitante d’alectinib avec des substrats de la P-gp (par ex :

la digoxine, le dabigatran etexilate, le topotécan, le sirolimus, l’évérolimus, le nilotinib et le lapatinib).

Les substrats de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP)

In vitro, alectinib et son métabolite M4 sont des inhibiteurs du transporteur d’efflux BCRP. Par

conséquent, alectinib et son métabolite M4 peuvent avoir le potentiel d’augmenter les concentrations

plasmatiques des substrats de la BCRP co-administrés. Une surveillance appropriée est recommandée

en cas d’administration concomitante d’alectinib avec des substrats de la BCRP (par ex : le

méthotrexate, le mitoxantrone, le topotécan et le lapatinib).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à ne pas débuter une grossesse au cours de leur

traitement par Alecensa (voir rubrique 4.4).

Contraception chez les femmes traitées par Alecensa

Les patientes en âge de procréer recevant Alecensa doivent utiliser des méthodes contraceptives

hautement efficaces durant le traitement et pendant au moins 5 semaines après l’arrêt du traitement par

Alecensa (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Contraception chez les hommes traités par Alecensa

Les patients de sexe masculin ayant des partenaires en âge de procréer doivent utiliser des méthodes

contraceptives hautement efficaces durant le traitement et pendant au moins 3 mois après l’arrêt du

traitement par Alecensa (voir rubrique 4.4).

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données issues de l’utilisation d’alectinib chez les femmes enceintes. D’après

son mécanisme d’action, alectinib peut entraîner des malformations fœtales en cas d’administration

chez une femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir

rubrique 5.3).

Les patientes, enceintes en cours de traitement par Alecensa ou au cours des 5 semaines suivant l’arrêt

du traitement par Alecensa, doivent contacter leur médecin et être informées du risque potentiel pour

le fœtus.

Les patients de sexe masculin dont les partenaires deviennent enceintes pendant la prise de traitement

d’Alecensa, ou au cours des 3 mois qui suivent l’arrêt du traitement par Alecensa, doivent contacter

leur médecin, et leur partenaire féminine doit consulter un médecin compte-tenu du risque potentiel

pour le fœtus en raison de son potentiel aneugène (voir rubrique 5.3).

Allaitement

On ne sait pas si l’alectinib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les

nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. Les mères doivent être averties qu’elles ne doivent

pas allaiter pendant leur traitement par Alecensa.

Fertilité

Aucune étude chez l’animal n’a été réalisée pour évaluer l’effet d’alectinib sur la fertilité. Aucun effet

indésirable sur les organes reproducteurs mâle ou femelle n’a été observé dans les études

toxicologiques générales (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Alecensa a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Une attention particulière doit être portée pendant la conduite de véhicules ou l’utilisation de

machines, les patients pouvant présenter une bradycardie symptomatique (par ex : syncope, vertige,

hypotension) ou des troubles visuels durant le traitement par Alecensa (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les données présentées ci-dessous reflètent l’exposition à Alecensa chez 533 patients atteints d’un

CBNPC réséqué ou avancé ALK-positif. Ces patients ont reçu Alecensa à la dose recommandée de

600 mg deux fois par jour dans les essais cliniques pivots pour le traitement adjuvant du CBNPC

réséqué (BO40336, ALINA) ou du CBNPC avancé (BO28984, ALEX; NP28761; NP28673). Voir

rubrique 5.1 pour plus d’informations sur les participants des essais cliniques.

Dans l’essai BO40336 (ALINA ; N=128), la durée médiane d’exposition à Alecensa était de 23,9

mois. Dans l’essai BO28984 (ALEX ; N=152), la durée médiane d’exposition à Alecensa était de 28,1

mois. Dans les essais cliniques de phase II (NP28761, NP28673 ; N=253), la durée médiane

d’exposition à Alecensa était de 11,2 mois.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) étaient : constipation, myalgie, œdème, anémie,

éruption cutanée, augmentation de la bilirubinémie et augmentation des ALAT et augmentation des

ASAT.

Tableau des effets indésirables

Le tableau 3 liste les effets indésirables survenus chez les patients ayant reçu Alecensa au cours des

essais cliniques (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673).

Les effets indésirables listés dans le Tableau 3 sont présentés par classe de système d’organes et par

catégorie de fréquence définie selon les conventions suivantes : très fréquent (≥1/10), fréquent

(≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000).

Dans chaque classe de système d’organes, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant

de fréquence et de sévérité. Au sein du même groupe de fréquence et de sévérité, les effets indésirables

sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 3 Effets indésirables signalés chez les patients traités par Alecensa au cours d’essais

cliniques (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673 ; N=533).

Classe de système d’organes

Effets Indésirables (MedDRA)

Alecensa

N=533

Catégorie de fréquences (tout

grade)

Catégorie de fréquences

(grades 3-4)

Affections hématologiques et du

système lymphatique

Anémie

Très fréquent

Fréquent

Anémie hémolytique

Fréquent

Affections du système nerveux

Dysgueusie

Fréquent

Peu fréquent

Affections oculaires

Trouble de la vision

Fréquent

Affections cardiaques

Bradycardie

Très fréquent

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales

Pneumopathie interstitielle

diffuse / pneumopathie

inflammatoire

Fréquent

Peu fréquent

Affections gastro-intestinales

Diarrhée

Très fréquent

Peu fréquent

Vomissements

Très fréquent

Peu fréquent

Constipation

Très fréquent

Peu fréquent

Nausées

Très fréquent

Peu fréquent

Stomatite

Fréquent

Peu fréquent

Affections hépatobiliaires

Augmentation des ASAT

Très fréquent

Fréquent

Augmentation des ALAT

Très fréquent

Fréquent

Augmentation de la

bilirubinémie

Très fréquent

Fréquent

Augmentation de la phosphatase

alcaline

Très fréquent

Peu fréquent

Lésion hépatique d’origine

médicamenteuse

Peu fréquent

Affections de la peau et du tissu

sous-cutané

Eruption cutanée

Très fréquent

Fréquent

Photosensibilité

Fréquent

Peu fréquent

Classe de système d’organes

Effets Indésirables (MedDRA)

Alecensa

N=533

Catégorie de fréquences (tout

grade)

Catégorie de fréquences

(grades 3-4)

Affections musculo-

squelettiques et systémiques

Myalgie

10)

Très fréquent

Peu fréquent

Augmentation du taux sanguin

de créatine phosphokinase

Très fréquent

Fréquent

Affections du rein et des voies

urinaires

Lésion rénale aiguë

Peu fréquent

Augmentation de la

créatininémie

Fréquent

Peu fréquent

Troubles généraux et anomalies

au site d'administration

Œdème

11)

Très fréquent

Peu fréquent

Investigations

Augmentation du poids

Très fréquent

Peu fréquent

Troubles du métabolisme et de

la nutrition

Hyperuricémie

12)

Fréquent

* Aucun effet indésirable de grade 3-4 n’a été observé.

** Comprend un événement de grade 5 (observé dans le CBNPC avancé).

comprend des cas d’anémie, de diminution de l’hémoglobine et d’anémie normochrome normocytaire.

des cas rapportés dans l’étude BO40336 (N=128).

comprend des cas de dysgueusie, d’hypogueusie et de trouble du goût.

comprend des cas de vision trouble, d’atteinte visuelle, de corps flottants vitréens, de diminution de l’acuité

visuelle, d’asthénopie, de diplopie, de photophobie et de photopsie.

comprend des cas de bradycardie et de bradycardie sinusale.

comprend des cas de stomatite et d’ulcération buccale.

comprend des cas d’augmentation du taux sanguin de bilirubine, d’hyperbilirubinémie, d’augmentation du taux

sanguin de bilirubine conjuguée et d’augmentation du taux sanguin de bilirubine non conjuguée.

comprend deux patients avec une lésion hépatique d’origine médicamenteuse selon le terme MedDRA ainsi

qu’un patient avec une augmentation des ALAT et ASAT de Grade 4 qui a une lésion hépatique d’origine

médicamenteuse documentée par une biopsie hépatique.

comprend des cas d’éruption cutanée, d’éruption cutanée maculopapuleuse, de dermatite acnéiforme,

d’érythème, d’éruption cutanée généralisée, d’éruption cutanée papuleuse, d’éruption cutanée prurigineuse,

d’éruption cutanée maculeuse, d’éruption cutanée exfoliative et d’éruption érythémateuse.

10)

comprend des cas de myalgie, de douleur musculo-squelettique et d’arthralgie.

11)

comprend des cas d’œdème périphérique, d’œdème, d’œdème généralisé, d’œdème palpébral, d’œdème

périorbital, d’œdème facial, d’œdème localisé, de gonflement périphérique, de gonflement du visage, de

gonflement de la lèvre, de gonflement, de gonflement articulaire et de gonflement de la paupière.

12)

comprend des cas d’hyperuricémie et d’augmentation de l’acide urique sanguin.

Description d’effets indésirables spécifiques

Pneumopathie interstitielle diffuse

Dans les essais cliniques, des cas de pneumopathie interstitielle diffuse sont survenus chez 1,3 % des

patients traités par Alecensa, 0,4 % de ces cas étaient de grade 3 et des arrêts de traitement dûs à une

pneumopathie interstielle diffuse sont survenus chez 0,9 % des patients. Dans l’essai clinique de phase

III BO28984, aucun cas de pneumopathie interstitielle diffuse de Grade 3 ou 4 n’a été observé chez les

patients traités par Alecensa versus 2,0 % des patients traités par le crizotinib. Il n’y a eu aucun cas de

pneumopathie interstitielle diffuse d’issue fatale dans aucun des essais cliniques. Les patients doivent

faire l’objet d’une surveillance des symptômes pulmonaires évocateurs d’une pneumopathie (voir

rubriques 4.2 et 4.4).

Hépatotoxicité

Dans les essais cliniques, trois patients ont présenté une lésion hépatique d’origine médicamenteuse

documentée (dont deux patients pour lesquels l’effet indésirable rapporté était une lésion hépatique

d’origine médicamenteuse et un patient présentant une augmentation des ASAT et ALAT de grade 4

dont l’analyse de la biopsie hépatique a conclu à une lésion hépatique d’origine médicamenteuse). Des

augmentations des taux d’ASAT et d’ALAT ont été rapportées respectivement chez 22,7 % et 20,1 %

des patients traités par Alecensa dans les essais cliniques. La majorité de ces événements était de

Grade 1 et 2, et des événements de Grade ≥ 3 ont été rapportés chez 3,0 % des patients pour une

augmentation des taux d’ASAT et 3,2 % des patients pour une augmentation des taux d’ALAT. Les

événements sont généralement survenus au cours des trois premiers mois de traitement, ils étaient le

plus souvent transitoires et réversibles à l’interruption temporaire du traitement par Alecensa (rapporté

chez 2,3 % et 3,6 % des patients, respectivement) ou à une réduction de la posologie (1,7 % et 1,5 %,

respectivement). Des augmentations des taux d’ASAT et d’ALAT, chez 1,1 % et 1,3 % des patients

respectivement, ont conduit à l’arrêt du traitement par Alecensa. Des augmentations des taux d’ALAT

ou d’ASAT de Grade 3 ou 4 ont chacune été observées chez 5 % des patients traités par Alecensa

versus 16 % et 11 % des patients traités par crizotinib dans l’essai clinique de phase III BO28984.

Une augmentation du taux de bilirubine a été rapportée chez 25,1 % des patients traités par Alecensa

dans les essais cliniques. La majorité des événements était d’intensité de Grade 1 et 2 ; des événements

de Grade ≥ 3 ont été rapportés chez 3,4 % des patients. Ces événements sont généralement survenus au

cours des trois premiers mois de traitement, ils étaient le plus souvent transitoires et la plupart étaient

réversibles après modification de la posologie. Chez 7,7 % des patients, l’augmentation du taux de

bilirubine a conduit à des modifications de posologie et chez 1,5 % des patients, l’augmentation du

taux de bilirubine a conduit à l’arrêt du traitement par Alecensa. Dans l’essai clinique de phase III

BO28984, une augmentation du taux de bilirubine de Grade 3 ou 4 est survenue chez 3,9 % des

patients traités par Alecensa versus aucun patient traité par le crizotinib.

Une augmentation concomitante des ALAT ou ASAT supérieures ou égales à trois fois la LSN et de la

bilirubine totale supérieure ou égale à deux fois la LSN, avec des phosphatases alcalines normales, a

été rapportée chez un patient (0,2 %) traité dans les essais cliniques avec Alecensa.

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance de la fonction hépatique y compris les ALAT,

ASAT et la bilirubine totale tel que décrit en rubrique 4.4 et doivent être pris en charge tel que

recommandé en rubrique 4.2.

Bradycardie

Des cas de bradycardie (11,1 %) de Grade 1 ou 2 ont été rapportés chez des patients traités par

Alecensa au cours d’essais cliniques. Aucun patient n’a présenté d’événements de Grade ≥ 3. Cent-

deux des 521 patients (19,6 %) traités par Alecensa, pour lesquels des ECG en série étaient

disponibles, ont eu des valeurs de fréquence cardiaque post-dose inférieures à 50 battements par

minute (bpm). Dans l’essai clinique de phase III BO28984, 15 % des patients traités par Alecensa ont

eu des valeurs de fréquence cardiaque inférieures à 50 bpm versus 21 % des patients traités par le

crizotinib. Les patients développant une bradycardie symptomatique doivent être pris en charge tel que

recommandé en rubriques 4.2 et 4.4. Aucun cas de bradycardie n’a entrainé l’arrêt du traitement par

Alecensa.

Myalgie sévère et augmentation des CPK

Des cas de myalgie (34,9 %) comprenant des événements de myalgie (24,0 %), d’arthralgie (16,1 %)

et des douleurs musculo-squelettiques (0,9 %) ont été rapportés chez des patients traités par Alecensa

au cours des essais cliniques. La majorité des événements était de Grade 1 ou 2 et cinq patients

(0,9 %) ont présenté un événement de Grade 3. Compte-tenu de ces effets indésirables, des

modifications de la posologie du traitement par Alecensa ont été nécessaires pour neuf patients

(1,7 %). Alecensa n’a pas été arrêté en raison de ces événements de myalgie. Une augmentation des

CPK a été rapportée chez 55,6 % des 491 patients des essais cliniques pour lesquels des données

biologiques sur les CPK étaient disponibles avec Alecensa. L’incidence d’une augmentation des CPK

de Grade ≥ 3 était de 5,5 %. Le délai médian de survenue de l’augmentation des CPK de Grade ≥ 3

était de 15 jours dans les essais. Des modifications de dose suite à une augmentation des CPK ont été

faites chez 5,3 % des patients ; aucun arrêt de traitement par Alecensa n’est survenu suite à des

élévations des CPK. Dans l’essai clinique BO28984, une arthralgie sévère a été rapportée chez un

patient (0,7 %) dans le bras alectinib et chez deux patients (1,3 %) dans le bras crizotinib. Une

augmentation des CPK de Grade ≥ 3 a été rapportée chez 3,9 % des patients traités par Alecensa et

3,3 % des patients traités par crizotinib.

Anémie hémolytique

Une anémie hémolytique a été observée chez 3,1 % des patients traités par Alecensa au cours des

essais cliniques. Ces cas étaient de grade 1 ou 2 (non graves) et n’ont pas conduit à l’arrêt du

traitement (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Effets gastro-intestinaux

Des constipations (38,6 %), des nausées (17,4 %), des diarrhées (17,4 %) et des vomissements (12 %)

étaient les effets gastro-intestinaux (GI) les plus fréquemment rapportés. La plupart de ces événements

était de sévérité faible ou modérée ; des événements de Grade 3 ont été rapportés pour les diarrhées

(0,9 %), les nausées (0,4 %), les vomissements (0,2 %) et les constipations (0,4 %). Ces événements

n’ont pas conduit à l’arrêt du traitement par Alecensa. Le délai médian de survenue des événements de

constipations, nausées, diarrhées et/ou vomissements dans les essais cliniques était de 21 jours. La

fréquence de ces effets a diminué après le premier mois de traitement. Dans l’essai clinique de phase

III BO28984, des événements de Grade 3 et 4 pour les nausées, diarrhées et constipations ont chacun

été rapportés chez un patient (0,7 %) dans le bras alectinib et l’incidence des événements de Grade 3 et

4 pour les nausées, vomissements et diarrhées était respectivement de 3,3 %, 2,0 % et 3,3 % dans le

bras crizotinib.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés et des soins symptomatiques

généraux instaurés. Il n’existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage à Alecensa.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: agent antinéoplasique, inhibiteur de protéine kinase, Code ATC:

L01ED03.

Mécanisme d’action

Alectinib est un inhibiteur de tyrosine kinase ALK et RET (REarranged during Transfection)

hautement sélectif et puissant. Dans les études précliniques, l’inhibition de l’activité tyrosine kinase de

l’ALK a conduit au blocage en aval des voies de signalisation incluant le transducteur du signal et

l’activateur de transcription 3 (STAT3) et la phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/protéine kinase B

(AKT) et à l’induction de la mort cellulaire tumorale (apoptose).

Alectinib a démontré une activité in vitro et in vivo contre les formes mutantes de l’enzyme ALK, dont

les mutations responsables de la résistance au crizotinib. Le principal métabolite de l’alectinib (M4) a

montré une activité et une puissance in vitro similaires.

D’après les données précliniques, l’alectinib n’est pas un substrat de la P-gp ou de la BCRP, chacun

étant des transporteurs d’efflux au niveau de la barrière hémato-encéphalique, et est par conséquent en

mesure de distribuer et d’être retenu au sein du système nerveux central.

Efficacité et sécurité clinique

Traitement adjuvant du CBNPC réséqué ALK-positif

L’efficacité d’Alecensa dans le traitement adjuvant des patients atteints d’un CBNPC ALK-positif

après résection complète de la tumeur a été établie dans un essai clinique international randomisé de

phase III, en ouvert (BO40336, ALINA). Les patients éligibles devaient avoir un CBNPC de stade IB

(tumeurs ≥ 4 cm) – Stade IIIA selon le système de stadification de l’Union Internationale Contre le

Cancer / American Joint Committee on Cancer (UICC / AJCC), 7

ème

édition, avec une maladie ALK-

positive identifiée par un test ALK local marqué CE, ou un test central réalisé avec le kit

d’immunohistochimie (IHC) Ventana anti-ALK (D5F3).

Les critères de sélection suivants définissent les patients avec un risque élevé de récidive qui sont

inclus dans l’indication thérapeutique et reflètent la population de patients atteints d’un CBNPC de

stade IB (tumeurs ≥ 4 cm) – IIIA selon la 7ième édition du système de stadification de l’UICC /

AJCC :

Taille de la tumeur ≥ 4 cm ; ou des tumeurs de toute taille associées à un statut N1 ou N2 ; ou des

tumeurs invasives des structures thoraciques (envahissant directement la plèvre pariétale, la paroi

thoracique, le diaphragme, le nerf phrénique, la plèvre médiastinale, le péricarde pariétal, le médiastin,

le cœur, les grands vaisseaux, la trachée, le nerf laryngé récurrent, l’œsophage, le corps vertébral, la

carène) ; ou des tumeurs atteignant la bronche principale distantes de < 2 cm de la carène mais sans

atteinte de celle-ci ; ou des tumeurs associées à une atélectasie ou à une pneumopathie obstructive du

poumon entier ; ou des tumeurs avec un(des) nodule(s) séparé(s) dans le même lobe ou dans un lobe

ipsilatéral différent de la tumeur primitive.

L’essai n’a pas inclus de patients présentant un statut N2 avec des tumeurs envahissant le médiastin, le

cœur, les grands vaisseaux, la trachée, le nerf laryngé récurrent, l’œsophage, le corps vertébral, la

carène, ou avec un(des) nodule(s) tumoral(aux) séparé(s) dans un lobe ipsilatéral différent.

Après résection de la tumeur, les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir

Alecensa ou une chimiothérapie à base de platine. La randomisation était stratifiée selon l’origine

ethnique (asiatique et non asiatique) et le stade de la maladie (IB, II et IIIA). Alecensa était administré

par voie orale, à la posologie recommandée de 600 mg deux fois par jour pendant une durée totale de 2

ans, ou jusqu’à la récidive de la maladie ou d’une toxicité inacceptable. La chimiothérapie à base de

platine était administrée par voie intraveineuse pendant 4 cycles, chaque cycle durant 21 jours, selon

un des schémas thérapeutiques suivants :

Cisplatine 75 mg/m

le Jour 1 plus vinorelbine 25 mg/m

les jours 1 et 8 ;

Cisplatine 75 mg/m

le Jour 1 plus gemcitabine 1 250 mg/m

les jours 1 et 8 ;

Cisplatine 75 mg/m

le Jour 1 plus pemetrexed 500 mg/m

le jour 1.

En cas d’intolérance à un des protocoles à base de cisplatine, le carboplatine était administré à la place

du cisplatine dans les associations ci-dessus à une dose d’aire sous la courbe (ASC) du carboplatine

libre de 5 mg/mL/min ou 6 mg/mL/min.

Le critère principal d’efficacité était la survie sans maladie (DFS) évaluée par l’investigateur. La DFS

était définie comme le délai entre la date de randomisation et la date d’apparition de l’un des

évènements suivants : première récidive documentée de la maladie ; nouveau CBNPC primaire ; ou

décès, toutes causes confondues, selon l’évènement survenant en premier. Les critères secondaires et

exploratoires d’efficacité étaient la survie globale (OS) et le délai de récidive au niveau du système

nerveux central (CNS) (DFS-SNC) ou décès.

Un total de 257 patients a été étudié : 130 patients ont été randomisés dans le bras Alecensa, et 127

patients ont été randomisés dans le bras chimiothérapie. Globalement, l’âge médian était de 56 ans

(intervalle : 26 à 87), et 24 % étaient âgés de ≥ 65 ans, 52 % étaient des femmes, 56 % étaient

asiatiques, 60 % n’avaient jamais fumé, 53 % avaient un indice de performance ECOG de 0, 10 %

avaient un stade IB, 36 % avaient un stade II et 54 % avaient un stade IIIA.

ALINA a démontré une amélioration statistiquement significative de la DFS chez les patients traités

par Alecensa par rapport aux patients traités par chimiothérapie dans les populations de patients de

stade II – IIIA et de stade IB (≥ 4 cm) – IIIA (ITT). Les données d’OS n’étaient pas matures au

moment de l’analyse de la DFS avec 2,3 % de décès rapportés dans l’ensemble. La durée médiane du

suivi de survie était de 27,8 mois dans le bras Alecensa et de 28,4 mois dans le bras chimiothérapie.

Les résultats d’efficacité de la DFS sont résumés dans le tableau 4 et la figure 1.

Tableau 4 Résultats de la DFS évalués par l’investigateur dans ALINA

Critères

d’efficacité

Stade II – IIIA

Population ITT

Alecensa

N=116

Chimiothérapie

N=115

Alecensa

N=130

Chimiothérapie

N=127

Nombre

d’événements de

la DFS (%)

14 (12,1) 45 (39,1) 15 (11,5) 50 (39,4)

Médiane de la

DFS (IC à 95 %)

(NE ; NE)

44,4

(27,8 ; NE)

(NE ; NE)

41,3

(28,5 ; NE)

HR stratifié (IC à

95 %)*

0,24

(0,13 ; 0,45)

0,24

(0,13 ; 0,43)

Valeur de p (log-

rank)*

< 0,0001

DFS = survie sans maladie ; ITT = intention de traiter ; IC = intervalle de confiance ; NE = non évaluable ; HR = hazard

ratio

* Stratifié selon l’origine ethnique dans le stade II-IIIA, stratifié selon l’origine ethnique et le stade IB-IIIA.

Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la DFS évaluée par l’investigateur dans la population

ITT

Traitement du CBNPC avancé ALK-positif

Patients naïfs de traitement

La sécurité et l’efficacité d’Alecensa ont été étudiées dans un essai clinique international randomisé de

phase III, en ouvert (BO28984, ALEX) chez des patients naïfs de traitement atteints d’un CBNPC

ALK-positif. Des tests centralisés évaluant la positivité de l’expression de la protéine ALK dans des

échantillons de tissus de tous les patients par immunohistochimie avec le kit Ventana anti-ALK

(D5F3), étaient requis avant la randomisation dans l’essai.

Un total de 303 patients a été inclus dans l’essai de phase III, 151 patients randomisés dans le bras

crizotinib et 152 patients randomisés dans le bras Alecensa, recevant Alecensa par voie orale, à la

posologie recommandée de 600 mg deux fois par jour.

L’indice de performance ECOG ((Eastern Cooperative Oncology Group) (0/1 vs. 2)), l’origine

ethnique (asiatique vs. non asiatique) et les métastases cérébrales (SNC) à l’inclusion (oui vs. non)

étaient des critères de stratification de la randomisation. Le critère principal d’évaluation de l’essai

était de montrer la supériorité d’Alecensa versus crizotinib, basée sur la survie sans progression (SSP)

selon l’évaluation de l’investigateur utilisant RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)

version 1.1. Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l’inclusion dans le bras Alecensa

étaient un âge médian de 58 ans (54 ans dans le bras crizotinib), 55 % de femmes (58 % dans le bras

crizotinib), 55 % de non asiatiques (54 % dans le bras crizotinib), 61 % sans antécédent tabagique

(65 % dans le bras crizotinib), 93 % ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1 (93 % dans le

bras crizotinib), 97 % à un stade IV de la maladie (96 % dans le bras crizotinib), 90 % ayant une

histologie d’adénocarcinome (94 % dans le bras crizotinib), 40 % ayant des métastases cérébrales à

l’inclusion (38 % dans le bras crizotinib) et 17 % ayant précédemment reçu une radiothérapie au

niveau cérébral (14 % dans le bras crizotinib).

L’essai a atteint son critère principal lors de l’analyse primaire, montrant une amélioration

statistiquement significative de la survie sans progression par l’investigateur. Les données d’efficacité

sont résumées dans le Tableau 5 et la courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression évaluée

par l’investigateur est représentée en Figure 2.

Tableau 5 Résumé des résultats d’efficacité de l’étude BO28984 (ALEX)

Crizotinib

N=151

Alectinib

N=152

Durée médiane de suivi (mois)

17,6

(limite 0,3 – 27,0)

18,6

(limite 0,5 – 29,0)

Critères primaires d’efficacité

Survie Sans Progression (INV)

Nombre de patients ayant présenté un

événement n (%)

Médiane (mois)

[IC à 95 %]

Risque Relatif (HR)

[IC à 95 %]

log rank p-value stratifié

102 (68 %)

11,1

[9,1 ; 13,1]

62 (41 %)

[17,7 ; NE]

0,47

[0,34 ; 0,65]

p<0,0001

Critères secondaires d’efficacité

Survie Sans Progression (CRI)*

Nombre de patients ayant présenté un

événement n (%)

Médiane (mois)

[IC à 95 %]

92 (61 %)

10,4

[7,7 ; 14,6]

63 (41 %)

25,7

[19,9 ; NE]

Crizotinib

N=151

Alectinib

N=152

Risque Relatif (HR)

[IC à 95 %]

log rank p-value stratifié

0,50

[0,36 ; 0,70]

p<0,0001

Temps de progression cérébrale (CRI)*, **

Nombre de patients ayant présenté un

événement n (%)

Rapport de risque instantané cause-spécifique

[IC à 95 %]

log rank p-value stratifié

Incidence cumulée à 12 mois de la progression

cérébrale (CRI) en %

[IC à 95 %]

68 (45 %)

18 (12 %)

0,16

[0,10 ; 0,28]

p<0,0001

41,4 %

[33,2 ; 49,4]

9,4 %

[5,4 ; 14,7]

Taux de réponse objectif (INV)*, ***

Répondeurs n (%)

[IC à 95 %]

114 (75,5 %)

[67,8 ; 82,1]

126 (82,9 %)

[76,0 ; 88,5]

Survie globale*

Nombre de patients ayant présenté un

événement N (%)

Médiane (mois)

[IC à 95 %]

Risque Relatif (HR)

[IC à 95 %]

40 (27 %)

[NE ; NE]

35 (23 %)

[NE ; NE]

0,76

[0,48 ; 1,20]

Durée de Réponse (INV)

Médiane (mois)

[IC à 95 %]

N=114

11,1

[7,9 ; 13,0]

N=126

[NE ; NE]

Taux de réponse objectif cérébral chez des patients

avec métastases cérébrales mesurables à l’inclusion

Répondeurs cérébraux n (%)

[IC à 95 %]

Nombre de réponses cérébrales complètes (%)

Durée de réponse cérébrale, médiane (mois)

[IC à 95 %]

N=22

11 (50,0 %)

[28,2 ; 71,8]

1 (5 %)

5,5

[2,1 ; 17,3]

N=21

17 (81,0 %)

[58,1 ; 94,6]

8 (38 %)

17,3

[14,8 ; NE]

Taux de réponse objectif cérébral chez des patients

avec métastases cérébrales mesurables et non

mesurables à l’inclusion (CRI)

Répondeurs cérébraux n (%)

[IC à 95 %]

Nombre de réponses cérébrales complètes (%)

Durée de réponse cérébrale, médiane (mois)

[IC à 95 %]

N=58

15 (25,9 %)

[15,3 ; 39,0]

5 (9 %)

3,7

[3,2 ; 6,8]

N=64

38 (59,4 %)

[46,4 ; 71,5]

29 (45 %)

[17,3 ; NE]

* Principaux critères secondaires d’évaluation hiérarchisés

** Analyse de risque compétitive de la progression cérébrale, de la progression systémique et du décès en tant

qu’événements compétitifs

*** 2 patients dans le bras crizotinib et 6 patients dans le bras alectinib ont eu une réponse complète

IC = intervalle de confiance ; CRI = comité de revue indépendant ; INV = investigateur ; NE = non estimable

Le bénéfice de la survie sans progression était cohérent pour les patients avec des métastases

cérébrales à l’inclusion (hazard ratio (HR) = 0,40, intervalle de confiance (IC) à 95 % [0,25 ; 0,64],

survie sans progression médiane pour Alecensa = non estimable (NE), IC à 95 % [9,2 ; NE], survie

sans progression médiane pour crizotinib = 7,4 mois, IC à 95 % [6,6 ; 6,9]) et sans métastase cérébrale

à l’inclusion (HR = 0,51, IC à 95 % [0,33 ; 0,80], survie sans progression médiane pour Alecensa =

NE, IC à 95 % [NE ; NE], survie sans progression médiane pour crizotinib = 14,8 mois, IC à

95 % [10,8 ; 20,3]), indiquant un bénéfice d’Alecensa sur le crizotinib dans les deux sous-groupes.

Figure 2 : Courbe de Kaplan Meier de la survie sans progression évaluée par l’investigateur

dans l’étude BO28984 (ALEX)

Patients pré-traités par crizotinib

La sécurité et l’efficacité d’Alecensa ont été étudiées chez des patients atteints de CBNPC ALK-

positif, pré-traités par crizotinib, dans le cadre de deux essais cliniques de phase I/II (NP28673 et

NP28761).

NP28673

L’étude NP28673 était une étude de phase I/II mono-bras, multicentrique, conduite chez des patients

atteints d’un CBNPC ALK-positif avancé et ayant préalablement progressé après un traitement par

crizotinib. Outre le crizotinib, les patients pouvaient avoir reçu un traitement préalable par

chimiothérapie. Un total de 138 patients a été inclus dans la partie phase II de l’étude et a reçu

Alecensa par voie orale, à la posologie recommandée de 600 mg deux fois par jour.

Le critère principal était d’évaluer l’efficacité d’Alecensa par le taux de réponse objective à partir de

l’analyse centralisée du Comité de Revue Indépendant (CRI) utilisant les critères RECIST version 1.1

dans la population générale (avec ou sans exposition préalable à des traitements de chimiothérapie

cytotoxique). Le co-critère primaire était d’évaluer le taux de réponse objective à partir de l’analyse

centralisée du Comité de Revue Indépendante (CRI) utilisant les critères RECIST version 1.1 chez les

patients ayant été préalablement exposés à des traitements de chimiothérapie cytotoxique. Si la borne

inférieure de l’intervalle de confiance du taux de réponse objective estimée était au-dessus du seuil

pré-spécifié de 35 % alors le résultat était considéré comme statistiquement significatif.

La démographie des patients était cohérente avec celle décrite dans la population des CBNPC ALK-

positif. Les caractéristiques démographiques de la population globale de l’étude étaient constituées de

67 % de caucasiens, 26 % d’asiatiques, 56 % de femmes et l’âge médian était de 52 ans. La majorité

des patients n’avait pas d’antécédent tabagique (70 %). L’indice de performance ECOG à l’initiation

était de 0 ou 1 chez 90,6 % des patients et 2 chez 9,4 % des patients. Lors de l’inclusion dans l’étude,

99 % des patients présentaient une maladie de stade IV, 61 % présentaient des métastases cérébrales et

96 % des tumeurs étaient considérées comme des adénocarcinomes. Parmi les patients inclus dans

l’étude, 20 % des patients avaient progressé après un traitement préalable par crizotinib et 80 %

avaient progressé après un traitement par crizotinib et après au moins un traitement de chimiothérapie.

Etude NP28761

L’étude NP28761 était une étude de phase I/II mono-bras, multicentrique, conduite chez des patients

atteints d’un CBNPC ALK-positif avancé et ayant préalablement progressé après un traitement par

crizotinib. Outre le crizotinib, les patients pouvaient avoir reçu un traitement préalable de

chimiothérapie. Un total de 87 patients était inclus dans la partie phase II de l’étude et a reçu Alecensa

par voie orale, à la posologie recommandée de 600 mg deux fois par jour.

Le critère principal était d’évaluer l’efficacité d’Alecensa par le taux de réponse objectif à partir de

l’analyse centralisée du Comité de Revue Indépendant (CRI) utilisant les critères RECIST version 1.1.

Si la borne inférieure de l’intervalle de confiance du taux de réponse objective estimée était au-dessus

du seuil pré-spécifié de 35 % alors le résultat était considéré comme statistiquement significatif.

La démographie des patients était cohérente avec celle décrite dans la population des CBNPC ALK-

positif. Les caractéristiques démographiques de la population globale de l’étude étaient constituées de

84 % de caucasiens, 8 % d’asiatiques, 55 % de femmes. L’âge médian était de 54 ans. La majorité des

patients n’avait pas d’antécédent tabagique (62 %). L’indice de performance ECOG à l’initiation était

de 0 ou 1 pour 89,7 % des patients et de 2 pour 10,3 % des patients. Lors de l’inclusion dans l’étude,

99 % des patients présentaient une maladie de stade IV, 60 % présentaient des métastases cérébrales et

94 % des tumeurs des patients étaient considérées comme des adénocarcinomes. Parmi les patients

inclus dans l’étude, 26 % des patients avaient progressé après un traitement préalable par crizotinib et

74 % avaient progressé après un traitement par crizotinib et après au moins un traitement de

chimiothérapie.

Les résultats principaux des études NP28673 et NP28761 sont résumés dans le Tableau 6. Un résumé

de l’analyse poolée des critères SNC est présenté dans le Tableau 7.

Tableau 6 : Résultats d’efficacité des études NP28673 et NP28761

NP28673

Alecensa 600 mg

Deux fois par jour

NP28761

Alecensa 600 mg

Deux fois par jour

Durée moyenne de suivi (mois)

(limite 1 – 30)

(limite 1 – 29)

Critères primaires d’efficacité

Taux de réponse objective (CRI) dans la

population pour laquelle une réponse était

évaluable

Répondeurs N (%)

[IC 95 %]

N=122

62 (50,8 %)

[41,6 % ; 60,0 %]

N = 67

35 (52,2 %)

[39,7 %

; 64,6 %]

Taux de réponse objective (CRI) chez les

patients pré-traités par chimiothérapie

Répondeurs N (%)

[IC 95 %]

N = 96

43 (44,8 %)

[34,6 %; 55,3 %]

Critères secondaires d’efficacité

Durée de la réponse (CRI)

Nombre de patients ayant

présenté un événement N (%)

Médiane (mois)

[IC 95 %]

Survie Sans Progression (CRI)

Nombre de patients ayant

présenté un événement N (%)

Durée de la médiane (mois)

[IC 95 %]

N = 62

36 (58,1 %)

15,2

[11,2 ; 24,9]

N = 138

98 (71,0 %)

8,9

[5,6 ; 12,8]

N = 35

20 (57,1 %)

14,9

[6,9 ; NE]

N = 87

58 (66,7)

8,2

[6,3; 12,6]

IC = intervalle de confiance ; CRI = comité de revue indépendant ; NE = non estimable

Selon le comité de revue indépendant, 16 patients ne présentaient pas de maladie mesurable à l’initiation et

n’ont pas été inclus dans la population pour laquelle une réponse était évaluable.

Selon le comité de revue indépendant, 20 patients ne présentaient pas de maladie mesurable à l’initiation et

n’ont pas été inclus dans la population pour laquelle une réponse était évaluable.

Les résultats du taux de réponse objective des études NP28673 et NP28761 étaient cohérents dans tous

les sous-groupes de patients caractérisés à l’initiation de l’étude, tels que l’âge, le sexe, l’ethnie,

l’indice de performance ECOG, la présence de métastases cérébrales et le traitement préalable par

chimiothérapie, notamment si l’on considère le faible nombre de patients dans quelques sous-groupes.

Tableau 7 Résumé de l’analyse poolée des critères SNC à partir des études NP28673 et NP28761

Paramètres cérébraux (NP28673 et NP28761) Alecensa 600 mg deux fois par jour

Patients porteurs de métastases cérébrales mesurables à

l’inclusion

Taux de réponse objective cérébrale (CRI)

Répondeurs (%)

[IC 95 %]

Réponse Complète

Réponse Partielle

Durée de réponse objective cérébrale (CRI)

Nombre de patients ayant présenté un événement N (%)

Médiane (mois)

[IC 95 %]

N= 50

32 (64,0 %)

[49,2 % ; 77,1 %]

11 (22,0 %)

21 (42,0 %)

N=32

18 (56,3 %)

11,1

[7,6 ; NE]

IC = intervalle de confiance ; CRI = comité de revue indépendante ; NE = non estimable

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les

résultats d’études réalisées avec Alecensa dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans

le carcinome du poumon (carcinome à petites cellules et non à petites cellules) (voir rubrique 4.2 pour

les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques pour alectinib et son principal métabolite actif (M4) ont été

caractérisés chez les patients CBNPC ALK-positif et les sujets sains. Selon les analyses

pharmacocinétiques de population, la moyenne géométrique (coefficient de variation %) de l’état

d’équilibre de la C

max

, C

min

et ASC

0-12hr

pour alectinib était environ de 665 ng/mL (44,3 %), 572 ng/mL

(47,8 %) et 7430 ng*h/mL (45,7 %), respectivement. La moyenne géométrique de l’état d’équilibre de

la C

max

, C

min

et ASC

0-12hr

pour le métabolite M4 était environ de 246 ng/mL (45,4 %), 222 ng/mL

(46,6 %) et 2810 ng*h/mL (45,9 %), respectivement.

Absorption

Après l’administration orale d’une dose de 600 mg deux fois par jour avec un repas, chez des patients

CBNPC ALK-positif, alectinib était absorbé à un T

max

après 4 à 6 heures environ.

L’état d’équilibre d’alectinib est atteint dans les 7 jours avec une administration continue de 600 mg

deux fois par jour. Le rapport d’accumulation pour le régime posologique de 600 mg deux fois par

jour était d’environ 6 fois. L’analyse pharmacocinétique de population soutient la proportionnalité de

doses pour alectinib sur l’intervalle de doses allant de 300 à 900 mg à jeun.

La biodisponibilité absolue des gélules alectinib était de 36,9 % (IC à 90 % : 33,9 % ; 40,3 %) avec un

repas chez des sujets sains.

Après l’administration d’une dose orale unique de 600 mg avec un repas riche en graisses et en

calories, l’exposition d’alectinib et du métabolite M4 a triplé par rapport à celle dans des conditions de

jeûne (voir rubrique 4.2).

Distribution

Alectinib et son principal métabolite M4 sont fortement liés aux protéines plasmatiques humaines

(>99 %) indépendamment de la concentration de la substance active.

A des concentrations

cliniquement significatives, les rapports de concentration moyens sang/plasma in vitro d’alectinib et

du métabolite M4 sont de 2,64 et 2,50 respectivement.

Le volume de distribution moyen géométrique à l’état d’équilibre (V

) d’alectinib après

administration intraveineuse (IV) était de 475 L, ce qui indique une large distribution tissulaire.

Selon les données in vitro, alectinib n’est pas un substrat de la P-gp. Alectinib et le métabolite M4 ne

sont pas des substrats de la BCRP ou du polypeptide transporteur d’anions organiques (OATP)

1BI/B3.

Biotransformation

Des études de métabolisme in vitro ont montré que le CYP3A4 était le principal isoenzyme impliqué

dans le métabolisme d’alectinib et de son principal métabolite M4. Sa contribution est estimée à 40-

50 % du métabolisme d’alectinib. Les résultats de l’étude du bilan de masse humaine a démontré

qu’alectinib et le métabolite M4 étaient les principaux agents circulant dans le plasma, avec 76 % de la

radioactivité totale dans le plasma. Le rapport de la moyenne géométrique métabolite/molécule mère à

l'état d'équilibre est de 0,399.

Le métabolite M1b a été détecté en tant que métabolite mineur in vitro et dans le plasma chez des

sujets sains. La formation du métabolite M1b et de son isomère mineur M1a serait probablement

catalysée par une association d’isoenzymes du CYP (comprenant des isoenzymes autres que le

CYP3A) et des enzymes aldéhyde déshydrogénases.

Des études in vitro indiquent que ni alectinib ni son métabolite actif majeur (M4) n’inhibent les

CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6 à des concentrations cliniquement pertinentes.

Alectinib n’inhibe pas les transporteurs OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 ou OCT2 à des

concentrations cliniquement pertinentes in vitro.

Élimination

Après administration d'une dose unique d’alectinib marqué au

C administré par voie orale à des

sujets sains, la majorité de la radioactivité a été excrétée dans les fèces (Récupération moyenne :

97,8 %) avec une excrétion minimale dans les urines (Récupération moyenne : 0,46 %). Dans les

fèces, 84 % et 5,8 % de la dose a été excrétée sous forme inchangée d’alectinib ou du métabolite M4,

respectivement.

D’après une analyse pharmacocinétique de population, la clairance apparente (CL / F) d’alectinib était

de 81,9 L/ heure. La moyenne géométrique des estimations de demies- vie d'élimination individuelle

pour l’alectinib était de 32,5 heures. Les valeurs correspondantes pour le métabolite M4 étaient 217 L/

heure et 30,7 heures, respectivement.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Insuffisance rénale

Des quantités négligeables d’alectinib et du métabolite actif M4 sont excrétées sous forme inchangée

dans les urines (< 0,2 % de la dose). D’après une analyse pharmacocinétique de population, les

expositions à alectinib et au métabolite M4 étaient similaires chez les patients présentant une

insuffisance rénale légère à modérée et une fonction rénale normale. La pharmacocinétique d’alectinib

n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

L'élimination d’alectinib étant principalement métabolisé par le foie, une insuffisance hépatique peut

augmenter la concentration plasmatique d’alectinib et/ou son métabolite principal M4. D’après une

analyse pharmacocinétique de population, les expositions à alectinib et au métabolite M4 étaient

similaires chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et une fonction hépatique

normale.

Après administration d’une dose orale unique de 300 mg d’alectinib chez des patients atteints

d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), la C

max

d’alectinib était identique et l’ASC

inf

d’alectinib était 2,2 fois plus élevée par rapport aux mêmes paramètres chez des sujets sains appariés.

La C

max

et l’ASC

inf

de son métabolite M4 ont été respectivement plus basses de 39 % et 34 %,

conduisant à une exposition combinée à alectinib et à M4 (ASC

inf

) 1,8 fois plus élevée chez des

patients atteints d’insuffisance hépatique sévère par rapport aux sujets sains appariés.

L’étude de l’insuffisance hépatique a également inclus un groupe de patients atteints d’insuffisance

hépatique modérée (Child-Pugh B) et une exposition à alectinib modérement plus élevée a été

observée dans ce groupe par rapport aux sujets sains appariés. Cependant, les patients du groupe

Child-Pugh B n’ont généralement pas présenté d’anomalies de la bilirubine, de l’albumine ou du taux

de prothrombine, suggérant qu’ils ne sont pas complétement représentatifs des patients atteints

d’insuffisance hépatique modérée avec une capacité métabolique diminuée.

Effets de l’âge, du poids corporel, de l’origine ethnique et du sexe

L'âge, le poids corporel, l’origine ethnique et du sexe n’ont pas eu d’effet clinique significatif sur

l’exposition systémique à alectinib et au métabolite M4. Les patients inclus dans les essais cliniques

avaient un poids corporel entre 36,9 et 123 kg. Aucune donnée n’est disponible pour les patients de

très haut poids corporel (>130 kg) (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité préclinique

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n’a été réalisée pour établir le potentiel carcinogène d’alectinib.

Mutagénicité

Alectinib n’était pas mutagène lors du test de mutation bactérienne inverse in vitro (test d’Ames) mais

a induit une légère augmentation des aberrations numériques dans le test cytogénétique in vitro

utilisant des cellules de poumon de hamster chinois (CHL) avec activation métabolique et des

micronoyaux dans le test du micronoyau sur la moelle osseuse de rat. Le mécanisme d'induction des

micronoyaux était la ségrégation de chromosomes anormaux (aneugénicité) et non un effet clastogène

sur les chromosomes.

Insuffisance de la fertilité

Aucune étude de fertilité chez les animaux n’a été réalisée pour évaluer l’effet d’alectinib. Aucun effet

indésirable sur les organes reproducteurs mâle et femelle n’a été observé dans les études

toxicologiques en général. Ces études ont été conduites chez les rats et les singes, à une exposition

égale ou supérieure à, respectivement, 2,6 et 0,5 fois l’exposition chez l’Homme, mesurée à partir de

l’Aire Sous la Courbe (ASC), à la posologie recommandée de 600 mg deux fois par jour.

Tératogénicité

Alectinib a induit des toxicités embryo-fœtales chez des rates et lapines gravides. Chez les rates

gravides ; alectinib a induit une perte embryo-fœtale totale (avortement spontané) à des expositions

correspondantes à 4,5 fois l’exposition de l’ASC humaine ; des petits fœtus au retard d’ossification et

des anomalies mineures des organes à des expositions correspondantes à 2,7 fois l’exposition de

l’ASC humaine. Chez des lapines gravides, alectinib a induit une perte embryo-fœtale, des petits fœtus

et a augmenté l’incidence de variations squelettiques à des expositions correspondantes à 2,9 fois

l’exposition de l’ASC humaine à la dose recommandée.

Autres

Alectinib absorbe les ultra-violets (UV) entre 200 et 400 nm et a démontré un potentiel phototoxique

dans un test in vitro de phototoxicité sur une culture de fibroblastes murins après une irradiation par

UVA.

Dans les études toxicologiques à doses répétées, les organes cibles chez les rats et les singes lors d’une

exposition cliniquement significative ont inclus, sans être limités à ces systèmes : le système

érythroïde, le tractus gastro-intestinal et le système hépatobiliaire.

Une morphologie anormale des érythrocytes a été observée à exposition égale ou supérieure à 10-

60 % de l’exposition chez l’homme mesurée à partir de l’ASC à la posologie recommandée.

L’extension de la zone de prolifération dans la muqueuse gastro-intestinale (GI) chez les deux espèces

a été observée à exposition égale ou supérieure à 20-120 % de l'exposition chez l’homme mesurée à

partir de l’ASC à la posologie recommandée chez les deux espèces. Une augmentation de la

phosphatase alcaline hépatique (PAL) et de la bilirubine directe ainsi que de la vacuolisation /

dégénérescence / nécrose des épithéliums des canaux biliaires et l'élargissement / nécrose focale des

hépatocytes ont été observées chez les rats et / ou singes à exposition égale ou supérieure à 20-30 % de

l’exposition chez l’homme mesurée à partir de l'ASC à la posologie recommandée.

Un effet hypotenseur léger a été observé chez les singes à expositions cliniquement significatives.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu de la gélule

Lactose monohydraté

Hydroxypropylcellulose

Laurilsulfate de sodium

Stéarate de magnesium

Carmellose calcique

Enveloppe de la gélule

Hypromellose

Carraghénanes

Chlorure de potassium

Dioxyde de titane (E171)

Amidon de maïs

Cire de carnauba

Encre d’impression

Oxyde de fer rouge (E172)

Oxyde de fer jaune (E172)

Laque d’aluminium carmin d’indigo(E132)

Cire de carnauba

Gomme laquée blanche

Monooléate de glyceryle

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

5 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Plaquettes thermoformées

A conserver dans l’emballage d'origine à l’abri de l’humidité.

Flacons

A conserver dans l’emballage d'origine et à maintenir soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes thermoformées (Polyamide/Alu/PVC/Alu) en aluminium/aluminium contenant 8 gélules.

Taille de conditionnement : 224 (4 boîtes de 56) gélules.

Flacon PEHD muni d’une fermeture de sécurité enfant et d’un déshydratant intégré.

Taille de conditionnement : 240 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Allemagne

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/16/1169/001

EU/1/16/1169/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 16 février 2017

Date du dernier renouvellement : 15 juillet 2022

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/

ANNEXE II

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION

DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

GERMANY

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I: Résumé des Caractéristiques du

Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ

● Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des

dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la

directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

● Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et

interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de

l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

De plus, un PGR actualisé doit être soumis:

● à la demande de l’Agence européenne des médicaments;

● dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de

nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,

ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.

● Obligation de mise en place de mesures post-autorisation

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché met en œuvre, selon le calendrier indiqué, les

mesures ci-après:

Description

Date

Étude d'efficacité post-autorisation (PAES): Afin d’évaluer davantage l’efficacité

d’Alecensa en monothérapie dans le traitement adjuvant, après résection complète

de la tumeur, des patients adultes atteints d’un CBNPC de stade IB (≥ 4 cm) – IIIA

ALK-positif, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit soumettre les

résultats suivants de l’étude BO40336 :

• Résultats descriptifs de la DFS et de l’OS mis à jour

• Résultats de suivi de survie à 5 ans

Q3 2025

Q3 2027

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

A. ÉTIQUETAGE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

ETUI CARTON EXTERIEUR POUR LA PLAQUETTE THERMOFORMEE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Alecensa 150 mg, gélules

alectinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque gélule contient du chlorhydrate d’alectinib équivalent à 150 mg d’alectinib.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose et du sodium. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Gélule

224 (4 boîtes de 56) gélules

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale

Lire la notice avant utilisation

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver dans l’emballage d'origine à l’abri de l’humidité

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/16/1169/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

alecensa

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

ETUI CARTON INTERMEDIAIRE POUR LA PLAQUETTE THERMOFORMEE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Alecensa 150 mg, gélules

alectinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque gélule contient du chlorhydrate d’alectinib équivalent à 150 mg d’alectinib.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose et du sodium. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Gélule

56 gélules

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale

Lire la notice avant utilisation

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver dans l’emballage d'origine à l’abri de l’humidité

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/16/1169/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

alecensa

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS

THERMOSOUDÉS

PLAQUETTE THERMOFORMEE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Alecensa 150 mg, gélules

alectinib

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Roche Registration GmbH

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

ETUI FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Alecensa 150 mg, gélules

alectinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque gélule contient du chlorhydrate d’alectinib équivalent à 150 mg d’alectinib.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose et du sodium. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Gélule

240 gélules

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale

Lire la notice avant utilisation

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver dans l’emballage d'origine et à maintenir soigneusement fermé à l’abri de l’humidité

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/16/1169/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

alecensa

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

ETIQUETTE FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Alecensa 150 mg, gélules

alectinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque gélule contient du chlorhydrate d’alectinib équivalent à 150 mg d’alectinib.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose et du sodium. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Gélule

240 gélules

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale

Lire la notice avant utilisation

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver dans l’emballage d'origine et à maintenir soigneusement fermé à l’abri de l’humidité

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/16/1169/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

B. NOTICE

Notice: Information du patient

Alecensa 150 mg gélules

Alectinib

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des

informations importantes pour vous.

● Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

● Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre

infirmier/ère.

● Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il

pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

● Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien

ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné

dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu’est-ce que Alecensa et dans quel cas est-il utilisé

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Alecensa

3. Comment prendre Alecensa

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver Alecensa

6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Alecensa et dans quel cas est-il utilisé

Qu’est-ce que Alecensa ?

Alecensa est un médicament anticancéreux dont la substance active est l’alectinib.

Dans quels cas utiliser Alecensa ?

Alecensa est utilisé pour traiter les patients adultes atteints d’un type de cancer du poumon appelé

« cancer bronchique non à petites cellules » (« CBNPC ») « ALK-posifif » - cela signifie que vos

cellules cancéreuses ont un défaut dans un gène qui produit une enzyme appelée fusion ALK

(anaplasic lymphoma kinase), voir « Comment agit Alecensa ? » ci-dessous.

Alecensa peut vous être prescrit :

● après l’ablation de votre cancer en tant que traitement post-chirurgical (adjuvant), ou

● en traitement initial de votre cancer du poumon qui s’est propagé à d’autres parties du corps

(avancé), ou si vous avez déjà été précédemment traité avec un médicament contenant du

« crizotinib ».

Comment agit Alecensa ?

Alecensa bloque l’action d’une enzyme appelée « ALK tyrosine kinase ». Des formes anormales de

cette enzyme (en raison d’un défaut du gène qui la code) favorisent la croissance des cellules

cancéreuses. Alecensa peut ralentir ou stopper la croissance de votre cancer et peut empêcher la

tumeur de réapparaître après son ablation chirurgicale. Il peut également aider à diminuer le

développement de votre cancer.

Si vous avez des questions sur la façon dont Alecensa agit ou sur la raison pour laquelle ce

médicament vous a été prescrit, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Alecensa

Ne prenez jamais Alecensa

● Si vous êtes allergique à l’alectinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce

médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

Si vous n’êtes pas sûr, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de

prendre Alecensa.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Alecensa :

● si vous avez déjà eu des problèmes gastriques ou intestinaux comme des trous (perforation) ou si

vous avez des affections provoquant une inflammation à l'intérieur de l'abdomen (diverticulite),

ou si votre cancer s’est propagé dans votre abdomen (métastase). Il est possible qu'Alecensa

augmente le risque de développer des perforations de la paroi de votre intestin.

● si vous avez un problème héréditaire appelé « intolérance au galactose », « déficience

congénitale en lactase » ou « malabsorption de glucose-galactose ».

Si vous n’êtes pas sûr, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de

prendre Alecensa.

Prévenez immédiatement votre médecin après avoir pris Alecensa :

● si vous avez des douleurs sévères au niveau de l’estomac ou de l’abdomen, de la fièvre, des

frissons, des nausées, des vomissements ou une rigidité abdominale ou ballonnement, car ceux-

ci peuvent être des symptômes de perforation de la paroi de votre intestin.

Alecensa peut entraîner des effets indésirables dont vous devez informer immédiatement votre

médecin. Cela inclut :

● Troubles hépatiques (hépatotoxicité).Votre médecin vous prescrira des analyses de sang avant de

débuter le traitement, puis toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de votre traitement

puis moins souvent. Ces analyses ont pour but de vérifier le bon fonctionnement de votre foie

avec la prise d’Alecensa. Prévenez immédiatement votre médecin en cas d’apparition des signes

suivants : coloration jaune de votre peau ou du blanc de vos yeux, douleur à droite de l’estomac,

urines noires, démangeaisons de la peau, sensation de faim diminuée, nausées ou vomissements,

sensation de fatigue, saignements ou apparition de bleus plus importante que normalement.

● Rythme cardiaque ralenti (bradycardie).

● Inflammation du poumon (pneumopathie) - Durant le traitement, Alecensa peut entraîner des

gonflements (inflammation) des poumons sévères ou pouvant menacer le pronostic vital. Les

signes peuvent être similaires à ceux d’un cancer du poumon. Prévenez immédiatement votre

médecin en cas d’apparition de nouveaux symptômes ou d’aggravation des symptômes existants

notamment une difficulté à respirer, un essoufflement, une toux avec ou sans mucus ou une

fièvre.

● Douleurs sévères des muscles, sensibilité et faiblesse (myalgies). Votre médecin vous fera des

tests sanguins toutes les 2 semaines durant le premier mois et au besoin pendant le traitement par

Alecensa. Prévenez immédiatement votre médecin en cas d’apparition de nouveaux signes ou

d’aggravation de signes liés aux problèmes musculaires, dont des douleurs inexpliquées des

muscles ou des douleurs musculaires qui ne disparaissent pas, des sensibilités ou des faiblesses.

● Destruction anormale des globules rouges (anémie hémolytique). Prévenez immédiatement votre

médecin si vous vous sentez fatigué, faible ou essouflé.

Faites attention à cela lorsque vous prenez Alecensa. Pour plus d’informations, voir « Quels sont les

effets indésirables éventuels ? » en rubrique 4.

Sensibilité au soleil

Ne vous exposez pas au soleil pendant toute la durée du traitement par Alecensa et jusqu’à au moins 7

jours après l’arrêt du traitement. Vous aurez besoin d’appliquer une protection solaire et un baume

pour les lèvres avec un indice de protection (SPF) de 50 ou plus pour vous aider à vous protéger des

coups de soleil.

Analyses de sang et suivi

Lorsque vous prendrez Alecensa votre médecin vous prescrira des analyses de sang avant le début du

traitement, puis toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de votre traitement puis moins

souvent. Ces analyses ont pour but de contrôler le bon fonctionnement de votre foie ou de vos muscles

avec la prise d’Alecensa.

Enfants et adolescents

Alecensa n’a pas été étudié chez les enfants et adolescents. Ne donnez pas ce médicament à des

enfants ou adolescents de moins de 18 ans.

Autres médicaments et Alecensa

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout

autre médicament, y compris les médicaments vendus sans ordonnances et les compléments à base de

plantes. Alecensa peut perturber le mécanisme d’action d’autres médicaments, qui eux-mêmes peuvent

perturber le mécanisme d’action d’Alecensa.

En particulier, informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez l’un des médicaments suivants :

● La digoxine, un médicament utilisé pour traiter les problèmes cardiaques

● Le dabigatran etexilate, un médicament utilisé pour traiter les caillots de sang

● Le méthotrexate, un médicament utilisé pour traiter les inflammations articulaires sévères, les

cancers et le psoriasis, une maladie de la peau

● Le nilotinib, un médicament utilisé pour traiter certains types de cancers

● Le lapatinib, un médicament utilisé pour traiter certains types de cancers du sein

● La mitoxantrone, un médicament utilisé pour traiter certains types de cancers ou pour traiter la

sclérose en plaques (une maladie qui affecte le système nerveux central qui endommage le

revêtement protégeant les nerfs)

● L’everolimus, un médicament utilisé pour traiter certains types de cancers ou utilisé pour prévenir

le rejet par le système immunitaire du corps d’organes transplantés

● Le sirolimus, un médicament utilisé pour prévenir le rejet par le système immunitaire du corps

d’organes transplantés

● Le topotécan, un médicament utilisé pour traiter certains types de cancers

● Des médicaments utilisés pour traiter le syndrome d’immunodéficience acquise/virus de

l’immunodéficience humaine (SIDA/VIH) (par ex : ritonavir, saquinavir)

● Des médicaments utilisés pour traiter des infections, incluant des médicaments utilisés pour traiter

des infections fongiques (antifongiques tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, le

posaconazole) et des médicaments pour traiter certains types d’infections bactériennes (antibiotiques

tels que la télithromycine)

● Le millepertuis, un médicament à base de plantes utilisé pour traiter la dépression

● Des médicaments utilisés pour faire cesser les convulsions ou crises épileptiques (antiépileptiques

tels que la phénytoine, la carbamazépine ou le phénobarbital)

● Des médicaments utilisés pour traiter la tuberculose (par ex : la rifampicine ou la rifabutine)

● La néfazodone, un médicament utilisé pour traiter la dépression

Contraceptifs oraux

Si vous prenez Alecensa en utilisant des contraceptifs oraux, les contraceptifs oraux peuvent être

moins efficaces.

Alecensa avec des aliments et boissons

Informez votre médecin ou pharmacien si vous buvez du jus de pamplemousse ou mangez des

pamplemousses ou des oranges amères pendant le traitement par Alecensa. Cela pourrait modifier la

quantité d’Alecensa dans votre corps.

Contraception, grossesse et allaitement

Contraception- Information pour les femmes

● Vous ne devez pas être enceinte lorsque vous prenez ce médicament. S’il est possible que vous

soyez enceinte, vous devez utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et

jusqu’à au moins 5 semaines après l’arrêt du traitement. Si vous prenez Alecensa en utilisant des

contraceptifs oraux, les contraceptifs oraux peuvent être moins efficaces.

Contraception – Information pour les hommes

● Vous ne devez pas concevoir un enfant lorsque vous prenez ce médicament. Si votre partenaire

féminine est susceptible de débuter une grossesse, vous devez utiliser une contraception

hautement efficace pendant le traitement et jusqu'à au moins 3 mois après l'arrêt du traitement.

Parlez à votre médecin des méthodes de contraception adéquates pour vous et votre partenaire.

Grossesse

● Ne prenez pas Alecensa si vous êtes enceinte. Il pourrait être nocif pour votre bébé.

● Si vous êtes enceinte lorsque vous prenez ce traitement ou au cours des 5 semaines après l’arrêt

du traitement, parlez-en immédiatement à votre médecin.

● Si votre partenaire devient enceinte pendant que vous prenez le médicament, ou au cours des 3

mois après l'arrêt du traitement, parlez-en immédiatement à votre médecin, et votre partenaire

féminine doit consulter un médecin.

Allaitement

● N’allaitez pas lorsque vous prenez ce traitement. On ne sait pas si Alecensa peut passer dans votre

lait maternel et nuire à votre bébé.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Soyez très prudent(e) en conduisant des véhicules ou en utilisant des machines pendant votre

traitement par Alecensa car vous pouvez développer des troubles de la vision ou un ralentissement du

rythme cardiaque ou une pression sanguine basse pouvant conduire à un évanouissement ou à des

vertiges.

Alecensa contient du lactose

Alecensa contient du lactose (un type de sucre). Si vous avez été informé par votre médecin que vous

ne pouvez pas tolérer ou digérer certains sucres, contacter votre médecin avant de débuter ce

traitement.

Alecensa contient du sodium

Ce médicament contient 48 mg de sodium (composant principal du sel de table) par dose journalière

recommandée (1200 mg). Cela équivaut à 2,4 % de l’apport journalier maximal recommandé de

sodium pour un adulte.

3. Comment prendre Alecensa

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou

pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère en cas de doute.

Quelle dose prendre ?

● La dose recommandée est de 4 gélules (600 mg) deux fois par jour.

● Cela signifie que vous prenez un total de 8 gélules (1200 mg) par jour.

Si vous avez des problèmes hépatiques sévères avant le début de votre traitement par Alecensa :

● La dose recommandée est de 3 gélules (450 mg) deux fois par jour.

● Cela signifie que vous prenez un total de 6 gélules (900 mg) par jour.

Si nécessaire, votre médecin pourra diminuer votre dose, arrêtez temporairement ou définitivement

votre traitement si vous ne vous sentez pas bien.

Comment prendre Alecensa ?

● Alecensa doit être pris par voie orale. Avalez chaque gélule entière. Ne pas ouvrir ni dissoudre les

capsules.

● Vous devez prendre Alecensa avec de la nourriture.

Si vous vomissez après avoir pris Alecensa

Si vous vomissez après avoir pris une dose d’Alecensa, ne prenez pas de dose supplémentaire, prenez

juste la prochaine dose à l’heure habituelle.

Si vous avez pris plus d’Alecensa que vous n’auriez dû

Si vous avez pris plus d’Alecensa que vous n’auriez dû, parlez-en à votre médecin ou allez à l’hôpital

immédiatement. Prenez la boîte du médicament et cette notice avec vous.

Si vous oubliez de prendre Alecensa

● Si votre prochaine dose est dans plus de 6 heures, prenez les gélules oubliées dès que vous y

pensez.

● Si votre prochaine dose est dans moins de 6 heures, ne prenez pas les gélules oubliées. Puis,

prenez les gélules suivantes à l’heure habituelle.

● Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Si vous arrêtez de prendre Alecensa

N’arrêtez pas ce médicament sans en parler à votre médecin. Il est important de prendre Alecensa deux

fois par jour, aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation d’Alecensa, demandez plus d’informations à votre

médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne

surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les effets indésirables suivants peuvent

apparaître avec ce médicament.

Certains effets indésirables peuvent être graves.

Contactez immédiatement votre médecin si vous présentez l’un des effets indésirables suivants.

Votre médecin pourra diminuer votre dose, arrêtez temporairement ou définitivement votre traitement :

● Apparition de nouveaux signes ou aggravation des symptômes existants notamment une difficulté

à respirer, un essoufflement, une toux avec ou sans sécrétions ou une fièvre - les symptômes peuvent

être similaires à ceux de votre cancer du poumon (signes potentiels d’inflammation du poumon –

pneumopathie). Alecensa peut entraîner durant le traitement une inflammation sévère des poumons

ou menaçant le pronostic vital.

● Coloration jaune de votre peau ou du blanc de vos yeux, douleur à droite de l’estomac, urines

noires, démangeaisons de la peau, sensation de faim diminuée, nausées ou vomissements, sensation

de fatigue, saignements ou apparition de bleus plus importante que normalement (signes potentiels de

troubles hépatiques).

● Apparition de nouveaux signes ou d’aggravation de symptômes existant de troubles musculaires,

dont des douleurs musculaires inexpliquées ou des douleurs musculaires qui ne disparaissent pas, des

sensibilités ou des faiblesses (signes potentiels de troubles musculaires).

● Un évanouissement, des vertiges ou une pression sanguine basse (signes potentiels de

ralentissement du rythme cardiaque).

● Sensation de fatigue, faiblesse ou essouflement (signes potentiels d’une destruction anormale des

globules rouges, appelée anémie hémolytique).

Autres effets indésirables

Informez votre médecin, pharmacien, ou infirmier/ère si vous présentez l’un des effets indésirables

suivants :

Très fréquents (peut affecter plus d’une personne sur 10)

● Résultats anormaux des tests sanguins pour vérifier des problèmes hépatiques (niveau élevé

d’alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase et bilirubine)

● Résultats anormaux des tests sanguins pour vérifier des lésions musculaires (niveau élevé de

créatine phosphokinase)

● Résultats anormaux des analyses sanguines visant à contrôler une maladie du foie ou des

troubles osseux (taux élevé de la phosphatase alcaline)

● Vous pouvez vous sentir fatigué, faible ou essoufflé en raison d’une diminution du nombre de

globules rouges dans le sang (anémie)

● Vomissement - si vous vomissez après avoir pris une dose de Alecensa, ne prenez pas de dose

supplémentaire, prenez juste la prochaine dose à l’heure habituelle

● Constipation

● Diarrhée

● Nausées

● Eruption cutanée

● Excès de liquide dans les tissus corporels provoquant un gonflement (œdème)

● Prise de poids.

Fréquents (peut affecter jusqu’à une personne sur 10)

● Résultats anormaux des analyses sanguines visant à contrôler la fonction rénale (taux élevé de

créatine)

● Inflammation de la muqueuse buccale

● Hypersensibilité au soleil – Ne vous exposez pas au soleil pendant toute la durée du traitement

par Alecensa et jusqu’à au moins 7 jours après l’arrêt du traitement. Vous aurez besoin

d’appliquer une protection solaire et un baume pour les lèvres avec un indice de protection de

50 ou plus pour vous aider à vous protéger des coups de soleil.

● Altération du goût

● Trouble de la vision dont notamment une vision floue, une perte de la vision, des points noirs ou

taches blanches dans le champ de vision et une vision double

● Augmentation des taux d’acide urique dans le sang (hyperuricémie)

Peu fréquents (peut affecter jusqu’à une personne sur 100)

● Problèmes rénaux dont notamment une perte rapide de la fonction rénale (lésion rénale aiguë).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à

votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans

cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système

national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à

fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Alecensa

● Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

● N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage extérieur et

sur la plaquette ou sur l’étiquette du flacon après EXP. La date de péremption fait référence au

dernier jour de ce mois.

● Si Alecensa est conditionné dans des plaquettes thermoformées, conservez dans l’emballage

extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.

● Si Alecensa est conditionné en flacon, conservez dans l’emballage extérieur d'origine et

maintenez le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.

● Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre

pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à

protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Alecensa

● La substance active est l’alectinib. Chaque gélule contient du chlorhydrate d’alectinib

équivalent à 150 mg d’alectinib).

● Les autres composants sont :

- Contenu de la gélule : lactose monohydraté (voir rubrique 2 « Alecensa contient du

lactose »), hydroxypropylcellulose, laurilsulfate de sodium (voir rubrique 2 « Alecensa

contient du sodium »), stéarate de magnesium et carmellose calcique

- Enveloppe de la gélule : hypromellose, carraghénanes, chlorure de potassium, dioxyde

de titane (E171), amidon de maïs et cire de carnauba.

- Encre d’impression : oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), laque

d’aluminium carmin d’indigo (E132), cire de carnauba, gomme laquée blanche et

monooléate de glyceryle.

Comment se présente Alecensa et contenu de l’emballage extérieur

Les gélules d’Alecensa sont blanches, portant la mention « ALE » imprimée sur la coiffe à l’encre

noire et la mention «150 mg » imprimée sur le corps de la gélule à l’encre noire.

Les gélules sont présentées en plaquettes thermoformées et disponibles dans un emballage contenant

224 gélules (4 boîtes de 56 gélules). Les gélules sont aussi présentées en flacon en plastique contenant

240 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Allemagne

Fabricant

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Allemagne

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le

représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien

N.V. Roche S.A.

Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Lietuva

UAB “Roche Lietuva”

Tel: +370 5 2546799

България

Рош България ЕООД

Тел: +359 2 474 5444

Luxembourg/Luxemburg

(Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika

Roche s. r. o.

Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft.

Tel: +36 - 1 279 4500

Danmark

Roche Pharmaceuticals A/S

Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta

(See Ireland)

Deutschland

Roche Pharma AG

Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland

Roche Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti

Roche Eesti OÜ

Tel: + 372 - 6 177 380

Norge

Roche Norge AS

Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα

Roche (Hellas) A.E.

Τηλ: +30 210 61 66 100

Österreich

Roche Austria GmbH

Tel: +43 (0) 1 27739

España

Roche Farma S.A.

Tel: +34 - 91 324 81 00

Polska

Roche Polska Sp.z o.o.

Tel: +48 - 22 345 18 88

France

Roche

Tél: +33 (0)1 47 61 40 00

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda

Tel: +351 - 21 425 70 00

Hrvatska

Roche d.o.o.

Tel: + 385 1 47 22 333

România

Roche România S.R.L.

Tel: +40 21 206 47 01

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd.

Tel: +353 (0) 1 469 0700

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o.

Tel: +386 - 1 360 26 00

Ísland

Roche Pharmaceuticals A/S

c/o Icepharma hf

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Roche Slovensko, s.r.o.

Tel: +421 - 2 52638201

Italia

Roche S.p.A.

Tel: +39 - 039 2471

Suomi/Finland

Roche Oy

Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Kύπρος

Roche (Hellas) A.E.

Τηλ: +30 210 61 66 100

Sverige

Roche AB

Tel: +46 (0) 8 726 1200

Latvija

Roche Latvija SIA

Tel: +371 - 6 7039831

United Kingdom (Northern Ireland)

Roche Products (Ireland) Ltd.

Tel: +44 (0) 1707 366000

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}

Autres sources d’informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu