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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
TAVLESSE 100 mg comprimés pelliculés
TAVLESSE 150 mg comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
TAVLESSE 100 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 126,2 mg de fostamatinib disodique hexahydraté, équivalent à
100 mg de fostamatinib.
Excipient(s) à effet notoire
Chaque comprimé de 100 mg contient 23 mg de sodium (provenant des excipients et du fostamatinib
disodique hexahydraté).
TAVLESSE 150 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 189,3 mg de fostamatinib disodique hexahydraté, équivalent à
150 mg de fostamatinib.
Excipient(s) à effet notoire
Chaque comprimé de 150 mg contient 34 mg de sodium (provenant des excipients et du fostamatinib
disodique hexahydraté).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
TAVLESSE 100 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés ronds d’environ 9,0 mm, biconvexes, de couleur orange foncé, portant sur une
face l’inscription «100 » et sur l’autre « R ».
TAVLESSE 150 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés ovales d’environ 7,25 mm x 14,5 mm, biconvexes, de couleur orange clair,
portant sur une face l’inscription «150 » et sur l’autre « R ».
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
TAVLESSE est indiqué pour le traitement de la thrombocytopénie immunitaire (TPI) chronique chez
les patients adultes réfractaires aux autres traitements (voir rubrique 5.1).
4.2. Posologie et mode d’administration
Le traitement par fostamatinib devrait être mis en place et poursuivi sous la surveillance d’un médecin
expérimenté dans le traitement des maladies hématologiques.
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Posologie
Le schéma posologique du fostamatinib doit être individualisé sur la base de la numération
plaquettaire du patient. La plus faible dose de fostamatinib permettant d’obtenir et de maintenir une
numération plaquettaire au moins égale à 50 000/µL doit être utilisée. Les ajustements posologiques
sont fondés sur la réponse obtenue en termes de numération plaquettaire ainsi que sur la tolérance
(voir tableau 2).
La dose initiale recommandée de fostamatinib est de 100 mg deux fois par jour.
Après l’instauration du traitement par fostamatinib, la dose peut être portée à 150 mg deux fois par
jour après 4 semaines, sur la base de la numération plaquettaire et de la tolérance. La dose quotidienne
ne doit pas excéder 300 mg.
Dose oubliée
En cas d’omission d’une prise de fostamatinib, les patients doivent prendre la dose suivante à son
heure habituelle.
Abandon du traitement
Le traitement par fostamatinib doit être abandonné au bout de 12 semaines si la numération
plaquettaire n’atteint pas un niveau suffisant pour éviter des saignements cliniquement importants.
Surveillance et modifications de la posologie
Il est recommandé d’adapter la dose de fostamatinib en fonction de la tolérance et de la numération
plaquettaire. La gestion de certains effets indésirables peut nécessiter une interruption de la dose, une
réduction de la dose, ou un abandon du traitement (voir tableaux 1 et 2).
L’hématologie clinique, la tension artérielle et les tests de la fonction hépatique doivent être surveillés
régulièrement tout au long du traitement par fostamatinib (voir rubrique 4.4) et le dosage doit être
ajusté comme indiqué dans le tableau 1. Par exemple, si, au moment de l’apparition d’un effet
indésirable, le patient prend la dose maximale, la première réduction de dose sera de 300 mg/jour à
200 mg/jour.
Tableau 1 : Schéma de réduction de la posologie
Dose quotidienne
Mode d’administration
Matin Soir
300 mg/jour 150 mg 150 mg
200 mg/jour 100 mg 100 mg
150 mg/jour 150 mg
1
---
100 mg/jour
2
100 mg
1
---
1
En cas de prise quotidienne unique, le fostamatinib doit être pris le matin.
2
Si une réduction de la dose en dessous de 100 mg/jour est nécessaire, abandonner le traitement par
fostamatinib.
Les ajustements posologiques recommandés en cas d’effets indésirables sont présentés dans le
tableau 2.
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Tableau 2 : Ajustements posologiques recommandés en cas d’effets indésirables
Effets indésirables Actions recommandées
Hypertension
Stade 1 : pression systolique
entre 130 et 139 mmHg ou
diastolique entre 80
et 89 mmHg
Instaurer un traitement par antihypertenseurs ou augmenter sa
dose chez les patients présentant un risque cardiovasculaire
accru et ajuster au besoin jusqu’à ce que la tension artérielle
(TA) soit contrôlée.
Si la TA cible n’est pas atteinte au terme de 8 semaines, réduire
la dose quotidienne de fostamatinibà la dose quotidienne
immédiatement inférieure (voir tableau 1).
Stade 2 : pression systolique à
partir de 140 mmHg ou
diastolique à partir de 90 mmHg
Instaurer un traitement par antihypertenseurs ou augmenter sa
dose et ajuster au besoin jusqu’à ce que la TA soit contrôlée.
Si la TA reste supérieure ou égale à 140/90 mmHg durant plus
de 8 semaines, réduirela dose quotidienne de fostamatinibà la
dose quotidienne immédiatement inférieure (voir tableau 1).
Si la TA reste supérieure ou égale à 160/100 mmHg durant plus
de 4 semaines malgré un traitement agressif par
antihypertenseurs, interrompre ou abandonner l’administration
de fostamatinib.
Crise hypertensive : pression
systolique supérieure
à 180 mmHg et/ou diastolique
supérieure à 120 mmHg
Interrompre ou abandonner l’administration de fostamatinib.
Instaurer un traitement par antihypertenseurs ou augmenter sa
dose et ajuster au besoin jusqu’à ce que la TA soit contrôlée. Si
la TA est ramenée en dessous de la TA cible, reprendre le
traitement par fostamatinib à la même dose quotidienne.
Si la TA atteint ou dépasse 160/100 mmHg de manière répétée
durant plus de 4 semaines malgré un traitement agressif par
antihypertenseurs, abandonner le traitement par fostamatinib.
Hépatotoxicité
Le taux d’ASAT/ALAT est
supérieur ou égal à 3 x LSN et
inférieur à 5 x LSN
Si le patient est symptomatique (par exemple : nausées,
vomissements, douleurs abdominales) :
Interrompre le traitement par fostamatinib.
Contrôler les tests de la fonction hépatique (TFH) toutes les
72 heures jusqu’à ce que les valeurs d’ALAT/ASAT ne soient
plus élevées (en dessous de 1,5 x LSN), avec une BL totale
restant inférieure à 2 x LSN.
Reprendre le traitement par fostamatinib à la dose quotidienne
immédiatement inférieure (voir tableau 1).
Si le patient est asymptomatique :
Contrôler les tests de la fonction hépatique toutes les 72 heures
jusqu’à ce que les valeurs d’ALAT/ASAT soient en dessous de
1,5 x LSN, avec une BL totale restant inférieure à 2 x LSN.
Envisager une interruption ou une réduction de la dose de
fostamatinib si les valeurs d’ALAT/ASAT et BL totale restent
dans cet intervalle (ASAT/ALAT comprise entre 3 et 5 x LSN
et BL totale restant inférieure à 2 x LSN).
En cas d’interruption, reprendre le traitement par fostamatinib à
la dose quotidienne immédiatement inférieure (voir tableau 1)
lorsque le taux d’ALAT/ASAT n’est plus élevé (en dessous de
1,5 x LSN), avec une BL totale restant inférieure à 2 x LSN.
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Effets indésirables Actions recommandées
Le taux d’ASAT/ALAT est
supérieur ou égal à 5 x LSN et
la BL totale est inférieure à
2 x LSN
Interrompre le traitement par fostamatinib.
Contrôler les TFH toutes les 72 heures :
si les valeurs d’ASAT et ALAT descendent, recommencer le
test jusqu’à ce qu’elles ne soient plus élevées (en dessous de
1,5 x LSN) avec une BL totale restant inférieure à 2 fois la
LSN; reprendre le traitement par fostamatinib à la dose
quotidienne immédiatement inférieure (voir tableau 1).
Si les valeurs d’ASAT/ALAT restent supérieures ou égales à
5 x LSN durant deux semaines ou plus, abandonner le
traitement par fostamatinib.
Le taux d’ASAT/ALAT est
supérieur ou égal à 3 x LSN et
la BL totale est supérieure à
2 x LSN
Abandonner le traitement par fostamatinib.
Taux de BL non conjuguée
(indirecte) élevé en l’absence
d’autres anomalies des Test de
la fonction hépatique (TFH)
Poursuivre le traitement par fostamatinib avec une surveillance
fréquente car une élévation isolée de la BL non conjuguée
(indirecte) peut être due à une inhibition de l’UGT1A1.
Diarrhée
Diarrhée Prendre en charge la diarrhée à l’aide de mesures d’appoint (par
exemple, modifications du régime alimentaire, hydratation
et/ou médicament antidiarrhéique) au plus tôt après l’apparition
des symptômes et jusqu’à leur disparition.
Si les symptômes deviennent sévères (grade 3 ou plus),
interrompre temporairement la prise de fostamatinib.
Si la diarrhée devient légère (grade 1), reprendre le traitement
par fostamatinib à la dose quotidienne immédiatement
inférieure (voir tableau 1).
Neutropénie
Neutropénie Si la numération absolue des neutrophiles est diminuée (NAN
inférieure à 1,0 x 10
9
/L) et reste faible après 72 heures,
interrompre temporairement le traitement par fostamatinib
jusqu’à résolution (NAN supérieure à 1,5 x 10
9
/L).
Reprendre le traitement par fostamatinib à la dose quotidienne
immédiatement inférieure (voir tableau 1).
ALAT = alanine aminotransférase ; ASAT = aspartate aminotransférase ; TA= tension artérielle; BL =
bilirubine;
LSN = limite supérieure de la normale ;
N
AN = numération absolue des neutrophiles
Populations spécifiques
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux.
Insuffisance hépatique
Le fostamatinib ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, la fonction hépatique doit
être surveillée tout au long du traitement par fostamatinib. Un ajustement du schéma posologique en
fonction de la numération plaquettaire et de la tolérance peut être nécessaire (voir tableaux 1 et 2 et
rubrique 4.4).
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés.
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Population pédiatrique
Le fostamatinib ne doit pas être utilisé chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans en raison
d’effets indésirables observés sur des os en croissance active dans des études non cliniques (voir
rubrique 5.3).
Mode d’administration
Le fostamatinib est destiné à une utilisation orale.
Les comprimés doivent être pris deux fois par jour, entiers avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).
En cas de troubles gastriques, les comprimés peuvent être pris avec de la nourriture.
4.3. Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Grossesse (voir rubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Les informations sont basées sur une population atteinte de TPI contrôlée contre placebo, sauf
indication contraire.
Hypertension
Sur l’intervalle des doses étudié chez des volontaires sains, l’effet de R406 (le principal métabolite
actif du fostamatinib) sur la TA semble dose-dépendant et varie selon les sujets. Dans la population
atteinte de TPI contrôlée contre placebo, une élévation de la tension artérielle, allant parfois jusqu’à
l’hypertension, a été observée chez les patients traités par fostamatinib. Une crise hypertensive est
survenue chez 1 patient (1 %). Les patients ayant des antécédents d’hypertension peuvent être plus
susceptibles de présenter une hypertension après la prise de fostamatinib. Dans des études cliniques,
les effets sur la tension artérielle ont disparu dans un délai d’une semaine après l’arrêt du traitement.
La tension artérielle du patient doit être surveillée toutes les deux semaines jusqu’à sa stabilité, puis à
fréquence mensuelle, et le traitement antihypertenseur doit être adapté ou instauré de manière à
permettre le maintien d’une tension artérielle contrôlée lors du traitement par fostamatinib. Si
l’élévation de la tension artérielle persiste malgré un traitement approprié, le médecin doit envisager
l’interruption, la réduction de la dose ou l’abandon du traitement par fostamatinib (voir rubrique 4.2).
Anomalies des tests de la fonction hépatique et risque d’hépatotoxicité
Dans les études contrôlées contre placebo, les essais en laboratoire présentaient des taux maximums
d’ALAT/ASAT supérieurs à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) chez 9 % des patients
recevant du fostamatinib et aucun patient recevant un placebo.
Des données éparses évoquent une augmentation du risque d’hyperbilirubinémie chez les patients
présentant des polymorphismes génétiques de l’UGT1A1, par exemple un syndrome de Gilbert. Ces
patients doivent faire l’objet de visites médicales fréquentes (voir rubrique 4.2).
Chez tous les patients, les transaminases revenaient généralement aux taux initiaux dans un délai de 2
à 6 semaines après la modification de la posologie. Pendant le traitement, le médecin doit contrôler les
tests de la fonction hépatique à une fréquence mensuelle. Si les taux d’ALAT ou ASAT dépassent
3 fois la LSN, le médecin doit gérer l’hépatotoxicité par une interruption temporaire, une réduction de
la dose ou un abandon du traitement. Une augmentation concomitante de la bilirubine totale au-delà de
2 fois la LSN doit entraîner l’abandon du traitement (voir rubrique 4.2).
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Numération formule sanguine (NFS)
Le médecin doit surveiller la NFS, notamment la numération plaquettaire, tous les mois jusqu’à
l’atteinte d’un nombre de plaquettes stable (d’au moins 50 000/µL). Par la suite, le médecin doit
continuer à surveiller régulièrement la NFS, y compris les neutrophiles.
Diarrhée
La diarrhée est l’effet indésirable le plus courant lors du traitement par fostamatinib, mais une diarrhée
sévère est survenue chez 1 % des patients. Les patients doivent être surveillés afin de déceler
l’apparition d’une diarrhée, et pris en charge à l’aide de mesures d’appoint (par exemple,
modifications du régime alimentaire, hydratation et/ou médicament antidiarrhéique) au plus tôt après
l’apparition des symptômes. Si la diarrhée devient sévère (stade 3 ou plus), l’administration de
fostamatinib doit être réduite, interrompue ou abandonnée (voir rubrique 4.2).
Neutropénie
Une neutropénie est survenue chez 7 % des patients traités par fostamatinib ; une neutropénie fébrile
est apparue chez 1 % des patients. Les patients présentant une neutropénie peuvent être plus sensibles
aux infections.
Le médecin doit contrôler chaque mois la numération absolue des neutrophiles. Le médecin doit gérer
la toxicité par l’interruption, la réduction de la dose ou l’abandon du traitement par fostamatinib (voir
rubrique 4.2).
Infections
Des infections, y compris une pneumonie et des infections de l’appareil respiratoire, ont été signalées
lors des études cliniques (voir rubrique 4.8).
Le patient doit être surveillé afin de déceler toute infection survenant pendant le traitement. Le
médecin doit évaluer le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement en cas d’infection.
Remodelage osseux
Il a été démontré in vitro que le fostamatinib ciblait non seulement la SYK mais également d’autres
tyrosine kinases qui participent au métabolisme osseux (tels que VEGFR, RET), de ce fait l’éventuelle
présence d’effets secondaires sur le remodelage osseux ou la formation osseuse reste indéterminée, en
particulier chez les patients atteints d’ostéoporose, les patients présentant des fractures ou les jeunes
adultes chez lesquels la soudure épiphysaire n’est pas encore survenue. Ces patients doivent être suivis
de plus près. Le médecin doit évaluer en profondeur le rapport bénéfice/risque de la poursuite du
traitement durant la guérison d’une fracture osseuse.
Excipients
TAVLESSE 100 mg comprimés pelliculés
Ce médicament contient 23 mg de sodium par comprimé, ce qui équivaut à 1,2 % de l’apport
alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
TAVLESSE 150 mg comprimés pelliculés
Ce médicament contient 34 mg de sodium par comprimé, ce qui équivaut à 1,7 % de l’apport
alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
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4.5. Interactions médicamenteuses ou autres formes d’interactions:
Effets d’autres médicaments sur le fostamatinib
L’utilisation concomitante de la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4 (600 mg une fois par
jour pendant 8 jours), avec une dose unique de 150 mg de fostamatinib, a entraîné une diminution de
75 % de l’aire sous la courbe (ASC) et de 59 % de la C
max
de R406.
L’utilisation concomitante du fostamatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 réduit
l’exposition à R406, ce qui peut entraîner une réduction de l’efficacité. Par conséquent, l’utilisation
concomitante du fostamatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 n’est pas recommandée.
L’utilisation concomitante du fostamatinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 augmente
l’exposition à R406 (le principal métabolite actif), ce qui peut accroître le risque d’effets indésirables.
Le patient doit être surveillé afin de déceler des réactions de toxicité au fostamatinib pouvant
nécessiter une réduction de la posologie (voir tableau 2) s’il est pris en concomitance avec des
inhibiteurs puissants du CYP3A4. En cas de traitement de courte durée par un inhibiteur puissant du
CYP3A4, par exemple par antifongique ou antibactérien, des réductions de dose peuvent s’avérer
nécessaires dès le début du traitement supplémentaire. Une division par deux de la fréquence
d’administration (c’est-à-dire de 150 mg deux fois par jour à 150 mg une fois par jour, ou de 100 mg
deux fois par jour à 100 mg une fois par jour) de fostamatinib en présence d’un inhibiteur puissant du
CYP3A4 est justifiée. Le médecin devrait envisager la reprise de la posologie de fostamatinib utilisée
avant la prise concomitante d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 deux à trois jours après l’arrêt de
l’inhibiteur.
L’utilisation concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (200 mg deux fois par
jour pendant 3,5 jours) avec une dose unique de 80 mg de fostamatinib (0,53 fois la dose de 150 mg) a
entraîné une augmentation de 102 % de l’ASC et de 37 % de la Cmax de R406.
Les médicaments suivants ont également un potentiel d’inhibition du CYP3A4 puissant en cas de
coadministration avec le fostamatinib :
bocéprévir, cobicistat, conivaptan, danoprévir et ritonavir, elvitégravir et ritonavir, jus de
pamplemousse, indinavir et ritonavir, itraconazole, kétoconazole, lopinavir et ritonavir, paritaprévir
et ritonavir et (ombitasvir et/ou dasabuvir), posaconazole, ritonavir, saquinavir et ritonavir,
télaprévir, tipranavir et ritonavir, troléandomycine, voriconazole, clarithromycine, diltiazem,
idélalisib, néfazodone, nelfinavir
L’utilisation concomitante du vérapamil, un inhibiteur modéré du CYP3A4 (80 mg trois fois par jour
pendant 4 jours) avec une dose unique de 150 mg de fostamatinib a entraîné une augmentation de
39 % de l’ASC et de 6 % de la Cmax de R406 (le principal métabolite actif).
L’augmentation du pH gastrique n’a pas d’incidence sur l’exposition à R406
La coadministration de fostamatinib avec 150 mg de ranitidine, un antagoniste des récepteurs H2 qui
augmente le pH gastrique, n’a pas eu d’incidence cliniquement significative sur l’exposition à R406.
Effets du fostamatinib sur d’autres médicaments
Substrats du CYP3A4
L’utilisation concomitante de fostamatinib peut entraîner une augmentation de l’exposition systémique
à certains médicaments substrats du CYP3A4. Les patients doivent être surveillés afin de déceler des
réactions de toxicité aux médicaments substrats du CYP3A4 pouvant nécessiter une réduction de la
dose s’ils sont pris en concomitance avec du fostamatinib.
L’utilisation concomitante de simvastatine (dose unique de 40 mg) avec deux prises par jour de
100 mg de fostamatinib a entraîné une augmentation de 64 % de l’ASC et de 113 % de la Cmax de la
9
simvastatine ainsi qu’une augmentation de 66 % de l’ASC et de 83 % de la C
max
de la simvastatine
acide.
L’utilisation concomitante de midazolam (dose unique de 7,5 mg) avec deux prises par jour de 100 mg
de fostamatinib a entraîné une augmentation de 23 % de l’ASC et de 9 % de la Cmax du midazolam.
L’utilisation concomitante d’un contraceptif hormonal combiné contenant 0,03 mg d’éthinylestradiol
avec deux prises par jour de 100 mg de fostamatinib a entraîné une augmentation de 28 % de l’ASC et
de 34 % de la Cmax.
Substrats de la BCRP et de la P-gp
L’utilisation concomitante de fostamatinib peut entraîner une augmentation des concentrations de
substrats de la P-gp (tels que la digoxine) et de la BCRP (tels que la rosuvastatine). Les toxicités de
ces médicaments doivent être surveillées étant donné qu’une réduction de la posologie peut être
nécessaire en cas d’administration concomitante avec fostamatinib. En ce qui concerne la
rosuvastatine, le passage à un autre traitement doit être envisagé et, pour la digoxine, un suivi
thérapeutique supplémentaire pourrait s’avérer nécessaire.
L’utilisation concomitante de rosuvastatine (dose unique de 20 mg) avec deux prises par jour de
100 mg de fostamatinib a entraîné une augmentation de 95 % de l’ASC et de 88 % de la Cmax de la
rosuvastatine.
L’utilisation concomitante de digoxine (0,25 mg une fois par jour) avec deux prises par jour de
100 mg de fostamatinib a entraîné une augmentation de 37 % de l’ASC et de 70 % de la Cmax de la
digoxine.
Substrats du CYP2C8
L’utilisation concomitante de fostamatinib n’a pas d’incidence sur l’exposition à des médicaments
substrats du CYP2C8. Aucun ajustement de la posologie des médicaments substrats du CYP2C8 n’est
nécessaire.
L’utilisation concomitante de pioglitazone (dose unique de 30 mg) avec deux prises par jour de
100 mg de fostamatinib a entraîné une augmentation de 18 % de l’ASC et une diminution de 17 % de
la Cmax de la pioglitazone. L’ASC et la C
max
de l’hydroxypioglitazone ont diminué respectivement de
10 % et de 9 %.
Effet sur la warfarine
Étant donné que l’inhibition de la SYK peut avoir des effets potentiels sur l’agrégation plaquettaire,
l’activité anticoagulante (par exemple, l’INR) doit être surveillée, le cas échéant, lorsque des
anticoagulants à index thérapeutique étroit, tels que la warfarine, sont administrés conjointement avec
le fostamatinib.
L’administration conjointe avec un inhibiteur de JAK, des agonistes du récepteur TPO, le rituximab et
d’autres immunomodulateurs n’a pas été étudiée.
Études in vitro
Dans les études in vitro, le fostamatinib est un inhibiteur du transporteur d’efflux de la P-gp humaine.
Le CYP3A4 et l’UGT1A9 sont impliqués dans le métabolisme de R406. R406 est un substrat de la P-
gp mais pas des autres transporteurs majeurs (OAT1/3, OCT2, OATP1B1/3, MRP2 et BCRP). R406
peut inhiber l’action du CYP3A4 et de la BCRP et induire l’action du CYP2C8. R406 n’est pas un
inhibiteur du CYP2C8 ni de l’UGT2B7.
R406 est un inhibiteur de l’UGT1A1. L’inhibition de l’UGT1A1 peut entraîner une augmentation de
la bilirubine non conjuguée en l’absence d’autres anomalies des TFH. Les patients doivent être
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surveillés afin de déceler toute réaction de toxicité aux médicaments qui sont en grande partie
métabolisés par l’UGT1A1.
Bien que R406 ne présente aucune action inhibitrice de l’UGT2B7 in vitro et soit considéré comme un
inhibiteur faible de l’UGT1A1 in vivo, son effet sur les autres UGT n’a pas été déterminé. Le potentiel
d’interaction médicamenteuse pharmacocinétique en cas de coadministration avec de
l’acétaminophène reste donc indéterminé.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au
moins un mois après la prise de la dernière dose.
Grossesse
Sur la base des résultats des études chez l’animal et de son mécanisme d’action, le fostamatinib peut
avoir des effets nocifs sur le fœtus en cas d’administration chez la femme enceinte. Les femmes
enceintes doivent être informées du risque potentiel pour un fœtus.
Les grossesses survenant pendant les études cliniques ont résulté en des naissances de nouveau-nés en
bonne santé ainsi qu’en des mort-nés et des avortements spontanés/fausses couches (voir rubriques 4.3
et 5.3).
Si une patiente tombe enceinte lors du traitement par fostamatinib, celui-ci doit être interrompu. Le
fostamatinib est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubriques 4.3 et 5.3).
Allaitement
On ne sait pas si le fostamatinib et les métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence
l’excrétion de métabolites de fostamatinib dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-
nés/nourrissons ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par
fostamatinib et durant au moins un mois après la dernière dose.
Fertilité
Il n’existe aucune donnée sur les effets du fostamatinib sur la fertilité humaine. Étant donné la
constatation de taux de grossesse réduits dans les études chez l’animal, il se peut que le fostamatinib
affecte la fertilité féminine (voir rubrique 5.3).
Les études chez l’animal n’ont révélé aucun effet indésirable sur la fertilité masculine. Étant donné
qu’il n’existe aucune preuve de potentiel mutagène ou clastogène, il n’y a pas lieu de s’inquiéter
d’anomalies congénitales médiées par le père.
4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le fostamatinib ne devrait pas avoir d’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. Le patient doit éviter de conduire des voitures ou d’utiliser des machines en cas de
sensation de vertige.
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4.8. Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Dans les études sur la TPI contrôlées contre placebo, les effets indésirables graves au médicament
comprenaient neutropénie fébrile, diarrhée, pneumonie et crise hypertensive, chacun étant survenu
chez 1 % des patients recevant du fostamatinib. En outre, les effets indésirables sévères observés chez
les patients recevant du fostamatinib comprenaient dyspnée et hypertension (2 % dans les deux cas) et
neutropénie, arthralgie, douleur thoracique, diarrhée, vertiges, néphrolithiase, douleur aux extrémités,
douleur dentaire, syncope et hypoxie (1 % chacun).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables sont présentés sur la base d’études cliniques contrôlées contre placebo et
organisés par classe de systèmes d’organes (CSO) principale pour chaque terme privilégié de
MedDRA. Les effets indésirables sont classés selon leur fréquence au sein de chaque CSO et présentés
par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10),
fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare
(< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 3 : Tableau récapitulatif des effets indésirables
Classe de systèmes
d’organes (SOC)
MedDRA
Fréquence Effets indésirables
Infections et infestations peu fréquents Pneumonie
fréquents Infection des voies aériennes supérieures, infection
de l’appareil respiratoire, bronchite, infection des
voies aériennes inférieures, infection virale des
voies aériennes supérieures
Affections hématologiques
et du système lymphatique
fréquents Neutropénie, neutropénie fébrile
Affections du système
nerveux
très fréquents Étourdissements
fréquents Dysgueusie, céphalée
Affections vasculaires Très fréquent Hypertension
peu fréquents Crise hypertensive
Affections gastro-
intestinales
très fréquents Diarrhée, nausées, selles fréquentes
fréquents Douleur abdominale haute, douleur abdominale
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
fréquents Rash, rash érythémateux, rash maculeux
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
fréquents Douleur thoracique, fatigue, syndrome grippal
Investigations très fréquents Alanine aminotransférase augmentée, aspartate
aminotransférase augmentée, pression artérielle
augmentée, pression diastolique anormale,
pression diastolique augmentée, pression
systolique augmentée, enzyme hépatique
augmentée, test hépatique anormal
fréquents Neutrophiles diminués
Description de certains effets indésirables
Les effets indésirables associés au fostamatinib les plus couramment rapportés étaient l’hypertension,
les anomalies des tests de la fonction hépatique, la diarrhée, la neutropénie et les infections.
12
Hypertension
Les augmentations de la tension artérielle étaient fonction de la dose dans les études initiales du
fostamatinib chez des sujets sains (voir rubrique 4.4). Les épisodes d’hypertension étaient réversibles
dans les jours suivant l’interruption du traitement chez ces sujets.
Dans la population atteinte de TPI contrôlée contre placebo, des effets indésirables d’hypertension ont
été signalés chez 27,5 % des patients recevant du fostamatinib et 12,5 % des patients recevant un
placebo dans les études contrôlées contre placebo. Les effets indésirables d’hypertension étaient
généralement d’intensité légère ou modérée, dont deux patients recevant du fostamatinib et un sujet
recevant un placebo ont présenté un épisode d’hypertension sévère. Les crises hypertensives ont été
signalées au titre des effets indésirables graves et sont survenues chez un patient (1 % des patients)
recevant du fostamatinib. Une modification de la dose (réduction ou interruption) a été requise chez
quatre patients recevant du fostamatinib et aucun patient sous placebo. Le médicament à l’étude a été
retiré en raison d’un effet indésirable d’hypertension chez un patient sous placebo et aucun patient
recevant du fostamatinib.
Environ 20 % des patients recevant du fostamatinib ont nécessité au moins une intervention pour des
événements d’hypertension : augmentation du traitement antihypertenseur et/ou instauration d’un
nouveau traitement antihypertenseur.
Anomalies des tests de la fonction hépatique et risque d’hépatotoxicité
Des augmentations légères à modérées des enzymes hépatiques (ALAT et ASAT) ont été observées
chez des sujets traités par fostamatinib dans les études de phase 1 chez des volontaires sains, plus
fréquemment aux doses les plus élevées de l’étude (250 mg par voie orale deux fois par jour). Ces
changements étaient légers et tous étaient réversibles (voir rubrique 4.4).
Dans la population atteinte de TPI contrôlée contre placebo, des effets indésirables liés à une élévation
de la transaminase (ALAT augmentée et ASAT augmentée) ont été signalés respectivement chez 11 %
et 9 % des patients recevant du fostamatinib. Toutes les élévations de la transaminase étaient légères
ou modérées en termes de sévérité et une modification de la dose (réduction de la dose ou interruption
du traitement) a été requise chez huit patients. Un patient a arrêté la prise de fostamatinib en raison
d’une élévation de la transaminase (ALAT augmentée) ; cet événement a été résolu après l’arrêt du
traitement.
Dans la population atteinte de TPI contrôlée contre placebo, les analyses en laboratoire présentaient
des taux maximums d’ALAT/ASAT supérieurs à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) chez
9 % des patients recevant du fostamatinib et aucun patient recevant un placebo. Les taux maximums
d’ALAT et/ou d’ASAT étaient supérieurs à 10 fois la LSN chez un patient recevant du fostamatinib.
Les transaminases augmentées sont revenues aux taux initiaux dans un délai de 2 à 4 semaines après la
modification de la posologie. Le délai médian (intervalle) jusqu’à l’apparition de taux de transaminase
augmentés était de 58 jours (43 à 127 jours) et la durée médiane (intervalle) de chaque événement était
de 14,5 jours (6 à 28 jours).
Diarrhée
Les troubles gastro-intestinaux, en particulier les événements de diarrhée non infectieuse, figuraient
parmi les effets indésirables les plus couramment observés chez les patients traités par fostamatinib
tout au long du programme de développement clinique. Les événements de diarrhée non infectieuse
sont certainement associés au traitement par fostamatinib (voir rubrique 4.4).
Dans la population atteinte de TPI contrôlée contre placebo, la diarrhée non infectieuse était le trouble
gastro-intestinal le plus couramment signalé, survenant chez 31 % des sujets recevant du fostamatinib.
Les événements de diarrhée non infectieuse étaient le plus souvent d’intensité légère à modérée. La
majorité des sujets présentant une diarrhée modérée ont reçu des antidiarrhéiques (lopéramide) afin
d’atténuer leurs symptômes. Une diarrhée sévère a été signalée chez 1 % des patients recevant du
fostamatinib pendant la période contrôlée contre placebo. Une modification de la dose (interruption ou
réduction) a été signalée chez environ 5 % des sujets recevant du fostamatinib ; toutefois, la prise du
13
médicament à l’étude a été interrompue en raison de réactions indésirables de diarrhée chez un seul
sujet recevant du fostamatinib pendant la période contrôlée contre placebo.
Environ 25 % des patients recevant du fostamatinib ont présenté une diarrhée non infectieuse au cours
des 12 premières semaines de traitement pendant la période contrôlée contre placebo. Parmi les
patients recevant du fostamatinib qui ont présenté une diarrhée modérée ou sévère, le délai médian
jusqu’à la première occurrence de diarrhée modérée ou sévère a été de 57 jours et la durée médiane
des symptômes a été d’environ 15 jours.
Neutropénie
Dans l’étude initiale de phase 1 chez l’humain, il a été observé qu’à des doses de fostamatinib plus
élevées (jusqu’à 300 mg deux fois par jour), le composant biologiquement actif du fostamatinib avait
entraîné une réduction significative des neutrophiles, laquelle s’est rapidement résorbée après l’arrêt
du traitement (voir rubrique 4.4). La rapidité du retour à la normale suggère un effet sur le
compartiment plutôt qu’un effet sur les progéniteurs. Cette incidence sur les neutrophiles a été
observée dans tous les programmes cliniques.
Dans la population atteinte de TPI contrôlée contre placebo, des effets indésirables liés à une
neutropénie ont été signalés chez 7 % des patients du groupe recevant du fostamatinib et aucun patient
du groupe sous placebo. La plupart des effets indésirables de neutropénie n’étaient pas associés à une
infection et étaient d’une sévérité légère ou modérée. Une neutropénie sévère a été signalée chez
deux patients ; dans l’un de ces deux cas, il s’agissait d’un effet indésirable grave de neutropénie
fébrile qui a été attribué à une infection inconnue. Trois patients ont nécessité une adaptation de la
posologie selon le protocole en raison d’une neutropénie et la prise du médicament à l’étude a été
arrêté en raison d’une neutropénie chez un patient. Tous les cas d’effets indésirables de neutropénie,
sauf un, se sont résorbés avant la fin de l’étude.
Dans la population atteinte de TPI contrôlée contre placebo, deux patients recevant du fostamatinib et
aucun patient sous placebo ont vu leur nombre de neutrophiles décroître jusqu’à l’intervalle ≥ 0,5 et
< 1,0 × 10
9
/L. Sept patients recevant du fostamatinib et un patient sous placebo ont vu leur nombre de
neutrophiles décroître jusqu’à l’intervalle ≥ 1,0 et < 1,5 × 109/L. Aucun patient n’a vu son nombre de
neutrophiles décroître en dessous de 0,5 × 109/L.
Infections
Dans la population atteinte de TPI contrôlée contre placebo, des effets indésirables de la catégorie des
infections ont été signalés chez 30 % des patients recevant du fostamatinib et 20 % des patients
recevant un placebo (voir rubrique 4.4). Les infections associées à l’appareil respiratoire représentaient
60 % des réactions indésirables dans le groupe recevant du fostamatinib et 40 % dans le groupe sous
placebo. Aucune infection opportuniste systémique n’a été signalée dans le programme de traitement
par fostamatinib. Les effets indésirables graves d’infections étaient rares. Les événements d’infection
grave ont inclus une pneumonie et un syndrome grippal (1 patient de chaque dans le groupe recevant
du fostamatinib) et un sepsis (1 patient dans le groupe sous placebo). Un patient du groupe sous
fostamatinib a cessé la prise du médicament à l’étude en raison d’une infection (pneumonie). La
neutropénie a rarement été associée à une infection.
Personnes âgées
Sur le nombre total de patients participant aux études cliniques du fostamatinib, 16,4 % étaient âgés de
65 ans et plus, tandis que 2,4 % étaient âgés de 75 ans et plus. En général, les effets indésirables ont
été plus fréquents chez les personnes âgées.
Parmi les patients âgés de 65 ans et plus, 6 patients (21 %) ont subi des effets indésirables graves et 5
(18 %) ont subi des effets indésirables conduisant au retrait du traitement, tandis que chez les patients
âgés de moins de 65 ans, ces chiffres étaient respectivement de 7 patients (9 %) et 5 patients (7 %).
Chez les patients âgés de 65 ans et plus qui ont reçu du fostamatinib, 11 patients (39 %) ont présenté
une hypertension contre 2 patients (18 %) recevant un placebo, tandis que chez les patients âgés de
moins de 65 ans, ces chiffres étaient de 17 patients (23 %) contre 4 patients (11 %) sous placebo.
14
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9. Surdose
Il n’y a pas d’antidote spécifique en cas de surdosage de fostamatinib et la quantité de R406 éliminée
par dialyse est négligeable. Il n’y a pas eu de cas de surdosage au cours du programme de
développement clinique. En cas de surdosage, le médecin doit surveiller attentivement le patient afin
de détecter les signes et symptômes d’effets indésirables, comme décrit à la rubrique 4.2, et traiter les
réactions par des soins de soutien.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique : Antihémorragiques, autres hémostatiques systémiques code ATC:
B02BX09
Mécanisme d’action
Le fostamatinib agit efficacement par l’intermédiaire de son principal métabolite, R406, qui est un
inhibiteur de la tyrosine kinase, dont l’action est démontrée contre la tyrosine kinase de la rate (SYK).
R406 inhibe la transduction du signal des récepteurs des cellules B et des récepteurs Fc, qui jouent un
rôle essentiel dans les réponses cellulaires médiées par les anticorps. Le métabolite R406 du
fostamatinib réduit la destruction des plaquettes médiée par les anticorps.
Efficacité et sécurité cliniques
L’efficacité et la sécurité du fostamatinib ont été démontrées dans deux études de phase III,
randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo (C788-047 et C788-048) chez des
patients adultes atteints d’un TPI persistant (3 à 12 mois depuis le diagnostic) ou chronique (plus de
12 mois depuis le diagnostic) précédemment traitée.
Études randomisées et contrôlées contre placebo
Un total de 150 patients atteints de TPI persistante ou chronique ayant répondu de manière insuffisante
à un traitement antérieur (comprenant des corticostéroïdes, des immunoglobulines, une splénectomie
et/ou des agonistes du récepteur de la thrombopoïétine) ont participé à deux études identiques, en
double aveugle et contrôlées contre placebo, menées dans différents pays.
Dans chaque étude, les patients ont été randomisés à 2 :1 entre le traitement par fostamatinib et le
placebo pendant 24 semaines ; la randomisation a été stratifiée en fonction de l’existence antérieure
d’une splénectomie et de la sévérité de la thrombocytopénie. Un traitement concomitant stable de la
TPI (glucocorticoïdes [moins de 20 mg d’équivalent prednisone par jour], azathioprine ou danazol)
était autorisé, et un traitement de sauvetage était possible, si nécessaire. Tous les patients recevaient
initialement 100 mg du à l’étude deux fois par jour (ou du placebo). Sur la base de la numération
plaquettaire et de la tolérance, l’augmentation de la dose à 150 mg deux fois par jour (ou du placebo) a
été entreprise chez 86 % des patients à la semaine 4 ou plus tard.
Les patients participant aux études contrôlées contre placebo avaient un âge médian de 54 ans
(fourchette : 20 à 88 ans ; âge médian de 57,0 ans pour C788-047 et 49,5 ans pour C788-048) et
étaient en majorité des femmes (61 %) et des personnes d’origine caucasienne (93 %). Les traitements
reçus auparavant pour la TPI étaient en nombre variable (médiane de 3, fourchette de 1 à 14), les plus
15
courants étant les corticostéroïdes (94 %), les immunoglobulines (53 %) et les agonistes du récepteur
de la thrombopoïétine (48 %). La plupart des patients présentaient un TPI chronique (93 %), avec une
durée médiane depuis le diagnostic de TPI de 8,5 ans, et 35 % avaient subi une splénectomie. Au
départ, le nombre médian de plaquettes était de 16 000/µL (dont près de la moitié [45 %] en dessous
de 15 000/µL) et 47 % recevaient un traitement stable pour la TPI. Sur les 102 patients atteints de TPI
qui recevaient du fostamatinib, 28 (27 %) étaient âgés de 65 ans et plus, tandis que 11 (11 %) étaient
âgés de 75 ans et plus.
Dans l’étude C788-047, 76 patients ont été randomisés ; 51 ont été inclus au groupe recevant du
fostamatinib et 25 au groupe sous placebo. Dans l’étude C788-048, 74 patients ont été randomisés ; 50
ont été inclus au groupe recevant du fostamatinib et 24 au groupe sous placebo. L’efficacité du
fostamatinib était fondée sur le critère principal d’une numération plaquettaire stable (au moins
50 000/µL sur au moins 4 des 6 visites effectuées entre les semaines 14 et 24). Les résultats des études
C788-047 et C788-048 sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4 : Résultats des études cliniques contrôlées contre placebo
Résultats
des études
Paramètres
statistiques
Étude C788-047 Étude C788-048 Études re
g
rou
p
ées
Population
réfractaire
6
Fosta
(N = 51)
PBO
(N = 25)
Fosta
(N = 50)
PBO
(N = 24)
Fosta
(N = 101)
PBO
(N = 49)
Fosta
(N = 72)
PBO
(N = 33)
Réponse
plaquettaire
stable
1, 2
n
(
%
)
8
(
16
)
0
(
0
)
9
(
18
)
1
(
4
)
17
(
17
)
1
(
2
)
10
(
14
)
0
(
0
)
IC à 95 %
(
5,7, 25,7
)
(
0, 0
)
(
7,4, 28,7
)
(
0, 12,2
)
(
9,5, 24,1
)
(
0, 6,0
)
(
5,9, 21,9
)
(
0,0, 0,0
)
Valeu
r
p
p
3
= 0,0471 NS
p
3
=0,0071
p
3
=0,0287
Éligible pour
C788-049
4
à
la semaine
12
5
n (%) 28 (55) 22 (88) 33 (66) 19 (79) 61 (60) 41 (84) 43 (60) 29 (88)
Étude
achevée
(
semaine 24
)
n (%) 12 (24) 1 (4) 13 (26) 2 (8) 25 (25) 3 (6) 16 (22) 1 (3)
1
Inclut tous les patients avec une numération plaquettaire et exclut les patients dont la numération plaquettaire a
été mesurée après administration d’un traitement de sauvetageaprès la semaine 10.
2
La réponse plaquettaire stable a été définie de manière prospective par une numération plaquettaire d’au moins
50 000/µL sur au moins 4 des 6 visites effectuées entre les semaines 14 et 24.
3
Valeur p du test exact de Fisher
4
C788-049 : étude de prolongation ouverte
5
Les patients qui n’ont pas répondu au traitement au terme de 12 semaines ont pu s’inscrire à l’étude de
prolongation ouverte.
6
Population de patients réfractaires définie comme le sous-groupe de patients ayant reçu trois ou plus de trois
thérapies TPI antérieures
Fosta = fostamatinib ; PBO = placebo ; NS = N’a pas fait la preuve d’une différence statistiquement significative
entre les groupes de traitement
Une première réponse au traitement (numération plaquettaire ≥ 50 000/μL) a été observée dans un
délai de 6 semaines pour la plupart des sujets répondants (11 sur 17) et dans un délai de 12 semaines
pour tous les répondants stables.
Parmi les patients présentant une réponse stable, le nombre médian de plaquettes a augmenté à
95 000/µL au cours des visites post-inclusion, avec un maximum de 150 000/µL. Un traitement de
sauvetage a été nécessaire chez 30 % des patients recevant du fostamatinib et 45 % des patients
recevant un placebo.
Au cours des études contrôlées contre placebo, des saignements sont apparus respectivement chez
29 % et 37 % des patients recevant du fostamatinib et un placebo. L’incidence des événements
indésirables (EI) liés à des saignements modérés ou sévères (16,3 % contre 9,9 %) et des événements
indésirables graves (EIG) (10,2 % contre 5,0 %) était environ deux fois plus élevée dans le groupe
placebo que dans le groupe recevant du fostamatinib. Un seul sujet traité par fostamatinib a connu un
événement de saignement sévère (contusion), tandis que trois sujets traités par placebo ont connu des
événements graves (hémorragie gastro-intestinale, ménorragie et pétéchies). En résumé, une tendance
16
à la diminution des EI liés à des saignements a été observée lors de la prise de fostamatinib par rapport
au placebo ; les différences entre les groupes n’étaient pas significatives sur un plan statistique.
Analyses par sous-groupes
Les réponses de numération plaquettaire pour les patients traités par TAVLESSE ont été analysées
plus en détail, comme indiqué au tableau 5. Les résultats sont présentés à la fois pour la population
regroupée (issue des études C788-047 et C788-048) et pour une population de patients réfractaires
définie comme le sous-groupe de patients ayant reçu au moins trois thérapies TPI antérieures. Pour
tous les paramètres de numération plaquettaire, les résultats pour la population regroupée sont
comparables à ceux de la population de patients réfractaires.
Tableau 5 : Récapitulatif des paramètres de numération plaquettaire par sous-groupe –
population de patients regroupées (C788-047 et C788-048) et population de
patients réfractaires
Paramètres
Population regroupée
Fostamatinib
N=101
Population de patients
réfractaires
Fostamatinib
N=72
Su
j
et avec une réponse plaquettaire (≥50 000/
µ
L) à la semaine 12, n (%)
Oui 23 (22,8 %) 14 (19,4 %)
N
on 78 (77,2 %) 58 (80,6 %)
Modification par rapport à la numération plaquettaire initiale (/
µ
L) à la semaine 12
Médiane 4000 3000
Fourchette (-15 000, 220 000) (-5 000, 159 000)
N
umération plaquettaire médiane (/
µ
L) au cours du temps
Médiane 22 000 16 750
Fourchette (1 000, 254 500) (1 000, 105 500)
Étude de prolongation
L’étude C788-049 est une étude de prolongation ouverte. Les patients de C788-047 et C788-048 qui
ont achevé les 24 semaines de traitement ou qui n’ont pas répondu au traitement au terme de
12 semaines ont pu intégrer cette étude. Les patients sont restés dans l’ignorance du groupe de
traitement auquel ils avaient été affectés lors de l’étude précédente (fostamatinib ou placebo), de sorte
que leur dose initiale dans la présente étude était fondée sur leur numération plaquettaire finale.
123 patients ont intégré l’étude C788-049, dont 44 avaient précédemment fait partie du groupe sous
placebo et 79 du groupe recevant du fostamatinib.
Permutation avec le placebo Dans une analyse définie ultérieurement, les 44 sujets traités par placebo
dans l’étude précédente ont fait l’objet d’une analyse visant à déceler une réponse stable au
fostamatinib (sur les 24 premières semaines de l’étude), leurs résultats sous placebo servant de
comparateur à la mesure objective. Dix de ces sujets (22,7 %) (dont un seul sujet ayant répondu au
placebo dans l’étude précédente) réunissaient les critères d’une réponse stable. Par conséquent, la
différence entre la réponse au fostamatinib et au placebo était de 20,5 % (IC à 95 % = 8,5-32,4).
Prolongation : Parmi les patients ayant obtenu une réponse stable dans les études C788-047, C788-
048 et C788-049, 18 ont conservé un nombre de plaquettes au moins égal à 50 000/µL pendant
12 mois ou plus.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec le fostamatinib dans tous les sous-groupes de la population
pédiatrique pour le traitement de la thrombocytopénie chez les patients atteints de thrombocytopénie
immunitaire (TPI) chronique ayant répondu de manière insuffisante à un traitement antérieur (par
exemple aux corticostéroïdes) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage
pédiatrique).
17
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après l’administration orale, le promédicament fostamatinib est rapidement converti en son métabolite
actif R406, probablement par des enzymes au niveau de l’intestin.
Après l’administration orale de fostamatinib, la biodisponibilité absolue moyenne de R406 était de
55 % avec une forte variabilité (fourchette de 30 à 85 %). Le T
max
médian de R406 est d’environ
1,5 heure (fourchette de 1 à 4 heures). Des teneurs négligeables en fostamatinib ont été trouvées dans
le plasma.
Après une dose orale unique de 150 mg de fostamatinib, les valeurs estimées de l’exposition moyenne
(± écart type [ET]) à R406 s’élèvent à 550 (± 270) ng/mL pour la C
max
et 7080 (± 2 670) ng/mL pour
l’ASC. L’exposition à R406 est approximativement proportionnelle à la dose jusqu’à 200 mg
deux fois par jour (1,3 fois la dose de 150 mg). R406 s’accumule selon un facteur de 2 à 3 environ en
cas de dosage deux fois par jour à 100-160 mg (0,67 à 1,06 fois la dose de 150 mg).
Distribution
Le fostamatinib est fortement lié aux protéines plasmatiques (98,3 % dans le plasma humain) et se
distribue de manière réversible dans les cellules sanguines. Le volume moyen de distribution (± ET) à
l’état d’équilibre de R406 est de 256 (± 92) L.
Métabolisme
Le fostamatinib est métabolisé au niveau de l’intestin par la phosphatase alcaline en son principal
métabolite actif, R406. R406 est largement métabolisé, principalement par voie d’oxydation médiée
par le CYP450 (par le CYP3A4) et de glucuronidation (par l’UPD-glucuronosyltransférase
[UGT]1A9). R406 est la fraction prédominante dans la circulation systémique et une exposition
minimale aux métabolites de R406 a été observée.
Élimination/Excrétion
Chez l’être humain, la demi-vie terminale moyenne (± ET) de R406 est d’environ 15 (± 4,3) heures.
Environ 20 % de la radioactivité administrée a été récupérée dans l’urine, principalement sous la
forme d’un N-glucuronide de R406. L’élimination rénale de la substance mère était faible. La
radioactivité résiduelle (~ 80 %) a été récupérée dans les fèces, essentiellement représentée par les
deux principaux métabolites de R406.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique de R406 est linéaire et l’exposition est approximativement proportionnelle à la
dose jusqu’à 200 mg deux fois par jour (1,3 fois la dose de 150 mg). R406 s’accumule selon un facteur
de 2 à 3 environ en cas de dosage deux fois par jour à 100-160 mg (0,67 à 1,06 fois la dose de
150 mg).
Interaction avec les denrées alimentaires
La prise du fostamatinib conjointement avec un repas riche en calories et en lipides (apportant environ
150, 250 et 500-600 calories issues respectivement de protéines, de glucides et de lipides) a entraîné
une augmentation de 23 % de l’ASC et de 15 % de la C
max
de R406, ce qui indique que le fostamatinib
peut être administré avec ou sans nourriture.
18
Populations spécifiques
Les analyses pharmacocinétiques menées sur la population n’indiquent pas de différence pour le
fostamatinib en fonction de l’âge, du sexe, race/ethnicité.
La pharmacocinétique du fostamatinib n’est pas modifiée chez les sujets présentant une insuffisance
rénale (clairance de la créatinine [CLcr] comprise entre 30 et 50 mL/min, estimée par la formule de
Cockcroft et Gault et maladie rénale terminale nécessitant une dialyse) ou une insuffisance hépatique
(classes A, B et C du score de Child-Pugh).
5.3. Données de sécurité préclinique
Dans deux études de 4 semaines du fostamatinib chez le rat (avec des sels de calcium et de sodium),
une chondrodystrophie de la tête fémorale a été observée chez certains animaux des groupes recevant
la dose la plus élevée (qui étaient encore juvéniles/jeunes au cours de l’intervalle de traitement) et
n’était pas totalement résolue à la fin de la période de récupération.
Dans une étude d’1 mois sur des lapins juvéniles, le fostamatinib a produit une dysplasie du cartilage
de conjugaison au niveau du fémur proximal et de l’articulation fémoro-tibiale et une cellularité
réduite de la moelle osseuse fémorale et sternale, à 30 et 60 mg/kg/jour. Une augmentation des
follicules ovariens dégénérés/nécrosés a été observée chez les femelles à tous les niveaux de posologie
du fostamatinib (y compris à 10 mg/kg/jour). Les changements observés dans le cartilage de
conjugaison et les ovaires évoquent un effet anti-angiogénique.
Dans une étude de 2 ans menée chez la souris, le fostamatinib ne s’est pas révélé cancérogène
lorsqu’administré quotidiennement par gavage oral à des doses allant jusqu’à 500/250 mg/kg/jour et
ne s’est pas révélé cancérogène chez le rat lorsqu’il était administré par gavage oral à 45 mg/kg/jour.
Le fostamatinib et son principal métabolite actif (R406) ne se sont pas révélés mutagènes au test de la
mutation bactérienne inverse in vitro (test d’Ames) ni clastogènes au test d’aberrations
chromosomiques sur lymphocytes humains in vitro ni au test du micronoyau in vivo sur moelle
osseuse de souris.
Les études chez l’animal n’ont révélé aucun effet indésirable sur la fertilité masculine. Étant donné
qu’il n’existe aucune preuve de potentiel mutagène ou clastogène, il n’y a pas lieu de s’inquiéter
d’anomalies congénitales médiées par le père. Dans une étude sur la fertilité lors de la prise de
fostamatinib par voie orale, aucune incidence n’a été observée sur les paramètres relatifs à
l’accouplement (par exemple, le délai précédant l’accouplement, la capacité de reproduction), aux
analyses des spermatozoïdes (par exemple, le nombre et la motilité) et au poids des organes (par
exemple, le poids d’une paire de testicules) chez les rats mâles recevant des doses allant jusqu’à
40 mg/kg/jour. Cette dose entraîne une ASC de R406 environ 3,8 fois supérieure à celle de la dose
maximale recommandée chez l’homme (DMRH). L’ensemble des paramètres relatifs à
l’accouplement et à la fécondité chez le rat femelle n’ont pas été affectés par des doses allant jusqu’à
11 mg/kg/jour. Cette dose entraînerait une ASC de R406 similaire à celle de la DMRH. Une légère
diminution des taux de grossesse et une augmentation des pertes post-implantation ont été observées à
25 mg/kg/jour. Cette dose entraînerait une ASC de R406 2,6 fois supérieure à celle de la DMRH.
Dans les études sur la reproduction animale, l’administration du fostamatinib à des rates et des lapines
enceintes au moment de l’organogenèse a provoqué des effets négatifs sur le développement, y
compris une mortalité embryo-fœtale (perte post-implantation), des altérations de la croissance (faibles
poids fœtaux) et des anomalies structurelles (variations et malformations) à des expositions de la mère
(ASC) environ 0,3 et 10 fois égales à l’exposition humaine à la dose maximale recommandée chez
l’homme (DMRH).
Une légère diminution des taux de grossesse et une augmentation des pertes post-implantation ont été
observées chez les rats femelles. Des études non cliniques ont établi que l’administration du
fostamatinib pendant la grossesse peut accroître le risque de perte embryonnaire, ralentir la croissance
et favoriser des malformations spécifiques du rein (y compris l’agénésie) et des tissus urogénitaux
19
associés (par exemple l’urètre) ainsi que des variations/malformations affectant les principaux
vaisseaux et le développement du squelette. Ces effets sont cohérents avec les cibles connues du
fostamatinib, y compris les kinases SYK (cible), VEGFR-2 (hors cible) et RET (hors cible). Sur la
base des études non cliniques, il ne devrait pas y avoir de problème latent en ce qui concerne la
fertilité féminine après le retrait du fostamatinib.
Chez les rates et les lapines enceintes, il a été constaté que R406 traversait le placenta. En général, les
concentrations de R406 dans le plasma maternel étaient supérieures aux concentrations de R406 dans
le plasma fœtal.
Chez les rongeurs, R406 a été détecté dans le lait maternel à des concentrations de 5 à 10 fois
supérieures à celles du plasma maternel.
6. INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Noyau du comprimé
Mannitol
Hydrogénocarbonate de sodium
Glycolate d’amidon sodique (type A)
Povidone (K30)
Stéarate de magnésium
Pelliculage
Poly(alcool vinylique)
Dioxyde de titane
Macrogol (3350)
Talc
Oxyde de fer jaune
Oxyde de fer rouge
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
5 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon
soigneusement fermé.
6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon blanc en polyéthylène haute densité (PE-HD) muni d’un opercule d’inviolabilité en aluminium
et d’un bouchon de polypropylène (PP) blanc avec sécurité enfant, ainsi que deux capsules de
dessiccant blanches et opaques en PE-HD contenant du gel de silice.
Boîtes de 30 et 60 comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
20
6.6. Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Instituto Grifols, S.A.
Can Guasc, 2 - Parets del Vallès
08150 Barcelona - Espagne
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
TAVLESSE 100 mg comprimés pelliculés
EU/1/19/1405/001
TAVLESSE 150 mg comprimés pelliculés
EU/1/19/1405/002
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 09 janvier 2020
Date du dernier renouvellement :
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site web de l'Agence européenne
des médicaments http://www.ema.europa.eu
21
ANNEXE II
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS CONCERNANT LA DÉLIVRANCE ET
L’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION
DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS POUR UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
22
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Instituto Grifols, S.A.
Can Guasc, 2 - Parets del Vallès
08150 Barcelona –Espagne
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS CONCERNANT LA DÉLIVRANCE ET
L’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des PSUR pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS POUR UNE UTILISATION SÛRE ET EFFICACE
DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou
lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
23
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
24
A. ÉTIQUETAGE
25
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
TAVLESSE 100 mg comprimés pelliculés
fostamatinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 126,2 mg de fostamatinib disodique hexahydraté, équivalent à
100 mg de fostamatinib.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
60 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Ne pas enlever les capsules de dessiccant.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon soigneusement
fermé.
26
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Instituto Grifols, S.A.
Can Guasc, 2 - Parets del Vallès
08150 Barcelona - Espagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1405/001 (100 mg comprimés pelliculés)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
TAVLESSE 100 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
27
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTIQUETTE DU FLACON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
TAVLESSE 100 mg comprimés pelliculés
fostamatinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 126,2 mg de fostamatinib disodique hexahydraté, équivalent à
100 mg de fostamatinib.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
60 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Ne pas enlever les capsules de dessiccant.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon soigneusement
fermé.
28
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Instituto Grifols, S.A.
Can Guasc, 2 - Parets del Vallès
08150 Barcelona - Espagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1405/001 (100 mg comprimés pelliculés)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
29
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
TAVLESSE 150 mg comprimés pelliculés
fostamatinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 189,3 mg de fostamatinib disodique hexahydraté, équivalent à
150 mg de fostamatinib.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
60 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Ne pas enlever les capsules de dessiccant.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon soigneusement
fermé.
30
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Instituto Grifols, S.A.
Can Guasc, 2 - Parets del Vallès
08150 Barcelona - Espagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1405/002 (150 mg comprimés pelliculés)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
TAVLESSE 150 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
31
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTIQUETTE DU FLACON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
TAVLESSE 150 mg comprimés pelliculés
fostamatinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 189,3 mg de fostamatinib disodique hexahydraté, équivalent à
150 mg de fostamatinib.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
60 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
Ne pas enlever les capsules de dessiccant.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon soigneusement
fermé.
32
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Instituto Grifols, S.A.
Can Guasc, 2 - Parets del Vallès
08150 Barcelona - Espagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/19/1405/002 (150 mg comprimés pelliculés)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
33
B. NOTICE
34
Notice: Information du patient
TAVLESSE 100 mg comprimés pelliculés
TAVLESSE 150 mg comprimés pelliculés
fostamatinib disodique hexahydraté
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Cela s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce que TAVLESSE et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre TAVLESSE
3. Comment prendre TAVLESSE
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver TAVLESSE
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que TAVLESSE et dans quels cas est-il utilisé
Qu’est-ce que TAVLESSE ?
TAVLESSE contient la substance active fostamatinib. Il cible en particulier une enzyme appelée
tyrosine kinase de la rate, qui joue un rôle important dans la destruction des plaquettes. TAVLESSE
limite ainsi la destruction des plaquettes par le système immunitaire et accroît le nombre de plaquettes
dans l’organisme. Cela contribue à réduire le risque d’hémorragies sévères.
Dans quels cas TAVLESSE est-il utilisé ?
TAVLESSE est utilisé pour traiter les adultes ayant un faible nombre de plaquettes en raison d’une
thrombocytopénie immunitaire (TPI) chronique lorsqu’un traitement antérieur de la TPI n’a pas
suffisamment bien fonctionné. La TPI est une maladie auto-immune, dans laquelle l’organisme attaque
son propre système immunitaire et détruit les plaquettes du sang. Les plaquettes contribuent à la
coagulation et à l’arrêt des saignements.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre TAVLESSE
Ne prenez jamais TAVLESSE
si vous êtes allergique au fostamatinib ou à l’un des autres composants de ce médicament
(mentionnés à la rubrique 6)
si vous êtes enceinte.
Avertissements et précautions
Avant de prendre TAVLESSE, informez votre médecin ou votre pharmacien de votre état médical, en
particulier si vous :
avez une tension artérielle élevée
avez des problèmes hépatiques
êtes enceinte ou projetez de le devenir
allaitez ou projetez d’allaiter.
35
Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous présentez
l’un des symptômes suivants pendant que vous prenez ce médicament :
si vous présentez une tension artérielle élevée (hypertension). L’apparition ou l’aggravation de
l’hypertension est courante chez les personnes traitées par TAVLESSE et peut être sévère.
Votre médecin vérifiera régulièrement votre tension artérielle durant le traitement par ce
médicament. Si nécessaire, votre médecin peut vous prescrire un médicament pour la tension
artérielle ou modifier votre traitement actuel pour la tension artérielle. Informez votre médecin
ou pharmacien en cas de maux de tête, de confusion mentale, de vertiges, de douleurs
thoraciques ou d’essoufflement
si votre peau et vos yeux paraissent jaunâtres (jaunisse) ou si vous avez des douleurs et un
gonflement au niveau de l’abdomen, un gonflement au niveau des jambes et des chevilles, des
démangeaisons de la peau, une urine anormalement sombre, des selles claires, sanguinolentes
ou goudronneuses, une fatigue chronique, se sentir ou être malade de l’estomac, et une perte
d’appétit. Les analyses sanguines de la fonction hépatique sont fréquemment modifiées lors de
la prise de ce médicament. Cela peut être un symptôme de problèmes du foie. Des problèmes
hépatiques, éventuellement graves, peuvent survenir. Votre médecin effectuera régulièrement
des analyses sanguines pour vérifier le bon fonctionnement de votre foie pendant le traitement
par ce médicament
si vous avez de la diarrhée. La diarrhée est courante chez les personnes traitées par ce
médicament et peut être sévère. Informez votre médecin ou votre pharmacien si une diarrhée
survient pendant le traitement par ce médicament. Votre médecin peut recommander des
changements dans votre régime alimentaire, de boire plus d’eau ou vous prescrire un
médicament antidiarrhéique pour limiter vos symptômes
si vous avez une fièvre élevée (signe d’une infection grave), des frissons, des nausées ou que
vous vous sentez généralement souffrant(e). Votre médecin procédera régulièrement à des
analyses de sang pour vérifier votre numération de globules blancs et vous pourrez être
informé(e) d’une diminution de votre nombre de globules blancs (neutropénie). Les diminutions
du nombre de globules blancs sont courantes avec ce médicament et peuvent être sévères. Cela
peut accroître votre risque d’infection, y compris d’infections graves.
Enfants et adolescents
TAVLESSE ne doit pas être utilisé chez les patients âgés de moins de 18 ans. Ce médicament n’a pas
fait l’objet d’études pour cette tranche d’âge.
Autres médicaments et TAVLESSE
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
La prise de TAVLESSE avec certains autres médicaments peut avoir une incidence sur le mode
d’action de ces derniers et les autres médicaments peuvent influencer le mode d’action de
TAVLESSE.
En particulier, informez votre médecin si vous prenez l’un des médicaments figurant dans la liste
suivante :
dukétoconazole, ce médicament est généralement utilisé pour traiter les infections fongiques
de la rifampicine, ce médicament est généralement utilisé pour traiter les infections bactériennes
de la simvastatine et de la rosuvastatine, ces médicaments sont généralement utilisés pour traiter
un taux de cholestérol élevé
de la digoxine, ce médicament est généralement utilisé pour traiter différentes maladies
cardiaques telles que la fibrillation auriculaire, le flutter auriculaire et l’insuffisance cardiaque
du midazolam, ce médicament est généralement utilisé pour la sédation ou pour traiter l’anxiété
des anticoagulants, ces médicaments sont généralement utilisés pour prévenir la formation de
caillots sanguins
dunelfinavir, ce médicament est généralement utilisé pour traiter l’infection par le VIH
du vérapamil, ce médicament est généralement utilisé pour traiter différentes affections
cardiaques telles que l’hypertension
36
de la ranitidine, ce médicament est généralement utilisé pour traiter les aigreurs d’estomac
de l’éthinylestradiol, ce médicament est généralement utilisé pour la contraception
de la pioglitazone, ce médicament est généralement utilisé pour traiter le diabète de type 2.
Grossesse, allaitement et fertilité
Grossesse
TAVLESSE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il peut engendrer des effets nocifs ou des
anomalies congénitales chez l’enfant à naître.
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou si vous prévoyez une grossesse, demandez
conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Si vous êtes une femme en capacité de procréer, vous devez utiliser une contraception fiable pendant
que vous prenez TAVLESSE et continuer à utiliser une contraception fiable pendant au moins un mois
après la prise de la dernière dose.
Contactez immédiatement votre médecin si vous tombez enceinte pendant le traitement par ce
médicament.
Allaitement
TAVLESSE n’est pas recommandé pendant l’allaitement. Vous ne devriez pas allaiter au cours du
traitement par TAVLESSE et durant au moins un mois après la prise de la dernière dose.
Si vous allaitez ou si vous prévoyez d’allaiter, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant
de prendre ce médicament.
Fertilité
TAVLESSE peut affecter la capacité d’une femme à être enceinte et à avoir un enfant. Adressez-vous
à votre médecin si cela vous préoccupe. Il n’y a pas d’incidence sur la fertilité masculine.
TAVLESSE contient du sodium
[TAVLESSE 100 mg comprimés pelliculés] Ce médicament contient 23 mg de sodium (composant
principal du sel de cuisson/de table) par comprimé. Cela équivaut à 1,2 % de l’apport alimentaire
quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.
[TAVLESSE 150 mg comprimés pelliculés] Ce médicament contient 34 mg de sodium (composant
principal du sel de cuisson/de table) par comprimé. Cela équivaut à 1,7 % de l’apport alimentaire
quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.
3. Comment prendre TAVLESSE
Quelle posologie prendre ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Avant le début du traitement, votre médecin mesurera votre nombre de plaquettes.
La dose recommandée de TAVLESSE est de 100 mg deux fois par jour (un comprimé de 100 mg).
Toutefois, votre médecin vérifiera votre nombre de plaquettes pendant le traitement par TAVLESSE et
peut modifier votre dose au besoin.
Après le début du traitement par TAVLESSE, la dose peut être portée à 150 mg deux fois par jour
(un comprimé de 150 mg) en fonction du nombre de plaquettes et de votre tolérance du médicament.
La dose quotidienne ne doit pas excéder 300 mg (deux comprimés de 150 mg).
37
Si vous ne répondez pas au traitement par fostamatinib, votre médecin arrêtera le traitement.
Si vous avez des problèmes de foie ou une tension artérielle élevée, votre médecin peut commencer le
traitement à une dose plus faible.
Si vous souffrez d’effets indésirables graves (tels qu’une tension artérielle élevée, des problèmes de
foie, des diarrhées ou une diminution du nombre de globules blancs), votre médecin peut réduire votre
dose ou interrompre votre traitement temporairement ou définitivement.
Comment prendre TAVLESSE ?
Avalez les comprimés entiers avec de l’eau.
TAVLESSE peut être pris avec de la nourriture ou entre les repas.
En cas de troubles gastriques, prenez les comprimés avec de la nourriture.
Si vous êtes malade
En cas de vomissements survenant à n’importe quel moment après la prise de TAVLESSE, ne prenez
pas de comprimé supplémentaire. Prenez la dose suivante à son heure habituelle.
Si vous avez pris plus de TAVLESSE que vous n’auriez dû
Si vous prenez trop de TAVLESSE, contactez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien ou
rendez-vous aux urgences de l’hôpital le plus proche.
Si vous oubliez de prendre TAVLESSE
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre. Prenez la
dose suivante à son heure habituelle.
Si vous arrêtez de prendre TAVLESSE
Il est important de prendre TAVLESSE aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit. N’arrêtez
la prise de ce médicament que si votre médecin vous l’indique.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves
TAVLESSE peut engendrer des effets indésirables graves. Informez immédiatement votre médecin si
vous présentez l’un des effets indésirables graves suivants, que ce soit pour la première fois ou s’ils
s’aggravent (voir également la rubrique 2):
fièvre élevée. La fièvre est associée à de faibles taux de globules blancs (neutropénie fébrile) ou
à une infection
diarrhée
infection et inflammation des poumons (pneumonie). Les symptômes comprennent une
sensation d’essoufflement, des douleurs thoraciques et la production de mucus décoloré
jaunisse, douleurs et gonflement au niveau de l’abdomen, gonflement au niveau des jambes et
des chevilles, démangeaison de la peau, urine anormalement sombre, selles claires,
sanguinolentes ou goudronneuses, fatigue chronique, se sentir ou être malade de l’estomac,
perte d’appétit. Ces symptômes peuvent être liés à des problèmes de foie
forte augmentation de la tension artérielle, qui peut conduire à un accident vasculaire cérébral
(crise hypertensive). Les symptômes sont des maux de tête, une confusion mentale, des vertiges.
38
Autres effets indésirables
Outre les effets indésirables graves mentionnés ci-dessus, vous pouvez également présenter d’autres
effets indésirables.
Très fréquents (pouvant toucher plus d’une personne sur 10):
troubles gastro-intestinaux tels que diarrhée, se sentir ou être malade de l’estomac et selles
fréquentes
tension artérielle élevée
tests sanguins anormaux de la fonction hépatique
vertiges
Fréquent (pouvant toucher jusqu’à une personne sur 10):
faible nombre de globules blancs ou neutropénie
douleur à l’estomac
douleur dans la poitrine
fatigue
états grippaux
infections du nez et de la gorge, telles qu’un mal de gorge et un rhume ordinaire
infection de la trachée, telle qu’une bronchite
changements de la perception du goût
éruption cutanée
maux de tête
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver TAVLESSE
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
température. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon
soigneusement fermé.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur le flacon après
«EXP». La date de péremption correspond au dernier jour du mois indiqué.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
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6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient TAVLESSE
- La substance active est le fostamatinib disodique hexahydraté.
TAVLESSE 100 mg comprimés pelliculés
TAVLESSE 150 mg comprimés pelliculés
- Les autres composants sont :
mannitol, hydrogénocarbonate de sodium, glycolate d’amidon sodique (type A), povidone
(K30), stéarate de magnésium. Voir la section 2.
pelliculage: poly(alcool vinylique), dioxyde de titane, macrogol (3350), talc, oxyde de fer
jaune, oxyde de fer rouge
Comment se présente TAVLESSE et contenu de l’emballage extérieur ?
TAVLESSE 100 mg comprimés pelliculés
Le comprimé pelliculé est rond, avec deux faces bombées et un pelliculage orange foncé. Les
comprimés portent sur une face l’inscription « R » et sur l’autre « 100 ».
Disponible en flacons de 30 et de 60 comprimés pelliculés. Chaque flacon contient deux capsules de
dessiccant.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
TAVLESSE 150 mg comprimés pelliculés
Le comprimé pelliculé est ovale, avec deux faces bombées et un pelliculage orange clair. Les
comprimés portent sur une face l’inscription « R » et sur l’autre «150 ».
Disponible en flacons de 30 et de 60 comprimés pelliculés. Chaque flacon contient deux capsules de
dessiccant.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Instituto Grifols, S.A.
Can Guasc, 2 - Parets del Vallès
08150 Barcelona - Espagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
AT/BE/BG/CY/EE/EL/ES/HR/HU/IE/LV/
LT/LU/MT/NL/RO/SI/SK
Instituto Grifols, S.A.
Tel: +34 93 571 01 00
CZ
Grifols S.R.O.
Tel: +4202 2223 1415
DE
Grifols Deutschland GmbH
Tel: +49 69 660 593 100
DK/FI/IS/NO/SE
Grifols Nordic AB
Tel: +46 8 441 89 50
FR
Grifols France
Tél: +33 (0)1 53 53 08 70
IT
Grifols Italia S.p.A.
Tel: +39 050 8755 113
PL
Grifols Polska Sp. z o. o.
Tel: +48 22 378 85 60
PT
Grifols Portugal, Lda.
Tel: +351 219 255 200
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est .
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments : https://www.ema.europa.eu/en
