ANNEXE I

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Arixtra 1,5 mg/0,3 ml solution injectable, en seringue pré-remplie.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque seringue pré-remplie (0,3 ml) contient 1,5 mg de fondaparinux sodique.

Excipient(s) à effet notoire : Contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, et par conséquent

est considéré comme exempt de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

La solution est limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Prévention des événements thrombo-emboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du

membre inférieur de l’adulte, telle que fracture de hanche, prothèse de hanche ou chirurgie majeure du

genou.

Prévention des évènements thrombo-emboliques veineux en chirurgie abdominale chez les patients

adultes considérés comme étant à haut risque de complications thrombo-emboliques, en particulier

ceux subissant une chirurgie abdominale pour cancer (voir rubrique 5.1).

Prévention des évènements thrombo-emboliques veineux chez l’adulte considéré comme étant à haut

risque d’évènements thrombo-emboliques veineux, alité pour une affection médicale aiguë telle que :

insuffisance cardiaque et/ou trouble respiratoire aigu, et/ou maladie infectieuse ou inflammatoire

aiguës.

Traitement de la thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë symptomatique des membres

inférieurs de l’adulte, sans thrombose veineuse profonde associée (voir rubriques 4.2 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d'administration

Posologie

Patients bénéficiant d’une chirurgie orthopédique majeure ou d’une chirurgie abdominale

La posologie recommandée de fondaparinux est de 2,5 mg une fois par jour, administrée en post-

opératoire par injection sous-cutanée.

La dose initiale doit être administrée 6 heures après la fin de l'intervention chirurgicale, après

vérification de l'absence de saignement actif.

Le traitement sera poursuivi jusqu’à diminution du risque thrombo-embolique veineux, habituellement

jusqu’à déambulation du patient, au moins pendant 5 à 9 jours après l’intervention. Chez les patients

bénéficiant d’une chirurgie pour fracture de hanche, l’expérience montre que le risque thrombo-

embolique veineux persiste au-delà du 9

ème

jour post-opératoire. Chez ces patients, une prophylaxie

prolongée par fondaparinux sera envisagée pour une durée allant jusqu’à 24 jours supplémentaire (voir

rubrique 5.1).

Patients en milieu médical, à haut risque d’évènements thrombo-emboliques selon une évaluation du

risque individuel

La posologie recommandée de fondaparinux est de 2,5 mg une fois par jour, administrée par injection

sous-cutanée. Une durée de traitement de 6 à 14 jours a été cliniquement étudiée chez des patients en

milieu médical (voir rubrique 5.1).

Traitement de la thrombose veineuse superficielle

La dose recommandée de fondaparinux est de 2.5 mg une fois par jour, administrés par injection sous-

cutanée.

Les patients susceptibles de recevoir un traitement par fondaparinux 2,5 mg doivent présenter une

thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë, symptomatique, isolée, des membres inférieurs,

longue d’au moins 5 cm, confirmée par un examen échographique ou d’autres méthodes objectives.

Le traitement doit être instauré le plus rapidement possible après le diagnostic, après exclusion d’une

Thrombose Veineuse Profonde (TVP) concomitante ou d’une thrombose veineuse superficielle à 3 cm

ou moins de la jonction saphéno-fémorale.

Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 30 jours et au plus 45 jours chez les patients

présentant un risque élevé de complications thrombo-emboliques (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Les patients pourront s’auto-administrer le produit s’ils le souhaitent et sont capables de le faire.

Les médecins fourniront des instructions claires pour l’auto-injection.

• Patients subissant une chirurgie ou toute autre intervention invasive

Chez les patients présentant une thrombose veineuse superficielle et qui doivent subir une

intervention chirurgicale ou un autre geste chirurgical invasif, le fondaparinux ne doit pas être

administré, dans la mesure du possible, dans les 24 heures précédant l’intervention.

Le traitement par fondaparinux ne peut être repris qu’au moins 6 heures après l’intervention à

condition que l’hémostase soit effective.

Populations particulières

Chez les patients bénéficiant d’une chirurgie, l’heure d’administration de la première injection de

fondaparinux doit être strictement respectée chez les patients de 75 ans et plus, et/ou d’un poids

inférieur à 50 kg et/ou ayant une insuffisance rénale avec clairance de la créatinine comprise entre 20

et 50 ml/min.

La première injection de fondaparinux ne doit pas être administrée moins de 6 heures après la fin de

l’intervention chirurgicale. Cette injection ne sera pas effectuée avant que l'absence de saignement

actif n’ait été vérifiée (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

• Prévention des ETV (événements thrombo-emboliques) - Chez les patients dont la clairance de

la créatinine est < 20 ml/min (voir rubrique 4.3), le fondaparinux ne doit pas être utilisé. Chez

les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min, la posologie de

fondaparinux devra être réduite à 1,5 mg une fois par jour (voir rubriques 4.4 et 5.2). Aucune

réduction de posologie n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère

(clairance de la créatinine  50 ml/min).

• Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez

les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min (voir rubrique 4.3). La

posologie doit être diminuée à 1,5 mg une fois par jour chez les patients dont la clairance de la

créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min (voir rubriques 4.4 et 5.2). Aucune diminution de

la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère

(clairance de la créatinine > 50 ml/min). L’efficacité et la sécurité d’emploi d’une posologie de

1,5 mg n’ont pas été étudiées (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

• Prévention des ETV - Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints

d'une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients ayant une insuffisance

hépatique sévère, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution : ce groupe de patients

n’ayant pas été étudié (voir rubriques 4.4 et 5.2).

• Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Chez les patients présentant une

insuffisance hépatique sévère, l’efficacité et la sécurité d’emploi du fondaparinux n’ayant pas

été étudiées, le fondaparinux n’est pas recommandé chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Pédiatrie - L’utilisation du fondaparinux n’est pas recommandée chez l’enfant de moins de 17 ans,

étant donné l’insuffisance des données de tolérance et d’efficacité.

Faible poids corporel

• Prévention des ETV - Les patients d’un poids inférieur à 50 kg ont un risque accru de

saignement. L’élimination du fondaparinux diminuant avec le poids, le fondaparinux doit être

utilisé avec précaution chez ces patients (voir rubrique 4.4.).

• Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Chez les patients d’un poids inférieur à

50 kg, l’efficacité et la sécurité d’emploi du fondaparinux n’ayant pas été étudiées, le

fondaparinux n’est pas recommandé chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Mode d'administration

Le fondaparinux doit être injecté par voie sous-cutanée profonde, le patient étant en position allongée.

Les sites d'injection doivent être alternés entre la ceinture abdominale antérolatérale et postérolatérale,

alternativement du côté droit et du côté gauche. Pour éviter toute perte de médicament lors de

l'utilisation de la seringue pré-remplie, ne pas purger la bulle d'air de la seringue avant d'effectuer

l'injection. L'aiguille doit être introduite perpendiculairement sur toute sa longueur dans l'épaisseur

d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index ; ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée

de l'injection.

Pour des instructions supplémentaires sur l'utilisation, la manipulation et l'élimination, voir

rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

- hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

- saignement évolutif cliniquement significatif

- endocardite bactérienne aiguë

- insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine < 20 ml/min.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Voie sous cutanée uniquement. Le fondaparinux ne doit pas être injecté par voie intramusculaire.

Hémorragie

Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution en cas de risque hémorragique accru, notamment

troubles acquis ou congénitaux de la coagulation (par exemple, numération plaquettaire

< 50 000/mm

), maladie ulcéreuse gastro-intestinale en poussée, hémorragie intracrânienne récente ou

dans les suites récentes d'une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique, et dans

les populations particulières mentionnées ci-dessous.

• Pour la prévention des ETV - Les traitements susceptibles d’accroître le risque hémorragique ne

doivent pas être administrés en association avec le fondaparinux. Ces traitements comprennent :

désirudine, agents fibrinolytiques, antagonistes du récepteur GP IIb/IIIa, héparine, héparinoïdes

ou Héparines de Bas Poids Moléculaire (HBPM). Si un traitement concomitant par antivitamine

K est nécessaire, il sera administré selon les modalités définies à la rubrique 4.5. Les autres

médicaments antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique, dipyridamole, sulfinpyrazone,

ticlopidine ou clopidogrel) et les AINS doivent être utilisés avec précaution. Si l'association ne

peut être évitée, une surveillance particulière s'impose.

• Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Le fondaparinux doit être utilisé avec

précaution chez les patients prenant en association d’autres médicaments augmentant le risque

hémorragique.

Patients atteints de thrombose veineuse superficielle

Avant d’instaurer un traitement par fondaparinux, la présence d’une thrombose veineuse superficielle

située à plus de 3 cm de la jonction saphéno-fémorale doit être confirmée par échographie de

compression ou d’autres méthodes objectives. Ces méthodes devront exclure également toute TVP

associée.

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation du fondaparinux 2,5 mg chez les patients

présentant une thrombose veineuse superficielle associée à une TVP ou présentant une thrombose

veineuse superficielle située à 3 cm ou moins de la jonction saphéno-fémorale (voir rubriques 4.2 et

5.1).

La tolérance et l’efficacité de la dose de 2,5 mg de fondaparinux n’ont pas été étudiées dans les

groupes de patients suivants : patients présentant une thrombose veineuse superficielle après

sclérothérapie ou comme complication de la pose d’une voie intraveineuse, patients ayant un

antécédent de thrombose veineuse superficielle au cours des 3 mois précédents, patients ayant un

antécédent de maladie thrombo-embolique au cours des 6 mois précédents, ou patients ayant un cancer

en cours d’évolution (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Rachianesthésie/Anesthésie péridurale

Chez les patients bénéficiant d’une chirurgie orthopédique majeure, des hématomes rachidiens ou

périduraux, susceptibles d'induire une paralysie prolongée ou permanente, ne peuvent être exclus lors

de l'administration du fondaparinux au décours d'une rachianesthésie/anesthésie péridurale ou d'une

ponction lombaire. Le risque de ces événements rares peut être augmenté par l'utilisation post-

opératoire prolongée de cathéters périduraux ou par l'administration concomitante d'autres

médicaments agissant sur l'hémostase.

Sujets âgés

Les sujets âgés présentent un risque accru de saignement. Une dégradation de la fonction rénale

apparaissant généralement avec l’âge, les patients âgés peuvent présenter une réduction de

l’élimination et un accroissement des concentrations plasmatiques de fondaparinux (voir rubrique 5.2).

Chez les patients âgés, le fondaparinux sera utilisé avec précaution (voir rubrique 4.2).

Sujets de faible poids

• Prévention des ETV - Les patients d’un poids inférieur à 50 kg présentent un risque accru de

saignement. L’élimination du fondaparinux décroît avec la diminution du poids. Chez ces

patients, le fondaparinux sera utilisé avec précaution (voir rubrique 4.2).

• Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Aucune donnée clinique n’étant disponible

sur l’utilisation du fondaparinux dans le traitement de la thrombose veineuse superficielle chez

les patients d’un poids inférieur à 50 kg, le fondaparinux n’est pas recommandé chez ces

patients (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

• Prévention des ETV - L’élimination du fondaparinux est essentiellement rénale. Les patients

dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min présentent un risque hémorragique

accru ainsi qu’un risque accru d’évènements thrombo-emboliques veineux et seront traités avec

précaution (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2). Chez les patients ayant une clairance de la créatinine

inférieure à 30 ml/min, les données cliniques disponibles sont limitées.

• Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez

les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min (voir rubrique 4.3). La

posologie doit être diminuée à 1,5 mg une fois par jour chez les patients dont la clairance de la

créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min (voir rubriques 4.2 et 5.2). L’efficacité et la

sécurité d’emploi d’une posologie de 1,5 mg n’ont pas été étudiées.

Insuffisance hépatique sévère

• Prévention des ETV - Aucune adaptation posologique du fondaparinux n'est nécessaire.

Cependant l’utilisation du fondaparinux doit être envisagée avec précaution en raison d'un

risque hémorragique accru dû à la déficience en facteurs de coagulation chez ces patients (voir

rubrique 4.2).

• Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Aucune donnée clinique n’étant disponible

sur l’utilisation du fondaparinux dans le traitement de la thrombose veineuse superficielle chez

les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, le fondaparinux n’est pas recommandé

chez ces patients (voir rubrique 4.2).

Patients ayant une Thrombocytopénie Induite par l’Héparine

Le fondaparinux doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de TIH

(Thrombocytopénie Induite par l’Héparine). L’efficacité et la tolérance du fondaparinux n’ont pas été

étudiées de façon formelle chez des patients ayant une TIH de type II. Le fondaparinux ne se lie pas au

facteur 4 plaquettaire et il n’existe habituellement pas de réaction croisée avec le sérum des patients

ayant une Thrombocytopénie Induite par l’Héparine (TIH) de type II. Toutefois, de rares déclarations

spontanées de TIH chez les patients traités par fondaparinux ont été rapportées.

Allergie au latex

L’embout protecteur de l’aiguille de la seringue pré-remplie contient du latex de caoutchouc naturel

susceptible de provoquer des réactions allergiques chez les personnes hypersensibles au latex.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

L’association du fondaparinux avec des traitements susceptibles d’accroître le risque hémorragique

augmente le risque de saignement (voir rubrique 4.4).

Les anticoagulants oraux (warfarine), les antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique), les

AINS (piroxicam) et la digoxine n'ont pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du

fondaparinux. La dose de fondaparinux (10 mg) utilisée dans les études d’interaction était plus élevée

que la dose recommandée dans les indications actuelles. Le fondaparinux n'a pas modifié l’effet de la

warfarine sur l’INR, ni le temps de saignement sous traitement par acide acétylsalicylique ou

piroxicam, ni la pharmacocinétique de la digoxine à l'état d'équilibre.

Relais par un autre médicament anticoagulant

Si un relais doit être initié avec de l’héparine ou une HBPM, la première injection sera, en règle

générale, administrée 24 heures après la dernière injection du fondaparinux.

Si un relais par les antivitamines K est nécessaire, le traitement par le fondaparinux doit être poursuivi

jusqu’à ce que l’INR soit dans la zone cible.

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études conduites chez l'animal ne sont pas suffisantes pour exclure un effet sur la gestation, le

développement embryonnaire ou fœtal, la mise bas ou le développement post-natal, du fait d’une

exposition limitée. Il n'existe pas de donnée suffisamment pertinente concernant l'administration du

fondaparinux chez la femme enceinte. Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte

à moins d’une nécessité absolue.

Allaitement

Chez le rat, le fondaparinux est excrété dans le lait mais il n'existe pas de données concernant un

éventuel passage du fondaparinux dans le lait maternel. L’allaitement n’est pas recommandé pendant

le traitement par fondaparinux. L'absorption orale par l'enfant est cependant peu probable.

Fécondité

Aucune donnée de l'effet du fondaparinux sur la fertilité chez l'homme n'est disponible,

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet sur la fertilité.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés avec le fondaparinux sont des

complications à type de saignement (dans diverses localisations incluant de rares cas de saignements

intracrâniens/intracérébraux ou rétropéritonéaux) et d’anémie.

Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un risque accru d’hémorragie

(voir rubrique 4.4.).

La tolérance du fondaparinux a été évaluée chez :

- 3 595 patients en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur traités pour une durée

maximale de 9 jours (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml et Arixtra 2,5 mg/0,5 ml),

- 327 patients en chirurgie pour fracture de hanche traités pendant 3 semaines après un traitement

prophylactique initial d’une semaine (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml et Arixtra 2,5 mg/0,5 ml),

- 1 407 patients en chirurgie abdominale traités pour une durée maximale de 9 jours

(Arixtra 1,5 mg/0,3 ml et Arixtra 2,5 mg/0,5 ml),

- 425 patients en milieu médical, à risque d’évènements thrombo-emboliques, traités jusqu’à

14 jours (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml et Arixtra 2,5 mg/0,5 ml),

- 10 057 patients traités pour un AI ou un syndrome coronaire aigu sans sus décalage du segment

ST (SCA ST-) (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml),

- 6 036 patients traités pour un syndrome coronaire aigu avec sus décalage du segment ST (SCA

ST+) (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml),

- 2 517 patients traités pour des événements thrombo-emboliques veineux et traités par

fondaparinux pendant en moyenne 7 jours (Arixtra 5 mg/0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/0,6 ml et

Arixtra 10 mg/0,8 ml).

Ces effets indésirables doivent être interprétés au regard du contexte chirurgical et médical. Le profil

des effets indésirables rapportés dans le programme de développement dans le SCA concorde avec

celui des effets indésirables rapportés dans le cadre de la prophylaxie des événements thrombo-

emboliques veineux.

Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous par classe-organe et par fréquence. Les fréquences

sont définies comme suit : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100, < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000,

< 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).

Classe de systèmes

d’organes

MedDRA

Fréquent

(≥ 1/100, < 1/10)

Peu fréquent

(≥ 1/1 000, < 1/100)

Rare

(≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Infections et

infestations

infections de la

cicatrice chirurgicale

Classe de systèmes

d’organes

MedDRA

Fréquent

(≥ 1/100, < 1/10)

Peu fréquent

(≥ 1/1 000, < 1/100)

Rare

(≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Affections

hématologiques et du

système lymphatique

anémie, hémorragie

post-opératoire,

hémorragie utéro-

vaginale

, hémoptysie,

hématurie, hématome,

saignement gingival,

purpura, épistaxis,

saignement gastro-

intestinal,

hémarthrose

saignement oculaire

ecchymose

thrombopénie,

thrombocytémie,

anomalie plaquettaire,

trouble de la

coagulation

saignements

rétropéritonéaux

saignements

hépatiques,

intracrâniens/

intracérébraux

Affections du système

immunitaire

réaction allergique

(incluant de très rares

cas d’angio-œdème, de

réaction

anaphylactoïde/

anaphylactique)

Troubles du

métabolisme et de la

nutrition

hypokaliémie, azote

non protéique (ANP)

augmenté

Affections du système

nerveux

céphalées

anxiété, confusion,

étourdissement,

somnolence, vertige

Affections vasculaires

hypotension

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

dyspnée

toux

Affections gastro-

intestinales

nausées,

vomissements

douleur abdominale,

dyspepsie, gastrite,

constipation, diarrhées

Affections

hépatobiliaires

anomalie de la

fonction hépatique,

augmentation des

enzymes hépatiques

bilirubinémie

Affections de la peau

et du tissu

sous-cutané

éruption

érythémateuse, prurit

Classe de systèmes

d’organes

MedDRA

Fréquent

(≥ 1/100, < 1/10)

Peu fréquent

(≥ 1/1 000, < 1/100)

Rare

(≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

œdème, œdème

périphérique, douleur,

fièvre, douleur

thoracique,

suintement de la

cicatrice

réaction au site

d’injection, douleur

dans les jambes,

fatigue, rougeurs,

syncope, bouffées de

chaleur, œdème génital

(1)

ANP signifie azote non protéique comme l’urée, l’acide urique, l’acide aminé, etc.

* Les effets indésirables liés au médicament se sont produits sur les dosages élevés de 5 mg/0,4 ml,

7,5 mg/0,6 ml et 10 mg/0,8 ml.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé

sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe

4.9 Surdosage

L'administration de doses de fondaparinux supérieures à celles recommandées peut conduire à une

augmentation du risque de saignement. Il n’existe pas d’antidote connu au fondaparinux.

Un surdosage associé à des complications hémorragiques doit conduire à l'arrêt du traitement et à la

recherche de l’origine du saignement. L'instauration d'un traitement approprié tel que l’hémostase

chirurgicale, la transfusion de sang ou de plasma frais, ou la plasmaphérèse, doit être envisagée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agent anti-thrombotique.

Code ATC : B01AX05

Effets pharmacodynamiques

Le fondaparinux est un inhibiteur synthétique et sélectif du Facteur X activé (Xa). L’activité

antithrombotique du fondaparinux est le résultat de l’inhibition sélective du Facteur Xa par

l’antithrombine III (ATIII). En se liant sélectivement à l’ATIII, le fondaparinux potentialise (environ

300 fois) l'inhibition naturelle du Facteur Xa par l’ATIII. L'inhibition du Facteur Xa interrompt la

cascade de la coagulation, en inhibant aussi bien la formation de la thrombine que le développement

du thrombus. Le fondaparinux n’inactive pas la thrombine (Facteur II activé) et n’a pas d’effet sur les

plaquettes.

A la dose de 2,5 mg, le fondaparinux ne modifie pas les tests de coagulation de routine tels que le

temps de céphaline activé (TCA), l'« activated clotting time» ou temps de coagulation activé (ACT) ou

le taux de prothrombine (TP) /International Normalised Ratio (INR) dans le plasma, ni le temps de

saignement ou l'activité fibrinolytique. Toutefois, de rares déclarations spontanées d'élévation du TCA

ont été enregistrées.

Il n’existe habituellement pas de réaction croisée entre le fondaparinux et le sérum des patients ayant

une thrombopénie induite par l’héparine (TIH). De rares cas de TIH ont toutefois été rapportés

spontanément chez des patients traités par fondaparinux.

Etudes cliniques

Prévention pour une durée maximum de 9 jours des événements thrombo-emboliques veineux

en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur

Le programme de développement clinique du fondaparinux a été conçu pour démontrer l’efficacité du

fondaparinux dans la prévention des événements thrombo-emboliques veineux (ETV), c'est-à-dire :

thromboses veineuses profondes (TVP) proximales et distales et embolies pulmonaires (EP) en

chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur, telle que fracture de hanche, prothèse de hanche

ou chirurgie majeure du genou.

Plus de 8000 patients ont été étudiés dans des essais cliniques contrôlés de phases II et III (fracture de

hanche : 1711 patients, prothèse de hanche : 5829 patients, chirurgie majeure du genou :

1367 patients). Le fondaparinux 2,5 mg une fois par jour débuté 6 à 8 heures après l’intervention était

comparé à l’énoxaparine 40 mg une fois par jour débuté 12 heures avant l’intervention ou à

l’énoxaparine 30 mg deux fois par jour débuté 12 à 24 heures après l’intervention.

Une analyse de l’ensemble des données de ces études a montré que le fondaparinux à la dose

recommandée réduit significativement (de 54 % [IC 95 %: 44 % - 63 %]) l'incidence des événements

thrombo-emboliques veineux (ETV) par rapport à l’énoxaparine dans les 11 jours suivant

l’intervention, et ce quel que soit le type d’intervention. La majorité des événements du critère de

jugement ont été diagnostiqués lors d’une phlébographie pré-programmée et étaient essentiellement

constitués de TVP distales. L’incidence des TVP proximales a été également significativement réduite.

L’incidence des ETV symptomatiques, incluant les EP, n’était pas significativement différente entre

les groupes.

Dans les études versus énoxaparine 40 mg une fois par jour débuté 12 heures avant l’intervention, un

saignement majeur a été observé chez 2,8 % des patients du groupe fondaparinux traités par la dose

recommandée, et chez 2,6 % des patients du groupe énoxaparine.

Prévention pendant les 24 jours suivant une période initiale d'une semaine de prophylaxie, des

événements thrombo-emboliques veineux en chirurgie pour fracture de hanche

Dans un essai clinique randomisé en double aveugle, 737 patients ont reçu du fondaparinux 2,5 mg

une fois par jour pendant 71 jours après chirurgie pour fracture de hanche. A l’issue de cette période,

656 patients ont été randomisés pour recevoir du fondaparinux 2,5 mg une fois par jour ou un placebo

pendant 212 jours supplémentaires. Le fondaparinux réduit significativement l’incidence totale des

événements thrombo-emboliques veineux (ETV) par rapport au placebo [respectivement 3 patients

(1,4 %) vs 77 patients (35 %)]. La majorité des événements thrombo-emboliques veineux observés

(70/80) étaient des thromboses veineuses profondes asymptomatiques détectées par phlébographie. Le

fondaparinux réduit également de façon significative l’incidence des événements thrombo-emboliques

veineux symptomatiques (TVP, et/ou EP) [respectivement, 1 patient (0,3 %) vs 9 (2,7 %)], dont 2 EP

fatales, dans le groupe placebo. Les saignements majeurs, tous observés au niveau du site opératoire,

ont été observés chez 8 patients (2,4 %) du groupe fondaparinux 2,5 mg et 2 (0,6 %) du groupe

placebo. Aucun saignement fatal n’a été rapporté.

Prévention des évènements thrombo-emboliques veineux (ETV) en chirurgie abdominale chez

les patients jugés à haut risque de complications thrombo-emboliques, tels que les patients

soumis à une chirurgie abdominale pour cancer

Dans une étude clinique, randomisée en double aveugle, 2927 patients ont reçu, pendant 7 ± 2 jours, le

fondaparinux 2,5 mg une fois par jour ou daltéparine 5000 UI une fois par jour, avec une injection pré-

opératoire de 2500 UI et une première injection post-opératoire de 2500 UI. Les principaux sites de

chirurgie ont été : colon/rectum, estomac, foie, vésicule biliaire et voies biliaires. Soixante neuf pour

cent des patients ont été opérés pour un cancer. Les patients ayant subi une chirurgie urologique (autre

que rénale) ou gynécologique, laparoscopique ou vasculaire, n’ont pas été inclus dans l’étude.

Dans cette étude l’incidence totale des ETV a été de 4,6 % (47/1027) avec le fondaparinux, versus

6,1 % (62/1021) avec daltéparine ; la réduction de l’odds ratio [IC 95 %] = -25,8 % [-49,7 %, 9,5 %].

Cette différence d’incidence totale des ETV entre les groupes de traitement est statistiquement non

significative, et principalement due à la réduction de l’incidence des TVP asymptomatiques d’origine

distale. L’incidence des TVP symptomatiques s’est révélée similaire entre les groupes de traitement :

6 patients (0,4 %) dans le groupe fondaparinux vs 5 patients (0,3 %) dans le groupe daltéparine. Dans

l’important sous-groupe de patients opérés pour cancer (69 % de la population de patients), l’incidence

des ETV a été de 4,7 % dans le groupe fondaparinux, versus 7,7 % dans le groupe daltéparine.

Des saignements majeurs ont été observés chez 3,4 % des patients dans le groupe fondaparinux et chez

2,4 % dans le groupe daltéparine.

Prévention des évènements thrombo-emboliques veineux chez le patient, jugé à haut risque

d’évènements thrombo-emboliques veineux, alité pour une affection médicale aiguë

Dans un essai clinique randomisé en double aveugle, 839 patients ont reçu du fondaparinux 2,5 mg

une fois par jour, ou du placebo pendant 6 à 14 jours. Cette étude incluait des patients souffrant de

pathologies aiguës, âgés d’au moins 60 ans, nécessitant de rester alités pendant une période d’au

moins 4 jours, et hospitalisés pour insuffisance cardiaque congestive de stade III/IV selon la

classification de la NYHA et/ou maladie respiratoire aiguë et/ou maladie infectieuse ou inflammatoire

aiguës. Le fondaparinux réduit significativement le taux global d’évènements thrombo-emboliques

veineux comparé au placebo [respectivement 18 patients (5,6 %) versus 34 patients (10,5 %)]. La

majorité des évènements étaient des thromboses veineuses profondes distales asymptomatiques. Le

fondaparinux réduit aussi significativement le taux d’embolies pulmonaires fatales associées

[respectivement 0 patient (0,0 %) versus 5 patients (1,2 %)]. Des saignements majeurs ont été observés

chez 1 patient (0,2 %) de chaque groupe.

Traitement des patients présentant une thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë

symptomatique sans thrombose veineuse profonde (TVP) associée.

Une étude clinique randomisée, en double aveugle (CALISTO) a inclus 3 002 patients présentant une

thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë, symptomatique, isolée, des membres inférieurs,

longue d’au moins 5 cm, confirmée par une échographie de compression. Les patients n’étaient pas

inclus s’ils présentaient une TVP associée ou une thrombose veineuse superficielle située à 3 cm ou

moins de la jonction saphéno-fémorale.

Les patients étaient été exclus s’ils présentaient une insuffisance hépatique sévère, une insuffisance

rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), un faible poids (<50 kg), un cancer en cours

d’évolution, une EP (embolie pulmonaire) symptomatique, un antécédent récent de TVP/EP (<6 mois)

ou de thrombose veineuse superficielle (<90 jours) ou de thrombose veineuse superficielle associée à

une sclérothérapie ou comme complication de la pose d’une voie intra-veineuse, ou s’ils présentaient un

risque hémorragique élevé.

Les patients randomisés ont reçu soit 2,5 mg de fondaparinux une fois par jour soit un placebo pendant

45 jours en plus de bas de contention, d’analgésiques et/ou d’anti-inflammatoires non stéroïdiens

(AINS) à action locale.

Les patients ont été suivis jusqu’au jour 77.

64 % de la population étaient des femmes, d’un âge médian de 58 ans,

4,4 % des patients présentaient une clairance de la créatinine <50 ml/min.

Le critère principal d’évaluation, un critère composite associant EP symptomatique, TVP

symptomatique, extension de la thrombose veineuse superficielle symptomatique, récidive de

thrombose veineuse superficielle symptomatique ou décès jusqu’au jour 47, a diminué significativement

de 5,9 % chez les patients sous placebo à 0,9 % chez les patients recevant 2,5 mg de fondaparinux

(diminution du risque relatif de 85,2 % ; IC à 95 % : 73,7 % - 91,7 % [p<0,001]).

L’incidence de chaque composante thrombo-embolique du critère principal d’évaluation a aussi été

significativement diminuée chez les patients recevant du fondaparinux, comme suit :

EP symptomatique [0 (0 %) versus 5 (0,3 %) (p=0,031)],

TVP symptomatique [3 (0,2 %) versus 18 (1,2 %) ; diminution du risque relatif de 83,4 % (p<0,001)],

extension de la thrombose veineuse superficielle symptomatique [4 (0,3 %) versus 51 (3,4 %) ;

diminution du risque relatif de 92,2 % (p<0,001)],

récidive de thrombose veineuse superficielle symptomatique [5 (0,3 %) versus 24 (1,6 %) ; diminution

du risque relatif de 79,2 % (p<0,001)].

Les taux de mortalité ont été faibles et similaires entre les groupes de traitement avec 2 décès (0,1 %)

dans le groupe fondaparinux contre 1 (0,1 %) dans le groupe placebo.

L’efficacité s’est maintenue jusqu’au jour 77 ; cette efficacité s’est également maintenue dans tous les

sous-groupes étudiés tels que les patients présentant des varices et les patients présentant une thrombose

veineuse superficielle en dessous du genou.

Une hémorragie majeure est survenue pendant le traitement chez un patient recevant du fondaparinux

(0,1 %) et un patient sous placebo (0,1 %).

Une hémorragie non majeure cliniquement significative est survenue chez 5 patients recevant du

fondaparinux (0,3 %) et 8 patients sous placebo (0,5 %).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration sous-cutanée, le fondaparinux est entièrement et rapidement absorbé

(biodisponibilité absolue 100 %). Après une injection unique sous-cutanée de 2,5 mg de fondaparinux

chez le volontaire sain jeune, la concentration plasmatique maximale (C

max

moyenne = 0,34 mg/l) est

obtenue 2 heures après l’administration. Les valeurs des concentrations plasmatiques correspondant à

la moitié de la C

max

moyenne sont atteintes 25 minutes après l’administration.

Chez le volontaire sain âgé, la pharmacocinétique du fondaparinux administré par voie sous-cutanée

est linéaire entre 2 et 8 mg. A une injection par jour, l'état d’équilibre des concentrations plasmatiques

est obtenu en 3 à 4 jours, avec une C

max

et une AUC augmentées d’un facteur de 1,3.

Chez les patients ayant bénéficié d’une prothèse de hanche et recevant une dose quotidienne de 2,5 mg

de fondaparinux, les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux [moyennes (coef. variation)]

estimés à l’état d’équilibre sont : C

max

(mg/l) : 0,39 (31 %), T

max

(h) : 2,8 (18 %) et C

min

(mg/l) : 0,14

(56 %). En raison de l’âge plus élevé des patients ayant eu une fracture de hanche, les concentrations

plasmatiques du fondaparinux à l’état d’équilibre sont : C

max

(mg/l) : 0,50 (32 %) et C

min

(mg/l) : 0,19

(58 %).

Distribution

Le volume de distribution du fondaparinux est faible (7 à 11 litres). In vitro, le fondaparinux se lie

fortement et spécifiquement à l’ATIII ; cette liaison est dépendante des doses et des concentrations

plasmatiques (de 98,6 % à 97,0 % pour des concentrations de 0,5 à 2 mg/l). Le fondaparinux ne se lie

pas significativement aux autres protéines plasmatiques, y compris au facteur plaquettaire 4 (FP4).

Le fondaparinux ne se liant pas significativement aux protéines plasmatiques à l'exception de l'ATIII,

aucune interaction avec d'autres médicaments par déplacement de la liaison protéique n'est attendue.

Biotransformation

Il n'existe aucun élément en faveur d'un métabolisme du fondaparinux, et en particulier de formation

de métabolites actifs, bien que celui-ci n’ait pas été complètement évalué.

Le fondaparinux n'inhibe pas les cytochromes P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4) in vitro. Aucune interaction du fondaparinux avec d'autres

médicaments n'est donc attendue in vivo par inhibition du métabolisme lié au CYP.

Elimination

La demi-vie (t

) d’élimination est d’environ 17 heures chez les sujets sains jeunes, et d’environ 21

heures chez les sujets sains âgés. 64 à 77 % du fondaparinux est excrété par le rein sous forme

inchangée.

Populations particulières

Pédiatrie - Le fondaparinux n'a pas été étudié dans cette population pour la prévention des évènements

thrombo-emboliques veineux ou pour le traitement d’une thrombose veineuse superficielle.

Sujets âgés - Compte tenu de la possible altération de la fonction rénale liée à l’âge, la capacité à

éliminer le fondaparinux peut être réduite chez les sujets âgés. Chez le sujet de plus de 75 ans, ayant

bénéficié d’une chirurgie orthopédique, la clairance plasmatique estimée était 1,2 à 1,4 fois inférieure

à celle des sujets de moins de 65 ans.

Insuffisance rénale - Comparée aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la

créatinine > 80 ml/min), la clairance plasmatique est 1,2 à 1,4 fois inférieure chez les patients ayant

une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine entre 50 et 80 ml/min), et en moyenne 2 fois

inférieure chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 30

et 50 ml/min). En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la clairance

plasmatique est environ 5 fois plus faible qu’en cas de fonction rénale normale. La demi-vie terminale

d’élimination est respectivement de 29 h et de 72 h chez les patients insuffisants rénaux modérés et

sévères.

Sexe - Après ajustement au poids corporel, aucune différence liée au sexe n’a été mise en évidence.

Origine ethnique - Les différences de pharmacocinétique liées à l’ethnie n’ont pas été étudiées

prospectivement. Cependant, des études réalisées chez des sujets sains asiatiques (japonais) n’ont pas

mis en évidence de profil pharmacocinétique particulier en comparaison aux sujets sains de type

caucasien. Aucune différence dans les clairances plasmatiques n’a été observée entre les patients

d'origine ethnique noire et caucasienne après chirurgie orthopédique.

Poids corporel - La clairance plasmatique du fondaparinux augmente avec le poids (9 % par 10 kg de

poids).

Insuffisance hépatique - Lors de l’administration d’une dose unique en sous-cutanée de fondaparinux

chez des sujets ayant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), la C

max

et l’AUC des

concentrations totales (i.e. liées et non liées) ont diminué respectivement de 22% et 39%, par rapport

aux sujets ayant une fonction hépatique normale.

Cette baisse des concentrations plasmatiques de fondaparinux a été attribuée à une réduction de la

liaison à l’ATIII, secondaire à une diminution des concentrations plasmatiques en ATIII chez les

sujets ayant une insuffisance hépatique, avec pour conséquence une augmentation de la clairance

rénale du fondaparinux. Par conséquent, les concentrations d’Arixtra non liées ne devraient pas être

changées chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée. Aucun ajustement

posologique n'est nécessaire d’après les résultats des études pharmacocinétiques.

La pharmacocinétique du fondaparinux n'a pas été étudiée chez des patients ayant une insuffisance

hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4)

5.3 Données de sécurité pré-clinique

Les données non cliniques issues des études classiques de pharmacologie générale, de toxicité par

administration réitérée et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les

études chez l’animal ne permettent pas de conclure concernant la toxicité sur les fonctions de

reproduction du fait d’une exposition limitée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium

Eau pour préparations injectables

Acide chlorhydrique

Hydroxyde de sodium

6.2 Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres

médicaments.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas congeler.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Cylindre en verre de type I (1 ml) muni d'une aiguille 27 gauge x 12,7 mm et d’un capuchon

d’élastomère de bromobutyl ou chlorobutyl pour le piston.

Arixtra est disponible en boîte de 2, 7, 10 et 20 seringues pré-remplies. Il existe deux types de

seringues :

• Seringue avec un piston jaune et un système de sécurité automatique

• Seringue avec un piston jaune et un système de sécurité manuel.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation

L’injection sous-cutanée est réalisée de la même façon qu’avec une seringue classique.

Les solutions parentérales doivent être examinées visuellement avant administration afin de déceler la

présence de particules ou d’une coloration.

Les instructions pour auto-administration sont présentées dans la notice.

Le système de sécurité des seringues pré-remplies d’Arixtra a été conçu avec un système de sécurité

destiné à éviter les piqûres accidentelles après injection.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en

vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Viatris Healthcare Limited

Damastown Industrial Park,

Mulhuddart

Dublin 15,

DUBLIN

Irlande

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/02/206/005-008

EU/1/02/206/024

EU/1/02/206/025

EU/1/02/206/026

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L'AUTORISATION

Date de la première autorisation : 21 mars 2002

Date du dernier renouvellement : 21 mars 2007

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence

européenne du médicament http://www.ema.europa.eu

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Arixtra 2,5 mg/0,5 ml solution injectable, en seringue pré-remplie.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque seringue pré-remplie (0,5 ml) contient 2,5 mg de fondaparinux sodique.

Excipient(s) à effet notoire : Contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, et par conséquent

est considéré comme exempt de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

La solution est limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Prévention des événements thrombo-emboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du

membre inférieur de l’adulte, telle que fracture de hanche, prothèse de hanche ou chirurgie majeure du

genou.

Prévention des évènements thrombo-emboliques veineux en chirurgie abdominale chez les patients

adultes considérés comme étant à haut risque de complications thrombo-emboliques, en particulier

ceux subissant une chirurgie abdominale pour cancer (voir rubrique 5.1).

Prévention des évènements thrombo-emboliques veineux chez l’adulte considéré comme étant à haut

risque d’évènements thrombo-emboliques veineux, alité pour une affection médicale aiguë telle que :

insuffisance cardiaque et/ou trouble respiratoire aigu, et/ou maladie infectieuse ou inflammatoire

aiguës.

Traitement de l’angor instable ou de l’infarctus du myocarde sans sus décalage du segment ST

(AI/IDM ST-) chez les adultes pour lesquels une prise en charge par une stratégie invasive

(intervention coronaire percutanée : ICP) en urgence (<120 min) n’est pas indiquée (voir rubriques 4.4

et 5.1).

Traitement de l’infarctus du myocarde avec sus décalage du segment ST (IDM ST+) chez les adultes

soit pris en charge par un traitement thrombolytique soit ne relevant initialement d’aucune autre

technique de reperfusion.

Traitement de la thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë symptomatique des membres

inférieurs de l’adulte sans thrombose veineuse profonde associée (voir rubriques 4.2 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d'administration

Posologie

Patients bénéficiant d’une chirurgie orthopédique majeure ou d’une chirurgie abdominale

La posologie recommandée de fondaparinux est de 2,5 mg une fois par jour, administrée en post-

opératoire par injection sous-cutanée.

La dose initiale doit être administrée 6 heures après la fin de l'intervention chirurgicale, après

vérification de l'absence de saignement actif.

Le traitement sera poursuivi jusqu’à diminution du risque thrombo-embolique veineux, habituellement

jusqu’à déambulation du patient, au moins pendant 5 à 9 jours après l’intervention. Chez les patients

bénéficiant d’une chirurgie pour fracture de hanche, l’expérience montre que le risque thrombo-

embolique veineux persiste au-delà du 9

ème

jour post-opératoire. Chez ces patients, une prophylaxie

prolongée par fondaparinux sera envisagée pour une durée allant jusqu’à 24 jours supplémentaires

(voir rubrique 5.1).

Patients en milieu médical, à haut risque d’évènements thrombo-emboliques selon une évaluation du

risque individuel

La posologie recommandée de fondaparinux est de 2,5 mg une fois par jour, administrée par injection

sous-cutanée. Une durée de traitement de 6 à 14 jours a été cliniquement étudiée chez des patients en

milieu médical (voir rubrique 5.1).

Traitement de l'angor instable/de l'infarctus du myocarde sans sus décalage du segment ST (AI/IDM

ST-)

La posologie recommandée du fondaparinux est de 2,5 mg une fois par jour, administré par injection

sous-cutanée. Le traitement devra être initié le plus rapidement possible une fois le diagnostic établi et

sera poursuivi jusqu'à 8 jours au maximum, ou jusqu'à la sortie de l’hôpital si cette dernière intervient

avant ce terme.

Si un patient doit bénéficier d'une intervention coronaire percutanée (ICP), de l'héparine non

fractionnée (HNF), sera administrée, conformément aux pratiques cliniques standard, pendant l'ICP,

en tenant compte du risque potentiel de saignement présenté par le patient, incluant le temps écoulé

depuis la dernière injection de fondaparinux (voir rubrique 4.4). Le moment auquel l'injection sous-

cutanée de fondaparinux devra être recommencée après retrait du cathéter relève du jugement du

clinicien. Dans l'étude clinique pivot AI/IDM ST-, le traitement par fondaparinux n’a pas été repris

avant 2 heures après retrait du cathéter.

Traitement de l'infarctus du myocarde avec sus décalage du segment ST (IDM ST+)

La posologie recommandée du fondaparinux est de 2,5 mg une fois par jour. La première dose de

fondaparinux sera administrée par voie intraveineuse et les doses suivantes par injection sous-cutanée.

Le traitement devra être initié le plus rapidement possible une fois le diagnostic établi et sera poursuivi

jusqu'à 8 jours maximum, ou jusqu'à la sortie de l’hôpital si cette dernière intervient avant ce terme.

Si le patient doit bénéficier d’une intervention coronaire percutanée (ICP) non primaire, de l'héparine

non fractionnée (HNF) sera administrée, conformément aux pratiques cliniques standard, pendant

l'ICP, en tenant compte du risque potentiel de saignement du patient incluant le temps écoulé depuis

l'administration de la dernière dose de fondaparinux (voir rubrique 4.4). Le moment auquel l'injection

sous-cutanée de fondaparinux devra être reprise après retrait du cathéter relève du jugement du

clinicien. Dans l'étude clinique pivot IDM ST+, le traitement par fondaparinux n’a pas été repris avant

3 heures après retrait du cathéter.

• Patients bénéficiant d’une revascularisation chirurgicale par pontage aorto-coronarien (PAC)

Si le patient IDM ST+ ou AI/IDM ST- doit bénéficier d’une revascularisation chirurgicale par

pontage aorto-coronarien (PAC), le fondaparinux, si possible, ne devra pas être administré

pendant les 24 heures précédant l'acte chirurgical et ne pourra être réadministré que 48 heures

après.

Traitement de la thrombose veineuse superficielle

La dose recommandée de fondaparinux est de 2.5 mg une fois par jour, administrés par injection sous-

cutanée.

Les patients susceptibles de recevoir un traitement par fondaparinux 2,5 mg doivent présenter une

thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë, symptomatique, isolée, des membres inférieurs,

longue d’au moins 5 cm, confirmée par un examen échographique ou d’autres méthodes objectives.

Le traitement doit être instauré le plus rapidement possible après le diagnostic et après exclusion d’une

Thrombose Veineuse Profonde (TVP) concomitante ou d’une thrombose veineuse superficielle à 3 cm

ou moins de la jonction saphéno-fémorale.

Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 30 jours et au plus 45 jours chez les patients

présentant un risque élevé de complications thrombo-emboliques (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Les patients pourront s’auto-administrer le produit s’ils le souhaitent et sont capables de le faire. Les

médecins fourniront des instructions claires pour l’auto-injection.

• Patients subissant une chirurgie ou toute autre intervention invasive

Chez les patients présentant une thrombose veineuse superficielle et qui doivent subir une

intervention chirurgicale ou un autre geste chirurgical invasif, le fondaparinux ne doit pas être

administré, dans la mesure du possible, dans les 24 heures précédant l’intervention.

Le traitement par fondaparinux ne peut être repris qu’au moins 6 heures après l’intervention, à

condition que l’hémostase soit effective.

Populations particulières

Prévention des événements thrombo-emboliques veineux survenant après une intervention

chirurgicale

Chez les patients bénéficiant d’une chirurgie , l’heure d’administration de la première injection de

fondaparinux doit être strictement respectée chez les patients de 75 ans et plus, et/ou d’un poids

inférieur à 50 kg et/ou ayant une insuffisance rénale avec clairance de la créatinine comprise entre 20

et 50 ml/min.

La première injection de fondaparinux ne doit pas être administrée moins de 6 heures après la fin de

l’intervention chirurgicale. Cette injection ne sera pas effectuée avant que l'absence de saignement

actif n’ait été vérifiée (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

⚫ Prévention des ETV (événements thrombo-emboliques) - Chez les patients dont la clairance de la

créatinine est < 20 ml/min (voir rubrique 4.3), le fondaparinux ne doit pas être utilisé. Chez les

patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min, la posologie de

fondaparinux devra être réduite à 1,5 mg une fois par jour (voir rubriques 4.4 et 5.2). Aucune

réduction de posologie n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère

(clairance de la créatinine  50 ml/min).

⚫ Traitement de l'angor instable/IDM ST- et IDM ST+, le fondaparinux ne doit pas être administré

chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 20 ml/min (voir rubrique 4.3). Aucune

réduction de la posologie n'est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est >

20 ml/min.

• Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez

les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min (voir rubrique 4.3). La

posologie doit être diminuée à 1,5 mg une fois par jour chez les patients dont la clairance de la

créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min (voir rubriques 4.4 et 5.2). Aucune diminution de la

posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de

la créatinine > 50 ml/min). L’efficacité et la sécurité d’emploi d’une posologie de 1,5 mg n’ont pas

été étudiées (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

• Prévention des ETV et traitement de l’angor instable/IDMST- et IDMST+ - Aucune adaptation

posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à

modérée. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, le fondaparinux doit être

utilisé avec précaution : ce groupe de patients n’ayant pas été étudié (voir rubriques 4.4 et 5.2).

• Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Chez les patients présentant une insuffisance

hépatique sévère, l’efficacité et la sécurité d’emploi du fondaparinux n’ayant pas été étudiées, le

fondaparinux n’est pas recommandé chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Pédiatrie - L’utilisation du fondaparinux n’est pas recommandée chez l’enfant de moins de 17 ans,

étant donné l’insuffisance des données de tolérance et d’efficacité.

Faible poids corporel

• Prévention des ETV et traitement de l’angor instable/IDMST- et IDMST+ – Les patients d’un poids

inférieur à 50 kg ont un risque accru de saignement. L’élimination du fondaparinux diminuant avec

le poids, le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir rubrique 4.4.)

• Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Chez les patients d’un poids inférieur à 50 kg,

l’efficacité et la sécurité d’emploi du fondaparinux n’ayant pas été étudiées, le fondaparinux n’est

pas recommandé chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Mode d'administration

⚫ Administration sous-cutanée

Le fondaparinux doit être injecté par voie sous-cutanée profonde, le patient étant en position

allongée. Les sites d'injection doivent être alternés entre la ceinture abdominale antérolatérale et

postérolatérale, alternativement du côté droit et du côté gauche. Pour éviter toute perte de

médicament lors de l'utilisation de la seringue pré-remplie, ne pas purger la bulle d'air de la

seringue avant d'effectuer l'injection. L'aiguille doit être introduite perpendiculairement sur toute

sa longueur dans l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index ; ce pli cutané doit être

maintenu pendant toute la durée de l'injection.

⚫ Administration par voie intraveineuse (première injection chez les patients présentant un IDM

ST+ uniquement)

L'administration intraveineuse de fondaparinux devra être réalisée via une voie veineuse pré-

existante, soit directement dans la voie, soit en utilisant une mini poche de solution saline à 0,9 %

de petit volume (25 ou 50 ml). Pour éviter toute perte de médicament lors de l'utilisation de la

seringue pré-remplie de fondaparinux, ne pas purger la bulle d'air de la seringue avant d'effectuer

l'injection. Il faudra injecter de la solution saline en quantité suffisante dans le cathéter pour

s'assurer que le médicament a été administré dans sa totalité. En cas d'administration par mini

poche, la perfusion devra être maintenue pendant 1 à 2 minutes supplémentaires.

Pour des instructions supplémentaires sur l'utilisation, la manipulation et l'élimination, voir

rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

- hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

- saignement évolutif cliniquement significatif

- endocardite bactérienne aiguë

- insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine < 20 ml/min.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le fondaparinux ne doit pas être injecté par voie intramusculaire.

Hémorragie

Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution en cas de risque hémorragique accru, notamment

troubles acquis ou congénitaux de la coagulation (par exemple, numération plaquettaire

< 50 000/mm

), maladie ulcéreuse gastro-intestinale en poussée, hémorragie intracrânienne récente ou

dans les suites récentes d'une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique, et dans

les populations particulières mentionnées ci-dessous.

En prévention des évènements thrombo-emboliques veineux, les traitements susceptibles d’accroître le

risque hémorragique ne doivent pas être administrés en association avec le fondaparinux. Ces

traitements comprennent : désirudine, agents fibrinolytiques, antagonistes du récepteur GP IIb/IIIa,

héparine, héparinoïdes ou Héparines de Bas Poids Moléculaire (HBPM). Si un traitement concomitant

par antivitamine K est nécessaire, il sera administré selon les modalités définies à la rubrique 4.5. Les

autres médicaments antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique, dipyridamole, sulfinpyrazone,

ticlopidine ou clopidogrel) et les AINS doivent être utilisés avec précaution. Si l'association ne peut

être évitée, une surveillance particulière s'impose.

Pour le traitement de l'AI/IDM ST- et IDM ST+, le fondaparinux devra être utilisé avec précaution

chez les patients recevant un traitement concomitant par d'autres agents susceptibles d'accroître le

risque hémorragique (tels que les antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa ou les thrombolytiques).

Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution

chez les patients prenant en association d’autres médicaments augmentant le risque hémorragique.

Intervention coronaire percutanée (ICP) et risque de thrombus sur cathéter guidé

En cas d'ICP primaire chez les patients présentant un IDM ST+, l'utilisation de fondaparinux avant et

pendant l'ICP n'est pas recommandée. De la même manière chez les patients présentant un AI/IDM

ST- avec une affection mettant en jeu le pronostic vital qui requiert une revascularisation urgente,

l’utilisation de fondaparinux avant et pendant l’ICP n’est pas recommandée. Ces patients sont ceux

présentant un angor réfractaire ou récurrent associé à une déviation dynamique du segment ST, à une

insuffisance cardiaque, à des troubles majeurs du rythme mettant en jeu le pronostic vital ou à une

instabilité hémodynamique.

En cas d'ICP non primaire chez les patients présentant un AI/IDM ST- et IDM ST+, l'utilisation de

fondaparinux comme unique anticoagulant pendant l'ICP n'est pas recommandée en raison d’un risque

accru de thrombus sur cathéter guidé (voir études cliniques rubrique 5.1). Par conséquent, pendant une

ICP non primaire, l'HNF devra être ajoutée conformément aux pratiques médicales standard (voir

posologie en rubrique 4.2).

Patients atteints de thrombose veineuse superficielle

Avant d’instaurer un traitement par fondaparinux, la présence d’une thrombose veineuse superficielle

située à plus de 3 cm de la jonction saphéno-fémorale doit être confirmée par échographie de

compression ou d’autres méthodes objectives. Ces méthodes devront exclure également toute TVP

associée.

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation du fondaparinux 2,5 mg chez les patients

présentant une thrombose veineuse superficielle associée à une TVP ou présentant une thrombose

veineuse superficielle située à 3 cm ou moins de la jonction saphéno-fémorale (voir rubriques 4.2 et

5.1).

La tolérance et l’efficacité de la dose de 2,5 mg de fondaparinux n’ont pas été étudiées dans les

groupes de patients suivants : patients présentant une thrombose veineuse superficielle après

sclérothérapie ou comme complication de la pose d’une voie intraveineuse, patients ayant un

antécédent de thrombose veineuse superficielle au cours des 3 mois précédents, patients ayant un

antécédent de maladie thrombo-embolique au cours des 6 mois précédents, ou patients ayant un cancer

en cours d’évolution (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Rachianesthésie/Anesthésie péridurale

Chez les patients bénéficiant d’une chirurgie orthopédique majeure, des hématomes rachidiens ou

périduraux, susceptibles d'induire une paralysie prolongée ou permanente, ne peuvent être exclus lors

de l'administration du fondaparinux au décours d'une rachianesthésie/anesthésie péridurale ou d'une

ponction lombaire. Le risque de ces événements rares peut être augmenté par l'utilisation post-

opératoire prolongée de cathéters périduraux ou par l'administration concomitante d'autres

médicaments agissant sur l'hémostase.

Sujets âgés

Les sujets âgés présentent un risque accru de saignement. Une dégradation de la fonction rénale

apparaissant généralement avec l’âge, les patients âgés peuvent présenter une réduction de

l’élimination et un accroissement des concentrations plasmatiques de fondaparinux (voir rubrique 5.2).

Chez les patients âgés, le fondaparinux sera utilisé avec précaution (voir rubrique 4.2).

Sujets de faible poids

• Prévention des ETV et traitement de l’angor instable/IDMST- et IDMST+ - Les patients d’un

poids inférieur à 50 kg présentent un risque accru de saignement. L’élimination du fondaparinux

décroît avec la diminution du poids. Chez ces patients, le fondaparinux sera utilisé avec

précaution (voir rubrique 4.2).

• Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Aucune donnée clinique n’étant disponible

sur l’utilisation du fondaparinux dans le traitement de la thrombose veineuse superficielle chez les

patients d’un poids inférieur à 50 kg, le fondaparinux n’est pas recommandé chez ces patients

(voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

L’élimination du fondaparinux est essentiellement rénale.

• Prévention des ETV - Les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml/min

présentent un risque hémorragique accru ainsi qu’un risque accru d’évènements thrombo-

emboliques veineux et seront traités avec précaution (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2). Chez les

patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, les données cliniques

disponibles sont limitées.

• Traitement de l’angor instable/IDM ST- et IDM ST+ - Chez les patients dont la clairance de la

créatinine se situe entre 20 et 30 ml/min, les données disponibles sur l’utilisation du fondaparinux

à la dose de 2,5 mg une fois par jour en ce qui concerne le traitement des AI/IDM ST- et IDM

ST+ sont limitées. Par conséquent, il incombe au médecin d'évaluer si le bénéfice attendu du

traitement est supérieur au risque encouru (voir rubriques 4.2 et 4.3).

• Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez

les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min (voir rubrique 4.3). La

posologie doit être diminuée à 1,5 mg une fois par jour chez les patients dont la clairance de la

créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min (voir rubriques 4.2 et 5.2). L’efficacité et la sécurité

d’emploi d’une posologie de 1,5 mg n’ont pas été étudiées.

Insuffisance hépatique sévère

• Prévention des ETV et traitement de l’angor instable/IDMST- et IDMST+- Aucune adaptation

posologique du fondaparinux n'est nécessaire. Cependant l’utilisation du fondaparinux doit être

envisagée avec précaution en raison d'un risque hémorragique accru dû à la déficience en facteurs

de coagulation chez ces patients (voir rubrique 4.2).

• Traitement de la thrombose veineuse superficielle - Aucune donnée clinique n’étant disponible

sur l’utilisation du fondaparinux dans le traitement de la thrombose veineuse superficielle chez les

patients présentant une insuffisance hépatique sévère, le fondaparinux n’est pas recommandé chez

ces patients (voir rubrique 4.2).

Patients ayant une Thrombocytopénie Induite par l’Héparine

Le fondaparinux doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de TIH

(Thrombocytopénie Induite par l’Héparine). L’efficacité et la tolérance du fondaparinux n’ont pas été

étudiées de façon formelle chez des patients ayant une TIH de type II. Le fondaparinux ne se lie pas au

facteur 4 plaquettaire et il n’existe habituellement pas de réaction croisée avec le sérum des patients

ayant une Thrombocytopénie Induite par l’Héparine (TIH) de type II. Toutefois, de rares déclarations

spontanées de TIH chez les patients traités par fondaparinux ont été rapportées.

Allergie au latex

L’embout protecteur de l’aiguille de la seringue pré-remplie peut contenir du latex de caoutchouc naturel

susceptible de provoquer des réactions allergiques chez les personnes hypersensibles au latex.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L’association du fondaparinux avec des traitements susceptibles d’accroître le risque hémorragique

augmente le risque de saignement (voir rubrique 4.4).

Les anticoagulants oraux (warfarine), les antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique), les

AINS (piroxicam) et la digoxine n'ont pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du

fondaparinux. La dose de fondaparinux (10 mg) utilisée dans les études d’interaction était plus élevée

que la dose recommandée dans les indications actuelles. Le fondaparinux n'a pas modifié l’effet de la

warfarine sur l’INR, ni le temps de saignement sous traitement par acide acétylsalicylique ou

piroxicam, ni la pharmacocinétique de la digoxine à l'état d'équilibre.

Relais par un autre médicament anticoagulant

Si un relais doit être initié avec de l’héparine ou une HBPM, la première injection sera, en règle

générale, administrée 24 heures après la dernière injection de fondaparinux.

Si un relais par les antivitamines K est nécessaire, le traitement par le fondaparinux doit être poursuivi

jusqu’à ce que l’INR soit dans la zone cible.

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études conduites chez l'animal ne sont pas suffisantes pour exclure un effet sur la gestation, le

développement embryonnaire ou fœtal, la mise bas ou le développement post-natal, du fait d’une

exposition limitée. Il n'existe pas de donnée suffisamment pertinente concernant l'administration du

fondaparinux chez la femme enceinte. Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte

à moins d’une nécessité absolue.

Allaitement

Chez le rat, le fondaparinux est excrété dans le lait mais il n'existe pas de données concernant un

éventuel passage du fondaparinux dans le lait maternel. L’allaitement n’est pas recommandé pendant

le traitement par fondaparinux. L'absorption orale par l'enfant est cependant peu probable.

Fécondité

Aucune donnée de l'effet du fondaparinux sur la fertilité chez l'homme n'est disponible,

Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet sur la fertilité.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés avec le fondaparinux sont des

complications à type de saignement (dans diverses localisations incluant de rares cas de saignements

intracrâniens/intracérébraux ou rétropéritonéaux) et d’anémie.

Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un risque accru d’hémorragie

(voir rubrique 4.4.).

La tolérance du fondaparinux a été évaluée chez :

- 3 595 patients en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur traités pour une durée

maximale de 9 jours (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml et Arixtra 2,5 mg/0,5 ml),

- 327 patients en chirurgie pour fracture de hanche traités pendant 3 semaines après un traitement

prophylactique initial d’une semaine (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml et Arixtra 2,5 mg/0,5 ml),

- 1 407 patients en chirurgie abdominale traités pour une durée maximale de 9 jours

(Arixtra 1,5 mg/0,3 ml et Arixtra 2,5 mg/0,5 ml),

- 425 patients en milieu médical, à risque d’évènements thrombo-emboliques, traités jusqu’à

14 jours (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml et Arixtra 2,5 mg/0,5 ml),

- 10 057 patients traités pour un AI ou un syndrome coronaire aigu sans sus décalage du segment

ST (SCA ST-) (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml),

- 6 036 patients traités pour un syndrome coronaire aigu avec sus décalage du segment ST (SCA

ST+) (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml),

- 2 517 patients traités pour des événements thrombo-emboliques veineux et traités par

fondaparinux pendant en moyenne 7 jours (Arixtra 5 mg/0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/0,6 ml et

Arixtra 10 mg/0,8 ml).

Ces effets indésirables doivent être interprétés au regard du contexte chirurgical et médical. Le profil

des effets indésirables rapportés dans le programme de développement dans le SCA concorde avec

celui des effets indésirables rapportés dans le cadre de la prophylaxie des évènements thrombo-

emboliques veineux.

Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous par classe-organe et par fréquence. Les fréquences

sont définies comme suit : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100, < 1/10), peu fréquent ( 1/1 000,

< 1/100), rare ( 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).

Classe de systèmes

d’organes

MedDRA

Fréquent

(≥ 1/100, < 1/10)

Peu fréquent

(≥ 1/1 000, < 1/100)

Rare

(≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Infections et

infestations

infections de la

cicatrice chirurgicale

Affections

hématologiques et du

système lymphatique

anémie, hémorragie

post-opératoire,

hémorragie utéro-

vaginale

, hémoptysie,

hématurie, hématome,

saignement gingival,

purpura, épistaxis,

saignement gastro-

intestinal,

hémarthrose

saignement oculaire

ecchymose

thrombopénie,

thrombocytémie,

anomalie plaquettaire,

trouble de la

coagulation

saignements

rétropéritonéaux

saignements

hépatiques,

intracrâniens/intracéréb

raux

Affections du système

immunitaire

réaction allergique

(incluant de très rares

cas d’angio-œdème, de

réaction

anaphylactoïde/anaphyl

actique)

Troubles du

métabolisme et de la

nutrition

hypokaliémie, azote

non protéique (ANP)

augmenté

Affections du système

nerveux

céphalées

anxiété, confusion,

étourdissement,

somnolence, vertige

Affections vasculaires

hypotension

Classe de systèmes

d’organes

MedDRA

Fréquent

(≥ 1/100, < 1/10)

Peu fréquent

(≥ 1/1 000, < 1/100)

Rare

(≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

dyspnée

toux

Affections gastro-

intestinales

nausées,

vomissements

douleur abdominale,

dyspepsie, gastrite,

constipation, diarrhées

Affections

hépatobiliaires

anomalie de la

fonction hépatique,

augmentation des

enzymes hépatiques

bilirubinémie

Affections de la peau

et du tissu

sous-cutané

éruption

érythémateuse, prurit

Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

œdème, œdème

périphérique, douleur,

fièvre, douleur

thoracique,

suintement de la

cicatrice

réaction au site

d’injection, douleur

dans les jambes,

fatigue, rougeurs,

syncope, bouffées de

chaleur, œdème génital

(1)

ANP signifie azote non protéique comme l’urée, l’acide urique, l’acide aminé, etc.

* Les effets indésirables liés au médicament se sont produits sur les dosages élevés de 5 mg/0,4 ml,

7,5 mg/0,6 ml et 10 mg/0,8 ml.

Arixtra 2,5 mg/0,5 ml

Des saignements sont fréquemment rapportés chez les patients présentant un AI/IDM ST- et IDM

ST+. Dans l'étude de phase III réalisée chez les patients présentant un AI/IDM ST-, l'incidence des

saignements jugés majeurs a été de 2,1 % (fondaparinux) vs 4,1 % (énoxaparine) jusqu'au 9

ème

jour

inclus. Dans l’étude de phase III réalisée chez les patients présentant un IDM ST+, l’incidence des

hémorragies jugées sévères selon les critères TIMI modifiés a été de 1,1 % (fondaparinux) vs 1,4 %

(contrôle [HNF/placebo]) jusqu'au 9

ème

jour inclus.

Dans l'étude de phase III réalisée chez les patients présentant un AI/IDM ST-, les effets indésirables

les plus fréquemment rapportés autres que les saignements (rapportés chez au moins 1 % des sujets

recevant le fondaparinux) ont été : céphalée, douleur thoracique et fibrillation auriculaire.

Dans l’étude de phase III réalisée chez les patients présentant un IDM ST+, les effets indésirables les

plus fréquemment rapportés autres que les saignements (chez au moins 1 % des patients traités par

fondaparinux), ont été : fibrillation auriculaire, fièvre, douleur thoracique, céphalée, tachycardie

ventriculaire, vomissement et hypotension.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé

sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe

4.9 Surdosage

L'administration de doses de fondaparinux supérieures à celles recommandées peut conduire à une

augmentation du risque de saignement. Il n’existe pas d’antidote connu au fondaparinux.

Un surdosage associé à des complications hémorragiques doit conduire à l'arrêt du traitement et à la

recherche de l’origine du saignement. L'instauration d'un traitement approprié tel que l’hémostase

chirurgicale, la transfusion de sang ou de plasma frais, ou la plasmaphérèse, doit être envisagée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agent anti-thrombotique.

Code ATC : B01AX05

Effets pharmacodynamiques

Le fondaparinux est un inhibiteur synthétique et sélectif du Facteur X activé (Xa). L’activité

antithrombotique du fondaparinux est le résultat de l’inhibition sélective du Facteur Xa par

l’antithrombine III (ATIII). En se liant sélectivement à l’ATIII, le fondaparinux potentialise (environ

300 fois) l'inhibition naturelle du Facteur Xa par l’ATIII. L'inhibition du Facteur Xa interrompt la

cascade de la coagulation, en inhibant aussi bien la formation de la thrombine que le développement

du thrombus. Le fondaparinux n’inactive pas la thrombine (Facteur II activé) et n’a pas d’effet sur les

plaquettes.

A la dose de 2,5 mg, le fondaparinux ne modifie pas les tests de coagulation de routine tels que le

temps de céphaline activé (TCA), l'« activated clotting time» ou temps de coagulation activé (ACT) ou

le taux de prothrombine (TP) /International Normalised Ratio (INR) dans le plasma, ni le temps de

saignement ou l'activité fibrinolytique. Toutefois, de rares déclarations spontanées d’élévation du TCA

ont été enregistrées.

Il n’existe habituellement pas de réaction croisée entre le fondaparinux et le sérum des patients ayant

une thrombopénie induite par l’héparine (TIH). De rares cas de TIH ont toutefois été rapportés

spontanément chez des patients traités par fondaparinux.

Etudes cliniques

Prévention pour une durée maximum de 9 jours des événements thrombo-emboliques veineux

en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur

Le programme de développement clinique du fondaparinux a été conçu pour démontrer l’efficacité du

fondaparinux dans la prévention des événements thrombo-emboliques veineux (ETV), c'est-à-dire :

thromboses veineuses profondes (TVP) proximales et distales et embolies pulmonaires (EP) en

chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur, telle que fracture de hanche, prothèse de hanche

ou chirurgie majeure du genou.

Plus de 8000 patients ont été étudiés dans des essais cliniques contrôlés de phases II et III (fracture de

hanche : 1711 patients, prothèse de hanche : 5829 patients, chirurgie majeure du genou : 1367

patients). Le fondaparinux 2,5 mg une fois par jour débuté 6 à 8 heures après l’intervention était