1
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
2
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Januvia 25
mg, comprimés pelliculés
Januvia 50
mg, comprimés pelliculés
Januvia 100
mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Januvia 25
mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient du phosphate de sitagliptine monohydraté, éq
uivalent à 25
mg de
sitagliptine.
Januvia 50
mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient du phosphat
e de sitagliptine monohydraté, équivalent à 50
mg de
sitagliptine.
Januvia 100
mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient du phosphate de sitagliptine mo
nohydraté, équivalent à 100
mg de
sitagliptine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique
6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pel
liculé (comprimé).
Januvia 25
mg, comprimés pelliculés
C
omprimé pelliculé rond, d
e couleur rose portant l'inscription “221” sur une face.
Januvia 50
mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé rond, de couleu
r beige clair portant l'inscription “112” sur
une face.
Januvia 100
mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé rond, de co
uleur beige portant l'inscription “277” sur une face.
4.
INFORMATIONS
CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Chez les patients diabétiques adultes de type
2, Januvia est indiqué
p
our améliorer le contrôle de la
glycémie :
en monothérapie
•
chez les pa
tients insuffisamment contrôlés par le régime alimentaire et l'exercice physiq
ue seuls
et pour lesquels la metformine est contre
-
indiquée ou n'est pas tolérée.
en bithérapie orale,
e
n association à
•
la metformine, lorsque celle
-
ci, utilisée en monothérapi
e avec régime alimentaire et exercice
physique, ne permet pas d’obtenir un con
trôle adéquat de la glycémie.
3
•
un sulfamide hypoglycémiant, lorsque celui
-
ci, utilisé en monothérapie, à
la dose maximale
tolérée, avec régime alimentaire et exercice physique, n
e permet pas d'obtenir un contrôle
adéquat de la glycémie et lorsque la metfor
mine est contre
-
indiquée ou n'est pas tolérée.
•
un agoniste des récepteurs activateurs de la proliférati
o
n des peroxysomes gamma (PPAR
)
(thiazolidinedione), lorsque celui
-ci est
approprié et que son utilisation en monothérapie avec
régime alimentaire et e
xercice physique, ne permet pas d’obtenir un contrôle adéquat de la
glycémie.
en trithérapie orale, en
association à
•
un sulfamide hypoglycémiant et à la metformine, lorsqu'une
bithérapie avec ces deux
médicaments avec régime alimentaire et exercice physique ne permet pas d'obtenir un contrôle
adéquat de la glycémie.
•
un agoniste des récepteurs PPAR
et à l
a metformine, lorsque l'agoniste des récepteurs PPAR
est approprié et qu
'une bithérapie avec ces deux médicaments avec régime alimentaire et
exercice
physique ne permet pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.
Januvia est également indiqué en a
d
dition à l'insuline (avec ou sans metformine) lorsqu'une dose stable
d'in
suline avec régime alimentaire et exercice physique ne permet pas d'obtenir un
contrôle adéquat de
la glycémie.
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
La posologie est de 100
mg
de sitagliptine
une fois par jour.
En cas d’utilisation
en association à la
metformine et/ou à un agoniste des récepteurs PPAR
, la posologie de
la metformine et/ou de
l'agoniste des récepteurs PPAR
doit être maintenue, et Januvia administré de façon
c
oncomitante.
Quand Januvia est utilisé en association à un sulfamide
hypoglycémiant ou à l'insuline, une réduction
de la posologie du sulfamide hy
poglycémiant ou de l'insuline peut être envisagée pour diminuer le
risque d'hypoglycémie (voir rubrique
4.4).
En cas d'oubli d'une dose de Januvia, le patient doit prendre cette
dose dès qu'il s'en rend compte. Il ne
faut pas prendre une double dose le mê
me jour.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Lorsque l'utilisation de la sitagliptine en associat
i
on à un autre
médicament
antidiabétique est
envisagée, les précaution
s d'emploi chez l'insuffisant rénal doivent être vérifiées.
Chez les patients
présentant une insuffisance rénale légère (
débit de filtration glomérulaire
[DFG]
60 et < 90 mL/min), aucu
ne adaptation posologique n'est nécessaire.
Chez les patients présen
tan
t une insuffisance rénale modérée
(DFG
45 et < 60 mL/min), aucune
adaptat
ion posologique n'est nécessaire.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (
DFG
30 et < 45 mL
/min), la posologie
de Januvia est de 50
mg une fois par jour.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (
DFG
15 et < 30 mL
/min) ou une
insuffisance rénale terminale
(DFG < 15
mL/min), y compris celle
s
nécessitant une hémodialy
se ou
une dialyse péritonéale, la posologie de Januvia est de 25
mg un
e fois par jour.
Le traitement
peut être
administré sans tenir compte du moment de la dialyse.
4
Dans la mesure où la posologie doit être adaptée selon la fonction rénale, l'évaluation de
la fonction
rénale est recommandée avant l'initiation du traitement p
ar Januvia et périodiquement par la suite.
Insuffisance hépatique
Chez les pa
tients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, aucune adaptation
posologique n'est nécessair
e
. Januvia n'a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance
hépatique sévère
et doit être utilisé avec prudence (voir rubrique 5.2)
.
Dan
s la mesure où la sitagliptine est principalement éliminée par voie rénale, aucune influence sur la
pharmacoc
inétique de la sitagliptine
n’est attendue en cas d'insuffisance hépa
tique sévère.
Sujets âgés
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en f
onction de l'âge.
Population pédiatrique
La sitagliptine ne doit pas être utilisée chez le
s enfants et adol
escents âgés de 10 ans à 17
ans en raison
d'une efficacité insuffisant
e. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8,
5.1 et 5.2. La sit
agliptine n'a pas été étudiée chez les enfants
âgés
de moins de 10 ans.
Mode d'administr
ation
Januvia peut être pris a
u cours ou en dehors des repas.
4.3 Contre-
indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipien
ts mentionnés à la rubrique
6.1 (voir
rubriques 4.4 et 4.8).
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Générales
Januvia ne d
oit pas être utilisé chez les patients d
iabétiques de type
1 ou pour le traitement de
l'acidocétose diabétique.
Pancréatite aiguë
L’utilisation des
inhibiteurs de la DPP
-
4 a été associée à un risque de
survenue d
e pancréatite aiguë.
L
es patients doivent ê
tre informés du symptôme caractéristique
d'une pancréatite aiguë
: douleur
abdominale intense et persistante. Une réso
lution de la pancréatite a été observée après arrêt de la
sitagliptine (avec ou sans traite
ment d'appoint) mais de t
r
ès rares cas de pancr
éatite nécrosante ou
hémorragique et/ou
de décès ont été rapportés. En cas de suspicion de pancréatite, Januvia ainsi
que
les autres médicaments potentiellement
responsables
doivent être arrêtés
; si la pancré
atite aiguë est
confirmée,
Januvia ne doit pas
être réintroduit.
A utiliser avec pruden
ce
chez les patients
ayant des
antécédents de pancréatite.
Hypoglycémie en a
ssociation à d'autres
médicaments
antihyperglycémiants
Au cours des essais cliniques réalis
és avec Januvia soit en m
o
nothérapie, soit en a
ssociation avec des
médicaments qui n'en
traînent habituellement pas d'hypoglycémie (par exemple metformine et/ou un
ag
oniste des récepteurs PPAR
), l'incidence des hypoglycémies observées avec la sitagliptine
était
similaire à celle o
b
servée chez les patie
nts sous placebo.
Des
hypoglycémie
s ont
été observée
s lorsque
la sitagliptine a été utilisé
e
en association avec
de l'
insuline ou un sulfamide
hypoglycémiant
. Pour
réduire le risque d'hypoglycémie, une posolog
ie plus faible du sulfami
d
e hypoglycémiant ou d
e
l'insuline peut donc être envisagée (v
oir rubrique
4.2).
Insuffisance rénale
La sitagliptine
est excrétée par voie
rénale. Pour atteindre des concentrations plasmatiques de
sitagliptine
similaires à celles
obtenues chez les patient
s
ayant une fonction r
énale normale, des
posologies plus faibl
es sont recommandées chez les patients ayant un
DFG < 45 mL/min ainsi que
5
chez
les patients ayant une insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse ou une di
alyse
péritonéale (voir r
ubriques 4.2 et 5.2).
Lorsque l'utilisation de la sitagliptin
e en association à un autre
médicament
antidiabétique est
envisagée, les préca
utions d'emploi chez l'insuffisant rénal doivent être vérifiées.
Réactions d'hypersensibil
ité
Depuis la commerciali
s
ation, il a été rappo
rté, chez des patients traités par
sitagliptine
, des cas graves
de réactions d'hypersensibilité. Ces réactions incluen
t anaphylaxie, angio
-
œdème et lésions cutanées
exfoliatives y compris syndrome de Stevens
-J
ohnson. Ces réactions son
t
apparues dans les 3
premiers
mois après l'initiation du trai
tement, certains cas apparaissant après la première prise. Si une réaction
d'h
ypersensibilité est suspectée, Januvia
doit être ar
rêté. L
es autres causes éventuelles
doivent être
évaluées, et un a
utre traitement pour
le diabète
doit être initié
.
Pemphigoïde bulleuse
Depuis la commercialisation, des cas
de pemphigoïde bulleuse
ont ét
é rapportés
chez d
es patients
traités par
des inhibiteurs de
la DPP-4, dont
la sitagliptine
.
En cas de suspicion d’u
n
e pemphigoïde
bulleus
e, Januvia doit
être arrêté.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol
(23 mg) de sodium
par comprimé, c'est
-à-dire qu'il est
essentiellement «
sans sodium
».
4.5
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
s
Effets d’aut
res médicaments sur la sitagliptine
Les données cliniques décrites ci
-
dessous suggèrent que
le risque d’interactions clin
iquement
significatives en cas d
’association avec d'autres médicaments est faible
.
Des études in vitro
ont montré que
l
a principale e
nzyme responsable du métabolisme lim
ité de la
sitagliptine
est
le CYP3A4 avec une contribut
ion du CYP2C8. Chez les patien
ts ayant une fonc
tion
rénale normale, le métabolisme, y compris via le CYP3A4, ne joue qu’un faible rôle dans la clairan
ce
de la sitagl
iptine. Le métabolisme peut jouer un
rôle plus important dans l’élimination de la sitaglipt
ine
dans le cadre d’une insuff
isance rénale sév
ère ou terminale. Pour cette raison, chez les patients ayant
une insuffisance rénale sévère ou terminal
e
, il est possi
ble que les inhibiteurs puissants du
CYP3A4
(par exemple, le kétoconazole, l’itraconazole,
le ritonavir, la clarithromyci
ne) puissent modi
fier la
pharmacocinétique de la sitagliptine. Les effets des inhibiteurs puissants du CYP3A4 dans le ca
dre
d’une insuffisance rénale n’ont pas été évalués
dans les études cliniques.
Les études de transport
in vitro
ont montré que la s
itag
liptine est un su
bstrat de
la glycoprotéine
P et
du
système de transport anionique organique 3 (OAT3). Le transport de l
a
sitagliptine
par
l'intermédiaire du système anion
ique organique OAT3 a été inhibé
in vitro
par le probén
écide, bien
que le risque d’in
teractions cliniq
uement significatives soit considéré comme faible. L’administration
concomitante d’inhibiteurs du systè
m
e de transport
anionique organique OAT3 n’a pas ét
é évaluée in
vivo.
Metformine :
chez les patients diab
étiques de type
2,
l'administr
ation concomitant
e en doses multiples
de 1 000
mg deux fois par jour de metformine et de 50
mg de sitagliptine n'a pas m
o
difié de façon
significative la pharmacocinétique
de la sitagliptine.
Ciclosporine
:
une étude a été réa
lisée afin d'évaluer l'effet d
e la ciclosporine
, un inhibiteur puissant de
la glycoprotéine
P, sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. L'administ
r
ation simultan
ée d'une dose
unique par voie orale
de 100
mg de sitagliptine et d’une dose unique par voie
orale de 600
mg de
ciclospori
ne a augmenté l'A
SC et la C
max
de la sitagliptine, respectivement d'environ 29
% et 68 %.
Ces modifications de la pharma
c
ocinétique de
la sitagliptine n'ont pas été consid
érées comme étant
cliniquement significatives. La clair
ance rénale de la
sitagliptine
n'a pas été modi
fiée de façon
6
significative. Aucune interaction significative n'est donc attendue avec d'autres inhibit
eurs de la
glycoprotéine P.
Effets de la sitaglipt
ine sur d'autres médicaments
Digoxine
: la sitagliptine
a eu un faible effet sur les
concentrations pl
asmatiques de la digoxine. Après
administration simultanée de 0,25
mg de digoxine et de 100
mg de sitagliptine par jour pendant
10
jours, l'ASC plasmatiqu
e de la digoxine a été augmentée de 11
% en moyenne et
la C
max
plasmatique de 18
% en
moyenne. Aucun a
justement posologique de la digoxine n’est recommandé.
Cependant, chez les patients pour lesquels il ex
i
ste un risque
de toxicité de la digoxine, une
surv
eillance doit être effectuée en cas d'administration si
multanée de sitagliptine et de
digoxine.
Des données in vitro
suggèrent que les isoenzymes du CYP450 ne sont ni inhibées, ni induites par la
sitaglipt
ine. Dans les
études cliniques, la sitagliptine n'
a pas modifié
de façon significative
la
pharmacocinétiq
ue de la metformine, du gliben
clamide, de la si
mvastatine, de la rosiglitazone, de la
warfarine ou des contraceptifs oraux, fournissant des preuves
in vivo d'une fai
ble capacité à provoquer
des interac
tions avec les substrats du CYP3A4, du CYP2C8, du CYP2C
9 et du système de transport
c
ationique organiq
ue (OCT).
La sitagliptine peut être un faible inhibiteur de la glycoprotéine P
in vivo.
4.6
Fertilité, gro
ssesse et
allaitement
Grossesse
Il n'existe pa
s de données suffisantes sur l'utilisation de
la sitagliptine
chez la femme enceinte.
Les
études effec
tuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à forte dose (voir
rubrique 5.3). Le risque p
otentiel en clinique n'est pas connu
.
En raison de l’absence de données chez
l'Homme, Januv
ia ne doit pas être utilisé pe
ndant la grossess
e.
Allaitement
On ne sait pas si la sitagliptine est excrétée dans le lait maternel humain. Les études ani
males ont
m
ontré que la sitagliptine est retrou
vée dans le lait maternel. Januvia ne doit pas être uti
lisé pendant
l'allaitement.
Fertilité
Les donn
ées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet de la sitagliptine sur la fertilité mâle et
femelle. Il n'existe p
as de données chez l'Homme.
4.7
Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Januvia n'a pas d'effet, ou qu
’un effet négligeable,
sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines. Cependant, lors de l
a condu
ite de véhicules ou l’utilisation de
machines, il faut tenir
compte du fait que des étourdi
ssements et une somnolence ont
été rapportés.
De plus, les patients doivent être avertis du risque d’hypoglycémie lorsque Januvia est administré en
association à un
sulfamide hypoglycémiant ou à l'ins
uline.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sé
curité
Des effets indésirables
graves incluant
pancréatite et réactions d'hypersensibilité ont été rapportés.
Des
hypoglycémie
s ont
été rapportée
s en cas d'associati
on à un sulfamide hypoglycémiant (4,
7 % - 13,8 %)
et à l'insuline (9,6
%) (voir rubrique 4.4).
Liste des effets indésir
ables présentée s
ous forme de tableau
Les effets indésirables sont répertoriés ci
-
après (Tableau
1) par classe de systèmes d'organes
et par
fréquence. Les fréquences sont
définies com
me suit
: très fréquent (≥1/10)
; fréquent
(≥1/100, <1/10)
;
peu fréquent
(≥1/1
000, <1/100)
; rare (≥1/10 000, <1/1 000)
; très rare (<1/10
000) et fréquence
indéterminée (ne peut être estimée sur la base de
s données disponibles).
7
Tableau
1. Fréquence de
s effets indésirables observés dans les étu
des cliniques
avec la
sitaglip
tine en monothérapie
versus
placebo et depuis la commercialisation
Effets indésirables
Fréquence des effets indésirables
Affections
hématologiques et du syst
ème lymphatique
thrombopénie Rare
Affections du système immun
itaire
réactions d'hypersensi
bilité incluant des réponses
anaphylactiques
*,†
Fréquence indéterminée
Troubles du métabolisme et de la nutrition
hypoglycémie
†
Fréquent
Affections
du système nerveux
céphalées Fréquent
étourdissements Peu fréquent
Affections respiratoires, tho
raciques
et médiastinales
maladie pulmonaire interstitielle
*
Fréquence indéterminée
Affections gastro
-intestinales
constipation Peu fréquent
vomissements
*
Fréquence indéterminée
pancréatite aiguë
*,
†
,
‡
Fréquence indéte
rminée
pancréatite hémorragique et nécrosante fatale et non
-
fatale
*,†
Fréquence indéterminée
Affections de la peau et des tissus sous
-cutanés
prurit
*
Peu fréquent
angio-
œdème
*,†
Fréquence indéterminée
éruption cutanée
*,†
Fréquence indéterminée
urticaire
*,†
Fréquence indéterminé
e
vascularite cutanée
*,†
Fréquence indéterminée
lésions cutanées exfoliatives y compris syndrome de
Stevens-Johnson
*,†
Fréquence indéterminée
pemphigoïde bulleuse
*
Fréquence indéte
rminée
Affections musculo
-
squelettiques
et systémiques
arthralgie
*
Fr
équence indéterminée
myalgies
*
Fréquence indéterminée
douleur dorsale
*
Fréquence indéterminée
arthropathie
*
Fréquence indéterminée
Affections du rein et des voies urinaires
alt
ération de la fonction rénale
*
Fréquence indéterminée
insuffisance rénal
e aiguë
*
Fréquence indéterminée
*
Effets indésirables identifiés depuis la commercialisation.
†
Voir rubrique 4.4.
‡
Voir Etude de séc
urité cardiovasculaire TECOS
ci-après.
Descript
ion des effets indésirables sélectionnés
En
plus des effets indésirables
liés au médicament,
décrits ci-dessus,
les effets indésirables
rapportés
indépendamment de la relation de cause à effet avec le médicam
ent et
survenus chez au moins 5
%, et
plus fréquemment,
chez les patients traités par la si
tagliptine, incluaient l'infec
tion des voies
respiratoires supérieures
et la rhinopharyngite. Des
effets indésirables
additionnels,
rapportés
indépendamment
de la relation
de cause à effet
avec le médicament, qui
ont été plus fréquent
s chez les
patients tr
aités par la sitagliptine (san
s atteindre le seuil de 5
%, mais avec une incidence >
0,5 % avec
la sitagliptine
comparé
au groupe contrôle
),
comprenaient
l’
arthrose et des douleurs aux extrémités.
8
Lors des études
sur l'utilisation
concomitante
de la sitag
liptine avec d'autres médicame
nts
antidiabétiques
, certains
effets indésirables ont été observés plus fréquemment
par rapport aux
études
sur l’utilisation de la sita
gliptine en
monothérapie
. Ces effets incluent l’
hypoglycém
ie (très fréquent,
en cas de co-a
dministration
avec un sulfamide et m
etformine), la grippe (fréquent, en cas de co
-
administration avec de
l'insuline
(avec ou sans metformine)), des
nau
sées et des vo
missements
(fréquent, en cas de co
-
administratio
n avec
metformine),
la flatulence (fréquent
, en cas de co-
administration
avec
metformine ou
pioglitazone),
la constipation (fréquent,
en cas de co-
administration avec un
sulfamide et metformine),
l’œdème péri
phérique (fréquent,
en cas de co
-
administration
avec pioglitazone ou pioglitazone et
metformin
e), des somnolences et des
diarrhées
(rare,
en cas de co
-
administration avec
metformine), et
la
bouche sèche (rare
, en cas de co-
administration
avec l'insuline (a
vec ou sans metformine)).
Population pédiatriqu
e
Dans les essais cliniques avec la sitagli
ptine menés
chez des patients
pédiatriques
âgés de 10 ans à
17 ans
présentant
un diabète de type 2
, le profil des effets indésirables était
comparable
à celui observ
é
chez les adultes.
E
tude de sécurité car
diovas
culaire TECOS
L’étude
TECOS (
Trial Evaluati
ng C
ardiovascular Outcomes wit
h Sitagliptin)
a
inclus dans la
population en intention de traiter
7 332
patients traités
par 100 mg de
sitagliptine
par jour (ou 50 mg
par jour lorsque
la valeur
à l’inclusion
du Débit
de Filtration Glomérulaire
estimé (DFGe) était
≥
30 et <50 mL/min/1,73 m
2
), et 7 339 patients recevant le placebo. Le
s deux traitements
étaient
ajoutés au traitement
habituel
ciblant les
recommandations
ré
gionales pour l’HbA
1c
et les facteurs de
risque
cardiovasculaire
.
L'incidence globale des é
vènements
indésirables graves
a été similaire entre
les patients recevant la sitagliptine
et
ceux recevant
le placebo.
Dans la populati
on en intention de traiter, p
armi les patients
sous insuline et/ou sulfamide
hypoglycémiant
à l’inclusion,
l'incidence des h
ypoglycémies
sévères a été de 2,7
% chez les patients
traités par
sitagliptine et
de 2,5
% chez les patients
recevant le placebo ; parmi les patients qui
n’étaie
nt ni sous insuline
ni sous sulfamides hypoglycé
miants à l’inclusion
, l'incidence d
es
hypoglycémies sévères a été de 1,0
% chez les patients traités par
sitagliptine et
de 0,7
% chez les
patients recevant le placebo.
L'incidence
des pancréatites
confirmées
par adjudication
a été de 0,3
%
chez les patien
ts traités par
sitagliptine et
de 0,2 % chez les patients recevant le placebo.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament
est importante. Elle
permet une surveillance con
tinue du rapport bénéfice/risque du médicam
ent.
Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via
le système national de déclaration
–
voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Au
cours des essais cliniques contrôlés conduits chez des sujets sains, des doses uniques allant jusqu'à
800
mg de sitagliptine ont été
administrées
. Des allongeme
nts minimes de l’intervalle
QTc, qui n'ont
pas été c
onsidérés comme étant cliniquement pert
inen
ts, ont été observés dans une étude à la dose de
800
mg de sitagliptine. On ne dispose d'aucune expérience pour des doses supérieures à 800
mg dans
les études cl
iniques. Dans les études de phase I à doses répé
tées
, il n'a pas été observé d'effets
indésirab
les cliniques dose
-
dépendants lors de l'administration de sitagliptine à des doses allant jusqu'à
600
mg par jour pendant des périodes allant jusqu'à 10
jours et
à des doses allant jusqu'à 400
mg par
jour pendant
des périodes allant jusqu'à 28
jours.
En
cas de surdosage, les mesures habituelles seront mises en œuvre, si nécessaire
: par exemple
l'élimination du produit non absorbé du tube digestif, l'instauratio
n d'une surveillance clinique (y
compris électro
card
iographique) et la mise en route d'un t
rait
ement symptomatique.
La sitagliptine est peu dialysable. Dans les études cliniques, environ 13,5
% de la dose ont été éliminés
au cours d'une séance d'hémodialy
se de 3 à 4 heures. Une hémodialyse prolongée pe
ut ê
tre envisagée
9
si cela est cliniquement
appr
oprié. On ne sait pas si la sitagliptine est dialysable par dialyse
péritonéale.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe phar
macothérapeutique
: Médicaments utilisés dans le
diabète,
Inhibiteur de la
dipeptidylpeptid
ase 4 (DPP-4), code ATC
: A10BH01.
Mécanisme d'action
Januvia appartient à une classe d'hypoglycémiants oraux appelés inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase
-
4 (DPP-4
). L'amélioration du contrôle glycémique observé
e avec ce
médicament pourrait s'expliquer
par l
'augmentation des taux des hormones incrétines actives. Les hormones incrétines, notamment le
glucagon-like peptide-1 (GLP-
1) et le glucose
-
dependent insulinotro
pic polypeptide (GIP), sont
libérées par l'intes
tin tout a
u long de la journée et leurs tau
x au
gmentent en réponse à un repas. Les
incrétines font partie d'un système endogène impliqué dans la régulation physiologique de
l'homéostasie du glucose. Lorsque l
a glycémie est normale ou élevée, le GLP
-1 et le GIP augmentent
la synthèse et la libératio
n d'
insuline par les cellules bêta du pancréas par des voies de signalisation
intracellulaire faisant intervenir l'AMP cyclique. Un traitement par le GLP
-1 ou par de
s inhibiteurs de
la DPP-
4 dans des modèles anima
ux de diab
ète de type 2 a amélioré la sensi
bili
té des cellules bêta au
glucose et stimulé la biosynthèse et la libération d'insuline. L'augmentation des taux d'insuline entraîne
une augmentation de la captati
on tissulaire du glucose. De plus, le GLP
-1 diminue la sécrétion de
glucagon par les cellul
es a
lpha du pancréas. La diminution des taux de glucagon associée à
l'augmentation des taux d'insuline a entraîné une réduction de la production hépatique de glucose
, avec
pour conséquence une diminution de la gly
cémie. Les
effets du GLP
-
1 et du GIP sont g
lucose-
dépendants de sorte que lorsque la glycémie est basse, il n'y a pas de stimulation de la libération
d'insuline et de suppression de la sécrétion de glucagon p
ar le GLP-
1. Pour le GLP
-
1 et le GIP, la
stimulation de la
libération d'insuline est accrue
lor
sque le glucose augmente au
-delà des
concentrations normales. De plus, le GLP
-
1 n'altère pas la réponse normale du glucagon à
l'hypoglycémie. L'activité du GLP
-1
et du GIP est limitée par l'enzyme DPP
-4, qui hydrolyse
r
apidement les hormones incrétines
en
produits inactifs. La sitagliptine empêche l'hydrolyse des
hormones incrétines par la DPP
-
4, d'où une augmentation des concentrations plasmatiques des formes
actives du GLP-
1 et du GIP. En augmentant les taux
d'incrétin
es actives, la sitagliptine augme
nte la
libération d'insuline et diminue les taux de glucagon d'une manière glucose
-
dépendante. Chez les
patients diabétiques de type 2 avec hyperglycémie, ces modifi
cations des taux d'insuline et de
glucagon condu
isent à un
e diminution du taux d'hémoglobin
e A
1c
(HbA
1c
) et une diminution des
glycémies à jeun et postprandiale. Le mécanisme d'action glucose
-
dépendant de la sitagliptine se
distingue de celui des sulfamide
s hypoglycémiants qui augmentent la sécrétion d'
insuline même
lorsque la glycémie est basse
et
qui peuvent entraîner une hypoglycémie chez les patients diabétiques
de type 2 et chez les sujets normaux. La sitagliptine est un inhibiteur puissant et hautemen
t sélectif de
l'enzyme DPP
-
4 et n'inhibe pas les
enzymes é
troitement apparentées DPP
-8 ou DPP-9 aux
concentrations thérapeutiques.
Dans une étude de 2 jours réalisée chez des sujets sains, la sitagliptine seule a augmenté la
concentration de la forme acti
ve du GLP-
1 alors que la metformine seule a augm
enté à la fois la
concentration totale du G
LP-1
et la concentration de sa forme active dans des proportions similaires.
L'
administration simultanée de sitagliptine et de metformine a eu un effet additif sur l
es concentrations
de la forme active
du GLP-1. La sitaglip
tine augmente la concentration
de la
forme active
du GIP,
mais pas la metformine.
Efficacité et sécurité clinique
En résumé
, la sitagliptine, administrée en monothérapie ou en association, a amélio
ré le contrôle de la
glycémie
chez les patients
adultes présentant un diabète de type 2 (voir Tableau 2).
10
Deux études ont été réalisé
es afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité d’emploi de
la sitagliptine
en
monothérapie. Le traitement par 100
mg de sit
agliptine, une fois par jour, en monothérapie, a
entraîné
des améliorations
sign
ificatives du t
aux d'HbA
1c
, de la glycémie à jeun et de la glycémie postprandiale
à 2 heures versus
placebo dans deux études de 18
semaines et 24
semaines. Une amélioration des
marqueurs intermédiaires de la fonction des cel
lules bêta
, notamment l'indi
ce HOMA-
β (
Homeostasis
Model Assessment
-
β
), le rapport proinsuline/insuline et les mesures de la sensib
ilité des cellules bêta
par le test de tolérance glucidique avec prélèvements
répétés a été observée. Chez les patients trait
és
par sitagliptine, l'incidence
des hypoglycémies observée était similaire à celle observée sous placebo.
Dans aucune des études,
le poids corporel n'a augmenté par rapport au poids corporel initial au cours
du traitement par la sitagliptine comparé à une
petite ré
duction chez les p
atie
nts ayant reçu le placebo.
Dans deux études de 24
semaines réalisées avec la sitagliptine en ajout
soit à la metformine dans l'une,
soit à la pioglitazone dans l'autre, l'ajou
t de 100
mg de sitagliptine, une fois par jour,
a permis
d
'améliorer signifi
cati
vement les paramètres glycémiques par rapport au placebo. La modification de
poids corporel par rap
port à la valeur initiale était similaire chez les patients traités par la si
tagliptine et
chez ceux recevant le placebo. Dan
s ces étud
es, l'incidence de
s hy
poglycémies rapportées était
similaire chez les patients traités par la sitagliptine ou le placebo.
Une étude de 24
semaines versus
placebo a été réalisée afin d'évaluer l'eff
icacité et la sécurité d'emploi
de la sitaglipti
ne (100 mg
une fois par jour
) aj
outée au glimépiride seul ou au glimépiride associé à la
metformine. L'ajout de la sitagliptine, so
it au glimépiride seul, soit à l'association
glimépiride/metformine, a entraî
né des améliorations significatives des paramètr
es glycémi
ques. Le
poids corpore
l a légèrement augmenté chez les patients traités par sitagliptine par rapport à ceux sous
placebo.
Une étude de 26
semaines versus
placebo a été réalisée afin d’évaluer l’eff
icacité et la sécurité
d’emploi de la sitaglipti
ne (100 mg
une fois par jour
) aj
outée à l’association pioglitazone et
metformine. L’a
jout de la
sitagliptine à
l’association
piogli
tazone et metformine a entraîné
une
amélioration significative
des paramètres
glycémiques
. La
modification du poids corporel
par rapport
à la valeur initiale
était similaire chez les patients traités par sitagliptine et ceux recevant le placebo
.
L’incidenc
e des hypoglycémies a également été similaire chez les patients traités par s
itagliptine et
ceux traités par placebo.
Une étude de 24 semaines versus placeb
o a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi
de la sitagliptine (100
mg une
fois par jour) ajoutée à de l'insuline (à une dose stable pendant au moins
1
0 semaines) avec ou sans metformine (au moins 1
500 mg). C
hez les patients p
rena
nt de l'insuline
prémélangée, la dose quotidienne moyenne était de 70,9
U/jour. Chez les patients p
renant de l'insuline
non mélangée (d'action intermédiaire/lente), la dose quo
tidienne moyenne était de 44,3
U/jour.
L'addition de la si
tagliptine à l'ins
ulin
e a entraîné des améliorations significatives des paramètres
glycémiques. Dans aucun des groupes, i
l n'y a eu de modification significative du
poids corporel par
rapport au poi
ds corporel initial.
Dans une étude factorielle
de 24 semaines versus placebo,
la sitagliptine 50
mg deux fois par jour en
association à la metformine (500
mg ou 1 000 mg deux fo
is par jour), en traitement initial, a amélioré
significativement les paramèt
res glycémiques par rapport à chacun des traitem
ents en mo
nothérapie.
La réducti
on du poids corporel avec l'association sitagliptine/metformine était similaire à celle
observée av
ec la metformine seule ou le placebo
; aucune modification du poids corporel
par rapport
aux valeurs initiales n'a été observ
ée chez le
s patients traités
par
la sitagliptine seule. L'incidence des
hypoglycémies était similaire entre les groupes de traiteme
nt.
11
Tableau 2. Taux d'HbA
1c
dans les études versus placebo en monothérapie et en association
*
Etude Taux d'HbA
1c
initiaux
moyens (%)
Variation moyenne
des
taux d'HbA
1c
par rapport
aux valeurs initiales (%)
†
Variation moyenne
des taux d'HbA
1c
par
rapport au placebo
(%)
†
(IC 95 %)
Etudes en monothérapie
100
mg de sitagliptine
une fois par
jour
§
(N = 193)
8,0
-0,5 -0,6
‡
(-0,8 ; -0,4)
100 mg de sitagli
ptine une fois par
jour
(N = 229)
8,0
-0,6 -0,8
‡
(-1,0 ; -0,6)
Etudes en association
Ajout de 100
mg de sitagliptine une
fois par jour à un traitement en cours
par la metformine
(N = 453)
8,0
-0,7 -0,7
‡
(-0,8 ; -0,5)
Ajout de 100 mg de sitagliptine une
fois par jour à un traitement en cours
par la pioglitazone
(N = 163)
8,1
-0,9 -0,7
‡
(-0,9 ; -0,5)
Ajout de 100
mg de sitagliptine une
fois par jour à un trai
tement en cours
par le glimépiride
(N = 102)
8,4
-0,3 -0,6
‡
(-0,8 ; -0,3)
Ajout de 100
mg de sitagliptine une
fois par jour à un traitement en cours
par l'association
glim
épiride/metformine
(N = 115)
8,3
-0,6 -0,9
‡
(-1,1 ; -0,7)
Ajout de 100
mg de sitagliptine une
fois par jour à un trai
tement en cours
par l'association
pioglitazone/metformine
#
(N = 152)
8,8
-1,2
-0,7
‡
(-1,0 ; -0,5)
Traitement initial (2
fois par
jour)
: 50 mg de
sitagliptine + 500
mg de metformine
(N = 183)
8,8
-1,4 -1,6
‡
(-1,8 ; -1,3)
Traitement initial (2 fois par
jour)
: 50 mg de
sitagliptine + 1 000 mg de
metformine
(N = 178)
8,8
-1,9 -2,1
‡
(-2,3 ; -1,8)
Ajout de 100
mg de sitagliptine une
fois par jour à un traitement en cours
par insuline (avec ou sans
metformine)
(N = 305)
8,7
-0,6
¶
-0,6
‡,
¶
(-0,7 ; -0,4)
* Popu
lation de tous les patients traités (analyse en intention de traiter).
†
Moyenne des moindres carrés ajustée en fonction du traitement antihyperglycémiant précédent et de la va
leur initiale.
‡
p
<0,001 comparé au placebo ou
au placebo
+ traitement asso
cié.
§
Taux d'HbA
1c
(%) à la semaine 18.
Taux d'HbA
1c
(%) à la semaine 24.
#
Taux d'HbA
1c
(%) à la semaine 26.
¶
Moyenne des moindres carrés ajustée en fonction de l'utilisation
de metformine à la Visite
1 (oui/non), du type d
'insuline
utilisé à la Visit
e 1
(prémélangée ou non [d'action intermédiaire ou d'action lente]) et de la valeur initiale. L'analyse
par strate
(utilisation de metformine et type d'insuline) n'a pas montré de
différence significative (p
> 0,10).
12
Une étude
de 24 sema
ines contrôlée ver
sus
comparateur actif (metformine) a été réalisée pour
comparer l'efficacité et la sécurité d’emploi de
100
mg de sitagliptine une fois par jour (N
= 528) à la
metformine (N
= 522)
chez des patients dont le contrôle de la glycém
ie est ins
uffisant avec régi
me
a
limentaire et exercice physique et qui n'étaient pas sous traitement contre l'hyperglycémie (depuis
au
moins 4
mois). La dose moyenne de metformine était approximativement de 1
900
mg par jour. La
diminution du taux
d'HbA
1c
par rappor
t aux valeurs moye
nnes
initiales de 7,2
% a été de
-0,43 % pour
la sitagliptine et
-0,57
% pour la metformine (analyse
-per-
protocole). L'incidence globale des effets
indésirables gastro
-
intestinaux
considérés comme imputables au traitement a été
de 2,7 % chez les
patients trait
és par la sitagliptine et 12,6
% chez ceux traités par la metformine. L'incidence des
hypoglycémies
n'a pas été significativement différente entre les 2 groupes de traitement (
1,3 % pour la
sitagliptine et 1,9
% pour la metf
ormine). L
e poids corporel a
dim
inué dans les 2 groupes par rapport
au poids corporel initial (
- 0,6
kg pour la sitagliptine et
-1,9
kg pour la metformine).
Chez des patients dont la glycémie est insuffisamm
ent contrôlée par la metformine en monothérapie,
une étude
comparant l'effic
acit
é et la sécurité d’emploi de l'ajout de 100
mg
de sitagliptine
, une fois
par jour, ou de glipizide
(un sulfamide hypoglycémiant) a montré que la diminution du taux
d'HbA
1c
étai
t similaire pour
la sitagliptine et le glipizide
. La dose
moyenne de glipizi
de u
tilisée dans le groupe
comparateur était de 10
mg par jour avec environ 40
% des patients nécessita
nt une dose de
glipizide
5
mg par jour tout au long de l’étude. Cependant, l’interruption du traitement pour manque
d’effic
acité a ét
é plus fréquente d
ans
le groupe sitagliptine que dans le groupe glipizide. Les patients
traités par la sitagliptine ont p
résenté une diminution moyenne significative du poids corporel par
rapport au
poids corporel initial contre un gain de poids
significat
if chez les patien
ts t
raités par le
glipizide (-1,5 kg versus +1,1
kg). Dans cette étude, le rapport proinsuline/insuline
, marqueur de
l’efficacité de la synthèse et de la libération de l’insuline,
a été amélioré avec la sitagliptine et détérioré
avec le t
raitement par le g
lipi
zide. L'incidence des hypoglycémies dans le groupe sitagliptine (4,9
%) a
été significativement plu
s faible que dans le groupe glipizide (32,0
%).
Une étude contrôlée
versus placebo
de 24 semaines impliquant 660 patients a
été réalisée afin
d’
évaluer l'efficacité
en termes d'épargne insulinique et
de sécurité
d’emploi
de la sitagliptine (100 mg
une fois par jour)
en association
à l'insuline glargine avec ou sa
ns metformine (au
moins 1500 mg
) lors
du renforcement de l'insuli
nothérapie. Le taux initial d'HbA
1c
était de 8,74
% et la dose d'insuline
initiale
était de 37 UI
/jour.
Il a été demandé aux patien
ts de titrer l'insuline glargine en fonction de leur
glycémie à jeun prélev
ée
au doigt par auto
surveillance glycémique capill
aire. À la semaine 24,
l'augment
ation de la dose quotidienne d'insuline était de 19 U
I/
jour chez les patients traités par
la
sitagl
iptine et de
24 UI
/jour chez le
s patients
recevant le
placebo
. La réduction d
u taux d'HbA
1c
chez
les patients traités par sit
agliptine et
insuline (avec
ou s
ans metformine) était
-1,31 %
comparée à
-0,87
% chez les patients traité
s par
placebo et insuline
(avec ou sans metformine
), soit
une différence
de -0,45 % [IC à 95 % : -0,60 à -0,29]
. L'incidence des hypoglycémies était de
25,2 % ch
ez les patient
s
traité
s par sitagliptine et
ins
uline (avec ou sans metformine
) et de 36,8
% chez les patients traité
s par
placebo et insuline (avec ou sans metformine)
.
La différence était
principalement due
à un pourcentage
plus élevé de patient
s dans le
groupe placebo
ayant présenté 3 épisodes ou plus
d'hypoglycémie (9,4 vs
19,1
%). Il n'y avait aucune différence dans l'in
cidence des
hypoglycémie
s sévères.
Une étude comparant la sitagliptine à la
dose de 25 ou 50
mg une fois par jour au glipizi
de à la dose de
2,5 à 20 mg/jour
a été menée chez des patients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère. Dans
cette étude, 42
3
patients ayant une insuffisance rénale chronique (taux de filtration glomér
ulaire estimé
< 50 mL
/min) ont été inclus. Après
54 semain
es, la diminution
moye
nne des taux d'HbA
1c
par rapport
aux valeurs initiales était de
-0,76
% pour la sitagliptine et
-0,64
% pour le glipizide (analyse
-per-
protocole). Dans cette étude, le profil d
'efficacité et de sécurité d'emploi de la sitagl
iptine administrée à
la dose de 25 ou 50
mg une fois par jour était généralement similaire à celui observé dans d'autres
études en
monothérapie chez des patients ayant une fonction rénale normale. L'incidence
des
hypoglycémies dans le groupe sitagliptine (
6,2 %) éta
it significativeme
nt p
lus faible que dans le
groupe glipizide (17,0
%). Il y avait également une différence significative
entre les groupes en ce qui
concerne la modification du poids corporel par r
apport au poids corporel initial (
-0,6 kg pour la
sitagliptine ; +1,2 kg pour le glipizide).
13
Une autre étude comparant la sitagliptine à la dose de 25
mg une fois par jour au gli
pizide à la dose de
2,5 à 20
mg/jour a été menée chez 129
patients ayant une
insuffisance rénale terminale et suivant une
dialyse. Après 54
semaines, la
dimi
nution moyenne des taux d'HbA
1c
par rapport aux valeurs initiales
était de -0,72
% pour la sitaglip
tine et -0,87
% pour le glipizide. Dans cette étude, le profil d'efficacité
e
t de sécurité d'emploi de la sitagliptine admini
strée à la dose de 25 mg une foi
s par jour était
généralement similaire à celui observé dans d'autres études en monothérapie chez d
es patients ayant
une fonction rénale normale. L'incidence des hypoglycémies
n'était pas significativement différente
entre les groupes
de traitement (6,
3 %
pour la sitagliptine ; 10,8
% pour le glipizide).
Dans une autre étude réalisée chez 91
patients p
résentant un diabète de type 2 et une insuffisance
rénale chronique (clairanc
e de la créatinine <
50 mL
/min), la sécurité d'e
mploi et l
a tolérance du
traitem
ent par la sitagliptine à la dose de 25
ou 50
mg une fois par jour étaient généralement similaires
à celles du placebo. De plus, après 12
semaines, les diminutions moyennes des
taux d'HbA
1c
(-0,59 %
pour la sitagliptine ;
-0,18 % pour
le placebo) et de
la
glycémie à jeun (
-25,5
mg/dl pour la
sitagliptine ; -3,0
mg/dl pour le placebo) étaient généralemen
t similaires à celles observées dans
d'autres études en monothérapie chez des
patients ayant une fonction rénale normale (voi
r
rubrique 5.2).
L’étude
TECOS
était une étude randomisée réalisée chez 14
671 patients
,
dans la population en
intention de traite
r,
avec un taux de
HbA
1c
compris entre ≥
6,5 et 8,0 %
et présentant
une maladie
cardiovasculaire avérée, avec 7
332
patients traités par
100
mg de sitagliptine par jour (ou 50
mg par
jour
lorsque la valeur à l’inclusion du Débit
de Filtration Glomérulaire
estimé (DFGe)
était ≥
30 et <50
mL/min/1,73 m
2
), et 7339 patients recevant le
placebo. Le
s deux traitements ont été ajoutés au
traitement habituel ciblant les recommandations régionales pour l’HbA
1c
et les facteurs de risque
cardiovasculaire
. Les patients p
résentant un DFGe
<30 mL/min/1,73 m
2
n’ont pas été inclus dans cette
étude.
La population étudiée comprenait 2
004 patients
âgés de ≥
75 ans et 3
324 patients présentant
une insuffisance rénale (DFGe <60
mL/min/1,73
m
2
).
Au cours de l'étude, l
a différence
globale moyenne (ET
)
estimée des variations du taux
de l'HbA
1c
entre les groupes sitagliptine et placebo était de 0,29
% (0,01), IC 95 % (-0,32 ; -0,27) ; p <0,001.
Le critère de jugement cardiovasculaire principal était le délai de survenue du premier
événement du
critère composite
: décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident
vasculaire céré
bral non fatal ou hospitalisation pour angor instable.
Les critères de jugement
cardiov
asculaires secondaires étaient
le délai de su
rvenue du premier événement du critère composite
comprenant le décès d’origine cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non
fatal ou l’accident
vasculaire cérébral non fatal ; le délai de première survenue de chacun des
événements du critère
composite principale
; le délai de survenue de décès toutes causes ; et le délai de survenue des
hospitalisations pour insuffisance cardi
aque congestive.
Après un suivi médian
de 3 ans,
la sitagliptine, ajoutée au traitement
habituel,
n'a augmenté
ni le risque
de survenue
d'événements cardiovasculaires majeurs
ni
le risque d'hospitalisation pour insuffisance
cardiaque par rapport au
traitement
habituel sans sitagliptine
chez les patients atteints
de diabète de
type
2 (Tableau 3
).
Tableau 3. Taux
d’incidence des critèr
es de jugement
cardiovasculaire
s principa
l et secondaire
Sitagliptine 100
mg Placebo
Hazard
Ratio
(IC 95%)
Valeur
de p
†
N (%)
Taux
d’incidence
pour 100
patients -
années* N (%)
Taux
d’incidence
pour 100
patients -
années *
Analyse dans la populatio
n en intention de traiter
Nombre de patients
7 332 7 339 0,98 (0,89–1,08) <0,001
14
Sitagliptine 100
mg Placebo
Hazard
Ratio
(IC 95%)
Valeur
de p
†
N (%)
Taux
d’incidence
pour 100
patients -
années* N (%)
Taux
d’incidence
pour 100
patients -
années *
Critère composite
principal
(D
écès d’orig
ine
cardiovasculaire,
infarctus du myocarde
non fatal, accident
v
asculaire cérébral non
fatal ou hospitalisation
pour angor instable) 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2
Critère composite
secondaire
(Décès d’origine
cardiovasculaire,
infarctus du myocarde
non
fatal, accident
vasculaire cérébral non
fatal)
745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89
–
1,10) <0,001
Autres critères secondaires
Décès d’origine
cardiovasculaire
380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89
–
1,19) 0,711
Infarctus du myocarde
(fatal ou non fat
al)
300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81
–
1,11) 0,487
Accident vasculaire
cérébral (fatal ou non
fatal)
178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79
–
1,19) 0,760
Hospitalisation pour
angor instable
116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70
–
1,16) 0,419
Décès toutes causes
547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90
–
1,14) 0,875
Hospitalisation pour
insuffisance cardiaque
‡
228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83
–
1,20) 0,983
*Le taux d'in
cidence pour
100 patients - années est calculé ainsi : 100 ×
(nombre total de patie
nts avec ≥
1 événement
pendant la période d'exposition
éligible
par nombre total
de patients-
années de suivi).
†
Basé sur un modèle d
e Cox stratifié par région. Pour
les
critères composites, les valeurs p correspondent à un
test de non-
infériorité cherchant
à
démontrer que le Hazard Ratio
est inférieur à 1,3. Pour tous les autres critères d'évaluation, les
valeurs p correspondent à un t
est d
e la différence des taux d’incidence
.
‡
L’a
nalyse des
hospitalisation
s
pour insuffisance cardiaque a été
ajustée en fonction des
antécédents d'insuffisance cardiaque
à l'inclusion.
Population pédiatrique
Une
étude en double aveugle
sur
54 semaines a été menée pour évaluer l'efficacité et l
a sécurité de la
sitagliptine à la dose de 100
mg une fois p
ar jour chez d
es patient
s pédiatriques (âgés de 10
ans à
17 ans) présentant un
diabète de type 2
et ne suiva
nt pas de traitement an
tihyperglycémique depuis au
moins 12 semaines (avec un taux d
’
HbA
1c
de 6,5% à 10%) ou
ayant
reçu une dose stable d'insuline
p
endant au mo
ins 12 semaines (avec un taux d
’
HbA
1c
de 7% à 10%). Les patients ont été randomisés
pour recevoir 100
mg de sitagliptine une fois par jour o
u un placebo pendant 20 semaines.
Le taux d
’
HbA
1c
initial moyen
était de 7,5%. Le traitement par 100 mg
de sitaglip
tine n'a pas entraîné
d'amélioration significative d
u taux d'HbA
1c
à 20 semaines. La réduction d
u taux d'HbA
1c
chez les
patients traités par sitagliptine (N
=
95) était de 0,0% contre 0,2% chez les patients traités par placebo
(N = 95), soit un
e différence
de -0,2% (IC 95% : -0,7 ; 0,3). Voir rubrique 4.2.
15
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration orale d’une dose de 100
mg à des sujets sains, la sitagliptine est rapidement
absorbée avec un pic de concentrations plasmat
iques (T
max
médian) atteint entre 1 et 4
heures après la
dose, l’ASC plasmatique moye
nne de la sitagliptine étant de 8,52
µM x h, la C
max
de 950 nM. La
biodisponibilité absolue de la sitagliptine est d'environ 87
%. La prise simultanée d'un repas riche en
graisses et de sitagliptine
n'ayant pas d'effet sur la pharmacocinétique de la sitagl
iptine, Januvia peut
être administré au cours ou en dehors des repas.
L’ASC plasmatique de la sitagliptine a augmenté proportionnellement à la dose. La proportionnalité
par rapport à la dose de la C
max
et de la C
24h
n’a pas été établie (la C
max
a augmenté
plus que
proportionnellement à la dose et la C
24h
a augmenté moins que proportionnellement à la dose).
Distribution
Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre
a
près l'admin
istration d'une
dose unique par voie
intraveineuse de 100
mg de sitaglip
tine à des sujets sains est d'environ 198
litres. La fraction de la
sitagliptine qui se lie de manière réversible aux protéines plasmatiques est faible (38
%).
Biotransformation
La sitagliptine est
principalement éliminée dans l'urine sous forme inchangée
; la transformation
métabolique étant une voie mineure. Environ 79
% de la sitagliptine sont excrétés par voie urinaire
sous forme inchangée.
Après administration d'une
dose orale de [
14
C]sitaglipt
ine, environ 16
% de la radioactivité ont été
éliminés so
us forme de métabolites de la sitagliptine. Six métabolites ont été détectés sous forme de
traces et ne devraient pas contribuer à l'activité inhibitrice de la DPP
-4 plasmatique de la sitagliptine.
Des études in vitro
ont indiqué que la principale enzyme r
esponsable du métabolisme limité de la
sitagliptine était le CYP3A4, avec une contribution du CYP2C8.
Des données
in vitro
ont montré que la sitagliptine n’est pas un inh
ibiteur des isoenzymes du
cy
tochrome CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6, et n’es
t pas un inducteur du CYP3A4 et du
CYP1A2.
Elimination
Après administration d'une dose orale de [
14
C]sitagliptine à des sujets sains, environ 100
% de la
radioactivité ad
m
inistrée ont
été éliminés d
ans les fèces (13
%) ou dans l'urine (87
%) au cours de l
a
semaine qui a suivi l'administration. La t
1/2
apparente terminale après l'administration d'une dose orale
de 100
mg de sitagliptine a été d'environ 12,4
heures. La sitag
liptine ne s'
accumule qu
e de manière
minimale en cas d'administration de doses multip
les. La clairance rénale a été d'environ 350
mL/min.
L'élimination de la sitagliptine se produit principalement par excrétion rénale et elle fait intervenir une
sécrétion tubulaire active. La sitagl
iptine est un substrat pour le système de transport des a
nions
organiques humains 3 (hOAT
-
3), qui peut être impliqué dans son élimination rénale. La pertinence
clinique du système hOAT
-
3 dans le transport de la sitagliptine n'a
pas été établie. La sitagliptine est
également un substrat pour la glycoprotéine
P, q
ui peut également être impliquée dans son élimination
rénale. Toutefois, la ciclosporine, inhibiteur de la glycoprotéine
P, n'a pas réduit la clairance rénale de
la sitagli
ptine. La si
tagliptine
n’es
t pas un substrat du système de transport cationique orga
nique OCT2
ou du système de transport anionique organique OAT1 ou des transporteurs PEPT1/2.
In vitro, la
sitagliptine n’a pas inhibé le système de transport anionique org
a
nique OAT3 (
CI 50 = 160 µM) ou le
transport médié par la glycoprotéine
P (jusqu’à 25
0
µM) à des concentrations plasmatiques
significatives d’un point de vue thérapeutique. Dans une étude clinique, la sitagliptine a eu un léger
effet sur les concentrations
plasmatiques
de la digoxine
indiquant que la sitagliptine peut être un faible
inhibi
teur de la glycoprotéine
P.
16
Populations particulières
La pharmacocinétique de la sitagliptine est généralement similaire chez les sujets sains et chez les
patients diabét
i
ques de type
2.
Insuffisance rénale
Une étude en ouvert à dose unique a été effectu
ée afin d'évaluer la pharmacocinétique d’une dose
réduite de sitagliptine (50
mg) chez des patients avec divers degrés d'insuffisance rénale chronique
comparativement à de
s sujets témoins sains norma
ux. L'étude a inclus des patients atteints
d'insuffisance
rénale
légère, modérée et sévère, ainsi que
des patients présentant
une insuffisance
rénale terminale nécessitant une hémodialyse
. De plus, les effets de l
'insuffisance r
énale sur la
pharmacocin
étiq
ue de la sitagliptine chez d
es patients atteints de diabè
te de type 2 et d'insuffisance
rénale légère, modérée ou sévère (y compris
l’
insuffisance rénale terminale
) ont été évalués
par
rapport aux données
pharmacocinétiques de l
a population.
Comparé aux sujets témoins sains, l'ASC
plasmatique de la sitagliptine
a été augmentée
respectivement
d'env
iron 1,2 fois
chez d
es patients présentant une insuffisance rénale légère
(DFG
≥
60 et < 90 mL/min) et de 1,6 fois chez d
es patients présentant une insuffisan
ce r
énale modérée
(DFG
≥
45 et < 60 mL/min).
Dans la mesure o
ù d
es augmentations de cette ampleur ne sont pas
cliniquement pertinentes, l'ajustement posologique chez ces pat
ients n'est pas nécessaire.
L'ASC plasmatique de la sitagliptine a
été environ doublée
chez les patients ayant une insuffisance
rénale modérée
(DFG
≥
30 et < 45 mL/min et a été environ
multipliée par 4 chez les patients ayant une
insuffisance rénale sévèr
e (DFG < 30 mL/min) y compris
chez les patients en insuffisance rénale
terminale sous h
émodialyse. La sitagliptine a été peu éliminée par hémodialyse
(13,5
% sur une séance
d'hémodialyse de 3 à 4
heures débutée 4
heures après l'administration). Pour attein
dre des
concentrations plasmatiques de
sitagliptine
similaires à celles obtenues ch
ez l
es patients ayant une
fonction rénale normale, des posologies
plus faibles sont recommandées chez les patients ayant un
DFG < 45 mL/min
(voir rubrique
4.2).
Insuffisanc
e hépatique
Aucune adaptation posologique de Januvia
n'est nécessaire chez les pati
ents
ayant une insuffisance
hépatique légère ou modérée
(score Child-Pugh
9)
. On ne dispose d'aucune expérience clinique chez
les patients ayant une insuffisance hépatique
sévère (score Child
-Pugh >
9). Toutefois
, comme la
sitagliptine est principalement
éli
minée par voie rénale, une insuffisance hépatique sévère ne de
vrait
pas affecter la pharmacocinétique de la sitagliptine
.
Sujets âgés
Aucune adaptation posologique n'es
t nécessaire en fonction de l'âge. L'âge n'a pas eu d'impact
cliniquement significa
tif
sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base d'une
analyse
pharmacocinétique de population des données de phase
I et de phase
II. Les sujets âgés (65 à 80
ans)
ont présenté des concentrations plasmatiques de sitagliptine supérieures d'enviro
n 19 % à celles
observées chez les sujets plus jeunes.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de la sitagli
ptine (à la
dose unique de 50
mg, 100 mg ou 200
mg) a été étudiée
chez des patients pédiatriques (âgés de 10
ans à 17 ans) présentant un diabète de
type 2. Dans cette
population, l'ASC de la sitagliptine dans le plasma
,
ajustée en fonction de la dose
, était d'e
nviron 18%
inférieure à celle des patients adultes
présentant un
diabète de type 2 pou
r une dose de 100
mg. Ceci
n'est pas considéré comme
étant
une différence cliniquement significative par rapport aux patients
adultes sur la base de la
relation phar
macocinétique-
pharmacodynamique
plate entre la dose de 50
mg
et la dose de 100
mg. Aucune étude avec la sitagliptine n'a été réalisée ch
ez les pati
ents pédiatriques
âgés
de moins de 10
ans.
Autres groupes de patients
Aucune adaptation posologique n'est né
cessaire en fonction du sexe, de l'or
igine ethnique ou de
l'indice de masse corporelle (IMC). Ces caractéristiques n
'ont eu aucun effet cliniqu
emen
t significatif
sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base d'une analyse composite des données
17
ph
armacocinétiques de phase
I et d'une
analyse pharmacocinétique de population des données de
phase
I et de phase
II.
5.3
Données de sécurité précliniqu
e
Une toxicité rénale et une toxicité hépatique ont été observées chez des rongeurs pour des valeurs
d'e
xposition systémique correspondant à
58
fois l'exposition humaine ; la dose sans effet toxique est
19
fois supérieur
e à la dose humaine. Des an
omalies
des incisives ont été observées chez des rats à des
expositions correspondant à 67
fois l'exposition clin
ique ; la dose sans effet au regard d
e cette toxicité
a été supérieure de 58
fois à la dose humaine sur la base d'une étude de 14 semaines chez
le rat. La
pertinence de ces observations pour l'Homme est inconnue. Des signes physiques transitoires liés au
t
raitement, dont
certains sont évocate
urs d'une neurotoxicité, ont été observés chez des chiens à des
niveaux d'expos
ition d'environ 23
fois l'exposition clinique
: respiration bouche ouverte, salivation,
vomissements mousseux blancs, ataxie, tremblements,
diminution de l'activité et/ou postur
e voûtée.
De plus, une dégénérescence des muscles squelettiques, qualifiée de t
rès légère à légère, a égal
ement
ét
é observée en histologie à des doses produisant une exposition systémique d'environ 23
fois
l'exposition
humaine. Une dose sans effet au regar
d de ces toxicités a été notée à une exposition de 6
fois l'exposition clinique
.
La sitagliptine n'a pas
été géno
toxique dans les études précliniques. La sitagliptine n'a pas été
carcinogène chez la souris. Chez le rat
, on a noté une augmentation de l'inc
idence d'adénomes et de
carcinomes hépatiques à des niveaux d'exposition systém
ique correspondant à 58
fois l'exposition
humaine. Une corrélation ayant été mise en évidence entre l'hépatotoxicité et l'induction de néopl
asies
hépatiques chez le rat, cette a
ugmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques chez le rat est
probablement
secondaire à l'hépatotoxici
té chron
ique observée à cette dose élevée. Compte tenu de la
marge de sécurité élevée (19
fois la dose sans effet
), ces modifications néoplasiques ne
sont pas
considérées comme pertinentes pour l'Homme.
Aucun effet indésirable s
ur la fertilité n'a été obs
ervé che
z des rats mâles et femelles ayant reçu la
sitagliptine avant et pendant la période de reproduction.
Dan
s une étude de développement pré/post
natal réalisée chez des rats, la sitagliptine n'a produit aucun
effet indésirab
le.
Les études de reproduc
tion ont
mis en évidence une légère augmentation liée au traitement de
l'incidence des malformations costales des
fœtus (côtes absentes, hypoplasiques
ou ondulées) dans la
descendance de rats à des niveaux d'exposition systémique
plus de 29
fois supérieurs
à l'exposition
humaine. Une toxicité maternelle a été observée chez des lapins à plus de 29
fois l'exposition hu
maine.
Compte tenu des marges de sécu
rité élevées, ces observations ne suggèrent pas qu'il y ait un risque
pertinent
pour la reproduction humai
ne. La s
itagliptine est sécrétée en quantités importantes dans le
lait des rates allaitantes (rapport lait/plasma
: 4/1).
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Noyau du comprimé
:
Cellulose microcristalline (E46
0)
Hydrogénophosphate de ca
lcium anhydre (
E341)
Croscarmellose sodique (E468)
Stéarate de magnésium (E470b)
Fumarate de stéaryle sodique
G
allate de propyle
Pelliculage :
Poly(alcool vinylique)
18
M
acrogol 3350
Talc (E553b)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer rouge (E172)
Ox
yde de fer jaune (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservati
on
2 ans
6.4
Précautions particulières de conservation
A c
onserver à une température inférieure à 25
°C.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Pla
quette thermo
formée opaque (PVC/PE/PVDC
et aluminium)
. Boîtes de 14, 28
, 30, 56, 84, 90 ou
98
comprimés pelliculés et de 50
x
1 comprimés pelliculés sous
plaquette thermoformée unitaire
prédécoupée.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercia
lisées.
6.6 P
récautions particulières d’
élimination
Tout médicament no
n utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Do
hme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Januvia 25
mg, comprimés pelliculés
EU/1/07/383/001
EU/1/07/383/002
EU/1/07/383/003
EU/1/07/383/004
EU/1/07/383/005
EU
/1/07/383/006
EU/1/07/383/019
EU/1/07/383/020
Januvia 50
mg, comprimé
s pelliculés
EU/1/07/383/007
EU/1/07/383/00
8
EU/1/07/383/009
EU/1/07/383/
010
EU/1/07/383/011
19
EU/1/07/383/012
EU/1/07/383/021
EU/1/07/383/022
Januvia 100
mg, comprimés pelliculés
EU/1/07/383/013
EU/1/07/383/014
EU/1/07/383/015
EU/1/07/383/016
EU/1/07/383/0
17
EU/1/07/383/018
EU/1/07/383/023
EU/1/07/383/024
9. DA
TE DE PREMIÈRE AUT
ORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisa
tion
: 21 mars 2007
Date de dernier renouvellement
: 23 février 2012
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informat
ions détaillées sur ce médicamen
t sont disponibles su
r le site internet
de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.ema.europa.eu
.
20
ANNEXE II
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LI
BÉRATION
DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE
DÉL
IVRANCE ET
D’UTILI
SATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRI
CTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
21
A.
FABRICAN
T(
S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du(des) fabricant(s)
responsable
(s)
de la libération des lots
Merck Sharp & Do
hme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médic
ament soumis à prescription médicale.
C.
AUTRES CON
DITIONS ET OBLIGAT
IONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
•
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR
s)
Les exigences relatives à
la soumission
des PSURs pour ce
médicament sont
définies dan
s la liste des
dates de référence
pour l’Union (liste
EURD) prévue à l’
article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisati
ons publiées
sur le portail
w
eb européen des médicaments.
D.
CONDITIONS OU
RESTRICTIONS
EN VUE D’UNE
UTI
LISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
•
Plan de gest
ion des risques (P
GR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activi
tés et interventions requises
décrites dans le
PGR adopté et présenté d
ans le Module
1.8.2 de l'autorisat
io
n de mise sur le marché,
ainsi qu
e toutes actualisati
ons ultérieures
adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis
:
•
à la demande de l
'Agence e
uropéenne des médic
aments,
•
dès lors
que le système de gestion
des risques est modifié, notamment
en cas
de réception de
nouvelles i
nformations pouvant
entraîner un chang
ement significatif du
profil
bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (
pharmacov
igilance ou minimis
at
ion du risque) est franchie.
22
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE
ET NOTICE
23
A.
ÉTIQUETAGE
24
MENTION
S DEVANT FIGURER S
UR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTERIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Januvia 25
mg, comprimé
s pelliculés
sitagliptine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé c
on
tient du phosphate de s
itagliptine monohydraté équiva
lent à 25 mg de
sitagliptine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14
comprimés pelliculé
s
28
comprimés p
elliculés
30
comprimés pel
liculés
56
comprimés pelliculés
84
comprimés pell
iculés
90 comprimés pelliculés
98
comprimés pelliculés
50 x 1
comprimés p
elliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice
avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE
SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE
ET DE PORTÉE
DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée
des enfants.
7. AU
TRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE
CONSERVATION
A c
onserver à une température inférieure à 25
°C.
25
10.
PRÉCAUTION
S PA
RTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILI
SÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM
ET ADRESSE DU TITULAIRE DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO
(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/383/001
14 comprimés pelliculés
EU/1/07/383/002 28 comprimés pellic
ulés
EU/1/07/383/019
30
comprimés pellicu
lés
EU/1/0
7/383/003 56 compri
més pelliculés
EU/1/07/383/004 84 comp
rimés pelliculés
EU/1/07/383/020 90
comprimés pelliculés
EU/1/07/383/005
98 comp
rimés pelliculés
EU/1/07/383/006 50 x 1 comprimés pelliculés
13. NUMÉR
O DU LOT<CODES DON ET PRODUIT>
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATIO
N
16.
INFORMATIONS EN BRAIL
LE
Januvia 25 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQUE
- CODE-
BARRES 2D
code-
barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT
UNIQUE -
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
26
M
ENTIONS
MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PL
AQUETTES T
HERMO
FORMEES
1. D
ÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Januvia 25
mg, comprimés
sitagliptine
2. NOM
DU TITULAIRE DE L’AUTO
RISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
MSD
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
27
MENTIONS DEVAN
T
FIGURER SUR
L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION
DU MÉDIC
AMENT
Januvia 50
mg, comprimés pelliculés
sitagliptine
2.
COMPOSITIO
N EN S
UBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque
comprimé contient du phosphate de sitaglip
t
ine monohydraté équivalent à
50 mg de
sitagliptine.
3. LISTE
DES EXCIPIENTS
4. FORME
PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
28
comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
56
comprimés pelliculés
84
comprimés pelliculés
90
comprimés pellicu
lés
98
comprimés pelliculés
50 x 1 co
mprimés pelliculés
5. MODE E
T VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant ut
ilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE L
E MÉ
DICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE
ET DE PORTÉE
DES ENFANTS
Teni
r hors de la vue et de la portée des e
nfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S
) EN
GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPT
ION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈ
RES DE CONSERVATION
A c
onserver à une température inférieure à 25
°C.
28
10.
PRÉCAUTIONS P
ARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE
CES M
ÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITU
LAIRE DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Do
hme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉR
O(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/383/007
14 comprimés pelliculé
s
EU/1/
07/383/008 28 compr
im
és pelliculés
EU/1/07/383/02
1 30
comprimés pelliculés
EU/1/07/383/009 56 comprimés pelliculés
EU/1/07/383/010 84 com
primés pelliculés
EU/1/07/383/
022 90 c
omprimés pelliculés
EU/1/07/383/011 98 com
p
rimés pelliculés
EU/1/07/383/012
50 x
1 comprimés pellicu
lés
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CON
DITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Januvia 50 mg
17. IDENTI
FIANT UNIQUE
- CODE-
BARRES 2D
code-
barres 2D porta
nt l'identifiant unique inclus.
18. ID
ENTIFIANT UNIQUE
- DON
NÉES LISIBLES PAR LES HUMAI
NS
PC
SN
NN
29
MENTIONS
MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES THERMOFORMEES
1.
DÉNOMINATION
DU MÉDICAMENT
Januvia 50
mg, comprimés
sitagliptine
2.
NOM DU TITUL
AIRE D
E L’AUTORISATION DE
MI
SE SUR LE MARCHÉ
MSD
3. DATE
DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMERO DU LOT
Lot
5. AUTRE
30
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR
L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉ
RIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Januvia 100 mg
, comprimés pelliculés
sitagliptine
2. C
OMPOSITION
EN SUBSTANC
E(S) ACTIVE(S)
Chaque comp
rimé contient du pho
sphate de sita
gliptine monohydraté équivalent
à 100 mg de
sitagliptine.
3. LISTE DES
EXCIPIENTS
4. FORME
PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 co
mprimés pelliculés
28
comprimés pelliculés
30 compri
més pelliculés
56 comp
rimés pelliculés
84 comprim
és pelliculés
90 comprimés pelliculés
98
comprimés pelliculés
50 x 1
comprimés pelliculés
5. MODE
ET VOIE(S) D’ADMINISTR
ATION
Lire la notice avant utilis
ation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQ
UANT QUE L
E MÉDICAMENT DO
IT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE
E
T DE PORTÉE
DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la p
ortée des enfants.
7. AUTRE
(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI
NÉCESSAIRE
8. DATE
DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS
PARTICULIÈ
RES DE CONSERVATION
A conser
ver à une température inférieure à 25
°C.
31
10. PRÉCAUTIONS
PARTICULIÈRE
S D
’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE
L’AUTORISATI
ON DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & D
ohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTO
RIS
ATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/383/013
14 comprimés pellic
ulés
EU/1/07/383/014 28 comprimés pellicu
lés
EU/1/07/383/023
30
comprimés pellic
ulés
EU/1/07/
383/015 56 comprimés
pelliculés
EU/1/07/383/016 84 comprimés pelliculés
EU/
1/07/383/024
90 comprim
és pelliculés
EU/1/07/383/017 98
comprimés pelliculés
EU/1/07/38
3/018 50 x 1 comprimés pelliculés
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTI
ON ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS
D’U
TILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Januvia 100 mg
17.
IDENTIFIANT UNIQ
UE - CODE-
BARRES 2D
code-
barres 2D porta
nt l'ide
ntifiant unique inclus.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE
-
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
32
MENTIONS
MINIMALES DEVANT FIGURER SUR
LES PLAQ
UETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES T
HERMO
FORMEES
1. DÉNOMINATIO
N DU MÉDICAMENT
Januvia 100
mg, comprimés
sitagliptine
2. NOM
DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
MSD
3. DATE
DE PEREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
33
B. NOTICE
34
Notice : information du patient
Januvia 25 m
g, comprimé
s pelliculés
Januvia 50
mg, comprimé
s pelliculés
Januvia 100
mg, comprimé
s pelliculés
sitagliptine
Veuillez lire a
t
tentivement cett
e notice avant de prendre c
e médicament c
ar elle contient des
informations importantes p
our vous.
- Gardez cette
notice. Vous pourriez avoir be
soin de la relire.
-
Si vous avez d'autres questions,
interrogez votre médecin, votre pharmacien
ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vou
s a été person
nellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres
personnes. Il
pourrait
leur être nocif, même si les si
gnes
de leur mal
adie sont identiques aux vôtres.
- Si
vous ressentez un quelconque effet indésir
able, parlez-en à
votre médecin, votre pharm
acien
ou votre infirmier/
ère. Ceci s'applique aussi à tout ef
fet indésirable qui
ne s
erait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
? :
1. Qu'est-
ce que Januvia et dans quel c
as est-il utilisé
2.
Quelles sont les inform
ations à conna
ître avant de prendre Januvia
3.
Comment prendr
e Januvia
4. Quels sont les e
ffets indésirables éventue
ls
5.
Comment co
nserver Januvia
6.
Contenu de l'emball
age et autres informations
1. Qu'est-ce q
ue Januvia et da
ns quel cas est
-il utilisé ?
La substanc
e active de Januvia est la sitagliptine qui app
artient à une class
e de
médicaments appelés
les inhibiteurs de la DPP-4
(inhibiteurs de la dipeptidylpeptidas
e 4), qui diminuent les taux de sucre
dans
le sang chez les
patients adultes atteints
de diabète de type 2.
Ce médicament aide à
augmenter les tau
x d'insuline
produits ap
rès un repas et diminue la quan
tité de
sucre pr
oduite par le corps.
Votre médecin v
ous a prescrit ce médicament pour diminuer
votre taux de su
cre dans le sang, trop
élevé à cause de v
otre diabète de type
2. Ce médicament peut être
utilisé seul ou en
asso
ciation avec
d’autres médicamen
ts (i
nsuline, me
tformine, sulfamides hypoglycémiants o
u glitazones) qui
diminuent le taux de suc
r
e dans le sang e
t que vous pouvez déjà pren
dre pour votre
diabète, associés à
un régime alimentaire et d
e l’exercice physiq
ue.
Qu'est-
ce que le diabète de ty
pe 2 ?
Le diabète de type
2 est une maladie dans laque
lle votre organisme ne produit pas assez d
'insuline et
où l
'insuline produite par votr
e corps n'agit
pas comme elle le devrait. Il se peut égalemen
t que votre
organisme pr
oduise trop de sucre. Dans ce c
as, le sucre (gl
ucose) s'accumule dans le sang. Cela p
eut
conduire à des problèmes médicaux grav
e
s tels que malad
ie cardiaque, maladie rénal
e, cécité et
amputation.
2.
Quelles sont les informations
à connaître avant d
e pre
ndre Januvia
?
Ne prenez jamai
s Januvia
- si v
ous êtes allergique à la sitagliptine
ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament
(mentionnés dans la rubriq
ue 6).
35
Averti
ssements et précautions
Des cas d'inflammation
du pancréas (pancré
atite
) ont été rapportés chez des pa
tients traités par Januvia
(voir rubrique
4).
Si vou
s remarquez des cloques sur
la peau, il pe
u
t s'agir d'un
état appelé
pemphigoïde bulle
use. Votre
méd
ecin peut vous demander d'arrêter Januvia.
Pré
venez votre médecin
si v
ous avez ou avez eu
:
- une maladie du pancréas
(telle qu’une
pancréatite)
- des cal
culs biliaires,
une dépendance à l’alcool
ou des taux de triglycérides
(une forme de
graisse) très élevé
s dans votre sang
. Ces pathologies peuvent
augmenter votre ris
que d'avoir une
pancréatite (voir rubrique 4).
- un
diabète de type
1
-
une acidocétose d
iabétique (une complication du diabète ave
c
des taux de suc
re élevés dans le
sang, une perte de poid
s rapide, des nausées ou des vomissements)
- d
es problèmes rénaux
pass
és ou présents
-
une réaction
allergique à Jan
uvia (voir rubrique
4).
Ce médicament
ne devrait pas entraîner d’hypoglycémie (
f
aible taux de su
cre dans le sang) car il
n’
agit pas lorsq
ue votre taux de sucre dans le sang est bas. Ce
pendant, lorsque ce
médicament est
utilisé en associati
on à un sulfamid
e hypoglycémiant ou à l'insuline, vous
pouvez avoir un faible taux
de sucre dans
le sang (hypogly
cémie). Votre médecin peut
diminuer la po
sologie du sulfamide
hypoglycémiant ou de l'ins
uline.
Enfants et adolescents
Les enfants et adolescents
âgés
de moins de 18
ans ne doiven
t pas utiliser ce
médicament.
Ce
médicament
n'est pas efficac
e chez les enfan
ts et
adolescents âgés de 10
ans à 17 ans. L
’
efficacité et
la
sécurité d
’
emploi de ce mé
dicament ne sont pas connues chez les enfants
de moins de 10
ans.
Autres médicaments et Januvia
Informez vot
re médecin ou votre pharmac
ien si vous pre
n
ez, avez récemme
nt pris ou pourriez prendre
tout autre médicament.
Inform
ez votre médecin si vous prene
z notamment
de la digoxine
(médicament utilisé pour traiter les
battements d
u cœu
r irr
éguliers et d’autres pr
oblèmes cardiaques). Une vé
rification des
taux de
digoxine
dans votre sang peut être nécessa
ire en c
as d’association
avec Januvia.
Grossesse et al
laitement
Si vous êtes e
nceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être en
ceinte ou
planifiez une grossesse
,
demandez conseil à votre
médecin ou votr
e
pharmacien avan
t de prendre ce médicament. Vous
ne
devez
pas prendre ce m
édicament pendant une grossess
e.
On ne sait pas
si ce
médicament passe dans le lait maternel. Vous ne dev
ez pas pre
ndre ce médicament
si v
ous allaitez ou envisagez d
'allaiter.
Cond
uite de véhicule
s et utilisation de machines
Ce médicament n'a pas d'effet,
ou qu’un effet négligeable,
sur l'aptitude à co
nduir
e des véhicules et à
utiliser des machines. Cependan
t, des cas
d'étourdissements et d
e somnolence ont été rappor
tés,
pouvant altérer votre aptit
ude à la conduite de véhicules ou
à l
’uti
lisation de machi
nes.
La prise de ce médicamen
t en association à
des m
édicaments appelés sulfamides hypoglycémiants ou à
l'insuline
peut provoquer une hypo
glycémie, et peut ainsi dim
inuer votre apt
i
tude à conduire
des
véhicules et à utiliser des m
achines
ou à travailler s
ans appui sûr.
Januvia conti
ent du sodium
Ce médicam
ent contient moins de 1 mmol
(23 mg) de sodium
par comprimé, c'est
-à-dire qu'il est
e
ssentiellement «
sans sodium
».
36
3. Commen
t prendre Januvi
a ?
Veillez à toujours prendre c
e médica
ment en suivant exacte
ment les i
ndications de v
otre médecin.
En
cas de doute, véri
fiez auprès de
v
otre médecin ou votre pharmacien.
La dose habituelle reco
mmandée est de
:
−
un comprimé pelliculé de 1
00 mg
−
une fois par jour
−
par voie orale
Si vous avez des
problèmes rénaux, votr
e médecin
peut vous presc
rire des doses plus
faibles (telles
que 25 mg ou 50 mg).
Vous pouvez prendre ce médicament avec ou sans alim
ents et boissons
.
Votre médecin peut vous
prescrire ce méd
icament seul ou avec certains aut
res médi
caments qui
diminuent le taux de
sucre dans le
sang.
Un régime alimentaire et de
l'exercice phys
i
que peuvent aider votre organisme à mieux utiliser le sucr
e
dans le sang.
Il est important de poursui
vre le régime al
imentaire et
l'exercice physique
recommandés
par votre médecin
tout au lo
ng du traitemen
t
par Januvia.
Si vous avez pris p
lus de Januvia
q
ue vous n’auriez dû
Si vous avez pris une dose plus forte
de ce médicament
que la dose prescrite, con
tactez
immédiate
ment votre médecin.
Si vous oubl
iez de p
rendre Januvia
Si vous oubliez d
e prendre une d
ose, prenez
-la dès que vous vous en
rendez compte.
Si vous ne vous
en rendez compte qu'au moment de prendre l
a dose suivante,
sautez la dose omise et re
prenez votre
sch
éma habituel d'administration. Ne
prenez
pas de dose double de
ce médicament.
Si vous a
rrêtez de prendre J
anuvia
Continuez
à prendre ce m
é
dicament aussi longtemps que votre médecin vous le prescri
t pour maintenir
le contrôle de votre sucre
dans le sang. V
ous ne devez pas arrêter de prend
re ce mé
dicament sans en
avoir parlé à v
otre médecin au
préalable.
Si vous avez d'autres
questions sur l
'
utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations
à
votre médecin
ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les
e
ffets indésirables éventuels
?
Comme t
ous les médicaments, c
e médicame
nt peut provoqu
er des effets indés
irables, mais ils ne
surviennent
pas systématiquement chez tout le monde.
ARRETEZ de pren
dre Januvia et c
ontactez immédiatement un m
édecin si vous r
essentez l’un des
effets indésira
bles gra
ves suivants
:
•
douleur intense e
t persistante d
ans l’abdomen (au n
iveau
de l’estomac) pouvant s’é
t
endre jusqu’à
votre dos, avec ou sans nausées et vomisseme
nts, car celle-ci pou
rrait être le signe d’
une
inflammation
du pancréas (pancréatite).
Si vous avez
une réaction allergiq
ue grave (
fréquence indét
erminée), incluant
érupt
ion cutanée
,
urticaire, clo
ques sur la peau
/
desquamation de la peau
et gonflement du
visage, des lèvr
es, de la langue
et de la g
orge qui peut pr
ovoquer une difficulté à respirer
ou à av
aler, arrêtez de prend
re ce
37
médi
cament et conta
ctez immédiatement
votre médecin. V
otre médecin po
u
rra vous prescrire un
traitement pour votre réaction aller
gique et un médi
cament différent pour votre
diabète.
Certa
ins patients ont présenté les eff
ets indé
sirables suivants aprè
s ajout de la sitagliptine à la
metformine :
Fréquents (peut concerner jusqu'à 1 patient sur 10)
: hypoglycémie, nausées, flatulence,
vomissements
Peu fréquents (
peut concerner
jusqu'à 1 patient sur 100) : douleurs
à l’estomac
, diarrh
ée, constipation,
somnolence
Ce
rtains patients
ont présenté
différents
types d’in
confort gastriq
ue
au début du traitement par
l'association sitagliptine/me
tformine (fréquent).
Certains patients on
t présenté les e
ffets indésirables suivants au co
urs du t
raitement par la sitag
liptine
en
association à
un sulfamide hypogl
ycémiant et à la metformine :
Tr
ès fréquents (
peut concerner
plus de 1 patient sur 10) : h
ypoglycémie
Fréquents
: constipation
Certa
ins patients ont
présenté les effets indésirables
suivant
s au cours du traiteme
nt par la sitagliptine
et la pioglitazone :
Fréquents : flatulence, gonfleme
nt des mains ou des jambes
Certains patients ont présenté
les effets indé
sirables suivants au cours
du traitement pa
r la sitagliptine
en association
à la pio
glitazone et à la metf
ormine :
Fréquents : gonf
lement des mains ou
des jambes
Cer
tains patients
o
nt présenté les effets indésirables suivants au cours du t
raitement par la
sitagliptine
en associatio
n à l'insuline (
avec ou sans metformine)
:
Fréquents : grippe
Peu fréquents
: bouche sèche
Certains pat
ients ont présenté
les effets indés
irables suivant
s
au cours du traitement par la sitagliptine
administrée se
ule dans des ess
ais cliniques, ou au cours
de son utilisati
on depuis l'autorisation de mise
sur le m
arché, administrée seu
le et/ou a
vec d'autres an
tidiabétiques
:
Fréquents : hypogly
cémie, maux de
t
ête, infection des voies respiratoires supérieures, nez en
combré
ou qui co
ule et mal de gorge, arthro
se, douleur aux
bras ou aux jambes
Peu fréquents
: étourd
issements, constipatio
n, démangeaisons
Rare : d
iminution du
nombre de plaquettes
F
réquence indéte
rminée
: problèmes rénaux (nécessitant parfois le recours à
la dialyse), vo
missements,
douleurs articu
laires, douleurs
musculaires, douleur
s dorsales, maladie
pulmonaire interstitie
lle,
pemph
igoïde bulleuse
(un type de cloque sur la peau)
D
éclaration des
e
ffets secondaires
Si vous ressentez un
quelconque
effet indésirable, parlez-
en à votre médecin
, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère.
Ceci s’appliq
ue aussi
à tout effet indésira
ble qui ne serait pas men
tionné dans cette
notice
. Vous pouvez également dé
c
larer les effets indésirables directement via
le système n
ational de
décla
ration décrit en
Annexe V
. En signalant
les effets indé
sirables, vous
c
ontribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécuri
té du médicament
.
5.
Comment conserver Ja
nuvia
Tenir ce
médicament hors de la vue et de l
a portée des enfants.
N'utilisez pas ce
médicament apr
ès la date de pérem
ption indiquée s
ur la plaquette
thermoformée et
l’emballage après "EXP". La date de péremp
tion fait référe
nce au dernier jour de ce m
ois.
A co
nserver à une température inférieure à 25
°C.
38
Ne jetez aucun médicam
ent au tout-à-
l’égout ou a
vec les ordures mé
nagèr
es. Demande
z à votre
pharma
cien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus.
Ces mesures cont
ribueront à protéger
l’envi
ronnement.
6.
Contenu de l'emballage et autres informations
Ce que contient
Januvia
-
La substance act
ive est la sitagl
iptine :
o
Chaque c
omprimé pellicu
lé
de Januvia 25
mg
(comprimé) contient du phosphate de
sitagliptine monohyd
raté, équivalent
à 25 mg de sitagliptine.
o
Chaque c
omprimé pellicu
lé de Januvia 50 mg
(comprimé) contient du phosphate de
sitaglipti
ne monohyd
raté, équivalent à 50
mg de sitagliptine.
o
Chaque c
omprimé pellicu
lé de Januvia 100 mg
(comprimé) contient du phosphate de
sitagliptine monohy
draté, équivalent à 100
mg de sitagliptine.
-
Les autres composants sont
:
o
Noyau
du comprimé
: cellulose microcristalline
(E460), hydrogénophosphate de calcium
anhydre (E3
41), croscarmel
l
ose sodique (E468), stéarate de magnésium (E470b)
, fumarate
de stéaryle sodique et
gallate de propyle
.
o
Pelliculage du comprimé
: poly(alcool vinylique), macrogol 3350, talc
(E553b), dioxyde
de titan
e (E171), oxyde de fer rouge (E172), et oxyde de f
er jaune (E172)
.
Qu’est
-
ce que Januvia et contenu de l’emballage extéri
eur
- Januvia 25
mg, comprimés pelliculé
s sont des comprimés pelliculés ronds
, de couleur ros
e
portant l'inscr
iption
“221” sur une face.
- Januvia 50
mg, comprimés pelliculés
sont des comprimés pelliculés ronds
, de couleur beige
cla
ir portant l'inscription “112” s
ur une face.
- Januvia 100 mg, compr
imés pelliculés
sont des comprimés pelliculés ronds
, de couleur beige
portant l'
inscription “277” sur une
face.
Plaquette thermoformée opaque (PVC
/PE/PVDC e
t aluminium). Boîtes de 14, 28,
30, 56, 84, 90 ou 98
comprimés pelliculés et de 50 x
1 comprimés pe
lliculés sous plaquette t
hermoformée unit
aire
prédécoupée.
Toutes les présenta
tions peuvent ne pas être commercialisées.
T
itulaire de l'AMM
et fabricant :
Merck Sharp
& Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Pou
r toute information co
mplémentai
re concernant ce médicament, veuillez prendre cont
act avec le
repré
sentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
:
Belgique/België/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel:
+32(0)27766211
dpoc_belux@
msd.com
Lietuva
UAB Merck Sha
rp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@
merck.com
39
България
Мерк
Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 81
9 3737
info-
msdbg@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@
msd.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Magyarország
MS
D Pharma Hun
gary Kft.
Tel.: +36 1 888 5300
hungary_msd@
merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf.: +45 4482 4000
dkmail@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme
Cyprus Limited
Tel:
8007 4433 (+356
99917558)
malta_info@merck.
com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49
(0) 89 4561
0)
e-mail@msd.de
Nederland
Merck Sharp & Dohme
B.V.
Tel.
: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +4
7 32 20 73 00
msdnorge@msd.
no
Eλλάδα
MSD Α.Φ.Ε.Ε
Τηλ: + 30
-
210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_
austria@merck.com
España
Merck Sharp &
Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
ms
d_info@merck.co
m
Polska
MSD Pols
ka Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
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France
MSD France
Tél: + 33 (0) 1
80 46 40 40
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21
4465700
i
nform_pt@merck.
com
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel:
+ 385 1 66 11
333
croatia_info@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: +
4021 529 29 00
msdromania@merck.co
m
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human
Health)
Limited
Tel: +
353 (0)1 299870
0
medinfo_ireland@msd.com
Slovenija
Merck S
harp & Dohme, ino
vativna zdravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204 201
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r
. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechs
lovak@merck.com
40
Ι
talia
MSD Italia S.r.l.
Tel: 800 23 99 89 (+
39 06 361911
)
dpoc.italy@msd.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 804
650
info@msd.fi
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ:
80000 673 (
+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Sverige
Merck Sharp & Dohme
(Sweden) AB
T
el: +46 77 5700
488
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Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364224
msd_lv@merck.com
United Kingdom
(Northern
Ireland)
Merck Sharp & Dohme
Ireland (Huma
n Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
La der
nière date à la
quelle cette notice a été révisée est
{MM/AAA
A}.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments
http://www.
ema.europa.eu.
