ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg comprimés pelliculés

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg comprimés pelliculés

Ifirmacombi 300 mg/25 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé contient 150 mg d’irbésartan (sous forme d’irbésartan hydrochloride) et 12,5 mg

d’hydrochlorothiazide.

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé contient 300 mg d’irbésartan (sous forme d’irbésartan hydrochloride) et 12,5 mg

d’hydrochlorothiazide.

Ifirmacombi 300 mg/25 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé contient 300 mg d’irbésartan (sous forme d’irbésartan hydrochloride) et 25 mg

d’hydrochlorothiazide.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé rose pâle, biconvexe, de forme ovale.

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé blanc, biconvexe, en forme de gélule.

Ifirmacombi 300 mg/25 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé rose pâle, biconvexe, en forme de gélule.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients adultes dont la pression artérielle est

insuffisamment contrôlée par l'irbésartan seul ou l'hydrochlorothiazide seul (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Ifirmacombi peut être pris en une prise par jour, pendant ou en dehors des repas.

Une adaptation des doses de chacun des composants pris individuellement (irbésartan et

hydrochlorothiazide) peut être recommandée.

La substitution de la monothérapie par l'association fixe sera envisagée si elle est cliniquement

appropriée:

- Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle est

insuffisamment contrôlée avec l'hydrochlorothiazide seul ou 150 mg d’irbésartan seul.

- Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients insuffisamment contrôlés

par 300 mg d’irbésartan ou par Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg.

- Ifirmacombi 300 mg/25 mg peut être administré chez les patients insuffisamment contrôlés par

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg.

Des doses supérieures à 300 mg d’irbésartan/25 mg d’hydrochlorothiazide par jour ne sont pas

recommandées.

Si nécessaire, Ifirmacombi peut être administré avec un autre médicament antihypertenseur (voir

rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Populations spéciales

Insuffisance rénale

En raison de la présence d’hydrochlorothiazide, Ifirmacombi n’est pas recommandé chez les patients

atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Les diurétiques de l'anse

sont préférables aux thiazidiques dans cette population. Un ajustement posologique n’est pas

nécessaire chez les patients insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine est ≥ 30 ml/min (voir

rubriques 4.3 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Ifirmacombi n’est pas indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Les

thiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant une altération de la fonction

hépatique. Un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire chez les patients présentant une

insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.3).

Population âgée

Aucune adaptation posologique d’Ifirmacombi n'est nécessaire chez la personne âgée.

Population pédiatrique

L’utilisation d’Ifirmacombi n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents car l'efficacité

et la tolérance n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3 Contre-indications

- Hypersensibilité à la/aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique

6.1 ou à une autre substance dérivée des sulfamides (l’hydrochlorothiazide est une substance

dérivée des sulfamides)

- Deuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6)

- Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min)

- Hypokaliémie réfractaire; hypercalcémie

- Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase

- L’association d’Ifirmacombi à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée

chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration

glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m

) (voir rubriques 4.5 et 5.1)

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypotension - patients hypovolémiques:

Ifirmacombi a rarement été associé à une hypotension symptomatique chez les patients hypertendus

sans autre facteur de risque d’hypotension. Une hypotension symptomatique peut survenir chez les

patients présentant une déplétion sodée et/ou une hypovolémie secondaire à un traitement diurétique,

une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies doivent être corrigées

avant l'initiation du traitement par Ifirmacombi.

Sténose de l'artère rénale - Hypertension artérielle rénovasculaire:

Il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale lorsque des patients présentant

une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement

unique, sont traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de

l'angiotensine II. Bien que l'on n’ait pas de données de ce type avec l'utilisation d’Ifirmacombi, on

devrait s’attendre à un effet similaire.

Insuffisance rénale et transplantation rénale:

Quand Ifirmacombi est utilisé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, un

contrôle périodique des taux sériques de potassium, de créatinine et d’acide urique est recommandé.

Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation d’Ifirmacombi chez les patients ayant eu

une transplantation rénale récente.

Ifirmacombi ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de

la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3). Une hyperazotémie liée à la prise de diurétiques

thiazidiques peut survenir chez des patients atteints d’une altération de la fonction rénale. Une

adaptation posologique n’est pas nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≥ 30

ml/min. Cependant, chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la

créatinine ≥ 30 ml/min mais < 60 ml/min), cette association à dose fixe doit être administrée avec

précaution.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA):

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des

récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension,

d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë).

En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas

recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se

faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction

rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être

associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Insuffisance hépatique:

Il convient d’utiliser les thiazidiques avec prudence chez les patients présentant une insuffisance

hépatique ou une maladie évolutive du foie car des altérations, même discrètes, de l'équilibre hydro-

électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique. Il n’existe pas de données cliniques disponibles

avec Ifirmacombi chez les patients insuffisants hépatiques.

Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique:

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients

souffrant de sténose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire:

Les patients avec une hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments

antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine. En

conséquence, l'utilisation d’Ifirmacombi n’est pas recommandée.

Effets métaboliques et endocriniens:

Les thiazidiques sont susceptibles d'entraîner une intolérance au glucose. Un diabète sucré latent peut

se révéler à l'occasion d’un traitement par thiazidique. L’irbésartan peut induire une hypoglycémie, en

particulier chez les patients diabétiques. Chez les patients traités par insuline ou antidiabétiques, une

surveillance appropriée de la glycémie doit être envisagée ; un ajustement de la dose d'insuline ou des

antidiabétiques peut être nécessaire lorsque cela est indiqué (voir rubrique 4.5).

Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont été observées sous traitement par

diurétiques thiazidiques. Cependant, à la dose de 12,5 mg contenue dans Ifirmacombi, des effets

minimes voir aucun effet ont été signalés.

Une hyperuricémie peut survenir ou une crise de goutte peut être déclenchée chez certains patients

recevant des diurétiques thiazidiques.

Equilibre hydroélectrolytique:

Pour tout patient sous traitement diurétique, une surveillance régulière des électrolytes sériques sera

effectuée à intervalles appropriés.

Les thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydroélectrolytique

(hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d’alerte d’un déséquilibre

hydroélectrolytique sont sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation,

douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles

gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements.

L'hypokaliémie induite par les thiazidiques, peut être réduite par l'association de ces diurétiques à

l'irbésartan. Le risque d’hypokaliémie est plus important chez les patients porteurs d’une cirrhose

hépatique, chez les patients présentant une diurèse importante, chez les patients qui reçoivent des

prises orales inadéquates d’électrolytes et chez les patients traités simultanément par des

corticostéroïdes ou par l'ACTH. Inversement, une hyperkaliémie peut survenir du fait de l'irbésartan,

composant d’Ifirmacombi, en particulier en présence d’insuffisance rénale et/ou d’insuffisance

cardiaque et de diabète sucré.

Un contrôle approprié du potassium sérique chez ces patients à risque est recommandé. Les

diurétiques d'épargne potassique, les suppléments en potassium ou les substituts de sel contenant du

potassium doivent être administrés avec prudence avec Ifirmacombi (voir rubrique 4.5).

Il n’est pas démontré que l'irbésartan puisse réduire ou prévenir une hyponatrémie induite par les

diurétiques.

Une déplétion chlorée est en général peu importante et dans la plupart des cas, ne requiert aucun

traitement.

Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire de calcium et provoquer une élévation légère et

transitoire de la calcémie en l'absence de désordre connu du métabolisme calcique. Une hypercalcémie

importante peut être le symptôme d’une hyperparathyroïdie masquée. Les thiazidiques doivent être

interrompus avant d’explorer la fonction parathyroïdienne.

Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium ayant été démontrée avec les thiazidiques, il

peut en résulter une hypomagnésémie.

Angioedème intestinal:

Des angioedèmes intestinaux ont été rapportés chez des patients traités par des antagonistes des

récepteurs de l’angiotensine II y compris l’irbésartan (voir rubrique 4.8). Ces patients présentaient des

douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et de la diarrhée. Les symptômes se sont résolus

après l’arrêt des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Si un angioedème intestinal est

diagnostiqué, l’irbésartan/hydrochlorothiazide doit être arrêté et une surveillance appropriée doit être

mise en œuvre jusqu’à disparition complète des symptômes.

Lithium:

L'association du lithium et d’Ifirmacombi est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Test antidopage:

Ce médicament contient de l'hydrochlorothiazide, principe actif pouvant induire une réaction positive

des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Général:

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de

l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une

insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose

des artères rénales), le traitement par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes des

récepteurs de l'angiotensine-II agissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, une

azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.5). Comme avec

n’importe quel agent antihypertenseur, une baisse brutale de la pression artérielle chez des patients

porteurs d’une cardiopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait

entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Des réactions d’hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients avec ou

sans antécédents allergiques ou d’asthme bronchique. Cependant, ces réactions allergiques sont plus

vraisemblables chez les patients présentant de tels antécédents.

Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminé ont été rapportés lors de

l'utilisation de diurétiques thiazidiques.

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir

rubrique 4.8). Si de telles réactions surviennent durant le traitement, il est recommandé d’arrêter celui-

ci. Si la reprise du traitement par diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les

zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Grossesse:

Les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être débutés au cours de la

grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé

de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un

médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse.

En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si

nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé:

Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réaction idiosyncratique qui peut conduire à

un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome

aigu à angle fermé. L'hydrochlorothiazide étant une sulfamide, seuls des cas isolés de glaucome aigu à

angle fermé ont été rapportés jusqu'alors avec l'hydrochlorothiazide. Les symptômes incluent

l'apparition soudaine d'une réduction de l'acuité visuelle ou d'une douleur oculaire et surviennent en

règle générale dans les heures ou les semaines suivant le début du traitement. Un glaucome aigu à

angle fermé non traité peut induire une perte de la vision permanente. La première mesure à adopter

est l'arrêt du traitement le plus rapidement possible. Un recours rapide à un traitement médicamenteux

ou à la chirurgie peut s'avérer nécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de

risque de survenue d'un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure les antécédents d'allergies aux

sulfamides ou à la pénicilline (voir rubrique 4.8).

Cancer de la peau non mélanome:

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et

carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à

l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre

danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme

possible du CPNM. Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être

invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement

toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au

soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux

patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être

examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies.

L'utilisation d’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un

CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Toxicité respiratoire aiguë

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire

aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d’hydrochlorothiazide. L’oedème pulmonaire se

développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d’hydrochlorothiazide. Au

début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un

diagnostic de SDRA est suspecté, Ifirmacombi doit être retiré et un traitement approprié doit être

administré. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un

SDRA à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide.

Sodium:

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est..-à-dire qu’il est

essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Autres antihypertenseurs:

L'effet antihypertenseur d’Ifirmacombi peut être augmenté lors de l'utilisation simultanée d’autres

antihypertenseurs. L'irbésartan et l'hydrochlorothiazide (à des doses allant jusqu’à 300 mg d’irbésartan

et 25 mg d’hydrochlorothiazide) ont été administrés sans problème de tolérance avec d'autres

antihypertenseurs dont les antagonistes calciques et les bêtabloquants. Un traitement préalable par des

diurétiques à dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risque d’hypotension lorsqu'un

traitement par l'irbésartan avec ou sans diurétiques thiazidiques est instauré, sauf si la déplétion

volémique est préalablement corrigée (voir rubrique 4.4).

Produits contenant de l’aliskiren ou un IEC:

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-

angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de

conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une

fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération

de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul

médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Lithium:

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été

rapportées avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion. A ce jour, des effets similaires ont été très

rarement rapportés avec l'irbésartan. De plus, la clairance rénale du lithium étant réduite par les

thiazidiques, le risque de toxicité du lithium est majoré avec Ifirmacombi. Par conséquent,

l'association de lithium et d’Ifirmacombi est déconseillée (voir rubrique 4.4). Si cette association se

révèle nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée.

Médicaments modifiant la kaliémie:

La déplétion potassique due à l'hydrochlorothiazide est atténuée par l'effet épargneur de potassium de

l'irbésartan. Cependant, on peut s’attendre à ce que cet effet de l'hydrochlorothiazide sur la kaliémie

soit potentialisé par d’autres médicaments qui induisent une perte potassique ou une hypokaliémie

(tels que les diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs, l'amphotéricine B, le carbenoxolone, la

pénicilline G sodique). A l'inverse, en se fondant sur l'expérience acquise avec les autres médicaments

intervenant sur le système rénine-angiotensine, l'administration concomitante d’Ifirmacombi avec des

diurétiques d’épargne potassique, une supplémentation en potassium, des sels de régime contenant du

potassium ou d’autres médicaments qui peuvent augmenter les taux de potassium plasmatique (par

exemple héparine sodique) peut donner lieu à une élévation de la kaliémie. Il est recommandé une

surveillance adéquate du potassium sérique chez les patients à risque (voir rubrique 4.4).

Médicaments dont l'effet est influencé par des perturbations de la kaliémie:

Un dosage régulier de la kaliémie est recommandé lorsqu’Ifirmacombi est administré avec des

médicaments dont l'effet est influencé par des perturbations des concentrations sériques de potassium

(par exemple digitaliques, antiarythmiques).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens:

Lorsque les antagonistes de l'angiotensine II sont administrés simultanément avec des anti-

inflammatoires non stéroïdiens (c'est à dire les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2

(COX-2), l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs),

une atténuation de l'effet anti-hypertenseur peut se produire.

Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, l'utilisation concomitante des

antagonistes de l'angiotensine II et des anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut accroître

le risque de détérioration de la fonction rénale, avec une possibilité d'insuffisance rénale aiguë, et une

augmentation du potassium sérique en particulier chez les patients présentant une fonction rénale

préalablement altérée. L'association devra être administrée avec prudence, en particulier chez les

personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et une surveillance de la fonction

rénale devra être envisagée après l'initiation de l'association thérapeutique, puis périodiquement.

Répaglinide :

L'irbésartan a le potentiel d'inhiber l'OATP1B1. Dans une étude clinique, il a été rapporté que

l'irbésartan augmentait la C

max

et l'ASC du répaglinide (substrat de l'OATP1B1) de 1,8 fois et 1,3 fois,

respectivement, lorsqu'il était administré 1 heure avant le répaglinide. Dans une autre étude aucune

interaction pharmacocinétique pertinente n'a été rapportée lorsque les deux médicaments étaient

administrés conjointement. Par conséquent, une adaptation de dose du traitement antidiabétique tel que

le répaglinide peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).

Autres informations sur les interactions de l'irbésartan:

Dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l'irbésartan n'a pas été modifiée par l'administration

simultanée d'hydrochlorothiazide. L'irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans

une moindre mesure par glucuronidation. Il n’a pas été observé d’interactions pharmacocinétique et

pharmacodynamique significatives quand l'irbésartan a été administré simultanément avec la

warfarine, un médicament métabolisé par le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que

la rifampicine, sur la pharmacocinétique de l'irbésartan n'ont pas été évalués. La pharmacocinétique de

la digoxine n'a pas été altérée par l'administration simultanée d'irbésartan.

Autres informations sur les interactions de l'hydrochlorothiazide:

Les médicaments suivants peuvent avoir une interaction lorsqu’ils sont administrés simultanément

avec les diurétiques thiazidiques:

Alcool: une potentialisation de l'hypotension orthostatique peut survenir;

Antidiabétiques (médicaments oraux et insulines): une adaptation posologique de l'antidiabétique peut

être nécessaire (voir rubrique 4.4);

Résines: colestyramine et colestipol: l'absorption de l'hydrochlorothiazide est altérée en présence de

résines échangeuses d’anions. Ifirmacombi doit être pris au moins une heure avant ou quatre heures

après ces médicaments;

Corticostéroïdes, ACTH: une déplétion électrolytique, et en particulier, une hypokaliémie, peut être

aggravée;

Digitaliques: l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les thiazidiques favorise l'apparition de

troubles du rythme cardiaque induits par les digitaliques (voir rubrique 4.4);

Anti-inflammatoires non stéroïdiens: l'administration d’un anti-inflammatoire non stéroïdien peut

réduire les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiques thiazidiques chez

certains patients;

Amines vasopressives (par exemple noradrénaline): l'effet des amines vasopressives peut être atténué,

mais pas suffisamment pour en exclure l'usage;

Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine): l'effet des myorelaxants non

dépolarisants peut être potentialisé par l'hydrochlorothiazide;

Médicaments hypo-uricémiants: une adaptation de la posologie des médicaments hypo-uricémiants

peut s’avérer nécessaire puisque l'hydrochlorothiazide peut élever le taux d’acide urique sérique. Une

augmentation du dosage de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administration

simultanée de diurétiques thiazidiques peut augmenter l'incidence des réactions d’hypersensibilité à

l'allopurinol;

Sels de calcium: en réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter

la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique ou des médicaments épargneurs de calcium

(par exemple traitement par la vitamine D) doivent être prescrits, il est nécessaire de surveiller le taux

de calcium sérique et d’adapter la posologie du calcium en fonction des résultats;

Carbamazépine: l'administration concomitante de carbamazépine et d'hydrochlorothiazide a été

associée à un risque d'hyponatrémie symptomatique. Il est nécessaire de surveiller les électrolytes en

cas d'administration simultanée. Si possible, une autre classe de diurétiques doit être utilisée;

Autres interactions: l'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par

les thiazidiques. Les agents anticholinergiques (tels que l'atropine, le bipéridène) peuvent augmenter la

biodisponibilité des diurétiques thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale et de la

vitesse de vidange gastrique. Les thiazidiques peuvent augmenter le risque d’effets indésirables de

l'amantadine. Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques (tels

que cyclophosphamide, méthotrexate) et potentialisent leurs effets myélosuppressifs.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARAII)

L’utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1

trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).

L’utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2

ème

et 3

ème

trimestres de la grossesse (voir rubriques

4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux

IEC lors du 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite

augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’études

épidémiologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse,

cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement

avec un ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement

antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil

de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII

doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2

ème

et 3

ème

trimestres de la grossesse est connue pour entrainer

une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du

crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir

rubrique 5.3).

En cas d’exposition aux ARAII à partir du 2

ème

trimestre de la grossesse il est recommandé de faire

une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par un inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine II doivent être

surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement

pendant le 1

trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.

L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d’action

pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2

ème

et 3

ème

trimestres de

grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels

qu’un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdème gestationnel, l’hypertension

gestationnelle ou la pré-éclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de

l’hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l’évolution de la maladie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle essentielle chez les

femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n’est possible.

Ifirmacombi contenant de l'hydrochlorothiazide, il n’est pas recommandé durant le premier trimestre

de la grossesse. Un changement pour un traitement alternatif adapté devra être effectué avant

d’envisager une grossesse.

Allaitement

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARAII)

Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation d’Ifirmacombi au cours de

l’allaitement, Ifirmacombi n’est pas recommandé. Il est conseillé d’utiliser des traitements alternatifs

ayant un profil de sécurité mieux établi au cours de l’allaitement, en particulier pour l’allaitement des

nouveau-nés et des prématurés.

On ignore si l'irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la femme. Les données

pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez le rat, ont montré que l'irbésartan et ses

métabolites sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.3).

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en petite quantité. Les diurétiques thiazidiques

à fortes doses provoquant une diurèse intense peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation

d’Ifirmacombi au cours de l’allaitement n’est pas recommandée. Si Ifirmacombi est utilisé au cours de

l’allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faibles possibles.

Fertilité

L'irbésartan n'a pas présenté d'effets sur la fertilité des rats traités et leurs descendances jusqu'aux

doses entrainant les premiers signes de toxicité parentale (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que Ifirmacombi affecte

l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules ou

l'utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent survenir

lors du traitement.

4.8 Effets indésirables

Association irbésartan/hydrochlorothiazide:

Parmi les 898 patients hypertendus qui ont reçu diverses posologies d'irbésartan/hydrochlorothiazide

(dans la fourchette de 37,5 mg/6,25 mg à 300 mg/25 mg) dans des études contrôlées versus placebo,

29,5% des patients ont eu des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment

rapportés ont été vertiges (5,6%), fatigue (4,9%), nausées/vomissements (1,8%), et miction anormale

(1,4%). De plus, des augmentations de l'azote uréique du sang (BUN) (2,3%), de créatine kinase

(1,7%) et de créatinine (1,1%) ont aussi été fréquemment observées lors des essais cliniques.

Le tableau 1 décrit les effets indésirables rapportés spontanément ainsi que ceux observés dans les

études contrôlées versus placebo.

La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon la convention suivante:

- Très fréquent (≥ 1/10)

- Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

- Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

- Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

- Très rare (< 1/10 000)

- Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de

gravité.

Tableau 1:

Effets indésirables au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo et des

notifications spontanées

Investigations Fréquents:

Peu fréquents:

augmentation des taux sanguins de l'azote

uréique, créatinine et créatine kinase

baisses du potassium et du sodium

plasmatiques

Affections cardiaques Peu fréquents: syncope, hypotension, tachycardie, œdème

Affections du système nerveux Fréquents:

Peu fréquents:

Fréquence

Indéterminée:

vertiges

vertiges orthostatiques

céphalées

Affections de l'oreille et du

Labyrinthe

Fréquence

Indéterminée:

acouphènes

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales

Fréquence

Indéterminée:

toux

Affections gastrointestinales

Fréquents:

Peu fréquents:

Fréquence

Indéterminée:

nausées/vomissements

diarrhée

dyspepsie, dysgueusie

Affections du rein et des voies

urinaires

Fréquents:

Fréquence

indéterminée:

miction anormale

altération de la fonction rénale incluant des cas

isolés d'insuffisance rénale chez des patients à

risque (voir rubrique 4.4)

Affections

musculosquelettiques et

systémiques

Peu fréquents:

Fréquence

Indéterminée:

œdème des extrémités

arthralgies, myalgies

Affections du métabolisme et

de la nutrition

Fréquence

Indéterminée:

hyperkaliémie

Affections vasculaires Peu fréquents: bouffées vasomotrices

Troubles généraux et accidents

liés au site d'administration

Fréquents: fatigue

Affections du système

immunitaire

Fréquence

Indéterminée:

cas de réactions d'hypersensibilité, tels

qu’angio-œdème, rash, urticaire

Affections hépatobiliaires Peu fréquent :

Fréquence

Indéterminée:

ictères

anomalie de la fonction hépatique

Affections des organes de la

reproduction et du sein

Peu fréquents: dysfonctionnement sexuel, modification de la

libido

Information complémentaire sur chaque composant: en plus des effets indésirables listés ci-dessus

pour l'association des composants, d'autres événements indésirables rapportés par ailleurs avec l'un des

composants peuvent être des événements indésirables d’Ifirmacombi. Les tableaux 2 et 3 ci-dessous

décrivent les évènements indésirables rapportés avec les composants individuels d’Ifirmacombi.

Tableau 2:

Effets indésirables rapportés avec l’utilisation de

l’irbésartan

seul

Affections

hématologiques et du

système lymphatique

Fréquence

indéterminée:

anémie, thrombocytopénie

Troubles généraux et anomalies

au site d'administration

Peu fréquents: douleur thoracique

Affections du système

immunitaire :

Fréquence

indéterminée :

réaction anaphylactique y compris le choc

anaphylactique

Affections du métabolisme et de

la nutrition :

Fréquence

indéterminée :

hypoglycémie

Affections gastrointestinales

Rare

angioedème intestinal

Tableau 3:

Evènements indésirables rapportés avec l’utilisation de l’

hydrochlorothiazide

seul

Investigations Fréquence

Indéterminée:

déséquilibre électrolytique (dont

hypokaliémie et hyponatrémie, voir rubrique

4.4), hyperuricémie, glycosurie,

hyperglycémie, augmentation du cholestérol

et des triglycérides

Tumeurs bénignes, malignes et

non précisées (y compris kystes

et polypes).

Fréquence

Indéterminée:

cancer de la peau non mélanome (carcinome

basocellulaire et carcinome épidermoïde)

Affections cardiaques

Fréquence

Indéterminée:

arythmies

Affections hématologiques et

du système lymphatique

Fréquence

Indéterminée:

anémie aplasique, insuffisance médullaire,

neutropénie/agranulocytose, anémie

hémolytique, leucopénie, thrombopénie

Affections du système nerveux Fréquence

Indéterminée:

vertiges, paresthésie, sensation de tête vide,

agitation

Affections oculaires Fréquence

Indéterminée:

trouble transitoire de la vision, xanthopsie,

épanchement choroïdien, myopie aiguë et

glaucome aigu secondaire à angle fermé

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales

Très rare:

Fréquence

Indéterminée:

syndrome de détresse respiratoire aiguë

(SDRA) (voir rubrique 4.4)

détresses respiratoires (y compris

pneumopathie et œdème pulmonaire)

Affections gastrointestinales Fréquence

Indéterminée:

pancréatite, anorexie, diarrhée, constipation,

irritation gastrique, sialadénite, perte d'appétit

Affections du rein et des voies

urinaires

Fréquence

Indéterminée:

néphrite interstitielle, altération de la fonction

rénale

Affections de la peau et du

tissus sous- cutané

Fréquence

Indéterminée:

réactions anaphylactiques, nécrolyse

épidermique toxique, angéites nécrosantes

(vasculaires et cutanées), réactions de type

lupus érythémateux disséminé, aggravation

d'un lupus érythémateux cutané, réaction de

photosensibilisation, rash, urticaire

Affections

musculosquelettiques et

systémiques

Fréquence

Indéterminée:

faiblesse, spasme musculaire

Affections vasculaires Fréquence

Indéterminée:

hypotension orthostatique

Troubles généraux et

anomalies au site

d'administration

Fréquence

Indéterminée:

fièvre

Affections hépatobiliaires Fréquence

Indéterminée:

ictère (ictère cholestatique intra-hépatique)

Affections psychiatriques

Fréquence

Indéterminée:

dépression, troubles du sommeil

Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenant d'études

épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été

observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Les événements indésirables dose-dépendants de l'hydrochlorothiazide (particulièrement les

déséquilibres électrolytiques) peuvent être majorés lors d’une augmentation de la dose

d’hydrochlorothiazide.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement en cas de surdosage par Ifirmacombi.

Le patient doit être placé sous étroite surveillance, un traitement symptomatique et le maintien des

fonctions vitales sera instauré. Les mesures à prendre dépendent du temps passé depuis l'ingestion et

de la sévérité des symptômes. Des mesures telles que l'induction de vomissements et/ou le lavage

gastrique sont suggérées. Le charbon activé peut être utile dans le traitement du surdosage. Les

dosages sanguins des électrolytes et de la créatinine devront être pratiqués fréquemment. En cas

d’hypotension, le patient devra être placé en décubitus et un remplissage volémique hydrosodé

effectué rapidement.

Les signes cliniques les plus probables d’un surdosage par irbésartan seraient une hypotension et une

tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir.

Le surdosage d’hydrochlorothiazide est associé à un déficit électrolytique (hypokaliémie,

hypochlorémie, hyponatrémie) ainsi qu'à une déshydratation résultant d'une diurèse excessive. Les

signes et symptômes les plus courants d’un surdosage sont les nausées et la somnolence.

L'hypokaliémie peut provoquer des spasmes musculaires et/ou aggraver les troubles du rythme

cardiaque liés à l'utilisation concomitante de digitaliques ou de certains médicaments antiarythmiques.

L’irbésartan n'est pas hémodialysable. La proportion d’hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse

n’a pas été déterminée.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, associations

Code ATC: C09DA04.

Mécanisme d’action

Ifirmacombi est l'association d’un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, l'irbésartan, et d’un

diurétique thiazidique, l'hydrochlorothiazide. L'association de ces composants a un effet

antihypertenseur additif, produisant une baisse de la pression artérielle plus importante que chacun de

ces composants utilisés seuls.

L'irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine II (type AT

), actif par

voie orale. Il bloque tous les effets de l'angiotensine II faisant intervenir les récepteurs AT

indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine II. L'antagonisme sélectif des

récepteurs de l'angiotensine II (AT

) provoque une élévation des taux plasmatiques de rénine et des

taux d'angiotensine II et une baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'est

pas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux doses recommandées en dehors des

patients à risque de perturbation électrolytique (voir rubriques 4.4 et 4.5). L'irbésartan n'inhibe pas

l'ECA (kininase II), enzyme qui génère la formation d'angiotensine II et qui dégrade également la

bradykinine en métabolites inactifs. L'irbésartan ne nécessite pas d’activation métabolique pour être

actif.

L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme d'action des diurétiques

thiazidiques n'est pas complètement connu. Les thiazidiques agissent sur les mécanismes de

réabsorption électrolytique par les tubules du rein en augmentant directement l'élimination du sodium

et du chlore en quantité approximativement égales. En favorisant la diurèse, l'hydrochlorothiazide

diminue le volume plasmatique, stimule l'activité de la rénine plasmatique, augmente la sécrétion

d’aldostérone, avec pour conséquence l'augmentation de la kaliurèse, la perte de bicarbonate et la

diminution de la kaliémie. L'administration concomitante d’irbésartan (probablement grâce au blocage

de l'axe rénine-angiotensine-aldostérone) tend à réduire les pertes potassiques induites par ces

diurétiques. La diurèse commence deux heures après une administration orale d’hydrochlorothiazide;

elle atteint son maximum environ 4 heures après la prise pour se maintenir pendant environ 6 à 12

heures.

La baisse de la pression artérielle avec l'association irbésartan/hydrochlorothiazide est dose

dépendante aux doses thérapeutiques recommandées. L'addition de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide à

300 mg d’irbésartan chez les patients mal contrôlés par la dose de 300 mg d’irbésartan seul, en une

prise par jour, produit une baisse de la pression artérielle diastolique supplémentaire (24 heures après

la prise) d’au moins 6,1 mmHg, effet placebo déduit. L'association de 300 mg d’irbésartan et de 12,5

mg d’hydrochlorothiazide a permis une réduction globale de la pression artérielle pouvant atteindre

13,6/11,5 mmHg (PAS/PAD), effet placebo déduit.

Des données cliniques limitées (7 sur 22 patients) suggèrent que les patients non contrôlés par

l'association à la dose de 300 mg/12,5 mg peuvent répondre à une dose plus élevée de 300 mg/25 mg.

Chez ces patients, une diminution supplémentaire de la pression artérielle a été observée à la fois pour

la pression artérielle systolique (PAS) et la pression artérielle diastolique (PAD) (13,3 et 8,3 mmHg

respectivement).

Une dose de 150 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide, en une prise quotidienne, a

permis une réduction moyenne de 12,9/6,9 mmHg (PAS/PAD) (24 heures après la prise), effet placebo

déduit, chez les patients ayant une hypertension artérielle légère à modérée. L'effet maximum survient

entre 3 et 6 heures. Lors d’un enregistrement ambulatoire de la pression artérielle (MAPA),

l'association de 150 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide en une seule prise par jour, a

produit une baisse de la pression artérielle sur 24 heures avec une réduction moyenne sur 24 heures de

15,8/10,0 mmHg (PAS/PAD), effet placebo déduit. Le rapport vallée-pic sous Ifirmacombi 150

mg/12,5 mg était de 100%, mesures faites par l'enregistrement ambulatoire de la pression artérielle.

Les rapports vallée-pic ont été respectivement de 68% et 76% sous Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg et

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg lorsque les mesures ont été prises dans le cabinet médical avec un

brassard. Ces effets sur 24 heures ont été observés sans baisse excessive de la pression artérielle au pic

et sont compatibles avec une réduction de la pression artérielle sûre et efficace, tout au long de

l'intervalle de prise avec une administration quotidienne.

Chez les patients qui ne sont pas suffisamment contrôlés par l'hydrochlorothiazide 25 mg seul,

l'addition d’irbésartan a entraîné une réduction moyenne de PAS/PAD de 11,1/7,2 mmHg.

L’effet antihypertenseur de l'irbésartan en association avec l'hydrochlorothiazide apparaît dès la

première dose, il devient notable en 1 à 2 semaines, l'effet maximal étant observé 6 à 8 semaines après

le début du traitement. Lors des études de suivi à long terme, les effets de

l'irbésartan/hydrochlorothiazide se sont maintenus au delà d’un an. Quoique non spécifiquement étudié

avec Ifirmacombi, un phénomène de rebond n’a pas été observé que ce soit avec l'irbésartan ou avec

l'hydrochlorothiazide.

L’effet sur la morbidité et la mortalité de l'association de l'irbésartan et de l'hydrochlorothiazide n’a

pas été étudié. Des études épidémiologiques ont montré que le traitement à long terme par

l'hydrochlorothiazide réduit le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires.

L'efficacité d’Ifirmacombi est indépendante de l'âge et du sexe. Comme avec les autres médicaments

agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients hypertendus noirs présentent une réponse

sensiblement plus faible à une monothérapie par irbésartan. Quand l'irbésartan est administré en

association avec de faibles doses d’hydrochlorothiazide (telles que 12,5 mg par jour), la réponse

antihypertensive des patients noirs se rapproche de celle des patients non noirs.

Efficacité et sécurité clinique

L’efficacité et la tolérance de l’association de l’irbésartan et de l’hydrochlorothiazide en traitement

initial de l'hypertension artérielle sévère (définie par une PAD ≥ 110 mmHg) ont été évaluées dans une

étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle et bras parallèles contre produit actif pendant 8

semaines. Au total, 697 patients ont été randomisés dans un rapport 2:1 soit dans le groupe

irbésartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg soit dans le groupe irbésartan 150 mg. Après une

semaine de traitement, les doses reçues par les patients ont été systématiquement augmentées par

titration forcée (avant d’évaluer la réponse à la dose plus faible), respectivement à

irbésartan/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg ou irbésartan 300 mg.

L’étude a recruté 58% d’hommes. L'âge moyen des patients était de 52,5 ans, 13% étaient âgés de 65

ans ou plus, et seulement 2% étaient âgés de 75 ans ou plus. Douze pour cent (12%) des patients

présentaient un diabète, 34% une hyperlipidémie et la pathologie cardiovasculaire la plus fréquente

était un angor stable chez 3,5% des participants à l'étude.

L’objectif principal de cette étude était de comparer le pourcentage de patients dont la PAD était

contrôlée (PAD < 90 mmHg) après 5 semaines de traitement. Quarante sept pour cent (47,2%) des

patients traités par l'association ont eu une PAD < 90 mmHg à la vallée comparé à 33,2% des patients

sous irbésartan (p = 0,0005). La pression artérielle moyenne avant traitement était approximativement

de 172/113 mmHg dans chaque groupe de traitement et la diminution de la PAS/PAD à 5 semaines

était de 30,8/24,0 mmHg et 21,1/19,3 mmHg respectivement dans les groupes

irbésartan/hydrochlorothiazide et irbésartan (p < 0,0001).

La nature et l'incidence des événements indésirables rapportés chez les patients traités par l'association

étaient similaires à ceux du profil des événements indésirables rapporté chez les patients sous

monothérapie. Pendant les 8 semaines de l'étude, il n’y a pas eu de syncope rapporté dans aucun des

groupes de traitement. Dans le groupe de l'association et dans le groupe de la monothérapie,

l’hypotension a été rapportée comme effet indésirable chez respectivement 0,6% et 0% des patients et

la sensation de vertige chez respectivement 2,8% et 3,1% des patients.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des

récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et

contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global

Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie

cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte

des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et

atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique

significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a

été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou

d’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de

leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie

diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement

standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance

rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en

raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire

et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le

groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels

que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le

groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Cancer de la peau non mélanome

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative

dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population

composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la

population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥50 000 mg) a été

associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 %: 1,23-1,35) pour le CB et

de 3,98 (intervalle de confiance de 95 %: 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation

dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association

possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été

appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les

risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de

confiance de 95 %: 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000

mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi

rubrique 4.4).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

L’administration concomitante de l'hydrochlorothiazide et de l'irbésartan n’a pas d’effet sur la

pharmacocinétique de chacun des médicaments.

Absorption

L’irbésartan et l'hydrochlorothiazide sont des médicaments actifs par voie orale et ne nécessitent pas

de biotransformation pour être actifs. Après administration orale d’Ifirmacombi, la biodisponibilité

absolue est respectivement de 60-80% et 50-80% pour l'irbésartan et l'hydrochlorothiazide. Les

aliments ne modifient pas la biodisponibilité d’Ifirmacombi. Les pics de concentrations plasmatiques

sont atteints 1,5 à 2 heures après administration orale pour l'irbésartan et 1 à 2,5 heures pour

l'hydrochlorothiazide.

Distribution

La liaison de l'irbésartan aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 96%, avec une liaison

négligeable aux cellules sanguines. Le volume de distribution de l'irbésartan est de 53 à 93 litres. La

liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est de 68%, et son volume apparent de

distribution est de 0,83 à 1,14 l/kg.

Linéarité/non-linéarité

L’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette

de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg, on observe une augmentation moins que

proportionnelle de l'absorption orale: la cause en est inconnue. La clairance totale et la clairance rénale

sont respectivement de 157-176 et 3-3,5 ml/min. La demi-vie d’élimination terminale de l'irbésartan

est 11-15 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes trois jours après le

début d'un traitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitée d'irbésartan (< 20%) est

observée dans le plasma après administration répétée d'une dose unique par jour. Dans une étude, des

concentrations plasmatiques d’irbésartan un peu plus élevées furent observées chez des femmes

hypertendues. Cependant, il n’y a pas eu de différence concernant la demi-vie et l'accumulation

d’irbésartan. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la femme. Les valeurs des AUC et

Cmax de l'irbésartan ont été un peu plus élevées chez les personnes âgées (≥ 65 ans) que chez les

sujets jeunes (18-40 ans). Cependant, la demi-vie terminale n’a pas été significativement modifiée.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la personne âgée. La demi-vie plasmatique

moyenne de l'hydrochlorothiazide varie entre 5 et 15 heures.

Biotransformation

Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au

C, 80 à 85% de la radioactivité

plasmatique circulante peut être attribuée à l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le foie

par glucuronoconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide

d’irbésartan (approximativement 6%). Des études in vitro ont montré que l'irbésartan est oxydé

principalement par l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450; l'isoenzyme CYP3A4 a un effet

négligeable.

Elimination

L'irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et rénale. Après administration orale ou

intraveineuse d’irbésartan marqué au

C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés

dans les urines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2% de la dose est

excrétée dans les urines sous forme d’irbésartan inchangé. L'hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé,

mais est éliminé rapidement par le rein. Au moins 61% de la dose orale sont éliminés sous forme

inchangée dans les 24 heures suivant la prise. L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire

mais pas la barrière hémato-encéphalique, et est excrété dans le lait maternel.

Insuffisance rénal

Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas significativement modifiés chez les

insuffisants rénaux ou chez les patients hémodialysés. L'irbésartan n'est pas épuré par hémodialyse.

Chez les patients avec une clairance de la créatinine < 20 ml/min, une augmentation de la demi-vie

d’élimination de l'hydrochlorothiazide jusqu’à 21 heures a été rapportée.

Insuffisance hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les

patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée. Aucune étude n’a été menée chez des

patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

5.3 Données de sécurité préclinique

Irbésartan/Hydrochlorothiazide

La toxicité potentielle après administration orale de l'association irbésartan/hydrochlorothiazide a été

évaluée chez les rats et les macaques dans des études d'une durée maximum de 6 mois. Il n’a pas été

observé de données toxicologiques ayant une implication en thérapeutique humaine.

Les modifications suivantes, observées chez les rats et les macaques recevant l'association

irbésartan/hydrochlorothiazide dans le rapport 10/10 et 90/90 mg/kg/jour, ont également été observées

lorsque l'un des deux médicaments était administré seul et/ou ont été secondaires à la baisse de la

pression artérielle (aucune interaction toxique significative n’a été observée):

- modifications rénales, caractérisées par une légère augmentation de l'urée et de la créatinine

sériques, et une hyperplasie/hypertrophie de l'appareil juxtaglomérulaire qui sont la

conséquence directe de l'action de l'irbésartan sur le système rénine-angiotensine;

- une légère diminution des paramètres érythrocytaires (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite);

- une décoloration de l'estomac, des ulcères et des nécroses focales de la muqueuse gastrique ont

été observés chez quelques rats aux doses de 90 mg/kg/jour d’irbésartan, de 90 mg/kg/jour

d’hydrochlorothiazide et de 10 mg/10 mg/kg/jour de l'association

irbésartan/hydrochlorothiazide dans l'étude de toxicité à 6 mois. Ces lésions n’ont pas été

observées chez le macaque;

- diminution de la kaliémie due à l'hydrochlorothiazide, évitée en partie quand

l'hydrochlorothiazide était donné en association avec l'irbésartan.

La plupart des effets mentionnés ci-dessus semblent dus à l'activité pharmacologique de l'irbésartan (le

blocage de l'angiotensine II induit la stimulation des cellules produisant la rénine) et se produisent

aussi avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Ces constatations n’ont pas de

rapport avec l'utilisation aux doses thérapeutiques de l'association irbésartan/hydrochlorothiazide chez

l'homme.

Aucun effet tératogène n’a été observé chez les rates recevant une association

d’irbésartan/hydrochlorothiazide à des doses toxiques pour la mère. Les effets de l'association

d’irbésartan/hydrochlorothiazide sur la fertilité n’ont pas été évalués dans des études sur l'animal car

aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été mis en évidence chez l'animal ou chez l'homme, que ce

soit avec l'irbésartan ou l'hydrochlorothiazide, administrés seuls. Cependant, un autre antagoniste de

l'angiotensine II a affecté les paramètres de fertilité dans des études chez l'animal, lorsqu’il était

administré seul. Ces résultats ont également été observés avec de faibles doses de cet antagoniste de

l'angiotensine II lorsqu’il était administré en association avec l'hydrochlorothiazide.

Il n’a pas été mis en évidence de mutagénicité ou de clastogénicité avec l'association

d’irbésartan/hydrochlorothiazide. Le potentiel carcinogène n’a pas été étudié chez l'animal avec

l'association irbésartan/hydrochlorothiazide.

Irbésartan

Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un organe n’a été mise en évidence aux posologies

cliniquement appropriées. Dans les études non cliniques de sécurité, de fortes doses d’irbésartan (≥

250 mg/kg/jour chez le rat et ≥ 100 mg /kg/jour chez le macaque) ont causé des réductions sur la

lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). A très fortes doses (≥ 500

mg/kg/jour), des modifications dégénératives du rein (telles que néphrite interstitielle, distension

tubulaire, présence de basophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiques

d’urée et de créatinine) furent induites par l'irbésartan chez le rat et le macaque. Ces effets furent

considérés comme secondaires à une diminution de la perfusion rénale due aux effets hypotenseurs du

médicament. De plus, l'irbésartan a induit une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires

(chez le rat à des doses ≥ 90 mg/kg/jour et chez le macaque à des doses ≥ 10 mg/kg/jour). L'action

pharmacologique de l'irbésartan a été considérée comme étant la cause de toutes ces modifications.

Chez l'homme, aux doses thérapeutiques d’irbésartan, une hyperplasie/hypertrophie des cellules

juxtaglomérulaires n’apparaît pas avoir d’implication.

L’irbésartan n’a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité ou carcinogenicité.

Dans les études cliniques menées chez le rat mâle et femelle, la fécondité et la performance de

reproduction n'ont pas été affectées même à des doses orales d'irbésartan entrainant une certain

toxicité parentale (de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée. Aucun effet

significatif n'a été observé sur le nombre de corpora lutea, d'implants ou de fœtus vivants. L'irbésartan

n'a pas affecté la survie, le développement et la reproduction de la descendance. Les études chez

l'animal démontrent que l'irbésartan radiomarqué est détecté dans les fœtus chez le rat et chez le lapin.

Chez la rate allaitante, l'irbésartan est excrété dans le lait.

Les études menées chez l'animal avec l'irbésartan ont mis en évidence des effets toxiques transitoires

(augmentation de la formation de cavernes au niveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou œdème sous

cutané) chez les fœtus de rats. Ces effets n’étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin, des

avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des doses entraînant des effets toxiques

importants y compris létaux pour la mère. Aucun effet tératogène n’a été constaté chez le rat ou le

lapin.

Hydrochlorothiazide

Des données ambiguës sur l'effet génotoxique ou cancérigène ont été mises en évidences dans certains

modèles expérimentaux,.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé:

Mannitol

Hydroxypropylcellulose

Hydroxypropylcellulose à faible de taux de substitution

Carboxyméthylamidon sodique

Talc

Macrogol 6000

Huile de ricin hydrogénée

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg et 300 mg/25 mg comprimés pelliculés

Film pelliculé:

Alcool polyvinylique

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol

Talc

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg comprimés pelliculés

Film pelliculé:

Alcool polyvinylique

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol

Talc

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

5 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Blister (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium): 14, 28, 30, 56,56 x 1, 84, 90 et 98 comprimés pelliculés,

dans une boite.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. NUMÉRO (S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg comprimés pelliculés

EU/1/11/673/001-008

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg comprimés pelliculés

EU/1/11/673/009-016

Ifirmacombi 300 mg/25 mg comprimés pelliculés

EU/1/11/673/017-024

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 04 mars 2011

Date du dernier renouvellement: 19 novembre 2015

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.

ANNEXE II

A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES

LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovenia

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Germany

Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la

notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale.

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ

 Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des

dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la

directive 2001/83/CE et les éventuelles actualisations ultérieures publiées sur le portail web européen

des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

• Plan de gestion des risques (PGR)

Sans objet.

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

A. ÉTIQUETAGE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR

EMBALLAGE EXTERIEUR

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg comprimés pelliculés

irbésartan/hydrochlorothiazide

2. COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES

Chaque comprimé contient 150 mg d’irbésartan (sous forme d’irbésartan hydrochloride) et 12,5 mg

d’hydrochlorothiazide.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé

14 comprimés pelliculés

28 comprimés pelliculés

30 comprimés pelliculés

56 comprimés pelliculés

56 x 1 comprimés pelliculés

84 comprimés pelliculés

90 comprimés pelliculés

98 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

Voie orale

Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE

CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. DATE DE PEREMPTION

EXP

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11.

NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/11/673/001 (14 comprimés pelliculés)

EU/1/11/673/002 (28 comprimés pelliculés)

EU/1/11/673/003 (30 comprimés pelliculés)

EU/1/11/673/004 (56 comprimés pelliculés)

EU/1/11/673/005 (56 x 1 comprimés pelliculés)

EU/1/11/673/006 (84 comprimés pelliculés)

EU/1/11/673/007 (90 comprimés pelliculés)

EU/1/11/673/008 (98 comprimés pelliculés)

13.

NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

15.

INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS

THERMOSOUDÉS

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg comprimés

irbésartan/hydrochlorothiazide

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA

3. DATE DE PEREMPTION

EXP

NUMERO DU LOT

Lot

5. AUTRES

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR

EMBALLAGE EXTERIEUR

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg comprimés pelliculés

irbésartan/hydrochlorothiazide

2. COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES

Chaque comprimé contient 300 mg d’irbésartan (sous forme d’irbésartan hydrochloride) et 12,5 mg

d’hydrochlorothiazide.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé

14 comprimés pelliculés

28 comprimés pelliculés

30 comprimés pelliculés

56 comprimés pelliculés

56 x 1 comprimés pelliculés

84 comprimés pelliculés

90 comprimés pelliculés

98 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

Voie orale

Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE

CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. DATE DE PEREMPTION

EXP

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11.

NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/11/673/009 (14 comprimés pelliculés)

EU/1/11/673/010 (28 comprimés pelliculés)

EU/1/11/673/011 (30 comprimés pelliculés)

EU/1/11/673/012 (56 comprimés pelliculés)

EU/1/11/673/013 (56 x 1 comprimés pelliculés)

EU/1/11/673/014 (84 comprimés pelliculés)

EU/1/11/673/015 (90 comprimés pelliculés)

EU/1/11/673/016 (98 comprimés pelliculés)

13.

NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

15.

INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS

THERMOSOUDÉS

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg comprimés

irbésartan/hydrochlorothiazide

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA

3. DATE DE PEREMPTION

EXP

NUMERO DU LOT

Lot

5. AUTRES

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR

EMBALLAGE EXTERIEUR

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Ifirmacombi 300 mg/25 mg comprimés pelliculés

irbésartan/hydrochlorothiazide

2. COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES

Chaque comprimé contient 300 mg d’irbésartan (sous forme d’irbésartan hydrochloride) et 25 mg

d’hydrochlorothiazide.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé

14 comprimés pelliculés

28 comprimés pelliculés

30 comprimés pelliculés

56 comprimés pelliculés

56 x 1 comprimés pelliculés

84 comprimés pelliculés

90 comprimés pelliculés

98 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

Voie orale

Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE

CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. DATE DE PEREMPTION

EXP

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11.

NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/11/673/017 (14 comprimés pelliculés)

EU/1/11/673/018 (28 comprimés pelliculés)

EU/1/11/673/019 (30 comprimés pelliculés)

EU/1/11/673/020 (56 comprimés pelliculés)

EU/1/11/673/021 (56 x 1 comprimés pelliculés)

EU/1/11/673/022 (84 comprimés pelliculés)

EU/1/11/673/023 (90 comprimés pelliculés)

EU/1/11/673/024 (98 comprimés pelliculés)

13.

NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

15.

INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Ifirmacombi 300 mg/25 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS

THERMOSOUDÉS

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Ifirmacombi 300 mg/25 mg comprimés

irbésartan/hydrochlorothiazide

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA

3. DATE DE PEREMPTION

EXP

NUMERO DU LOT

Lot

5. AUTRES

B. NOTICE

Notice : Information du patient

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg comprimés pelliculés

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg comprimés pelliculés

Ifirmacombi 300 mg/25 mg comprimés pelliculés

irbésartan/hydrochlorothiazide

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des

informations importantes pour vous.

- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il

pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre

pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette

notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice:

1. Qu’est-ce que Ifirmacombi et dans quels cas est-il utilisé

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Ifirmacombi

3. Comment prendre Ifirmacombi

4. Quels sont les effets indésirables éventuels

5. Comment conserver Ifirmacombi

6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Ifirmacombi et dans quels cas est-il utilisé

Ifirmacombi est une association de deux substances actives, l'irbésartan et l'hydrochlorothiazide.

L'irbésartan appartient à un groupe de médicaments connus sous le nom d'antagonistes des récepteurs

de l'angiotensine-II. L'angiotensine-II est une substance formée par l'organisme qui se lie aux

récepteurs des vaisseaux sanguins, ce qui entraîne leur constriction. Il en résulte une élévation de la

pression artérielle. L'irbésartan empêche la liaison de l'angiotensine-II à ces récepteurs et provoque

ainsi un effet relaxant au niveau des vaisseaux sanguins et une baisse de la pression artérielle.

L'hydrochlorothiazide fait partie d’un groupe de médicaments (appelés diurétiques thiazidiques) qui

favorisent l'élimination d'urine, diminuant de cette manière la pression artérielle. Les deux principes

actifs d’Ifirmacombi permettent ensemble de diminuer la pression artérielle de manière plus

importante que s'ils avaient été pris seuls.

Ifirmacombi est utilisé pour traiter l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement par l'irbésartan

seul ou l'hydrochlorothiazide seul ne contrôle pas de façon adéquate votre pression artérielle.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Ifirmacombi

Ne prenez jamais Ifirmacombi

- si vous êtes allergique à l'irbésartan, ou à l'un des autres composants contenus dans ce

médicament (mentionnés dans la rubrique 6)

- si vous êtes allergique à l’hydrochlorothiazide ou à tout autre médicament dérivé des

sulfonamides

- si vous êtes enceinte de plus de 3 mois (il est également préférable d’éviter de prendre

Ifirmacombi en début de grossesse – voir la rubrique « Grossesse »)

- si vous avez des problèmes hépatiques ou rénaux graves

- si vous avez des difficultés pour uriner

- si votre médecin constate la persistance de taux élevés de calcium ou de taux faibles de

potassium dans votre sang

- si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale et que vous êtes traité(e) par un médicament

contenant de l’aliskiren pour diminuer votre pression artérielle.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Ifirmacombi et si une des situations suivantes se

présente:

- si vous souffrez de vomissements ou de diarrhées importantes

- si vous souffrez de problèmes rénaux, ou si vous avez une greffe de rein

- si vous souffrez de problèmes cardiaques

- si vous souffrez de problèmes hépatiques

- si vous souffrez d'un diabète

- si vous développez une hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang) (les symptômes

peuvent inclure transpiration, faiblesse, sensation de faim, vertiges, tremblements, maux de tête,

rougeur ou pâleur, engourdissement, battements du cœur rapides et forts), en particulier si vous

êtes traité(e) pour le diabète

- si vous souffrez d'un lupus érythémateux (connu aussi sous le nom de lupus ou LED)

- si vous souffrez d’hyperaldostéronisme primaire (une condition liée à une forte production de

l’hormone aldostérone, qui provoque une rétention du sodium et par conséquence une

augmentation de la pression artérielle)

- si vous avez eu un cancer de la peau ou si vous développez une lésion cutanée inattendue

pendant le traitement. Le traitement par l'hydrochlorothiazide, en particulier l'utilisation à long

terme à fortes doses, peut augmenter le risque de certains types de cancer de la peau et des

lèvres (cancer de la peau non mélanome). Protégez votre peau des rayonnements solaires et UV

lorsque vous utilisez Ifirmacombi.

- si vous avez eu des problèmes respiratoires ou pulmonaires (notamment une inflammation ou un

liquide dans les poumons) à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide dans le passé. Si vous

développez un essoufflement sévère ou des difficultés à respirer après avoir pris Ifirmacombi,

consultez immédiatement un médecin.

- si vous prenez l’un des médicaments suivants pour traiter une hypertension:

- un inhibiteur de l’enzyme de Conversion (IEC) (par exemple énalapril, lisinopril,

ramipril), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète

- aliskiren.

Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre

pression artérielle et le taux des électrolytes (par exemple du potassium) dans votre sang.

Adressez-vous à votre médecin si vous ressentez des douleurs abdominales, des nausées, des

vomissements ou de la diarrhée après avoir pris Ifirmacombi. Votre médecin décidera e de la poursuite

du traitement. N’arrêtez pas de prendre Ifirmacombi de votre propre initiative.

Voir aussi les informations dans la rubrique « Ne prenez jamais Ifirmacombi ».

Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte.

Ifirmacombi est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes à plus de 3 mois

de grossesse, car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l’enfant à naître s’il est utilisé au

cours de cette période (voir la rubrique « Grossesse »).

Vous devrez également prévenir votre médecin

- si vous suivez un régime hyposodé (peu riche en sel)

- si vous avez des signes, tels que soif anormale, bouche sèche, faiblesse générale, somnolence,

douleurs musculaires ou crampes, nausées, vomissements ou battements du cœur

anormalement rapides qui pourraient indiquer un effet excessif de l'hydrochlorothiazide

(contenu dans Ifirmacombi)

- si vous ressentez une sensibilité accrue de votre peau au soleil avec apparition de coup de

soleil plus rapidement que la normale (symptômes tels que rougeur, démangeaison, gonflement,

cloque)

- si vous devez subir une opération (intervention chirurgicale) ou une anesthésie

- si vous constatez une altération de votre vision ou une douleur dans un œil ou les deux yeux

lors du traitement par Ifirmacombi. Ces dernières pourraient être des symptômes d’une

accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’oeil (épanchement choroïdien) ou un

signe que vous développez un glaucome, c'est à dire une pression accrue dans votre œil ou vos

yeux, et pourraient se produire dans un délai de quelques heures à quelques semaines après la

prise de Ifirmacombi. Cela peut conduire à une perte de vision permanente, si elle n'est pas

traitée. Si vous avez déjà eu une allergie à la pénicilline ou aux sulfamides, vous pouvez être

plus à risque de développer ces symptômes. Vous devez arrêter votre traitement par

Ifirmacombi et consulter votre médecin.

L’hydrochlorothiazide contenu dans ce médicament peut induire une réaction positive des tests

pratiqués lors du contrôle antidopage.

Enfants et adolescents

Ifirmacombi ne doit pas être donné aux enfants et aux adolescents (de moins de 18 ans).

Autres médicaments et Ifirmacombi

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout

autre médicament.

Les médicaments diurétiques tels que l'hydrochlorothiazide contenu dans Ifirmacombi peuvent avoir

un effet sur d'autres médicaments. Les médicaments contenant du lithium ne doivent pas être pris avec

Ifirmacombi sans la surveillance de votre médecin.

Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d’autres

précautions:

- Si vous prenez un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou de l’aliskiren (voir aussi les

informations dans les rubriques « Ne prenez jamais Ifirmacombi » et « Faites attention avec

Ifirmacombi »).

Vous pouvez être amené(e) à effectuer des contrôles sanguins si vous prenez :

- une supplémentation en potassium

- des sels de régime à base de potassium

- des médicaments d'épargne potassique, d’autres diurétiques

- certains laxatifs

- des médicaments pour le traitement de la crise de goutte

- de la vitamine D en supplément thérapeutique

- des médicaments pour contrôler votre rythme cardiaque

- des médicaments pour traiter le diabète (médicaments oraux tels que le répaglinide ou insuline)

- de la carbamazépine (un médicament pour le traitement de l'épilepsie)

Il est également important de dire à votre médecin si vous prenez d’autres antihypertenseurs, des

stéroïdes, des anticancéreux, des médicaments contre la douleur, des médicaments antiarthritiques ou

des résines de cholestyramine et de colestipol pour réduire le cholestérol dans le sang.

Ifirmacombi avec des aliments et boissons

Ifirmacombi peut être pris au cours ou en dehors des repas.

En raison de la présence d’hydrochlorothiazide dans Ifirmacombi, si vous buvez de l’alcool alors que

vous êtes sous traitement avec ce médicament, vous pouvez ressentir une sensation accrue de vertige

lorsque vous vous levez, en particulier quand vous vous levez d’une position assise.

Grossesse, allaitement et fertilité

Grossesse

Vous devez informer votre médecin si vous êtes (ou susceptible de devenir) enceinte. Votre médecin

vous recommandera normalement d’arrêter de prendre Ifirmacombi avant que vous ne soyez enceinte

ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte et vous conseillera de prendre un autre médicament à

la place d’Ifirmacombi. Ifirmacombi est déconseillé au cours de la grossesse et ne doit pas être utilisé

si vous êtes enceinte de plus de 3 mois car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l'enfant

à naître s’il est pris à partir du troisième mois de la grossesse.

Allaitement

Informez votre médecin si vous allaitez ou êtes sur le point d’allaiter. Ifirmacombi est déconseillé chez

les femmes qui allaitent, votre médecin choisira un autre traitement si vous souhaitez allaiter, en

particulier si votre enfant est un nouveau-né ou un prématuré.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il est peu probable qu’Ifirmacombi affecte votre capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des

machines. Cependant, des vertiges et de la fatigue peuvent survenir occasionnellement lors du

traitement de l'hypertension artérielle. Si tel est votre cas, vous devez le signaler à votre médecin.

Ifirmacombi contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est

essentiellement « sans sodium ».

3. Comment prendre Ifirmacombi

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou

pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie pour Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg

La posologie recommandée d’Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg est de un comprimé par jour. Ifirmacombi

150 mg/12,5 mg sera habituellement prescrit par votre médecin si votre précédent traitement n'a pas

permis une réduction suffisante de votre pression artérielle. Votre médecin vous indiquera comment

passer de votre précédent traitement à Ifirmacombi. Si cette posologie ne permet pas de réduire votre

pression artérielle de manière suffisante, votre médecin sera en mesure de vous prescrire Ifirmacombi

300 mg/12,5 mg.

Posologie pour Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg

La posologie recommandée d’Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg est de un comprimé par jour. Ifirmacombi

300 mg/12,5 mg sera habituellement prescrit par votre médecin si votre précédent traitement n'a pas

permis une réduction suffisante de votre pression artérielle. Votre médecin vous indiquera comment

passer de votre précédent traitement à Ifirmacombi. Si cette posologie ne permet pas de réduire votre

pression artérielle de manière suffisante, votre médecin sera en mesure de vous prescrire Ifirmacombi

300 mg/25 mg.

Posologie pour Ifirmacombi 300 mg/25 mg

La posologie recommandée d’Ifirmacombi 300 mg/25 mg est de un comprimé par jour. Cette

posologie ne doit pas être dépassée. Ifirmacombi 300 mg/25 mg sera habituellement prescrit par votre

médecin si votre précédent traitement n'a pas permis une réduction suffisante de votre pression

artérielle. Votre médecin vous indiquera comment passer de votre précédent traitement à Ifirmacombi.

Si ce traitement ne permet pas de réduire votre pression artérielle de manière suffisante, votre médecin

vous prescrira un traitement complémentaire.

Mode d'administration

Ifirmacombi se prend par voie orale. Les comprimés doivent être avalés avec une quantité suffisante

de liquide (par exemple, un verre d'eau). Vous pouvez prendre Ifirmacombi au cours ou en dehors des

repas. Vous devez essayer de prendre votre dose quotidienne approximativement à la même heure

chaque jour. Il est important que vous continuiez à prendre Ifirmacombi sauf si votre médecin vous

demande le contraire.

L'effet maximal de la baisse de pression artérielle est obtenu en 6 à 8 semaines après le début du

traitement.

Si vous avez pris plus d’Ifirmacombi que vous n’auriez dû

Si vous prenez accidentellement un trop grand nombre de comprimés, prévenez immédiatement votre

médecin.

Les enfants ne doivent pas prendre Ifirmacombi:

Ifirmacombi ne doit pas être administré aux enfants de moins de 18 ans. Si un enfant avale des

comprimés, prévenez immédiatement votre médecin.

Si vous oubliez de prendre Ifirmacombi

Si par inadvertance vous oubliez un jour de prendre votre médicament, prenez la dose suivante comme

d'habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à

votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne

surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Certains effets peuvent être sérieux et

nécessiter une surveillance médicale.

De rares cas d’allergie cutanée (éruption, urticaire), ainsi que des gonflements localisés de la face, des

lèvres et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients prenant de l’irbésartan.

Si vous développez l’un de ces effets ou si vous êtes essoufflé(e), arrêtez de prendre Ifirmacombi et

prévenez immédiatement votre médecin.

La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon la convention suivante :

Fréquent : peu affecter jusqu’à 1 personne sur 10

Peu fréquent : peu affecter jusqu’à 1 personne sur 100

Très rare : peu affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000

Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients traités avec Ifirmacombi

ont été:

Effets indésirables fréquents (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10)

- nausées/vomissements

- besoin anormal d'uriner

- fatigue

- vertiges (y compris en se levant d'une position couchée ou assise)

- tests sanguins pouvant montrer une augmentation des taux de l’enzyme qui traduit l’état de la

fonction musculaire et cardiaque (créatine kinase) ou une augmentation du taux de substances

qui traduisent de l’activité de la fonction du rein (taux d’azote uréique, créatinine).

Si vous êtes gêné(e) par l'un de ces effets indésirables, parlez-en à votre médecin.

Effets indésirables peu fréquents (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100)

- diarrhée

- pression artérielle basse

- faiblesse

- accélération des battements cardiaques

- bouffées de chaleur

- œdème

- dysfonctionnement sexuel (problèmes de performance sexuelle)

- tests sanguins pouvant révéler une diminution des taux de potassium et de sodium dans votre

sang.

Si vous êtes gêné(e) par l'un de ces effets indésirables, parlez-en à votre médecin.

Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation de l’association de l’Irbésartan et de

l’Hydrochlorothiazide

Des effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation d’Ifirmacombi. Les effets

indésirables dont la fréquence n'est pas connue sont:

- maux de tête,

- bourdonnements d'oreilles,

- toux,

- altération du goût,

- indigestion,

- douleurs articulaires et musculaires,

- anomalie de la fonction hépatique et altération de la fonction rénale,

- augmentation du taux de potassium dans votre sang et

- réactions allergiques cutanées telles qu’éruption, urticaire, gonflement de la face, des lèvres, de

la bouche, de la langue ou de la gorge.

- des cas peu fréquents de jaunisse (caractérisée par un jaunissement de la peau et/ou du blanc des

yeux) ont été rapportés.

Comme avec toute association de deux principes actifs, les effets indésirables associés à chacun d’eux

ne peuvent être exclus.

Effets indésirables associés à l’irbésartan seul

En plus des effets indésirables listés ci-dessus, des douleurs à la poitrine, des réactions allergiques

sévères (choc anaphylactique), diminution du nombre de globules rouges (anémie - les symptômes

peuvent inclure une fatigue, des maux de têtes, un essoufflement pendant l’effort, des vertiges, une

pâleur), une diminution du nombre de plaquettes (un composant sanguin essentiel pour permettre la

coagulation du sang) et un faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie) ont également été

rapportées.

Rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1000) : angioedème intestinal : gonflement de l’intestin

se manifestant par des symptômes tels que des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements

et de la diarrhée.

Effets indésirables associés à l’hydrochlorothiazide seul

Cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome); perte d’appétit; aigreur et crampes

d’estomac; constipation; jaunisse (caractérisée par un jaunissement de la peau et/ou du blanc des

yeux); inflammation du pancréas caractérisée par une douleur importante haute de l’estomac souvent

associée à des nausées ou des vomissements; troubles du sommeil; dépression; vision trouble;

diminution de la vision ou douleur dans les yeux due à une pression élevée (signes possibles d’une

accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’oeil (épanchement choroïdien) ou d’un

glaucome aigu à angle fermé); déficit en globules blancs, qui peut résulter en des infections

fréquentes, à de la fièvre; diminution du nombre de plaquettes (un composant sanguin essentiel pour

permettre la coagulation du sang); diminution du nombre de globules rouges (anémie) caractérisée par

une fatigue, des maux de têtes, un essoufflement pendant l’effort, des vertiges, une pâleur; maladie des

reins; problèmes aux poumons incluant la pneumonie ou une accumulation de liquide dans les

poumons; augmentation de la sensibilité de la peau au soleil; inflammation des vaisseaux sanguins;

maladie de la peau caractérisée par une desquamation de la peau sur tout le corps; lupus érythémateux

cutané, caractérisé par une éruption pouvant apparaitre sur la face, le cou et le cuir chevelu; réactions

allergiques; faiblesse et spasticité des muscles; altération du pouls; diminution de la pression artérielle

après changement de position du corps; gonflement des glandes salivaires; taux élevé de sucre dans le

sang; présence de sucre dans les urines; augmentation de certains lipides sanguins, taux élevé d’acide

urique sanguin qui peut provoquer de la goutte.

Effets indésirables très rares (peu affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) :

Détresse respiratoire aiguë (les signes comprennent un essoufflement sévère, de la fièvre, une faiblesse

et une confusion).

Il est connu que les effets indésirables, liés à l'hydrochlorothiazide, peuvent augmenter avec des doses

plus élevées d’hydrochlorothiazide.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.

Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous

pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration

décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage

d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Ifirmacombi

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après EXP.La date de

péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre

pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger

l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Ifirmacombi

- Les substances actives sont l'irbésartan et l'hydrochlorothiazide.

Chaque comprimé pelliculé d’Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg contient 150 mg d'irbésartan (sous

forme d’irbésartan hydrochloride) et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.

Chaque comprimé pelliculé d’Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg contient 300 mg d'irbésartan (sous

forme d’irbésartan hydrochloride) et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.

Chaque comprimé pelliculé d’Ifirmacombi 300 mg/25 mg contient 300 mg d'irbésartan (sous

forme d’irbésartan hydrochloride) et 25 mg d'hydrochlorothiazide.

- Les autres composants sont:

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg:

mannitol, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose à faible de taux de substitution,

carboxyméthylamidon sodique, talc, macrogol 6000, huile de ricin hydrogénée dans le noyau du

comprimé et alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc, oxyde de fer jaune

(E172) et oxyde de fer rouge (E172) dans le film pelliculé. Voir rubrique 2 « Ifirmacombi

contient du sodium ».

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg:

mannitol, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose à faible de taux de substitution,

carboxyméthylamidon sodique, talc, macrogol 6000, huile de ricin hydrogénée dans le noyau du

comprimé et alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol et talc dans le film

pelliculé. Voir rubrique 2 « Ifirmacombi contient du sodium ».

Ifirmacombi 300 mg/25 mg:

mannitol, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose à faible de taux de substitution,

carboxyméthylamidon sodique, talc, macrogol 6000, huile de ricin hydrogénée dans le noyau du

comprimé et alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc, oxyde de fer jaune

(E172) et oxyde de fer rouge (E172) dans le film pelliculé. Voir rubrique 2 « Ifirmacombi

contient du sodium ».

Comment se présente Ifirmacombi et contenu de l'emballage extérieur

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg

Comprimés pelliculés rose pâle, biconvexes, de forme ovale (comprimés).

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg

Comprimés pelliculés blanc, biconvexes, en forme de gélule (comprimés).

Ifirmacombi 300 mg/25 mg

Comprimés pelliculés rose pâle, biconvexes, en forme de gélule (comprimés).

Ifirmacombi comprimés pelliculés sont fournis en conditionnements de 14, 28, 30, 56, 56 x 1, 84, 90

et 98 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

Fabricant

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Germany

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le

représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché:

België/Belgique/Belgien

KRKA Belgium, SA.

Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62

Lietuva

UAB KRKA Lietuva

Tel: + 370 5 236 27 40

България

КРКА България ЕООД

Teл.: + 359 (02) 962 34 50

Luxembourg/Luxemburg

KRKA Belgium, SA.

Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Česká republika

KRKA ČR, s.r.o.

Tel: + 420 (0) 221 115 150

Magyarország

KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.

Tel.: + 36 (1) 355 8490

Danmark

KRKA Sverige AB

Tlf.: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Malta

E. J. Busuttil Ltd.

Tel: + 356 21 445 885

Deutschland

TAD Pharma GmbH

Tel: + 49 (0) 4721 606-0

Nederland

KRKA Belgium, SA.

Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Eesti

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Norge

KRKA Sverige AB

Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Ελλάδα

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Τηλ: + 30 2100101613

Österreich

KRKA Pharma GmbH, Wien

Tel: + 43 (0)1 66 24 300

España

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Tel: + 34 911 61 03 80

Polska

KRKA-POLSKA Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 573 7500

France

KRKA France Eurl

Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25

Portugal

KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.

Tel: + 351 (0)21 46 43 650

Hrvatska

KRKA - FARMA d.o.o.

Tel: + 385 1 6312 101

România

KRKA Romania S.R.L., Bucharest

Tel: + 4 021 310 66 05

Ireland

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Tel: + 353 1 413 3710

Slovenija

KRKA, d.d., Novo mesto

Tel: + 386 (0) 1 47 51 100

Ísland

LYFIS ehf.

Sími: + 354 534 3500

Slovenská republika

KRKA Slovensko, s.r.o.

Tel: + 421 (0) 2 571 04 501

Italia

KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.

Tel: + 39 02 3300 8841

Suomi/Finland

KRKA Finland Oy

Puh/Tel: + 358 20 754 5330

Κύπρος

KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED

Τηλ: + 357 24 651 882

Sverige

KRKA Sverige AB

Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Latvija

KRKA Latvija SIA

Tel: + 371 6 733 86 10

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne du médicament https://www.ema.europa.eu.