ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Aripiprazole Zentiva 5 mg comprimés

Aripiprazole Zentiva 10 mg comprimés

Aripiprazole Zentiva 15 mg comprimés

Aripiprazole Zentiva 30 mg comprimés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Aripiprazole Zentiva 5 mg comprimés

Chaque comprimé contient 5 mg d’aripiprazole.

Excipient à effet notoire:

Chaque comprimé contient 33 mg de lactose (sous forme de monohydraté)

Aripiprazole Zentiva 10 mg comprimés

Chaque comprimé contient 10 mg d’aripiprazole.

Excipient à effet notoire:

Chaque comprimé contient 66 mg de lactose (sous forme de monohydraté) .

Aripiprazole Zentiva 15 mg comprimés

Chaque comprimé contient 15 mg d’aripiprazole.

Excipient à effet notoire:

Chaque comprimé contient 99 mg de lactose (sous forme de monohydraté) .

Aripiprazole Zentiva 30 mg comprimés

Chaque comprimé contient 30 mg d’aripiprazole.

Excipient à effet notoire:

Chaque comprimé contient 198 mg de lactose (sous forme de monohydraté) .

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé

Aripiprazole Zentiva 5 mg comprimés

Comprimé rond, blanc à blanc cassé, plat et à bords biseautés, non enrobé, gravé "5" sur une face et sans

inscription sur l’autre face, d’environ 6 mm de diamètre.

Aripiprazole Zentiva 10 mg comprimés

Comprimé rond, blanc à blanc cassé, non enrobé, gravé "10" sur une face et avec une barre de cassure

sur l’autre face, d’environ 8 mm de diamètre.

La barre de cassure n’est pas destinée à briser le comprimé.

Aripiprazole Zentiva 15 mg comprimés

Comprimé rond, blanc à blanc cassé, plat et à bords biseautés, non enrobé, gravé "15" sur une face et

sans inscription sur l’autre face, d’environ 8,8 mm de diamètre.

Aripiprazole Zentiva 30 mg comprimés

Comprimé blanc à blanc cassé, oblong, non enrobé, gravé "30" sur une face et avec une barre de cassure

sur l’autre face, d’environ 15,5 x 8 mm.

La barre de cassure n’est pas destinée à briser le comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Aripiprazole Zentiva est indiqué dans le traitement de la schizophrénie chez les adultes et les

adolescents âgés de 15 ans ou plus.

Aripiprazole Zentiva est indiqué dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères des

troubles bipolaires de type I et dans la prévention de récidives d’épisodes maniaques chez l'adulte ayant

présenté des épisodes à prédominance maniaque et pour qui les épisodes maniaques ont répondu à un

traitement par aripiprazole (voir rubrique 5.1).

Aripiprazole Zentiva est indiqué dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères des

troubles bipolaires de type I chez l'adolescent âgé de 13 ans ou plus pour une durée allant jusque 12

semaines (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes

Schizophrénie:

La posologie initiale recommandée d’Aripiprazole Zentiva est de 10 ou 15 mg/jour avec une posologie

d’entretien de 15 mg/jour, en une seule prise, pendant ou en dehors des repas.

Aripiprazole Zentiva est efficace dans un intervalle de doses allant de 10 à 30 mg/jour. Une

augmentation de l'efficacité pour des doses supérieures à la dose quotidienne recommandée de 15 mg

n'a pas été démontrée, toutefois certains patients peuvent bénéficier d'une dose plus élevée. La dose

quotidienne maximale ne doit pas dépasser 30 mg.

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I:

La posologie initiale recommandée pour Aripiprazole Zentiva est de 15 mg une fois par jour pendant

ou en dehors des repas, en monothérapie ou en association (voir. rubrique 5.1). Certains patients

peuvent recevoir une dose plus élevée. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 30 mg.

Prévention des récidives des épisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I:

Pour la prévention des récidives d’épisodes maniaques chez des patients traités par aripiprazole en

monothérapie ou en association, le traitement sera maintenu à la même dose. La posologie quotidienne

peut être adaptée, une réduction de dose pourra être considérée en fonction de l’état clinique du patient.

Population pédiatrique

La schizophrénie chez l'adolescent âgé de 15 ans ou plus:

La dose recommandée d’Aripiprazole Zentiva est de 10 mg/jour administré lors d'un schéma en une

fois par jour pendant ou en dehors des repas. Le traitement s'initie à la dose de 2 mg (en utilisant une

forme appropriée d’aripiprazole) pendant deux jours, titrée à 5 mg pendant deux jours supplémentaires

afin d'atteindre la posologie quotidienne recommandée de 10 mg. Selon les cas, les augmentations

posologiques suivantes sont administrées par tranches de 5 mg, sans dépasser la posologie quotidienne

maximale de 30 mg (voir rubrique 5.1).

Aripiprazole Zentiva est efficace entre 10 à 30 mg/jour. Une efficacité accrue à des doses supérieures à

la dose quotidienne de 10 mg n'a pas été démontrée, même si chaque patient peut avoir un bénéfice à

une dose plus élevée.

L'utilisation d’Aripiprazole Zentiva n'est pas recommandée chez les patients schizophrènes de moins de

15 ans car les données disponibles sur la sécurité et l'efficacité sont insuffisantes (voir rubriques 4.8 et

5.1).

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescent âgé de 13 ans ou plus:

La dose recommandée d’Aripiprazole Zentiva est de 10 mg/jour administré en une seule prise pendant

ou en dehors des repas. Le traitement s'initie à la dose de 2 mg (en utilisant une forme appropriée

d’aripiprazole) pendant 2 jours, titrée à 5 mg pendant 2 jours supplémentaires afin d'atteindre la

posologie quotidienne recommandée de 10 mg.

La durée du traitement doit être aussi courte que nécessaire afin de contrôler les symptômes et ne doit

pas dépasser 12 semaines. Une efficacité accrue à des doses supérieures à la dose quotidienne de 10 mg

n'a pas été démontrée et une dose quotidienne de 30 mg a été associée à une augmentation substantielle

de l'incidence des effets indésirables significatifs incluant les symptômes extrapyramidaux (SEP), la

fatigue et la prise de poids (voir rubrique 4.8). Par conséquent, des doses supérieures à 10 mg/jour

doivent être uti

lisées pour des cas exceptionnels et associées à une surveillance clinique étroite (voir

rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Les patients plus jeunes présentent un risque plus élevé de développer des événements indésirables

associés à l'aripiprazole. Par conséquent, l'utilisation d’Aripiprazole Zentiva n'est pas recommandée chez

les patients de moins de 13 ans (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Irritabilité associée à un trouble autistique:

La sécurité et l'efficacité d’Aripiprazole Zentiva chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18

ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique

5.1 mais aucune recommandation posologique ne peut être faite.

Tics associés au syndrome de Gilles de la Tourette:

La sécurité et l’efficacité d’Aripiprazole Zentiva chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 18 ans

n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique 5.1

mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique

légère à modérée. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère, les données

disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations. L'administration doit se faire avec

prudence chez ces patients. Cependant, la dose quotidienne maximale de 30 mg peut être utilisée avec

précaution chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients atteints d'une insuffisance rénale.

Patients âgés

La sécurité et l’efficacité d'Aripiprazole Zentiva dans le traitement de la schizophrénie et des épisodes

maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez les patients âgés de 65 ans et plus n'a pas été

établie. En raison d'une sensibilité plus grande de cette population, une dose initiale plus faible doit être

envisagée lorsque des raisons cliniques le justifient (voir rubrique 4.4).

Sexe

Aucune adaptation posologique n’est requise chez la femme par rapport à l'homme (voir rubrique 5.2).

Fumeurs

Aucune adaptation posologique n’est requise chez les fumeurs compte tenu du métabolisme

d'aripiprazole (voir rubrique 4.5).

Ajustements posologiques liés aux interactions

Lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2D6 avec

l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit être réduite. Lorsque l'inhibiteur du CYP3A4 ou CYP2D6 est

arrêté, la dose d'aripiprazole doit alors être augmentée (voir rubrique 4.5).

Lors de l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 avec l'aripiprazole, la dose

d'aripiprazole doit être augmentée. Lorsque l'inducteur du CYP3A4 est arrêté, la dose d'aripiprazole

doit alors être ramenée à la posologie recommandée (voir rubrique 4.5).

Mode d’administration

Aripiprazole Zentiva est à utiliser par voie orale.

Les comprimés orodispersibles d'Aripiprazole Zentiva peuvent être utilisés comme une alternative aux

comprimés chez les patients ayant des difficultés à avaler les comprimés d'Aripiprazole Zentiva (voir

rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Lors d'un traitement antipsychotique, l'amélioration de l'état clinique du patient peut nécessiter

plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant toute

cette période.

Suicidalité

La survenue d'un comportement suicidaire est inhérente aux psychoses et aux troubles de l’humeur et

dans certains cas a été rapportée rapidement après l'initiation ou le changement du traitement

antipsychotique, y compris avec un traitement par aripiprazole (voir rubrique 4.8). Une surveillance

rapprochée des patients à haut risque doit accompagner le traitement antipsychotique.

Troubles cardiovasculaires

L’aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients avec une pathologie cardiovasculaire

connue (antécédent d’infarctus du myocarde ou de maladie cardiaque ischémique, insuffisance

cardiaque, ou troubles de la conduction), une maladie cérébrovasculaire, toute pathologie pouvant

favoriser une hypotension (déshydratation, hypovolémie, et traitement par des médicaments

antihypertenseurs) ou une hypertension artérielle accélérée ou maligne.

Des cas d’évènements thromboemboliques (ETEV) ont été rapportés avec les antipsychotiques.

Comme les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque d’ETEV, tous

les facteurs de risque possibles d’ETEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par

aripiprazole et des mesures préventives doivent être prises.

Allongement de l’intervalle QT

Dans les études cliniques avec l’aripiprazole, l’incidence de l’allongement du QT était comparable à celle

observée sous placebo. L’aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients avec des

antécédents familiaux d’allongement du QT (voir rubrique 4.8).

Dyskinésie tardive

Dans les études cliniques de durée inférieure ou égale à un an, menées préalablement à la mise sur le

marché, les cas rapportés de dyskinésie survenue au cours du traitement par l'aripiprazole ont été peu

fréquents. En cas d'apparition de signes et de symptômes de dyskinésie tardive chez un patient traité

par aripiprazole, la réduction de la dose voire l'arrêt du traitement doivent être envisagés (voir rubrique

4.8). Ces symptômes peuvent provisoirement s’aggraver ou même survenir après l'arrêt du traitement.

Autres symptômes extrapyramidaux

Dans les études cliniques en pédiatrie avec l’aripiprazole, des symptômes tels qu'une akathisie et qu'un

parkinsonisme ont été observés. Si d'autres signes et symptômes extrapyramidaux apparaissent chez un

patient traité par aripiprazole, une diminution de la posologie et une surveillance clinique étroite

doivent être envisagées.

Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Le SMN est un syndrome potentiellement mortel associé aux traitements antipsychotiques. Dans les

études cliniques menées préalablement à la mise sur le marché, de rares cas de SMN ont été rapportés

au cours du traitement par l'aripiprazole. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigidité

musculaire, l'altération des facultés mentales et des signes d’instabilité neurovégétative (instabilité du

pouls ou de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent

s’ajouter des signes

comme une augmentation des taux sériques de créatine phosphokinase (CPK), une

myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. Cependant, des cas d’élévation des

créatines phosphokinases et de rhabdomyolyse, n’étant pas nécessairement liées au SMN, ont

également été rapportés. Lorsqu’un patient présente des signes et symptômes évoquant un SMN, ou

une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d’autres signes de SMN, tous les antipsychotiques y

compris l’aripiprazole doivent être arrêtés.

Convulsions

Dans les études cliniques menées préalablement à la mise sur le marché, des cas peu fréquents de

convulsions ont été rapportés au cours du traitement par l'aripiprazole. Par conséquent, l'aripiprazole

doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou présentant une

pathologie comportant des convulsions associées (voir rubrique 4.8).

Patients âgés présentant un état psychotique associé à une démence

Augmentation de la mortalité

Dans trois études cliniques aripiprazole contrôlées versus placebo (n=938; âge moyen: 82,4 ans;

intervalle: 56 à 99 ans), chez des patients âgés présentant un état psychotique associé à une maladie

d'Alzheimer, les patients traités par aripiprazole ont eu un risque de mortalité plus élevé

comparativement au placebo. L'incidence des décès dans le groupe des patients traités par aripiprazole

a été de 3,5% comparé à 1,7% dans le groupe placebo. Bien que les causes de décès étaient variées, la

plupart de ces décès semblaient être soit d'origine cardiovasculaire (par exemple insuffisance

cardiaque, mort subite) soit d'origine infectieuse (par exemple pneumonie) (voir rubrique 4.8).

Effets indésirables cérébrovasculaires

Dans ces mêmes études cliniques, des effets indésirables cérébrovasculaires (par exemple accident

vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire), dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés

chez ces patients (âge moyen: 84 ans; intervalle: 78 à 88 ans). Dans ces études, les effets indésirables

cérébrovasculaires ont été rapportés chez 1,3% des patients traités par aripiprazole comparativement à

0,6% des patients traités par placebo. Cette différence n'était pas statistiquement significative.

Néanmo

ins, dans l'étude à dose fixe, un effet dose-dépendant significatif a été observé dans la survenue

des effets indésirables cérébrovasculaires chez les patients traités par aripiprazole (voir rubrique 4.8).

L’aripiprazole n'est pas indiqué dans le traitement des patients présentant des états psychotiques

associés à une démence.

Hyperglycémie et diabète

Une hyperglycémie, dans certains cas sévère et associée à une acidocétose, un coma hyperosmolaire ou

un décès, a été rapportée chez les patients traités par des antipsychotiques atypiques, y compris

l’aripiprazole. L’obésité et les antécédents familiaux de diabète sont des facteurs de risque pouvant

favoriser les complications sévères. Dans les études cliniques menées avec aripiprazole, il n'a pas été

observé de différence significative entre les groupes aripiprazole et placebo, concernant l'incidence

d'effets indésirables liés à une hyperglycémie (dont le diabète), ou concernant

des valeurs anormales de

la glycémie. Les données nécessaires à une estimation précise du risque de survenue d'effets

indésirables liés à une hyperglycémie chez les patients traités par aripiprazole et par tout autre

antipsychotique atypique, permettant une comparaison directe, ne sont pas disponibles. Les signes et

symptômes d'hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et fatigue) doivent être

recherchés chez les patients traités par antipsychotiques atypiques, y compris l’aripiprazole. Une

surveillance régulière est recommandée afin de détec

ter toute anomalie de la glycémie chez les patients

diabétiques ou ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement d'un diabète (voir

rubrique 4.8).

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité caractérisées par des symptômes allergiques peuvent survenir chez les

patients traités par aripiprazole (voir rubrique 4.8).

Prise de poids

La prise de poids est souvent observée chez les patients schizophrènes et les patients bipolaires ayant

des épisodes maniaques en raison de comorbidités, de l’utilisation d’antipsychotiques connus pour

entrainer des prises de poids et d’une mauvaise hygiène de vie, pouvant conduire à des complications

graves. La prise de poids a été rapportée chez les patients traités par l’aripiprazole après sa

commercialisation. Lorsqu’une prise de poids a été observée, il s’agissait généralement de patients qui

présentaient des facteurs de risque sign

ificatifs tels qu’un antécédent de diabète, un trouble thyroïdien

ou un adénome hypophysaire. Dans les études cliniques, l’aripiprazole n’a pas entraîné de prise de

poids cliniquement significative chez l'adulte (voir rubrique 5.1). Dans des études cliniques chez des

patients adolescents bipolaires au décours d'un épisode maniaque, une prise de poids a été associée à

l'utilisation d'aripiprazole après 4 semaines de traitement. La prise de poids doit être surveillée chez les

patients adolescents bipolaires lors d'épisodes man

iaques. Si la prise de poids est cliniquement

significative, une diminution de la posologie doit être envisagée (voir rubrique 4.8).

Dysphagie

Des troubles du transit œsophagien et des inhalations du contenu gastrique ont été associés à

l’utilisation d’ antipsychotiques, y compris l’aripiprazole. L’aripiprazole doit être utilisé avec prudence

chez les patients à risque de pneumonie de déglutition.

Jeu pathologique et autres troubles du contrôle des impulsions

Les patients peuvent éprouver des impulsions accrues, en particulier pour le jeu, et l’incapacité de

contrôler ces impulsions tout en prenant de l’aripiprazole. D’autres impulsions signalées comprennent:

des pulsions sexuelles accrues, des achats compulsifs, une hyperphagie boulimique ou une

alimentation compulsive et d’autres comportements impulsifs et compulsifs. Il est important pour les

prescripteurs d’interroger spécifiquement les patients ou leurs soignants sur le développement de

nouvelles impulsions, ou leur augmentation, pour le jeu, des pulsions sexuelles, des achats compulsifs,

de l’alimentation excessive ou compulsive ou d’autres impulsions lorsqu’ils sont sous traitement avec

de l’aripiprazole. Il convient de noter que les symptômes du trouble du contrôle des impulsions

peuvent être associés au trouble sous-jacent ; cependant, dans certains cas, des impulsions ont disparu

lorsque la dose a été réduite ou que le médicament a été interrompu. Les troubles du contrôle des

impulsions peuvent nuire au patient et à d’autres personnes s’ils ne sont pas reconnus. Envisager de

réduire la dose ou d’arrêter le médicament si un patient développe de telles impulsions alors qu’il

prend de l’aripiprazole (voir rubrique 4.8).

Patient présentant un trouble du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) associé

Malgré la fréquence élevée des troubles bipolaires de type I associés à un TDAH, les données cliniques

de sécurité sont très limités concernant l'utilisation concomitante d'aripiprazole et de psychostimulants ;

ainsi, une extrême prudence doit être exercée lorsque ces médicaments sont co-administrés.

Chutes

L’aripiprazole peut provoquer somnolence, hypotension orthostatique, instabilité motrice et

sensorielle, ce qui peut entraîner des chutes. Des précautions doivent être prises lors du traitement de

patients à haut risque, et une dose initiale plus faible doit être envisagée (par exemple, patients âgés ou

débilités, voir rubrique 4.2).

Lactose

Aripiprazole Zentiva comprimés contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose,

un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies

héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est

essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Du fait de son activité antagoniste des récepteurs α

-adrénergiques, l'aripiprazole peut augmenter l'effet

de certains antihypertenseurs.

Compte tenu des principaux effets de l'aripiprazole sur le système nerveux central, la prudence est

recommandée lors de l'association avec l'alcool ou d'autres médicaments à action centrale ayant des

effets indésirables qui s’ajoutent à ceux de l'aripiprazole, telle que la sédation (voir rubrique 4.8).

La prudence s’impose en cas d’administration concomitante de l’aripiprazole avec des médicaments

connus pour entraîner un allongement du QT ou un déséquilibre électrolytique.

Interactions potentielles ayant un effet sur l’aripiprazole

La famotidine, antihistaminique H2 inhibiteur de la sécrétion d'acide gastrique, réduit le taux

d'absorption de l'aripiprazole, mais cet effet n'est pas considéré comme cliniquement significatif.

L’aripiprazole est métabolisé par de multiples voies impliquant les enzymes CYP2D6 et CYP3A4 mais

pas les enzymes CYP1A. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est requise chez les

fumeurs.

Quinidine et autres inhibiteurs du CYP2D6

Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (quinidine) a

augmenté l'ASC de l'aripiprazole de 107%, alors que la C

max

était inchangée. L'ASC et la C

max

métabolite actif, le déhydro-aripiprazole, ont été diminuées respectivement de 32% et 47%. La dose

prescrite d'aripiprazole doit être réduite de moitié environ lors de l'administration concomitante

d'aripiprazole avec la quinidine. D'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, telles que la fluoxétine et la

paroxétine, sont susceptibles d'avoir

des effets similaires, et par conséquent, les mêmes réductions de

dose s'appliquent.

Kétoconazole et autres inhibiteurs du CYP3A4

Dans une étude clinique chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le

kétoconazole) a augmenté l'ASC et la C

max

de l'aripiprazole respectivement de 63% et 37%. L'ASC et

la C

max

du déhydro-aripiprazole ont été augmentées respectivement de 77% et 43%. Chez les

métaboliseurs lents du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut

conduire à des concentrations plasmatiques plus élevées d'aripiprazole, comparativement aux

métaboliseurs rapides du CYP2D6.

L'administration concomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec

l’aripiprazole ne doit être envisagée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques

encourus. La dose prescrite d'aripiprazole doit être réduite de moitié environ lors de l'administration

concomitante d'aripiprazole avec le kétoconazole. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que

l'itraconazole et les antiprotéases, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les

mêmes réductions de dose sont recommandées (voir rubrique 4.2).

A l'arrêt du traitement de l'inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dose d'aripiprazole doit être

réaugmentée à la posologie utilisée avant l'initiation du traitement concomitant.

Lors de l’utilisation concomitante d’inhibiteurs faibles du CYP3A4 (par exemple, le diltiazem) ou du

CYP2D6 (par exemple l’escitalopram) et d’aripiprazole, des augmentations modérées des

concentrations plasmatiques d’aripiprazole peuvent être attendues.

Carbamazépine et autres inducteurs du CYP3A4

Après l'administration concomitante de carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4, et

d’aripiprazole oral à des patients atteints de schizophrénie ou de troubles psychotiques, les moyennes

géométriques de la C

max

et de l'ASC de l'aripiprazole ont respectivement diminué de 68% et 73%,

comparativement à l'aripiprazole (30 mg) administré seul. De la même façon, les moyennes

géométriques de la C

max

et de l'ASC du déhydro-aripiprazole ont respectivement diminué de 69% et

71% après l'administration concomitante d’aripiprazole et de carbamazépine, comparativement à

l'aripiprazole administré seul.

La dose d’aripiprazole doit être multipliée par deux lorsque l'aripiprazole est co-administré avec la

carbamazépine. L’administration concomitante d’arpiprazole et d'autres inducteurs puissants du

CYP3A4 (tels que rifampicine, rifabutine, phénytoïne, phénobarbital, primidone, efavirenz, névirapine

et le millepertuis) est susceptible d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes

augmentations de dose sont recommandées. A l'arrêt du traitement de l'inducteur puissant du CYP3A4,

la dose d'aripiprazole doit être ramenée à la posologie recommandée.

Valproate et lithium

Lorsque du valproate ou du lithium ont été administrés en association à l’aripiprazole, aucune variation

cliniquement significative des concentrations d'aripiprazole n’a été observée et aucune adaptation

posologique n’est donc nécessaire lorsque du valproate ou du lithium sont administrés avec

l'aripiprazole.

Effets potentiels de l’aripiprazole sur les autres médicaments

Dans les études cliniques, l'aripiprazole à des doses allant de 10 à 30 mg/jour n'a pas eu d'effet

significatif sur le métabolisme des substrats du CYP2D6 (rapport dextromethorphane/ 3-

methoxymorphinane), du CYP2C9 (warfarine), du CYP2C19 (omeprazole) et du CYP3A4

(dextromethorphane). De plus, l'aripiprazole et le déhydro-aripiprazole n’ont pas démontré de potentiel

d'altération du métabolisme dépendant du CYP1A2 in vitro. Par conséquent, il est peu probable que

l'aripiprazole soit à l'origine d’interactions médicamenteuses clin

iquement significatives impliquant ces

enzymes.

Il n'a pas été observé de variation cliniquement significative des concentrations de valproate, de lithium

ou de lamotrigine lorsque l'aripiprazole était administré de manière concomitante au valproate, au

lithium ou à la lamotrigine.

Syndrome sérotoninergique

Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés chez des patients traités par l'aripiprazole et

des signes et des symptômes pouvant être liés à un syndrome sérotoninergique peuvent survenir

notamment en cas d’administration concomitante avec des médicaments sérotoninergiques tels que les

inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine/inhibiteurs mixtes de la recapture de la sérotonine

et de la noradrénaline (ISRS/INSRS) ou des médicaments connus pour augmenter les concentrations de

l'aripiprazole (voir rubrique 4.8).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune étude contrôlée spécifique n’a été réalisée avec l'aripiprazole chez la femme enceinte. Des

anomalies congénitales ont été rapportées ; cependant, une relation de causalité avec l’aripiprazole n’a

pas pu être établie. Les études chez l'animal n'ont pas pu exclure une toxicité potentielle sur le

développement (voir rubrique 5.3). Les patientes doivent être averties de la nécessité d’informer leur

médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l'aripiprazole. En raison

d'informations insuffi

santes sur la tolérance chez l'homme et des interrogations suscitées par les études

de reproduction chez l'animal, le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si le

bénéfice attendu justifie clairement le risque potentiel pour le fœtus.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont aripiprazole) pendant le troisième trimestre de la

grossesse, présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou

des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après l’accouchement. Les

réactions suivantes ont été rapportées: agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence,

détresse respiratoire, trouble de l’alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent être

étroitement surveillés (voir rubrique 4.8).

Allaitement

L’aripiprazole/ ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Une décision doit être prise soit pour

ne pas allaiter soit pour interrompre/s’abstenir du traitement par aripiprazole en prenant en compte le

bénéfice de l’allaitement pour l’enfant par rapport au bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

L’aripiprazole n’a pas altéré la fertilité dans les études de toxicité de la reproduction.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’aripiprazole a une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des

machines en raison de ses effets potentiels sur le système nerveux et sur la vue, tels que sédation,

somnolence, syncope, vision trouble, diplopie (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés durant les études cliniques contrôlées versus

placebo étaient l’akathisie et les nausées, chacun apparaissant chez plus de 3% des patients traités avec

l’aripiprazole par voie orale.

Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau

L’incidence des effets indésirables (EI) associés au traitement par aripiprazole est présentée ci-dessous

sous forme de tableau. Le tableau est basé sur les effets indésirables rapportés pendant les essais

cliniques et/ou l’utilisation après commercialisation.

Tous les effets indésirables sont énumérés par classe de système d’organe et fréquence: très fréquents

(≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à <

1/1000), très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données

disponibles). A l’intérieur de chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par

ordre de gravité décroissante.

La fréquence des effets indésirables rapportés pendant une utilisation après commercialisation ne peut

pas être déterminée puisqu’ils sont dérivés de rapports spontanés. En conséquence, la fréquence de ces

effets indésirables est qualifiée d’« indéterminée ».

Fréquent

Peu fréquent

Fréquence

indéterminée

Affections

hématologiques et du

système lymphatique

Leucopénie

Neutropénie

Thrombopénie

Affections du système

immunitaire

Réaction allergique

(par exemple réaction

anaphylactique, œdème

de Quincke

comprenant

gonflement de la

langue, œdème de la

face, prurit allergique

ou urticaire)

Affections

endocriniennes

Hyperprolactinémie

Prolactinémie

diminuée

Coma diabétique

hyperosmolaire

Acidocétose diabétique

Troubles du

métabolisme et de la

nutrition

Diabète

Hyperglycémie

Hyponatrémie

Anorexie

Fréquent

Peu fréquent

Fréquence

indéterminée

Affections

psychiatriques

Insomnie

Anxiété

Impatiences

Dépression

Hypersexualité

Tentative de suicide,

idées suicidaires,

suicide accompli (voir

rubrique 4.4.)

Jeu pathologique

Troubles du contrôle

des impulsions

Hyperphagie

boulimique

Achats compulsifs

Automatisme

ambulatoire

Agressivité

Agitation

Nervosité

Affections du système

nerveux

Akathisie

Trouble

extrapyramidal

Tremblement

Céphalée

Sédation

Somnolence

Sensation vertigineuse

Dyskinésie tardive

Dystonie

Syndrome des jambes

sans repos

Syndrome malin des

neuroleptiques (SMN)

Etat de grand mal

épileptique

Syndrome

sérotoninergique

Trouble du langage

Affections oculaires

Vision trouble

Diplopie

Photophobie

Crise oculogyre

Affections cardiaques

Tachycardie

Mort subite

inexpliquée

Torsades de pointes

Arythmies

ventriculaires

Arrêt cardiaque

Bradycardie

Affections vasculaires

Hypotension

orthostatique

Thromboembolie

veineuse (y compris

embolie pulmonaire et

thrombose veineuse

profonde)

Hypertension

Syncope

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Hoquet

Pneumonie de

déglutition

Laryngospasme

Spasme oropharyngé

Affections gastro-

intestinales

Constipation

Dyspepsie

Nausées

Ptyalisme

Vomissement

Pancréatite

Dysphagie

Diarrhée

Gêne abdominale

Gêne de l’estomac

Affections

hépatobiliaires

Insuffisance hépatique

Hépatite

Ictère

Fréquent

Peu fréquent

Fréquence

indéterminée

Affections de la peau

et du tissus sous-

cutané

Rash

Réaction de

photosensibilité

Alopécie

Hyperhidrose

Réaction

médicamenteuse avec

éosinophilie et

symptômes

systémiques (syndrome

DRESS)

Affections musculo-

squelettiques et

systémiques

Rhabdomyolyse

Myalgie

Raideur

Affections du rein et

des voies urinaires

Incontinence urinaire

Rétention urinaire

Affections

gravidiques,

puerpérales et

périnatales

Syndrome de sevrage

médicamenteux

néonatal (voir rubrique

4.6)

Affections des

organes de

reproduction et du

sein

Priapisme

Troubles généraux et

anomalies au site

d’administraiton

Fatigue

Trouble de la

thermorégulation (par

exemple hypothermie,

fièvre)

Douleur thoracique

Œdème périphérique

Investigations

Poids diminué

Gain pondéral

Alanine

aminotransférase

augmentée

Aspartate

aminotransférase

augmentée

Gamma-

glutamyltransférase

augmentée

Phosphatase alcaline

augmenté

QT prolongé

Glycémie augmentée

Hémoglobine

glycosylée augmentée

Fluctuation du glucose

sanguin

Créatine

phosphokinase

sanguine augmentée

Description des effets indésirables sélectionnés

Adultes

Symptômes extrapyramidaux

Schizophrénie – dans une étude clinique contrôlée long-terme de 52 semaines, l'incidence des

symptômes extrapyramidaux, comprenant parkinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinésie, a été

globalement plus faible chez les patients traités par l'aripiprazole (25,8%) comparativement aux

patients traités par l'halopéridol (57,3%). Dans une étude clinique long terme de 26 semaines contrôlée

versus placebo, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 19% chez les patients traités par

l'aripiprazole et de 13,1% chez les patients tr

aités par le placebo. Dans une autre étude clinique

contrôlée long terme de 26 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 14,8% chez

les patients traités par l'aripiprazole et de 15,1% chez les patients traités par l'olanzapine.

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I – dans une étude clinique contrôlée à 12

semaines, l’incidence des symptômes extrapyramidaux était de 23,5% chez les patients traités par

aripiprazole et de 53,3% chez les patients traités par halopéridol. Dans une autre étude clinique à 12

semaines, l’incidence des symptômes extrapyramidaux était de 26,6% chez les patients traités par

aripiprazole et 17,6% chez les patients traités par lithium. Dans l’étude clinique contrôlée versus

placebo long terme à 26 semaines de

phase de maintenance, l’incidence des symptômes

extrapyramidaux était de 18,2% chez les patients traités par aripiprazole et de 15,7% chez les patients

traités par le placebo.

Akathisie

Dans les études cliniques contrôlées versus placebo, l’incidence d’akathisie chez les patients bipolaires

était de 12,1% avec aripiprazole et de 3,2% avec placebo. Chez les patients schizophrènes, l’incidence

d’akathisie était de 6,2% avec aripiprazole et de 3,0% avec placebo.

Dystonie

Effet de classe: des symptômes de dystonie, contractions anormales prolongées d’un groupe musculaire

ont été rapportés chez des patients prédisposés durant les premiers jours de traitement. Les symptômes

dystoniques incluent: spasme des muscles de la nuque, progressant parfois vers une oppression de la

gorge, une difficulté à avaler, une difficulté à respirer et/ou une protrusion de la langue. Alors que ces

symptômes peuvent survenir à faibles doses, ils ont été rapportés plus fréquemment et avec une plus

grande sévérité avec des an

tipsychotiques de première génération de forte puissance et à plus fortes

doses. Un risque élevé de dystonie aigüe a été observé dans des groupes d’hommes et de jeunes.

Prolactine

Dans les essais cliniques pour les indications approuvées et après la commercialisation, une

augmentation et une diminution du taux de prolactine sérique ont été toutes deux observées par rapport

à la valeur initiale après traitement avec l’aripiprazole (voir rubrique 5.1).

Investigations

Parmi les patients ayant présenté des variations des paramètres biologiques standards et lipidiques

pouvant être cliniquement significatives (voir rubrique 5.1), il n'a pas été observé de différence

importante de leur état clinique entre le groupe aripiprazole et le groupe placebo. Des élévations des

CPK (créatine-phosphokinase), généralement transitoires et asymptomatiques, ont été observées chez

3,5% des patients traités par l'aripiprazole et chez 2,0% des patients traités par le placebo.

Population pédiatrique

Schizophrénie chez les adolescents âgés de 15 ans et plus

Dans un essai clinique à court terme contre placebo mené chez 302 adolescents schizophrènes (âgés de

13 à 17 ans), la fréquence et la nature des effets indésirables étaient similaires à celles des adultes, à

l’exception des réactions suivantes qui ont été rapportées plus fréquemment chez les adolescents sous

aripiprazole que chez les adultes sous aripiprazole (et plus fréquemment que sous placebo):

somnolence/sédation et trouble extrapyramidal ont été très fréquents (≥ 1/10), sécheresse de la bouche,

augmentation de l'appétit et hypotension orthostatique ont été fréquemment rapportés (≥ 1/100, < 1/10).

Le profil de sécurité lors d'un essai d'extension, en ouvert, sur 26 semaines était similaire à celui

observé lors de l'essai à court terme contre placebo.

Le profil de tolérance d’un essai contrôlé en double aveugle contre placebo était également similaire à

l’exception des réactions suivantes qui ont été rapportées plus fréquemment que chez les patients

pédiatriques sous placebo: perte de poids, augmentation de l’insulinémie, arythmie et leucopénie ont

été rapportées fréquemment (≥ 1/100, < 1/10).

L'analyse poolée d'une population d'adolescents (âgés de 13 à 17 ans) atteints de schizophrénie,

exposée au produit sur des périodes allant jusqu'à 2 ans, révèle une incidence de prolactine plasmatique

basse chez les filles (<3 ng/ml) et les garçons (<2 ng/ml) de 29,5% et 48,3%, respectivement.

Au sein d’une population d’adolescents (âgés de 13 à 17 ans) atteints de schizophrénie, exposée à une

posologie allant de 5 mg à 30 mg d'aripiprazole pendant une période allant jusqu’à 72 mois, l'incidence

d'une prolactine sérique basse chez les filles (<3 ng/ml) et chez les garçons (<2 ng/ml) était

respectivement de 25,6% et 45,0%.

Lors de deux essais à long terme chez des adolescents (âgés de 13 à 17 ans) atteints de schizophrénie et

des patients bipolaires traités avec l'aripiprazole, l’incidence de la basse prolactinémie chez les femmes

(< 3 ng/ml) et chez les hommes (< 2 ng/ml) était de 37,0 % et de 59,4 %, respectivement.

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescent âgé de 13 ans et plus

La fréquence et la nature des effets indésirables chez les adolescents atteints de troubles bipolaires de

type I étaient similaires à celles observées chez les adultes, à l’exception des réactions suivantes: très

fréquemment (≥ 1/10) somnolence (23,0%), troubles extrapyramidaux (18,4%), akathisie (16,0%) et

fatigue (11,8%) ; fréquemment (≥ 1/100, < 1/10) douleur abdominale supérieure, augmentation de la

fréquence cardiaque, prise de poids, augmentation de l'appétit, contractions musculaires et dyskinésie.

Les effets indésirables suivants avaient une relation effet-dose possible: troubles extrapyramidaux

(l'incidence était de 9,1% à une posologie de 10 mg, 28,8% à une posologie de 30 mg et 1,7% pour le

placebo) ; et akathisie (l'incidence était de 12,1% à une posologie de 10 mg, 20,3% à une posologie de

30 mg et 1,7% pour le placebo).

Les variations moyennes de poids chez l'adolescent présentant des troubles bipolaires de type I après 12

et 30 semaines de traitement étaient respectivement de 2,4 kg et 5,8 kg avec l'aripiprazole et de 0,2 kg

et 2,3 kg avec le placebo.

Dans la population pédiatrique, une somnolence et une fatigue ont été observées plus fréquemment

chez les patients atteints de troubles bipolaires par rapport à ceux atteints de schizophrénie.

Dans la population pédiatrique atteinte de troubles bipolaires (patients âgés de 10 à 17 ans), exposée au

produit sur des périodes allant jusqu'à 30 semaines, l'incidence des taux plasmatiques bas de prolactine

était de 28,0% chez les filles (<3 ng/ml) et de 53,3% chez les garçons (<2 ng/ml).

Jeu pathologique et autres troubles du contrôle des impulsions

Le jeu pathologique, l’hypersexualité, les achats compulsifs, l’hyperphagie boulimique et

l’alimentation compulsive peuvent se manifester chez les patients traités par l’aripiprazole (voir

rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.

Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté le système national de déclaration – voir Appendix V.

4.9 Surdosage

Signes et symptômes

Dans les études cliniques et après la commercialisation, les surdosages aigus, accidentels ou

intentionnels, avec l'aripiprazole seul à des doses allant jusqu'à 1260 mg ont été rapportés chez les

patients adultes, sans issue fatale. Les signes et symptômes potentiellement importants qui ont été

observés comprenaient une léthargie, une augmentation de la pression artérielle, une somnolence, une

tachycardie, des nausées et vomissements et la diarrhée. De plus, des cas de surdosage accidentels avec

l'aripiprazole seul (à des doses allant jusqu'à

195 mg) ont été rapportés chez des enfants, sans issue

fatale. Les signes et symptômes cliniques potentiellement graves qui ont été rapportés comprenaient la

somnolence, une perte de connaissance transitoire et des symptômes extrapyramidaux.

Prise en charge du surdosage

La prise en charge du surdosage est essentiellement symptomatique, par le maintien de la fonction

respiratoire, d'une oxygénation et d'une ventilation, et par la prise en charge des symptômes. La

possibilité d'une intoxication polymédicamenteuse doit être envisagée. Par conséquent, une surveillance

cardiovasculaire doit être instaurée immédiatement et doit comprendre un enregistrement de

l'électrocardiogramme en continu pour déceler d'éventuelles arythmies. Après tout surdosage confirmé

ou suspecté avec l'aripiprazole, une surveillance médic

ale étroite et cardiovasculaire doit être

poursuivis jusqu'à la guérison du patient.

L’administration de 50 g de charbon activé, une heure après l'administration d’aripiprazole, a diminué

la C

max

de l'aripiprazole d’environ 41% et l'ASC d’environ 51%, ce qui suggère que le charbon peut

être efficace pour le traitement du surdosage.

Hémodialyse

Bien qu’il n’y ait pas d’information concernant l'intérêt de l'hémodialyse dans le traitement d'un

surdosage avec l'aripiprazole, il est peu probable que l'hémodialyse soit utile pour la prise en charge du

surdosage puisque l'aripiprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Psycholeptiques, autres antipsychotiques, code ATC: N05AX12

Mécanisme d'action

L'efficacité de l'aripiprazole dans la schizophrénie et dans les troubles bipolaires de type I pourrait être

due à l'association de son activité agoniste partielle sur le récepteur dopaminergique D

sérotoninergique 5-HT

et de son activité antagoniste sur le récepteur sérotoninergique 5-HT

L'aripiprazole a montré des propriétés antagonistes dans des modèles animaux d’hyperactivité

dopaminergique et des propriétés agonistes dans des modèles animaux d’hypoactivité dopaminergique.

L'aripiprazole a montré une grande

affinité in vitro pour les récepteurs dopaminergiques D

et D

sérotoninergiques 5-HT

et 5-HT

, et une affinité modérée pour les récepteurs dopaminergiques D

sérotoninergiques 5-HT

et 5-HT

, α

-adrénergiques et histaminiques H

. L'aripiprazole a également

montré une affinité modérée pour le site de recapture de la sérotonine et pas d’affinité notable pour les

récepteurs muscariniques. Une interaction avec des récepteurs autres que les sous-types

dopaminergiques et sérotoninergiques peut expliquer certains autres effets cliniques de l'aripiprazole.

Dans une étude de tomographie par émission de positron chez le volontaire sain, utilisant des doses

allant de 0,5 à 30 mg administrées en une prise q

uotidienne pendant deux semaines, l'aripiprazole a

entraîné une réduction dose-dépendante de la liaison du

C-raclopride (un ligand du récepteur D

)

au niveau du noyau caudé et du putamen.

Efficacité et sécurité cliniques

Adultes

Schizophrénie

Dans trois études court terme (4 à 6 semaines) contrôlées versus placebo portant sur 1.228 patients

adultes schizophrènes présentant des symptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a montré une

amélioration significativement plus importante des symptômes psychotiques comparativement au

placebo.

Chez les patients adultes ayant initialement répondu au traitement, l’aripiprazole a démontré son

efficacité à maintenir cette amélioration clinique au long cours. Dans une étude contrôlée versus

halopéridol, le pourcentage de patients répondeurs avec maintien de la réponse au traitement à 52

semaines était similaire dans les deux groupes (aripiprazole 77% et halopéridol 73%). Le pourcentage

total de patients ayant terminé l'étude était significativement plus élevé chez les patients sous

aripiprazole (43%) que chez les patients

sous halopéridol (30%). Les scores des échelles utilisées

comme critères secondaires, comprenant l'échelle PANSS et l'échelle de dépression de Montgomery et

Åsberg (MADRS), ont montré une amélioration sous aripiprazole significativement plus importante

que sous halopéridol.

Dans une étude contrôlée versus placebo de 26 semaines chez des patients adultes schizophrènes

stabilisés, la réduction du taux de rechute a été significativement plus importante dans le groupe

aripiprazole (34%) par rapport au groupe placebo (57%).

Prise de poids

Dans les études cliniques, l'aripiprazole n'a pas provoqué de prise de poids cliniquement significative.

Dans une étude internationale de 26 semaines en double aveugle et contrôlée versus olanzapine, ayant

porté sur 314 patients adultes schizophrènes et dont le critère principal était la prise de poids, les

patients ayant eu une prise de poids d'au moins 7% (c'est à dire une prise de poids d'au moins 5,6 kg

pour un poids moyen à l'inclusion d'environ 80,5 kg) étaient significativement moins nombreux sous

aripiprazole (n= 18, ou 13

% des patients évaluables), comparativement à l'olanzapine (n= 45, ou 33%

des patients évaluables).

Paramètres lipidiques

Dans une analyse poolée des études cliniques contrôlées versus placebo chez l’adulte sur les paramètres

lipidiques, il n’a pas été démontré que l’aripiprazole entraînait des modifications cliniquement

significatives du taux de cholestérol total, de triglycérides, de lipoprotéine de haute densité (HDL) et

de lipoprotéine de basse densité ( LDL).

Prolactine

Le taux de prolactine a été évalué dans tous les essais de toutes les doses d’aripiprazole (n = 28 242).

L’incidence d’une hyperprolactinémie ou augmentation du taux de prolactine sérique chez les patients

traités par aripiprazole (0,3 %) a été égale à celle observée avec le placebo (0,2 %). Chez les patients

recevant l’aripiprazole, le délai médian de survenue a été de 42 jours et la durée médiane de 34 jours.

L’incidence d’une hypoprolactinémie ou diminution du taux de prolactine sérique chez les patients

traités par aripiprazole a été de 0,4 %, contre 0,02 % chez les patients recevant le placebo. Chez les

patients recevant l’aripiprazole, le délai médian de survenue a été de 30 jours et la durée médiane de

194 jours.

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I

Dans deux études cliniques de 3 semaines à doses flexibles en monothérapie, contrôlées versus

placebo, incluant des patients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles

bipolaires de type I, l’aripiprazole a montré une efficacité supérieure au placebo dans la réduction des

symptômes maniaques sur 3 semaines. Ces études cliniques incluaient des patients avec ou sans

caractéristiques psychotiques et avec ou sans cycle rapide.

Dans une étude clinique de 3 semaines à dose fixe en monothérapie, contrôlée versus placebo, incluant

des patients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I,

l’aripiprazole n’a pas réussi à démontrer une efficacité supérieure au placebo.

Dans deux études cliniques de 12 semaines en monothérapie contrôlées versus placebo et versus

substance active chez des patients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de

troubles bipolaires de type I avec ou sans caractéristiques psychotiques, l’aripiprazole a montré une

efficacité supérieure au placebo à la 3ème semaine et un maintien de l’efficacité comparable au lithium

ou à l’halopéridol à la 12ème semaine. L’aripiprazole a également montré une proportion comparable de

patients en rémission symptomatique de la manie par rapport au lithium ou à l’halopéridol à la 12ème

semaine.

Dans une étude clinique de 6 semaines contrôlée versus placebo, incluant des patients présentant des

épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, avec ou sans

caractéristiques psychotiques qui étaient partiellement non répondeurs au lithium ou au valproate en

monothérapie pendant 2 semaines à des taux sériques thérapeutiques, l’association d’aripiprazole eu

pour effet une efficacité supérieure au lithium ou au valproate en monothérapie sur la réduction des

symptômes maniaques.

Dans une étude clinique de 26 semaines contrôlée versus placebo, suivie d’une phase d’extension de

74 semaines, chez des patients maniaques arrivés au stade de rémission sous aripiprazole pendant une

phase de stabilisation, avant la randomisation, l’aripiprazole a montré une supériorité par rapport au

placebo dans la prévention des récurrences bipolaires, principalement en prévenant les récidives

d’épisodes maniaques mais n’a pas réussi à montrer une supériorité sur le placebo dans la prévention

des récidives des épisodes dépressifs.

Lors d'un essai contrôlé versus placebo, sur 52 semaines, mené chez des patients présentant des

épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I ayant atteint une rémission

prolongée (scores totaux échelle d’évaluation de la manie de Young [YMRS] and MADRS ≤ 12) sous

aripiprazole (10 mg/jour à 30 mg/jour) en association au lithium ou au valproate pendant 12 semaines

consécutives, l'association à l’aripiprazole a démontré une supériorité sur le placebo avec une

diminution de risque de 46% (hazard ratio de 0,54) dans la prévention des récidives bipolaires et

une

diminution de risque de 65% (hazard ratio de 0,35) dans la prévention des récidives d'épisodes

maniaques comparé au placebo en association. L'aripiprazole en association a démontré une supériorité

sur le placebo sur le score Clinical Global Impression- Version bipolaire CGI-BP de sévérité de la

maladie (SOI ; manie), critère d’évaluation secondaire.

Dans cet essai, les investigateurs ont assigné aux patients, en ouvert, soit du lithium soit du valproate en

monothérapie, afin de déterminer une non-réponse partielle. Les patients étaient stabilisés pendant au

moins 12 semaines consécutives avec l’association aripiprazole et le même thymorégulateur.

Les patients stabilisés ont ensuite été randomisés afin de continuer le même thymorégulateur avec

l'aripiprazole ou le placebo en double-aveugle. Quatre sous-groupes de thymorégulateurs ont été

évalués pendant la phase randomisée: aripiprazole + lithium; aripiprazole + valproate; placebo +

lithium; placebo + valproate.

Les taux Kaplan-Meier pour la récidive de tout épisode d'humeur dans le bras des traitements en

association étaient de 16% pour aripiprazole + lithium et de 18% pour aripiprazole + valproate

comparés à 45% pour placebo + lithium et de 19% pour placebo + valproate.

Population pédiatrique

Schizophrénie chez l'adolescent

Dans un essai de 6 semaines contre placebo mené chez 302 patients adolescents schizophrènes (âgés de

13 à 17 ans), présentant des symptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a été associé à une

amélioration statistiquement significative des symptômes psychotiques supérieure au placebo.

Dans une sous-analyse de patients adolescents âgés de 15 à 17 ans, représentant 74% de la population

totale incluse, le maintien de l'effet a été observé sur l'essai d'extension de 26 semaines en ouvert.

Dans un essai de 60 à 89 semaines, randomisé, en double-aveugle, contrôlé contre placebo chez des

sujets adolescents (n = 146 ; âgés de 13 à 17 ans) atteints de schizophrénie, il y avait une différence

statistiquement significative du taux de rechute des symptômes psychotiques entre le groupe

aripiprazole (19,39 %) et le groupe placebo (37,50 %). La valeur estimée du rapport de risque (RR)

était 0,461 (intervalle de confiance à 95 %, 0,242 à 0,879) dans la population totale. Dans les analyses

de sous-groupes, la valeur estimée du RR était 0,495 chez les sujets âgés de 13 à 14 ans par rapport à

0,454 chez ceux âgés de 15 à 17 ans. Toutefois, la valeur estimée du RR pour le groupe plus jeune (13-

14 ans) n’était pas précise, reflétant le plus petit nombre de sujets dans ce groupe (aripiprazole, n = 29 ;

placebo, n = 12) et l’intervalle de confiance pour cette estimation (allant de 0,151 à 1,628) ne

permettait pas de conclure sur la présence d’un effet du traitement. Au contraire, l’intervalle de

confiance à 95 % pour le RR dans le sous-groupe plus âgé (aripiprazole, n = 69 ; placebo, n = 36) allait

de 0,242 à 0,879 et, par conséquent, il était possible de conclure pour un effet du traitement chez les

patients les plus âgés.

Episodes maniaques dans troubles bipolaires de type I chez l'enfant et l'adolescent

L'aripiprazole a été étudié lors d'un essai de 30 semaines contrôlé versus placebo conduit chez 296

enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans), atteints de troubles bipolaires de type I avec des épisodes

maniaques ou mixtes accompagnés ou non de caractéristiques psychotiques selon les critères du DSM-

IV (manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux), et présentant un score YMRS initial ≥

20. Parmi les patients inclus dans l'analyse principale d'efficacité, 139 patients présentaient un

diagnostic de TDAH associé.

L'aripiprazole a montré une supériorité dans l'évolution du score total YMRS aux 4

ème

et 12

ème

semaines par rapport au placebo. Dans une analyse post-hoc, l'amélioration par rapport au placebo a été

plus marquée chez les patients présentant une comorbidité de TDAH comparé au groupe sans

TDAH, alors qu'il n'y avait pas de différence avec le placebo. L'effet sur la prévention des récidives n'a

pas été établi.

Les événements indésirables les plus fréquents survenus au cours du traitement chez les patients

recevant 30 mg d'aripiprazole étaient les troubles extrapyramidaux (28,3%), la somnolence (27,3%), les

céphalées (23,2%) et les nausées (14,1%). La prise moyenne de poids dans un intervalle de traitement

de 30 semaines était de 2,9 kg comparé à 0,98 kg chez les patients traités par le placebo.

Irritabilité associée à un trouble autistique chez les patients pédiatriques (voir rubrique 4.2)

L’aripiprazole a été étudié chez des patients âgés de 6 à 17 ans à travers 2 études de 8 semaines,

contrôlées versus placebo [l'une à dose flexible (2-15 mg/jour) et l'autre à dose fixe (5, 10 ou 15

mg/jour)] et une étude en ouvert de 52 semaines. La dose initiale était de 2 mg/jour, augmentée à 5

mg/jour au bout d'une semaine, puis augmentée par paliers hebdomadaires de 5 mg/jour jusqu'à

atteindre la dose requise. Plus de 75% des patients avaient un âge inférieur à 13 ans. L'aripiprazole a

démontré une supériorité statistiquement

significative comparativement au placebo sur la sous-échelle

"irritabilité" de l'échelle Aberrant Behaviour Checklist. Néanmoins, la pertinence clinique de ces

résultats n'a pas été établie. Le profil de tolérance incluait l'évaluation de la prise de poids et des

modifications des taux de prolactine. La durée de l'étude de tolérance à long terme était limitée à 52

semaines. Dans les études poolées, l'incidence des taux plasmatiques bas de prolactine chez les filles

(<3 ng/ml) et les garçons (<2 ng/ml), dans le groupe des

patients traités par aripiprazole, était

respectivement de 27/46 (58,7%) et 258/298 (86,6%). Dans les études contrôlées versus placebo, la

prise moyenne de poids était de 0,4 kg pour le bras placebo et de 1,6 kg pour le bras aripiprazole.

L'aripiprazole a également été étudié lors d'une étude de maintenance au long cours, contrôlée versus

placebo. Après une phase de stabilisation par l'aripiprazole (2-15 mg/jour) de 13 à 26 semaines, les

patients présentant une réponse stable étaient soit maintenus sous aripiprazole soit recevaient du

placebo pendant 16 semaines supplémentaires. Les taux de rechutes selon l’analyse Kaplan-Meier

étaient de 35% pour l'aripiprazole et de 52% pour le placebo ; le hazard ratio des rechutes au cours des

16 semaines suivantes

(aripiprazole/placebo) était de 0,57 (différence statistiquement non

significative). La prise de poids moyenne au cours de la phase de stabilisation (jusqu'à 26 semaines)

était de 3,2 kg sous aripiprazole, une augmentation moyenne supplémentaire de 2,2 kg pour

l'aripiprazole comparativement à 0,6 kg sous placebo était observée au cours de la seconde phase de

l'étude (16 semaines). Les symptômes extrapyramidaux étaient majoritairement rapportés durant la

phase de stabilisation chez 17 % des patients, dont des tremblements pour 6,5 % des cas.

Tics associés au syndrome de Gilles de la Tourette chez les patients pédiatriques (voir rubrique 4.2)

L’efficacité de l’aripiprazole a été étudiée chez des patients pédiatriques atteints du syndrome de Gilles

de la Tourette (aripiprazole: n = 99, placebo: n = 44) dans une étude randomisée, en double aveugle et

contre placebo, d’une durée de 8 semaines, à des doses fixes calculées selon le poids, la fourchette de

doses allant de 5 mg/jour à 20 mg/jour et la dose initiale étant de 2 mg. Les patients étaient âgés de 7 à

17 ans et avaient un score total de tics (Total Tic Score) moyen de 30 sur l’échelle de sévérité globale

des tics de Yale (Yale Global Tic Severity Scale [TTS-YGTSS]) à la date d’inclusion. Entre l’inclusion

et la semaine 8, l’aripiprazole a montré une amélioration sur l’échelle TTS-YGTSS de 13,35 pour le

groupe de dose faible (5 ou 10 mg), de 16,94 pour le groupe de dose élevée (10 ou 20 mg), et de 7,09

dans le groupe placebo.

L’efficacité de l’aripiprazole chez les patients pédiatriques atteints du syndrome de Gilles de la

Tourette (aripiprazole: n = 32, placebo: n = 29) a également été évaluée à doses flexibles de 2 mg/jour

à 20 mg/jour, la dose initiale étant de 2 mg, dans une étude randomisée, en double aveugle et contre

placebo, d’une durée de 10 semaines, réalisée en Corée du Sud. Les patients étaient âgés de 6 à 18 ans

et leur score moyen initial sur l’échelle TTS-YGTSS était de 29. Une amélioration de 14,97 sur

l’échelle TTS-YGTSS a été observée entre l’inclusion et la semaine 10 dans le groupe aripiprazole, et

de 9,62 dans le groupe placebo.

Dans ces deux essais à court terme, la pertinence clinique des résultats d’efficacité n’a pas été établie,

compte tenu de la taille de l’effet du traitement par rapport à l’important effet placebo et des effets

incertains sur le fonctionnement psycho-social. Aucune donnée à long terme n’est disponible en ce qui

concerne l’efficacité et la sécurité de l’aripiprazole dans cette affection fluctuante.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études

réalisées avec le médicament de référence contenant de l’aripiprazole dans un ou plusieurs sous-

groupes de la population pédiatrique dans le cadre du traitement de la schizophrénie et des troubles

bipolaires affectifs (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L'aripiprazole est bien absorbé avec un pic plasmatique atteint dans les 3 à 5 heures après

administration. L'aripiprazole subit un métabolisme pré-systémique minime. La biodisponibilité orale

absolue du comprimé est de 87%. Un repas riche en graisses n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de

l'aripiprazole.

Distribution

L’aripiprazole est largement distribué dans l'organisme avec un volume apparent de distribution de 4,9

l/kg indiquant une distribution extravasculaire importante. Aux concentrations thérapeutiques,

l'aripiprazole et le déhydro-aripiprazole sont liés à plus de 99% aux protéines plasmatiques, et

principalement à l'albumine.

Biotransformation

L’aripiprazole est largement métabolisé par le foie, principalement par trois voies de biotransformation:

la déhydrogénation, l'hydroxylation et la N-déalkylation. D'après les études in vitro, les enzymes

CYP3A4 et CYP2D6 sont responsables de la déhydrogénation et de l'hydroxylation de l'aripiprazole, la

N-déalkylation étant catalysée par le CYP3A4. L'aripiprazole est la principale entité présente dans la

circulation systémique. A l'état d’équilibre, le métabolite actif, le déhydro-aripiprazole, r

eprésente

environ 40% de l'ASC de l'aripiprazole dans le plasma.

Elimination

La demi-vie moyenne d'élimination de l'aripiprazole est d'environ 75 heures chez les métaboliseurs

rapides du CYP2D6 et d'environ 146 heures chez les métaboliseurs lents du CYP2D6.

La clairance corporelle totale de l'aripiprazole est de 0,7 ml/min/kg, et est principalement hépatique.

Après administration orale unique de

C-aripiprazole, environ 27% de la radioactivité administrée a été

retrouvée dans les urines et environ 60% dans les selles. Moins de 1% d’aripiprazole inchangé a été

éliminé dans les urines et approximativement 18% a été retrouvé inchangé dans les selles.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole chez les patients pédiatriques âgés

de 10 à 17 ans était similaire à celle des adultes après correction des différences de poids corporels.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Patients âgés

La pharmacocinétique de l'aripiprazole n'est pas différente chez les sujets âgés sains et les sujets

adultes plus jeunes. De même, aucun effet détectable lié à l'âge n’a été trouvé lors d’une analyse

pharmacocinétique de population chez des patients schizophrènes.

Sexe

La pharmacocinétique de l'aripiprazole n'est pas différente chez les sujets sains de sexe masculin et

ceux de sexe féminin. De même, aucun effet détectable lié au sexe n’a été trouvé lors d’une analyse

pharmacocinétique de population chez des patients schizophrènes.

Tabagisme

L'analyse de population n’a pas révélé d'effet cliniquement significatif lié au tabac sur la

pharmacocinétique de l'aripiprazole.

Origine ethnique

L’évaluation pharmacocinétique de population n’a pas montré de différences liées à l’origine ethnique

sur la pharmacocinétique de l’aripiprazole.

Insuffisance rénale

Les caractéristiques pharmacocinétiques de l'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole sont similaires

chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et chez les sujets sains jeunes.

Insuffisance hépatique

Une étude en dose unique chez des sujets présentant une cirrhose hépatique de différents degrés

(Child-Pugh Classes A, B, et C) n’a pas montré d'effet significatif de l'insuffisance hépatique sur la

pharmacocinétique de l'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole. Toutefois, cette étude a inclus

seulement 3 patients avec une cirrhose du foie de Classe C, ce qui est insuffisant pour conclure sur leur

capacité métabolique.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,

toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et

de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Des effets toxicologiquement significatifs ont été observés seulement à des doses ou à des expositions

largement supérieures à la dose ou à l'exposition maximale chez l'homme, montrant que ces effets

étaient limités ou non significatifs en pratique clinique. Ces effets comprenaient une toxicité

corticosurrénalienne dose-dépendante (accumulation de pigments de lipofuscine et/ou perte de cellules

parenchymateuses) chez le rat après 104 semaines pour des doses allant de 20 à 60 mg/kg/jour (3 à 10

fois l'ASC moyenne à l'état d'

équilibre à la dose maximale recommandée chez l'homme) et une

augmentation des carcinomes corticosurrénaliens et des complexes adénomes/carcinomes

corticosurrénaliens chez la rate pour une dose à 60 mg/kg/jour (10 fois l'ASC moyenne à l'état

d'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'homme). La plus haute exposition non oncogène

chez la rate a été 7 fois l'exposition chez l'homme à la dose recommandée.

De plus, il a été observé une lithiase du cholédoque suite à la précipitation des dérivés sulfoconjugués

des métabolites hydroxy de l'aripiprazole dans la bile du singe après administration orale répétée de

doses allant de 25 à 125 mg/kg/jour (1 à 3 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose maximale

recommandée chez l'homme ou 16 à 81 fois la dose maximale recommandée chez l'homme exprimée

en mg/m²). Toutefois, les concentrations des dérivés sulfoconjugués des métabolites hydroxy de

l'aripiprazole dans la bile h

umaine à la dose la plus forte proposée, 30 mg par jour, étaient inférieurs ou

égales à 6% des concentrations biliaires retrouvées chez les singes inclus dans l'étude de 39 semaines et

étaient bien en deçà (6%) de leurs limites de solubilité in vitro.

Dans des études à dose répétée menées chez le rat et le chien juvéniles, le profil toxicologique de

l'aripprazole était comparable à celui observé chez l'animal adulte et aucune neurotoxicité ou aucun

effet indésirable sur le développement n'a été observé.

L’aripiprazole a été considéré non génotoxique sur la base des résultats d’une batterie d'études

standards de génotoxicité. L'aripiprazole n’a pas altéré la fertilité dans les études de toxicité de la

reproduction. Une toxicité sur le développement, comprenant un retard dose-dépendant de l'ossification

fœtale et d'éventuels effets tératogènes, a été observée chez les rats pour des doses correspondant à une

exposition infra-thérapeutique (basée sur l'ASC) et chez les lapins pour des doses correspondant à une

exposition é

gale à 3 et 11 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose maximale recommandée

chez l'homme. Une toxicité maternelle a été observée à des doses similaires à celles responsables de la

toxicité sur le développement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Lactose monohydraté

Cellulose microcristalline

Crospovidone

Hydroxypropylcellulose

Silice colloïdale anhydre

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Pas de conditions de conservation.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 49, 56, 98 comprimés sous plaquettes thermoformées (OPA/Alu/PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130

102 37 Prague 10

République Tchèque

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Aripiprazole Zentiva 5 mg comprimés

EU/1/15/1009/001

EU/1/15/1009/002

EU/1/15/1009/003

EU/1/15/1009/004

EU/1/15/1009/005

Aripiprazole Zentiva 10 mg comprimés

EU/1/15/1009/006

EU/1/15/1009/007

EU/1/15/1009/008

EU/1/15/1009/009

EU/1/15/1009/010

Aripiprazole Zentiva 15 mg comprimés

EU/1/15/1009/011

EU/1/15/1009/012

EU/1/15/1009/013

EU/1/15/1009/014

EU/1/15/1009/015

Aripiprazole Zentiva 30 mg comprime

EU/1/15/1009/016

EU/1/15/1009/017

EU/1/15/1009/018

EU/1/15/1009/019

EU/1/15/1009/020

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L'AUTORISATION

Date de première autorisation: 25 juin 2015

Date du dernier renouvellement : 2 juin 2020

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence

Européenne du Médicament: http://www.ema.europa.eu

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Aripiprazole Zentiva 10 mg comprimés orodispersibles

Aripiprazole Zentiva 15 mg comprimés orodispersibles

Aripiprazole Zentiva 30 mg comprimés orodispersibles

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Aripiprazole Zentiva 10 mg comprimés orodispersibles

Chaque comprimé orodispersible contient 10 mg d’aripiprazole.

Excipient à effet notoire:

Chaque comprimé contient 37 mg de lactose (sous forme de monohydraté).

Aripiprazole Zentiva 15 mg comprimés orodispersibles

Chaque comprimé orodispersible contient 15 mg d’aripiprazole.

Excipient à effet notoire:

Chaque comprimé contient 55,5 mg de lactose (sous forme de monohydraté).

Aripiprazole Zentiva 30 mg comprimés orodispersibles

Chaque comprimé orodispersible contient 30 mg d’aripiprazole.

Excipient à effet notoire:

Chaque comprimé contient 111 mg de lactose (sous forme de monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé orodispersible

Aripiprazole Zentiva 10 mg comprimés orodispersibles

Comprimé blanc à blanc cassé, rond, gravé "10" sur une face et avec une barre de cassure sur l’autre

face, d’environ 7 mm de diamètre.

La barre de cassure n’est pas destinée à briser le comprimé.

Aripiprazole Zentiva 15 mg comprimés orodispersibles

Comprimé rond, blanc à blanc cassé, plat et à bords biseautés, gravé "15" sur une face et sans inscription

sur l’autre face, d’environ 8 mm de diamètre.

Aripiprazole Zentiva 30 mg comprimés orodispersibles

Comprimé rond, blanc à blanc cassé, gravé "30" sur une face et avec une barre de cassure sur l’autre

face, d’environ 10,2 mm de diamètre.

La barre de cassure n’est pas destinée à briser le comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Aripiprazole Zentiva est indiqué dans le traitement de la schizophrénie chez les adultes et les

adolescents âgés de 15 ans ou plus.

Aripiprazole Zentiva est indiqué dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères des

troubles bipolaires de type I et dans la prévention de récidives d’épisodes maniaques chez l'adulte ayant

présenté des épisodes à prédominance maniaques et pour qui les épisodes maniaques ont répondu à un

traitement par aripiprazole (voir rubrique 5.1).

Aripiprazole Zentiva est indiqué dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères des

troubles bipolaires de type I chez l'adolescent âgé de 13 ans ou plus pour une durée allant jusque 12

semaines (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes

Schizophrénie:

La posologie initiale recommandée d’Aripiprazole Zentiva est de 10 ou 15 mg/jour avec une posologie

d’entretien de 15 mg/jour, en une seule prise, pendant ou en dehors des repas.

Aripiprazole Zentiva est efficace dans un intervalle de doses allant de 10 à 30 mg/jour. Une

augmentation de l'efficacité pour des doses supérieures à la dose quotidienne recommandée de 15 mg

n'a pas été démontrée, toutefois certains patients peuvent bénéficier d'une dose plus élevée. La dose

quotidienne maximale ne doit pas dépasser 30 mg.

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I:

La posologie initiale recommandée pour Aripiprazole Zentiva est de 15 mg une fois par jour pendant

ou en dehors des repas, en monothérapie ou en association (voir. rubrique 5.1). Certains patients

peuvent recevoir une dose plus élevée. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 30 mg.

Prévention des récidives des épisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I:

Pour la prévention des récidives d’épisodes maniaques chez des patients traités par aripiprazole en

monothérapie ou en association, le traitement sera maintenu à la même dose. La posologie quotidienne

peut être adaptée, une réduction de dose pourra être considérée en fonction de l’état clinique du patient.

Population pédiatrique

La schizophrénie chez l'adolescent âgé de 15 ans ou plus:

La dose recommandée d’Aripiprazole Zentiva est de 10 mg/jour administré lors d'un schéma en une

fois par jour pendant ou en dehors des repas. Le traitement s'initie à la dose de 2 mg (en utilisant une

forme appropriée d’aripiprazole) pendant deux jours, titrée à 5 mg pendant deux jours supplémentaires

afin d'atteindre la posologie quotidienne recommandée de 10 mg. Selon les cas, les augmentations

posologiques suivantes sont administrées par tranches de 5 mg, sans dépasser la posologie quotidienne

maximale de 30 mg (voir rubrique 5.1).

Aripiprazole Zentiva est efficace entre 10 à 30 mg/jour. Une efficacité accrue à des doses supérieures à

la dose quotidienne de 10 mg n'a pas été démontrée, même si chaque patient peut avoir un bénéfice à

une dose plus élevée.

L'utilisation d’Aripiprazole Zentiva n'est pas recommandée chez les patients schizophrènes de moins de

15 ans car les données disponibles sur la sécurité et l'efficacité sont insuffisantes (voir rubriques 4.8 et

5.1).

Episodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescent âgé de 13 ans ou plus:

La dose recommandée d’Aripiprazole Zentiva est de 10 mg/jour administré en une seule prise pendant

ou en dehors des repas. Le traitement s'initie à la dose de 2 mg (en utilisant une forme appropriée

d’aripiprazole) pendant 2 jours, titrée à 5 mg pendant 2 jours supplémentaires afin d'atteindre la

posologie quotidienne recommandée de 10 mg.

La durée du traitement doit être aussi courte que nécessaire afin de contrôler les symptômes et ne doit

pas dépasser 12 semaines. Une efficacité accrue à des doses supérieures à la dose quotidienne de 10 mg

n'a pas été démontrée et une dose quotidienne de 30 mg a été associée à une augmentation substantielle

de l'incidence des effets indésirables significatifs incluant les symptômes extrapyramidaux (SEP), la

fatigue et la prise de poids (voir rubrique 4.8). Par conséquent, des doses supérieures à 10 mg/jour

doivent être utili

sées pour des cas exceptionnels et associées à une surveillance clinique étroite (voir

rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Les patients plus jeunes présentent un risque plus élevé de développer des événements indésirables

associés à l'aripiprazole. Par conséquent, l'utilisation d’Aripiprazole Zentiva n'est pas recommandée chez

les patients de moins de 13 ans (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Irritabilité associée à un trouble autistique:

La sécurité et l'efficacité d’Aripiprazole Zentiva chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18

ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique

5.1 mais aucune recommandation posologique ne peut être faite.

Tics associés au syndrome de Gilles de la Tourette:

La sécurité et l’efficacité d’Aripiprazole Zentiva chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 18 ans

n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique 5.1

mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique

légère à modérée. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère, les données

disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations. L'administration doit se faire avec

prudence chez ces patients. Cependant, la dose quotidienne maximale de 30 mg peut être utilisée avec

précaution chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients atteints d'une insuffisance rénale.

Patients âgés

La sécurité et l'efficacité d'Aripiprazole Zentiva dans le traitement de la schizophrénie et des épisodes

maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez les patients âgés de 65 ans et plus n'a pas été

établie. En raison d'une sensibilité plus grande de cette population, une dose initiale plus faible doit être

envisagée lorsque des raisons cliniques le justifient (voir rubrique 4.4).

Sexe

Aucune adaptation posologique n’est requise chez la femme par rapport à l'homme (voir rubrique 5.2).

Fumeurs

Aucune adaptation posologique n’est requise chez les fumeurs compte tenu du métabolisme

d'aripiprazole (voir rubrique 4.5).

Ajustements posologiques liés aux interactions

Lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2D6 avec

l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit être réduite. Lorsque l'inhibiteur du CYP3A4 ou CYP2D6 est

arrêté, la dose d'aripiprazole doit alors être augmentée (voir rubrique 4.5).

Lors de l'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 avec l'aripiprazole, la dose

d'aripiprazole doit être augmentée. Lorsque l'inducteur du CYP3A4 est arrêté, la dose d'aripiprazole

doit alors être ramenée à la posologie recommandée (voir rubrique 4.5).

Mode d’administration

Aripiprazole Zentiva est utilisé par voie orale.

Le comprimé orodispersible doit être placé dans la bouche, sur la langue, où il sera rapidement dissous

dans la salive. Il peut être pris avec ou sans liquide. Une fois dans la bouche, il est difficile de retirer

intact le comprimé orodispersible. Le comprimé orodispersible étant friable, il doit être administré

immédiatement après ouverture de la plaquette. Vous pouvez également dissoudre le comprimé dans

l'eau et boire la suspension.

Les comprimés orodispersibles peuvent être utilisés comme une alternative aux comprimés chez les

patients ayant des difficultés à avaler les comprimés d' Aripiprazole Zentiva (voir rubrique 5.2).