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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tibsovo 250 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg d’ivosidenib.
Excipient(s) à effet notoire:
Chaque comprimé pelliculé contient du lactose monohydraté équivalent à 9,5 mg de lactose (voir
rubrique 4.4).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimé pelliculé bleu de forme ovale, de 18 mm de longueur environ, gravé « IVO » sur une face
et « 250 » sur l’autre face.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Tibsovo en association avec l'azacitidine est indiqué dans le traitement des patients adultes ayant une
leucémie aiguë myéloïde (LAM) nouvellement diagnostiquée avec une mutation de l’isocitrate
déshydrogénase 1 (IDH1) R132, non éligibles à la chimiothérapie d’induction standard (voir rubrique
5.1).
Tibsovo en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes ayant un
cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique avec une mutation IDH1 R132 et
précédemment traités avec au moins une ligne de traitement systémique (voir rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être instauré sous la supervision de médecins expérimentés dans l’utilisation des
traitements anticancéreux.
Avant de prendre Tibsovo, la mutation de l’IDH1 R132 doit être confirmée au moyen d'un test
diagnostique approprié.
Posologie
Leucémie aiguë myéloïde (LAM)
La dose recommandée est de 500 mg d’ivosidenib (2 comprimés de 250 mg) par voie orale une fois
par jour.
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Ivosidenib doit être commencé au jour 1 du cycle 1 en association avec l'azacitidine à 75 mg/m
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de
surface corporelle, par voie intraveineuse ou sous-cutanée, une fois par jour aux jours 1 à 7 de chaque
cycle de 28 jours. Au premier cycle de traitement, l’azacitidine doit être administrée à 100% de la
dose. Il est recommandé que les patients soient traités pendant un minimum de 6 cycles.
Concernant la posologie et le mode d’administration de l’azacitidine, veuillez-vous référer à son
information produit complète.
Le traitement doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à ce que le traitement
ne soit plus toléré par le patient.
Cholangiocarcinome
La dose recommandée est de 500 mg d’ivosidenib (2 comprimés de 250 mg) par voie orale une fois
par jour.
Le traitement doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à ce que le traitement
ne soit plus toléré par le patient.
Oubli ou retard de la prise du traitement
Si une dose est oubliée ou n’est pas prise à l’heure habituelle, les comprimés doivent être pris dès que
possible dans les 12 heures suivant la dose oubliée. Il ne faut pas prendre deux doses en moins de
12 heures. Les comprimés doivent être pris comme d’habitude le jour suivant.
Si une dose est vomie, aucun comprimé ne doit être pris en remplacement. Les comprimés doivent être
pris comme d’habitude le jour suivant.
Précautions à prendre avant l’administration et surveillance
Un électrocardiogramme (ECG) doit être réalisé avant l’instauration du traitement. L’intervalle QT
corrigé (QTc) de la fréquence cardiaque doit être inférieur à 450 ms avant l’initiation du traitement et
en cas d’intervalle QT anormal, le bénéfice/risque de l’initiation d’ivosidenib doit être attentivement
réévalué par le prescripteur. En cas de prolongation de l’intervalle QTc entre 480 ms et 500 ms,
l’initiation du traitement par ivosidenib doit rester exceptionnelle et faire l’objet d’une surveillance
rapprochée.
Un ECG doit être réalisé avant l’initiation du traitement, au moins une fois par semaine pendant les
trois premières semaines de traitement puis mensuellement par la suite si l’intervalle QTc reste ≤ 480
ms. Les anomalies de l’intervalle QTc doivent être prises en charge rapidement (voir Tableau 1 et
rubrique 4.4). En cas de symptomatologie évocatrice, un ECG doit être réalisé si cliniquement indiqué.
L’administration concomitante de médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc ou d’inhibiteurs
modérés ou puissants du CYP3A4 peut accroître le risque d’allongement de l’intervalle QTc et doit
être évitée dans la mesure du possible pendant le traitement par Tibsovo. Les patients doivent être
traités avec prudence et surveillés étroitement afin de détecter tout allongement de l’intervalle QTc s’il
n’est pas possible d’utiliser une alternative appropriée. Un ECG doit être réalisé avant la co-
administration, puis chaque semaine pendant au moins 3 semaines et si le tableau clinique le justifie
(voir ci-dessous et rubriques 4.4, 4.5 et 4.8).
La numération formule sanguine complète et la biochimie sanguine doivent être évaluées avant
l’initiation du traitement par Tibsovo, au moins une fois par semaine pendant le 1
er
mois de traitement,
une fois toutes les deux semaines pendant le 2
ème
mois de traitement et à chaque consultation médicale
pendant le traitement si cliniquement indiqué.
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Modification de la dose en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du
CYP3A4
Si la prise d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose recommandée
d’ivosidenib doit être réduite à 250 mg (1 comprimé de 250 mg) une fois par jour. Si l’inhibiteur
puissant ou modéré du CYP3A4 est arrêté, la dose d’ivosidenib doit être augmentée à 500 mg après au
moins 5 demi-vies de l’inhibiteur du CYP3A4 (voir ci-dessus et rubriques 4.4 et 4.5).
Modifications de la posologie et recommandations de prise en charge des effets indésirables
Tableau 1 – Recommandations de modification de la posologie en cas d’effets indésirables
Effet indésirable
Mesure recommandée
Syndrome de différenciation
(voir rubriques 4.4 et 4.8)
• En cas de suspicion d’un syndrome de
différenciation, administrer des corticoïdes
systémiques pendant au moins 3 jours et ne les
diminuer qu’après résolution des symptômes. Un
arrêt prématuré pourrait entraîner une réapparition
des symptômes.
• Procéder à une surveillance hémodynamique
jusqu’à résolution des symptômes et pendant au
moins 3 jours.
• Interrompre Tibsovo si des signes/symptômes
sévères persistent pendant plus de 48 heures après
l’instauration de corticoïdes systémiques.
• Reprendre le traitement à la dose de 500 mg
d’ivosidenib une fois par jour lorsque les
signes/symptômes sont de sévérité modérée ou
moindre et que l’état clinique s'améliore.
Leucocytose (nombre de globules blancs
> 25 x 10
9
/L ou augmentation absolue du
nombre de globules blancs totaux
> 15 x 10
9
/L par rapport à la valeur
initiale, voir rubriques 4.4 et 4.8)
• Instaurer un traitement par hydroxycarbamide selon
le protocole de traitement standard et une
leucaphérèse si cliniquement indiqué.
• Diminuer l’hydroxycarbamide uniquement après
amélioration ou résolution de la leucocytose. Un
arrêt prématuré pourrait entraîner une réapparition.
• Interrompre Tibsovo si la leucocytose ne
s’améliore pas après l’instauration de
l’hydroxycarbamide.
• Reprendre le traitement à 500 mg d’ivosidenib une
fois par jour lorsque la leucocytose est résolue.
Allongement de l’intervalle QTc
supérieur à 480 ms et jusqu’à 500 ms
(Grade 2, voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8)
• Surveiller et supplémenter les taux d’électrolytes si
cliniquement indiqué.
• Evaluer et adapter les médicaments concomitants
connus pour allonger l’intervalle QTc (voir
rubrique 4.5).
• Interrompre Tibsovo jusqu’à ce que
l’intervalle QTc redevienne ≤ 480 ms.
• Reprendre le traitement à 500 mg d’ivosidenib une
fois par jour après le retour de l’intervalle QTc à
≤ 480 ms.
• Surveiller les ECG au moins une fois par semaine
pendant 3 semaines puis si cliniquement indiqué
après le retour de l’intervalle QTc à ≤ 480 ms.
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Allongement de l’intervalle QTc
˃ 500 ms
(Grade 3, voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8)
• Surveiller et supplémenter les taux d’électrolytes si
cliniquement indiqué.
• Evaluer et adapter les médicaments concomitants
connus pour allonger l’intervalle QTc (voir
rubrique 4.5).
• Interrompre Tibsovo et surveiller l’ECG toutes les
24 heures jusqu’à ce que l’intervalle QTc revienne
soit à 30 ms au plus de la valeur initiale ou soit
≤ 480 ms.
• En cas d’allongement de l’intervalle QTc ˃ 550 ms,
en complément de l’interruption d’ivosidenib déjà
programmée, envisager de placer le patient sous
une surveillance ECG continue jusqu’à ce que le
QTc revienne à des valeurs < 500 ms.
• Reprendre le traitement à 250 mg d’ivosidenib une
fois par jour après que l’intervalle QTc soit revenu
à 30 ms au plus de la valeur initiale ou soit
≤ 480 ms.
• Surveiller les ECG au moins une fois par semaine
pendant trois semaines puis si cliniquement
indiqué après que l’intervalle QTc soit revenu à
30 ms au plus de la valeur initiale ou soit
≤ 480 ms.
• Si une autre étiologie de l’allongement de
l’intervalle QTc est identifiée, la dose peut être
augmentée à 500 mg d’ivosidenib une fois par
jour.
Allongement de l’intervalle QTc avec des
signes/symptômes d’arythmie
ventriculaire menaçant le pronostic vital
(Grade 4, voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8)
• Arrêter définitivement le traitement.
Autres effets indésirables de grade 3 ou
plus
• Interrompre Tibsovo jusqu’à ce que la toxicité
revienne à un grade 1 ou inférieur, ou à la valeur
initiale, puis reprendre à 500 mg/jour (toxicité de
grade 3) ou à 250 mg/jour (toxicité de grade 4).
• Si une toxicité de grade 3 réapparaît (une deuxième
fois), réduire la dose de Tibsovo à 250 mg/jour
jusqu’à disparition de la toxicité, puis reprendre à
500 mg/jour.
• Si une toxicité de grade
3 réapparaît (une troisième
fois), ou si une toxicité de grade 4 réapparaît,
arrêter Tibsovo.
Le grade 1 est léger, le grade 2 est modéré, le grade 3 est sévère, le grade 4 met en jeu le pronostic
vital
Populations spécifiques
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n’est requis pour les patients âgés (≥ 65 ans, voir rubriques 4.8 et 5.2).
Aucune donnée n’est disponible chez les patients âgés de 85 ans ou plus.
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Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale
légère (60 ≤ débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 90 ml/min/1,73 m²) ou modérée (30 ≤
DFGe ˂ 60 ml/min/1,73 m²). Aucune recommandation posologique n’a été établie pour les patients
présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe ˂ 30 ml/min/1,73 m²). Tibsovo doit être utilisé avec
prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et cette population de patients doit
être étroitement surveillée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique
légère (classe A de Child-Pugh). Aucune recommandation posologique n’a été établie pour les patients
présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classes B et C de Child-Pugh). Tibsovo doit
être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et
cette population de patients doit être étroitement surveillée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Tibsovo chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont
pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie orale.
Les comprimés doivent être pris une fois par jour à peu près à la même heure chaque jour. Les patients
ne doivent pas manger dans les 2 heures qui précèdent et dans l’heure qui suit la prise des comprimés
(voir rubrique 5.2). Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l’eau.
Le patient doit être informé qu’il faut éviter de consommer du pamplemousse ou du jus de
pamplemousse pendant le traitement (voir rubrique 4.5). Le patient doit être également informé qu’il
ne faut pas avaler le dessicant en gel de silice présent dans le flacon des comprimés (voir
rubrique 6.5).
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 ou de dabigatran (voir rubrique 4.5).
Syndrome du QT long congénital.
Antécédent familial de mort subite ou d’arythmie ventriculaire polymorphe.
Intervalle QT/QTc > 500 ms, quelle que soit la méthode de correction (voir rubriques 4.2 et 4.4).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Syndrome de différenciation chez les patients ayant une leucémie aiguë myéloïde
Des cas de syndrome de différenciation ont été observés avec le traitement par ivosidenib (voir
rubrique 4.8). Le syndrome de différenciation peut mettre le pronostic vital en jeu ou être fatal en
l’absence de traitement (voir ci-dessous et rubrique 4.2). Le syndrome de différenciation est associé à
une prolifération et une différenciation rapides des cellules myéloïdes. Les symptômes comprennent :
leucocytose non-infectieuse, œdème périphérique, fièvre, dyspnée, épanchement pleural, hypotension,
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hypoxie, œdème pulmonaire, pneumopathie inflammatoire, épanchement péricardique, rash, surcharge
liquidienne, syndrome de lyse tumorale et créatinine augmentée. Les patients doivent être informés
des signes et symptômes du syndrome de différenciation, de la nécessité de contacter immédiatement
leur médecin si ceux-ci se manifestent et de la nécessité de garder en permanence la carte d’alerte du
patient sur soi.
En cas de suspicion d’un syndrome de différenciation, administrer des corticoïdes par voie systémique
et instaurer une surveillance hémodynamique jusqu’à résolution des symptômes et pendant au moins
3 jours.
Si une leucocytose est observée, initier un traitement par hydroxycarbamide selon le protocole de
traitement standard et procéder à une leucaphérèse si cliniquement indiqué (voir rubrique 4.5).
Ne réduire les corticoïdes et l’hydroxycarbamide qu'après la résolution des symptômes. Les
symptômes du syndrome de différenciation peuvent réapparaître en cas d’arrêt prématuré du
traitement par corticoïde et/ou hydroxycarbamide. Interrompre le traitement par Tibsovo si des
signes/symptômes sévères persistent pendant plus de 48 heures après l’instauration des corticoïdes par
voie systémique et reprendre le traitement par ivosidenib à la dose de 500 mg une fois par jour lorsque
les signes/symptômes sont de sévérité modérée ou moindre et que l’état clinique du patient s’améliore.
Allongement de l’intervalle QT
c
Des cas d’allongement de l’intervalle QTc ont été observés avec le traitement par ivosidenib (voir
rubrique 4.8).
Un ECG doit être réalisé avant l’instauration du traitement, au moins une fois par semaine pendant les
trois premières semaines de traitement puis mensuellement par la suite si l’intervalle QTc reste ≤ 480
ms (voir rubrique 4.2). Toute anomalie de l’intervalle QTc doit être prise en charge rapidement (voir
rubrique 4.2). En cas de symptomatologie évocatrice, un ECG doit être réalisé si cliniquement indiqué.
En cas de vomissements et/ou diarrhée sévères, une évaluation des anomalies électrolytiques sériques,
en particulier l’hypokaliémie et le magnésium doit être effectuée.
Les patients doivent être informés du risque d’allongement de l’intervalle QT, des signes et
symptômes associés (palpitation, sensation vertigineuse, syncope voire arrêt cardiaque) et de la
nécessité de contacter immédiatement leur médecin si ceux-ci apparaissent.
L’administration concomitante de médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc ou d’inhibiteurs
modérés ou puissants du CYP3A4 peut augmenter le risque d’allongement de l’intervalle QTc et doit
être évitée dans la mesure du possible pendant le traitement par Tibsovo. Les patients doivent être
traités avec prudence et surveillés étroitement afin de détecter tout allongement de l’intervalle QTc s’il
n’est pas possible d’utiliser une alternative appropriée. Un ECG doit être réalisé avant la co-
administration, puis chaque semaine pendant au moins 3 semaines et si le tableau clinique le justifie.
La posologie recommandée d’ivosidenib doit être réduite à 250 mg une fois par jour si la prise
d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 ne peut être évitée (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Si l’administration de furosémide (un substrat de l’OAT3) est cliniquement justifiée pour traiter les
signes/symptômes d’un syndrome de différentiation, les patients doivent faire l’objet d’une
surveillance étroite afin de détecter tout déséquilibre électrolytique et tout allongement de l'intervalle
QTc.
Les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive ou des anomalies électrolytiques doivent
être étroitement surveillés, avec un suivi régulier des ECG et des taux d’électrolytes, au cours de leur
traitement par ivosidenib.
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Le traitement par Tibsovo doit être définitivement arrêté si le patient développe un allongement de
l’intervalle QTc avec des signes ou des symptômes d’arythmie menaçant le pronostic vital (voir
rubrique 4.2).
Ivosidenib doit être utilisé avec prudence chez les patients dont le taux d’albumine est inférieur à la
normale ou qui sont en insuffisance pondérale.
Insuffisance rénale sévère
La sécurité d’emploi et l’efficacité d’ivosidenib n’ont pas été établies chez les patients présentant une
insuffisance rénale sévère (DFGe ˂ 30 ml/min/1,73 m²). Tibsovo doit être utilisé avec prudence chez
les patients présentant une insuffisance rénale sévère et cette population de patients doit être
étroitement surveillée (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Insuffisance hépatique
La sécurité d’emploi et l’efficacité d’ivosidenib n’ont pas été établies chez les patients présentant une
insuffisance hépatique modérée ou sévère (classes B et C de Child-Pugh). Tibsovo doit être utilisé
avec prudence chez le patient présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et cette
population de patients doit être étroitement surveillée (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Tibsovo doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère
(classe A de Child-Pugh) (voir rubrique 4.8).
Substrats du CYP3A4
Ivosidenib est un inducteur du CYP3A4 et il peut donc diminuer l'exposition systémique aux substrats
du CYP3A4.
Les patients doivent être surveillés pour détecter une perte d'efficacité de l’antifongique si l'utilisation
d’itraconazole ou de kétoconazole ne peut être évitée (voir rubrique 4.5).
Femmes en âge de procréer / contraception
Les femmes en âge de procréer doivent faire un test de grossesse avant de commencer le traitement
par Tibsovo et doivent éviter de débuter une grossesse pendant le traitement (voir rubrique 4.6).
Les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent utiliser
une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Tibsovo et pendant au moins 1 mois
après l’administration de la dernière dose.
Ivosidenib peut diminuer la concentration systémique des contraceptifs hormonaux et, par conséquent,
il est recommandé d’utiliser de façon concomitante une méthode de contraception de type barrière
(voir rubriques 4.5 et 4.6).
Intolérance au lactose
Tibsovo contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au
galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose doivent éviter de
prendre ce médicament.
Teneur en sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
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4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Effet des autres médicaments sur ivosidenib
Inducteurs puissants du CYP3A4
Ivosidenib est un substrat du CYP3A4. L’administration concomitante d’inducteurs puissants du
CYP3A4 (p. ex., carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, millepertuis [Hypericum
perforatum]) est susceptible de diminuer la concentration plasmatique d’ivosidenib et est contre-
indiquée pendant le traitement par Tibsovo (voir rubrique 4.3). Aucune étude clinique évaluant la
pharmacocinétique d’ivosidenib en présence d’un inducteur du CYP3A4 n’a été réalisée.
Inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4
Chez des sujets sains, l’administration d’une dose unique de 250 mg d’ivosidenib et de 200 mg
d’itraconazole une fois par jour pendant 18 jours a augmenté l’aire sous la courbe (ASC) d’ivosidenib
de 169 % (IC à 90 % : [145-195]) sans modification de la C
max
. L’administration concomitante
d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 fait augmenter la concentration plasmatique
d’ivosidenib. Cela peut accroître le risque d’allongement de l’intervalle QTc et il faut donc, dans la
mesure du possible, envisager des alternatives appropriées autres que des inhibiteurs modérés ou
puissants du CYP3A4 pendant le traitement par Tibsovo. Les patients doivent être traités avec
prudence et surveillés étroitement afin de détecter tout allongement de l’intervalle QTc si une
alternative appropriée ne peut être utilisée. Si la prise d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4
ne peut être évitée, la dose recommandée d’ivosidenib doit être réduite à 250 mg une fois par jour
(voir rubriques 4.2 et 4.4).
• Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 comprennent : aprépitant, ciclosporine, diltiazem,
érythromycine, fluconazole, pamplemousse et jus de pamplemousse, isavuconazole,
vérapamil.
• Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 comprennent : clarithromycine, itraconazole,
kétoconazole, posaconazole, ritonavir, voriconazole.
Médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc
L’administration concomitante de médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (p. ex.,
antiarythmiques, fluoroquinolones, antagonistes des récepteurs 5HT3, antifongiques triazolés) peut
accroître le risque d’allongement de l’intervalle QTc et doit être évitée dans la mesure du possible
pendant le traitement par Tibsovo. Les patients doivent être traités avec prudence et surveillés
étroitement afin de détecter tout allongement de l’intervalle QTc si une alternative appropriée ne peut
être utilisée (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Effet d’iv
osidenib sur d’autres médicaments
Interactions avec les transporteurs
Ivosidenib inhibe la P-gp et a le potentiel d’induire la P-gp. Par conséquent, il peut modifier
l’exposition systémique aux principes actifs qui sont principalement transportés par la P-gp (p. ex.,
dabigatran).
L’administration concomitante de dabigatran est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Ivosidenib inhibe OAT3, le polypeptide 1B1 transporteur d’anions organiques (OATP1B1), le
polypeptide 1B3 transporteur d’anions organiques (OATP1B3). Il peut de ce fait augmenter
l’exposition systémique aux substrats de l’OAT3 ou de l’OATP1B1/1B3. L’administration
concomitante de substrats de l’OAT3 (e.g. benzylpénicilline, furosémide) ou de substrats sensibles de
l’OATP1B1/1B3 (e.g. atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine) doit être évitée autant que possible
durant le traitement par Tibsovo (voir rubrique 5.2). Les patients doivent être traités avec prudence si
l’utilisation d’une alternative appropriée n’est pas possible. Si l’administration de furosémide est
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cliniquement justifiée pour traiter les signes/symptômes d’un syndrome de différentiation, les patients
devront faire l’objet d’une surveillance étroite du risque de déséquilibre électrolytique et
d’allongement de l’intervalle QTc.
Induction enzymatique
Enzymes du cytochrome P450 (CYP)
Ivosidenib induit le CYP3A4, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9 et pourrait induire le CYP2C19.
Par conséquent, il pourrait diminuer l’exposition systémique aux substrats de ces enzymes. Des
alternatives appropriées qui ne sont pas des substrats du CYP3A4, du CYP2B6, du CYP2C8 ou du
CYP2C9 avec un index thérapeutique étroit, ou des substrats du CYP2C19 doivent être envisagées
pendant le traitement par Tibsovo. Si la prise de ces médicaments ne peut être évitée, les patients
doivent être surveillés afin de détecter une quelconque perte d’efficacité du substrat (voir rubrique
5.2).
• Les substrats du CYP3A4 avec un index thérapeutique étroit comprennent : alfentanil,
ciclosporine, évérolimus, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, tacrolimus.
• Les substrats du CYP2B6 avec un index thérapeutique étroit comprennent :
cyclophosphamide, ifosfamide, méthadone.
• Les substrats du CYP2C8 avec un index thérapeutique étroit comprennent : paclitaxel,
pioglitazone, répaglinide.
• Les substrats du CYP2C9 avec un index thérapeutique étroit comprennent : phénytoïne,
warfarine.
• Les substrats du CYP2C19 comprennent : oméprazole.
Itraconazole ou kétoconazole ne doivent pas être utilisés de façon concomitante avec Tibsovo en
raison d'une perte attendue d’efficacité antifongique.
Ivosidenib peut diminuer la concentration systémique des contraceptifs hormonaux et, par conséquent,
il est recommandé d’utiliser de façon concomitante une méthode de contraception de type barrière
jusqu'à au moins 1 mois après la dernière dose (voir rubriques 4.4 et 4.6).
Uridine diphospho-gl
ucuronosyltransférases (UGT)
Ivosidenib a le potentiel d’induire les UGT et il peut, par conséquent, réduire l’exposition systémique
aux substrats de ces enzymes (p. ex., lamotrigine, raltégravir). Des alternatives appropriées qui ne sont
pas des substrats des UGT doivent être envisagées au cours du traitement par Tibsovo. Si la prise de
ces médicaments ne peut être évitée, les patients doivent être surveillés afin de détecter une
quelconque perte d’efficacité du substrat des UGT (voir rubrique 5.2).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent faire un test de grossesse avant de commencer le traitement
par Tibsovo et doivent éviter de débuter une grossesse pendant le traitement (voir rubrique 4.4).
Les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires en âge de procréer doivent utiliser
une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Tibsovo et pendant au moins 1 mois
après l’administration de la dernière dose.
Ivosidenib peut diminuer la concentration systémique des contraceptifs hormonaux et, par conséquent,
il est recommandé d’utiliser de façon concomitante une autre méthode de contraception de type
barrière (voir rubriques 4.4 et 4.5).
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Grossesse
Il n’existe aucune donnée pertinente sur la prise d’ivosidenib chez la femme enceinte. Les études
effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Tibsovo n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez la femme en âge de procréer n’utilisant
pas de contraception efficace. La patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus s’il est
administré pendant la grossesse ou si une patiente (ou la partenaire d’un patient masculin traité) débute
une grossesse pendant le traitement et jusqu’à un mois après l’administration de la dernière dose.
Allaitement
On ne sait pas si ivosidenib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Aucune étude n’a été
menée chez l’animal pour évaluer l’excrétion d’ivosidenib et de ses métabolites dans le lait. Un risque
pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu.
L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Tibsovo et pendant au moins 1 mois après
l’administration de la dernière dose.
Fertilité
Il n’existe aucune donnée sur l’effet d’ivosidenib sur la fertilité chez l’humain. Aucune étude de
fertilité n’a été menée chez l’animal pour évaluer l’effet de l’ivosidenib. Des effets indésirables sur les
organes reproducteurs ont été observés dans une étude de toxicité à doses répétées de 28 jours (voir
rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces effets est inconnue.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Ivosidenib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Une fatigue et une sensation vertigineuse ont été observées chez certains patients prenant ivosidenib
(voir rubrique 4.8) et doivent être pris en compte lors de l’évaluation de l’aptitude d’un patient à
conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
Leucémie aiguë myéloïde
nouvellement diagnostiquée en association avec l'azacitidine
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents ont été vomissements (40%), neutropénie (31%),
thrombopénie (28%), allongement de l'intervalle QT à l’ECG (21%), insomnie (19%).
Les effets indésirables graves les plus fréquents ont été syndrome de différenciation (8%) et
thrombopénie (3%).
Chez les patients traités par ivosidenib en association avec l'azacitidine, la fréquence d'arrêt du
traitement par ivosidenib en raison d'effets indésirables a été de 6%. Les effets indésirables ayant
conduit à l'arrêt du traitement étaient allongement de l'intervalle QT à l’ECG (1%), insomnie (1%),
neutropénie (1%) et thrombopénie (1%).
La fréquence des interruptions de traitement par ivosidenib en raison d'effets indésirables a été de
35%. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à une interruption de traitement ont été
neutropénie (24%), allongement de l'intervalle QT à l'ECG (7%), thrombopénie (7%), leucopénie (4%)
et syndrome de différenciation (3%).
La fréquence des diminutions de la posologie d’ivosidenib en raison d'effets indésirables a été de 19%.
12
Les effets indésirables ayant conduit à une diminution de la posologie ont été allongement de
l'intervalle QT à l’ECG (10%), neutropénie (8%) et thrombopénie (1%).
Tableau des effets indésirables
Les fréquences des effets indésirables sont basées sur l'étude AG120-C-009 qui a inclus 72 patients
ayant une LAM nouvellement diagnostiquée, randomisés et traités par ivosidenib (500 mg par jour) en
association avec l'azacitidine. La durée médiane du traitement par Tibsovo a été de 8 mois (intervalle
de 0,1 à 40,0 mois). Les fréquences des effets indésirables sont basées sur les fréquences des
événements indésirables toutes causes confondues, pour lesquels une proportion de ces évènements
peut avoir d'autres causes qu’ivosidenib, comme la maladie, d'autres médicaments ou des causes non
reliées.
Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu
fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Dans chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Tableau 2 – Effets indésirables rapportés chez les patients ayant une LAM nouvellement
diagnostiquée et traités par ivosidenib en association avec l'azacitidine dans l'étude clinique
AG120-C-009 (N=72)
1
Terme regroupant vomissement et effort de vomissement.
Classe de systèmes d’organes
Fréquence
Effets indésirables
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Très fréquent
Syndrome de différenciation,
Leucocytose, Thrombopénie,
Neutropénie
Fréquent
Leucopénie
Affections psychiatriques
Très fréquent
Insomnie
Affections du système nerveux
Très fréquent
Céphalée, Sensation vertigineuse
Fréquent
Neuropathie périphérique
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Vomissement
1
Fréquent
Douleur oropharyngée
Affections musculo-squelettiques
et systémiques
Très fréquent
Extrémités douloureuses, Arthralgie,
Dorsalgie
Investigations
Très fréquent
Allongement de l’intervalle QT à
l’électrocardiogramme (ECG)
Cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique préalablement traité,
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents ont été : fatigue (43 %), nausées (42 %), douleur abdominale
(35 %), diarrhée (35 %), appétit diminué (24 %), ascite (23 %), vomissements (23 %), anémie (19 %)
et rash (15 %).
Les effets indésirables graves les plus fréquents ont été : ascite (2 %), hyperbilirubinémie (2 %) et
ictère cholestatique (2 %).
Chez les patients traités par ivosidenib, la fréquence d’arrêt du traitement en raison d’effets
13
indésirables a été de 2 %. Les effets indésirables ayant conduit à l’arrêt du traitement ont été l’ascite
(1 %) et l’hyperbilirubinémie (1 %).
La fréquence d’interruption d'ivosidenib en raison d’effets indésirables a été de 16 %. Les effets
indésirables les plus fréquents ayant conduit à une interruption du traitement ont été :
hyperbilirubinémie (3 %), alanine aminotransférase augmentée (3 %), aspartate aminotransférase
augmentée (3 %), ascite (2 %) et fatigue (2 %).
La fréquence des diminutions de la posologie d’ivosidenib en raison d’effets indésirables a été de 4 %.
Les effets indésirables ayant entraîné une diminution de la posologie ont été un allongement de
l’intervalle QT à l’ECG (3 %) et une neuropathie périphérique (1 %).
Tableau des effets indésirables
Les fréquences des effets indésirables sont basées sur l’étude AG120-C-005 qui a inclus 123 patients
ayant un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique préalablement traité, randomisés et
traités par 500 mg d’ivosidenib une fois par jour. La durée médiane du traitement par Tibsovo a été de
2,8 mois (intervalle de 0,1 à 45,1 mois ; moyenne (écart type [ET]) 6,7 [8,2] mois).
Les fréquences des effets indésirables sont basées sur les fréquences des évènements indésirables
toutes causes confondues pour lesquels une proportion des évènements indésirables peut avoir d'autres
causes qu’ivosidenib, comme la maladie, d'autres médicaments ou des causes non reliées.
Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu
fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Dans chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
14
Tableau 3 – Effets indésirables observés chez des patients ayant un cholangiocarcinome
localement avancé ou métastatique traités par ivosidenib dans l'essai clinique AG120-C-005
(N = 123)
Fréquence
Effets indésirables
système lymphatique
Très fréquent
Anémie
nutrition
Très fréquent
Appétit diminué
Très fréquent
Neuropathie périphérique
Céphalée
Très fréquent
Ascite
Diarrhée
Vomissement
Nausée
Douleur abdominale
Fréquent
Ictère cholestatique
Hyperbilirubinémie
cutané
Très fréquent
Rash
1
d’administration
Très fréquent
Fatigue
Fréquent
Chute
Très fréquent
Aspartate aminotransférase augmentée
Bilirubine sanguine augmentée
Fréquent
Allongement de l’intervalle QT à
l’électrocardiogramme
Alanine aminotransférase augmentée
Globules blancs diminués
Numération plaquettaire diminuée
1
Terme regroupant rash, rash maculo-papuleux, érythème, rash maculeux, dermite exfoliatrice
généralisée, éruption d’origine médicamenteuse et hypersensibilité médicamenteuse
Description de certains effets indésirables
Syndrome de différenciation chez les patients ayant une leucémie aiguë myéloïde (voir rubriques 4.2
et 4.4)
Dans l'essai AG120-C-009, parmi les 72 patients ayant une LAM nouvellement diagnostiquée et
traités par Tibsovo en association à l’azacitidine, 14 % ont présenté un syndrome de différenciation
Aucun patient n’a arrêté son traitement par ivosidenib en raison d’un syndrome de différenciation et
l'interruption du traitement pour la prise en charge des signes/symptômes n'a été nécessaire que pour
une minorité de patients (3 %). Parmi les 10 patients ayant eu un syndrome de différenciation, tous se
sont rétablis après traitement ou après l’interruption de Tibsovo. Le délai médian d'apparition du
syndrome de différenciation était de 20 jours. Le syndrome de différenciation est apparu dès le 3
ème
jour et jusqu'à 46 jours après l’initiation du traitement par ivosidenib en association.
Allongement de l’intervalle QT
c (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5)
Dans l'essai AG120-C-009, un allongement de l’intervalle QT à l’ECG a été observé chez 21 % des
72 patients ayant une LAM nouvellement diagnostiquée et traités par ivosidenib en association à
l’azacitidine ; 11 % ont eu des réactions de grade 3 ou plus. D’après l’analyse des ECG, 15 % des
patients traités avec ivosidenib en association à l’azacitidine, qui ont fait l’objet d’au moins une
15
évaluation ECG après le début de l'essai, ont présenté un intervalle QTc ˃ 500 ms, 24 % ont présenté
un allongement de l’intervalle QTc ˃ 60 ms par rapport à la valeur initiale. Un pourcent (1%) des
patients a arrêté le traitement par ivosidenib en raison d’un allongement de l’intervalle QT à l’ECG,
une interruption et une diminution de la posologie ont été nécessaires respectivement chez 7 % et
10 % des patients. Le délai médian de survenue d’un allongement de l’intervalle QT chez les patients
traités par ivosidenib a été de 29 jours. L’allongement de l’intervalle QT à l’ECG est survenu dès le
premier jour et jusqu’à 18 mois après le début du traitement.
Dans l'essai AG120-C-005, un allongement de l’intervalle QT à l’ECG a été observée chez 10 % des
123 patients ayant un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique traités par ivosidenib en
monothérapie ; 2 % ont présenté des réactions de grade 3 ou plus. D’après l’analyse des ECG, 2 % des
patients ont présenté un intervalle QTc ˃ 500 ms et 5 % un allongement du QTc initial ˃ 60 ms par
rapport à la valeur initiale. Une diminution de la posologie du traitement pour prendre en charge les
signes/symptômes a été nécessaire pour 3 % des patients. Le délai médian de survenue d’un
l’allongement de l’intervalle QT chez les patients traités par ivosidenib en monothérapie a été de
28 jours. L’allongement de l’intervalle QT à l’ECG est survenu dès le premier jour et jusqu’à 23 mois
après l’initiation du traitement.
Populations spécifiques
Insuffisance hépatique
La sécurité d’emploi et l’efficacité d’ivosidenib n’ont pas été établies chez les patients présentant une
insuffisance hépatique modérée ou sévère (classes B et C de Child-Pugh). Une tendance à une
incidence plus élevée d’effets indésirables a été observée chez les patients présentant une insuffisance
hépatique légère (Classe A de Child-Plugh) (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
En cas de surdosage, la toxicité est susceptible de se manifester par une exacerbation des effets
indésirables associés à l’ivosidenib (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être étroitement surveillés
et bénéficier de soins de support appropriés (voir rubriques 4.2 et 4.4). Il n’existe pas d’antidote
spécifique en cas de surdosage avec ivosidenib.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Antinéoplasiques, autres antinéoplasiques
Code ATC: L01XX62
Mécanisme d’action
Ivosidenib est un inhibiteur de la forme mutée de l'enzyme IDH1. L’enzyme IDH1 mutée convertit
l’alpha-cétoglutarate (α-CG) en 2-hydroxyglutarate (2-HG) qui bloque la différentiation cellulaire et
favorise la tumorigenèse dans les tumeurs malignes hématologiques et non hématologiques. Le
mécanisme d’action d’ivosidenib au-delà de sa capacité à réduire le 2-HG et à restaurer la
différenciation cellulaire n’est pas complètement élucidé dans toutes les indications.
16
Effets pharmacodynamiques
Chez des patients ayant des hémopathies malignes ou un cholangiocarcinome avec mutation IDH1,
des doses répétées d’ivosidenib de 500 mg/jour ont permis de réduire la concentration plasmatique de
2-HG à des taux proches de ceux observés chez le sujet sain. Dans la moelle osseuse des patients ayant
des hémopathies malignes et dans la biopsie tumorale de patients ayant un cholangiocarcinome, la
réduction moyenne (coefficient de variation en pourcentage [CV%]) de la concentration de 2-HG ont
été de 93,1% (11,1%) et de 82,2 % (32,4 %) respectivement.
L'analyse de 173 patients ayant une LAM et ayant reçu 500 mg d’ivosidenib une fois par jour, en
utilisant un modèle concentration -QTc, a prédit un allongement de l’intervalle QTc dépendant de la
concentration en ivosidenib d’environ 17,2 ms (IC à 90 % [14,7-19,7]) à la C
max
à l’état d’équilibre.
L’analyse de 101 patients ayant un cholangiocarcinome et ayant reçu 500 mg d’ivosidenib une fois par
jour a montré un allongement de l’intervalle QTc dépendant de la concentration d’environ 17,2 ms (IC
à 90 % [14,3-20,2]) à la C
max
à l’état d’équilibre après l’administration d’une dose quotidienne de
500 mg (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Efficacité et sécurité cliniques
Leucémie aiguë myéloïde nouvellement diagnostiquée en association avec l'azacitidine
L’efficacité et la sécurité d’emploi de Tibsovo ont été évaluées dans une étude clinique multicentrique,
randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo (étude AG120-C-009) chez 146 patients adultes
ayant une LAM non précédemment traitée et présentant une mutation de l’IDH1, et non éligibles à une
chimiothérapie d’induction intensive sur la base d'au moins un des critères suivants : âge de 75 ans ou
plus, statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2, maladie cardiaque ou
pulmonaire sévère, insuffisance hépatique avec bilirubine > 1,5 fois la limite supérieure de la normale,
clairance de la créatinine < 45 ml/min, ou autre comorbidité. Une analyse centralisée des mutations
génétiques pour confirmer la présence de mutation de l’IDH1 a été réalisée pour tous les patients à
partir des échantillons de moelle osseuse et/ou de sang périphérique à l'aide du test Abbott
RealTime™ IDH1. Les patients ont été randomisés pour recevoir Tibsovo 500 mg ou le placebo
correspondant par voie orale une fois par jour avec de l’azacitidine 75 mg/m²/jour par voie sous-
cutanée ou intraveineuse pendant 1 semaine toutes les 4 semaines jusqu’à la fin de l'étude, la
progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
L’âge médian des patients traités par Tibsovo a été de 76 ans (intervalle : 58 à 84) ; 58 % étaient des
hommes ; 21 % étaient asiatiques, 17 % étaient blancs et cela n'était pas précisé pour 61 % ; l'indice de
performance ECOG était de 0 pour 19 % des patients, de 1 pour 44 % et de 2 pour 36 %. 75% des
patients présentaient une LAM de novo. Dans l’ensemble, les patients présentaient un risque
cytogénétique documenté favorable (4 %), intermédiaire (67 %) ou défavorable/autre (26 %), évalué
par les investigateurs selon les directives de pratique clinique en oncologie du NCCN (National
Comprehensive Cancer Network) (2017).
L’efficacité a été évaluée sur le critère principal de la survie sans événement (SSE), mesurée à partir
de la date de randomisation jusqu’à l’échec du traitement, la rechute après rémission ou le décès toutes
causes. L’échec du traitement était défini par la non-obtention d’une rémission complète (RC) à la
Semaine 24. La survie globale (SG), le taux de RC, la RC + la RC avec récupération hématologique
partielle (RC + RCh) et le taux de réponse objective (TRO) étaient les critères secondaires hiérarchisés
d’évaluation de l’efficacité. (Tableau 4 et Figure 1).
17
Tableau 4 – Résultats d’efficacité chez les patients ayant une LAM nouvellement
diagnostiquée en association avec de l’azacitidine
Critère d’évaluation
Ivosidenib (500 mg/ jour)
+ azacitidine
N = 72
Placebo
+ azacitidine
N = 74
SSE, n (%)
Échec du traitement
Rechute
Décès
46 (63,9)
42 (58,3)
3 (4,2)
1 (1,4)
62 (83,8)
59 (79,7)
2 (2,7)
1 (1,4)
Hazard ratio
1
(IC à 95 %)
0,33 [0,16-0,69]
SG, n (%)
28 (38,9)
46 (62,2)
SG médiane (IC à 95 %), mois
24,0 [11,3-34,1]
7,9 [4,1-11,3]
Hazard ratio
1
(IC à 95 %)
0,44 [0,27-0,73]
RC, n (%)
34 (47,2)
11 (14,9)
IC à 95 %
2
[35,3-59,3]
[7,7-25,0]
Rapport de cotes
3
(IC à 95 %)
4,76 [2,15-10,50]
Taux RC + RCh, n (%)
38 (52,8)
13 (17,6)
IC à 95 %
2
[40,7-64,7]
[9,7-28,2]
Rapport de cotes
3
(IC à 95 %)
5,01 [2,32-10,81]
Taux RC + RCi, n (%)
39 (54,2)
12 (16,2)
IC à 95 %
2
[42,0-66,0]
[8,7-26,6]
Rapport de cotes
3
(IC à 95 %)
5,90 [2,69-12,97]
IC = intervalle de confiance ; RC = rémission complète ; RCh = rémission complète avec récupération
hématologique partielle
; RCi = rémission complète avec récupération hématologique incomplète ; SG = survie
globale
; RP = réponse partielle.
1
Le Hazard ratio est estimé à l’aide d’un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié par les facteurs de
stratification de la randomisation (statut LAM et région géographique) avec placebo + azacitidine comme
dénominateur.
2
L’IC du pourcentage est calculé avec la méthode de Clopper-Pearson (binomiale exacte).
3
L’estimation du rapport de cotes de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) est calculée avec placebo + azacitidine
comme dénominateur.
18
Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (SG)
Survie globale (mois)
AG120 = ivosidenib
Une analyse actualisée de la SG, effectuée sur 64,2% (N = 95) des événements, a confirmé le bénéfice
en termes de survie globale de Tibsovo en association avec l'azacitidine en comparaison au placebo en
association avec l'azacitidine, avec une SG médiane de 29,3 mois vs 7,9 mois, respectivement (HR =
0,42 ; IC à 95% : [0,27-0,65]).
Cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique préalablement traité
L’efficacité de Tibsovo a été évaluée dans un essai clinique de phase 3 multicentrique, randomisé (2 :
1), en double aveugle et contrôlé par placebo (essai AG120-C-005) chez 185 patients adultes ayant un
cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique avec mutation de l’IDH1 R132, dont la
maladie avait progressé après au moins 1 mais pas plus de 2 protocoles de traitement antérieurs
incluant au moins un protocole de traitement à base de gemcitabine ou de 5-FU et ayant une espérance
de vie égale ou supérieure à 3 mois.
Les patients ont été randomisés pour recevoir soit Tibsovo 500 mg par voie orale une fois par jour soit
son placebo correspondant jusqu’à la progression de la maladie ou le développement d’une toxicité
inacceptable. La randomisation a été stratifiée en fonction du nombre de traitements antérieurs (1 ou
2). Les patients éligibles randomisés dans le groupe placebo ont été autorisés à rejoindre le groupe
Tibsovo après progression radiographique de la maladie selon l’évaluation de l’investigateur. Une
analyse centralisée des mutations génétiques pour confirmer la présence de mutation de l’IDH1 a été
réalisée pour tous les patients à partir d'une biopsie de tissu tumoral à l'aide du test Oncomine
TM
Dx
Target.
L’âge médian était de 62 ans (intervalle : 33 à 83 ans). La majorité des patients étaient des femmes
(63 %) ; 57 % étaient blancs ; l'indice de performance ECOG était de 0 pour 37 % des patients et de 1
pour 62 %. Tous les patients avaient reçu au moins 1 ligne antérieure de traitement systémique et 47 %
avaient reçu deux lignes antérieures. La plupart des patients présentaient un cholangiocarcinome
intrahépatique (91 %) au moment du diagnostic et 92 % présentaient une maladie métastatique. Dans
les deux groupes, 70% des patients présentaient une mutation R132C, 15% une mutation R132L, 12%
une mutation R132G, 1,6% une mutation R132S et 1,1% une mutation R132H.
Le critère de jugement principal était la survie sans progression (SSP) évaluée par un centre de
radiologie indépendant (CRI) selon les critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides
Probabilité de survie globale
Nombre de patients à risque
+ Censuré
AG
-120 + azacitidine, médiane (IC à 95 %) = 24,0 [11,3;34,1]
Placebo + azacitidine, médiane (IC à 95
%) = 7,9 [4,1;11,3]
19
(RECIST) v1.1 et définie comme le temps entre la randomisation et la progression de la maladie ou le
décès toute cause.
La survie globale (SG) était un critère secondaire d’efficacité. Comme le permettait le protocole, une
grande proportion (70,5 %) des patients du groupe placebo a rejoint le groupe Tibsovo après
progression radiologique de leur maladie selon l’évaluation de l’investigateur.
Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau 5.
Tableau 5 – Résultats d’efficacité chez les patients ayant un cholangiocarcinome localement
avancé ou métastatique
Critère d’évaluation
Ivosidenib
(500 mg/jour)
Placebo
Survie sans progression (SSP) selon
l’évaluation du CRI
N = 124
N = 61
Événements, n (%)
Progression de la maladie
Décès
76 (61)
64 (52)
12 (10)
50 (82)
44 (72)
6 (10)
SSP médiane, mois (IC à 95 %)
2,7 [1,6-4,2]
1,4 [1,4-1,6]
Hazard ratio (IC à 95 %)
1
Valeur p
2
0,37 [0,25-0,54]
< 0,0001
Taux de SSP (%)
3
6 mois
12 mois
32,0
21,9
NE
NE
Ivosidenib
(500 mg/jour)
Placebo
Survie globale
4
N = 126
N = 61
Décès, n (%)
100 (79)
50 (82)
SG médiane (mois, IC à 95 %)
10,3 [7,8-12,4]
7,5 [4,8-11,1]
Hazard ratio (IC à 95 %)
1
Valeur p
2
0,79 [0,56-1,12]
0,093
CRI = Centre de radiologie indépendant ; IC = intervalle de confiance ; NE = non estimable ;
1
Le Hazard ratio est calculé à partir du modèle de régression de Cox stratifié. Le facteur de stratification est le nombre de
lignes de traitement antérieures lors de la randomisation.
2
La valeur p est calculée à partir du test du log-rank unilatéral stratifié sans ajustement pour le changement de groupe
(« cross-over »). Le facteur de stratification est le nombre de lignes de traitement antérieures lors de la randomisation.
3
Selon l’estimation de Kaplan-Meier. Aucun patient randomisé dans le groupe placebo n’a atteint une SSP de 6 mois ou
plus.
4
Les résultats de SG présentés correspondent à l’analyse finale de la SG (basée sur 150 décès ; cut-off des données : 30
mai 2020), qui a eu lieu 16 mois après l’analyse finale de la SSP (cut-off des données : 31 janvier 2019).
20
Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (SSP) selon le CRI
Figure 3 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec Tibsovo dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans
le traitement de toutes les pathologies incluses dans la catégorie des tumeurs malignes (à l’exception
des tumeurs du système nerveux central, des tumeurs malignes du tissu lymphoïde et hématopoïétique)
et dans le traitement des tumeurs malignes du système nerveux central.
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études
réalisées avec Tibsovo dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le
61 46 11 6 4 1
124 105 54 40
36 28 22 16 14 10 9 6 5 4 3 3 2 1 1
Placebo
Ivosidenib
0 1
2 3 4
5 6
7 8
9
10 11
12 13
14
15 16
17
18 19
20
Survival (Months)
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
PFS probablity
Number of patients at risk:
Ivosidenib
+
Placebo
+
61 50 43 35 29 27 21 18 17 12 8 4 4 2 1 1 1
126 113 97 85 72 62 53 48 42 32 25 18 14 10 7 6 5 2
Placebo
Ivosidenib
0 2
4 6 8
10 12 14
16 18 20 22 24
26 28 30 32
34 36
Survival (Months)
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Survival Probability
Number of patients at risk:
Ivosidenib
+
Placebo
+
Survie (mois)
Probabilité de survie sans progression
Nombre de patients à risque
Nombre de patients à risque
Survie (mois)
Probabilité de survie
21
traitement de la leucémie aiguë myéloïde (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage
pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Au total, 10 essais cliniques ont contribué à la caractérisation de la pharmacologie clinique
d’ivosidenib. Cinq essais ont été menés chez des volontaires sains et trois essais chez des patients
ayant une tumeur maligne au stade avancé, dont deux chez des patients ayant un cholangiocarcinome.
Deux essais ont été menés chez des patients ayant une LAM nouvellement diagnostiquée et recevant
ivosidenib en association à l’azacitidine. Les critères d’évaluation pharmacocinétiques ont été évalués
dans le plasma et l’urine. Les critères d’évaluation pharmacodynamiques ont été évalués dans le
plasma, l’urine, la biopsie tumorale et la moelle osseuse (uniquement pour les essais réalisés chez les
patients ayant une tumeur maligne au stade avancé).
La pharmacocinétique à l’équilibre d’ivosidenib 500 mg était similaire chez les patients ayant une
LAM nouvellement diagnostiquée et chez ceux ayant un cholangiocarcinome.
Absorption
Après l’administration d’une dose orale unique de 500 mg, le temps médian jusqu’à C
max
(T
max
) est
d’environ 2 heures chez les patients ayant une LAM nouvellement diagnostiquée et traités avec
ivosidenib en association avec azacitidine et chez les patients ayant un cholangiocarcinome.
Chez les patients ayant une LAM nouvellement diagnostiquée et traités avec ivosidenib (dose
quotidienne de 500 mg) en association avec azacitidine, la C
max
moyenne à l’équilibre était de
6 145 ng/ml (CV% : 34) et l’ASC moyenne à l’équilibre était de 106 326 ng·h/ml (CV% : 41).
Chez les patients ayant un cholangiocarcinome, la C
max
moyenne était de 4 060 ng/ml (CV% : 45)
après une dose unique de 500 mg et de 4 799 ng/ml (CV% : 33) à l’équilibre pour 500 mg/jour.
L’ASC était de 86 382 ng.h/ml (CV% : 34).
Les taux d’accumulation sur une période d’un mois étaient d’environ 1,6 pour l’ASC et 1,2 pour la
C
max
chez les patients ayant une LAM nouvellement diagnostiquée et traités avec ivosidenib en
association avec azacitidine et d’environ 1,5 pour l’ASC et 1,2 pour la C
max
chez les patients ayant un
cholangiocarcinome et recevant ivosidenib à la dose de 500 mg/jour sur une période de 1 mois. Les
concentrations plasmatiques à l’équilibre étaient atteintes dans les 14 jours suivant l’administration
d’une dose quotidienne unique.
Des augmentations significatives de la C
max
d’ivosidenib (d’environ 98 % ; IC à 90 % [79-119]) et de
l’ASC
inf
(d’environ 25 %) ont été observées après l’administration d’une dose unique au cours d’un
repas riche en graisses (environ 900 à 1 000 calories, 56 % à 60 % de lipides) chez des volontaires
sains (voir rubrique 4.2).
Distribution
Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution apparent moyen
d’ivosidenib à l’équilibre (Vc/F) est de 3,20 L/kg (CV% : 47,8) chez les patients ayant une LAM
nouvellement diagnostiquée et traités avec ivosidenib en association à azacitidine et de 2.97 l/kg
(CV% : 25,9) chez les patients ayant un cholangiocarcinome traité par ivosidenib en monothérapie.
Biotransformation
Ivosidenib est le composant prédominant (> 92 %) de la radioactivité totale dans le plasma de
volontaires sains. Il est principalement métabolisé par des voies oxydatives médiées en grande partie
par le CYP3A4, avec des contributions mineures des voies de la N-désalkylation et de l'hydrolyse.
Ivosidenib induit le CYP3A4 (y compris son propre métabolisme), le CYP2B6, le CYP2C8, le
22
CYP2C9, et peut induire le CYP2C19 et les UGT. Par conséquent, il pourrait diminuer l’exposition
systémique aux substrats de ces enzymes (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.6).
Ivosidenib inhibe la P-gp in vitro et a le potentiel d’induire la P-gp. Par conséquent, il peut modifier
l’exposition systémique aux principes actifs qui sont principalement transportés par la P-gp (voir
rubriques 4.3 et 4.5).
Des données in vitro suggèrent qu’ivosidenib, à des concentrations cliniquement pertinentes, a le
potentiel d’inhiber l’OAT3, l’OATP1B1 et l’OATP1B3 et qu’il pourrait, par conséquent, augmenter
l’exposition systémique aux substrats de l’OAT3, de l’OATP1B1 ou de l’OATP1B3 (voir
rubrique 4.5).
Élimination
Chez les patients ayant une LAM nouvellement diagnostiquée et traités avec ivosidenib en association
à azacitidine, la clairance apparente moyenne d’ivosidenib à l’équilibre est de 4,6L/h (35 %) avec une
demi-vie terminale moyenne de 98 heures (42 %).
Chez les patients ayant un cholangiocarcinome, la clairance apparente moyenne d’ivosidenib à
l’équilibre est de 6,1 l/h (31 %) avec une demi-vie terminale moyenne de 129 heures (102 %).
Chez le volontaire sain, 77 % d’une dose orale unique d’ivosidenib sont retrouvés dans les selles, dont
67 % sous forme inchangée. Environ 17 % d’une dose orale unique sont retrouvés dans les urines,
dont 10 % sous forme inchangée.
Linéarité/non-lin
éarité
L’ASC et la C
max
d’ivosidenib augmentent de manière moins que proportionnelle à la dose pour des
doses de 200 mg à 1 200 mg une fois par jour (soit 0,4 à 2,4 fois la dose recommandée).
Populations spécifiques
Patients âgés
Aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique d’ivosidenib n’a été observé chez les
patients âgés jusqu’à 84 ans. La pharmacocinétique d’ivosidenib chez les patients de 85 ans ou plus est
inconnue (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Aucun effet cliniquement significatif n’a été observé sur la pharmacocinétique d’ivosidenib chez les
patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (DFGe ≥ 30 ml/min/1,73 m²). La
pharmacocinétique d’ivosidenib chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe
< 30 ml/min/1,73 m²) ou nécessitant une dialyse n’est pas connue (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
D’après la classification NCI, aucun effet cliniquement significatif n’a été observé sur la
pharmacocinétique d’ivosidenib chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. La
pharmacocinétique d’ivosidenib chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou
sévère n’est pas connue chez les patients ayant une LAM nouvellement diagnostiquée ou un
cholangiocarcinome (voir rubrique 4.2). Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les
patients présentant une insuffisance hépatique selon la classification de Child-Pugh.
23
Autres
Aucun effet cliniquement significatif n’a été observé sur la pharmacocinétique d’ivosidenib en
fonction du sexe, de la race, du poids corporel ou de l’indice de performance ECOG.
5.3 Données de sécurité préclinique
Pharmacologie de sécurité
Le potentiel d’allongement du QT par ivosidenib a été mis en évidence dans des études précliniques in
vitro et in vivo à des concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes.
Toxicité à doses répétées
Dans les études réalisées chez l’animal à des expositions cliniquement pertinentes, ivosidenib a induit
des anomalies hématologiques (hypocellularité de la moelle osseuse, déplétion lymphoïde, diminution
de la masse des globules rouges associée à une hématopoïèse extra-médullaire au niveau de la rate),
une toxicité gastro-intestinale, des anomalies thyroïdiennes (hypertrophie/hyperplasie des cellules
folliculaires chez les rats), une toxicité hépatique (élévation des transaminases, augmentation du poids,
hypertrophie et nécrose hépatocellulaires chez les rats et hypertrophie hépatocellulaire associée à une
augmentation du poids du foie chez les singes) et des anomalies rénales (vacuolisation tubulaire et
nécrose chez les rats).
Les effets toxiques observés sur le système hématologique, le système gastro-intestinal et les reins
étaient réversibles, tandis que les effets toxiques observés sur le foie, la rate et la thyroïde étaient
toujours présents à la fin de la période de récupération.
Génotoxicité et carcinogénicité
Ivosidenib n'est pas mutagène ni clastogène dans les tests conventionnels de génotoxicité in vitro et in
vivo. Aucune étude de cancérogénèse n’a été réalisée avec ivosidenib.
Toxicité sur la reproduction et le développement
Aucune étude sur la fertilité n’a été réalisée pour ivosidenib. Dans l’étude de toxicité à doses répétées
de 28 jours chez le rat, une atrophie utérine a été observée chez la femelle à des niveaux de dose non
tolérés d'environ 1,7 fois l’exposition clinique (sur la base de l’ASC), et qui était réversible après une
période de récupération de 14 jours. Une dégénérescence testiculaire a été observée chez le mâle à des
niveaux de dose non tolérés d'environ 1,2 fois l’exposition clinique (sur la base de l’ASC) chez les
animaux euthanasiés prématurément.
Dans des études de développement embryo-fœtal réalisées chez le rat, une diminution du poids
corporel des fœtus et un retard de l’ossification du squelette sont apparus en l’absence de toxicité
maternelle. Chez le lapin, il a été observé une toxicité maternelle, des avortements spontanés, une
diminution du poids corporel des fœtus, une augmentation des pertes après implantation, un retard de
l’ossification du squelette et une variation dans le développement viscéral (petite rate). Les études
chez l’animal indiquent qu’ivosidenib traverse le placenta et se retrouve dans le plasma fœtal. Chez le
rat et le lapin, les doses sans effet nocif observé (NOAEL) pour le développement embryo-fœtal
étaient respectivement 0,4 fois et 1,4 fois supérieures à l’exposition clinique (basée sur l’ASC).
24
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Succinate d’acétate d’hypromellose
Silice colloïdale anhydre
Stéarate de magnésium
Laurilsulfate de sodium (E487)
Pelliculage
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Lactose monohydraté
Triacétine
Laque aluminium de carmin d’indigo (E132)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
5 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température. Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon blanc en polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture en polypropylène (PP) avec
sécurité enfants et opercule thermoscellé par induction en polyéthylène (PE). Chaque flacon contient
60 comprimés pelliculés et un dessicant à base de gel de silice dans une cartouche en PEHD.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
France
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/23/1728/001
25
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation: 04 mai 2023
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
.
26
ANNEXE II
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
27
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Les Laboratoires Servier Industrie
905, route de Saran
45520 Gidy
France
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant
l’autorisation.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis:
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
• Mesures additionnelles de réduction du risque
Avant le lancement de Tibsovo dans chaque état membre, le titulaire de l'autorisation de mise sur le
marché doit convenir du contenu et du format du programme éducatif, incluant les supports de
communication, les modalités de diffusion et tout autre aspect du programme, avec l'autorité nationale
compétente.
Le programme éducatif est destiné aux patients ayant une LAM et pour lesquels Tibsovo a été prescrit,
afin de fournir des informations complémentaires concernant le risque important identifié de syndrome
de différenciation.
Le titulaire de l'AMM veille, dans chaque état membre où Tibsovo est commercialisé, à ce que tous les
patients susceptibles d'utiliser Tibsovo reçoivent le dossier d’information patient suivant :
28
Le dossier d'information patient :
• La notice d'information du patient
• La carte d'alerte du patient :
o Information pour les patients ayant une LAM que le traitement par Tibsovo peut provoquer un
syndrome de différenciation.
o Description des signes ou symptômes et du moment où il faut consulter un médecin en cas de
suspicion de syndrome de différenciation.
o Un message d'avertissement pour les professionnels de santé traitant le patient à tout moment, y
compris dans des conditions d'urgence, que le patient prend Tibsovo.
o Les coordonnées du médecin traitant qui a prescrit Tibsovo.
o Doit être portée en permanence sur soi et présentée à tout professionnel de santé.
La carte d'alerte du patient sera intégrée dans la boîte et son contenu sera approuvé dans le cadre de
l'étiquetage (Annexe III).
29
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
30
A. ÉTIQUETAGE
31
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tibsovo 250 mg, comprimé pelliculé
ivosidenib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg d’ivosidenib.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Consulter la notice pour plus d’information.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
60 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas avaler le dessicant.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
32
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
France
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/23/1728/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Tibsovo 250 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-B
ARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC {numéro}
SN {numéro}
NN {numéro}
33
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
FLACON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tibsovo 250 mg, comprimé pelliculé
ivosidenib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg d’ivosidenib.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose. Consulter la notice pour plus d’information.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
60 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Ne pas avaler le dessicant.
34
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Les Laboratoires Servier
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/23/1728/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-B
ARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
35
CONTENU DE LA CARTE D’ALERTE DU PATIENT
CARTE D’ALERTE DU PATIENT - LEUCEMIE AIGUË MYELOÏDE
Tibsovo 250 mg, comprimé pelliculé
ivosidenib
Information à l’attention du patient traité pour une leucémie aiguë myéloïde
Cette carte d’alerte du patient contient des informations importantes concernant Tibsovo pour
vous et les professionnels de santé.
• Gardez cette carte en permanence sur vous.
• Prévenez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère que vous prenez Tibsovo.
• Contactez immédiatement un médecin et montrez-lui la carte d'alerte du patient si vous présentez
l'un des symptômes listés ci-dessous.
• Veillez à utiliser la version la plus récente de cette carte. Il s'agit de celle qui se trouve dans votre
boite la plus récente de comprimés.
A propos de votre traitement
• Tibsovo est utilisé pour le traitement des patients adultes ayant une leucémie aiguë myéloïde
(LAM) et est prescrit en association avec un autre médicament anti-cancéreux s’appelant
azacitdine. Tibsovo est uniquement utilisé chez les patients ayant une LAM liée à une
modification (mutation) de la protéine IDH1.
• Tibsovo peut provoquer des effets secondaires graves, notamment une maladie grave appelée
syndrome de différenciation.
• Le syndrome de différenciation peut mettre en jeu le pronostic vital en l'absence de traitement.
• Le syndrome de différenciation chez les patients ayant une LAM est survenu jusqu'à 46 jours
après l’initiation du traitement.
Consultez d'urgence un médecin si vous présentez l'un des symptômes suivants du syndrome de
différenciation :
• fièvre,
• toux,
• difficultés à respirer
• rash (éruption cutanée),
• diminution de la production d’urine,
• sensation vertigineuse ou étourdissements,
• prise de poids rapide,
• gonflement des bras ou des jambes.
Consultez la notice de Tibsovo pour plus d’information.
Informations destinées aux professionnels de santé
• Des patients traités par Tibsovo ont présenté un syndrome de différenciation qui peut mettre en jeu
le pronostic vital ou être fatal en l'absence de traitement.
• Le syndrome de différenciation chez les patients ayant une LAM est survenu jusqu'à 46 jours
après l’initiation du traitement.
• Le syndrome de différenciation est associé à une prolifération et à une différenciation rapides des
cellules myéloïdes.
36
Les symptômes comprennent :
leucocytose non-infectieuse, œdème périphérique, fièvre, dyspnée, épanchement pleural,
hypotension, hypoxie, œdème pulmonaire, pneumopathie inflammatoire, épanchement
péricardique, rash, surcharge liquidienne, syndrome de lyse tumorale et créatinine augmentée.
• En cas de suspicion d’un syndrome de différenciation, administrer des corticoïdes systémiques et
instaurer une surveillance hémodynamique jusqu’à résolution des symptômes et pendant au moins
3 jours.
Consultez le résumé des caractéristiques du produit de Tibsovo pour plus d'information.
Veuillez compléter cette section
Nom du patient:____________________________________________________________________
Date de naissance:___________________________________________________________________
Date de début et posologie journalière de Tibsovo: _________________________________________
Contact d'urgence prescripteur/hôpital : __________________________________________________
37
B. NOTICE
38
Notice: Information du patient
Tibsovo 250 mg, comprimé pelliculé
ivos
idenib
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet
indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
infirmier/ière. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice
1. Qu’est-ce que Tibsovo et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Tibsovo
3. Comment prendre Tibsovo
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Tibsovo
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Tibsovo et dans quels cas est-il utilisé
Qu’est-ce que Tibsovo
Tibsovo contient la substance active ivosidenib. Il s’agit d’un médicament utilisé pour traiter certains
cancers présentant une forme mutée (modifiée) d’un gène qui fabrique une protéine appelée IDH1qui
joue un rôle important dans la production d’énergie pour les cellules. En cas de mutation du
gène IDH1, la protéine IDH1 est modifiée et ne fonctionne plus correctement, ce qui entraîne des
changements dans la cellule pouvant conduire au développement d’un cancer. Tibsovo bloque la
forme mutée de la protéine IDH1 et contribue à ralentir ou à arrêter la croissance du cancer.
Dans quels cas Tibsovo est-il utilisé
Tibsovo est utilisé pour traiter les patients adultes ayant :
• une
leucémie aiguë myéloïde (LAM). Lorsqu’il est utilisé pour le traitement des patients ayant une
LAM, Tibsovo sera prescrit en association avec un autre médicament anti-cancéreux s’appelant
azacitidine.
• un cancer des voies biliaires (également appelé « cholangiocarcinome »). Tibsovo est utilisé seul
pour traiter les patients dont le cancer des voies biliaires s’est étendu à d’autres parties du corps et
qui ont déjà été traités par au moins un traitement.
Tibsovo est uniquement utilisé chez les patients ayant une LAM ou un cancer des voies biliaires lié à
une modification (mutation) de la protéine IDH1.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Tibsovo
Votre médecin vous prescrira un test pour vérifier si vous avez une mutation de la protéine IDH1
avant de décider si ce médicament est approprié pour votre traitement.
39
Ne prenez jamais Tibsovo
• si vous êtes allergique à ivosidenib ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6),
• si vous prenez déjà des médicaments tels que dabigatran (un médicament utilisé pour prévenir la
formation de caillots sanguins), millepertuis (un médicament à base de plante utilisé pour traiter la
dépression et l’anxiété), rifampicine (un médicament utilisé pour traiter les infections bactériennes)
ou certains médicaments utilisés pour traiter l’épilepsie (par exemple, carbamazépine,
phénobarbital, phénytoïne),
• si vous avez un problème cardiaque congénital appelé « syndrome du QTc long congénital »,
• si vous avez des antécédents familiaux de mort subite ou un rythme cardiaque anormal ou irrégulier
au niveau du ventricule (arythmie ventriculaire),
• si vous avez une activité électrique anormale sévère de votre cœur qui affecte son rythme appelée
« allongement du QTc ».
Ne prenez pas Tibsovo si vous êtes concerné(e) par l’une des situations ci-dessus. Si vous n’êtes pas
sûr, parlez-en à votre médecin.
Avertissements et précautions
Al
longement de l’intervalle QTc :
• Tibsovo
peut provoquer une maladie grave appelée allongement de l’intervalle QTc, qui peut
entraîner des irrégularités du rythme cardiaque pouvant mettre en jeu le pronostic vital (activité
électrique anormale du cœur qui affecte son rythme (arythmie)). Votre médecin devra vérifier
l’activité électrique de votre cœur avant et pendant le traitement par Tibsovo (voir « examens
réguliers »).
• Consultez d’urgence un médecin en cas de sensation vertigineuse, d’étourdissement, de
palpitations ou d’évanouissement (voir également rubrique 4) après avoir pris Tibsovo.
Pendant le traitement, indiquez à vos médecins que vous prenez Tibsovo avant de commencer un
nouveau traitement car il peut augmenter le risque d’un rythme cardiaque anormal.
Syndrome de différentiation chez les patients ayant une leucémie aiguë myéloïde :
Tibsovo peut provoquer une maladie grave appelée syndrome de différenciation chez les patients
ayant une leucémie aiguë myéloïde. C’est une maladie qui touche vos cellules sanguines et peut
mettre le pronostic vital en jeu en l’absence de traitement.
Consultez d’urgence un médecin si vous présentez l’un des symptômes suivants après avoir pris
Tibsovo :
• fièvre,
• toux,
• difficulté à respirer,
• rash (éruption cutanée),
• diminution de la production d’urine,
• sensation vertigineuse ou étourdissement,
• prise de poids rapide
• gonflement des bras ou des jambes.
Il peut s'agir de signes du syndrome de différenciation.
La boîte contient une carte d'alerte du patient à garder en permanence avec vous. Elle contient des
informations importantes pour vous et vos professionnels de santé sur ce qu'il faut faire si vous
présentez l'un des symptômes du syndrome de différenciation (voir rubrique 4).
40
Si vous présentez l’un des effets indésirables graves mentionnés ci-dessus, votre médecin pourra vous
prescrire d’autres médicaments pour les traiter et pourra vous demander d’arrêter de prendre Tibsovo
pendant un certain temps ou de l’arrêter définitivement.
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Tibsovo si :
• vous avez des problèmes cardiaques ou si vous avez des taux d’électrolytes anormaux (tels que
sodium, potassium, calcium ou magnésium) ;
• vous prenez certains médicaments qui peuvent avoir un effet sur le cœur (par exemple, ceux
utilisés pour traiter l’arythmie appelés antiarythmiques, certains antibiotiques, certains
antifongiques et ceux utilisés pour empêcher les nausées et les vomissements ; voir « Autres
médicaments et Tibsovo ») ;
• vous avez des problèmes rénaux ;
• vous avez des problèmes hépatiques.
Examens réguliers
Vous serez suivi(e) attentivement par votre médecin avant et pendant le traitement par Tibsovo. Vous
devrez régulièrement faire des électrocardiogrammes (ECG) pour surveiller votre rythme cardiaque
(un ECG est un enregistrement de l’activité électrique du cœur). Vous ferez un ECG avant le début du
traitement par Tibsovo, une fois par semaine pendant les trois premières semaines de traitement, puis
tous les mois. Un ECG supplémentaire pourra être demandé par votre médecin. Si vous commencez à
prendre certains médicaments qui peuvent affecter votre cœur, vous réaliserez un ECG avant de
commencer le traitement et pendant le traitement avec le nouveau médicament, si besoin.
Une analyse de sang est à réaliser avant le traitement par Tibsovo puis régulièrement par la suite.
Si nécessaire, votre médecin pourra réduire la posologie de Tibsovo, l’interrompre temporairement ou
l’arrêter définitivement.
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce médicament aux enfants et aux adolescents de moins de 18 ans car il n’existe pas
d’informations sur son utilisation dans cette tranche d’âge.
Autres médicaments et Tibsovo
Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre
médicament. En effet, les autres médicaments pourraient réduire l’efficacité de Tibsovo ou augmenter
le risque d’effets indésirables, ou Tibsovo pourrait modifier l’efficacité de ces autres médicaments.
En particulier, vous devez informer votre médecin si vous prenez l’un des médicaments suivants afin
qu’il puisse décider si votre traitement doit être modifié :
• antibiotiques utilisés pour les infections bactériennes (par exemple, érythromycine,
clarithromycine, benzylpénicilline, ciprofloxacine, lévofloxacine) ;
• warfarine (utilisée pour empêcher la formation de caillots sanguins) ;
• médicaments utilisés pour les infections fongiques (par exemple, itraconazole, kétoconazole,
fluconazole, isavuconazole, posaconazole, voriconazole) ;
• médicaments qui agissent sur le rythme cardiaque appelés anti-arythmiques (par exemple,
diltiazem, vérapamil, quinidine) ;
• médicaments utilisés pour arrêter les nausées et les vomissements appelés anti-émétiques (par
exemple, aprépitant, ondansétron, tropisétron, granisétron) ;
• médicaments utilisés après une greffe d’organe appelés immunosuppresseurs (par exemple,
ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus) ;
• médicaments utilisés pour les infections par le VIH (par exemple, raltégravir, ritonavir) ;
• alfentanil (utilisé pour l’anesthésie en chirurgie) ;
• fentanyl (utilisé pour les douleurs intenses) ;
• pimozide (utilisé pour la schizophrénie) ;
• médicaments utilisés pour le cancer (par exemple, cyclophosphamide, ifosfamide, paclitaxel) ;
• méthadone (utilisée en cas de dépendance à la morphine ou à l’héroïne, ou de douleurs intenses) ;
• médicaments utilisés pour le diabète de type 2 (par exemple, pioglitazone, répaglinide) ;
• oméprazole (utilisé pour les ulcères gastriques et le reflux gastro-œsophagien) ;
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• furosémide (utilisé pour l’accumulation de liquide appelée œdème) ;
• médicaments utilisés pour traiter des taux élevés de cholestérol appelés statines (par exemple,
atorvastatine, pravastatine, rosuvastatine) ;
• lamotrigine (utilisée pour l’épilepsie).
Tibsovo avec des aliments et boissons
Ne consommez pas de pamplemousse ni de jus de pamplemousse pendant le traitement par Tibsovo
car cela peut affecter son efficacité.
Grossesse, allaitement et fertilité
Tibsovo n’est pas recommandé pendant la grossesse car il peut nuire au bébé à naître. Les femmes en
âge de procréer doivent faire un test de grossesse avant de commencer le traitement par Tibsovo et
doivent éviter de débuter une grossesse pendant le traitement.
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à
votre médecin avant de prendre ce médicament. Contactez immédiatement votre médecin si vous
débutez une grossesse au cours de votre traitement par Tibsovo.
Contraception
Tibsovo ne doit pas être utilisé pendant la grossesse car il peut nuire au bébé à naître. Les femmes
susceptibles de tomber enceinte ou les hommes avec des partenaires susceptibles de tomber enceinte
doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Tibsovo et pendant au
moins un mois après l’arrêt définitif du traitement.
Tibsovo peut altérer l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Si vous ou votre partenaire utilisez un
contraceptif hormonal (par exemple, pilule contraceptive, patchs ou implants contraceptifs), vous
devez également utiliser une méthode barrière (par exemple, préservatifs ou diaphragme) pour
éviter toute grossesse. Demandez à votre médecin quelle méthode contraceptive vous conviendrait le
mieux.
Allaitement
On ne sait pas si Tibsovo passe dans le lait maternel. N’allaitez pas pendant votre traitement par
Tibsovo et pendant au moins 1 mois après l’arrêt définitif du traitement.
Fertilité
On ne sait pas si Tibsovo affecte la fertilité. Si vous êtes préoccupé(e) par votre fertilité pendant votre
traitement par Tibsovo, parlez-en à votre médecin.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ce médicament a une influence mineure sur votre capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des
outils ou des machines. Si vous vous sentez mal après avoir pris Tibsovo, ne conduisez pas ou
n’utilisez pas d’outils ou de machines avant de vous sentir à nouveau bien.
Tibsovo contient du lactose et du sodium
Si votre médecin vous a dit que vous présentiez une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de
prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3. Comment prendre Tibsovo
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
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La dose recommandée est de 2 comprimés (500 mg d’ivosidenib) à prendre une fois par jour à peu
près à la même heure chaque jour.
Votre médecin peut vous demander de prendre 1 comprimé (250 mg d’ivosidenib) si vous prenez
d’autres médicaments ou pour vous aider à mieux tolérer certains effets indésirables éventuels.
• Prenez les comprimés sans nourriture. Ne mangez rien dans les 2 heures qui précèdent et dans
l’heure qui suit la prise de comprimés.
• Avalez les comprimés entiers avec de l’eau.
• N’avalez pas le dessicant se trouvant dans le flacon. Le dessicant permet de protéger les
comprimés de l’humidité (voir les rubriques 5 et 6).
• Si vous vomissez après avoir pris votre dose habituelle, ne prenez pas de comprimés
supplémentaires. Prenez votre dose suivante comme d’habitude le jour suivant.
Si vous avez pris plus de Tibsovo que vous n’auriez dû
Si vous prenez accidentellement plus de comprimés que ce que votre médecin vous a prescrit,
consultez d’urgence un médecin et emportez le flacon de médicament avec vous.
Si vous oubliez de prendre Tibsovo
Si vous oubliez une dose ou si vous ne la prenez pas à l’heure habituelle, prenez les comprimés dès
que possible, sauf si la dose suivante doit être prise dans les 12 heures. Ne prenez pas deux doses en
moins de 12 heures. Prenez la dose suivante comme d’habitude le jour suivant.
Combien de temps prendre Tibsovo
Vous devez continuer à prendre ce médicament jusqu’à ce que votre médecin vous dise d’arrêter.
N’
arrêtez pas de prendre les comprimés avant d’en avoir discuté avec votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves
Consultez d’urgence un médecin si vous présentez un ou plusieurs des effets indésirables
suivants. Les symptômes listés ci-dessous peuvent être dus à une maladie grave appelée syndrome de
différentiation ou allongement de l’intervalle QTc, qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital :
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- Troubles du rythme cardiaque (allongement de l'intervalle QTc)
Contactez immédiatement votre médecin si vous constatez un changement dans votre rythme
cardiaque, ou si vous avez des sensations vertigineuses, ou en cas d’étourdissement ou
d’évanouissement. Il peut s'agir de signes d'un trouble cardiaque appelé allongement de l'intervalle
QT (peut affecter plus d’1 personne sur 10).
Autres effets indésirables
Prévenez votre médecin si vous avez l’un des effets indésirables suivants :
Pour les patients ayant une leucémie aiguë myéloïde
Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :
• vo
missements ;
• neutropénie (faible taux de neutrophiles, un type de globules blancs qui combat les infections) ;
• thrombopénie (faible taux de plaquettes sanguines qui peut entraîner des saignements et des
ecchymoses) ;
• leucocytose (taux élevés de globules blancs) ;
• insomnie (difficulté à dormir) ;
• douleur dans les extrémités, douleur articulaire ;
• maux de tête ;
• sensation vertigineuse ;
• douleur dorsale ;
Fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :
• douleur dans la bouche ou la gorge ;
• neuropathie périphérique (atteinte nerveuse des bras et des jambes provoquant des douleurs ou des
engourdissements, des brûlures et des picotements) ;
• leucopénie (faible taux de globules blancs).
Pour les patients atteints d’un cancer des voies biliaires
Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :
• fatigue ;
• n
ausées ;
• douleurs abdominales ;
• diarrhée ;
• diminution de l'appétit ;
• ascite (accumulation de liquide dans l'abdomen) ;
• vomissements ;
• anémie (diminution du nombre de globules rouges) ;
- Syndrome de différentiation
Contactez immédiatement votre médecin si vous avez l’un des symptômes suivants :
• fièvre,
• toux,
• difficultés à respirer
• rash (éruption cutanée),
• diminution de la production d’urine,
• sensation vertigineuse ou étourdissement
• prise de poids rapide,
• gonflement des bras ou des jambes.
Certains ou tous ces symptômes peuvent être les signes d'une maladie appelée
syndrome de différenciation (peut affecter plus d’1 personne sur 10).
Le syndrome de différenciation chez les patients ayant une LAM est survenu jusqu'à 46
jours après le début du traitement par Tibsovo.
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• maux de tête ;
• modifications des tests de la fonction hépatique (Aspartate aminotransférase augmentée) ;
• neuropathie périphérique (atteinte nerveuse des bras et des jambes provoquant des douleurs ou des
engourdissements, des brûlures et des picotements) ;
• rash (éruption cutanée) ;
• bilirubine sanguine augmentée (un produit de dégradation des globules rouges) pouvant entraîner
un jaunissement de la peau et des yeux.
Fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :
• diminution du nombre de globules blancs ;
• diminution du nombre de plaquettes ;
• modifications des tests de la fonction hépatique (Alanine aminotransférase augmentée) ;
• chutes ;
• hyperbilirubinémie (taux élevé de bilirubine dans le sang) ;
• ictère cholestatique (diminution de l’écoulement de la bile provenant du foie, ce qui entraîne un
jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à vo
tre médecin ou à votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Co
mment conserver Tibsovo
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette du flacon et la boîte
après EXP.
La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température. Conservez le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité. Conservez le dessicant à
l’intérieur du flacon (voir rubrique 6).
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Tibsovo
• La substance active est ivosidenib. Chaque comprimé contient 250 mg d’ivosidenib.
• Les autres composants : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, succinate d’acétate
d’hypromellose, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, laurilsulfate de sodium
(E487), hypromellose, dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté, triacétine, et laque
aluminium de carmin d’indigo (E132) (voir section 2 « Tibsovo contient du lactose et du
sodium »).
Comment se présente Tibsovo et contenu de l’emballage extérieur
• Comprimé pelliculé de forme ovale, bleu, gravé « IVO » sur une face et « 250 » sur l’autre face.
• Tibsovo est disponible en flacons plastique de 60 comprimés pelliculés contenant un dessicant.
Les flacons sont emballés dans une boîte en carton et chaque boîte contient 1 flacon.
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Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Les Laboratoires Servier
50 rue Carnot
92284 Suresnes Cedex
France
Fabricant
Les Laboratoires Servier Industrie
905, route de Saran
45520 Gidy
France
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
S.A. Servier Benelux N.V.
Tel: +32 (0)2 529 43 11
Lietuva
UAB “SERVIER PHARMA”
Tel: +370 (5) 2 63 86 28
България
Сервие Медикал ЕООД
Тел.: +359 2 921 57 00
Luxembourg/Luxemburg
S.A. Servier Benelux N.V.
Tel: +32 (0)2 529 43 11
Česká republika
Servier s.r.o.
Tel: +420 222 118 111
Magyarország
Servier Hungaria Kft.
Tel: +36 1 238 7799
Danmark
Servier Danmark A/S
Tlf: +45 36 44 22 60
Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tel: + 356 21 22 01 74
Deutschland
Servier Deutschland GmbH
Tel: +49 (0)89 57095 01
Nederland
Servier Nederland Farma B.V.
Tel: +31 (0)71 5246700
Eesti
Servier Laboratories OÜ
Tel:+ 372 664 5040
Norge
Servier Danmark A/S
Tlf: +45 36 44 22 60
Eλλάδα
ΣΕΡΒΙΕ ΕΛΛΑΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΠΕ
Τηλ: +30 210 939 1000
Österreich
Servier Austria GmbH
Tel: +43 (1) 524 39 99
España
Laboratorios Servier S.L.
Tel: +34 91 748 96 30
Polska
Servier Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 (0) 22 594 90 00
France
Les Laboratoires Servier
Tel: +33 (0)1 55 72 60 00
Portugal
Servier Portugal, Lda
Tel.: +351 21 312 20 00
Hrvatska
Servier Pharma, d. o. o.
Tel.: +385 (0)1 3016 222
România
Servier Pharma SRL
Tel: +4 021 528 52 80
Ireland
Slovenija
46
Servier Laboratories (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0)1 663 8110
Servier Pharma d. o. o.
Tel.: +386 (0)1 563 48 11
Ísland
Servier Laboratories
c/o Icepharma hf
Sími: +354 540 8000
Slovenská republika
Servier Slovensko spol. s r.o.
Tel.:+421 (0) 2 5920 41 11
Italia
Servier Italia S.p.A.
Tel: +39 06 669081
Suomi/Finland
Servier Finland Oy
P. /Tel: +358 (0)9 279 80 80
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ: +357 22741741
Sverige
Servier Sverige AB
Tel : +46 (0)8 522 508 00
Latvija
SIA Servier Latvia
Tel: +371 67502039
United Kingdom (Northern Ireland)
Servier Laboratories (Ireland) Ltd.
Tel: +44 (0)1753 666409
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
.
Cette notice est disponible dans toutes les langues de l’UE/EEE sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments.