ANNEXE I

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Eliquis 2,5 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 2,5 mg d’apixaban

Excipient(s) à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé à 2,5 mg contient 51 mg de lactose (voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé)

Comprimés jaunes, ronds (diamètre de 6 mm), gravés avec 893 sur une face et 2½ sur l’autre face.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Adultes

Prévention des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients adultes ayant

bénéficié d’une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou.

Prévention de l’accident vasculaire cérébral (AVC) et de l’embolie systémique chez les patients

adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) et présentant un ou plusieurs facteur(s) de

risque tels que : antécédent d’AVC ou d’accident ischémique transitoire (AIT) ; âge ≥ 75 ans ;

hypertension artérielle ; diabète ; insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA ≥ II).

Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l’embolie pulmonaire (EP), et prévention

de la récidive de TVP et d’EP chez l’adulte (voir rubrique 4.4. pour les patients ayant une EP

hémodynamiquement instable).

Population pédiatrique

Traitement des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) et prévention de la récidive d’ETEV

chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Prévention des ETEV (pETEV) : chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou

chez les adultes

La dose recommandée d’apixaban est de deux prises orales quotidiennes de 2,5 mg. La première dose

doit être prise 12 à 24 heures après l’intervention chirurgicale.

Le médecin déterminera l’heure de prise dans l’intervalle d’administration de 12 à 24 heures après

l’intervention chirurgicale, en fonction des bénéfices potentiels sur la prévention des évènements

thromboemboliques veineux et des risques de saignement post-chirurgical d’un traitement

anticoagulant plus ou moins précoce.

Chez les patients bénéficiant d’une chirurgie pour prothèse totale de hanche

La durée de traitement recommandée est de 32 à 38 jours.

Chez les patients bénéficiant d’une chirurgie pour prothèse totale de genou

La durée de traitement recommandée est de 10 à 14 jours.

Prévention de l’accident vasculaire cérébral (AVC) et de l’embolie systémique chez les patients

adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV)

La dose recommandée d’apixaban est de deux prises orales de 5 mg par jour.

Diminution de dose

La dose recommandée d’apixaban est de 2,5 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients

atteints de FANV et présentant au moins deux des caractéristiques suivantes : âge ≥ 80 ans, poids

corporel ≤ 60 kg, ou créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L).

Le traitement doit être poursuivi à long-terme.

Traitement de la TVP, traitement de l’EP et prévention de la récidive de TVP et d’EP (tETEV) chez les

adultes

La dose recommandée d’apixaban pour le traitement de la TVP aiguë et le traitement de l’EP est de

10 mg par voie orale deux fois par jour durant les 7 premiers jours suivis de 5 mg par voie orale deux

fois par jour. Selon les recommandations médicales actuelles, une durée de traitement courte (au

moins 3 mois) sera fondée sur des facteurs de risque transitoires (par exemple une chirurgie récente,

un traumatisme, une immobilisation).

La dose recommandée d’apixaban pour la prévention de la récidive de TVP et d’EP est de 2,5 mg par

voie orale deux fois par jour. Lorsqu’une prévention de la récidive de TVP et d’EP est indiquée, la

dose de 2,5 mg deux fois par jour sera instaurée à l'issue de 6 mois de traitement par apixaban 5 mg

deux fois par jour ou par un autre anticoagulant, tel qu’indiqué dans le tableau 1 ci-dessous (voir

également rubrique 5.1).

Tableau 1 : Recommandation de dose (tETEV)

Schéma d'administration

Dose maximale

quotidienne

Traitement de la TVP ou de l’EP

10 mg deux fois par jour

durant les 7 premiers jours

20 mg

suivis de 5 mg deux fois par

jour

10 mg

Prévention de la récidive de TVP et/ou

d’EP à l'issue de 6 mois de traitement

pour une TVP ou une EP

2,5 mg deux fois par jour

5 mg

La durée du traitement global sera personnalisée après évaluation rigoureuse du bénéfice du traitement

par rapport au risque d'hémorragie (voir rubrique 4.4).

Traitement des ETEV et prévention de la récidive d’ETEV chez les patients pédiatriques

Le traitement par apixaban chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans doit être

instauré à l’issue d’un traitement anticoagulant initial par voie parentéraled’au moins 5 jours(voir

rubrique 5.1).

Le traitement par apixaban chez les patients pédiatriques repose sur un schéma posologique défini par

palier en fonction du poids. La dose recommandée d’apixaban chez les patients pédiatriques pesant

≥ 35 kg est indiquée dans le tableau 2.

Tableau 2 : Recommandation de dose pour le traitement des ETEV et la prévention de la

récidive d’ETEV chez les patients pédiatriques pesant ≥ 35 kg

Jours 1 à 7

Jour 8 et au-delà

Poids corporel

(kg)

Schéma

d’administration

Dose maximale

quotidienne

Schéma

d’administration

Dose maximale

quotidienne

≥ 35

10 mg deux fois

par jour

20 mg

5 mg deux fois par

jour

10 mg

Pour les patients pédiatriques pesant < 35 kg, consulter le résumé des caractéristiques du produit pour

Eliquis granulés en gélules à ouvrir et Eliquis granulés enrobés en sachet.

Sur la base des recommandations de traitement des ETEV dans la population pédiatrique, la durée du

traitement global doit être personnalisée après évaluation rigoureuse du bénéfice du traitement et du

risque d’hémorragie (voir rubrique 4.4).

Oubli d’une dose chez les patients adultes et pédiatriques

Une dose oubliée le matin doit être prise dès que le patient s’en aperçoit, et peut être prise en même

temps que la dose du soir. Une dose oubliée le soir ne peut être prise qu’au cours de la même soirée, le

patient ne doit pas prendre deux doses le lendemain matin. Le patient doit continuer dès le lendemain

son traitement habituel d’une dose deux fois par jour, conformément à la prescription.

Relais de traitement

Le passage d’un traitement anticoagulant par voie parentérale à Eliquis (et vice versa) peut se faire à

l'heure prévue de la dose suivante (voir rubrique 4.5). Ces traitements ne doivent pas être administrés

simultanément.

Relais d’un anti-vitamine K (AVK) par Eliquis

Lorsque les patients passent d’un traitement par anti-vitamine K (AVK) à Eliquis, le traitement par

warfarine ou par un autre AVK doit être interrompu et le traitement par Eliquis doit débuter dès que

l’INR (international normalised ratio) est < 2.

Relais d’Eliquis par un AVK

Lorsque les patients passent d’Eliquis à un AVK, le traitement par Eliquis doit être poursuivi pendant

au moins 2 jours après le début du traitement par AVK. Après 2 jours de co-administration d’Eliquis et

de l’AVK, l’INR doit être mesuré avant la dose suivante prévue d’Eliquis. La co-administration

d’Eliquis et de l’AVK doit être poursuivie jusqu’à ce que l’INR soit ≥ 2.

Sujets âgés

pETEV et tETEV – aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2).

FANV – aucun ajustement posologique n’est nécessaire, sauf si les critères de diminution de dose sont

présents (voir Diminution de dose au début de la rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Patients adultes

Chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, les recommandations

suivantes s’appliquent :

- pour la prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche

ou de genou (pETEV), pour le traitement de la TVP, le traitement de l’EP et la prévention d’une

récidive de TVP et d’EP (tETEV), aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir

rubrique 5.2).

- pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients

atteints de FANV et présentant une créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L) associée

à un âge de ≥ 80 ans ou un poids corporel ≤ 60 kg, une réduction de dose est nécessaire (voir la

sous-rubrique ci-dessusintitulée Diminution de dose). En l’absence d’autres critères de

réduction de dose (âge, poids corporel), aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir

rubrique 5.2).

Chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à

29 mL/min), les recommandations suivantes s’appliquent (voir rubriques 4.4 et 5.2) :

- pour la prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche

ou de genou (pETEV), pour le traitement de la TVP, le traitement de l’EP et la prévention d’une

récidive de TVP et d’EP (tETEV), apixaban sera utilisé avec précaution ;

- pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients

atteints de FANV, les patients doivent recevoir la dose faible d’apixaban, soit 2,5 mg deux fois

par jour.

On ne dispose d'aucune expérience clinique chez les patients présentant une clairance de la créatinine

< 15 mL/min ni chez les patients dialysés, apixaban n’est donc pas recommandé (voir rubriques 4.4

et 5.2).

Population pédiatrique

Sur la base des données disponibles pour les adultes et des données limitées chez les patients

pédiatriques (voir rubrique 5.2), aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients

pédiatriques présentant une insuffisance rénale légère à modérée. L’apixaban n’est pas recommandé

chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4)

Insuffisance hépatique

Eliquis est contre-indiqué chez les patients adultes présentant une atteinte hépatique associée à une

coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique 4.3).

Il n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir

rubriques 4.4 et 5.2).

Il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou

modérée (Child Pugh A ou B). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients

présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Les patients ayant un taux d'enzymes hépatiques élevé (alanine aminotransférase (ALAT)/aspartate

aminotransférase (ASAT) > 2 x Limite Supérieure de la Normale [LSN]) ou un taux de bilirubine

totale ≥ 1,5 x LSN ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, Eliquis doit être utilisé avec

précaution dans cette population (voir rubriques 4.4 et 5.2). Avant initiation du traitement par Eliquis,

la fonction hépatique doit être évaluée.

L’apixaban n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique.

Poids corporel

pETEV et tETEV – Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les adultes (voir

rubriques 4.4 et 5.2).

FANV - Aucun ajustement posologique n’est nécessaire, sauf si les critères de diminution de dose sont

atteints (voir Diminution de dose au début de la rubrique 4.2).

L’administration d’apixaban chez les patients pédiatriques repose sur un schéma posologique à dose

fixe, défini par palier en fonction du poids (voir rubrique 4.2).

Sexe

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Patients subissant une ablation par cathéter (FANV)

Les patients peuvent continuer à utiliser apixaban lors d'une ablation par cathéter (voir rubriques 4.3,

4.4 et 4.5).

Patients bénéficiant d'une cardioversion

L’apixaban peut être initié ou poursuivi chez les patients adultes atteints de FANV susceptibles de

bénéficier d’une cardioversion.

Chez les patients non préalablement traités par anticoagulants, l’exclusion du thrombus auriculaire

gauche utilisant une approche guidée par imagerie (par exemple une échocardiographie

transœsophagienne (ETO) ou une tomodensitométrie (TDM)) avant la cardioversion doit être

envisagée, conformément aux directives médicales établies.

Pour les patients initiant un traitement par apixaban, 5 mg doivent être administrés deux fois par jour

pendant au moins 2,5 jours (5 doses uniques) avant la cardioversion afin de garantir une

anticoagulation adéquate (voir rubrique 5.1). Le schéma posologique doit être réduit à 2,5 mg

d'apixaban administrés deux fois par jour pendant au moins 2,5 jours (5 doses uniques) si le patient

répond aux critères de réduction de dose (voir rubriques Diminution de dose et Insuffisance rénale).

Si une cardioversion est nécessaire avant l'administration de 5 doses d'apixaban, une dose de charge de

10 mg doit être administrée, suivie de 5 mg deux fois par jour. Le schéma posologique doit être réduit

à une dose de charge de 5 mg suivie de 2,5 mg deux fois par jour si le patient répond aux critères de

réduction de dose (voir rubriques Diminution de dose et Insuffisance rénale). L'administration de la

dose de charge doit être administrée au moins 2 heures avant la cardioversion (voir rubrique 5.1).

Pour tous les patients subissant une cardioversion, la confirmation que le patient a pris apixaban tel

que prescrit doit être obtenue avant la cardioversion. Les décisions sur l'initiation et la durée du

traitement doivent prendre en compte les recommandations établies pour le traitement anticoagulant

chez les patients subissant une cardioversion.

Patients atteints de FANV et d'un syndrome coronaire aigu (SCA) et/ou ayant subi une intervention

coronarienne percutanée (ICP)

Il existe une expérience limitée du traitement par apixaban à la dose recommandée pour les patients

atteints de FANV en association avec des agents anti plaquettaires chez les patients présentant un SCA

et/ou ayant subi une ICP après hémostase (voir rubriques 4.4, 5.1).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’Eliquis chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans

n’ont pas été établies dans les indications autres que le traitement des évènements thromboemboliques

veineux (ETEV) et la prévention de la récidive d’ETEV. Aucune donnée n’est disponible chez les

nouveau-nés et pour d’autres indications (voir également rubrique 5.1). Par conséquent, Eliquis n’est

pas recommandé pour une utilisation chez les nouveau-nés et les patients pédiatriques âgés de 28 jours

à moins de 18 ans dans les indications autres que le traitement des évènements thromboemboliques

veineux (ETEV) et la prévention de la récidive d’ETEV.

La sécurité et l’efficacité d’Eliquis chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas

encore été établies pour l’indication de prévention des thromboembolies. Les données actuellement

disponibles concernant la prévention des thromboembolies sont décrites à la rubrique 5.1, mais aucune

recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration chez les patients adultes et pédiatriques

Voie orale

Eliquis doit être avalé avec de l’eau, pendant ou en dehors des repas.

Pour les patients incapables d'avaler des comprimés entiers, les comprimés d’Eliquis peuvent être

écrasés et mis en suspension dans de l'eau, ou du glucose à 5 %, ou du jus de pomme ou encore

mélangés dans de la compote de pomme et immédiatement administrés par voie orale (voir la

rubrique 5.2). De manière alternative, les comprimés d’Eliquis peuvent être écrasés et mis en

suspension dans 60 ml d'eau ou dans du glucose à 5 %, et immédiatement administrés par une sonde

nasogastrique (voir la rubrique 5.2).

Les comprimés écrasés d'Eliquis sont stables dans l'eau, le glucose à 5 %, le jus de pomme, et la

compote de pomme pour une durée de 4 heures.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Saignement actif cliniquement significatif.

• Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement

significatif (voir rubrique 5.2).

• Lésion ou affection, si considérée comme un facteur de risque significatif d’hémorragie

majeure. Ceci peut inclure : ulcère gastro-intestinal actif ou récent, présence d’une affection

maligne à risque hémorragique élevé, lésion cérébrale ou rachidienne récente, chirurgie

cérébrale, rachidienne ou ophtalmologique récente, hémorragie intracrânienne récente, varices

œsophagiennes connues ou suspectées, malformations artérioveineuses, anévrisme vasculaire ou

anomalies vasculaires intrarachidiennes ou intracérébrales majeures.

• Traitement concomitant avec d’autres anticoagulants, par exemple héparine non fractionnée

(HNF), héparine de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, etc.), dérivé de l’héparine

(fondaparinux, etc.), anticoagulants oraux (warfarine, rivaroxaban, dabigatran étexilate, etc.),

sauf dans les cas spécifiques d’un relais de traitement anticoagulant (voir rubrique 4.2), lorsque

l’HNF est administrée à des doses nécessaires pour maintenir la perméabilité d’un cathéter

veineux ou artériel central ou lorsque l’HNF est administrée pendant l’ablation par cathéter pour

une fibrillation atriale (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Risque hémorragique

Comme avec d’autres anticoagulants, les patients traités par apixaban doivent faire l’objet d’une

surveillance étroite à la recherche de signes hémorragiques. Il est recommandé de l'utiliser avec

précaution dans les situations où le risque d’hémorragie est augmenté. Le traitement par l'apixaban

doit être interrompu en cas de survenue d’hémorragie sévère (voir rubriques 4.8 et 4.9).

Bien que le traitement par apixaban ne nécessite pas de surveillance de routine de l’exposition, un test

quantitatif étalloné anti-Facteur Xa peut être utile dans certaines situations exceptionnelles au cours

desquelles la connaissance de l’exposition à l’apixaban peut contribuer à la prise de décisions

cliniques, par exemple en cas de surdosage ou d'intervention chirurgicale d’urgence (voir

rubrique 5.1).

Un agent de réversion spécifique (andexanet alfa) antagonisant les effets pharmacodynamiques de

l’apixaban est disponible pour les adultes. Toutefois, sa sécurité et son efficacité n’ont pas été établies

chez les patients pédiatriques (consulter le résumé des caractéristiques du produit de l’andexanet alfa).

La transfusion de plasma frais congelé, l'administration d’un concentré de complexe prothrombinique

(CCP) ou du facteur VIIa recombinant peut être envisagée. Cependant, il n’y a aucune expérience

clinique de l’utilisation d’un CCP contenant 4 facteurs pour contrôler des saignements chez les

patients pédiatriques et adultes ayant reçu de l’apixaban.

Interactions avec d’autres médicaments affectant l’hémostase

Compte tenu de la majoration du risque hémorragique, un traitement concomitant par d’autres

anticoagulants est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).

L’utilisation concomitante d’apixaban et d’agents antiagrégants plaquettaires augmente le risque

hémorragique (voir rubrique 4.5).

Des précautions doivent être prises si les patients sont traités simultanément par des inhibiteurs

sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRI) ou des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et

de la noradrénaline (SNRI) ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l’acide

acétylsalicylique.

Après une intervention chirurgicale, l’administration concomitante d’autres inhibiteurs de l’agrégation

plaquettaire et d'apixaban n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Chez les patients atteints de fibrillation atriale et d’affections justifiant une monothérapie ou une

bithérapie par des antiagrégants plaquettaires, une évaluation approfondie des bénéfices potentiels par

rapport aux risques éventuels doit être effectuée avant d’associer ce type de traitement avec l'apixaban.

Au cours d’une étude clinique menée chez des patients adultes atteints de fibrillation atriale,

l’utilisation concomitante d’Acide Acétyl Salicylique (AAS) a augmenté le risque d’hémorragie

majeure sous apixaban de 1,8 % par an à 3,4 % par an, et a majoré le risque hémorragique sous

warfarine de 2,7 % par an à 4,6 % par an. Dans cette étude clinique, l’utilisation de la bithérapie

antiagrégante plaquettaire concomitante a été limitée (2,1 %) (voir rubrique 5.1).

Une étude clinique a été menée pendant 6 mois chez des patients atteints de fibrillation atriale avec un

SCA et/ou ayant subi une ICP, traités par un inhibiteur du P2Y12, avec ou sans AAS, et par un

anticoagulant oral (apixaban ou AVK). L'utilisation concomitante d'AAS a augmenté le risque

d'hémorragie majeure ou NMCP (non majeure cliniquement pertinente) selon la définition de l'ISTH

(International Society on Thrombosis and Hemostasis) de 16,4 % par an à 33,1 % par an chez les

patients traités par apixaban (voir rubrique 5.1).

Au cours d’une étude clinique menée chez des patients à haut risque ayant présenté un syndrome

coronaire aigu sans fibrillation atriale, présentant de multiples comorbidités cardiaques et non

cardiaques, traités par l’AAS ou l’association de l’AAS et du clopidogrel, une augmentation

significative du risque d’hémorragie majeure selon la définition de l’ISTH a été observée avec

l’apixaban (5,13 % par an) par rapport au placebo (2,04 % par an).

Dans l’étude CV185325, aucun événement hémorragique cliniquement important n’a été rapporté chez

les 12 patients pédiatriques traités par l’administration concomitante d’apixaban et d’AAS ≤ 165 mg

par jour.

Utilisation de thrombolytiques pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux ischémiques

aigus

Il n’existe qu’une très faible expérience de l’utilisation de thrombolytiques pour le traitement des

accidents vasculaires cérébraux ischémiques aigus chez les patients recevant l'apixaban (voir

rubrique 4.5).

Patients porteurs de valves cardiaques artificielles

La sécurité et l’efficacité de l’apixaban n’ont pas été étudiées chez les patients porteurs de prothèses

valvulaires cardiaques, atteints ou non de fibrillation atriale. Par conséquent, l’utilisation d’apixaban

n’est pas recommandée chez ces patients.

L’apixaban n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques porteurs de prothèses valvulaires

cardiaques ; par conséquent, l’utilisation de l’apixaban n’est pas recommandée.

Patients souffrant du syndrome des antiphospholipides

Les anticoagulants oraux à action directe (AOD) y compris l'apixaban ne sont pas recommandés pour

les patients présentant des antécédents de thrombose auxquels on a diagnostiqué un syndrome des

antiphospholipides. En particulier pour les patients testés triplement positifs (anticoagulant du lupus,

anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par AOD pourrait être

associé à des taux d’événements thrombotiques récurrents supérieurs à ceux observés en cas de

traitement par un antagoniste de la vitamine K.

Interventions chirurgicales et procédures invasives

L'apixaban doit être interrompu au moins 48 heures avant une chirurgie programmée ou une procédure

invasive comportant un risque hémorragique modéré ou élevé. Ces procédures comprennent les

interventions pour lesquelles la probabilité d’une hémorragie cliniquement significative ne peut pas

être exclue ou pour lesquelles le risque hémorragique serait inacceptable.

L'apixaban doit être interrompu au moins 24 heures avant une chirurgie programmée ou une procédure

invasive comportant un risque hémorragique faible. Ces procédures comprennent les interventions

pour lesquelles toute hémorragie susceptible de survenir doit être minime, de localisation non critique

ou facilement contrôlée.

Si l’intervention chirurgicale ou la procédure invasive ne peut pas être retardée, des précautions

doivent être prises en tenant compte de l’augmentation du risque hémorragique. Ce risque

hémorragique doit être évalué par rapport à l’urgence de l’intervention.

Après une procédure invasive ou une intervention chirurgicale, le traitement par apixaban doit être

repris dès que possible, si la situation clinique le permet et si une hémostase adéquate a été établie

(pour la cardioversion voir rubrique 4.2).

Pour les patients subissant une ablation par cathéter pour fibrillation atriale, le traitement par apixaban

ne doit pas être interrompu (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Interruption temporaire

L’interruption d’un traitement anticoagulant, notamment par apixaban, en raison d'une hémorragie

active, d’une intervention chirurgicale programmée ou d’une procédure invasive expose les patients à

une majoration du risque de thrombose. Les interruptions de traitement doivent être évitées, et dans le

cas où une anticoagulation par apixaban doit être suspendue temporairement quelle que soit la raison,

le traitement doit être repris dès que possible.

Anesthésie péridurale/rachidienne ou ponction

La réalisation d’une anesthésie neuroaxiale (rachidienne/péridurale) ou d’une ponction

lombaire/péridurale chez les patients traités par des médicaments antithrombotiques en prévention de

complications thromboemboliques entraîne un risque d’apparition d’un hématome péridural ou

rachidien pouvant provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Le risque de ces évènements

peut être majoré par l’utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l’utilisation

concomitante de médicaments modifiant l’hémostase. Les cathéters périduraux ou intrathécaux à

demeure doivent être retirés au minimum 5 heures avant la première administration d’apixaban. Le

risque peut également être augmenté en cas de ponctions lombaires ou péridurales répétées ou

traumatiques. Les patients doivent être surveillés fréquemment à la recherche de signes et symptômes

d’atteinte neurologique (ex, engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins

ou de la vessie). Si un trouble neurologique est identifié, il est nécessaire de poser un diagnostic et de

traiter en urgence. Avant toute intervention neuroaxiale, le médecin devra évaluer le bénéfice potentiel

par rapport au risque encouru par les patients sous anticoagulants ou devant être traités par

anticoagulants en vue d’une prévention antithrombotique.

Il n’y a pas d’expérience clinique quant à l’utilisation de l’apixaban avec des cathéters périduraux ou

intrathécaux à demeure. En cas de nécessité et sur la base des données pharmacocinétiques générales

sur l’apixaban, un intervalle de 20-30 heures (c’est-à-dire 2 fois la demi-vie) entre la dernière dose

d’apixaban et le retrait du cathéter doit être respecté, et au moins une dose doit être supprimée avant le

retrait du cathéter. La dose suivante d’apixaban peut être donnée au moins 5 heures après le retrait du

cathéter. Comme avec tous les nouveaux médicaments anticoagulants, l’expérience clinique avec une

anesthésie neuraxiale est limitée et une prudence extrême est par conséquent recommandée lors de

l’utilisation de l’apixaban avec ce type d’anesthésie.

Aucune donnée n’est disponible concernant le moment de mise en place ou de retrait d’un cathéter

neuraxial chez les patients pédiatriques sous apixaban. Dans de tels cas, il conviendra d’interrompre

l’apixaban et d’envisager un anticoagulant parentéral à courte durée d’action.

Patients présentant une EP hémodynamiquement instable ou patients nécessitant une thrombolyse ou

une embolectomie pulmonaire

L'apixaban n’est pas recommandé en tant qu’alternative à l’héparine non fractionnée chez les patients

présentant une embolie pulmonaire et qui sont hémodynamiquement instables ou susceptibles de subir

une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire, puisque la sécurité et l’efficacité d’apixaban n’ont

pas été établies dans ces situations cliniques.

Patients atteints de cancer actif

Les patients atteints de cancer actif peuvent être à risque élevé à la fois de thrombose veineuse et

d'hémorragies. Lorsque l'apixaban est envisagé comme traitement de la TVP ou de l'EP chez les

patients cancéreux, une évaluation rigoureuse des bénéfices par rapport aux risques doit être réalisée

(voir aussi rubrique 4.3).

Patients avec une insuffisance rénale

Patients adultes

Des données cliniques limitées indiquent que les concentrations plasmatiques d'apixaban sont

augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15

à 29 mL/min) ce qui peut conduire à une augmentation du risque hémorragique. Pour la prévention des

ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche ou de genou (pETEV), le

traitement de la TVP, le traitement de l’EP et la prévention de leur récidive (tETEV), apixaban devra

être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la

créatinine de 15 à 29 mL/min) (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients

atteints de FANV, les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de

15 à 29 mL/min) et les patients présentant une créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L)

associée à un âge ≥ 80 ans ou à un poids corporel ≤ 60 kg doivent recevoir la dose faible d’apixaban,

soit 2,5 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

En raison de l'absence de donnée clinique chez les patients présentant une clairance de la créatinine

< 15 mL/min et chez les patients dialysés, apixaban n’est pas recommandé chez ces patients (voir

rubriques 4.2 et 5.2).

Patients pédiatriques

Les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale sévère n’ont pas été étudiés et ne doivent

donc pas recevoir d’apixaban (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Patients âgés

Un âge avancé peut augmenter le risque hémorragique (voir rubrique 5.2).

Par ailleurs, l’administration concomitante d’apixaban et d’AAS chez les patients âgés doit être

effectuée avec prudence en raison du risque hémorragique potentiellement accru.

Poids corporel

Chez les adultes, un faible poids corporel (< 60 kg) peut augmenter le risque hémorragique (voir

rubrique 5.2)

Patients avec une insuffisance hépatique

L'apixaban est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une

coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique 4.3).

Il n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir

rubrique 5.2)

Il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou

modérée (Child Pugh A ou B) (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les patients présentant un taux d'enzymes hépatiques élevé ALAT/ASAT > 2 × LSN ou un taux de

bilirubine totale ≥ 1,5 × LNS ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, l'apixaban doit être

utilisé avec précaution dans cette population (voir rubrique 5.2). Avant initiation du traitement par

apixaban, la fonction hépatique doit être évaluée.

L’apixaban n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique.

Interactions avec les inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et de la glycoprotéine P (P-gp)

L'utilisation d'apixaban n'est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement

systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, tels que les antimycosiques azolés

(ex., kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) et les inhibiteurs de la protéase du VIH

(ex. ritonavir). Ces médicaments peuvent multiplier par 2 l’exposition à apixaban (voir rubrique 4.5),

ou plus en présence de facteurs additionnels qui augmentent l'exposition à apixaban (ex., insuffisance

rénale sévère).

Aucune donnée clinique n’est disponible chez les patients pédiatriques recevant simultanément un

traitement systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (voir rubrique 4.5).

Interactions avec les inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp

L’administration concomitante d’apixaban et d’inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (ex :

rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) peut entraîner une diminution

d’environ 50 % de l’exposition à apixaban. Dans une étude clinique chez des patients présentant une

FANV, une diminution de l’efficacité et un risque accru de saignement ont été observés lors de la

co-administration d’apixaban avec des inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, par rapport à

apixaban administré seul.

Chez les patients recevant un traitement systémique simultané d’inducteurs puissants du CYP3A4 et

de la P-gp, les recommandations suivantes s’appliquent (voir rubrique 4.5) :

- pour la prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche

ou de genou, pour la prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients atteints

de FANV, et pour la prévention de la récidive de TVP et d’EP, apixaban doit être utilisé avec

précaution ;

- pour le traitement de la TVP et de l’EP, apixaban ne doit pas être utilisé, l’efficacité pouvant

être compromise

Aucune donnée clinique n’est disponible chez les patients pédiatriques recevant simultanément un

traitement systémique par des inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (voir rubrique 4.5).

Intervention chirurgicale pour fracture de hanche

Lors des études cliniques, l’efficacité et la sécurité d'apixaban n’ont pas été évaluées chez les patients

bénéficiant d’une chirurgie pour fracture de hanche. Par conséquent, apixaban n’est pas recommandé

chez ces patients.

Paramètres biologiques

Les paramètres de la coagulation [ex : temps de prothrombine (TP), INR et temps de céphaline activé

(TCA)] sont modifiés comme le laisse prévoir le mécanisme d’action d'apixaban. Les modifications de

ces paramètres de la coagulation aux doses thérapeutiques prévues sont faibles et sujettes à un degré

de variabilité important (voir rubrique 5.1).

Informations concernant les excipients

Eliquis contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en

lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne

doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est

essentiellement “sans sodium”.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp

L’administration concomitante d’apixaban et de kétoconazole (400 mg une fois par jour), un inhibiteur

puissant du CYP3A4 et de la P-gp, a entraîné une augmentation de 2 fois la valeur moyenne de l’ASC

et de 1,6 fois la valeur moyenne de la C

max

d'apixaban.

L'utilisation d'apixaban n'est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement

systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, tels que les antimycosiques azolés

(ex : kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) et les inhibiteurs de la protéase du VIH

(ex : ritonavir) (voir rubrique 4.4).

Les substances actives qui ne sont pas considérées comme des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de

la P-gp (ex : amiodarone, clarithromycine, diltiazem, fluconazole, naproxène, quinidine, vérapamil)

devraient augmenter la concentration plasmatique d’apixaban de façon moins marquée. Aucun

ajustement posologique d'apixaban n’est nécessaire en cas de co-administration avec des substances

qui ne sont pas des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp. Par exemple, le diltiazem (360 mg

une fois par jour), considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un faible inhibiteur de la

P-gp, a entraîné une augmentation de 1,4 fois la valeur moyenne de l’ASC et de 1,3 fois la valeur

moyenne de la C

max

d'apixaban. L’administration de naproxène (500 mg en dose unique), un inhibiteur

de la P-gp mais pas du CYP3A4, a entraîné une augmentation respectivement de 1,5 fois et de 1,6 fois

des valeurs moyennes de l’ASC et de la C

max

d'apixaban. La clarithromycine (500 mg, deux fois par

jour), un inhibiteur de la P-gp et un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation

respectivement de 1,6 fois et de 1,3 fois des valeurs moyennes de l’ASC et de la C

max

d'apixaban.

Inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp

La co-administration d’apixaban et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4 et de la P-gp, a

entraîné une diminution respectivement d’environ 54 % et 42 % de l’ASC moyenne et de la C

max

moyenne d'apixaban. L’utilisation concomitante d’apixaban et d’autres inducteurs puissants du

CYP3A4 et de la P-gp (ex : phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) peut également

entraîner une réduction des concentrations plasmatiques d'apixaban. Aucun ajustement posologique

d'apixaban n’est nécessaire en cas de traitement concomitant avec de tels médicaments, cependant

chez les patients recevant un traitement systémique simultané d’inducteurs puissants du CYP3A4 et de

la P-gp, apixaban doit être utilisé avec précaution pour la prévention des ETEV dans la chirurgie

programmée pour une prothèse totale de hanche ou de genou, pour la prévention de l’AVC et de

l’embolie systémique chez les patients atteints de FANV, et pour la prévention de la récidive de la

TVP et de l'EP.

Apixaban n’est pas recommandé pour le traitement de la TVP et de l’EP chez les patients recevant un

traitement systémique simultané d’inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, l’efficacité pouvant

être compromise (voir rubrique 4.4).

Anticoagulants, antiagrégants plaquettaires, SSRI/SNRI et AINS

Compte tenu du risque de saignement accru, un traitement concomitant avec tout autre anticoagulant

est contre-indiqué sauf dans des circonstances particulières de changement de traitement

anticoagulant, lorsque l'HNF est administrée aux doses nécessaires pour maintenir un cathéter veineux

central ou artériel ouvert ou lorsque l'HNF est administrée au cours de l'ablation par cathéter pour une

fibrillation atriale (voir rubrique 4.3).

Après administration combinée d’énoxaparine (40 mg en dose unique) et d’apixaban (5 mg en dose

unique), un effet cumulatif sur l’activité anti-Facteur Xa a été observé.

Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique évidente n'a été observée lors de la

co-administration d'apixaban et d'AAS à 325 mg une fois par jour.

La co-administration d’apixaban et de clopidogrel (75 mg une fois par jour) ou la co-administration

d'apixaban, de 75 mg de clopidogrel et de 162 mg d’AAS une fois par jour ou de prasugrel (60 mg

suivis de 10 mg une fois par jour) dans les études de Phase I n’a pas montré d’augmentation notable

du temps de saignement, ni d’inhibition supplémentaire de l’agrégation plaquettaire, par rapport à

l’administration d’antiagrégants plaquettaires sans apixaban. Les augmentations des tests de la

coagulation (TQ, INR et TCA) ont été conformes à celles observées avec apixaban seul.

L’administration de naproxène (500 mg), un inhibiteur de la P-gp, a entraîné une augmentation

respectivement de 1,5 fois et de 1,6 fois des valeurs moyennes de l’ASC et de la C

max

d'apixaban. En

regard, des augmentations des paramètres de la coagulation ont été observées avec apixaban. Aucune

modification de l’effet du naproxène sur l’agrégation plaquettaire induite par l’acide arachidonique n’a

été observée, et aucune prolongation cliniquement pertinente du temps de saignement n’a été observée

après l’administration concomitante d’apixaban et de naproxène.

En dépit de ces observations, il se peut que des individus présentent une réponse pharmacodynamique

plus prononcée lors d'une co-administration d'antiagrégants plaquettaires et d'apixaban. Apixaban doit

être utilisé avec précaution lors d'une co-administration avec des SSRI/SNRI, des AINS, l'AAS et/ou

des inhibiteurs du P2Y12 car ces médicaments augmentent habituellement le risque de saignement

(voir rubrique 4.4).

Il n'existe qu'une expérience limitée de co-administration avec d'autres inhibiteurs de l'agrégation

plaquettaire (tels que les antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa, la dipyridamole, le dextran ou la

sulfinpyrazone) ou des agents thrombolytiques. Etant donné que de tels agents augmentent le risque

d'hémorragie, la co-administration de ces médicaments avec l'apixaban n'est pas recommandée (voir

rubrique 4.4).

Dans l’étude CV185325, aucun événement hémorragique cliniquement important n’a été rapporté chez

les 12 patients pédiatriques traités par l’administration concomitante d’apixaban et d’AAS ≤ 165 mg

par jour.

Autres traitements concomitants

Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n’a été

observée lors de la co-administration d’apixaban et d’aténolol ou de famotidine. La co-administration

d'apixaban 10 mg et d’aténolol 100 mg n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la

pharmacocinétique d'apixaban. Après administration simultanée de ces deux médicaments, l’ASC

moyenne et la C

max

moyenne d'apixaban ont été inférieures de 15 % et 18 % à celles observées quand

apixaban est administré seul. La co-administration d’apixaban 10 mg et de famotidine 40 mg n’a pas

eu d’effet sur l’ASC ou la C

max

d'apixaban.

Effets d'apixaban sur d’autres médicaments

Les études in vitro conduites sur apixaban n'ont montré aucun effet inhibiteur de l'activité des

CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4 (CI50 > 45 μM) et un faible

effet inhibiteur de l'activité du CYP2C19 (CI50 > 20 μM) à des concentrations d'apixaban

significativement plus élevées que les concentrations plasmatiques maximales observées chez les

patients. Apixaban n’a pas entraîné d’induction des CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 à des

concentrations atteignant jusqu'à 20 μM. C’est pourquoi apixaban ne devrait pas altérer la clairance

métabolique de médicaments coadministrés et métabolisés par ces enzymes. Apixaban n’est pas un

inhibiteur significatif de la P-gp.

Dans les études conduites chez des volontaires sains, tel que décrit ci-dessous, apixaban n’a pas altéré

de manière significative les pharmacocinétiques de la digoxine, du naproxène, ou de l’aténolol.

Digoxine

La co-administration d’apixaban (20 mg une fois par jour) et de digoxine (0,25 mg une fois par jour),

un substrat de la P-gp, n’a pas affecté l’ASC ou la C

max

de la digoxine. Ainsi, apixaban n’inhibe pas le

transport de substrat de la P-gp.

Naproxène

La co-administration de doses uniques d’apixaban (10 mg) et de naproxène (500 mg), un AINS

couramment utilisé, n’a pas eu d’effet sur l’ASC ou la C

max

du naproxène.

Aténolol

La co-administration d’une dose unique d’apixaban (10 mg) et d’aténolol (100 mg), un béta-bloquant

courant, n’a pas altéré la pharmacocinétique de l’aténolol.

Charbon activé

L’administration de charbon activé réduit l’exposition à apixaban (voir rubrique 4.9).

Population pédiatrique

Aucune étude d’interaction n’a été effectuée chez les patients pédiatriques.

Les données d’interaction mentionnées ci-dessus ont été obtenues chez les adultes et les mises en

garde de la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pour la population pédiatrique.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation d'apixaban chez la femme enceinte. Les études effectuées

chez l’animal n'ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir

rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'apixaban pendant la

grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si l’apixaban ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données

disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excretion de l'apixaban dans le lait (voir rubrique 5.3).

Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l’allaitement soit d'arrêter/de suspendre le traitement par

apixaban, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour

la femme.

Fertilité

Les études réalisées chez l'animal avec apixaban n’ont pas mis en évidence d'effet sur la fertilité (voir

rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Eliquis n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des

machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Chez les adultes, la sécurité de l’apixaban a été étudiée dans 7 études cliniques de Phase III incluant

plus de 21 000 patients : plus de 5 000 patients dans des études portant sur la pETEV, plus de

11 000 patients dans des études portant sur la FANV, et plus de 4 000 patients dans des études portant

sur le traitement d’ETEV (tETEV), pour une exposition moyenne totale de 20 jours, 1,7 ans et

221 jours respectivement (voir rubrique 5.1).

Les effets indésirables fréquents ont été les suivants : hémorragie, contusion, épistaxis et hématome

(voir Tableau 3 pour le profil des effets indésirables et les fréquences par indication).

Dans les études relatives à la prévention des ETEV, au total, 11 % des patients traités par 2,5 mg

d’apixaban deux fois par jour ont présenté des effets indésirables. L’incidence globale des effets

indésirables hémorragiques sous apixaban était de 10 % dans les études apixaban vs enoxaparine.

Dans les études chez des patients atteints de FANV, l’incidence globale des effets indésirables

hémorragiques sous apixaban était de 24,3 % dans l’étude apixaban vs warfarine, et de 9,6 % dans

l’étude apixaban vs acide acétylsalicylique. Dans l’étude apixaban vs warfarine, l’incidence des

saignements gastro-intestinaux majeurs définis selon les critères de l’ISTH (y compris saignements du

tractus GI supérieur, GI inférieur et du rectum) sous apixaban était de 0,76 % par an. L’incidence des

saignements intraoculaires majeurs définis selon les critères de l’ISTH sous apixaban était de 0,18 %

par an.

Dans les études tETEV, l’incidence globale des effets indésirables hémorragiques sous apixaban était

de 15,6 % dans l’étude apixaban vs enoxaparine/warfarine, et de 13,3 % dans l’étude apixaban vs

placebo (voir rubrique 5.1).

Tableau des effets indésirables

Le tableau 3 présente les effets indésirables par classe de systèmes d’organes et fréquence en utilisant

la classification suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000

à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; indéterminée (ne peut être estimée

sur la base des données disponibles) chez les adultes pour les pETEV, la FANV et les tETEV et chez

les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans pour les tETEV et la prévention de la

récidive d’ETEV.

Les fréquences des effets indésirables chez les patients pédiatriques présentés dans le tableau 3 sont

issues de l’étude CV185325, dans laquelle les patients ont reçu de l’apixaban pour le traitement des

ETEV et la prévention de la récidive d’ETEV.

Tableau 3 : Tableau des effets indésirables

Classe de systèmes

d'organes

Prévention des

ETEV chez les

patients

adultes ayant

bénéficié d’une

chirurgie

programmée

de prothèse

totale de

hanche ou de

genou

(pETEV)

Prévention de

l'AVC et de

l'embolie

systémique

chez les

patients

adultes

atteints de

FANV

présentant un

ou plusieurs

facteurs de

risque

(FANV)

Traitement de

la TVP et de

l’EP, et

prévention de

la récidive de

la TVP et de

l’EP (tETEV)

chez les

patients

adultes

Traitement

des ETEV et

prévention de

la récidive

d’ETEV chez

les patients

pédiatriques

âgés de

28 jours à

moins de

18 ans

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie

Fréquent

Thrombocytopénie

Peu fréquent

Fréquent

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité, œdème

allergique et anaphylaxie

Rare

Peu fréquent

Fréquent

‡

Prurit

Peu fréquent

Peu fréquent*

Fréquent

Angioedème

Indéterminé

Affections du système nerveux

Hémorragie cérébrale

†

Indéterminé

Peu fréquent

Rare

Indéterminé

Affections oculaires

Hémorragie de l’œil (y

compris hémorragie

conjonctivale)

Rare

Fréquent

Peu fréquent

Indéterminé

Affections vasculaires

Hémorragie, hématome

Fréquent

Hypotension (y compris

hypotension procédurale)

Peu fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Fréquent

Hémorragie

intra-abdominale

Indéterminé

Peu fréquent

Indéterminé

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Épistaxis

Peu fréquent

Fréquent

Très fréquent

Hémoptysie

Rare

Peu fréquent

Indéterminé

Hémorragie du tractus

respiratoire

Indéterminé

Rare

Indéterminé

Classe de systèmes

d'organes

Prévention des

ETEV chez les

patients

adultes ayant

bénéficié d’une

chirurgie

programmée

de prothèse

totale de

hanche ou de

genou

(pETEV)

Prévention de

l'AVC et de

l'embolie

systémique

chez les

patients

adultes

atteints de

FANV

présentant un

ou plusieurs

facteurs de

risque

(FANV)

Traitement de

la TVP et de

l’EP, et

prévention de

la récidive de

la TVP et de

l’EP (tETEV)

chez les

patients

adultes

Traitement

des ETEV et

prévention de

la récidive

d’ETEV chez

les patients

pédiatriques

âgés de

28 jours à

moins de

18 ans

Affections gastro-intestinales

Nausées

Fréquent

Hémorragie

gastro-intestinale

Peu fréquent

Fréquent

Indéterminé

Hémorragie hémorroïdaire

Indéterminé

Peu fréquent

Indéterminé

Hémorragie buccale

Indéterminé

Peu fréquent

Fréquent

Indéterminé

Hématochézie

Peu fréquent

Fréquent

Hémorragie rectale,

saignement gingival

Rare

Fréquent

Hémorragie rétropéritonéale

Indéterminé

Rare

Indéterminé

Affections hépatobiliaires

Anomalies des tests de la

fonction hépatique, élévation

de l’aspartate

aminotransférase, élévation

des phosphatases alcalines

sanguines, élévation de la

bilirubine sanguine

Peu fréquent

Fréquent

Élévation de la

gamma-glutamyltransférase

Peu fréquent

Fréquent

Indéterminé

Élévation de l’alanine

aminotransférase

Peu fréquent

Fréquent

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Eruption cutanée

Indéterminé

Peu fréquent

Fréquent

Alopécie

Rare

Peu fréquent

Fréquent

Érythème polymorphe

Indéterminé

Très rare

Indéterminé

Vascularitecutanée

Indéterminé

Affections musculosquelettiques et des tissus conjonctifs

Hémorragie musculaire

Rare

Peu fréquent

Indéterminé

Affections du rein et des voies urinaires

Hématurie

Peu fréquent

Fréquent

Affections des organes de reproduction et du sein

Hémorragie vaginale

anormale, hémorragie

urogénitale

Peu fréquent

Fréquent

Très fréquent

Classe de systèmes

d'organes

Prévention des

ETEV chez les

patients

adultes ayant

bénéficié d’une

chirurgie

programmée

de prothèse

totale de

hanche ou de

genou

(pETEV)

Prévention de

l'AVC et de

l'embolie

systémique

chez les

patients

adultes

atteints de

FANV

présentant un

ou plusieurs

facteurs de

risque

(FANV)

Traitement de

la TVP et de

l’EP, et

prévention de

la récidive de

la TVP et de

l’EP (tETEV)

chez les

patients

adultes

Traitement

des ETEV et

prévention de

la récidive

d’ETEV chez

les patients

pédiatriques

âgés de

28 jours à

moins de

18 ans

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Hémorragie au site

d’administration

Indéterminé

Peu fréquent

Indéterminé

Investigations

Sang occulte positif

Indéterminé

Peu fréquent

Indéterminé

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Contusion

Fréquent

Hémorragie

post-procédurale (y compris

hématome post-procédural,

hémorragie de la plaie,

hématome au site de

ponction veineuse et

hémorragie au site

d’insertion du cathéter),

sécrétion de la plaie,

hémorragie au site de

l’incision (y compris

hématome au site de

l’incision), hémorragie

opératoire

Peu fréquent

Fréquent

Hémorragie traumatique

Indéterminé

Peu fréquent

Indéterminé

* Il n’y a pas eu de cas de prurit généralisé dans CV185057 (prévention à long terme des ETEV).

†

Le terme “hémorragie cérébrale” inclue l’ensemble des hémorragies intracrâniennes ou intraspinales (par exemple AVC

hémorragique ou les hémorragies du putamen, cérébelleuses, intraventriculaires, ou subdurales).

‡ Comprend la réaction anaphylactique, l’hypersensibilité médicamenteuse et l’hypersensibilité.

§ Comprend les saignements menstruels abondants, les saignements intermenstruels et l’hémorragie vaginale.

L’utilisation d’apixaban peut être associée à une augmentation du risque de saignement occulte ou

extériorisé de tout tissu ou organe, ceci pouvant entraîner une anémie post-hémorragique. Les signes,

les symptômes, et la sévérité varieront en fonction de la localisation et du degré ou de l’étendue du

saignement (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Population pédiatrique

La sécurité de l’apixaban a été examinée dans 1 étude clinique de Phase I et dans 3 études cliniques de

Phase II/III incluant 970 patients. Parmi ces patients, 568 ont reçu une ou plusieurs doses d’apixaban

pour une exposition moyenne totale de 1, 24, 331 et 80 jours, respectivement (voir rubrique 5.1). Les

patients ont reçu des doses ajustéesen fonction de leur poids d’une formulation d’apixaban adaptée à

leur âge.

Globalement, le profil de sécurité de l’apixaban chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins

de 18 ans était semblable à celui des adultes et était généralement cohérent dans tous les groupes

d’âges pédiatriques.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients pédiatriques étaient l’épistaxis

et l’hémorragie vaginale anormale (voir tableau 3 pour le profil et la fréquence des effets indésirables

par indication).

Chez les patients pédiatriques, l’épistaxis (très fréquent), l’hémorragie vaginale anormale (très

fréquent), l’hypersensibilité et l’anaphylaxie (fréquent), le prurit (fréquent), l’hypotension (fréquent),

l’hématochézie (fréquent), l’augmentation de l’aspartate aminotransférase (fréquent), l’alopécie

(fréquent) et l’hémorragie postopératoire (fréquent) ont été rapportées plus fréquemment que chez les

adultes traités par apixaban, mais avec des fréquences comparables à celles observées chez les patients

pédiatriques du bras recevant le traitement de référence ; la seule exception était l’hémorragie vaginale

anormale, qui a été rapportée comme fréquente dans le bras recevant le traitement de référence. Dans

tous les cas sauf un, des élévations des transaminases hépatiques ont été rapportées chez des patients

pédiatriques recevant une chimiothérapie concomitante pour une tumeur maligne sous-jacente.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir

Appendix V.

4.9 Surdosage

Un surdosage d'apixaban peut entraîner une augmentation du risque de saignement. En cas de

complications hémorragiques, le traitement doit être interrompu et l’origine du saignement recherchée.

L’initiation d’un traitement approprié, par exemple une hémostase chirurgicale, la transfusion de

plasma frais congelé ou l’administration d’un agent de réversion pour les inhibiteurs du facteur Xa

doit être envisagée (voir rubrique 4.4).

Dans les études cliniques contrôlées, l’administration orale d’apixaban à des sujets adultes sains à des

doses allant jusqu’à 50 mg par jour pendant 3 à 7 jours (25 mg deux fois par jour pendant 7 jours ou

50 mg une fois par jour pendant 3 jours) n’a pas entraîné d’effets indésirables cliniquement pertinents.

Chez des sujets adultes sains, l’administration de charbon activé 2 et 6 heures après l’administration

d’une dose de 20 mg d’apixaban a réduit l’ASC moyenne de l’apixaban respectivement de 50 % et de

27 %, et n’a eu aucun impact sur la C

max

. La demi-vie moyenne d’apixaban a diminué de 13,4 heures

lorsqu’apixaban était administré seul, respectivement de 5,3 heures et 4,9 heures lorsque du charbon

activé a été administré 2 et 6 heures après apixaban. Par conséquent, l’administration de charbon

activé peut être utile dans la prise en charge du surdosage ou d’une administration accidentelle

d’apixaban.

L’hémodialyse a diminué de 14 % l’ASC de l’apixaban chez les sujets atteints d’une maladie rénale au

stade terminal (MRST) lors de l’administration orale d’une dose unique de 5 mg d’apixaban. Par

conséquent, il est peu probable que l’hémodialyse soit un moyen efficace de prendre en charge un

surdosage d’apixaban.

Dans les situations où la réversion de l’anticoagulation est nécessaire en raison d’un saignement

engageant le pronostic vital ou incontrôlé, un agent de réversion des inhibiteurs du facteur Xa

(andexanet alfa) est disponible pour les adultes (voir rubrique 4.4). L’administration d’un concentré de

complexe prothrombinique (CCP) ou du facteur VIIa recombinant pourra aussi être envisagée. La

réversion des effets pharmacodynamiques de l’apixaban, tels que démontrés par les modifications du

test de génération de thrombine, était évidente à la fin de la perfusion et a atteint les valeurs de base

dans les 4 heures après le début d’une perfusion de 30 minutes d’un CCP contenant 4 facteurs chez des

sujets sains. Cependant, il n’y a aucune expérience clinique de l’utilisation d’un CCP contenant

4 facteurs pour contrôler des saignements chez les personnes ayant reçu de l’apixaban. Actuellement,

l’utilisation du facteur VIIa recombinant chez les personnes traitées par l’apixaban n’est pas

documentée. Un nouveau dosage et titrage du facteur VIIa recombinant doivent être envisagés en

fonction de la résorption du saignement.

Un agent de réversion spécifique (andexanet alfa) antagonisant les effets pharmacodynamiques de

l’apixaban n'a pas été évalué pour la population pédiatrique (consulter le résumé des caractéristiques

du produit de l’andexanet alfa). La transfusion de plasma frais congelé, ou l'administration d’un CCP

ou du facteur VIIa recombinant pourra aussi être envisagée.

Selon les disponibilités locales, une consultation avec un spécialiste de la coagulation doit être

envisagée en cas de saignement majeur.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antithrombotiques, inhibiteurs directs du facteur Xa, Code ATC :

B01AF02

Mécanisme d’action

L’apixaban est un inhibiteur oral puissant, réversible, direct et hautement sélectif du site actif du

facteur Xa. L’apixaban ne nécessite pas d’antithrombine III pour exercer son activité

antithrombotique. L’apixaban inhibe le facteur Xa libre et lié au caillot, et l’activité de la

prothrombinase. L’apixaban n’a pas d’effet direct sur l’agrégation plaquettaire, mais inhibe

indirectement l’agrégation plaquettaire induite par la thrombine. En inhibant le facteur Xa, l’apixaban

prévient la formation de thrombine et le développement du thrombus. L’efficacité antithrombotique de

l’apixaban dans la prévention des thromboses veineuse et artérielle à des doses préservant une

hémostase a été démontrée dans des études précliniques menées sur des modèles animaux.

Effets pharmacodynamiques

Les effets pharmacodynamiques de l'apixaban sont le reflet de son mécanisme d’action (inhibition du

Facteur Xa). Du fait de l’inhibition du Facteur Xa, l’apixaban prolonge les résultats des paramètres de

la coagulation tels que le temps de prothrombine (TQ), l’INR et le temps de céphaline activé (TCA).

Chez les adultes, les modifications de ces paramètres de la coagulation aux doses thérapeutiques sont

faibles et sujettes à un degré de variabilité important. Ils ne sont pas recommandés pour évaluer les

effets pharmacodynamiques de l’apixaban. Dans le test de génération de thrombine, l’apixaban réduit

l’ETP (endogenous thrombin potential), une mesure de la production de thrombine dans le plasma

humain.

L’apixaban a également démontré une activité anti-Facteur Xa évidente par la réduction de l’activité

enzymatique du Facteur Xa dans de multiples kits anti-Facteur Xa commercialisés, cependant les

résultats diffèrent selon les kits. Les données des études cliniques chez les adultes ne sont disponibles

que pour le dosage par la méthode chromogénique Rotachrom

Heparin. L’activité anti-Facteur Xa

montre une relation étroite linéaire et directe avec les concentrations plasmatiques d’apixaban,

atteignant des valeurs maximales au moment des pics de concentrations plasmatiques d’apixaban. La

relation entre les concentrations plasmatiques d'apixaban et l’activité anti-Facteur Xa est

approximativement linéaire sur une large gamme de doses d’apixaban. Les résultats des études

pédiatriques sur l’apixaban indiquent que la relation linéaire entre la concentration d’apixaban et

l’activité Anti Facteur Xa (AXA) est cohérente avec la relation précédemment documentée chez les

adultes. Cela étaye le mécanisme d’action documenté de l’apixaban en tant qu’inhibiteur sélectif du

FXa.

Le tableau 4 ci-dessous présente l’exposition, à l’état d’équilibre, et l’activité anti-Facteur Xa attendue

pour chaque indication chez les adultes. Chez les patients traités par l’apixaban en prévention des

ETEV à la suite d’une chirurgie pour prothèse totale de hanche ou de genou, les résultats ont démontré

une fluctuation de moins de 1,6 fois des niveaux au pic etau creux. Chez les patients atteints de

fibrillation atriale non-valvulaire traités par l’apixaban en prévention de l’accident vasculaire cérébral

et de l’embolie systémique, les résultats ont démontré une fluctuation de moins de 1,7 fois des niveaux

au pic et au creux. Chez les patients traités par l’apixaban dans le traitement de la TVP et de l'EP ou en

prévention de la récidive de la TVP et de l'EP, les résultats ont démontré une fluctuation de moins de

2,2 fois des niveaux au pic etau creux.

Tableau 4 : Exposition à apixaban à l'état d'équilibre et activité anti-Facteur Xa attendue

Apix. C

max

(ng/mL)

Apix. C

min

(ng/mL)

Activité

anti-Facteur Xa

max apix.

(UI/mL)

Activité

anti-Facteur Xa

min apix.

(UI/mL)

Médiane [5ème, 95ème percentiles]

Prévention des ETEV : chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou

2,5 mg deux fois

par jour

77 [41, 146]

51 [23, 109]

1,3 [0,67, 2,4]

0,84 [0,37, 1,8]

Prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique : FANV

2,5 mg deux fois

par jour*

123 [69, 221]

79 [34, 162]

1,8 [1,0, 3,3]

1,2 [0,51, 2,4]

5 mg deux fois

par jour

171 [91, 321]

103 [41, 230]

2,6 [1,4, 4,8]

1,5 [0,61, 3,4]

Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention de la récidive de TVP et d'EP (tETEV)

2,5 mg deux fois

par jour

67 [30, 153]

32 [11, 90]

1,0 [0,46, 2,5]

0,49 [0,17, 1,4]

5 mg deux fois

par jour

132 [59, 302]

63 [22, 177]

2,1 [0,91, 5,2]

1,0 [0,33, 2,9]

10 mg deux fois

par jour

251 [111, 572]

120 [41, 335]

4,2 [1,8, 10,8]

1,9 [0,64, 5,8]

* population recevant une dose ajustée selon 2 des 3 critères de réduction de dose dans l'étude ARISTOTLE.

Bien que le traitement par l’apixaban ne nécessite pas de surveillance systématique de l’exposition, un

test quantitatif calibré anti-Facteur Xa peut être utile dans des situations exceptionnelles, par exemple

en cas de surdosage ou d'opération chirurgicale en urgence, quand il peut-être utile de connaître

l’exposition à l’apixaban pour prendre une décision clinique.

Population pédiatrique

Les études pédiatriques sur l’apixaban ont utilisé le test STA

Liquid Anti-Xa Apixaban. Les résultats

de ces études indiquent que la relation linéaire entre la concentration d’apixaban et l’activité

anti-Facteur Xa (AXA) est cohérente avec la relation précédemment documentée chez les adultes.

Cela étaye le mécanisme d’action documenté de l’apixaban en tant qu’inhibiteur sélectif du FXa.

Pour les paliers de poids allant de 9 à ≥ 35 kg dans l’étude CV185155, la moyenne géométrique

(% CV) des valeurs minimale et maximale de l’AXA était comprise entre 27,1 (22,2) ng/mL et

71,9 (17,3) ng/mL, ce qui correspond à une moyenne géométrique (% CV) C

minss

et C

maxss

30,3 (22) ng/mL et 80,8 (16,8) ng/mL. Les expositions obtenues à ces valeurs d’AXA en utilisant le

schéma posologique pédiatrique étaient comparables à celles observées chez les adultes ayant reçu une

dose d’apixaban de 2,5 mg deux fois par jour.

Pour les paliers de poids allant de 6 à ≥ 35 kg dans l’étude CV185362, la moyenne géométrique

(% CV) des valeurs minimale et maximale de l’AXA était comprise entre 67,1 (30,2) ng/mL et

213 (41,7) ng/mL, ce qui correspond à une moyenne géométrique (% CV) C

minss

et C

maxss

71,3 (61,3) ng/mL et 230 (39,5) ng/mL. Les expositions obtenues à ces valeurs d’AXA en utilisant le

schéma posologique pédiatrique étaient comparables à celles observées chez les adultes ayant reçu une

dose d’apixaban de 5 mg deux fois par jour.

Pour les paliers de poids allant de 6 à ≥ 35 kg dans l’étude CV185325, la moyenne géométrique

(% CV) des valeurs minimale et maximale de l’AXA était comprise entre 47,1 (57,2) ng/mL et

146 (40,2) ng/mL, ce qui correspond à une moyenne géométrique (% CV) C

minss

et C

maxss

50 (54,5) ng/mL et 144 (36,9) ng/mL. Les expositions obtenues à ces valeurs d’AXA en utilisant le

schéma posologique pédiatrique étaient comparables à celles observées chez les adultes ayant reçu une

dose d’apixaban de 5 mg deux fois par jour.

L’exposition à l’état d’équilibre et l’activité anti‑Facteur Xa attendues pour les études pédiatriques

suggèrent que la variation à l’équilibre entre les valeurs maximales et minimales de la concentration

d’apixaban et des taux d’AXA était d’un facteur 3 environ (min, max : 2,65 à 3,22) dans la population

globale.

Efficacité et tolérance

Prévention des ETEV (pETEV) : chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou

Le programme clinique d'apixaban a été réalisé afin de démontrer l’efficacité et la tolérance d'apixaban

en prévention des ETEV, chez une large population de patients adultes bénéficiant d’une intervention

chirurgicale pour prothèse totale de hanche ou de genou. Un total de 8 464 patients ont été randomisés

dans deux études pivots, en double aveugle, internationales comparant 2,5 mg d’apixaban 2 fois par

jour par voie orale (4 236 patients) ou 40 mg d’énoxaparine 1 fois par jour (4 228 patients). La

population totale incluait 1 262 patients (618 dans le groupe apixaban) âgés de 75 ans ou plus,

1004 patients (499 dans le groupe apixaban) ayant un faible poids corporel (≤ 60 kg), 1 495 patients

(743 dans le groupe apixaban) ayant un IMC ≥ 33 kg/m

, et 415 patients (203 dans le groupe

apixaban) présentant une insuffisance rénale modérée.

5 407 patients programmés pour une prothèse totale de hanche ont été inclus dans l’étude

ADVANCE-3, et 3 057 patients programmés pour une prothèse totale de genou ont été inclus dans

l’étude ADVANCE-2. Les sujets ont reçus soit 2,5 mg d’apixaban 2 fois par jour par voie orale (po)

soit 40 mg d’énoxaparine 1 fois par jour par voie sous-cutanée (sc). La première dose d’apixaban était

donnée 12 à 24 heures après l’intervention chirurgicale, alors que l’administration d’énoxaparine était

débutée 9 à 15 heures avant l’intervention. Apixaban et énoxaparine ont été administrés pendant 32 à

38 jours dans l’étude ADVANCE-3 et pendant 10 à 14 jours dans l’étude ADVANCE-2.

Sur la base des antécédents médicaux des populations étudiées dans ADVANCE-3 et ADVANCE-2

(8 464 patients), 46 % présentaient une hypertension, 10 % une hyperlipidémie, 9 % un diabète, et 8 %

une maladie coronarienne.

L’apixaban a démontré une réduction statistiquement supérieure du critère principal, un critère

composite rassemblant ETEV et décès de toutes causes, ainsi que du critère ETEV majeurs, un critère

composite rassemblant thromboses veineuses profondes (TVP) proximales, embolies pulmonaires

(EP) non-fatales, et décès liés aux ETEV, comparé à l’énoxaparine dans les deux interventions

chirurgicales pour prothèse de hanche et de genou (voir Tableau 5).

Tableau 5 : Résultats d’efficacité des études pivot de phase III

Etude

ADVANCE-3 (hanche)

ADVANCE-2 (genou)

Traitement de

l’étude

Dose

Durée du

traitement

Apixaban

2,5 mg po

deux fois par

jour

35 ± 3 j

Enoxaparin

40 mg sc

une fois par

jour

35 ± 3 j

Apixaban

2,5 mg po

deux fois

par jour

12 ± 2 j

Enoxa-

parine

40 mg sc

une fois par

jour

12 ± 2 j

Etude

ADVANCE-3 (hanche)

ADVANCE-2 (genou)

Total ETEV/ décès toutes causes

Nombre

d’évènements/s

ujets

Taux

d’évènements

27/1949

1,39 %

74/1 917

3,86 %

< 0,0001

147/976

15,06 %

243/997

24,37 %

< 0,0001

Risque relatif

95 % IC

0.36

(0,22 ; 0,54)

0,62

(0,51 ;

0,74)

ETEV Majeurs

Nombre

d’évènements/s

ujets

Taux

d’évènements

10/2 199

0,45 %

25/2 195

1,14 %

0,0107

13/1 195

1,09 %

26/1 199

2,17 %

0,0373

Risque relatif

95 % IC

0,40

(0,15–0,80)

0,50

(0,26 ;

0,97)

Les critères de tolérance des hémorragies majeures (critère combiné associant les hémorragies

majeures et les hémorragies NMCP), et toutes les hémorragies ont montré des taux similaires chez les

patients traités par apixaban 2,5 mg par rapport à énoxaparine 40 mg (voir Tableau 6). Tous les

critères hémorragiques comprenaient les hémorragies au site de chirurgie.

Tableau 6 : Résultats d’hémorragies des études pivot de phase III*

ADVANCE-3

ADVANCE-2

Apixaban

2,5 mg po deux

fois par jour

35 ± 3 j

Enoxaparine

40 mg sc une

fois par jour

35 ± 3 j

Apixaban

2,5 mg po deux

fois par jour

12 ± 2 j

Enoxaparine

40 mg sc une fois

par jour

12 ± 2 j

Patients traités

n = 2 673

n = 2 659

n = 1 501

n = 1 508

Période de traitement

Majeures

22 (0,8 %)

18 (0,7 %)

9 (0,6 %)

14 (0,9 %)

Fatales

Majeures +

NMCP

129 (4,8 %)

134 (5,0 %)

53 (3,5 %)

72 (4,8 %)

Toutes

313 (11,7 %)

334 (12,6 %)

104 (6,9 %)

126 (8,4 %)

Période de traitement postopératoire

Majeures

9 (0,3 %)

11 (0,4 %)

4 (0,3 %)

9 (0,6 %)

Fatales

Majeures +

NMCP

96 (3,6 %)

115 (4,3 %)

41 (2,7 %)

56 (3,7 %)

Toutes

261 (9,8 %)

293 (11,0 %)

89 (5,9 %)

103 (6,8 %)

* Tous les critères hémorragiques comprenaient l’hémorragie au site chirurgical

Inclus les évènements survenus après la première administration d’énoxaparine (avant l’intervention chirurgicale)

Inclus les évènements survenus après la première administration d’apixaban (après l’intervention chirurgicale)

Les incidences globales des évènements indésirables tels que saignement, anémie et taux anormal de

transaminases (par ex : taux d'ALAT) ont été numériquement plus faibles chez les patients sous

apixaban comparé à énoxaparine dans les études de phase II et III pour prothèse totale de hanche ou de

genou.

Dans l'étude de chirurgie pour prothèse de genou, 4 cas d’EP ont été diagnostiqués dans le bras

apixaban versus 0 cas dans le bras énoxaparine, dans la période en intention de traiter. Aucune

explication ne peut être donnée sur ce nombre plus élevé d’EP.

Prévention de l’accident vasculaire cérébral (AVC) et de l’embolie systémique chez les patients

atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV)

Au total, 23 799 patients adultes ont été randomisés dans le programme clinique (ARISTOTLE :

apixaban versus warfarine, AVERROES : apixaban versus AAS) parmi lesquels 11 927 randomisés

dans le groupe apixaban. Le programme a été conçu pour démontrer l’efficacité et la sécurité d’emploi

de l’apixaban pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez des

patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV), et présentant un ou plusieurs facteurs de

risque supplémentaire, tels que :

• antécédents d’AVC ou d’accident ischémique transitoire (AIT)

• âge ≥ 75 ans

• hypertension

• diabète sucré

• insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA ≥ II).

Etude ARISTOTLE

Dans l’étude ARISTOTLE, 18 201 patients adultes ont été randomisés pour recevoir un traitement en

double aveugle par apixaban 5 mg deux fois par jour (ou 2,5 mg deux fois par jour chez

certains patients [4,7 %], voir rubrique 4.2) ou warfarine (intervalle INR cible : 2,0-3,0). Les patients

ont été exposés à la substance active de l’étude pendant une moyenne de 20 mois. La moyenne d’âge a

été de 69,1 ans, le score CHADS

moyen a été de 2,1 et 18,9 % des patients présentaient des

antécédents d’AVC ou d’AIT.

Au cours de l’étude, l’apixaban a montré une supériorité statistiquement significative sur le critère

principal de prévention de l’AVC (hémorragique ou ischémique) et de l’embolie systémique (voir

Tableau 7) par rapport à la warfarine.

Tableau 7 : Résultats d’efficacité chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l’étude

ARISTOTLE

Apixaban

N = 9 120

n (%/an)

Warfarine

N = 9 081

n (%/an)

Risque relatif

(CI 95 %)

AVC ou embolie systémique

212 (1,27)

265 (1,60)

0.79 (0.66, 0.95)

0,0114

AVC

Ischémique ou non

spécifié

162 (0,97)

175 (1,05)

0.92 (0.74, 1.13)

Hémorragique

40 (0,24)

78 (0,47)

0.51 (0.35, 0.75)

Embolie systémique

15 (0,09)

17 (0,10)

0.87 (0.44, 1.75)

Chez les patients randomisés dans le groupe warfarine, la médiane du pourcentage de temps passé

dans l’intervalle thérapeutique (TTR) (INR 2-3) a été de 66 %.

L'apixaban a entraîné une réduction des AVC et des embolies systémiques par rapport à la warfarine

pour tous les niveaux de TTR des différents centres ; dans le quartile supérieur de TTR en fonction du

centre, le risque relatif pour l'apixaban par rapport à la warfarine a été de 0,73 (CI 95 % : 0,38 - 1,40).

Les critères secondaires principaux d'hémorragies majeures et de décès toutes causes ont été évalués

dans le cadre d’une stratégie de test hiérarchique pré-spécifiée afin de contrôler l’erreur de type 1

globale dans l’étude. Une supériorité statistiquement significative a également été observée pour les

critères secondaires principaux (hémorragie majeure et décès toutes causes) (voir Tableau 8). Avec

l’amélioration de la surveillance de l’INR, les bénéfices observés avec l’apixaban par rapport à la

warfarine concernant les décès toutes causes ont diminué.

Tableau 8 : Critères secondaires chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l’étude

ARISTOTLE

Apixaban

N = 9 088

n (%/an)

Warfarine

N = 9 052

n (%/an)

Risque relatif

(CI 95 %)

Résultats relatifs aux hémorragies

Majeure*

327 (2,13)

462 (3,09)

0.69 (0.60, 0.80)

< 0,0001

Fatales

10 (0,06)

37 (0,24)

Intra-

crâniennes

52 (0,33)

122 (0,80)

Majeure +

NMCP

†

613 (4,07)

877 (6,01)

0.68 (0.61, 0.75)

< 0,0001

Total

2356 (18,1)

3060 (25,8)

0.71 (0.68, 0.75)

< 0,0001

Autres critères

Décès toutes

causes

603 (3,52)

669 (3,94)

0.89 (0.80, 1.00)

0,0465

Infarctus du

myocarde

90 (0,53)

102 (0,61)

0.88 (0.66, 1.17)

* Hémorragie majeure définie par les critères de l’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).

† Non Majeure Cliniquement Pertinente

Le taux global d’interruptions de traitement liées aux effets indésirables a été de 1,8 % pour l'apixaban

et de 2,6 % pour la warfarine dans l’étude ARISTOTLE.

Les résultats d’efficacité pour des sous-groupes pré-spécifiés, portant notamment sur le score

CHADS

, l’âge, le poids corporel, le sexe, l’état de la fonction rénale, les antécédents d’AVC ou

d’AIT et le diabète, ont été conformes aux résultats d’efficacité principaux pour la population globale

incluse dans l’étude.

L’incidence des hémorragies gastro-intestinales majeures ISTH (notamment hémorragie du tractus GI

supérieur, du tractus GI inférieur et hémorragie rectale) a été de 0,76 %/an avec l'apixaban et de

0,86 %/an avec la warfarine.

Les résultats concernant les hémorragies majeures pour des sous-groupes pré-spécifiés, portant

notamment sur le score CHADS

, l’âge, le poids corporel, le sexe, l’état de la fonction rénale, les

antécédents d’AVC ou d’AIT et le diabète, ont été conformes aux résultats de la population globale

incluse dans l’étude.

Etude AVERROES

Dans l’étude AVERROES, 5 598 patients adultes considérés par les investigateurs comme non

éligibles à un traitement par AVK ont été randomisés pour recevoir 5 mg d’apixaban deux fois par

jour (ou 2,5 mg deux fois par jour chez certains patients [6,4 %], voir rubrique 4.2) ou de l’AAS.

L’AAS a été administré à une dose quotidienne unique de 81 mg (64 %), 162 mg (26,9 %), 243 mg

(2,1 %) ou 324 mg (6,6 %) à la discrétion de l’investigateur. Les patients ont été exposés à la

substance active de l’étude pendant une moyenne de 14 mois. La moyenne d’âge a été de 69,9 ans, le

score CHADS

moyen a été de 2,0 et 13,6 % des patients présentaient des antécédents d’AVC ou

d’AIT.

Les principales raisons de non éligibilité des patients à un traitement par AVK dans l’étude

AVERROES incluaient : incapacité ou difficulté à obtenir les INR aux intervalles fixés (42,6 %), refus

du patient du traitement par un AVK (37,4 %), score CHADS2 = 1 et avis du médecin ne

recommandant pas un AVK (21,3 %), manque de fiabilité du patient quant à l’adhérence au schéma

thérapeutique des AVK (15,0 %) et difficultés (présumées ou pas) de contacter le patient en cas de

modification de dose en urgence (11,7 %).

L’étude AVERROES a été interrompue prématurément selon les recommandations du Comité

indépendant de surveillance des données, en raison de preuves d’une réduction des AVC et des

embolies systémiques associées à un profil de sécurité d’emploi acceptable.

Le taux global des interruptions de traitement liées à des effets indésirables a été de 1,5 % pour

l'apixaban et 1,3 % pour l’AAS dans l’étude AVERROES.

Dans l’étude, l’apixaban a montré une supériorité statistiquement significative sur le critère principal

de prévention des AVC (hémorragique, ischémique ou non spécifié) ou des embolies systémiques

(voir Tableau 9) par rapport à l’AAS.

Tableau 9 : Principaux résultats d’efficacité chez les patients atteints de fibrillation atriale dans

l’étude AVERROES

Apixaban

N = 2 807

n (%/an)

AAS

N = 2 791

n (%/an)

Risque relatif

(CI 95 %)

AVC ou embolie systémique*

51 (1,62)

113 (3,63)

0.45 (0.32, 0.62)

< 0,000

AVC

Ischémique ou non

spécifié

43 (1,37)

97 (3,11)

0.44 (0.31, 0.63)

Hémorragique

6 (0,19)

9 (0,28)

0.67 (0.24, 1.88)

Embolie systémique

2 (0,06)

13 (0,41)

0.15 (0.03, 0.68)

AVC, embolie systémique,

IDM ou mortalité vasculaire*

†

132 (4,21)

197 (6,35)

0.66 (0.53, 0.83)

0,003

Infarctus du myocarde

24 (0,76)

28 (0,89)

0.86 (0.50, 1.48)

Mortalité vasculaire

84 (2,65)

96 (3,03)

0.87 (0.65, 1.17)

Décès toutes causes

†

111 (3,51)

140 (4,42)

0.79 (0.62, 1.02)

0,068

* Évalué par stratégie séquentielle conçue pour contrôler l’erreur globale de type I au cours de l’étude

† Critère secondaire.

Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre l’apixaban et l’AAS sur

l’incidence des hémorragies majeures (voir Tableau 10).

Tableau 10 : Événements hémorragiques chez les patients atteints de fibrillation atriale dans

l’étude AVERROES

Apixaban

N = 2 798

n (%/an)

AAS

N = 2 780

n (%/an)

Risque relatif (CI

95 %)

Majeure*

45 (1,41)

29 (0,92)

1.54 (0.96, 2.45)

0,0716

Fatale, n

5 (0,16)

Intracrânienne,

11 (0,34)

11 (0,35)

Majeure + NMCP†

140 (4,46)

101 (3,24)

1.38 (1.07, 1.78)

0,0144

Total

325 (10,85)

250 (8,32)

1.30 (1.10, 1.53)

0,0017

* Hémorragie majeure définie par les critères de l’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).

† Non majeur cliniquement pertinent

Patients atteints de FANV avec SCA et/ou ayant subi une ICP

AUGUSTUS, une étude ouverte, randomisée, contrôlée, avec un plan factoriel de 2 par 2, a recruté

4614 patients adultes atteints de FANV ayant eu un SCA (43 %) et/ou ayant subi une ICP (56 %).

Tous les patients ont reçu un traitement de fond par un inhibiteur du P2Y12 (le clopidogrel dans

90.3 % des cas) prescrit selon les recommandations standard locales de traitement.

Les patients ont été randomisés jusqu'à 14 jours après le SCA et/ou l'ICP et traités d'une part soit par

de 5 mg d'apixaban deux fois par jour (2.5 mg deux fois par jour si au moins deux des critères de

réduction de dose étaient remplis ; 4,2 % ont reçu une dose réduite) ou par un AVK, et d'autre part soit

par de l'AAS (81 mg une fois par jour) ou par un placebo. L'âge moyen était de 69.9 ans, 94 % des

patients randomisés avait un score CHA

-VASc > 2, et 47 % avait un score HAS-BLED > 3. Pour

les patients randomisés dans le bras AVK, le pourcentage de temps passé dans l'intervalle

thérapeutique (TTR) (INR 2-3) était de 56 %, avec 32 % de temps en dessous du TTR et 12 % au

dessus du TTR.

L'objectif principal de l'étude AUGUSTUS était d'évaluer la sécurité via un critère principal sur les

hémorragies majeures ou NMCP selon l'ISTH. Dans la comparaison apixaban versus AVK, le critère

principal de sécurité sur les hémorragies majeures ou NMCP selon l'ISTH à 6 mois a été atteint pour

241 (10.5 %) et 332 (14.7 %) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le bras AVK

(HR = 0,69 ; IC de 95 % : 0,58 ; 0,82 ; 2-sided p< 0.0001 pour l'hypothèse de non infériorité et

p< 0.0001 pour l'hypothèse de supériorité). Dans le bras AVK, des analyses additionnelles utilisant des

sous-groupes par TTR ont montré que le taux le plus élevé d'hémorragies était associé au quartile du

TTR le plus bas. Le taux d'hémorragies était similaire entre apixaban et le quartile du TTR le plus

élevé.

Dans la comparaison AAS versus placebo, le critère principal de sécurité sur les hémorragies majeures

ou NMCP selon l'ISTH à 6 mois a été atteint pour 367 (16.1 %) et 204 (9.0 %) patients respectivement

dans le bras AAS et dans le bras placebo (HR = 1,88, IC de 95 % : 1,58 ; 2,23 ; 2-sided p< 0.0001).

En particulier, chez les patients traités avec l’apixaban, les hémorragies majeures ou NMCP ont eu

lieu chez 157 (13.7 %) et 84 (7.4 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo.

Chez les patients traités par AVK, les hémorragies majeures ou NMCP ont eu lieu chez 208 (18.5 %)

et 122 (10.8 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo.

D'autres effets du traitement ont été évalués en tant qu'objectif secondaire de l'étude, avec des critères

composites.

En comparant le bras apixaban versus AVK, le critère composite de décès ou de ré-hospitalisation a

été atteint pour 541 (23.5 %) et 632 (27.4 %) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le

bras AVK. Le critère composite de décès ou d'évènement ischémique (accident vasculaire cérébral,

infarctus du myocarde, thrombose d'endoprothèse ou revascularisation urgente) a été atteint pour 170

(7.4 %) et 182 (7.9 %) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le bras AVK.

En comparant le bras AAS versus placebo, le critère composite de décès ou de ré-hospitalisation a été

atteint pour 604 (26.2 %) et 569 (24.7 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras

placebo. Le critère composite de décès ou d'évènement ischémique (accident vasculaire cérébral,

infarctus du myocarde, thrombose d'endoprothèse ou revascularisation urgente) a été atteint pour 163

(7.1 %) et 189 (8.2 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo.

Patients bénéficiant d'une cardioversion

EMANATE, une étude multicentrique ouverte, a recruté 1500 patients adultes qui étaient soit naïfs

d’anticoagulants oraux, soit prétraités depuis moins de 48 heures, et programmés pour une

cardioversion de la FANV. Les patients ont été randomisés 1:1 afin d'être traités par l’apixaban ou par

héparine et/ou AVK pour la prévention des événements cardiovasculaires. Une cardioversion

électrique et/ou pharmacologique a été réalisée après au moins 5 doses de 5 mg deux fois par jour

d'apixaban (ou 2,5 mg deux fois par jour chez des patients sélectionnés (voir rubrique 4.2)) ou au

moins 2 heures après une dose de charge de 10 mg (ou une dose de charge de 5 mg chez des patients

sélectionnés (voir rubrique 4.2)) si une cardioversion antérieure était nécessaire. Dans le groupe

apixaban, 342 patients ont reçu une dose de charge (331 patients ont reçu la dose de 10 mg et

11 patients ont reçu la dose de 5 mg).

Il n'y a eu aucun AVC (0 %) dans le groupe apixaban (n = 753) et 6 (0,80 %) AVC dans le groupe

héparine et/ou AVK (n = 747 ; RR 0,00 ; IC 95 % [0,00-0,64]). La mortalité toute cause est survenue

chez 2 patients (0,27 %) du groupe apixaban et 1 patient (0,13 %) du groupe héparine et/ou AVK.

Aucun événement d'embolie systémique n'a été signalé.

Des saignements majeurs et des hémorragies NMCP sont survenus respectivement chez 3 (0,41 %) et

11 (1,50 %) patients du groupe apixaban, contre 6 (0,83 %) et 13 (1,80 %) patients du groupe héparine

et/ou AVK.

Cette étude exploratoire a montré une efficacité et une innocuité comparables entre les groupes de

traitement apixaban et héparine et/ou AVK dans le cadre de la cardioversion.

Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention de la récidive de TVP et d'EP (tETEV)

Le programme clinique adulte (AMPLIFY : apixaban versus enoxaparine/warfarine, AMPLIFY-EXT :

apixaban versus placebo) a été réalisé afin de démontrer l’efficacité et la tolérance de l’apixaban dans

le traitement de la TVP et/ou de l’EP (AMPLIFY). Le traitement a été prolongé pour la prévention de

la TVP et/ou de l’EP récidivantes après 6 à 12 mois de traitement anticoagulant pour une TVP et/ou

une EP (AMPLIFY-EXT). Les deux études étaient des essais internationaux randomisés, à groupes

parallèles, en double aveugle, menés auprès de patients atteints de TVP proximale symptomatique ou

d’EP symptomatique. L’ensemble des critéres de tolérance et d’efficacité ont été prédéfinis par un

comité indépendant maintenuen aveugle.

Etude AMPLIFY

Dans l’étude AMPLIFY, au total 5 395 patients adultes ont été randomisés en vue d’être traités par

10 mg d’apixaban par voie orale deux fois par jour durant 7 jours suivi de 5 mg d’apixaban par voie

orale deux fois par jour durant 6 mois, ou par énoxaparine 1 mg/kg par voie sous-cutanée deux fois par

jour durant au moins 5 jours (jusqu’à obtention d’un INR ≥ 2) et par warfarine (fourchette cible de

l’INR 2,0 à 3,0) par voie orale durant 6 mois.

L’âge moyen était de 56,9 ans, et 89,8 % des patients randomisés avaient présenté des ETEV non

provoqués.

Pour les patients randomisés traités par warfarine, le pourcentage moyen de temps dans la zone

thérapeutique (INR 2,0 à 3,0) était de 60,9. Apixaban a montré une réduction des récidives d’ETEV

symptomatiques ou de la mortalité liée aux ETEV pour tous les niveaux de TTR des différents

centres ; dans le quartile le plus élévé de TTR en fonction du centre, le risque relatif pour apixaban vs

enoxaparine/warfarine était de 0,79 (CI 95 % : 0,39–1,61).

Dans l’étude, l’apixaban s’est avéré non inférieur à l’énoxaparine/warfarine en termes de critère

principal composite des récidives d’ETEV symptomatiques (TVP non fatale ou EP non fatale) ou de

mortalité liée aux ETEV validés par le comité de Jugement (voir Tableau 11).

Tableau 11 : Résultats d’efficacité de l’étude AMPLIFY

Apixaban

N = 2 609

n (%)

Enoxaparine/war-

farine

N = 2 635

n (%)

Risque relatif

(CI 95 %)

ETEV ou mortalité liée aux

ETEV

59 (2,3)

71 (2,7)

0,84 (0,60–1,18)*

TVP

20 (0,7)

33 (1,2)

27 (1,0)

23 (0,9)

Mortalité liée aux ETEV

12 (0,4)

15 (0,6)

ETEV ou mortalité de toutes

causes

84 (3,2)

104 (4,0)

0.82 (0.61, 1.08)

ETEV ou mortalité d’origine

61 (2,3)

77 (2,9)

0.80 (0.57, 1.11)

ETEV, mortalité liée aux

ETEV, ou hémorragie majeur

73 (2,8)

118 (4,5)

0.62 (0.47, 0.83)

* Non inférieur comparé à enoxaparine/warfarine (valeur de p < 0,0001)

L’efficacité d'apixaban dans le traitement initial des ETEV était constante entre les patients traités

pour une EP [Risque Relatif : 0,9 ; CI 95 % : 0,5–1,6)] ou une TVP [Risque Relatif : 0,8 ; IC à 95 % :

0,5–1,3)]. L’efficacité entre les sous-groupes selon l’âge, le sexe, l’indice de masse corporelle (IMC),

la fonction rénale, l’étendue de l’EP, la location du thrombus de la TVP, et l’administration antérieure

d’héparine parentérale était généralement cohérente.

Le critère principal de tolérance était l'hémorragie majeure. Dans l’étude, l’apixaban a été

statistiquement supérieur à l’énoxaparine/warfarine sur le critère principal de tolérance [Risque

Relatif : 0,31 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,17–0,55 ; valeur de P < 0,0001] (voir Tableau 12).

Tableau 12 : Résultats de saignement de l’étude AMPLIFY

Apixaban

N = 2 676

n (%)

Enoxaparine/Warfarine

N = 2 689

n (%)

Risque relatif

(CI 95 %)

Majeures

15 (0,6)

49 (1,8)

0.31 (0.17, 0.55)

Majeur +

NMCP

115 (4,3)

261 (9,7)

0.44 (0.36, 0.55)

Mineur

313 (11,7)

505 (18,8)

0.62 (0.54, 0.70)

Tous

402 (15,0)

676 (25,1)

0.59 (0.53, 0.66)

L'hémorragie majeure et les hémorragies NMCP determinées par le comité d’adjudication indépendant

quel que soit le site anatomique, ont été généralement plus faibles dans le groupe apixaban comparé au

groupe enoxaparine/warfarine. Les hémorragies gastro-intestinales majeures définies selon les critères

ISTH sont survenues chez 6 (0,2 %) des patients traités par l’apixaban et 17 (0,6 %) des patients traités

par enoxaparine/warfarine.

Etude AMPLIFY-EXT

Dans l’étude AMPLIFY-EXT, 2 482 patients adultes au total ont été randomisés afin d’être traités soit

par 2,5 mg d’apixaban par voie orale deux fois par jour, ou 5 mg d’apixaban par voie orale deux fois

par jour, ou pour recevoir un placebo durant 12 mois après avoir achevé un traitement anticoagulant

initial de 6 à 12 mois. Parmi ceux-ci, 836 patients (33,7 %) avaient participé à l’étude AMPLIFY

avant l’inclusion dans l’étude AMPLIFY-EXT.

L’âge moyen était de 56,7 ans, et 91,7 % des patients randomisés avaient présenté des ETEV non

provoqués.

Dans l’étude, les deux posologies d’apixaban étaient statistiquement supérieures au placebo en ce qui

concerne le critère principal, à savoir un ETEV symptomatique récidivant (TVP non fatale ou EP non

fatale) ou un décès toutes causes (voir Tableau 13).

Tableau 13 : Résultats d’efficacité de l’étude AMPLIFY-EXT

Apixaban

Placebo

Risque relatif (CI 95 %)

2,5 mg

(N = 840)

5,0 mg

(N = 813)

(N = 829)

Apix 2,5 mg

vs placebo

Apix 5,0 mg

vs placebo

n (%)

ETEV récidivant

ou décès toutes

causes

19 (2,3)

14 (1,7)

77 (9,3)

0,24

(0,15–0,40)

0,19

(0,11–0,33)

TVP*

6 (0,7)

7 (0,9)

53 (6,4)

EP*

7 (0,8)

4 (0,5)

13 (1,6)

Décès toutes

causes

6 (0,7)

3 (0,4)

11 (1,3)

ETEV récidivant

ou décès liée à un

ETEV

14 (1,7)

73 (8,8)

0,19

(0,11–0,33)

0,20

(0,11–0,34)

ETEV récidivant

ou décès d’origine

14 (1,7)

76 (9,2)

0,18

(0,10–0,32)

0,19

(0,11–0,33)

TVP non fatale

†

6 (0,7)

8 (1,0)

53 (6,4)

0,11

(0,05–0,26)

0,15

(0,07–0,32)

EP non fatale

†

8 (1,0)

4 (0,5)

15 (1,8)

0,51

(0,22–1,21)

0,27

(0,09–0,80)

Décès liés à un

ETEV

2 (0,2)

3 (0,4)

7 (0,8)

0,28

(0,06–1,37)

0,45

(0,12–1,71)

Valeur de P < 0,0001

* Pour les patients présentant plus d’un événement contribuant au critére composite, seul le premier événement a été rapporté

(par ex. si un sujet avait subi une TVP puis une EP, seule la TVP était rapportée)

† Les sujets individuels pouvaient avoir subi plus d’un événement et être représentés dans les deux classifications

L’efficacité d'apixaban dans la prévention d’une récidive d’un ETEV s’est maintenue dans les

sous-groupes incluant l'âge, le sexe, l'’IMC et la fonction rénale.

Le critère principal de tolérance était l'hémorragie majeure durant la période de traitement. Dans

l’étude, l’incidence de l'hémorragie majeure pour les deux posologies d’apixaban n’a pas été

statistiquement différente du placebo. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée

en termes d’incidence des hémorragies majeures + NMCP, mineures, et totales entre les groupes

traités par apixaban 2,5 mg deux fois par jour et placebo (voir Tableau 14).

Tableau 14 : Résultats des hémorragies dans l’étude AMPLIFY-EXT

Apixaban

Placebo

Risque relatif (CI 95 %)

2,5 mg

(N = 840)

5,0 mg

(N = 811)

(N = 826)

Apix 2,5 mg

vs placebo

Apix 5,0 mg

vs placebo

n (%)

Majeures

2 (0,2)

1 (0,1)

4 (0,5)

0,49

(0,09–2,64)

0,25

(0,03–2,24)

Majeure +

NMCP

27 (3,2)

35 (4,3)

22 (2,7)

1,20

(0,69–2,10)

1,62

(0,96–2,73)

Mineure

75 (8,9)

98 (12,1)

58 (7,0)

1,26

(0,91–1,75)

1,70

(1,25–2,31)

Totale

94 (11,2)

121 (14,9)

74 (9,0)

1,24

(0,93–1,65)

1,65

(1,26–2,16)

Les hémorragies gastro-intestinales majeures définies selon les critères ISTH sont survenues chez 1

(0,1 %) patient traité par l’apixaban à la dose de 5 mg deux fois par jour, et chez aucun des patients

traités par la dose de 2,5 mg deux fois par jour, et 1 (0,1 %) patient recevant le placebo.

Population pédiatrique

Traitement des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) et prévention de la récidive d’ETEV

chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans

L’étude CV185325 était une étude multicentrique ouverte, randomisée, comparant l'apixaban à un

traitement de référence pour le traitement des ETEV chez les patients pédiatriques. Cette étude

descriptive d’efficacité et de sécurité a inclus 217 patients pédiatriques nécessitant un traitement

anticoagulant pour les ETEV et la prévention des récidives d’ETEV ; 137 patients dans la tranche

d’âge 1 (de 12 ans à moins de 18 ans), 44 patients dans la tranche d’âge 2 (de 2 ans à moins de

12 ans), 32 patients dans la tranche d’âge 3 (de 28 jours à moins de 2 ans) et 4 patients dans la tranche

d’âge 4 (de la naissance à moins de 28 jours). Les ETEV de référence ont été confirmés par imagerie

et validés de manière indépendante. Avant la randomisation, les patients ont reçu un traitement

anticoagulant de référence pendant un maximum de 14 jours (la durée moyenne [ET] du traitement

anticoagulant de référence avant le début de la prise du médicament à l’étude était de 4,8 [2,5] jours et

92,3 % des patients ont commencé après 7 jours au plus tard). Les patients étaient randomisés selon un

rapport de 2:1 pour recevoir une formulation d’apixaban adaptée à leur âge (doses ajustées en fonction

de leur poids équivalentes à une dose de charge de 10 mg deux fois par jour pendant 7 jours suivie de

5 mg deux fois par jour chez les adultes) ou un traitement de référence. Pour les patients âgés de 2 ans

à moins de 18 ans, le traitement de référence était composé d’héparines de bas poids moléculaire

(HBPM), d’héparines non fractionnées (HNF) ou d’antagonistes de la vitamine K (AVK). Pour les

patients âgés de 28 jours à moins de 2 ans, le traitement de référence sera limité à des héparines (HNF

ou HBPM). La durée de la phase de traitement principale était comprise entre 42 et 84 jours chez les

patients âgés de moins de 2 ans et de 84 jours chez les patients âgés de plus de 2 ans. Les patients âgés

de 28 jours à moins de 18 ans qui ont été randomisés pour recevoir l’apixaban avaient la possibilité de

poursuivre le traitement par apixaban pendant 6 à 12 semaines supplémentaires dans la phase

d’extension.

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était l’ensemble de tous les ETEV symptomatiques et

asymptomatiques récidivants validés et confirmés par l’imagerie et les décès liés à un ETEV. Aucun

patient des deux groupes de traitement n’a présenté de décès lié à un ETEV. Au total, 4 (2,8 %)

patients du groupe sous apixaban et 2 (2,8 %) patients du groupe recevant le traitement de référence

ont présenté au moins 1 ETEV symptomatique ou asymptomatique récidivant validé.

La durée médiane d’exposition chez les 143 patients traités dans le bras apixaban était de 84,0 jours.

L’exposition a dépassé 84 jours chez 67 (46,9 %) patients. Le critère de sécurité principal, un

composite incluant des hémorragies NMCP et des hémorragies majeures, a été atteint chez 2 (1,4 %)

patients sous apixaban contre 1 (1,4 %) patient recevant le traitement de référence avec un RR de

0,99 (IC à 95 % : 0,1 ; 10,8). Dans tous les cas, il s’agissait d’une hémorragie NMCP. Un saignement

mineur a été rapporté chez 51 (35,7 %) patients du groupe sous apixaban et 21 (29,6 %) patients du

groupe recevant le traitement de référence, avec un RR de 1,19 (IC à 95 % : 0,8 ; 1,8).

Une hémorragie majeure a été définie comme une hémorragie qui satisfait un ou plusieurs des critères

suivants : (i) hémorragie fatale ; (ii) hémorragie cliniquement manifeste associée à une perte en

hémoglobine d’au moins 20 g/L (2 g/dL) sur une période de 24 heures ; (iii) hémorragie

rétropéritonéale, pulmonaire, intracrânienne ou impliquant autrement le système nerveux central ; et

(iv) hémorragie nécessitant une intervention chirurgicale dans un bloc opératoire (y compris la

radiologie interventionnelle).

Une hémorragie NMCP a été définie comme une hémorragie qui satisfait un ou plusieurs des critères

suivants : (i) hémorragie manifeste pour laquelle un produit sanguin est administré et qui n’est pas

directement attribuable à la pathologie sous-jacente du sujet ; et (ii) hémorragie nécessitant une

intervention médicale ou chirurgicale pour rétablir l’hémostase, ailleurs que dans un bloc opératoire.

Un saignement mineur a été défini comme tout signe manifeste ou macroscopique de saignement qui

ne répond pas aux critères ci-dessus pour l’hémorragie majeure ou l’hémorragie non majeure

cliniquement pertinente. Les saignements menstruels ont été classifiés comme un événement

hémorragique mineur plutôt qu’un événement non majeur cliniquement pertinent.

Chez les 53 patients participant à la phase d’extension et traités par apixaban, aucun ETEV

symptomatique ou asymptomatique récidivant et aucun décès lié à un ETEV n’a été rapporté. Aucun

patient de la phase d’extension n’a présenté d’événement hémorragique majeur ou NMCP validé. Huit

(8/53 ; 15,1 %) patients de la phase d’extension ont présenté des évènements hémorragiques mineurs.

3 décès sont survenus dans le groupe sous apixaban et 1 décès dans le groupe recevant le traitement de

référence, tous évalués comme non liés au traitement par l’investigateur. Aucun de ces décès n’était dû

à un ETEV ou à un événement hémorragique, selon l’évaluation effectuée par le comité indépendant

de validation des évènements.

La base de données de sécurité de l’apixaban chez les patients pédiatriques repose sur

l’étude CV185325 pour le traitement des ETEV et la prévention de la récidive d’ETEV, complétée par

l’étude PREVAPIX-ALL et l’étude SAXOPHONE sur la prophylaxie primaire des ETEV, et par

l’étude à dose unique CV185118. Cela inclut 970 patients pédiatriques, parmi lesquels 568 ont reçu de

l’apixaban.

Il n’existe aucune indication pédiatrique autorisée pour la prophylaxie primaire des ETEV.

Prévention des ETEV chez les patients pédiatriques présentant une leucémie lymphoblastique aiguë ou

un lymphome lymphoblastique (LLA, LL)

Dans l’étude PREVAPIX-ALL, un total de 512 patients âgés de 1 an à moins de 18 ans présentant une

LLA ou un LL nouvellement diagnostiqué(e) et bénéficiant d’une chimiothérapie d’induction

comprenant de l’asparaginase administrée à l’aide d’un dispositif implantable d’accès veineux central

ont été randomisés selon un rapport de 1:1 afin de recevoir, en ouvert, soit un traitement préventif

antithrombotique à base d’apixaban soit un traitement de référence (sans action anticoagulante

systémique). L’apixaban a été administré selon un schéma posologique à dose fixe, défini par paliers

en fonction du poids corporel, afin d’obtenir des expositions comparables à celles observées chez les

adultes recevant 2,5 mg deux fois par jour (voir Tableau 15). L’apixaban a été délivré sous la forme

d’un comprimé de 2,5 mg, d’un comprimé de 0,5 mg ou d’une solution buvable dosée à 0,4 mg/mL.

La durée médiane d’exposition dans le bras apixaban était de 25 jours.

Tableau 15 : Dose d’apixaban dans l’étude PREVAPIX-ALL

Intervalle de poids

Schéma posologique

de 6 à < 10,5 kg

0,5 mg deux fois par jour

de 10,5 à < 18 kg

1 mg deux fois par jour

de 18 à < 25 kg

1,5 mg deux fois par jour

de 25 à < 35 kg

2 mg deux fois par jour

≥ 35 kg

2,5 mg deux fois par jour

Le critère d’efficacité principal était un critère composite incluant les thromboses veineuses profondes

non fatales symptomatiques et asymptomatiques, les embolies pulmonaires, les thromboses des sinus

veineux cérébraux et les décès liés à une thromboembolie veineuse. L’incidence du critère d’efficacité

principal était de 31 (12,1 %) dans le bras apixaban et de 45 (17,6 %) dans le bras recevant le

traitement de référence. La réduction du risque relatif n’a pas été significative.

Les critères de sécurité ont été définis selon les critères de l’ISTH. Le critère de sécurité principal,

hémorragie majeure, a été atteint pour 0,8 % des patients dans chaque bras de traitement. Des

hémorragies NMCP se sont produites chez 11 patients (4,3 %) dans le bras apixaban et chez 3 patients

(1,2 %) dans le bras recevant le traitement de référence. L’événement d’hémorragie NMCP le plus

fréquent contribuant à la différence de traitement était une épistaxis d’intensité légère à modérée. Des

événements hémorragiques mineurs se sont produits chez 37 patients du bras apixaban (14,5 %) et

chez 20 patients (7,8 %) du bras recevant le traitement de référence.

Prévention des Evénements Thromboemboliques (ETE) chez les patients pédiatriques présentant une

cardiopathie acquise ou congénitale

SAXOPHONE était une étude comparative, multicentrique, ouverte, randomisée selon un rapport

de 2:1, qui incluait des patients âgés de 28 jours à moins de 18 ans, présentant une cardiopathie

acquise ou congénitale nécessitant un traitement anticoagulant. Les patients ont reçu soit de l'apixaban

soit un traitement préventif antithrombotique de référence tel qu'un antagoniste de la vitamine K ou

une héparine de bas poids moléculaire. L’apixaban a été administré selon un schéma posologique à

dose fixe, défini par palier, en fonction du poids corporel afin d’obtenir des expositions comparables à

celles observées chez les adultes recevant une dose de 5 mg deux fois par jour (voir Tableau 16).

L’apixaban a été délivré sous la forme d’un comprimé de 5 mg, d’un comprimé de 0,5 mg ou d’une

solution buvable dosée à 0,4 mg/mL. La durée médiane d’exposition dans le bras apixaban était de

331 jours.

Tableau 16 : Dose d’apixaban dans l’étude SAXOPHONE

Intervalle de poids

Schéma posologique

de 6 à < 9 kg

1 mg deux fois par jour

de 9 à < 12 kg

1,5 mg deux fois par jour

de 12 à < 18 kg

2 mg deux fois par jour

de 18 à < 25 kg

3 mg deux fois par jour

de 25 à < 35 kg

4 mg deux fois par jour

≥ 35 kg

5 mg deux fois par jour

Le critère de sécurité principal (un critère composite avec des hémorragies NMCP et majeures selon la

définition de l’ISTH) a été atteint pour 1 (0,8 %) des 126 patients du bras apixaban et pour 3 (4,8 %)

des 62 patients du bras recevant le traitement de référence. L’atteinte des critères de sécurité

secondaires relatifs aux événements hémorragiques majeurs, NMCP et toutes causes, était comparable

dans les deux bras de traitement. Le critère de sécurité secondaire d’interruption de traitement en

raison d’un événement indésirable, d’intolérance ou d’hémorragie a été rapporté chez 7 (5,6 %) sujets

dans le bras apixaban et chez 1 (1,6 %) sujet dans le bras recevant le traitement de référence. Aucun

patient n’a présenté d’événement thromboembolique dans aucun des bras de traitement. Aucun décès

n’a été signalé dans aucun des bras de traitement.

Cette étude a été conçue de façon prospective pour fournir des données descriptives d’efficacité et de

sécurité en raison de la faible incidence attendue d’évènements thromboemboliques et hémorragiques

dans cette population. En raison de la faible incidence d'événements thromboemboliques observée au

cours de l’étude, une évaluation formelle du bénéfice/risque n’a pas pu être établie.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études,

réalisées avec Eliquis, pour le traitement d'événements thromboeboliques veineux dans un ou plusieurs

sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage

pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Chez les adultes, la biodisponibilité absolue de l’apixaban est d’environ 50 % pour des doses allant

jusqu’à 10 mg. L’apixaban est rapidement absorbé et les concentrations maximales (C

max

) sont

obtenues 3 à 4 heures après la prise du comprimé. L’absorption d’aliments n’a pas d’effet sur l’ASC

ou la C

max

de l’apixaban à une dose de 10 mg. Apixaban peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Apixaban a démontré une pharmacocinétique linéaire avec des augmentations de l’exposition

proportionnelles à la dose jusqu’à des doses orales de 10 mg. A des doses ≥ 25 mg, apixaban montre

une absorption limitée par la dissolution avec une diminution de la biodisponibilité. Les paramètres

d’exposition à apixaban varient de manière faible à modérée avec une variabilité intra-individuelle et

inter-individuelle respectivement de ~20 % CV (Coefficient de Variation) et ~30 CV.

Après administration orale de 10 mg d'apixaban sous forme de 2 comprimés de 5 mg écrasés et mis en

suspension dans 30 ml d'eau, l'exposition était comparable à l'exposition après l'administration orale de

2 comprimés de 5 mg entiers. Après administration orale de 10 mg d'apixaban sous forme de

2 comprimés de 5 mg écrasés avec 30 g de compote de pomme, la C

max

et l'ASC étaient plus basses de

21 % et 16 %, respectivement par rapport à l'administration de 2 comprimés entiers de 5 mg. La

réduction de l'exposition n'est pas considérée comme cliniquement significative.

Après administration d'un comprimé d'apixaban de 5 mg écrasé et mis en suspension dans 60 ml de

glucose à 5 % et administré par une sonde nasogastrique, l'exposition était similaire à celle observée

dans d'autres études cliniques chez des sujets sains recevant une dose unique de 5 mg d'apixaban en

comprimé.

Etant donné le profil pharmacocinétique prévisible, proportionnel à la dose d'apixaban, les résultats de

biodisponibilité issus des études menées sont applicables aux doses plus faibles d'apixaban.

Population pédiatrique

L’apixaban est rapidement absorbé, atteignant la concentration maximale (C

max

) environ 2 heures

après l’administration d'une dose unique.

Distribution

Chez les adultes, la liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 87 %. Le volume de distribution

(Vd) est d’environ 21 litres.

Métabolisme et élimination

Les voies d’élimination d'apixaban sont multiples. Environ 25 % de la dose administrée chez les

adultes est retrouvée sous forme de métabolites, la majorité étant retrouvée dans les selles. Chez les

adultes, l’excrétion rénale d’apixaban comptait pour environ 27 % de la clairance totale. Une

contribution supplémentaire des excrétions biliaire et intestinale directe ont été observées

respectivement dans les études cliniques et non cliniques.

Chez les adultes, la clairance totale de l’apixaban est d’environ 3,3 L/h et sa demi-vie est

d’environ 12 heures.

Chez les patients pédiatriques, la clairance totale apparente de l’apixaban est d’environ 3,0 L/h.

Une O-déméthylation et une hydroxylation du groupement 3-oxopipéridinyle sont les sites majeurs de

biotransformation. Apixaban est métabolisé principalement par le CYP3A4/5 avec une contribution

mineure des CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 et 2J2. La substance active principale est l’apixaban inchangé,

retrouvé dans le plasma humain, sans métabolites actifs circulants. Apixaban est un substrat des

protéines de transport, la P-gp et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).

Aucune donnée spécifique à la population pédiatrique n’est disponible concernant la liaison de

l’apixaban aux protéines plasmatiques.

Sujets âgés

Les patients âgés (plus de 65 ans) ont présenté des concentrations plasmatiques plus élevées que les

patients jeunes, avec des valeurs moyennes d'ASC d’environ 32 % supérieures et aucune différence

sur la C

max

Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale n’a pas affecté les pics de concentration d'apixaban. Il a été observé un lien entre

l’augmentation de l’exposition à apixaban et la diminution de la fonction rénale, évaluée par la mesure

de la clairance de la créatinine. Chez les individus atteints d’insuffisance rénale légère (clairance de la

créatinine de 51 à 80 mL/min), modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 mL/min) ou sévère

(clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min), les concentrations plasmatiques d'apixaban (ASC) ont

été augmentées respectivement de 16, 29 et 44 %, par rapport aux individus ayant une clairance de la

créatinine normale. L’insuffisance rénale n’a pas d’effet évident sur la relation entre la concentration

plasmatique d'apixaban et l’activité anti-Facteur Xa.

Chez les sujets atteints d’une maladie rénale au stade terminal, l’ASC d’apixaban était augmentée de

36 % par rapport aux sujets avec une fonction rénale normale lorsqu’une dose unique de 5 mg

d’apixaban était administrée immédiatement après l’hémodialyse. L’hémodialyse commencée deux

heures après l’administration d’une dose unique de 5 mg d’apixaban diminuait de 14 % l’ASC

d’apixaban chez les patients atteints d’une MRST, ce qui correspond à une clairance de l’apixaban par

la dialyse de 18 mL/min. Par conséquent, il est peu probable que l’hémodialyse soit un moyen efficace

de prendre en charge un surdosage d’apixaban.

Chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans et plus, l’insuffisance rénale sévère est définie comme un

débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) inférieur à 30 mL/min/1,73 m

de surface corporelle

(SC). Dans l’étude CV185325, chez les patients âgés de moins de 2 ans, les seuils définissant

l’insuffisance rénale sévère selon le sexe et l’âge postnatal sont résumés dans le tableau 17 ci-dessous ;

chacun correspond à un DFGe inférieur à 30 mL/min/1,73 m

de surface corporelle chez les patients

de 2 ans et plus.

Tableau 17 : seuils d’éligibilité du DFGe pour l’étude CV185325

Âge postnatal (sexe)

Plage de référence du

DFG

(mL/min/1,73 m

)

Seuil d’éligibilité du DFGe*

1 semaine (garçons et filles)

41 ± 15

≥ 8

2 à 8 semaines (garçons et filles)

66 ± 25

≥ 12

Âge postnatal (sexe)

Plage de référence du

DFG

(mL/min/1,73 m

)

Seuil d’éligibilité du DFGe*

> 8 semaines à < 2 ans (garçons et

filles)

96 ± 22 ≥ 22

2 à 12 ans (garçons et filles)

133 ± 27

≥ 30

13 à 17 ans (garçons)

140 ± 30

≥ 30

13 à 17 ans (filles)

126 ± 22

≥ 30

*Seuil d’éligibilité pour la participation à l’étude CV185325, où le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) a été

calculé au chevet du patient avec la formule Schwartz révisée (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Ce seuil défini dans le

protocole correspondait au DFGe en dessous duquel un patient potentiel était considéré comme ayant une “fonction rénale

inadéquate”, l’empêchant de participer à l’étude CV185325. Chaque seuil était défini comme le DFGe inférieur à 30 % de

1 écart type (ET) en dessous des valeurs de référence du DFGe en fonction de l’âge et du sexe. Les valeurs seuils pour les

patients âgés de moins de 2 ans correspondent à un DFGe inférieur à 30 mL/min/1,73 m

, la définition conventionnelle de

l’insuffisance rénale sévère chez les patients âgés de plus de 2 ans.

Les patients pédiatriques présentant un taux de filtration glomérulaire inférieur ou égal à

55 mL/min/1,73 m

n’ont pas participé à l’étude CV185325, bien que ceux présentant une insuffisance

rénale légère à modérée (30 ≤ DFGe à < 60 mL/min/1,73 m

de surface corporelle) étaient éligibles.

Sur la base des données disponibles pour les adultes et des données limitées concernant tous les

patients pédiatriques traités par apixaban, aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les

patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale légère à modérée. L’apixaban n’est pas

recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Dans une étude comparant 8 sujets atteints d’insuffisance hépatique légère, Child Pugh A

score 5 (n = 6) et score 6 (n = 2), et 8 sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée, Child Pugh B

score 7 (n = 6) et score 8 (n = 2), à 16 volontaires sains, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie

d’apixaban 5 mg n’ont pas été altérées chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique. Les

modifications de l’activité anti-Facteur Xa et de l’INR ont été comparables chez les sujets atteints

d’insuffisance hépatique légère à modérée et chez les volontaires sains.

L’apixaban n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique.

Sexe

L’exposition à apixaban a été supérieure d’environ 18 % chez les femmes que chez les hommes.

Les différences de propriétés pharmacocinétiques en fonction du sexe n’ont pas été étudiées chez les

patients pédiatriques.

Origine ethnique et race

Les résultats de l'étude de phase I n'ont montré aucune différence perceptible entre la

pharmacocinétique d'apixaban chez les sujets Blancs/Caucasiens, les Asiatiques et les

Noirs/Afro-américains. Les observations de l’analyse pharmacocinétique de population chez les

patients traités par apixaban ont été généralement cohérentes avec les résultats des études de phase I.

Les différences de propriétés pharmacocinétiques en fonction de l’origine ethnique et de la race n’ont

pas été étudiées chez les patients pédiatriques.

Poids corporel

Comparé à l’exposition à l’apixaban observée chez les sujets pesant entre 65 et 85 kg, un

poids > 120 kg a été associé à une exposition inférieure de 30 % et un poids < 50 kg a été associé à

une exposition supérieure de 30 %.

L’administration d’apixaban chez les patients pédiatriques repose sur un schéma posologique à dose

fixe, défini par palier en fonction du poids.

Rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique

Chez les adultes, le rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) entre la concentration

plasmatique d’apixaban et plusieurs critères d’évaluation PD (activité anti-Facteur Xa [AXA], INR,

TQ, TCA) a été évalué après administration d’une large gamme de doses (de 0,5 mg à 50 mg). Le

rapport entre la concentration plasmatique d’apixaban et l’activité anti-Facteur Xa a été le mieux décrit

par un modèle linéaire. Le rapport PK/PD observé chez les patients a été cohérent avec celui établi

chez les volontaires sains.

De même, les résultats de l’évaluation PK/PD pédiatrique de l’apixaban indiquent une relation linéaire

entre la concentration d’apixaban et l’AXA. Ceci est cohérent avec la relation précédemment

documentée chez les adultes.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,

toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et

de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Les effets majeurs observés dans les études de toxicologie en administrations répétées ont été ceux liés

à l'action pharmacodynamique d'apixaban sur les paramètres de la coagulation sanguine. Dans les

études de toxicologie, une tendance à peu voire pas d'augmentation des saignements a été observée.

Cependant, comme cela peut être dû à une sensibilité plus faible des espèces animales comparée à

l'homme, ce résultat doit être interprété avec prudence lors de l'extrapolation chez l’homme.

Dans le lait des rats, un rapport élevé entre le lait et le plasma maternel a été observé (C

max

d’environ 8, ASC d'environ 30), peut-être en raison d’un transport actif dans le lait.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé

Lactose

Cellulose microcristalline (E460)

Croscarmellose sodique

Laurylsulfate de sodium

Stéarate de magnésium (E470b)

Pelliculage

Lactose monohydraté

Hypromellose (E464)

Dioxyde de titane (E171)

Triacétine

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes thermoformées Alu-PVC/PVdC. Boîtes de 10, 20, 60, 168 et 200 comprimés pelliculés.

Plaquettes thermoformées Alu-PVC/PVdC prédécoupées pour délivrance à l'unité de 60 x 1 et

100 x 1 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irlande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/691/001

EU/1/11/691/002

EU/1/11/691/003

EU/1/11/691/004

EU/1/11/691/005

EU/1/11/691/013

EU/1/11/691/015

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 18 mai 2011

Date du dernier renouvellement : 11 janvier 2021

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Eliquis 5 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg d’apixaban

Excipients à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé à 5 mg contient 103 mg de lactose (voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé)

Comprimés ovales (10 mm x 5 mm), roses, gravés avec 894 sur une face et 5 sur l’autre face.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Adultes

Prévention de l’accident vasculaire cérébral (AVC) et de l’embolie systémique chez les patients

adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) et présentant un ou plusieurs facteur(s) de

risque tels que : antécédent d’AVC ou d’accident ischémique transitoire (AIT) ; âge ≥ 75 ans ;

hypertension artérielle ; diabète ; insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA ≥ II).

Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l’embolie pulmonaire (EP), et prévention

de la récidive de TVP et d’EP chez l’adulte (voir rubrique 4.4. pour les patients ayant une EP

hémodynamiquement instable).

Population pédiatrique

Traitement des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) et prévention de la récidive d’ETEV

chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients adultes en fibrillation auriculaire

non valvulaire (FANV)

La dose recommandée d’apixaban est de deux prises orales de 5 mg par jour.

Diminution de dose

La dose recommandée d’apixaban est de 2,5 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients

atteints de FANV et présentant au moins deux des caractéristiques suivantes : âge ≥ 80 ans, poids

corporel ≤ 60 kg, ou créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L).

Le traitement doit être poursuivi à long-terme.

Traitement de la TVP, traitement de l’EP et prévention de la récidive de TVP et d’EP (tETEV) chez les

adultes

La dose recommandée d’apixaban pour le traitement de la TVP aiguë et le traitement de l’EP est de

10 mg par voie orale deux fois par jour durant les 7 premiers jours suivis de 5 mg par voie orale deux

fois par jour. Selon les recommandations médicales actuelles, une durée de traitement courte (au

moins 3 mois) sera fondée sur des facteurs de risque transitoires (par exemple une chirurgie récente,

un traumatisme, une immobilisation).

La dose recommandée d’apixaban pour la prévention de la récidive de TVP et d’EP est de 2,5 mg par

voie orale deux fois par jour. Lorsqu’une prévention de récidive de TVP et d’EP est indiquée, la dose

de 2,5 mg deux fois par jour sera instaurée à l'issue de 6 mois de traitement par apixaban 5 mg deux

fois par jour ou par un autre anticoagulant, tel qu’indiqué dans le tableau 1 ci-dessous (voir également

rubrique 5.1).

Tableau 1 : Recommandation de dose (tETEV)

Schéma d'administration

Dose maximale

quotidienne

Traitement de la TVP ou de l’EP

10 mg deux fois par jour durant les

7 premiers jours

20 mg

suivis de 5 mg deux fois par jour

10 mg

Prévention de la récidive de TVP et/ou

d’EP à l'issue de 6 mois de traitement

pour une TVP ou une EP

2,5 mg deux fois par jour

5 mg

La durée du traitement global sera personnalisée après évaluation rigoureuse du bénéfice du traitement

par rapport au risque d'hémorragie (voir rubrique 4.4).

Traitement des ETEV et prévention de la récidive d’ETEV chez les patients pédiatriques

Le traitement par apixaban chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans doit être

instauré à l’issue d’un traitement anticoagulant initial par voie parentérale d’au moins 5 jours (voir

rubrique 5.1).

Le traitement par apixaban chez les patients pédiatriques repose sur un schéma posologique défini par

palier en fonction du poids. La dose recommandée d’apixaban chez les patients pédiatriques pesant

≥ 35 kg est indiquée dans le tableau 2.

Tableau 2 : Recommandation de dose pour le traitement des ETEV et la prévention de la

récidive d’ETEV chez les patients pédiatriques pesant ≥ 35 kg

Jours 1 à 7

Jour 8 et au-delà

Poids corporel

(kg)

Schéma

d’administration

Dose maximale

quotidienne

Schéma

d’administration

Dose maximale

quotidienne

≥ 35

10 mg deux fois

par jour

20 mg

5 mg deux fois par

jour

10 mg

Pour les patients pédiatriques pesant < 35 kg, consulter le résumé des caractéristiques du produit pour

Eliquis granulés en gélules à ouvrir et Eliquis granulés enrobés en sachet.

Sur la base des recommandations de traitement des ETEV dans la population pédiatrique, la durée du

traitement global doit être personnalisée après évaluation rigoureuse du bénéfice du traitement et du

risque d’hémorragie (voir rubrique 4.4).

Oubli d’une dose chez les patients adultes et pédiatriques

Une dose oubliée le matin doit être prise dès que le patient s’en aperçoit, et peut être prise en même

temps que la dose du soir. Une dose oubliée le soir ne peut être prise qu’au cours de la même soirée, le

patient ne doit pas prendre deux doses le lendemain matin. Le patient doit continuer dès le lendemain

son traitement habituel d’une dose deux fois par jour, conformément à la prescription.

Relais de traitement

Le passage d’un traitement anticoagulant par voie parentérale à Eliquis (et vice versa) peut se faire à

l'heure prévue de la dose suivante (voir rubrique 4.5). Ces traitements ne doivent pas être administrés

simultanément.

Relais d’un anti-vitamine K (AVK) par Eliquis

Le traitement par warfarine ou par un autre AVK doit être interrompu et le traitement par Eliquis doit

débuter dès que l’INR (international normalised ratio) est < 2.

Relais d’Eliquis par un AVK

Lorsque les patients passent d’Eliquis à un AVK, le traitement par Eliquis doit être poursuivi pendant

au moins 2 jours après le début du traitement par AVK. Après 2 jours de co-administration d’Eliquis et

de l’AVK, l’INR doit être mesuré avant la dose suivante prévue d’Eliquis. La co-administration

d’Eliquis et de l’AVK doit être poursuivie jusqu’à ce que l’INR soit ≥ 2.

Sujets âgés

tETEV - Aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2)

FANV - Aucun ajustement posologique n’est nécessaire, sauf si les critères de diminution de dose sont

atteints (voir Diminution de dose au début de la rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Patients adultes

Chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, les recommandations

suivantes s’appliquent :

- pour le traitement de la TVP, le traitement de l’EP et la prévention d’une récidive de TVP et

d’EP (tETEV), aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

- pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients

atteints de FANV et présentant une créatinine sérique ≥ 1.5 mg/dL (133 micromoles/L) associée

à un âge de ≥ 80 ans ou un poids corporel ≤ 60 kg, une réduction de dose est nécessaire (voir la

sous-rubrique ci-dessus intitulée Diminution de dose). En l’absence d’autres critères de

réduction de dose (âge, poids corporel), aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir

rubrique 5.2).

Chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à

29 mL/min), les recommandations suivantes s’appliquent (voir rubriques 4.4 et 5.2) :

- pour le traitement de la TVP, le traitement de l’EP et la prévention d’une récidive de TVP et

d’EP (tETEV), apixaban devra être utilisé avec précaution ;

- pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients

atteints de FANV, les patients doivent recevoir la dose faible d’apixaban, soit 2,5 mg deux fois

par jour.

On ne dispose d'aucune expérience clinique chez les patients présentant une clairance de la créatinine

< 15 mL/min ni chez les patients dialysés, apixaban n’est donc pas recommandé (voir rubriques 4.4

et 5.2).

Population pédiatrique

Sur la base des données chez les adultes et des données limitées chez les patients pédiatriques (voir

rubrique 5.2), aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients pédiatriques présentant

une insuffisance rénale légère à modérée. L’apixaban n’est pas recommandé chez les patients

pédiatriques présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4)

Insuffisance hépatique

Eliquis est contre-indiqué chez les patients adultes présentant une atteinte hépatique associée à une

coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique 4.3).

Il n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir

rubriques 4.4 et 5.2).

Il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou

modérée (Child Pugh A ou B). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients

présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Les patients ayant un taux d'enzymes hépatiques élevé (alanine aminotransférase (ALAT)/aspartate

aminotransférase (ASAT) > 2 x Limite Supérieure de la Normale [LSN]) ou un taux de bilirubine

totale ≥ 1,5 x LSN ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, Eliquis doit être utilisé avec

précaution dans cette population (voir rubriques 4.4 et 5.2). Avant initiation du traitement par Eliquis,

la fonction hépatique doit être évaluée.

L’apixaban n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique.

Poids corporel

tETEV - Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les adultes (voir rubriques 4.4 et 5.2)