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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
2
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Mozobil 20
mg/ml, solution injectable.
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un ml de solution contient 20 mg de plérixafor.
Chaque flacon contient 24 mg de plérixafor dans 1,2 ml de solution.
Excipients à effet notoire :
Chaque ml contient environ 5 mg (0,2 mmol) de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
Solution limpide, incolore à jaune pâle, de pH compris entre 6,0 et 7,5 et d’osmolalité de 260 à
320 mOsm/kg.
4. DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Patients adultes
Mozobil est indiqué en association avec le facteur de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSF)
pour la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique avant leur
collecte en vue d’une autogreffe chez les patients adultes atteints de lymphome ou de myélome
multiple dont les cellules se mobilisent mal (voir rubrique 4.2).
Patients pédiatriques (de 1 jusqu’à moins de 18 ans)
Mozobil est indiqué en association avec le facteur de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSF)
pour la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique avant leur
collecte en vue d’une autogreffe chez les enfants atteints de lymphomes ou de tumeurs malignes
solides soit :
- de manière préemptive, lorsque le taux de cellules souches circulantes est supposé insuffisant, le
jour prévu de la collecte après une mobilisation adéquate par G-CSF (avec ou sans
chimiothérapie), pour obtenir le greffon de cellules souches hématopoïétiques désiré, ou si
- une collecte de cellules souches hématopoïétiques en nombre suffisant a échoué précédemment
(voir rubrique 4.2)
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement par Mozobil devra être initié et supervisé par un médecin spécialisé en oncologie et/ou
en hématologie. Les procédures de mobilisation et de cytaphérèse devront être réalisées en
collaboration avec une structure disposant des compétences nécessaires dans ce domaine et à même
d’assurer un suivi adéquat des cellules souches hématopoïétiques.
Un âge supérieur à 60 ans et/ou une chimiothérapie myélosuppressive antérieure et/ou une
chimiothérapie intensive antérieure et/ou un taux de cellules souches circulantes inférieur à 20 cellules
souches/microlitre, ont été identifiés comme des facteurs prédictifs de mauvaise mobilisation.
Posologie
Chez l’adulte
3
La dose quotidienne recommandée de plérixafor par injection sous-cutanée (SC) est de :
• 20 mg en dose fixe ou 0,24 mg/kg pour les patients pesant ≤ 83 kg (voir section 5.2).
• 0,24 mg/kg pour les patients pesant > 83 kg.
En pédiatrie (de 1 jusqu’à moins 18 ans)
La dose quotidienne recommandée de plérixafor par injection sous-cutanée (SC) est :
- 0,24 mg/kg (voir rubrique 5.1)
Chaque flacon de plérixafor contient 1,2 ml d’une solution aqueuse pour injection dosée à 20 mg/ml de
plérixafor, soit 24 mg de plérixafor.
Le plérixafor doit être prélevé à l’aide d’une seringue dont la taille doit être choisie en fonction du
poids du patient.
Pour les patients de faible poids, jusqu’à 45 kg, des seringues de 1 ml à usage pédiatrique peuvent être
utilisées. Ce type de seringue comporte des graduations majeures de 0,1 ml et des graduations
mineures de 0,01 ml ; elles sont donc adaptées pour administrer le plérixafor à une dose de 240 µg/kg
à des patients pédiatriques pesant au minimum 9 kg.
Pour les patients de plus de 45 kg, une seringue de 1 ou 2 ml avec des graduations permettant la
mesure de 0,1 ml peuvent être utilisées.
Elle doit être administrée par injection sous-cutanée 6 à 11 heures avant le début de chaque
cytaphérèse, après 4 jours de traitement préalable par G-CSF. Lors des essais cliniques, Mozobil a
généralement été utilisé pendant 2 à 4 (et jusqu’à 7) jours consécutifs.
Le poids à partir duquel la dose de plérixafor sera calculée devra être déterminé dans la semaine
précédant l’administration de la première dose de plérixafor.
Lors des essais cliniques, la dose de plérixafor a été calculée en fonction de la masse corporelle des
patients pesant jusqu’à 175 % de la masse corporelle idéale. La dose de plérixafor et le traitement des
patients pesant plus de 175 % de la masse corporelle idéale n’ont pas fait l’objet d’études. La masse
corporelle idéale peut être déterminée comme suit :
chez l’homme (kg) : 50 + 2,3 x ((taille (cm) x 0,394) – 60) ;
chez la femme (kg) : 45,5 + 2,3 x ((taille (cm) x 0,394) – 60).
La posologie du plérixafor, calculée par rapport au poids, ne doit toutefois pas dépasser 40 mg par
jour.
Co-prescriptions recommandées
Lors des essais cliniques pivots de Mozobil, tous les patients ont reçu une dose quotidienne de
10 µg/kg de G-CSF, chaque matin, pendant 4 jours consécutifs avant l’administration de la première
dose de plérixafor. L’administration de G-CSF s’est poursuivie le matin avant chaque cytaphérèse.
Populations spécifiques
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 20 et 50 ml/min, la dose de
plérixafor devra être réduite d’un tiers, soit de 0,16 mg/kg/jour (voir rubrique 5.2). Les données
cliniques sur cet ajustement posologique sont limitées. Les données cliniques disponibles à ce jour
sont insuffisantes pour recommander une adaptation posologique chez les patients ayant une clairance
de la créatinine < 20 ml/min ainsi que chez les patients hémodialysés.
La posologie du plérixafor, calculée par rapport au poids, ne doit toutefois pas dépasser 27 mg/jour si
la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min.
Population pédiatrique
La tolérance et l’efficacité de Mozobil chez les enfants (de 1 jusqu’à moins de 18 ans) ont été étudiées
dans une étude en ouvert, multicentrique, contrôlée (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2).
Patients âgés (> 65 ans)
4
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés avec une fonction rénale
normale. Il est néanmoins recommandé d’ajuster la dose administrée aux patients âgés ayant une
clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min (voir Insuffisance rénale ci-dessus). En règle générale, il
conviendra de faire preuve de prudence lors de la détermination de la dose à administrer aux patients
âgés, en raison de la diminution plus fréquente de la fonction rénale chez les sujets âgés.
Mode d’administration
Mozobil s’administre par injection sous-cutanée. Chaque flacon est à usage unique.
Les flacons devront être contrôlés visuellement avant l’administration de la solution ; ils ne devront en
aucun cas être utilisés s’ils contiennent des particules ou bien si la solution présente une coloration
anormale. Mozobil se présentant sous la forme d’une solution stérile, sans conservateur, il conviendra
d’adopter des règles d’asepsie pour prélever la dose par une seringue appropriée, en vue de son
administration par voie sous-cutanée (voir rubrique 6.3).
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Mobilisation de cellules tumorales chez les patients présentant un lymphome ou un myélome multiple
Lorsque Mozobil est utilisé en association avec le G-CSF pour la mobilisation des cellules souches
hématopoïétiques chez les patients atteints de lymphome ou de myélome multiple‚ des cellules
tumorales pourraient être libérées de la moelle osseuse puis prélevées dans le produit de la
cytaphérèse. Des résultats ont montré qu’en cas de mobilisation des cellules tumorales, le nombre de
cellules tumorales mobilisées n’est pas augmenté lors de l’administration de Mozobil en association
avec le G-CSF par rapport à une administration de G-CSF seul.
Mobilisation de cellules tumorales chez les patients leucémiques
Dans un protocole d’utilisation compassionnelle, Mozobil et G-CSF ont été administrés à des patients
atteints de leucémie aiguë myéloblastique ou de leucémie plasmocytaire. Quelques cas d’augmentation
de cellules leucémiques circulantes ont été rapportés. Le plérixafor étant susceptible de mobiliser les
cellules leucémiques et de contaminer les produits de cytaphérèse, il n’est pas recommandé pour la
mobilisation des cellules souches hématopoïétiques chez les patients leucémiques.
Effets hématologiques
Hyperleucocytose
L’administration de Mozobil en association avec le G-CSF augmente le taux de leucocytes circulants
ainsi que celui des cellules souches hématopoïétiques circulantes. Une surveillance de la numération
des globules blancs devra être effectuée pendant le traitement par Mozobil. La décision du traitement
par Mozobil devra être évaluée chez les patients dont le nombre de polynucléaires neutrophiles est
> 50 x 10
9
/L.
Thrombopénie
La thrombopénie est une complication connue de la cytaphérèse et a été observée chez des patients
traités par Mozobil.
Une surveillance de la numération plaquettaire devra être effectuée chez tous les
patients recevant Mozobil et lors des cytaphérèses.
Réactions allergiques
Dans de rares cas, l’injection sous-cutanée de Mozobil a été associée à d’éventuelles réactions
systémiques telles qu’urticaire, œdème péri-orbitaire, dyspnée ou hypoxie (voir rubrique 4.8). Les
symptômes se sont résolus spontanément ou après traitement (par exemple antihistaminiques,
corticoïdes, remplissage vasculaire ou oxygène). Des cas de réactions anaphylactiques, y compris de
choc anaphylactique, ont été rapportés depuis sa commercialisation à l'échelle mondiale. Il conviendra
de prendre les précautions nécessaires en raison du risque de survenue de ces réactions.
5
Réactions vasovagales
Les injections sous-cutanées peuvent provoquer des réactions vasovagales, une hypotension
orthostatique et/ou une syncope (voir rubrique 4.8). Il conviendra de prendre les précautions
nécessaires en raison du risque de survenue de ces réactions
Effets sur la rate
Au cours des essais précliniques, une augmentation du poids relatif et absolu de la rate associée à une
hématopoïèse extra médullaire a été observée lors de l’administration quotidienne du plérixafor sous-
cutané pendant 2 à 4 semaines chez le rat, à des doses 4 fois supérieures aux doses recommandées chez
l’homme.
L’effet du plérixafor sur la taille de la rate n’a pas été évalué spécifiquement au cours des essais
cliniques. Des cas de splénomégalies et/ou de ruptures spléniques ont été rapportés suite à
l’administration de Mozobil en association avec le facteur de croissance G-CSF. Les patients traités
par Mozobil et G-CSF présentant une douleur de l’hypocondre gauche et/ou de l’épaule gauche
devront faire l’objet d’un examen clinique approprié de la rate.
Sodium
Mozobil contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon soit un apport négligeable en
sodium.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Les tests in vitro ont montré que le plérixafor n’était pas
métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 et n’avait aucun effet inhibiteur ou inducteur sur ces
enzymes. Le plérixafor n’a pas agi comme substrat ou inhibiteur de la glycoprotéine P dans une étude
in vitro.
Lors des essais cliniques chez des patients traités pour lymphomes non hodgkiniens, l’adjonction de
rituximab au protocole de mobilisation associant plérixafor et G-CSF n’a eu aucune incidence sur la
tolérance des patients ni sur le rendement en cellules CD34+.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge d’avoir des enfants
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.
Grossesse
Il n’existe pas de données pertinentes sur l’utilisation du plérixafor chez la femme enceinte.
Compte-tenu du mécanisme d’action pharmacodynamique, il se pourrait que le plérixafor soit à
l’origine de malformations congénitales lorsqu’il est administré pendant la grossesse. Les études
menées chez l’animal ont montré une tératogénicité (voir rubrique 5.3). Mozobil ne devra en aucun cas
être utilisé pendant la grossesse sauf nécessité absolue.
Allaitement
L’excrétion du plérixafor dans le lait maternel n’est pas connue. Le risque pour le nourrisson allaité ne
peut pas être exclu. En conséquence, l’allaitement maternel doit être interrompu pendant le traitement
par Mozobil.
Fertilité
Les effets du plérixafor sur la fertilité de l'homme et de la femme sont inconnus (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Mozobil peut avoir une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Certains patients ayant présenté des sensations vertigineuses, une fatigue ou des réactions vasovagales,
6
il conviendra de faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de
machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Les données de tolérance relatives à l’administration de Mozobil en association avec le G-CSF chez
les patients atteints de lymphome ou de myélome multiple sont issues de 2 études de phase III
contrôlées par placebo (301 patients) et de 10 études de phase II non contrôlées (242 patients). Pour la
plupart, les patients étaient traités avec des doses quotidiennes de plérixafor de 0,24 mg/kg
administrées par injection sous-cutanée. Lors de ces études, l’exposition au plérixafor variait de 1 à
7 jours consécutifs (médiane = 2 jours).
Lors des deux études de phase III menées chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien ou
de myélome multiple (AMD3100-3101 et AMD3100-3102, respectivement), un total de 301 patients a
été traité dans le groupe Mozobil et G-CSF et 292 patients ont été traités dans le groupe placebo et G-
CSF. Les patients ont reçu une dose matinale quotidienne de G-CSF de 10 µg/kg pendant 4 jours avant
l’administration de leur première dose de plérixafor ou de placebo, ainsi que chaque matin avant la
cytaphérèse. Les effets indésirables survenus plus fréquemment dans le groupe G-CSF et Mozobil que
dans celui G-CSF et placebo, et observés chez plus de 1 % des patients ayant reçu Mozobil, pendant la
mobilisation des cellules souches hématopoïétiques et les cytaphérèses, la chimiothérapie/traitement
myéloablatif précédant la transplantation, sont indiqués dans le Tableau 1.
Entre la chimiothérapie/traitement myéloablatif précédant la transplantation et la fin de la phase de
suivi post-transplantation de 12 mois, aucune différence significative de l’incidence des effets
indésirables n’a été observée dans les différents groupes de traitement.
7
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables sont répertoriés par système classe-organe et par fréquence. Les fréquences sont
définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000,
< 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1. Effets indésirables survenant plus fréquemment dans le groupe Mozobil que dans le
groupe placebo, et considérés comme liés à Mozobil pendant la mobilisation et la
cytaphérèse dans le cadre des études de phase III
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence inconnue
Splénomégalies, ruptures spléniques (voir 4.4 **)
Affections du système immunitaire
Peu fréquent Réaction allergique*
Réaction anaphylactique y compris choc anaphylactique (voir
4.4 **)
Affections psychiatriques
Fréquent
Insomnie
Peu fréquent Rêves anormaux, cauchemars
Affections du système nerveux
Fréquent
Sensations vertigineuses, céphalées
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Diarrhées, nausées
Fréquent
Vomissements, douleurs abdominales, gêne épigastrique,
dyspepsie, météorisme, constipation, flatulences,
hypoesthésie buccale, sécheresse buccale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent
Hyperhidrose, érythème
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent Arthralgies, douleurs musculo-squelettiques
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
Réactions au site d’injection ou de perfusion
Fréquent
Fatigue, malaise
* La fréquence des réactions allergiques indiquée repose sur les effets indésirables survenus pendant les études
d’oncologie (679 patients). Les effets indésirables incluaient un ou plusieurs des symptômes suivants : urticaire (n =
2), œdème péri-orbitaire (n = 2), dyspnée (n = 1) ou hypoxie (n = 1). En règle générale, ces effets indésirables étaient
légers ou modérés, et survenaient environ 30 minutes après l’administration de Mozobil.
** données post commercialisation
Lors des études de phase III contrôlées et des études non contrôlées, notamment une étude de phase II
sur l’administration de Mozobil en monothérapie pour la mobilisation des cellules souches
hématopoïétiques, les effets indésirables observés chez les patients atteints de lymphome ou de
myélome multiple, et ayant reçu Mozobil, sont identiques. Aucune différence significative en termes
d’effets indésirables n’a été observée chez ces patients quels que soient la pathologie, l’âge ou le sexe.
Description de certains effets indésirables
Infarctus du myocarde
Lors d’essais cliniques, 7 patients sur 679 ont présenté un infarctus du myocarde après mobilisation
des cellules souches hématopoïétiques par plérixafor et G-CSF. Tous ces événements sont survenus au
moins 14 jours après l’administration de la dernière dose de Mozobil. Par ailleurs, deux patientes
8
participant au programme compassionnel ont présenté un infarctus du myocarde suite à la mobilisation
des cellules souches hématopoïétiques par plérixafor et G-CSF. L’un de ces événements s’est produit
4 jours après l’administration de la dernière dose de Mozobil. L’absence de lien chronologique chez 8
des 9 patients ayant présenté un infarctus du myocarde ainsi que les facteurs de risque cardiovasculaire
qu’ils présentaient ne suggèrent pas que Mozobil soit un facteur de risque indépendant dans la
survenue d’infarctus du myocarde chez ces patients recevant également G-CSF.
Hyperleucocytose
Lors des essais de phase III, un nombre de leucocytes supérieur ou égal à 100 x 10
9
/L a été observé un
ou plusieurs jours avant la cytaphérèse chez 7 % des patients recevant Mozobil et chez 1 % des
patients recevant le placebo. Aucune complication ni aucun signe clinique de leucostase n’ont été
observés.
Réactions vasovagales
Lors d’essais cliniques menés avec Mozobil chez des patients et chez des volontaires sains, des
réactions vasovagales (hypotension orthostatique et/ou syncope) suite à l’administration du plérixafor
par voie sous-cutanée à des doses ≤ 0,24 mg/kg ont été rapportées chez moins de 1 % des sujets. Pour
la plupart des cas, ces événements se sont produits dans l’heure suivant l’administration de Mozobil.
Affections gastro-intestinales
Lors d’essais cliniques, menés avec Mozobil chez des patients, quelques rares cas d’affections gastro-
intestinales sévères, notamment diarrhées, nausées, vomissements et douleurs abdominales, ont été
rapportés.
Paresthésie
Une paresthésie est communément observée chez les patients traités par transplantation de cellules
souches hématopoïétiques autologues.
Lors des essais contrôlés de phase III, l’incidence de la paresthésie était de 20,6 % dans le bras
plérixafor et de 21,2 % dans le bras placebo.
Patients âgés
Lors de 2 essais contrôlés contre placebo, 24 % des patients étaient âgés de 65 ans et plus. Aucune
différence notable d’incidence des effets indésirables n’a été observée dans cette population comparée
à celle des patients plus jeunes.
Population pédiatrique
Trente patients ont été traités par Mozobil 0,24 mg/kg dans une étude en ouvert, multicentrique,
contrôlée (DFI12860) (voir rubrique 5.1). Le profil de tolérance dans cette étude pédiatrique était
cohérent avec ce qui a été observé chez les adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. Compte tenu des données limitées disponibles pour des doses
supérieures à la dose recommandée et jusqu’à 0,48 mg/kg, les affections gastro-intestinales, les
réactions vasovagales, l’hypotension orthostatique et/ou les syncopes peuvent être plus fréquentes.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres immunostimulants ; Code ATC : L03AX16
9
Mécanisme d’action
Le plérixafor, dérivé du bicyclame, est un antagoniste réversible et sélectif du récepteur de chimiokine
CXCR4. Il bloque la liaison de son ligand analogue, le facteur dérivé des cellules stromales-1α (SDF-
1α), également connu sous le nom de CXCL12. La leucocytose résultant de l’administration du
plérixafor et l’élévation du nombre de cellules souches hématopoïétiques circulantes semblent résulter
d’une rupture de la liaison entre CXCR4 et son ligand analogue, se traduisant par la présence de
cellules à la fois matures et pluripotentes dans la circulation systémique. Les cellules CD34+
mobilisées par le plérixafor sont fonctionnelles et permettent la reconstitution hématopoiétique et sont
caractérisées par leur capacité d’autorenouvellement à long terme.
Effets pharmacodynamiques
Lors des études pharmacodynamiques menées chez des volontaires sains, le pic de mobilisation des
cellules CD34+ a été observé entre 6 et 9 heures après administration du plérixafor en monothérapie.
Lors des études pharmacodynamiques menées chez des volontaires sains recevant plérixafor en
association avec G-CSF selon le même schéma d’administration que celui utilisé lors des études
menées chez des patients, l’augmentation du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique
s’est maintenue entre 4 et 18 heures après l’administration du plérixafor, le pic étant atteint entre 10 et
14 heures.
Dans le but de comparer les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du plérixafor
après l’administration de 0,24 mg/kg et de doses fixes (20 mg), une étude a été menée chez des
patients adultes atteints de lymphome non hodgkinien (n=61) traités par 0,24 mg/kg ou 20 mg de
plérixafor. L’étude a été menée chez des patients pesant 70 kg ou moins (médiane : 63,7 kg, min : 34,2
kg, max : 70 kg). La dose fixe de 20 mg a montré une exposition 1,43 fois supérieure (AUC
0
-
10h
) par
rapport à la dose de 0,24 mg/kg (tableau 2). La dose fixe de 20 mg a également montré un taux de
réponse numériquement plus élevé (5,2% [60,0% vs 54,8%] basé sur des données du laboratoire local
et 11,7% [63,3% vs 51,6%] basé sur des données du laboratoire central) pour atteindre le taux cible de
≥ 5 x 10
6
de cellules CD34+/kg, par rapport à une dose en fonction du poids. Le temps médian pour
atteindre un taux ≥ 5 x 10
6
de cellules CD34+/kg était de 3 jours pour les deux groupes de traitement,
et le profil de sécurité entre les deux groupes était similaire. Le poids corporel de 83 kg a été
sélectionné comme le seuil limite à partir duquel les patients passent d’une dose en fonction du poids à
une dose fixe (83 kg x 0.24 mg = 19.92 mg/kg).
Tableau 2. Comparaisons des expositions systémiques (AUC
0-10h
) sous dose fixe et dose en
fonction du poids corporel
Doses
Moyenne Géométrique AUC
Fixe 20 mg (n=30)
3991,2
0.24 mg/kg (n=31)
2792,7
Ratio (90% CI)
1,43 (1,32;1,54)
Efficacité et sécurité
cliniques
Lors des deux essais de phase III contrôlés et randomisés, chez les patients présentant un lymphome
non hodgkinien ou un myélome multiple, la dose de Mozobil ou de placebo était de 0,24 mg/kg
administrée chaque soir précédant la cytaphérèse. Les patients ont reçu une dose matinale quotidienne
de G-CSF de 10 μg/kg pendant 4 jours avant l’administration de leur première dose de plérixafor ou de
placebo, ainsi que chaque matin avant la cytaphérèse. Les nombres optimum (5 ou 6 x 10
6
cellules/kg)
et minimum (2 x 10
6
cellules/kg) de cellules CD34+/kg recueillis en un nombre donné de jours, ainsi
que les critères composites principaux d’évaluation incluant la prise de greffe réussie sont présentés
dans les Tableaux 3 et5 ; la proportion de patients atteignant le nombre optimum de cellules CD34+/kg
en fonction des jours de cytaphérèse est présenté dans les Tableaux 4 et6.
Tableau 3. Résultats d’efficacité de l’étude AMD3100-3101 – Mobilisation de cellules CD34+
chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien
10
Critère d’évaluation de l’efficacité
b
Mozobil et
G-CSF
(n = 150)
Placebo et
G-CSF
(n = 148)
valeur p
a
Patients atteignant ≥ 5 x 10
6
cellules/kg en
≤ 4 jours de cytaphérèse avec la prise de greffe
réussie
86 (57,3 %) 28 (18,9 %) < 0,001
Patients atteignant ≥ 2 x 10
6
cellules/kg en
≤ 4 jours de cytaphérèse avec prise de greffe
réussie
126 (84,0 %) 64 (43,2 %) < 0,001
a
valeur p calculée par le test Chi
2
de Pearson
b
D’un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥ 5 x 10
6
cellules/kg en
≤ 4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 89 ; 59,3 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 29 ;
19,6 %), p < 0,001 ; d’un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu
≥ 2 x 10
6
cellules/kg en ≤ 4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 130 ; 86,7 %) que dans le groupe
placebo et G-CSF (n = 70 ; 47,3 %), p < 0,001.
Tableau 4. Etude AMD3100-3101 – Proportion de patients atteints de lymphome non hodgkinien
ayant obtenu ≥ 5 x 10
6
cellules CD34+/kg en fonction des jours de cytaphérèse
Jours
Proportion de patients
a
dans le groupe Mozobil et
G-CSF
(n = 147
b
)
Proportion de patients
a
dans le groupe placebo et G-CSF
(n = 142
b
)
1
27,9 %
4,2 %
2
49,1 %
14,2 %
3
57,7 %
21,6 %
4
65,6 %
24,2 %
a
Pourcentages déterminés selon la méthode de Kaplan-Meier
b
n inclut tous les patients ayant eu au moins une cytaphérèse
Tableau5. Résultats d’efficacité de l’étude AMD3100-3102 – Mobilisation de cellules CD34+
chez les patients atteints de myélome multiple
Critère d’évaluation de l’efficacité
b
Mozobil et
G-CSF
(n = 148)
Placebo et
G-CSF
(n = 154)
valeur p
a
Patients atteignant ≥ 6 x 10
6
cellules/kg en
≤ 2 jours de cytaphérèse avec prise de greffe
réussie
104 (70,3 %) 53 (34,4 %) < 0,001
a
valeur p calculée par le test statistique de Cochran-Mantel-Haenszel ajustée sur le nombre initial de plaquettes
b
D’un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥ 6 x 10
6
cellules/kg en
≤ 2 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 106 ; 71,6 %) que dans le groupe placebo et G-CSF
(n = 53 ; 34,4 %), p < 0,001 ; d’un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu
≥ 6 x 10
6
cellules/kg en ≤ 4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 112 ; 75,7 %) que dans le groupe
placebo et G-CSF (n = 79 ; 51,3 %), p < 0,001 ; d’un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de
patients a obtenu ≥ 2 x 10
6
cellules/kg en ≤ 4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 141 ; 95,3 %) que
dans le groupe placebo et G-CSF (n = 136 ; 88,3 %), p = 0,031.
Tableau 6. Etude AMD3100-3102 – Proportion de patients atteints de myélome multiple ayant
obtenu ≥ 6 x 10
6
cellules CD34+/kg en fonction des jours de cytaphérèse
Jours
Proportion de patients
a
dans le groupe Mozobil et
G-CSF
(n = 144
b
)
Proportion de patients
a
dans le groupe placebo et G-CSF
(n = 150
b
)
1
54,2 %
17,3 %
11
2
77,9 %
35,3 %
3
86,8 %
48,9 %
4
86,8 %
55,9 %
a
Pourcentages déterminés selon la méthode de Kaplan-Meier
b
n inclut tous les patients ayant eu au moins une cytaphérèse
Protocole de rattrapage
Lors de l’essai AMD3100-3101, 62 patients (10 dans le groupe Mozobil + G-CSF et 52 dans le groupe
de Placebo + G-CSF) qui n’étaient pas en mesure de mobiliser un nombre suffisant de cellules CD34+
et qui, par conséquent, ne pouvaient pas être transplantés, ont participé à un protocole de rattrapage en
ouvert utilisant Mozobil et G-CSF. Parmi ces patients, 55 % (34 sur 62) ont mobilisé ≥ 2 x 10
6
cellules
CD34+/kg et ont été transplantés avec succès. Lors de l’essai AMD3100-3102, 7 patients (tous
appartenant au groupe Placebo + G-CSF) ont participé au protocole de rattrapage. 100 % des patients,
(7 sur 7) ont mobilisé ≥ 2 x 10
6
cellules CD34+/kg et ont été transplantés avec succès.
La quantité de cellules souches hématopoïétiques transplantée a été déterminée par l’investigateur et la
totalité des cellules souches hématopoïétiques collectées n’était pas nécessairement transplantée. Lors
des essais de phase III, le délai médian de récupération des neutrophiles (10 à 11 jours), le délai
médian de récupération des plaquettes (18 à 20 jours) et le maintien de la prise de greffe jusqu’à
12 mois après la transplantation étaient identiques dans les deux groupes Mozobil et placebo.
Les données sur la mobilisation et la prise de greffe issues des études de phase II (plérixafor à la dose
de 0,24 mg/kg administré le soir ou le matin précédant la cytaphérèse) chez les patients présentant un
lymphome non hodgkinien, une maladie de Hodgkin ou un myélome multiple étaient identiques à
celles des études de phase III.
Lors des essais contrôlés par placebo, l’augmentation du nombre de cellules CD34+ dans le sang
périphérique (cellules/µl) a été évaluée dans les 24 heures entre le jour précédant la première
cytaphérèse et la première cytaphérèse. (Tableau 7). Pendant cette période de 24 heures, la première
dose de plérixafor 0,24 mg/kg ou de placebo a été administrée 10 à 11 heures avant l’aphérèse.
Tableau 7. Augmentation du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique suite à
l’administration de Mozobil
Etude
Mozobil et G-CSF Placebo et G-CSF
Médiane
Moyenne
(DS)
Médiane
Moyenne
(DS)
AMD3100-3101 5,0 6,1 (5,4) 1,4 1,9 (1,5)
AMD3100-3102 4,8 6,4 (6,8) 1,7 2,4 (7,3)
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre des
résultats d’études réalisées avec Mozobil chez les enfants de 0 à 1 an traités par une chimiothérapie
myélosuppressive dans le cadre d’une pathologie maligne nécessitant une autogreffe de cellules
souches hématopoïétiques (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
L’efficacité et la tolérance de Mozobil ont été évaluées dans une étude en ouvert, multicentrique,
contrôlée, chez des patients atteints de tumeurs solides (incluant neuroblastome, sarcome, sarcome
d’Ewing) ou de lymphomes qui étaient éligibles à une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques
(DFI12860).
Les patients atteints de leucémie, présentant un pourcentage élevé persistant d’envahissement
médullaire avant mobilisation, ou ayant précédemment reçu une greffe de cellules souches étaient
exclus.
Quarante-cinq patients pédiatriques (âgés de 1 à moins de 18 ans) ont été randomisés en 2:1 en
utilisant Mozobil à 0,24 mg/kg plus mobilisation standard (G-CSF plus ou moins chimiothérapie)
12
versus contrôle (mobilisation standard seule). L’âge médian était 5,3 ans (minimum : 1, maximum :
18) dans le bras Mozobil, versus 4,7 ans (minimum : 1, maximum : 17) dans le bras contrôle.
Seulement 1 patient âgé de moins de 2 ans a été randomisé dans le bras de traitement plérixafor. Il y a
eu un déséquilibre entre les bras de traitement, concernant le nombre de cellules CD34+ dans le sang
périphérique le jour précédant la première cytaphérèse (c’est-à-dire avant l’administration de
plérixafor), avec moins de cellules CD34+ circulantes dans le sang périphérique dans le bras
plérixafor. Les taux médians de cellules CD34+ à l’inclusion étaient de 15 cellules/µl dans le bras
Mozobil versus 35 cellules/µl dans le bras contrôle. L’analyse principale a montré que 80% des
patients du bras Mozobil ont au moins doublé leur nombre de cellules CD34+ dans le sang
périphérique entre le matin du jour précédent la première cytaphérèse prévue et le matin avant la
cytaphérèse, versus 28,6% des patients dans le bras contrôle (p=0,0019). L’augmentation médiane du
nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique de l’inclusion jusqu’au jour de la cytaphérèse a
été de 3,2 fois dans le bras Mozobil, versus 1,4 fois dans le bras contrôle.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques du plérixafor ont été évaluées chez les patients atteints de
lymphome ou de myélome multiple à la dose de 0,24 mg/kg après traitement préalable par G-CSF
(10 µg/kg/jour pendant 4 jours consécutifs).
Absorption
Le plérixafor est rapidement absorbé après l’injection sous-cutanée, atteignant ses concentrations
maximales en 30 à 60 minutes environ (t
max
). Lors de l’administration sous-cutanée d’une dose de
plérixafor de 0,24 mg/kg aux patients, après 4 jours de traitement préalable par G-CSF, la
concentration plasmatique maximale (C
max
) et l’exposition systémique (AUC
0-24
) du plérixafor étaient
respectivement de 887 ± 217 ng/ml et de 4337 ± 922 ng.h/ml.
Distribution
Le plérixafor se fixe modérément jusqu’à 58 % aux protéines plasmatiques humaines. Le volume
apparent de distribution du plérixafor chez l’homme est de 0,3 l/kg, ce qui démontre que le plérixafor
est largement confiné dans l’espace extravasculaire, sans y être limité.
Biotransformation
Le plérixafor n’est pas métabolisé in vitro par les microsomes hépatiques humains ni par les
hépatocytes humains. Par ailleurs, il ne présente pas d’effet inhibiteur in vitro sur les principales
enzymes du CYP450 métabolisant les médicaments (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et
3A4/5). Lors des études in vitro sur hépatocytes humains, le plérixafor n’a pas eu d’effet inducteur sur
les enzymes CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4. Ces résultats suggèrent que le plérixafor est faiblement
impliqué dans les interactions médicamenteuses dépendant du cytochrome P450.
Élimination
La voie principale d’élimination du plérixafor est urinaire. Après l’administration d’une dose de
0,24 mg/kg chez des volontaires sains avec fonction rénale normale, environ 70 % de la dose a été
excrétée inchangée dans les urines au cours des premières 24 heures suivant l’administration. La demi-
vie d’élimination (t
1/2
) plasmatique est de 3 à 5 heures. Le plérixafor n’a pas agi comme substrat ou
inhibiteur de la glycoprotéine P dans une étude in vitro sur les modèles cellulaires MDCKII et
MDCKII-MDR1.
Populations spécifiques
Insuffisance rénale
Après l’administration d’une dose unique de plérixafor de 0,24 mg/kg, la clairance était diminuée chez
les sujets présentant des degrés divers d’insuffisance rénale et était corrélée positivement avec la
clairance de la créatinine (CrCl). Les valeurs moyennes de l’AUC
0-24
du plérixafor chez les sujets
présentant une insuffisance rénale légère (CrCl 51-80 ml/min), modérée (CrCl 31-50 ml/min) ou
13
sévère (CrCl ≤ 30 ml/min) étaient respectivement de 5 410, 6 780 et 6 990 ng.h/ml ; elles étaient donc
supérieures aux valeurs d’exposition systémique observées chez les sujets sains à fonction rénale
normale (5 070 ng·h/ml). L’insuffisance rénale n’a aucun effet sur la C
max.
.
Sexe
Une analyse pharmacocinétique de population n’a montré aucun effet du sexe sur les propriétés
pharmacocinétiques du plérixafor.
Sujets âgés
Une analyse pharmacocinétique de population n’a montré aucun effet de l’âge sur les propriétés
pharmacocinétiques du plérixafor.
Population pédiatrique
Les propriétés pharmacocinétiques du plérixafor ont été évaluées chez 48 patients (de 1 à moins de 18
ans) atteints de tumeurs solides à des doses sous-cutanées de 0.16, 0.24 et 0.32 mg/kg, avec une
mobilisation standard (G-CSF plus ou moins chimiothérapie). Sur la base du modèle de
pharmacocinétique de population et de la même manière que chez les adultes, une posologie en µg/kg
résulte en une augmentation de l’exposition au plérixafor avec l’augmentation du poids chez les
patients pédiatriques. Pour le même schéma d’administration basé sur le poids de 240 µg/kg,
l’exposition moyenne au plérixafor (AUC
0-24h
) est plus faible chez les patients pédiatriques âgés de 2 à
< 6 ans (1410 ng.h/mL), de 6 à < 12 ans (2318 ng.h/mL), et de 12 à < 18 ans (2981 ng.h/mL) que chez
les adultes (4337 ng.h/mL). Sur la base du modèle de pharmacocinétique de population, les
expositions moyennes au plerixafor (AUC
0-24h
) chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 6 ans (1905
ng.h/mL), de 6 à < 12 ans (3063 ng.h/mL), et de 12 à < 18 ans (4015 ng.h/mL), à la dose de 320 µg/kg
sont plus proches de l’exposition chez les adultes recevant 240 µg/kg. Cependant, la mobilisation des
cellules CD34+ dans le sang périphérique a été observée durant la 2
ème
étape de l’essai.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les résultats de plusieurs études menées chez le rat et la souris, portant sur l’administration sous-
cutanée d’une dose unique de plérixafor, ont montré que le médicament pouvait provoquer des effets
neuromusculaires sévères mais transitoires (absence de coordination des mouvements), des effets de
type sédatif (hypoactivité), une dyspnée, un décubitus ventral ou latéral, et/ou des spasmes
musculaires. D’autres effets du plérixafor ont été observés systématiquement dans des études chez
l’animal, lors de l’administration de doses répétées, notamment hyperleucocytose, augmentation de
l’excrétion urinaire du calcium et du magnésium chez le rat et le chien, splénomégalie légère chez le
rat et diarrhées et tachycardie chez le chien. Des signes anatomopathologiques d’hématopoïèse
extramédullaire ont été observés dans le foie et la rate des chiens et/ou des rats. Un ou plusieurs de ces
résultats ont souvent été observés à des expositions systémiques de même ordre que celles de
l’homme, ou légèrement supérieures.
Les résultats de l’étude de recherche de dose chez des jeunes porcs nains et les études définitives chez
les jeunes rats étaient similaires à ceux observés chez les souris, les rats et les chiens adultes.
Les marges d’exposition chez le jeune rat à la dose maximale tolérée (DMT) étaient 18 fois
supérieures à la dose clinique pédiatrique la plus élevée chez les enfants jusqu’à 18 ans.
Un test in vitro général sur l’activité des récepteurs a démontré que le plérixafor, à une concentration
(5 µg/ml) plusieurs fois supérieure au niveau systémique humain maximum, possède une affinité de
liaison modérée ou forte à différents récepteurs essentiellement situés sur des terminaisons nerveuses
pré-synaptiques dans le système nerveux central (SNC) et/ou le système nerveux périphérique (SNP)
(canal calcique de type N, canal potassique SK
CA
, récepteurs histaminergiques H
3
, de l’acétylcholine
muscarinique M
1
et M
2
, adrénergique α1
B
et α2
C
, du neuropeptide Y/Y
1
et récepteurs NMDA du
glutamate liant les polyamines). La pertinence clinique de ces données n’est pas connue.
Des études pharmacologiques de tolérance du plérixafor administré par voie intraveineuse chez le rat
ont montré une dépression respiratoire et cardiaque à des expositions systémiques légèrement
supérieures à celles observées en clinique humaine, alors qu’une administration par voie sous-cutanée
14
a montré des effets respiratoires et cardiovasculaires uniquement à des niveaux d’exposition
systémiques supérieurs.
SDF-1α et CXCR4 jouent un rôle majeur dans le développement embryo-fœtal. Chez le rat et le lapin,
le plérixafor entraînait une augmentation des résorptions, une diminution du poids fœtal, un retard de
développement squelettique et une augmentation des anomalies foetales. Les données issues des
modèles animaux suggèrent également une modulation de l’hématopoïèse fœtale, de la vascularisation
et du développement cérébelleux liés à SDF-1α et CXCR4. L’exposition systémique à la dose sans
effet indésirable observé (NOAEL) pour les effets tératogènes chez le rat et le lapin, est égale ou
inférieure à celle observée aux doses thérapeutiques chez les patients. Ce potentiel tératogène est
probablement dû à son mécanisme d’action pharmacodynamique.
Au cours des études de distribution chez le rat, des concentrations en plérixafor radiomarqué ont été
détectées dans les organes reproducteurs (testicules, ovaires, utérus) deux semaines après
l’administration d’une dose unique ou de 7 doses répétées quotidiennes chez le mâle et après 7 doses
répétées quotidiennes chez la femelle. La vitesse d’élimination tissulaire était lente.
Les effets potentiels du plérixafor sur la fertilité masculine, et sur le développement post-natal n’ont
pas été évalués dans des études pré-cliniques.
Aucune étude de carcinogénicité n’a été menée sur plérixafor. Le plérixafor n’était pas génotoxique
sur une batterie suffisante de tests de génotoxicité.
En traitement intermittent, le plérixafor a inhibé la croissance tumorale sur des modèles in vivo de
lymphome non hodgkinien, de glioblastome, de médulloblastome et de leucémie aiguë
lymphoblastique. Une augmentation de la croissance tumorale a été observée dans le lymphome non
hodgkinien après administration continue de plérixafor pendant 28 jours. Le risque potentiel associé à
cet effet devrait être faible étant donné la courte durée du traitement par le plérixafor chez l’homme.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Chlorure de sodium
Acide chlorhydrique, concentré
(ajustement du pH)
Hydroxyde de sodium (ajustement du pH)
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments.
6.3 Durée de conservation
Flacons non ouverts
3 ans.
Après ouverture
D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, la
durée et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
15
Flacon en verre transparent de type I, d’une contenance de 2 ml, muni d’un bouchon en élastomère
chlorobutyle et d’un joint en aluminium avec une capsule flip-off en plastique. Chaque flacon contient
1,2 ml de solution.
1 flacon par boîte.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Sanofi B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Pays-Bas.
8. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/09/537/001
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 31 Juillet 2009
Date de dernier renouvellement : 11 Avril 2014
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
16
ANNEXE II
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
17
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Genzyme Ireland Ltd.
IDA Industrial Park
Old Kilmeaden Road
Waterford, Ireland
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumettra des rapports périodiques actualisés de
sécurité pour ce produit conformément aux exigences définies dans la liste des dates de référence pour
l’Union (liste EURD) prévu
e à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et publiée
sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception
de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil
bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du
risque) est franchie.
Lorsque les dates de soumission d’un PSUR coïncident avec l’actualisation d’un PGR, les deux
documents doivent être soumis en même temps.
18
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
19
A. ÉTIQUETAGE
20
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRI
EUR
CARTON EXTÉRIEUR
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Mozobil 20 mg/ml, solution injectable
Plérixafor
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE
Chaque ml contient 20 mg de plérixafor.
Chaque flacon contient 24 mg de plérixafor dans une solution de 1,2 ml.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients : chlorure de sodium, acide chlorhydrique (concentré), hydroxyde de sodium pour ajuster le
pH et eau pour préparations injectables. Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
1 flacon
24 mg/1,2 ml
5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
A usage unique.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
21
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
Toute solution non utilisée doit être éliminée.
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Sanofi B.V.
Paasheuvelweg 25
1105 BP Amsterdam
Pays-Bas
12. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/09/537/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.
17. UNIQUE IDENTIFIER – 2D BARCODE
<code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.>
18. UNIQUE IDENTIFIER - HUMAN READABLE DATA
PC:
SN:
NN:
22
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
FLACON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D’ADMINISTRATION
Mozobil 20 mg/ml, solution injectable
Plérixafor
Voie sous-cutanée
2. MODE D’ADMINISTRATION
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
24 mg/1,2 ml
6. AUTRES
23
B. NOTICE
24
Notice : information de l’utilisateur
Mozobil 20 mg/ml, solution injectable
plérixafor
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin.
- Si vous présentez un effet indésirable quel qu’il soit, parlez-en à votre médecin ou votre
infirmier/ère. Ceci s’applique également à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce que Mozobil et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Mozobil
3. Comment utiliser Mozobil
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Mozobil
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Mozobil et dans quel cas est-il utilisé ?
Mozobil contient une substance active, le plérixafor qui bloque une protéine à la surface des cellules
souches sanguines. Cette protéine "attache" les cellules souches sanguine à la moelle osseuse. Le
plérixafor améliore la libération des cellules souches dans le sang (mobilisation). Les cellules souches
peuvent alors être collectées par un appareil qui sépare les constituants du sang (appareil de
cytaphérèse), puis congelées et stockées jusqu’à la transplantation.
En cas de mauvaise mobilisation, Mozobil est utilisé pour aider à recueillir les cellules souches
sanguines en vue de leur collecte, de leur stockage et de leur réintroduction (transplantation) :
- chez les adultes présentant un lymphome (cancer de certains globules blancs) ou un myélome
multiple (cancer de certains globules blancs de la moelle osseuse)
- chez les enfants âgés de 1 à moins de 18 ans atteints de lymphomes ou de tumeurs solides.
2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Mozobil ?
N’utilisez jamais Mozobil
• si vous êtes allergique au plérixafor ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant d’utiliser Mozobil
Informez votre médecin :
• si vous avez ou avez eu des problèmes cardiaques.
• si vous avez des problèmes rénaux. Il se peut que votre médecin ajuste votre dose.
• si le nombre de vos globules blancs est élevé.
• si le nombre de vos plaquettes est faible.
• si vous avez des antécédents d’évanouissements ou d’étourdissements en position debout ou
assise ou que vous vous êtes évanoui(e) avant les injections.
Il se peut que votre médecin vous demande de faire des tests sanguins à intervalles réguliers afin de
surveiller le nombre de vos cellules sanguines.
25
Il n’est pas recommandé d’utiliser Mozobil pour la mobilisation des cellules souches si vous êtes
atteint(e) de leucémie (cancer du sang ou de la moelle osseuse).
Autres médicaments et Mozobil
Informez votre médecin ou pharmacien de tout autre médicament que vous prenez, avez récemment
pris ou pourriez prendre.
Grossesse et allaitement
En l’absence de données sur l’administration de Mozobil chez la femme enceinte, vous ne devez en
aucun cas utiliser Mozobil si vous êtes enceinte. Vous devez informer votre médecin si vous êtes
enceinte, pensez être enceinte ou envisagez d’être enceinte. Vous devez utiliser une contraception si
vous êtes en âge de procréer.
Vous ne devez pas allaiter si vous utilisez Mozobil en raison de l’absence de données sur l’excrétion
du produit dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Mozobil peut causer des vertiges ou de la fatigue. Par conséquent, vous devez éviter de conduire si
vous avez des vertiges, si vous vous sentez, fatigué(e) ou souffrant(e).
Mozobil contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon soit un apport négligeable en
sodium.
3. Comment utiliser Mozobil ?
Votre médicament vous sera injecté par un médecin ou une infirmier/ère.
Vous recevrez tout d’abord le G-CSF, puis Mozobil
La mobilisation débutera dès lors que vous aurez reçu un autre médicament appelé G-CSF (facteur
stimulant les colonies de granulocytes). Le G-CSF aidera Mozobil à agir correctement. Si vous
souhaitez en savoir plus sur le G-CSF, informez-vous auprès de votre médecin ou consultez la notice
correspondante.
Quelle est la dose de Mozobil administrée ?
La dose recommandée chez l’adulte est soit de 20 mg (dose fixe) soit de 0,24 mg/kg/jour.
La dose recommandée chez les enfants âgés de 1 à moins de 18 ans est de 0,24 mg/kg/jour.
Votre dose dépendra de votre poids ; celui-ci sera mesuré au cours de la semaine précédant
l’administration de votre première dose. Si vous souffrez de problèmes rénaux modérés ou graves,
votre médecin réduira la dose.
Comment Mozobil est-il administré ?
Mozobil est administré par injection sous-cutanée (sous la peau).
Quand la première dose de Mozobil est-elle administrée ?
Vous recevrez votre première dose 6 à 11 heures avant la cytaphérèse (recueil de vos cellules souches
sanguines).
Pendant combien de temps Mozobil sera-t-il administré ?
Le traitement dure 2 à 4 jours consécutifs (jusqu’à 7 jours dans certains cas), jusqu’à ce que
suffisamment de cellules souches soient collectées en vue de la transplantation. Chez quelques
patients, il se peut que les cellules souches ne soient pas collectées en quantité suffisante et que la
tentative de collecte soit interrompue.
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4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Veuillez informer votre médecin si
• juste après avoir reçu Mozobil, vous présentez une éruption, un gonflement des yeux, une
difficulté à respirer ou une sensation de manque d’oxygène, une sensation d’étourdissement en
position debout ou assise, ou bien si vous vous évanouissez ou avez la sensation que vous allez
vous évanouir ;
• vous avez des douleurs dans la partie supérieure gauche de l’abdomen (ventre) ou à l’épaule
gauche.
Effets secondaires très fréquents (peuvent affecter plus de 1 personne sur 10)
• diarrhée, nausée (envie de vomir), rougeurs ou réactions au point d’injection.
• nombre de globules rouges bas, selon un test de laboratoire (anémie chez les enfants).
Effets secondaires fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
• maux de tête ;
• vertiges, sensation de fatigue ou d’inconfort ;
• troubles du sommeil ;
• ballonnements, constipation, indigestion, vomissements ;
• douleurs, gonflement ou gêne au niveau de l’estomac ;
• bouche sèche, engourdissement autour de la bouche ;
• transpiration, rougeur généralisée, douleurs articulaires, douleurs musculaires et osseuses.
Effets secondaires peu fréquents (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
• réactions allergiques telles que des éruptions, un gonflement des yeux, une difficulté
respiratoire.
• réactions anaphylactiques y compris choc anaphylactique.
• rêves anormaux, cauchemars.
Dans quelques rares cas, les effets secondaires gastro-intestinaux peuvent s’avérer sévères (diarrhée,
vomissements, douleurs de l’estomac et nausées).
Crises cardiaques
Lors des essais cliniques, de rares patients qui avaient des prédispositions pour faire une crise
cardiaque ont fait une crise cardiaque après avoir reçu le traitement par Mozobil et G-CSF. Veuillez
informer immédiatement votre médecin si vous ressentez une gêne au niveau de la poitrine.
Fourmillements et engourdissements
Les fourmillements et engourdissements sont fréquents chez les patients traités pour un cancer.
Environ un patient sur cinq a eu ces sensations. Toutefois, ces effets ne semblent pas se produire plus
fréquemment lorsque l’on utilise Mozobil.
Une augmentation du taux de globules blancs (hyperleucocytose) peut également être observée dans
vos examens sanguins.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère.
Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir d’avantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
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5. Comment conserver Mozobil
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et le flacon du
produit.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Mozobil doit être utilisé immédiatement après l’ouverture du flacon.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Mozobil
- La substance active est le plérixafor. Chaque ml de solution injectable contient 20 mg de
plérixafor. Chaque flacon contient 24 mg de plérixafor dans une solution de 1,2 ml.
- Les autres composants sont le chlorure de sodium, l’acide chlorhydrique (concentré),
l’hydroxyde de sodium pour l’ajustement du pH et l’eau pour préparations injectables.
Qu’est-ce que Mozobil et contenu de l’emballage extérieur
Mozobil est fourni sous la forme d’une solution injectable limpide, incolore à jaune pâle, dans un
flacon en verre muni d’un bouchon en élastomère sans latex. Chaque flacon contient 1,2 ml de
solution.
Chaque emballage contient 1 flacon.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Sanofi B.V., Paasheuvelweg 25, 1105 BP Amsterdam, Pays-Bas.
Fabricant
Genzyme Ireland Ltd., IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland.
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Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien/
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: + 32 2 710 54 00
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.: +359 (0)2 4942 480
Magyarország
SANOFI-AVENTIS Zrt
Tel: +36 1 505 0050
Česká republika
Sanofi s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Danmark
sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Nederland
Sanofi B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: + 47 67 10 71 00
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: + 43 1 80 185 - 0
Ελλάδα
Sanofi-Aventis Μονοπρόσωπη AEBE
Τηλ: +30 210 900 1600
Polska
Sanofi Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
Portugal
Sanofi – Produtos Farmacêuticos, Lda..
Tel: +351 21 35 89 400
France
Sanofi Winthrop Industrie
Tél : 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 4035 600
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: + 358 201 200 300
Italia
Sanofi S.r.l.
+39 059 349811
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
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Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ: +357 22 741741
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
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