ANNEXE I

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Bydureon 2 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 2 mg d’exénatide.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée.

Poudre : de couleur blanche à blanc cassé.

Solvant : solution claire, d’incolore à jaune pâle ou brun pâle.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Bydureon est indiqué chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 10 ans et plus atteints de

diabète de type 2 pour améliorer le contrôle de la glycémie en association avec d’autres médicaments

destinés au traitement du diabète incluant l’insuline basale, lorsque le traitement en cours, en

complément d’un régime alimentaire et d’une activité physique, ne permet pas d’assurer un contrôle

adéquat de la glycémie.

Pour les résultats des études concernant les associations, les effets sur le contrôle glycémique et les

événements cardiovasculaires, et les populations étudiées, voir les rubriques 4.4, 4.5 et 5.1.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée est de 2 mg d’exénatide une fois par semaine.

Chez les patients passant de l’exénatide à libération immédiate (Byetta) à l’exénatide à libération

prolongée (Bydureon ou Bydureon BCise), il peut être observé des augmentations transitoires de la

glycémie. La situation s’améliore généralement dans les deux premières semaines qui suivent

l’initiation du traitement. Il est possible de passer d’un produit à base d’exénatide à libération

prolongée à l’autre (Bydureon ou Bydureon BCise), sans qu’aucun effet significatif sur la glycémie ne

soit attendu.

Quand l’exénatide à libération prolongée est associé à un traitement par metformine et/ou une

thiazolidinedione, le traitement par metformine et/ou une thiazolidinedione peut être poursuivi à la

même posologie. Quand il est associé à un traitement par un sulfamide hypoglycémiant, une

diminution de la posologie du sulfamide hypoglycémiant doit être envisagée afin de diminuer le risque

d’hypoglycémie (voir rubrique 4.4). L’association avec la thiazolidinedione n'a été étudiée que chez

les patients adultes.

L’exénatide à libération prolongée doit être administré une fois par semaine, le même jour chaque

semaine. Le jour de l’administration hebdomadaire peut être modifié si nécessaire à condition que la

dernière dose ait été administrée au moins trois jours avant. L’exénatide à libération prolongée peut

être administré à n’importe quel moment de la journée, avec ou sans repas.

En cas d’oubli d’une dose, celle-ci doit être administrée dès que possible, à condition que la dose

suivante soit prévue au moins 3 jours plus tard. Les patients peuvent ensuite reprendre l’administration

hebdomadaire habituelle.

En cas d’oubli d’une dose et la dose suivante étant prévue 1 ou 2 jours plus tard, le patient ne doit pas

s’administrer la dose oubliée et doit reprendre l’administration de l’exénatide à libération prolongée le

jour suivant prévu.

L’utilisation de l’exénatide à libération prolongée ne nécessite pas d’autosurveillance supplémentaire.

Une autosurveillance glycémique est nécessaire afin d’ajuster la dose des sulfamides hypoglycémiants

ou d’insuline, notamment lors de l’instauration du traitement par exénatide à libération prolongée et de

la réduction de l’insuline. L’adoption d’une approche par étapes de la réduction de la dose d’insuline

est recommandée.

Si un traitement hypoglycémiant différent est initié après l’arrêt de l’exénatide à libération prolongée,

la libération prolongée du produit doit être prise en compte (voir rubrique 5.2).

Populations particulières

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge. Cependant, la fonction rénale du

patient doit être prise en compte car elle diminue généralement avec l’âge (voir Atteinte de la fonction

rénale) (voir rubrique 5.2).

Atteinte de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients avec une atteinte légère ou modérée

de la fonction rénale.

L’exénatide à libération prolongée n’est pas recommandé chez les patients avec une pathologie rénale

terminale ou une atteinte sévère de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire [DFG] < 30

mL/min) (voir rubrique 4.4).

Atteinte de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients avec une atteinte de la fonction

hépatique (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les adolescents et les enfants âgés de 10 ans et

plus. Aucune donnée n'est disponible pour les enfants âgés de moins de 10 ans (voir rubriques 5.1 et

5.2).

Mode d’administration

Voie sous-cutanée

L’exénatide à libération prolongée est à administrer par le patient lui-même. Chaque kit doit être

utilisé par une personne uniquement et une seule fois.

Avant l’initiation de l’exénatide à libération prolongée, il est fortement recommandé que les patients et

les soignants soient formés par leur professionnel de santé. Le « Manuel d’utilisation », fourni à

l’intérieur de la boîte, doit être suivi attentivement.

Chaque dose doit être administrée par injection sous-cutanée dans l’abdomen, la cuisse, ou l’arrière du

bras immédiatement après la mise en suspension de la poudre dans le solvant.

Quand il est associé à de l’insuline, l’exénatide à libération prolongée et l’insuline doivent être

administrés en deux injections séparées.

Pour les instructions concernant la mise en suspension du médicament avant administration, voir la

rubrique 6.6 et le « Manuel d’utilisation ».

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’exénatide à libération prolongée ne doit pas être utilisé chez les patients ayant un diabète de type 1

ou une acidocétose diabétique.

L’exénatide à libération prolongée ne peut pas se substituer à l’insuline. Des cas d’acidocétose

diabétique ont été rapportés chez des patients insulino-dépendants après une interruption rapide de la

prise d’insuline ou une réduction rapide de la dose d’insuline (voir rubrique 4.2).

L’exénatide à libération prolongée ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou

intramusculaire.

Insuffisance rénale

Chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale dialysés, la fréquence et la sévérité des effets

indésirables gastro-intestinaux sont augmentées par des doses uniques de l’exénatide à libération

immédiate ; par conséquent, l’exénatide à libération prolongée n’est pas recommandé chez les patients

ayant une insuffisance rénale terminale ou une atteinte sévère de la fonction rénale (DFG < 30

mL/min).

Il y a eu des notifications peu fréquentes d’altération de la fonction rénale avec l’exénatide, incluant

des cas d’augmentation de la créatinine sérique, d’atteinte rénale, d’aggravation d’une insuffisance

rénale chronique et d’insuffisance rénale aiguë, nécessitant parfois une hémodialyse. Certains de ces

évènements sont survenus chez des patients qui présentaient par ailleurs d’autres conditions pouvant

entraîner une déshydratation parmi lesquelles des nausées, des vomissements et/ou des diarrhées et/ou

recevant des médicaments connus pour affecter la fonction rénale et l’état d’hydratation. Ces

médicaments peuvent être : les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, les antagonistes de

l’angiotensine II, les médicaments anti-inflammatoires non-stéroïdiens et les diurétiques. L’altération

de la fonction rénale a été réversible sous traitement symptomatique et après l’arrêt des médicaments

potentiellement en cause, dont l’exénatide.

Maladie gastro-intestinale sévère

L’exénatide à libération prolongée n’a pas été étudié chez les patients ayant une pathologie gastro-

intestinale sévère, dont la gastroparésie. Son utilisation est souvent associée à des effets indésirables

gastro-intestinaux incluant des nausées, des vomissements et des diarrhées. L’utilisation de l’exénatide

à libération prolongée n’est donc pas recommandée chez les patients atteints d’une maladie gastro-

intestinale sévère.

Pancréatite aiguë

L’utilisation des agonistes du récepteur GLP-1 a été associée à un risque de développement de

pancréatites aiguës. Dans les études cliniques portant sur l’exénatide à libération prolongée, une

pancréatite aiguë est survenue chez 0,3 % des patients. Il y a eu des notifications spontanées de

pancréatites aiguës avec l’exénatide à libération prolongée. L’évolution des pancréatites a été

favorable sous traitement symptomatique, à l’exception de très rares cas de pancréatite nécrosante ou

hémorragique et/ou de décès rapportés. Les patients doivent être informés des symptômes

caractéristiques des pancréatites aiguës : une douleur abdominale sévère et persistante. Si une

pancréatite est suspectée, l’exénatide à libération prolongée doit être arrêté ; si la pancréatite aiguë est

confirmée, l’exénatide à libération prolongée ne doit pas être réadministré. La prudence s’impose chez

les patients avec des antécédents de pancréatite.

Association de médicaments

L’utilisation de l’exénatide à libération prolongée en association avec les dérivés de la D-

phénylalanine (les méglitinides), les inhibiteurs de l’alpha-glucosidase, les inhibiteurs de la dipeptidyl

peptidase-4 ou les agonistes des récepteurs au GLP-1, n’a pas été étudiée. L’utilisation de l’exénatide

à libération prolongée en association à l’exénatide à libération immédiate n’a pas été étudiée et n’est

pas recommandée.

Manque d'efficacité dû aux anticorps anti-médicaments (ADA) chez les patients pédiatriques

Les patients pédiatriques sont plus enclins à développer des titres élevés d'ADA que les adultes (voir

rubrique 4.8). Les patients présentant des titres élevés d'anticorps peuvent avoir une réponse atténuée

de l'HbA

Aucun test commercial d'anticorps anti-médicament n'est disponible, mais si le contrôle glycémique

ciblé n'est pas atteint malgré l'observance confirmée du patient, quelle que soit la raison de ce manque

d'efficacité, les médecins doivent envisager un autre traitement antidiabétique.

Interaction avec la warfarine

Des cas d’augmentation de l’INR (International Normalized Ratio) ont été spontanément rapportés,

parfois associées à des saignements, lors de l’utilisation concomitante de la warfarine et de l’exénatide

(voir rubrique 4.5).

Hypoglycémie

Le risque d’hypoglycémie était augmenté lorsque l’exénatide à libération prolongée était utilisé en

association à un sulfamide hypoglycémiant au cours des études cliniques. En outre, dans les études

cliniques, l’incidence des hypoglycémies était augmentée chez les patients ayant une insuffisance

rénale légère et traités par une association comportant un sulfamide hypoglycémiant, par rapport aux

patients ayant une fonction rénale normale. Afin de diminuer le risque d’hypoglycémie associé à

l’utilisation d’un sulfamide hypoglycémiant, une diminution de la dose du sulfamide hypoglycémiant

doit être envisagée.

Perte de poids rapide

Une perte de poids rapide supérieure à 1,5 kg par semaine a été observée chez des patients traités par

l’exénatide. Une perte de poids de cette importance pourrait avoir des conséquences délétères. Les

patients ayant une perte de poids rapide doivent être surveillés à la recherche de signes et de

symptômes de cholélithiase.

Arrêt de traitement

Après l’arrêt du traitement, l’effet de l’exénatide à libération prolongée peut perdurer car les taux

plasmatiques de l’exénatide diminuent pendant plus de 10 semaines. Par conséquent, le choix d’autres

médicaments et de leur dose doit être pris en compte, car des effets indésirables peuvent continuer à se

produire et l’efficacité peut, au moins en partie, persister tant que les taux de l’exénatide diminuent.

Aspiration pulmonaire lors d’une anesthésie générale ou d’une sédation profonde

Des cas d’aspiration pulmonaire ont été signalés chez des patients recevant des agonistes du récepteur

du GLP-1 soumis à une anesthésie générale ou à une sédation profonde. Par conséquent, le risque

accru de contenu résiduel gastrique dû au retard de vidange gastrique (voir rubrique 4.8) doit être pris

en considération avant d’effectuer des procédures sous anesthésie générale ou sédation profonde.

Excipients

Contenu en sodium : ce médicament contient moins d’1 mmol de sodium (23mg) par dose, et peut

donc être considéré comme pratiquement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Sulfamides hypoglycémiants

Un ajustement de la dose du sulfamide hypoglycémiant peut être nécessaire du fait de l’augmentation

du risque d’hypoglycémie associée à un traitement par sulfamide hypoglycémiant (voir rubriques 4.2

et 4.4).

Vidange gastrique

Les résultats d’une étude utilisant le paracétamol comme marqueur de la vidange gastrique suggèrent

que l’effet de l’exénatide à libération prolongée en tant que ralentisseur de la vidange gastrique est

mineur et qu’il n’est pas attendu que cet effet entraîne des réductions cliniquement significatives du

taux et de l’étendue de l’absorption de traitements oraux administrés en association. Par conséquent,

aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les médicaments sensibles à une vidange gastrique

retardée.

Lorsque 1 000 mg de paracétamol en comprimés ont été administrés, avec ou sans repas, après

14 semaines de traitement par l’exénatide à libération prolongée, aucun changement significatif de

l’ASC du paracétamol n’a été observé par rapport à la période contrôle. La C

max

du paracétamol

diminuait de 16 % (à jeun) et de 5 % (post-prandial) et le t

max

était augmenté approximativement

d’1 heure à 1,4 heure (à jeun) et 1,3 heure (post-prandial) au cours de la période contrôle.

Les études d’interaction suivantes ont été conduites en utilisant 10 µg d’exénatide à libération

immédiate mais pas exénatide à libération prolongée :

Warfarine

Un allongement du t

max

d’environ 2 h a été observé quand la warfarine a été administrée 35 min après

l’exénatide à libération immédiate. Aucun effet cliniquement significatif n’a été observé sur la C

max

l’ASC. L’augmentation de l’INR a été spontanément rapportée en cas d’association de la warfarine et

de l’exénatide à libération prolongée. Chez les patients traités par warfarine et/ou des dérivés de la

coumarine, l’INR doit être étroitement surveillé lors de l’initiation du traitement par l’exénatide à

libération prolongée (voir rubrique 4.4 et 4.8).

Inhibiteurs de la hydroxy méthyl glutaryl-coenzyme A réductase

Quand l’exénatide à libération immédiate était associé à une dose unique de lovastatine (40 mg),

l’ASC et la C

max

de la lovastatine étaient respectivement diminuées d’environ 40 % et 28 %, le t

max

étant allongé d’environ 4 heures par rapport à la lovastatine administrée seule. Des études cliniques

avec l’exénatide à libération immédiate contrôlées versus placebo d’une durée de 30 semaines ont

montré que l’utilisation concomitante de l’exénatide et des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

n’était pas associée à des modifications significatives des paramètres lipidiques (voir rubrique 5.1).

Aucune modification de posologie n’est nécessaire ; cependant, les paramètres lipidiques doivent être

surveillés de façon appropriée.

Digoxine et lisinopril

Il n’y a eu aucun effet cliniquement significatif sur la C

max

ou l’ASC au cours des études d’interaction

de l’effet de l’exénatide à libération immédiate sur la digoxine ou le lisinopril, cependant, un

allongement du t

max

d’environ 2 h a été observé.

Ethinyl estradiol et lévonorgestrel

L’administration d’une association de contraceptifs oraux (30 µg d’éthinyl estradiol et 150 µg de

lévonorgestrel) une heure avant l’exénatide à libération immédiate n’a pas modifié l’ASC, la C

max

et la

min

de l’éthinyl estradiol et du lévonorgestrel. L’administration du contraceptif oral 35 min après

l’exénatide n’a pas modifié l’ASC mais a induit une diminution de la C

max

de l’ethinyl estradiol de

45 % et de la C

max

du lévonorgestrel de 27-41 % ainsi qu’un retard de la t

max

de 2-4 h du fait du

ralentissement de la vidange gastrique. La significativité clinique de la diminution de la C

max

est

limitée et aucun ajustement de dose des contraceptifs oraux n’est nécessaire.

Population pédiatrique

Les études d’interaction avec l’exénatide n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement

Femmes en âge d’avoir des enfants

En raison de la longue période d’élimination de l’exénatide à libération prolongée, les femmes en âge

de procréer doivent utiliser une contraception pendant le traitement par l’exénatide à libération

prolongée. Ce médicament devra être interrompu au moins 3 mois avant une grossesse planifiée.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l’exénatide à libération

prolongée chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une

toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme n'est pas connu.

L’exénatide à libération prolongée ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et l’utilisation

d’insuline est alors recommandée.

Allaitement

Aucune donnée n’existe sur l’excrétion de l’exénatide dans le lait humain. L’exénatide à libération

prolongée ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Fécondité

Aucune étude de fécondité n’a été conduite chez l’homme.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’exénatide à libération prolongée a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à

utiliser des machines. Lorsque l’exénatide à libération prolongée est utilisé en association avec un

sulfamide hypoglycémiant, les patients doivent être informés des précautions à prendre afin d’éviter

une hypoglycémie lors de la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Les effets indésirables les plus fréquents chez les adultes étaient principalement gastro-intestinaux

(nausées qui étaient l’effet indésirable le plus fréquent et qui étaient associées à l’initiation du

traitement et qui diminuaient avec le temps, et des diarrhées). Par ailleurs, des réactions au site

d’injection (prurits, nodules, érythèmes), une hypoglycémie (avec les sulfamides hypoglycémiants), et

des céphalées ont été observées. La plupart des effets indésirables associés à l’utilisation de

l’exénatide à libération prolongée étaient d’intensité légère à modérée.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables de l’exénatide à libération prolongée identifiés à partir des

études cliniques et des notifications spontanées chez les adultes (non observés dans les études

cliniques, fréquence indéterminée) sont résumées dans le Tableau 1 ci-dessous.

Dans les études cliniques de l’exénatide à libération prolongée chez les adultes, les traitements de base

incluaient un régime alimentaire et une activité physique, la metformine, un sulfamide

hypoglycémiant, une thiazolidinedione, une association de traitements hypoglycémiants oraux ou une

insuline basale.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous selon la terminologie MedDRA par classe de système

d’organe et par fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10),

fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare

(< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1: Effets indésirables de l’exénatide à libération prolongée identifiés dans les études

cliniques

et les notifications spontanées chez les adultes

Classe de système

d’organes /Effets

indésirables

Fréquence de survenue

Très

fréquent

Fréquent

Peu

fréquent

Rare

Très

rare

Fréquence

indéterminée

Affections

hématologiques et du

système lymphatique

Thrombocytopénie

d’origine

médicamenteuse

Affections

hépatobiliaires

Cholécystite

Lithiase biliaire

Affections du système

immunitaire

Réaction

anaphylactique

Troubles du

métabolisme et de la

nutrition

Hypoglycémie (avec

un sulfamide

hypoglycémiant)

Hypoglycémie (avec

insuline)

2, 3

Diminution de

l’appétit

Déshydratation

Affections du système

nerveux

Céphalées

Sensation vertigineuse

Dysgueusie

Somnolence

Affections gastro-

intestinales

Obstruction intestinale

Pancréatite aiguë (voir

rubrique 4.4)

Nausées

Vomissements

Diarrhée

Dyspepsie

Douleur abdominale

Reflux gastro-

oesophagien

Distension abdominale

Eructation

Constipation

Flatulence

Retard de la vidange

gastrique

Affections de la peau

et du tissu sous-

cutané

Eruption maculaire ou

papuleuse

Prurit, et/ou urticaire

Oedème

angioneurotique

Abcès et cellulite au

site d’injection

Hyperhidrose

Alopécie

Affections du rein et

des voies urinaires

Altération de la

fonction rénale

incluant insuffisance

rénale aiguë,

aggravation d’une

insuffisance rénale

chronique, atteinte

rénale, augmentation

de la créatinine sérique

(voir rubrique 4.4).

Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

Prurit au site

d’injection

Fatigue

Erythème au site

d’injection

Eruption au site

d’injection

Asthénie

Sensation de nervosité

Investigations

INR augmenté (voir

rubrique 4.4)

Fréquence établie à partir de la base de données des douze études à long terme terminées d’efficacité

et de sécurité de l’exénatide à libération prolongée. N total = 2868, (patients sous sulfamide

hypoglycémiant n = 1002)

Basée sur les événements d’hypoglycémie qui :

1. résultent d’une perte de conscience, de convulsions, ou d’un coma qui se sont résolus après

administration de glucagon ou de glucose OU

2. demandent l’assistance d’une tierce personne pour la prise en charge du fait d’une altération de

la conscience ou du comportement et présentant une glycémie < 54 mg/dL (3 mmol/L) OU

3. présentent des symptômes d’une hypoglycémie avec une glycémie concomitante < 54 mg/dL

(3 mmol/L) avant traitement.

Fréquence rapportée, de la période de traitement de 28 semaines de l’étude contrôlée, de l’exénatide

à libération prolongée en ajout de l’insuline glargine (N=231).

Fréquence établie à partir des données issues des notifications spontanées de l’exénatide à libération

prolongée (dénominateur inconnu).

Fréquence établie à partir de 16 études d'efficacité et de sécurité à long terme réalisées avec

l'exénatide à libération prolongée N = 4086 au total.

Fréquence établie à partir des études d'innocuité et d'efficacité réalisées avec BYDUREON (n=3560

au total) ; comprend les études DURATION 7 et DURATION 8.

Description des effets indésirables sélectionnés

Thrombocytopénie d’origine médicamenteuse

Une thrombocytopénie d’origine médicamenteuse, avec des anticorps anti-plaquettaires induits par

l'exénatide, a été signalée chez les adultes dans le cadre du suivi post-commercialisation. La

thrombocytopénie d’origine médicamenteuse est une réaction à médiation immunitaire qui est causée

par des anticorps, médicament dépendant, ciblant les plaquettes. Ces anticorps entrainent une

destruction des plaquettes en présence du médicament sensibilisant.

Hypoglycémie

L’incidence des hypoglycémies était augmentée quand l’exénatide à libération prolongée était associé

chez les adultes à un sulfamide hypoglycémiant (24,0 % versus 5,4 %) (voir rubrique 4.4). Afin de

réduire le risque d’hypoglycémie associé à l’utilisation d’un sulfamide hypoglycémiant, une réduction

de la dose de sulfamide hypoglycémiant peut être envisagée (voir rubriques 4.2 et 4.4).

L’exénatide à libération prolongée était associé à une incidence des épisodes d’hypoglycémie

significativement plus faible que l’insuline basale chez les patients recevant également un traitement

par metformine (3 % versus 19 %) et chez les patients recevant également un traitement par

metformine plus sulfamide hypoglycémiant (20 % versus 42 %).

A travers 12 études sur l’exénatide à libération prolongée, la plupart des épisodes (99,9 % n=649)

d’hypoglycémie étaient mineurs, et résolus avec une administration orale d’hydrate de carbone. Une

hypoglycémie majeure a été rapportée chez un patient qui a eu une glycémie faible (2,2 mmol/L) et a

nécessité une assistance avec un traitement oral par hydrate de carbone qui a résolu l’effet indésirable.

Quand l’exénatide à libération prolongée était ajouté à l’insuline basale, aucun ajustement de la dose

initiale d’insuline ne s’est avéré nécessaire. L’exénatide à libération prolongée en association avec

l’insuline basale n’a montré aucune différence cliniquement significative de l’incidence des épisodes

d’hypoglycémie comparée à l’insuline. Aucun épisode d’hypoglycémie majeure n’a été rapporté dans

le groupe de l’exénatide à libération prolongé associé à l’insuline.

Nausées

L’effet indésirable rapporté le plus fréquemment chez les adultes était des nausées. D’une façon

générale, 20 % des patients traités avec l’exénatide à libération prolongée ont présenté au moins un

épisode de nausées comparé à 34 % des patients traités avec l’exénatide à libération immédiate. La

plupart des épisodes de nausées étaient d’intensité légère à modérée. Chez la plupart des patients ayant

présenté des nausées lors de l’initiation du traitement, la fréquence des nausées a diminué avec la

poursuite du traitement.

Dans l’étude contrôlée sur 30 semaines, l’incidence des sorties d’études pour effets indésirables était

de 6 % chez les patients traités par l’exénatide à libération prolongée, de 5 % chez les patients traités

par l’exénatide à libération immédiate. Dans les différents groupes de traitement, les effets

indésirables ayant le plus fréquemment conduit à une sortie d’étude étaient des nausées et des

vomissements. Les sorties d’étude liées aux nausées ou vomissements concernaient respectivement

< 1 % des patients traités par l’exénatide à libération prolongée et 1 % des patients traités par

l’exénatide à libération immédiate.

Réactions au site d’injection

Des réactions au site d’injection chez les adultes ont été observées plus fréquemment chez les patients

traités par l’exénatide à libération prolongée comparé aux patients traités par un comparateur (16 %

versus 2 à 7 %) durant la phase contrôlée de 6 mois des études. Ces réactions au site d’injection ont

généralement été d’intensité légère et n’ont d’ordinaire pas conduit à une sortie d’étude. Les patients

peuvent recevoir un traitement symptomatique pour les soulager, tout en continuant Bydureon. Un

autre site d’injection doit être utilisé chaque semaine pour les injections ultérieures. En post-

commercialisation, des cas d’abcès et de cellulite au site d’injection ont été rapportés.

Des petits nodules sous-cutanés au site d’injection ont été observés très fréquemment au cours des

études cliniques, ce qui est cohérent avec les propriétés connues des formulations poly (D,L-lactide-

co-glycolide) des microsphères de polymère. La plupart de ces nodules étaient asymptomatiques,

n’influaient pas sur la participation à l’étude et disparaissaient au bout de 4 à 8 semaines.

Immunogénicité

Compte tenu des propriétés potentiellement immunogènes des protéines et des peptides, les patients

traités par l’exénatide à libération prolongée peuvent développer des anticorps anti-exénatide. Chez la

plupart des patients développant des anticorps, le taux d’anticorps a diminué au cours du temps.

La présence d’anticorps (taux élevés ou faibles) ne prédit en rien le contrôle glycémique pour un

patient donné.

Dans les études cliniques avec l’exénatide à libération prolongée chez les adultes, approximativement

45 % des patients avaient un faible taux d’anticorps anti-exénatide à la fin de l’étude. Globalement, le

pourcentage de patients avec anticorps était homogène à travers les études cliniques. Globalement, le

contrôle glycémique (HbA

) était comparable à celui observé chez les patients sans anticorps. En

moyenne dans les études de phase 3, 12 % des patients avaient un taux plus élevé d’anticorps. La

réponse glycémique à l’exénatide à libération prolongée était absente à la fin de la période contrôlée

des études pour une partie d’entre eux ; 2,6 % des patients avec un taux élevé d’anticorps n’ont pas eu

d’amélioration de la glycémie alors que 1,6 % des patients sans anticorps n’ont pas non plus présenté

d’amélioration de la glycémie.

Les patients avec anticorps anti-exénatide ont tendance à présenter plus de réactions au site d’injection

(par exemple : rougeur de la peau et démangeaison), en revanche, les taux et les types d’effets

indésirables étaient similaires à ceux observés chez les patients sans anticorps anti-exénatide.

Au cours de l’étude de 30 semaines et des deux études de 26 semaines, l’incidence des réactions au

site d’injection potentiellement immunogènes (le plus souvent prurit avec ou sans érythème) était de

9 % chez les patients adultes traités par l’exénatide à libération prolongée. Ces réactions étaient moins

fréquemment observées chez les patients sans anticorps (4 %) comparé aux patients avec anticorps

(13 %), avec une incidence plus grande chez ceux avec un taux d’anticorps plus élevé.

L’étude d’échantillons sanguins avec anticorps anti-exénatide n’a montré aucune réaction croisée

significative avec des peptides endogènes similaires (glucagon ou GLP-1).

Perte de poids rapide

Dans une étude à 30 semaines menée chez les adultes, approximativement 3 % (n=4/148) des patients

traités par l’exénatide à libération prolongée ont présenté au moins une période de perte de poids

rapide (perte de poids supérieure à 1,5 kg/semaine enregistrée entre deux visites d’étude consécutives).

Augmentation de la fréquence cardiaque

Une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque (FC) de 2,6 battements par minute (bpm) par

rapport à la valeur initiale (74 bpm) a été observée lors de l’analyse poolée des études cliniques avec

l’exénatide à libération prolongée chez les adultes. Quinze pour cent des patients traités par

l’exénatide à libération prolongée ont présenté des augmentations moyennes de la FC ≥ 10 bpm ;

environ 5% à 10% des patients au sein des autres groupes de traitement ont présenté des

augmentations moyennes de la FC ≥ 10 bpm.

Population pédiatrique

Le profil de sécurité de l'exénatide dans une étude clinique menée chez des adolescents et des enfants

âgés de 10 ans ou plus (voir rubrique 5.1) était similaire à celui observé dans les études menées chez

les adultes.

Dans l'étude pédiatrique, aucun événement majeur d'hypoglycémie n'a été observé.

Au cours de la période de traitement en double aveugle de 24 semaines, un patient (1,7 %) du groupe

exénatide à libération prolongée et un patient (4,3 %) du groupe placebo ont présenté une

hypoglycémie mineure (définie comme un épisode d'hypoglycémie non majeure présentant des

symptômes compatibles avec une hypoglycémie et une valeur de glucose inférieure à 3 mmol/L [54

mg/dL] avant le traitement de l'épisode). Les deux patients recevaient de l'insuline comme traitement

de fond.

D'autres événements d'hypoglycémie, des épisodes qui ne répondaient pas aux critères majeurs ou

mineurs, ont été rapportés par l'investigateur chez 8 patients (13,6 %) et 1 patient (4,3 %) dans les

groupes exénatide à libération prolongée et placebo, respectivement. Parmi ceux-ci, 6 patients du

groupe exénatide à libération prolongée et 1 patient du groupe placebo ont reçu de l'insuline en

traitement de fond.

Dans l'étude pédiatrique, le titre maximal d'anticorps obtenu à tout moment de l'étude était faible

(<625) pour environ 29,3 % des patients et élevé (≥625) pour environ 63,8 % des patients. Le

pourcentage de patients présentant des titres d'anticorps positifs a atteint un pic à la semaine 12

environ. Au fur et à mesure que l'étude se poursuivait jusqu'à la semaine 52, le pourcentage de patients

présentant des titres élevés avait diminué (30,4 %) et le pourcentage de patients présentant des titres

faibles (41,3 %) avait augmenté. Les patients présentant des titres d'anticorps élevés peuvent présenter

une réponse atténuée de l'HbA1c (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Les effets de surdosages avec l’exénatide (fondés sur les études cliniques avec l’exénatide à libération

immédiate) comportaient des nausées importantes, des vomissements importants et des diminutions

rapides des glycémies. En cas de surdosage, un traitement symptomatique adéquat doit être initié en

fonction des signes et des symptômes cliniques du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète, analogues du Glucagon-like

peptide-1 (GLP-1), code ATC : A10BJ01.

Mécanisme d’action

L’exénatide est un agoniste du récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) présentant plusieurs

actions hypoglycémiantes du glucagon-like peptide-1 (GLP-1). La séquence d’acides aminés de

l’exénatide correspond partiellement à celle du GLP-1 humain. In vitro, l’exénatide se lie et active les

récepteurs humains connus du GLP-1, son mécanisme d’action utilisant l’AMP cyclique et/ou d’autres

voies de transmission intracellulaires.

L’exénatide augmente de façon glucose-dépendante la sécrétion d’insuline par les cellules bêta

pancréatiques. Lorsque la glycémie diminue, la sécrétion d’insuline diminue. Quand l’exénatide était

associé à la metformine et/ou à une thiazolidinedione, aucune augmentation de l’incidence des

hypoglycémies n’a été observée par rapport à la metformine et/ou une thiazolidinedione. Ceci peut

être dû au mécanisme insulino-sécréteur glucose-dépendant (voir rubrique 4.4).

L’exénatide inhibe la sécrétion de glucagon, connue pour être anormalement élevée dans le diabète de

type 2. Des concentrations plus faibles de glucagon conduisent à une diminution de la production de

glucose hépatique. En réponse à une hypoglycémie, l’exénatide n’inhibe cependant pas la réponse

normale du glucagon et celle d’autres hormones.

L’exénatide ralentit la vidange gastrique, diminuant ainsi le taux d’absorption intestinal du glucose.

Une diminution de la prise alimentaire due à une diminution de l’appétit et à une augmentation de la

satiété a été montrée lors de l’administration de l’exénatide.

Effets pharmacodynamiques

L’exénatide améliore le contrôle glycémique des patients ayant un diabète de type 2 en diminuant de

manière durable les glycémies à jeun et post-prandiales. Contrairement aux GLP-1 endogènes,

l’exénatide à libération prolongée a un profil pharmacocinétique et pharmacodynamique approprié à

une administration hebdomadaire.

Une étude pharmacodynamique avec l’exénatide a démontré chez des patients ayant un diabète de

type 2 (n=13) une restauration de la première phase de sécrétion d’insuline et une seconde phase de

sécrétion d’insuline améliorée, en réponse à un bolus intraveineux de glucose.

Efficacité et sécurité cliniques

Les résultats des études cliniques à long terme de l’exénatide à libération prolongée sont présentés ci-

dessous, ces études ont inclus 1 356 sujets adultes traités par l’exénatide à libération prolongée, 52 %

d’hommes et 48 % de femmes ; 230 sujets (17 %) étaient âgés de 65 ans et plus.

De plus, une étude de suivi cardiovasculaire, en double aveugle contre placebo (EXSCEL) a inclus

14 752 patients adultes présentant un diabète de type 2 associé à un risque CV de tout niveau en ajout

des traitements standards.

Contrôle glycémique

Dans deux études menées chez les adultes, l’exénatide à libération prolongée 2 mg hebdomadaire a été

comparé à l’exénatide 5 µg à libération immédiate administré deux fois par jour pendant 4 semaines

suivi de l’exénatide 10 µg à libération immédiate administré deux fois par jour. Une des études durait

24 semaines (n= 252) et l’autre étude durait 30 semaines (n=295), suivies d’une période d’extension

en ouvert au cours de laquelle tous les patients étaient traités par l’exénatide à libération prolongée

2 mg hebdomadaire pour une période supplémentaire de 7 ans (n=258). Dans ces études, les baisses

d’HbA

étaient manifestes dans les deux groupes de traitement dès la première mesure de l’HbA

après traitement (semaines 4 ou 6).

L’exénatide à libération prolongée a conduit à une réduction statistiquement significative de l’HbA

comparé aux patients recevant l’exénatide à libération immédiate (Tableau 2).

Un effet cliniquement pertinent sur l’HbA

a été observé chez les patients traités par l’exénatide à

libération prolongée et l’exénatide à libération immédiate, quel que soit le traitement antidiabétique de

fond dans les deux études.

Dans les deux études, un nombre cliniquement et statistiquement significativement plus important de

patients traités par l’exénatide à libération prolongée comparé à ceux traités par l’exénatide à

libération immédiate a atteint une réduction de l’HbA

≤ 7 % ou < 7 % (p < 0,05 et p ≤ 0,0001

respectivement).

Les patients traités par l’exénatide à libération prolongée et ceux traités par l’exénatide à libération

immédiate ont tous présenté une perte de poids par rapport au poids initial, mais la différence entre les

deux bras de traitement n’était pas significative.

Dans l’extension d'étude non contrôlée, les patients évaluables qui sont passés à la semaine 30 de

l’exénatide à libération immédiate à l’exénatide à libération prolongée (n = 121), ont obtenu la même

amélioration de l'HbA

de -2,0% par rapport à la valeur initiale à la semaine 52 que les patients traités

avec l'exénatide à libération prolongée.

Pour tous les patients qui ont terminé la phase d’extension d'étude non contrôlée de 7 ans (n = 122 des

258 patients inclus dans la phase d'extension), l’HbA

a progressivement augmenté à partir de la

semaine 52, mais elle était toujours réduite après 7 ans par rapport à la valeur initiale (-1,5%). La perte

de poids a été maintenue pendant 7 ans chez ces patients.

Tableau 2 : Résultats de deux études cliniques avec l’exénatide à libération prolongée versus

l’exénatide à libération immédiate associés à un régime alimentaire et une activité physique

seuls, à la metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant et à la metformine et/ou une

thiazolidinedione (patients en intention de traiter).

Etude de 24 semaines

Exénatide à

libération

prolongée

2 mg

Exénatide à

libération

immédiate

10 µg deux

fois par jour

129

123

Taux d’HbA

moyen (%)

A l’inclusion

8,5

8,4

Variation depuis l’inclusion (± SE)

-1,6 (±0,1)**

-0,9 (±0,1)

Moyenne de la différence de variation depuis

l’inclusion entre les traitements (95 % IC)

-0,67 (-0,94, -0,39) **

Patients (%) ayant atteint une HbA

< 7 %

Variation de la glycémie à jeun (mmol/L) (± SE)

-1,4 (±0,2)

-0,3 (±0,2)

Poids corporel moyen (kg)

A l’inclusion

Variation depuis l’inclusion (± SE)

-2,3 (±0,4)

-1,4 (± 0,4)

Moyenne de la différence de variation depuis

l’inclusion entre les traitements (95 % IC)

-0,95 (-1,91, 0,01)

Etude de 30 semaines

148

147

Taux d’HbA

moyen (%)

A l’inclusion

8,3

Variation depuis l’inclusion (± SE)

-1,9 (±0,1)*

-1,5 (±0,1)

Moyenne de la différence de variation depuis

l’inclusion entre les traitements (95 % IC)

-0,33 (-0,54, -0,12) *

Patients (%) ayant atteint une HbA

≤ 7 %

Variation de la glycémie à jeun (mmol/L) (± SE)

-2,3 (±0,2)

-1,4 (±0,2)

Poids corporel moyen (kg)

A l’inclusion

102

Variation depuis l’inclusion (± SE)

-3,7 (±0,5)

-3,6 (±0,5)

Moyenne de la différence de variation depuis

l’inclusion entre les traitements (95 % IC)

-0,08 (-1,29, 1,12)

SE = erreur standard, IC= intervalle de confiance, * p < 0,05, **p < 0,0001

Une étude d’une durée de 26 semaines a été conduite chez les adultes au cours de laquelle l’exénatide

à libération prolongée 2 mg a été comparé à l’insuline glargine une fois par jour. Par rapport au

traitement par insuline glargine, l’exénatide à libération prolongée a démontré une variation de

l’HbA

supérieure, a diminué significativement le poids corporel moyen et était associé à moins

d’épisodes hypoglycémiques (Tableau 3).

Tableau 3 : Résultats d’une étude de 26 semaines avec l’exénatide à libération prolongée versus

insuline glargine en association avec la metformine avec ou sans sulfamide hypoglycémiant

(patients en intention de traiter).

Exénatide à

libération

prolongée 2 mg

Insuline

glargine

233

223

Taux d’HbA

moyen (%)

A l’inclusion

8,3

Variation depuis l’inclusion (± SE)

-1,5 (± 0,1)*

-1,3 (± 0,1)*

Moyenne de la différence de variation depuis

l’inclusion entre les traitements (95 % IC)

-0,16 (-0,29, -0,03)*

Patients (%) ayant atteint un taux d’HbA

≤ 7 %

Variation de la glycémie à jeun (mmol/L) (± SE)

-2,1 (± 0,2)

-2,8 (± 0,2)

Poids corporel moyen (kg)

A l’inclusion

Variation depuis l’inclusion (± SE)

-2,6 (± 0,2)

+1,4 (±0,2)

Moyenne de la différence de variation depuis

l’inclusion entre les traitements (95 % IC)

-4,05 (-4,57, -3,52) *

SE = erreur standard, IC= intervalle de confiance, * p< 0,05

La dose d’insuline glargine était titrée pour obtenir une glycémie à jeun entre 4,0 et 5,5 mmol/L (72 à

100 mg/dL). La dose moyenne d’insuline glargine en début de traitement était de 10,1 UI/jour et a

augmenté jusqu’à 31,1 UI/jour pour les patients traités par insuline glargine.

Les résultats à 156 semaines étaient cohérents avec ceux rapportés précédemment dans le rapport

intermédiaire à 26 semaines. Le traitement par l’exénatide à libération prolongée a permis une

amélioration persistante et significative du contrôle glycémique et du contrôle du poids,

comparativement au traitement par l’insuline glargine. Les résultats de tolérance à 156 semaines

étaient cohérents avec ceux rapportés à 26 semaines.

Dans une étude de 26 semaines en double aveugle, l’exénatide à libération prolongée était comparé

aux doses maximales quotidiennes de sitagliptine et de pioglitazone chez des sujets adultes traités

également par metformine. Tous les groupes de traitement présentaient une réduction significative de

l’HbA

comparé à la valeur initiale. L’exénatide à libération prolongée a démontré une supériorité par

rapport à la fois à la sitagliptine et à la pioglitazone sur la variation de l’HbA

par rapport à la valeur

initiale.

L’exénatide à libération prolongée a démontré des réductions du poids significativement plus

importantes comparé à la sitagliptine. Les patients traités par pioglitazone ont pris du poids

(Tableau 4).

Tableau 4 : Résultats d’une étude de 26 semaines de l’exénatide à libération prolongée versus

sitagliptine et versus pioglitazone en association à la metformine (patients en intention de

traiter).

Exénatide à

libération

prolongée

2 mg

Sitagliptine

100 mg

Pioglitazone

45 mg

160

166

165

Taux d’HbA

moyen (%)

A l’inclusion

8,6

8,5

Variation depuis l’inclusion (± SE)

-1,6 (± 0,1)*

-0,9 (± 0,1)*

-1,2 (± 0,1)*

Moyenne de la différence de variation

depuis l’inclusion entre les traitements

(95 % IC) versus sitagliptine

-0,63 (-0,89, -0,37)**

Moyenne de la différence de variation

depuis l’inclusion entre les traitements

(95 % IC) versus pioglitazone

-0,32 (-0,57, -0,06)*

Patients (%) ayant atteint un taux

d’HbA

≤ 7 %

Variation de la glycémie à jeun

(mmol/L) (± SE)

-1,8 (± 0,2)

-0,9 (± 0,2)

-1,5 (± 0,2)

Poids corporel moyen (kg)

A l’inclusion

Variation depuis l’inclusion (± SE)

-2,3 (± 0,3)

-0,8 (± 0,3)

+2,8 (± 0,3)

Moyenne de la différence de variation

depuis l’inclusion entre les traitements

(95 % IC) versus sitagliptine

-1,54 (-2,35, -0,72)*

Moyenne de la différence de variation

depuis l’inclusion entre les traitements

(95 % IC) versus pioglitazone

-5,10 (-5,91, -4,28)**

SE = erreur standard, IC = intervalle de confiance, * p < 0,05, **p < 0,0001

Dans une étude de 28 semaines en double aveugle menée chez les adultes, l’association d’exénatide à

libération prolongée et de dapagliflozine a été comparée à l’exénatide à libération prolongée seule et à

la dapagliflozine seule chez des sujets traités également par de la metformine. Tous les groupes de

traitement ont obtenu une diminution de l’HbA

par rapport à la valeur initiale. Le groupe de

traitement exénatide à libération prolongée et dapagliflozine a présenté des réductions supérieures de

l’HbA

par rapport à l’exénatide seule ou à la dapagliflozine seule en comparaison à la valeur initiale

(Tableau 5).

L’association d’exénatide à libération prolongée et de dapagliflozine a démontré significativement une

plus grande réduction du poids en comparaison à chaque médicament seul (Tableau 5).

Tableau 5 : Résultats d’un essai de 28 semaines comparant l’association d’exénatide à libération

prolongée et de dapagliflozine à l’exénatide à libération prolongée seule et à la dapagliflozine

seule, en association à la metformine (patients en intention de traiter).

Exénatide à libération

prolongée 2 mg QW

Dapagliflozine 10 mg

Exénatide à

libération

prolongée 2 mg

Placebo QD

Dapagliflozine

10 mg QD

Placebo QW

228

227

230

Taux d’HbA

moyen (%)

A l’inclusion

9,3

Variation depuis l’inclusion

(± SE)

-2,0 (±0,1)

-1,6 (±0,1)

-1,4 (±0,1)

Moyenne de la différence de

variation depuis l’inclusion

entre l’association et le

médicament actif seul (95 %

IC)

-0,38*

(-0,63; -0,13)

-0,59**

(-0,84; -0,34)

Patients (%) ayant atteint

un taux d’HbA

 7 %

Moyenne de la variation

depuis l’inclusion de la

glycémie à jeun (mmol/L)

(±SE)

-3,7 (±0,2)

-2,5 (±0,2)

-2,7 (±0,2)

Moyenne de la différence de

variation depuis l’inclusion

entre l’association et le

médicament actif seul (95 %

IC)

-1,12**

(-1,55 ; -0,68)

-0,92**

(-1,36 ; -0,49)

Moyenne de la variation

depuis l’inclusion de la

glycémie postprandiale à

2 heures (mmol/L) (SE)

-4,9 (±0,2)

-3,3 (±0,2)

-3,4 (±0,2)

Moyenne de la différence de

variation depuis l’inclusion

entre l’association et le

médicament actif seul (95 %

IC)

-1,54**

(-2,10 ; -0,98)

-1,49**

(-2,04 ; -0,93)

Poids corporel moyen (kg)

A l’inclusion

Variation depuis l’inclusion

(± SE)

-3,6 (±0,3)

-1,6 (±0,3)

-2,2 (±0,3)

Moyenne de la différence de

variation depuis l’inclusion

entre l’association et le

médicament actif seul (95 %

IC)

-2,00**

(-2,79; -1,20)

-1,33**

(-2,12; -0,55)

QW= une fois par semaine, QD= une fois par jour, SE = erreur standard, CI= intervalle de confiance,

N=nombre de patients.

La moyenne ajustée des moindres carrés et la différence entre les différents groupes de traitement de

la variation entre les valeurs à l’inclusion et la semaine 28 ont été modellisées en utilisant un modèle

mixte à mesures répétées (MMMR) incluant comme facteurs fixes le traitement, la région, la catégorie

de l’HbA

à l’inclusion (< 9,0 % or ≥ 9,0 %), la semaine, et le traitement par semaine et la valeur à

l’inclusion en tant que co-variante.

*p < 0.01, **p < 0.001.

Les valeurs de p sont toutes des valeurs de p ajustées pour des mesures multiples.

Les analyses excluent les mesures post traitement et après arrêt prématuré de la prise des produits à

l’étude.

Dans une étude en double aveugle de 28 semaines menée chez les adultes, l’exénatide à libération

prolongée ajouté à l’insuline glargine seule ou avec la metformine a été comparé au placebo ajouté à

l’insuline glargine seule ou avec la metformine. L’insuline glargine ciblant une glycémie à jeun entre

4,0 et 5,5 mmol/L (72 à 99 mg/dL) a été titrée.

L’exénatide à libération prolongée a démontré une supériorité au placebo en diminuant l’HbA

de la

valeur initiale à la semaine 28 (Tableau 6).

Pour la diminution du poids corporel, l’exénatide à libération prolongée a été supérieur au placebo à la

semaine 28 (Tableau 6).

Tableau 6 : Résultats d’une étude de 28 semaines de l’exénatide à libération prolongée versus

placebo en association avec l’insuline glargine seule ou avec la metformine (patients en intention

de traiter)

Exénatide à libération

prolongée 2 mg

+ Insuline glargine

Placebo

+ Insuline glargine

230

228

Taux d’HbA

moyen (%)

A l’inclusion

8,5

Variation depuis l’inclusion (± SE)

-1,0 (±0,1)

-0,2 (±0,1)

Moyenne de la différence de variation depuis

l’inclusion entre les traitements (95 % IC)

-0,74*

(-0,94 ; -0,54)

Patients (%) ayant atteint un taux

d’HbA

≤ 7 %

33*

Poids corporel moyen (kg)

A l’inclusion

Variation depuis l’inclusion (± SE)

-1,0 (±0,3)

0,5 (±0,3)

Moyenne de la différence de variation depuis

l’inclusion entre les traitements (95 % IC)

-1,52*

(-2,19 ; -0,85)

Variation de la glycémie postprandiale à

2 heures depuis l’inclusion (mmol/L) (SE)

b,d

-1,6 (±0,3)

-0,1 (±0,3)

Moyenne de la différence de variation depuis

l’inclusion entre les traitements (95 % IC)

-1,54*

(-2,17 ; -0,91)

N= nombre de patients dans chaque groupe de traitement, SE = erreur standard, IC = intervalle de

confiance, *valeur de p < 0,001 (ajustée pour des mesures multiples).

a. La variation de la moyenne des moindres carrés de la dose journalière moyenne était de 1,6 unités

pour le groupe de l’exénatide à libération prolongée et 3,5 unités pour le groupe placebo.

b. La moyenne ajustée des moindres carrés et la différence entre les différents groupes de traitement

de la variation entre les valeurs à l’inclusion et la semaine 28 ont été modellisées en utilisant un

modèle mixte à mesures répétées (MMMR) incluant comme facteurs fixes le traitement, la région,

la catégorie de l’HbA

à l’inclusion (< 9,0 % or ≥ 9,0 %), l’utilisation de SU (oui, non), la

semaine, et le traitement par semaine et la valeur à l’inclusion en tant que co-variante. La variation

absolue de la glycémie post-prondiale à 2 heures à la semaine 28 est modellisée de manière

similaire en utilisant ANCOVA.

c. Tous les patients avec des données manquantes ont été considérés comme non répondeurs.

d. Après un repas test.

Les analyses excluent les mesures d’urgence post traitement ainsi que l’arrêt prématuré de la prise des

médicaments de l’étude.

Évaluation cardiovasculaire

EXSCEL était une étude pragmatique de suivi cardiovasculaire (CV) chez les patients adultes atteints

de diabète de type 2 avec un risque CV de tout niveau. Un total de 14 752 patients ont été randomisés

1:1, soit à l'exénatide à libération prolongée 2 mg une fois par semaine soit au placebo, ajouté aux

soins standards actuels qui pouvaient inclure des inhibiteurs de SGLT2. Les patients ont été suivis

comme dans la pratique clinique standard pendant une période médiane de 38,7 mois avec une durée

médiane de traitement de 27,8 mois. Le statut vital était connu à la fin de l'étude pour 98,9 % et

98,8 % des patients du groupe exénatide à libération prolongée et du groupe placebo, respectivement.

L'âge moyen à l'entrée dans l'étude était de 62 ans (avec 8,5 % des patients âgés de 75 ans et plus).

Environ 62 % des patients étaient des hommes. L'IMC moyen était de 32,7 kg / m

et la durée

moyenne du diabète était de 13,1 ans. Le taux moyen d'HbA1c était de 8,1 %. Environ 49,3 %

présentaient une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] ≥60 à

≤ 89 mL / min / 1,73 m

) et 21,6 % présentaient une insuffisance rénale modérée (DFG ≥ 30 à

≤ 59 mL / min / 1,73 m

). Dans l’ensemble, 26,9 % des patients n’avaient jamais eu d’événement CV,

73,1 % avaient au moins un événement CV antérieur.

Le critère principal de sécurité (non infériorité) et d'efficacité (supériorité) dans EXSCEL était le délai

de survenue du premier événement cardiaque majeur (MACE) confirmé : décès cardiovasculaire,

infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral non fatal. La mortalité toutes causes

confondues était le critère d'évaluation secondaire initial évalué.

L'exénatide à libération prolongée n'a pas augmenté le risque cardiovasculaire chez les patients atteints

de diabète de type 2 par rapport au placebo lorsqu'il a été ajouté aux soins standards actuels (HR : 0,91

; IC à 95 %: 0,832 ; 1,004 p<0,001 pour une non infériorité), voir figure 1. Dans l’analyse pré-

spécifiée d’un sous-groupe de l’étude EXSCEL, le HR du MACE était de 0,86 (IC à 95% : 0,77 –

0,97) chez des patients avec un débit de filtration glomérulaire estimé à l’inclusion [DFGe]

≥ 60 mL/min/1,73 m

et de 1,01 (IC à 95% : 0,86 – 1,19) chez des patients avec un DFGe à l’inclusion

< 60 mL/min/1,73 m

. Les résultats cardiovasculaires des critères composites primaires et secondaires

sont présentés à la figure 2.

Figure 1 : Temps jusqu’au premier MACE (en intention de traiter les patients)

HR=hazard ratio, IC= intervalle de confiance

Figure 2 : Forest Plot : Analyse des critères d'évaluation primaires et secondaires (en intention

de traiter les patients)

Exénatide

Placebo

Exénatide vs Placebo:

HR (IC 95%) 0,91 (0,832, 1,004)

Sujets à risque

Mois depuis la randomisation

Patients avec un événement

(%)

Exénatide

Placebo

SCA = syndrome coronaire aigu ; IC = intervalle de confiance ; CV = cardiovasculaire ; IC =

insuffisance cardiaque; HR = hazard ratio; MACE = événement cardiaque indésirable majeur; IM =

infarctus du myocarde; n = nombre de patients avec un événement; N = nombre de patients dans le

groupe de traitement.

Le HR (actif / placebo) et l’IC sont basés sur le modèle de régression des risques proportionnels de

Cox, stratifiés par événement CV antérieur, avec le groupe de traitement uniquement comme variable

explicative.

La nécessité d'un traitement antihyperglycémiant supplémentaire a été diminué de 33% dans le groupe

exénatide à libération prolongée (incidence ajustée en fonction de l'exposition de 10,5 pour

100 patients-année) par rapport au groupe placebo (incidence corrigée de l'exposition de 15,7 pour

100 patients-année). Une réduction du taux d'HbA1c a été observée au cours de l’ensemble de l'essai

avec une différence de traitement de -0,53 % (exénatide à libération prolongée par rapport au placebo).

Poids corporel

Une réduction du poids corporel comparé au poids à l’inclusion a été observée dans toutes les études

avec l’exénatide à libération prolongée. Dans les 4 études contrôlées avec comparateurs, cette

réduction du poids a été observée chez les patients traités par l’exénatide à libération prolongée

indépendamment de la présence de nausées, bien que la réduction fût plus importante dans le groupe

ayant des nausées (réduction moyenne de - 2,9 kg à -5,2 kg pour les patients ayant des nausées versus

de - 2,2 kg à -2,9 kg pour ceux n’ayant pas de nausées).

Dans les 4 études contrôlées avec comparateurs, le pourcentage de patients ayant présenté une perte de

poids associée à une diminution de l’HbA

est compris entre 70 et 79 % (le pourcentage de patients

ayant présenté une diminution de l’HbA

est compris entre 88 et 96 %).

Glucose plasmatique/sérique

Le traitement avec l’exénatide à libération prolongée a conduit à des diminutions significatives de la

glycémie plasmatique/sérique à jeun, ces diminutions ont été observées dès 4 semaines. Dans l’étude

contrôlée versus placebo avec l’insuline glargine, la variation de la glycémie à jeun depuis l’inclusion

jusqu’à la semaine 28 était de – 0,7 mmol/L pour le groupe de l’exénatide à libération prolongée et de

– 0,1 mmol/L pour le groupe placebo. De plus, des diminutions des concentrations postprandiales ont

également été observées. L’amélioration des glycémies à jeun était durable pendant 52 semaines.

Fonction bêta-cellulaire

Les études cliniques avec l’exénatide à libération prolongée mettent en évidence une amélioration de

la fonction bêta-cellulaire, en utilisant des mesures telles que le modèle d’homéostasie (HOMA-B). La

pérennité de l’effet sur la fonction bêta-cellulaire était maintenue durant 52 semaines.

MACE

Mort toutes causes

Décès de cause CV

Infarctus du myocarde

AVC

Hospitalisation pour SCA

Hospitalisation pour IC

Hazard Ratio

Exénatide

Placebo

n (%) Taux d’événements n (%) Taux d’événements HR (IC 95%)

<-En faveur de l’exénatide- -En faveur du placebo->

)

Pression artérielle

Une diminution de la pression artérielle systolique a été observée au cours des 4 études contrôlées

avec l’exénatide à libération prolongée (de 2,9 mmHg à 4,7 mmHg). Dans l’étude comparative avec

l’exénatide à libération immédiate sur 30 semaines, l’exénatide à libération prolongée et l’exénatide à

libération immédiate ont diminué significativement la pression artérielle systolique par rapport à la

valeur initiale (4,7±1,1 mmHg et 3,4±1,1 mmHg respectivement), la différence entre les groupes de

traitement n’était pas significative. Des améliorations de la pression artérielle étaient maintenues sur

52 semaines.

Dans l’étude contrôlée versus placebo avec l’insuline glargine la variation de la pression artérielle

systolique depuis l’inclusion jusqu’à la semaine 28 était de – 2,6 mmHg pour le groupe de l’exénatide

à libération prolongée et de – 0,7 mmHg pour le groupe placebo.

Le traitement avec l’association d’exénatide à libération prolongée et de dapagliflozine a conduit à la

semaine 28 à une diminution moyenne significative de -4,3±0,8 mmHg de la pression artérielle

systolique comparée à celle avec l’exénatide à libération prolongée seule de -1,2±0,8 mmHg (p < 0,01)

ou à celle avec la dapagliflozine seule de -1,8±0,8 mmHg (p < 0,05).

Lipides à jeun

L’exénatide à libération prolongée n’a pas montré d’effets négatifs sur les paramètres lipidiques.

Population pédiatrique

L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'exénatide à libération prolongée 2 mg une fois par semaine ou

d'un placebo ont été évaluées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo,

en groupes parallèles, chez des adolescents et des enfants âgés de 10 ans et plus atteints de diabète de

type 2 suivant un régime alimentaire et de l’exercice physique seul ou en association avec une dose

stable d'antidiabétiques oraux et/ou d'insuline. L'exénatide à libération prolongée était supérieur au

placebo dans la réduction de l'HbA

après 24 semaines (Tableau 7).

Tableau 7 : Résultats d'une étude de 24 semaines sur l'exénatide à libération prolongée par

rapport au placebo chez des adolescents et des enfants âgés de 10 ans et plus (patients en

intention de traiter).

Exénatide à

liberation prolongée

2 mg

Placebo

Patient en intention de traiter (N)

Taux de HbA

moyen (%)

A l’inclusion

8,11

8,22

Variation depuis l’inclusion (± SE)

-0,36 (0,18)

0,49 (0,27)

Moyenne de la différence de variation

depuis l’inclusion vs. placebo (95% IC)

-0,85 (-1,51, -0,19)*

Glycémie moyenne à jeun (mmol/L)

A l’inclusion

9,24

9,08

Variation depuis l’inclusion (± SE)

-0,29 (0,424)

0,91 (0,63)

Moyenne de la différence de variation

depuis l’inclusion vs. placebo (95% IC)

-1,2 (-2,72, 0,32)

Poids corporel moyen (kg)

A l’inclusion

100,33

96,96

Variation depuis l’inclusion (± SE)

-0,59 (0,67)

0,63 (0,98)

Moyenne de la différence de variation

depuis l’inclusion vs. placebo (95% IC)

-1,22 (-3,59, 1,15)

Exénatide à

liberation prolongée

2 mg

Placebo

Proportion de patients atteignant un

taux d’HbA

<7,0 %.

31,0%

8,3%

Proportion de patients atteignant un

taux d’HbA

≤6,5 %.

19,0%

4,2%

Proportion de patients atteignant un

taux d’HbA

≤6,5 %.

19,0%

4,2%

*p=0,012

La moyenne ajustée de la LS et la différence de groupe de traitement dans le changement des valeurs

de base à chaque visite sont modélisées en utilisant un MMRM incluant le groupe de traitement, la

région, la visite, l'interaction entre le groupe de traitement et la visite, l'HbA

de base et l'interaction

entre l'HbA

de base et la visite comme effets fixes, en utilisant une matrice de covariance non

structurée.

La moyenne ajustée de la LS et la différence de groupe de traitement dans le changement des valeurs

de base à chaque visite sont modélisées en utilisant un MMRM incluant le groupe de traitement, la

région, la visite, l'interaction entre le groupe de traitement et la visite, la valeur de base, l'HbA

dedépistage (< 9,0 % ou ≥ 9,0 %) et l'interaction entre l’HbA

de base et la visite comme effets fixes,

en utilisant une matrice de covariance non structurée.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés d’absorption d’exénatide reflètent les propriétés de libération prolongée de la

formulation de l’exénatide à libération prolongée. Une fois absorbé dans la circulation, l’exénatide est

distribué et éliminé conformément à ses propriétés systémiques pharmacocinétiques connues (tel que

décrit dans cette rubrique).

Absorption

Après administration hebdomadaire de 2 mg de l’exénatide à libération prolongée, les concentrations

moyennes d’exénatide dépassaient les concentrations moyennes efficaces (~ 50 pg/mL) en 2 semaines

avec une augmentation graduelle de la concentration plasmatique moyenne d’exénatide pendant plus

de 6 à 7 semaines. Par la suite, des concentrations d’exénatide d’approximativement 151-265 pg/mL

ont été maintenues, indiquant que l’état d’équilibre était atteint. Les concentrations d’exénatide à l’état

d’équilibre étaient maintenues pendant l’intervalle d’une semaine entre les doses avec une fluctuation

minimale en pic et en creux à partir de cette concentration thérapeutique moyenne.

Distribution

Après administration sous-cutanée d’une dose unique d’exénatide, le volume de distribution apparent

moyen de l’exénatide est de 28 L.

Biotransformation et élimination

Des études précliniques ont montré que l’exénatide est principalement éliminé par filtration

glomérulaire, suivie d’une dégradation protéolytique. La clairance apparente moyenne de l’exénatide

est de 9 L/h. Ces caractéristiques pharmacocinétiques de l’exénatide sont indépendantes de la dose.

Approximativement 10 semaines après l’arrêt du traitement par l’exénatide à libération prolongée, les

concentrations moyennes plasmatiques d’exénatide ont diminué sous des concentrations minimales

détectables.

Populations particulières

Atteinte de la fonction rénale

Une analyse pharmacocinétique d’une population de patients ayant une insuffisance rénale recevant

l’exénatide à libération prolongée 2 mg, indique qu’il peut y avoir une augmentation de l’exposition

d’approximativement 74 % et 23 % (prédiction médiane dans chaque groupe) respectivement chez les

insuffisants rénaux modérés (N=10) et légers (N=56), comparé aux patients ayant une fonction rénale

normale (N=84).

Atteinte de la fonction hépatique

Aucune étude pharmacocinétique n’a été effectuée chez les patients ayant une insuffisance hépatique.

L’exénatide étant principalement éliminée par le rein ; l’insuffisance hépatique ne devrait pas modifier

les concentrations sanguines de l’exénatide.

Sexe, race et poids

Le sexe, la race et le poids n’ont aucune influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique

de l’exénatide.

Sujets âgés

Les données chez les patients âgés sont limitées, mais suggèrent que jusqu’à environ 75 ans, il n’y a

pas de modifications importantes de l’exposition à l’exénatide.

Dans une étude de pharmacocinétique avec l’exénatide à libération immédiate chez des patients ayant

un diabète de type 2, l’administration de l’exénatide (10 µg) a entraîné une augmentation moyenne de

l’ASC de l’exénatide de 36 % chez 15 sujets âgés de 75 à 85 ans, par rapport à 15 sujets de 45 à

65 ans. Cette augmentation est susceptible d’être liée à une fonction rénale diminuée dans le groupe le

plus âgé (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

L'analyse pharmacocinétique de population chez les adolescents et les enfants à faible titre d'ADA

âgés de 10 ans et plus atteints de diabète sucré de type 2 a démontré que l'administration d'exénatide à

libération prolongée (2 mg) entraînait une exposition similaire à celle observée chez les adultes.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,

toxicologie en administration répétée, ou de génotoxicité conduites avec l’exénatide à libération

immédiate ou l’exénatide à libération prolongée n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Des tumeurs thyroïdiennes ont été observées chez le rat et la souris ayant reçu des agonistes du

récepteur du GLP-1 à longue durée d’action. Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans conduite chez

le rat avec l’exénatide à libération prolongée, une augmentation de l’incidence des adénomes et des

carcinomes à cellules C a été observée à des doses ≥ 2 fois supérieures à l’exposition systémique

humaine basée sur l’ASC. La pertinence clinique de ces résultats n’est actuellement pas connue.

Les études chez l’animal avec l’exénatide n’ont pas montré d’effet délétère sur la fertilité ; des doses

élevées d’exénatide ont entrainé des effets sur le squelette ainsi qu’une diminution de la croissance

fœtale et néonatale.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Poudre

poly (D,L-lactide-co-glycolide)

saccharose

Solvant

carmellose sodique

chlorure de sodium

polysorbate 20

dihydrogéno-phosphate de sodium, monohydraté

phosphate de disodium, heptahydraté

eau pour injection

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres

médicaments.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

Après mise en suspension

La suspension doit être injectée immédiatement après mélange de la poudre et du solvant.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Le kit peut être gardé jusqu’à 4 semaines à une température ne dépassant pas 30 °C avant utilisation.

A conserver dans l’emballage extérieur d'origine afin de le protéger de la lumière.

Pour les conditions de conservation après reconstitution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

La poudre est conditionnée dans un flacon de 3 mL en verre de type I fermé par un bouchon en

caoutchouc chlorobutyle serti par une bague en aluminium avec un capuchon en plastique.

Le solvant est conditionné dans une seringue pré-remplie de 1,5 mL en verre de type I fermé par une

capsule en caoutchouc bromobutyle et un piston en caoutchouc.

Chaque kit unidose contient un flacon de 2 mg d’exénatide, une seringue pré-remplie de 0,65 mL de

solvant, un connecteur au flacon, et deux aiguilles pour injection (une de rechange).

Conditionnement de 4 kits unidoses et un emballage multiple de 12 (3 conditionnements de 4) kits

unidoses. Tous les conditionnements peuvent ne pas être commercialisés.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Il faut informer le patient afin qu’il élimine la seringue en toute sécurité, avec l’aiguille toujours

attachée après chaque injection. Le patient n’a pas besoin de conserver d’élément du kit unidose.

Le solvant doit être inspecté visuellement avant l’utilisation. Le solvant doit être utilisé uniquement

s’il est limpide et sans particule. Après mise en suspension, le mélange doit être utilisé uniquement s’il

est blanc à blanc cassé et trouble.

L’exénatide à libération prolongée doit être injecté immédiatement après la mise en suspension de la

poudre dans le solvant.

L’exénatide à libération prolongée ne doit pas être utilisé s’il a été congelé.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suède

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/11/696/001-002

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 17 juin 2011

Date du dernier renouvellement : 18 février 2016

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Bydureon 2 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée en stylo pré-

rempli

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque stylo pré-rempli contient 2 mg d’exénatide. Après mise en suspension, chaque stylo délivre

une dose de 2 mg dans 0,65 mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée.

Poudre : de couleur blanche à blanc cassé.

Solvant : solution claire, d’incolore à jaune pâle ou brun pâle.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Bydureon est indiqué chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 10 ans et plus atteints de

diabète de type 2 pour améliorer le contrôle de la glycémie en association avec d’autres médicaments

destinés au traitement du diabète incluant l’insuline basale, lorsque le traitement en cours, en

complément d’un régime alimentaire et d’une activité physique, ne permet pas d’assurer un contrôle

adéquat de la glycémie.

Pour les résultats des études concernant les associations, les effets sur le contrôle glycémique et les

événements cardiovasculaires, et les populations étudiées, voir les rubriques 4.4, 4.5 et 5.1.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée est de 2 mg d’exénatide une fois par semaine.

Chez les patients passant du traitement par l’exénatide à libération immédiate (Byetta) à l’exénatide à

libération prolongée (Bydureon ou Bydureon BCise), il peut être observé des augmentations

transitoires de la glycémie. La situation s’améliore généralement dans les deux premières semaines qui

suivent l’initiation du traitement. Il est possible de passer d’un produit à base d’exénatide à libération

prolongée à l’autre (Bydureon ou Bydureon BCise), sans qu’aucun effet significatif sur la glycémie

soit attendu.

Quand l’exénatide à libération prolongée est associé à un traitement par metformine et/ou une

thiazolidinedione, le traitement par metformine et/ou une thiazolidinedione peut être poursuivi à la

même posologie. Quand il est associé à un traitement par un sulfamide hypoglycémiant, une

diminution de la posologie du sulfamide hypoglycémiant doit être envisagée afin de diminuer le risque

d’hypoglycémie (voir rubrique 4.4). L’association avec la thiazolidinedione n'a été étudiée que chez

les patients adultes.

L’exénatide à libération prolongée doit être administré une fois par semaine, le même jour chaque

semaine. Le jour de l’administration hebdomadaire peut être modifié si nécessaire à condition que la

dernière dose ait été administrée au moins trois jours avant. L’exénatide à libération prolongée peut

être administré à n’importe quel moment de la journée, avec ou sans repas.

En cas d’oubli d’une dose, celle-ci doit être administrée dès que possible, à condition que la dose

suivante soit prévue au moins 3 jours plus tard. Les patients peuvent ensuite reprendre l’administration

hebdomadaire habituelle.

En cas d’oubli d’une dose et la dose suivante étant prévue 1 ou 2 jours plus tard, le patient ne doit pas

s’administrer la dose oubliée et doit reprendre l’administration de l’exénatide à libération prolongée le

jour suivant prévu.

L’utilisation de l’exénatide à libération prolongée ne nécessite pas d’autosurveillance supplémentaire.

Une autosurveillance glycémique est nécessaire afin d’ajuster la dose des sulfamides hypoglycémiants

ou d’insuline, notamment lors de l’instauration du traitement par exénatide à libération prolongée et de

la réduction de l’insuline. L’adoption d’une approche par étapes de la réduction de la dose d’insuline

est recommandée.

Si un traitement hypoglycémiant différent est initié après l’arrêt de l’exénatide à libération prolongée,

la libération prolongée du produit doit être prise en compte (voir rubrique 5.2).

Populations particulières

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge. Cependant, la fonction rénale du

patient doit être prise en compte car elle diminue généralement avec l’âge (voir Atteinte de la fonction

rénale) (voir rubrique 5.2).

Atteinte de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients avec une atteinte légère ou modérée

de la fonction rénale.

L’exénatide à libération prolongée n’est pas recommandé chez les patients avec une pathologie rénale

terminale ou une atteinte sévère de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire [DFG]

< 30 mL/min) (voir rubrique 4.4).

Atteinte de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients avec une atteinte de la fonction

hépatique (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les adolescents et les enfants âgés de 10 ans et

plus. Aucune donnée n'est disponible pour les enfants âgés de moins de 10 ans (voir rubriques 5.1 et

5.2).

Mode d’administration

Voie sous-cutanée

L’exénatide à libération prolongée est à administrer par le patient lui-même. Chaque stylo peut

uniquement être utilisé par une personne et une seule fois.

Avant l’initiation d’exénatide à libération prolongée, il est fortement recommandé que les patients et

les soignants soient forrmés par leur professionnel de santé. Le « Manuel d’utilisation », fourni à

l’intérieur de la boîte, doit être suivi attentivement.

Chaque dose doit être administrée par injection sous-cutanée dans l’abdomen, la cuisse, ou l’arrière du

bras immédiatement après la mise en suspension de la poudre dans le solvant.

Quand il est associé à de l’insuline, l’exénatide à libération prolongée et l’insuline doivent être

administrés en deux injections séparées.

Pour les instructions concernant la mise en suspension du médicament avant administration, voir la

rubrique 6.6 et le « Manuel d’utilisation ».

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’exénatide à libération prolongée ne doit pas être utilisé chez les patients ayant un diabète de type 1

ou une acidocétose diabétique.

L’exénatide à libération prolongée ne peut pas se substituer à l’insuline. Des cas d’acidocétose

diabétique ont été rapportés chez des patients insulino-dépendants après une interruption rapide de la

prise d’insuline ou une réduction rapide de la dose d’insuline (voir rubrique 4.2).

L’exénatide à libération prolongée ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou

intramusculaire.

Insuffisance rénale

Chez les patients ayant une insuffisance rénale terminale dialysés, la fréquence et la sévérité des effets

indésirables gastro-intestinaux sont augmentées par des doses uniques d’exénatide à libération

immédiate, par conséquent l’exénatide à libération prolongée n’est pas recommandé chez les patients

ayant une insuffisance rénale terminale ou une atteinte sévère de la fonction rénale (DFG

< 30 mL/min).