ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

ADCIRCA 20 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de tadalafil.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient 233 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimés pelliculés oranges en forme d'amande, de 12,09 mm x 7,37 mm, avec l’inscription

« 4467 » sur l’une des faces.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Adultes

Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez les adultes en classe fonctionnelle II

et III selon la classification de l’OMS, afin d’améliorer la capacité à l’effort (voir rubrique 5.1).

L’efficacité a été démontrée dans l’HTAP idiopathique et dans l’HTAP associée à une connectivite.

Population pédiatrique

Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez les patients pédiatriques âgés de

2 ans et plus en classe fonctionnelle II et III selon la classification de l’OMS.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié et contrôlé uniquement par un médecin expérimenté dans la prise en

charge des patients présentant une hypertension pulmonaire.

Posologie

Adultes

La posologie recommandée est de 40 mg (deux comprimés pelliculés de 20 mg) en une prise

quotidienne.

Population pédiatrique âgée de 2 ans à 17 ans

Les doses recommandées en une prise quotidienne chez les patients pédiatriques sont fonction de l’âge

et du poids tel que présentées ci-dessous.

Âge et/ou poids du patient pédiatrique

Dose quotidienne recommandée et schéma posologique

Âge ≥ 2 ans

Poids corporel ≥ 40 kg

Poids corporel < 40 kg

40 mg (deux comprimés de 20 mg) en une prise quotidienne

20 mg (un comprimé de 20 mg ou 10 mL de suspension

buvable 2 mg/mL de tadalafil*) en une prise quotidienne

* La suspension buvable est disponible pour l’administration aux patients pédiatriques nécessitant une

dose de 20 mg et ne pouvant pas avaler les comprimés.

Aucune donnée de pharmacocinétique ou d’efficacité n’est disponible à partir d’essais cliniques chez

les patients âgés de moins de 2 ans. La posologie adaptée d’ADCIRCA n’a pas été déterminée chez les

enfants âgés de 6 mois à < 2 ans. Par conséquent, ADCIRCA n’est pas recommandé dans cette tranche

d’âge.

Retard de prise, dose oubliée ou vomissement

Si la prise d’ADCIRCA est retardée mais peut encore être administrée le jour même, la dose doit être

prise sans modifier ensuite le calendrier d’administration des doses suivantes. Les patients ne doivent

pas prendre une dose supplémentaire en cas d’oubli d’une dose.

Les patients ne doivent pas prendre une dose supplémentaire en cas de vomissement.

Population particulière

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés.

Insuffisance rénale

Adultes et population pédiatrique (âgée de 2 à 17 ans) pesant au moins 40 kg

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée, une posologie initiale de 20 mg, une

fois par jour, est recommandée. Selon l’efficacité et la tolérance individuelle, la posologie peut être

augmentée jusqu’à 40 mg une fois par jour. L’utilisation du tadalafil n’est pas recommandée chez les

patients atteints d’insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique (âgée de 2 à 17 ans) pesant moins de 40 kg

Chez les patients pesant moins de 40 kg et atteints d’insuffisance rénale légère à modérée, une

posologie initiale de 10 mg une fois par jour est recommandée. Selon l’efficacité et la tolérance

individuelle, la posologie peut être augmentée jusqu’à 20 mg une fois par jour. L’utilisation du

tadalafil n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (voir

rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Adultes et population pédiatrique (âgée de 2 à 17 ans) pesant au moins 40 kg

L’expérience clinique étant limitée chez les patients atteints de cirrhose hépatique légère à modérée

(Child-Pugh, classes A et B), une posologie initiale de 20 mg une fois par jour peut être envisagée.

Population pédiatrique (âgée de 2 à 17 ans) pesant moins de 40 kg

Chez les patients pesant moins de 40 kg et atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée, une

posologie initiale de 10 mg une fois par jour peut être envisagée.

Quel que soit l’âge du patient, une évaluation individuelle attentive du rapport bénéfice/risque est

préconisée si le tadalafil est prescrit. Les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-

Pugh, classe C) n’ont pas été étudiés et par conséquent l’administration de tadalafil n’est pas

recommandée dans ces cas (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique âgée de moins de 2 ans

La posologie et l’efficacité d’ADCIRCA n’ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de

2 ans. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1.

Mode d’administration

ADCIRCA est à prendre par voie orale.

Les comprimés pelliculés doivent être avalés en entiers avec de l'eau, avec ou sans nourriture.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Infarctus du myocarde récent, durant les 90 jours suivant l’épisode aigu.

Hypotension sévère (< 90/50 mmHg).

Lors des essais cliniques, il a été montré que le tadalafil potentialisait l'effet hypotenseur des dérivés

nitrés. Cet effet résulterait de l’action conjuguée des dérivés nitrés et du tadalafil sur la GMPc et la

formation de monoxyde d’azote. L’administration de tadalafil est donc contre-indiquée chez les

patients qui reçoivent des dérivés nitrés quelle que soit la forme d’administration (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante d’inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (IPDE5), tels que le

tadalafil, avec les stimulateurs de la guanylate cyclase, tels que le riociguat, est contre-indiquée en

raison du risque d’hypotension symptomatique (voir rubrique 4.5).

Patients ayant une perte de la vision d’un œil liée à une neuropathie optique ischémique antérieure non

artéritique (NOIAN), que cet événement ait été associé ou non à une exposition antérieure à un

inhibiteur de la PDE5 (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Atteintes cardiovasculaires

Les pathologies cardiovasculaires suivantes étaient des critères de non-inclusion dans les essais

cliniques menés dans l’HTAP :

- valvulopathie aortique et mitrale cliniquement significative

- péricardite constrictive

- cardiomyopathie restrictive ou congestive

- dysfonction ventriculaire gauche significative

- arythmie grave et non contrôlée

- coronaropathie symptomatique

- hypertension systémique non contrôlée.

Dans la mesure où il n’existe pas de données cliniques sur la tolérance du tadalafil chez les patients

présentant de telles pathologies, l’utilisation de tadalafil n’est pas recommandée.

Les vasodilatateurs pulmonaires peuvent induire une aggravation cardiovasculaire en cas de maladie

veino-occlusive pulmonaire. En l’absence de donnée clinique avec tadalafil chez des patients atteints

de maladie veino-occlusive, l’administration de tadalafil chez ces patients n’est pas recommandée. En

cas d’apparition de symptômes d’œdème pulmonaire lors de l’administration de tadalafil, il convient

d’évoquer l’existence d’une maladie veino-occlusive pulmonaire sous-jacente.

Le tadalafil a des propriétés vasodilatatrices systémiques qui peuvent engendrer une baisse transitoire

de la pression artérielle systémique. La précaution est requise du fait du risque de survenue d’effets

délétères liés aux propriétés vasodilatatrices du tadalafil, chez les patients présentant certaines

pathologies sous-jacentes, telles qu’une obstruction sévère de la voie d'éjection du ventricule gauche,

une déplétion hydrique, une hypotension orthostatique ou couchée.

Chez certains patients recevant des alpha

bloquants, l’administration concomitante de tadalafil peut

conduire à une hypotension symptomatique (voir rubrique 4.5). L’administration simultanée de

tadalafil et de doxazosine n’est donc pas recommandée.

Atteintes ophtalmiques

Des anomalies visuelles, incluant la choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC) et des cas de

neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN) ont été rapportés à la suite de la

prise de tadalafil et d’autres inhibiteurs de la PDE5. Dans la plupart des cas, la CRSC s’est résolue

spontanément après l'arrêt du tadalafil. Concernant la NOIAN, les analyses des données

observationnelles suggèrent une augmentation du risque de NOIAN aigüe après administration de

tadalafil ou d’autres inhibiteurs de la PDE5 chez les hommes présentant une dysfonction érectile. Ce

risque peut concerner tous les patients exposés au tadalafil. Par conséquent, les patients doivent être

avertis que, en cas d’anomalie visuelle soudaine, de diminution de l'acuité visuelle et/ou de distorsion

visuelle, ils doivent arrêter la prise d’ADCIRCA et consulter immédiatement un médecin (voir

rubrique 4.3). Les patients présentant des troubles héréditaires dégénératifs connus de la rétine comme

la rétinite pigmentaire n’ont pas été inclus dans les essais cliniques, par conséquent, l’utilisation du

tadalafil chez ces patients n’est pas recommandée.

Diminution ou perte soudaine de l’audition

Des cas de perte soudaine de l’audition ont été rapportés suivant l’utilisation de tadalafil. Bien que des

facteurs de risque associés étaient présents dans certains cas (tels que l’âge, un diabète, une

hypertension, des antécédents de diminution de l’audition ou des maladies du tissu conjonctif

associées), les patients doivent être avertis qu’ils doivent consulter rapidement un médecin en cas de

diminution ou de perte soudaine de l’audition.

Insuffisances rénale et hépatique

Du fait du risque d’augmentation de l’exposition systémique au tadalafil (ASC), et compte tenu de

l’expérience clinique limitée et de l’impossibilité d’éliminer le tadalafil par dialyse, le tadalafil n’est

pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.

Les patients atteints de cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh, Classe C) n’ont pas été étudiés et, par

conséquent, l’administration de tadalafil n’est pas recommandée dans ces situations.

Priapisme et malformation anatomique du pénis

Des cas de priapisme ont été rapportés chez les hommes traités par des inhibiteurs de la PDE5. Les

patients ayant des érections d’une durée de 4 heures ou plus doivent être informés de la nécessité de

consulter un médecin immédiatement. La persistance du priapisme peut être à l’origine de lésions du

tissu pénien et d’une impuissance permanente.

Le tadalafil doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une malformation anatomique

du pénis (comme une angulation, une sclérose des corps caverneux ou une maladie de La Peyronie) ou

chez les patients présentant des pathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme (comme une

drépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie).

Utilisation avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4

Chez les patients prenant de manière chronique des inducteurs puissants du CYP3A4, tels que la

rifampicine, l’utilisation de tadalafil n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Chez les patients prenant de manière concomitante des inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que le

kétoconazole ou le ritonavir, l’utilisation du tadalafil n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Traitements de la dysfonction érectile

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’association du tadalafil à d'autres inhibiteurs de la PDE5 ou à

d’autres traitements des troubles de la fonction érectile n'ont pas été étudiées. Les patients devront être

informés de ne pas prendre ADCIRCA avec de tels traitements.

Prostacycline et analogues

L’efficacité et la tolérance du tadalafil administré en association à la prostacycline ou à ses analogues

n’ont pas été étudiées lors des essais cliniques contrôlés. La prudence est donc recommandée en cas

d’administration concomitante.

Bosentan

L’efficacité du tadalafil chez les patients déjà traités par bosentan n’a pas été démontrée de façon

concluante (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Lactose

ADCIRCA contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un

déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies

héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu’il est

essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effets d'autres médicaments sur le tadalafil

Inhibiteurs du cytochrome P450

Antifongiques azolés (par exemple, le kétoconazole)

En présence de kétoconazole (200 mg par jour), l’exposition (ASC) au tadalafil (10 mg) en dose

unique a été multipliée par 2 et la C

max

majorée de 15 % par rapport aux valeurs de l’ASC et de la C

max

observées sous tadalafil seul. A la dose de 400 mg par jour de kétoconazole, l’exposition (ASC) au

tadalafil (20 mg) en dose unique a été multipliée par 4 et la C

max

majorée de 22 %.

Antiprotéases (par exemple, le ritonavir)

Le ritonavir (200 mg deux fois par jour), inhibiteur du CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 et du CYP2D6,

a multiplié par 2 l’exposition (ASC) au tadalafil (20 mg) en dose unique, sans modification de la C

max

Le ritonavir (500 mg ou 600 mg deux fois par jour) a augmenté l’exposition (ASC) au tadalafil

(20 mg) en dose unique de 32 % et a diminué la C

max

de 30 %.

Inducteurs du cytochrome P450

Antagonistes des récepteurs de l’endothéline-1 (par exemple, le bosentan)

Le bosentan (125 mg deux fois par jour), un substrat des CYP2C9 et CYP3A4 et inducteur modéré des

CYP3A4, CYP2C9 et potentiellement du CYP2C19, a réduit l’exposition systémique au tadalafil

(40 mg une fois par jour) de 42 % et la C

max

de 27 % lors de l’administration concomitante en doses

répétées. L’efficacité du tadalafil chez les patients déjà traités par bosentan n’a pas été démontrée de

façon concluante (voir rubriques 4.4 et 5.1). Le tadalafil n’a pas modifié l’exposition (ASC et C

max

) du

bosentan ou de ses métabolites.

La tolérance et l’efficacité de l’association du tadalafil avec les autres antagonistes des récepteurs de

l’endothéline-1 n’ont pas été étudiées.

Antibiotiques (par exemple, la rifampicine)

La rifampicine (600 mg par jour), inducteur du CYP3A4, a diminué l’ASC du tadalafil de 88 % et la

max

de 46 % par rapport aux valeurs de l’ASC et de la C

max

déterminées pour le tadalafil seul à la dose

de 10 mg.

Effets du tadalafil sur d’autres médicaments

Dérivés nitrés

Les essais cliniques ont montré que le tadalafil (5, 10 et 20 mg) majorait les effets hypotenseurs des

dérivés nitrés. Cette interaction a duré plus de 24 heures et n’était plus détectable 48 heures après la

dernière dose de tadalafil. L’administration de tadalafil à des patients qui reçoivent des dérivés nitrés

quelle que soit la forme d’administration est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Antihypertenseurs (y compris les inhibiteurs calciques)

L’administration concomitante de doxazosine (4 mg et 8 mg par jour) et de tadalafil (5 mg en dose

quotidienne et 20 mg en dose unique) augmente de manière significative l’effet hypotenseur de cet

alpha-bloquant.

Cet effet peut se prolonger pendant au moins douze heures et se manifester par des symptômes tels

que des syncopes. Par conséquent, cette association n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Dans des études d’interactions réalisées chez un nombre limité de volontaires sains, ces effets n’ont

pas été rapportés avec l’alfuzosine ou la tamsulosine.

Le risque d’augmentation de l’effet hypotenseur en cas d’association de tadalafil (10 et 20 mg) avec

les antihypertenseurs a été évalué au cours d’études de pharmacologie clinique. Les classes majeures

d’antihypertenseurs ont été étudiées soit en monothérapie, soit en association. Des baisses plus

importantes de la pression sanguine ont été observées chez les patients prenant plusieurs agents

antihypertenseurs et dont l’hypertension n’était pas correctement contrôlée comparé aux patients dont

la pression sanguine était bien contrôlée et pour qui la diminution de pression sanguine était minime et

similaire à celle des sujets sains. Chez les patients traités simultanément par des antihypertenseurs, le

tadalafil 20 mg peut induire une baisse de la pression artérielle, qui (à l’exception de la doxazosine,

voir ci-dessus) est, généralement mineure et vraisemblablement sans conséquence clinique.

Riociguat

Les études précliniques ont montré une majoration de l’effet hypotenseur systémique lorsque les

inhibiteurs des PDE5 étaient associés avec le riociguat. Dans les essais cliniques, il a été démontré que

le riociguat augmentait les effets hypotenseurs des inhibiteurs des PDE5. Il n’a pas été mis en

évidence de bénéfice de l’association dans la population étudiée. L’utilisation concomitante du

riociguat avec les inhibiteurs des PDE5, tels que le tadalafil, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Substrats du CYP1A2 (par exemple, la théophylline)

L'administration concomitante de tadalafil 10 mg et de théophylline (un inhibiteur non sélectif de la

phosphodiestérase) n'a entraîné aucune interaction pharmacocinétique. Le seul effet

pharmacodynamique rapporté a été une légère augmentation (3,5 battements/min) de la fréquence

cardiaque.

Substrats du CYP2C9 (par exemple, la warfarine-R)

Le tadalafil (à la dose de 10 mg et de 20 mg) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition

systémique (ASC) à la warfarine-S ou à la warfarine-R (substrat du CYP2C9), et n'affecte pas les

changements du taux de prothrombine induits par la warfarine.

Acide acétylsalicylique

Le tadalafil (10 mg et 20 mg) ne potentialise pas l'augmentation du temps de saignement provoquée

par l'acide acétylsalicylique.

Substrats des glycoprotéines P (par exemple, la digoxine)

Le tadalafil (à la dose de 40 mg une fois par jour) n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la

pharmacocinétique de la digoxine.

Contraceptifs oraux

A l’état d’équilibre, le tadalafil (à la dose de 40 mg une fois par jour) a augmenté l’exposition

systémique à l’éthinylœstradiol (ASC) de 26 % et la concentration maximale C

max

de 70 % par rapport

aux contraceptifs oraux administrés avec le placebo. Il n’a pas été mis en évidence d’effet

statistiquement significatif du tadalafil sur le lévonorgestrel, ce qui suggère que l’effet sur

l’éthinylœstradiol est dû à l’inhibition de la sulfatation intestinale par le tadalafil. Cependant la

signification clinique de cette hypothèse reste incertaine.

Terbutaline

Une augmentation de l’ASC et de la C

max

similaire à celle observée avec l’éthinylœstradiol peut être

attendue lors d’une administration orale de terbutaline, probablement du fait de l’inhibition de la

sulfatation intestinale par le tadalafil. Cependant la signification clinique de cette hypothèse reste

incertaine.

Alcool

Les concentrations en alcool n'ont pas été modifiées par l'administration concomitante de tadalafil à la

dose de 10 mg ou de 20 mg. De plus, aucune modification des concentrations de tadalafil n'a été

observée après l'absorption concomitante d'alcool. Le tadalafil (à la dose de 20 mg) n’a pas augmenté

l’effet hypotenseur induit par l’alcool (à la dose de 0,7 g/kg soit approximativement 180 mL d’alcool à

40 % [ex : vodka] chez un homme de 80 kg), mais chez certains sujets, des sensations de vertiges en

position debout et une hypotension orthostatique ont été observées. Le tadalafil (à la dose de 10 mg)

n’a pas augmenté l’effet de l’alcool sur les fonctions cognitives.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l’adulte.

Au vu des résultats d'une analyse pharmacocinétique de population, les estimations de la clairance

apparente (CL/F) et l'effet du bosentan sur la CL/F chez les patients pédiatriques sont similaires à ceux

des patients adultes présentant une HTAP. Aucun ajustement de la dose n'est considéré comme

nécessaire lors de l'utilisation du tadalafil avec le bosentan.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sur l’utilisation du tadalafil chez la femme enceinte sont limitées. Les études chez

l'animal ne révèlent pas d'effets nocifs, directs ou indirects, sur le déroulement de la grossesse, le

développement de l'embryon/du fœtus, l’accouchement et le développement post-natal (voir

rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de tadalafil pendant la

grossesse.

Allaitement

Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont montré que le

tadalafil était excrété dans le lait. Le risque d’exposition du nourrisson ainsi allaité ne peut pas être

exclu. ADCIRCA ne doit pas être utilisé chez la femme qui allaite.

Fertilité

Des effets pouvant être indicateur d’une altération de la fertilité ont été observés chez des chiens.

Deux essais cliniques suggèrent que ces effets sont peu probables chez l’Homme, bien qu’une

diminution de la concentration du sperme ait été observée chez certains hommes (voir rubriques 5.1

et 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ADCIRCA a un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Bien que la fréquence des sensations vertigineuses rapportées dans le bras placebo et le bras tadalafil

des essais cliniques ait été similaire, les patients doivent connaître la manière dont ils réagissent à

ADCIRCA avant de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, ayant eu lieu chez 10 % ou plus des patients

inclus dans le groupe de sujets traités par tadalafil 40 mg, étaient les céphalées, les nausées, les

douleurs dorsales, la dyspepsie, les bouffées vasomotrices, les myalgies, l’inflammation du

nasopharynx et les douleurs des membres. Les effets indésirables rapportés étaient transitoires, et

généralement d'intensité légère ou modérée. Il existe peu de données sur les effets indésirables chez les

patients de plus de 75 ans.

Dans l’étude pivot contrôlée contre placebo conduite avec ADCIRCA dans le traitement de l’HTAP,

un total de 323 patients ont été traités par ADCIRCA à des doses comprises entre 2,5 mg et 40 mg une

fois par jour et 82 patients ont été traités par du placebo. La durée du traitement était de 16 semaines.

La fréquence totale des arrêts dus à des effets indésirables était faible (ADCIRCA 11 %, placebo

16 %). Trois cent cinquante-sept (357) sujets ayant terminé l’étude pivot ont été inclus dans une étude

de suivi à long terme. Les doses étudiées était 20 mg et 40 mg une fois par jour.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés dans l’essai clinique contrôlé contre

placebo conduit chez des patients présentant une HTAP et traités par ADCIRCA. Certains effets

indésirables rapportés lors des essais cliniques et/ou depuis la commercialisation du tadalafil dans le

traitement de la dysfonction érectile chez l’homme ont également été inclus dans le tableau. Ces

événements ont été soit classés en « fréquence indéterminée » lorsque la fréquence chez les patients

présentant une HTAP ne pouvait être estimée à partir des données disponibles, soit classés dans l’une

des fréquences, se basant sur les données cliniques issues de l’essai pivot contrôlé contre placebo

d’ADCIRCA.

Estimation de fréquence : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000,

< 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être

estimée sur la base des données disponibles).

Classe de

systèmes

d’organes

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence

indéterminée

Affections du

système

immunitaire

Réactions

d’hyper-

sensibilité

Œdème de Quincke

Affections du

système nerveux

Céphalées

Syncope,

Migraine

Convulsions

Amnésie

transitoire

Accident vasculaire

cérébral

(y compris

évènements

hémorragiques)

Affections

oculaires

Vision trouble

Neuropathie optique

ischémique

antérieure non-

artéritique

(NOIAN),

Occlusion

vasculaire

rétinienne,

Anomalie du champ

visuel,

Choriorétinopathie

séreuse centrale

Affections de

l’oreille et du

labyrinthe

Acouphènes

Perte soudaine de

l’audition

Affections

cardiaques

Palpitations

2,5

Mort subite

d’origine

cardiaque

2,5

Tachycardie

2,5

Angor instable,

Arythmie

ventriculaire,

Infarctus du

myocarde

Affections

vasculaires

Bouffées

vasomotrices

Hypotension

Hypertension

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Inflammation du

nasopharynx

(notamment

congestion nasale,

congestion des

sinus et rhinite)

Epistaxis

Affections

gastro-

intestinales

Nausées,

Dyspepsie

(notamment

douleur/inconfort

abdominal

)

Vomissements,

Reflux gastro-

œsophagien

Classe de

systèmes

d’organes

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence

indéterminée

Affections de la

peau et du tissu

sous-cutané

Rash

Urticaire

Hyperhidrose

(transpiration

excessive)

Syndrome de

Stevens-Johnson,

Dermatite

exfoliative

Affections

musculo-

squelettiques et

systémiques

Myalgies,

Douleurs

dorsales,

Douleurs des

membres (y

compris sensation

d’inconfort au

niveau des

membres)

Affections du

rein et des voies

urinaires

Hématurie

Affections des

organes de

reproduction et

du sein

Augmentation

des

saignements

utérins

Priapisme

Hémorragie

pénienne,

Hémospermie

Erections

prolongées

Troubles

généraux et

anomalies au site

d’administration

Œdème facial,

Douleur

thoracique

(1) Evénements non rapportés lors des essais conduits pour l’enregistrement du médicament et ne

pouvant être estimés à partir des données disponibles. Les effets indésirables inclus dans le tableau

résultent des données issues de l’utilisation du tadalafil dans le traitement des troubles de la fonction

érectile lors de la surveillance depuis la mise sur le marché ou au cours des essais cliniques.

(2) La plupart des patients chez lesquels ces événements ont été rapportés présentaient des facteurs de

risque cardiovasculaires préexistants.

(3) Les termes MedDRA (version actuelle) inclus sont inconfort abdominal, douleur abdominale,

douleur abdominale basse (hypogastralgie), douleur abdominale haute (épigastralgie) et inconfort

gastrique.

(4) Les termes cliniques non-MedDRA pour inclure les saignements menstruels anormaux/excessifs

sont ménorragie, métrorragie, ménométrorragie ou hémorragie vaginale.

(5) Les effets indésirables inclus dans le tableau résultent des données issues de l’utilisation du

tadalafil dans le traitement des troubles de la fonction érectile lors de la surveillance depuis la mise sur

le marché ou au cours des essais cliniques ; et en outre, les fréquences estimées sont basées sur

seulement 1 ou 2 patients ayant subi l’effet indésirable dans l’étude pivot contrôlée contre placebo

d’ADCIRCA.

(6) Les céphalées étaient l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté. Les céphalées peuvent

apparaître en début du traitement ; et diminuer au cours du temps même si le traitement est poursuivi.

Population pédiatrique

Un total de 51 patients pédiatriques âgés de 2,5 à 17 ans présentant une HTAP ont été traités par le

tadalafil dans des essais cliniques (H6D-MC-LVHV, H6D-MC-LVIG). Un total de 391 patients

pédiatriques, nouveau-nés à patients de moins de 18 ans, présentant une HTAP, ont été traités par le

tadalafil dans une étude observationnelle réalisée après commercialisation (H6D-JE-TD01). Après

administration du tadalafil, la fréquence, le type et la sévérité des réactions indésirables chez les

enfants et les adolescents ont été similaires à ceux observés chez les adultes. En raison de différences

en termes de conception des études, de la taille de l’échantillon, du genre, de la tranche d’âge et des

doses, les résultats de sécurité d’emploi de ces études sont détaillés ci-dessous séparément.

Essai clinique contrôlé contre placebo chez des patients pédiatriques (H6D-MC-LVHV)

Dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo conduite chez 35 patients âgés de 6,2 à 17,9 ans

(âge médian de 14,2 ans) présentant une HTAP, un total de 17 patients ont été traités avec ADCIRCA

20 mg (cohorte de poids moyen, ≥ 25 kg à < 40 kg) ou 40 mg (cohorte de poids élevé, ≥ 40 kg), en une

prise par jour et 18 patients ont reçu le placebo, pendant 24 semaines. Les effets indésirables (EI) les

plus fréquents, survenant chez ≥ 2 patients traités par tadalafil, ont été : céphalées (29,4 %), infections

des voies respiratoires supérieures (17,6 %), syndrome grippal (17,6 %), arthralgie (11,8 %) et

épistaxis (11,8 %). Aucun décès ni effet indésirable grave (EIG) n’ont été rapportés. Sur les

35 patients pédiatriques traités dans l’étude à court terme contrôlée contre placebo, 32 patients ont été

inclus dans la phase d’extension en ouvert à long terme de 24 mois et 26 patients ont terminé le suivi.

Aucun nouveau signal de sécurité n’a été observé.

Étude de pharmacocinétique non contrôlée chez des patients pédiatriques (H6D-MC-LVIG)

Dans une étude pédiatrique d’ascension de doses multiples, 19 patients (âge médian : 10,9 ans

[extrêmes 2,5 et 17 ans]) ont reçu ADCIRCA en une prise par jour en ouvert pendant 10 semaines

(période 1) et jusqu’à 24 mois supplémentaires au cours d’une phase d’extension (période 2). Des EIG

ont été rapportés chez 8 patients (42,1 %). Ces EIG ont été : hypertension pulmonaire (21,0 %),

infection virale (10,5 %) et insuffisance cardiaque, gastrite, pyrexie, diabète de type 1, convulsion

fébrile, présyncope, convulsions et kyste ovarien (5,3 % chacun). Aucun patient n’est sorti de l’étude

en raison d’EI. Des EI émergeants en cours de traitement ont été rapportés chez 18 patients (94,7 %).

Les plus fréquents (survenant chez ≥ 5 patients) ont été : céphalées, pyrexie, infection virale des voies

respiratoires supérieures et vomissements. Deux décès ont été rapportés.

Étude après commercialisation chez des patients pédiatriques (H6D-JE-TD01)

Des données de sécurité d’emploi ont été collectées dans le cadre d’une étude observationnelle après

commercialisation conduite au Japon et incluant 391 patients pédiatriques présentant une HTAP

(période d’observation de 2 ans au maximum). L’âge moyen des patients dans l’étude était de 5,7 ±

5,3 ans, comprenant 79 patients âgés de < 1 an, 41 patients âgés de 1 à < 2 ans, 122 patients âgés de 2

à 6 ans, 110 patients âgés de 7 à 14 ans et 39 patients âgés de 15 à 17 ans. Des EI ont été rapportés

chez 123 patients (31,5 %). Les incidences des EI (≥ 5 patients) ont été : hypertension pulmonaire

(3,6 %), céphalées (2,8 %), insuffisance cardiaque (2,0 %), diminution du nombre de plaquettes

(2,0 %), épistaxis (1,8 %), infection des voies respiratoires supérieures (1,8 %), bronchite, diarrhée et

anomalie de la fonction hépatique (1,5 % chacun) et gastro-entérite, entéropathie exsudative et

augmentation de l’aspartate aminotransférase (1,3 % chacun). L’incidence des EIG a été de 12,0 %

(≥ 3 patients) comprenant hypertension pulmonaire (3,6 %), insuffisance cardiaque (1,5 %) et

pneumonie (0,8 %). Seize décès (4,1 %) ont été rapportés. Aucun des décès n’était lié au tadalafil.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Des sujets sains ont reçu des doses uniques allant jusqu’à 500 mg et des patients atteints de

dysfonction érectile ont reçu des doses multiples allant jusqu’à 100 mg par jour. Les effets indésirables

ont été similaires à ceux observés avec des doses plus faibles.

En cas de surdosage, les mesures habituelles de traitement symptomatique doivent être instaurées en

fonction de l’état clinique. L’élimination du tadalafil par hémodialyse est très faible.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Urologiques, médicaments utilisés dans la dysfonction érectile,

Code ATC : G04BE08.

Mécanisme d’action

Le tadalafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (IPDE5), enzyme

responsable de la dégradation de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc). L’hypertension

artérielle pulmonaire est associée à une diminution de la libération de monoxyde d’azote par

l’endothélium vasculaire et à une réduction des concentrations de GMPc dans les muscles lisses

vasculaires pulmonaires. La PDE5 est la phosphodiestérase prédominante dans le système vasculaire

pulmonaire. L’inhibition de la PDE5 par le tadalafil augmente les concentrations en GMPc provoquant

une relaxation des cellules musculaires lisses des vaisseaux pulmonaires et une vasodilatation au

niveau pulmonaire.

Effets pharmacodynamiques

Des études in vitro ont montré que le tadalafil était un inhibiteur sélectif de la PDE5. La PDE5 est une

enzyme présente dans les muscles lisses des corps caverneux, les muscles lisses vasculaires et

viscéraux, les muscles squelettiques, les plaquettes, les reins, les poumons et le cervelet. L'effet du

tadalafil est plus important sur la PDE5 que sur les autres phosphodiestérases. L’effet du tadalafil est

> 10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE1, la PDE2 et la PDE4, enzymes présentes dans

le cœur, le cerveau, les vaisseaux sanguins, le foie et d'autres organes. L’effet du tadalafil

est > 10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE3, enzyme présente dans le cœur et les

vaisseaux sanguins. Cette sélectivité pour la PDE5 par rapport à la PDE3 est importante car la PDE3

intervient dans la contractilité cardiaque. Par ailleurs, le tadalafil est environ 700 fois plus puissant sur

la PDE5 que sur la PDE6, une enzyme présente dans la rétine qui est responsable de la

phototransduction. Le tadalafil est également > 10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur les

enzymes PDE7 à PDE10.

Efficacité et sécurité cliniques

Adultes présentant une hypertension artérielle pulmonaire

Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo a été conduite chez 405 patients

présentant une hypertension artérielle pulmonaire. Les traitements de fond autorisés incluaient le

bosentan (dose de maintenance stable jusqu’à 125 mg deux fois par jour) et les anticoagulants au long

cours, la digoxine, les diurétiques et l’oxygène. Plus de la moitié des patients de l’étude (53,3 %)

recevaient du bosentan de manière concomitante.

Les patients étaient randomisés dans un des 5 groupes de traitement (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg,

40 mg ou placebo). Les patients étaient âgés d’au moins 12 ans et présentaient une HTAP

idiopathique, associée à une connectivite, à l’utilisation d’anorexigène, à une infection par le virus de

l’immunodéficience humaine (VIH), à une communication inter-auriculaire, ou associée à une

cardiopathie congénitale avec shunt gauche-droit corrigée chirurgicalement depuis au moins 1 an

(par exemple, communication interventriculaire, persistance du canal artériel). L’âge moyen des

patients était de 54 ans (extrêmes : 14 à 90 ans) avec une majorité de patients caucasiens (80,5 %) et

féminins (78,3 %). Les étiologies de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) étaient

essentiellement idiopathiques (61,0 %) et associées à une connectivite (23,5 %). La majorité des

patients étaient en classe fonctionnelle III (65,2 %) ou II (32,1 %) selon la classification de l’OMS.

A l’entrée dans l’étude, la distance de marche moyenne parcourue en 6 minutes était de 343,6 mètres.

Le critère principal d’efficacité était le changement de la distance de marche parcourue en 6 minutes

entre l’état initial et la semaine 16. Seul le tadalafil 40 mg a atteint le niveau de significativité défini

dans le protocole avec une augmentation ajustée médiane de la distance de marche parcourue en

6 minutes, de 26 mètres (p = 0,0004 ; IC

95%

: [9,5 ; 44,0] ; Méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman)

(moyenne 33 mètres, IC

95%

: [15,2 ; 50,3]). L’amélioration de la distance de marche s’est manifestée

dès 8 semaines de traitement. Une amélioration significative (p < 0,01) de la distance de marche

parcourue en 6 minutes a été démontrée à la semaine 12 lorsqu’il a été demandé aux patients de

retarder la prise du médicament expérimental afin d’estimer la concentration minimale efficace de la

substance active. Les résultats étaient dans l’ensemble cohérents entre les sous-groupes déterminés en

fonction de l’âge, du sexe, de l’étiologie de l’HTAP, de la classe fonctionnelle de l’OMS à l’état initial

et de la distance de marche parcourue en 6 minutes. L’augmentation ajustée médiane de la distance de

marche parcourue en 6 minutes, était de 17 mètres (p = 0,09 ; IC

95%

: [-7,1 ; 43,0] ; Méthode pré-

spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 23 mètres, IC

95%

: [-2,4 ; 47,8]) chez les patients recevant du

tadalafil 40 mg en association avec du bosentan (n = 39). Elle était de 39 mètres (p < 0,01, IC

95%

[13,0 ; 66,0] ; Méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 44 mètres, IC

95%

: [19,7 ; 69,0])

chez les patients recevant du tadalafil 40 mg seul (n = 37).

La proportion de patients dont la classe fonctionnelle de l’OMS s’est améliorée à la semaine 16 était

similaire dans le groupe tadalafil 40 mg et dans le groupe placebo (23 % vs. 21 %). L’incidence de la

dégradation de l’état clinique à la semaine 16 était moins importante dans le groupe tadalafil 40 mg

(5 % ; 4 sur 79 patients) que dans le groupe placebo (16 % ; 13 sur 82 patients). Les variations des

scores de dyspnée de Borg étaient faibles et non significatives dans le groupe placebo et dans le

groupe tadalafil 40 mg.

De plus, des améliorations de la qualité de vie évaluées avec le questionnaire SF-36 (domaine

d’activités physiques, limitations dues à l’état physique, douleurs physiques, santé perçue, vitalité, vie

et relations avec les autres) ont été observées dans le groupe tadalafil 40 mg par rapport au placebo.

Aucune amélioration n’a été observée dans les aspects santé mentale et psychologique du

questionnaire SF-36. Des améliorations de la qualité de vie évaluées avec le score index de l’EuroQol

(EQ-5D) américaine et anglaise (composante mobilité, autonomie, activités courantes, douleurs/gênes,

anxiété/dépression) et avec l’échelle visuelle analogique (EVA) ont été observées dans le groupe

tadalafil 40 mg par rapport au groupe placebo.

Des examens de l’hémodynamique cardio-pulmonaire ont été réalisés chez 93 patients. Le tadalafil

40 mg a augmenté le débit cardiaque (0,6 L/min) et a réduit la pression artérielle pulmonaire

(-4,3 mmHg) et la résistance vasculaire pulmonaire (-209 dyn.s/cm

) par rapport à l’état initial

(p < 0,05). Cependant, des analyses post-hoc ont démontré que les changements par rapport à l’état

initial des paramètres hémodynamiques cardio-pulmonaires du groupe traité par tadalafil 40 mg

n’étaient pas significativement différents de ceux du groupe placebo.

Traitement à long-terme

357 patients inclus dans l’étude contrôlée contre placebo ont participé à l’étude d’extension à long

terme. Parmi eux, 311 patients avaient été traités par du tadalafil pendant au moins 6 mois et 293

pendant 1 an (exposition médiane 365 jours ; extrêmes 2 jours – 415 jours). Le taux de survie à 1 an

des patients pour lesquels des données existaient était de 96,4 %. De plus, la distance de marche

parcourue en 6 minutes et le niveau de la classe fonctionnelle de l’OMS apparaissent stables chez les

patients traités par tadalafil pendant 1 an.

Le tadalafil 20 mg administré à des sujets sains n’a pas entraîné de différence significative, par rapport

au placebo, de la pression artérielle systolique et diastolique en position allongée (baisse maximale

moyenne de 1,6/0,8 mmHg, respectivement), de la pression artérielle systolique et diastolique en

position debout (baisse maximale moyenne de 0,2/4,6 mmHg, respectivement), ni significativement

modifié la fréquence cardiaque.

Dans une étude destinée à évaluer les effets du tadalafil sur la vision, aucune altération de la

distinction entre les couleurs (bleu/vert) n'a été détectée par le test des 100 couleurs de Farnsworth-

Munsell. Ce résultat est compatible avec la faible affinité du tadalafil pour la PDE6 par rapport à la

PDE5. Au cours de tous les essais cliniques, des modifications de la vision des couleurs ont été

rarement rapportées (< 0,1 %).

Trois essais ont été conduits chez des hommes pour évaluer l’effet potentiel du tadalafil 10 mg (une

étude de 6 mois) et 20 mg (une étude de 6 mois et une de 9 mois), administrés quotidiennement, sur la

spermatogenèse. Dans deux de ces essais, il a été observé une diminution du nombre des

spermatozoïdes ainsi qu’une diminution de la concentration du sperme, en relation avec le traitement

par tadalafil mais de signification clinique peu probable. Ces effets n’ont pas été associés à la

modification des autres paramètres, tels que la mobilité et la morphologie des spermatozoïdes, ainsi

que le taux de FSH (hormone folliculo-stimulante).

Population pédiatrique

Population pédiatrique présentant une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)

Un total de 35 patients pédiatriques présentant une HTAP âgés de 6 à < 18 ans ont été traités en

association à un antagoniste du récepteur de l’endothéline dans une étude comprenant 2 périodes

(H6D-MC-LVHV) afin d’évaluer l’efficacité, la sécurité d’emploi et la pharmacocinétique du

tadalafil. Dans la période de 6 mois en double aveugle (période 1), 17 patients ont reçu le tadalafil et

18 patients ont reçu le placebo.

La dose de tadalafil a été administrée en fonction du poids du patient lors de la visite de sélection. La

majorité des patients (25 [71,4 %]) pesaient ≥ 40 kg et recevaient une dose de 40 mg. Les patients

restants (10 [28,6 %]) pesaient ≥ 25 kg à < 40 kg et recevaient 20 mg. L’étude a inclus 16 patients de

sexe masculin et 19 de sexe féminin. L’âge médian de la population globale était de 14,2 ans (de 6,2 à

17,9 ans). Aucun patient < 6 ans n’a été inclus dans l’étude. Les étiologies de l’hypertension artérielle

pulmonaire (HTAP) étaient essentiellement idiopathiques (74,3 %) ou associée à une hypertension

pulmonaire persistante ou récurrente après réparation d’une anastomose systémico-pulmonaire

congénitale (25,7 %). La majorité des patients étaient en classe fonctionnelle II selon la classification

de l’OMS (80 %).

L’objectif principal de la période 1 était d’évaluer l’efficacité du tadalafil en comparaison au placebo

en termes d’amélioration de la distance de marche parcourue en 6 minutes entre l’état initial et la

semaine 24, évaluée chez des patients de ≥ 6 à < 18 ans étant en capacité de passer le test de marche

sur 6 minutes. Pour l’analyse principale (modèle mixte à mesures répétées (MMRM)), la variation

moyenne (erreur standard : ES) de la distance de marche parcourue en 6 minutes entre l’état initial et

la semaine 24 (méthode des moindres carrés) était de 60 mètres (ES : 20,4) pour le tadalafil et de

37 mètres (ES : 20,8) pour le placebo.

De plus, chez les patients pédiatriques âgés de ≥ 2 ans à < 18 ans présentant une HTAP, un modèle

exposition-réponse a été utilisé pour prédire la distance de marche parcourue en 6 minutes sur la base

de l’exposition pédiatrique après des doses quotidiennes de 20 ou 40 mg estimée avec un modèle de

pharmacocinétique de population et un modèle exposition-réponse adapté à l’adulte (H6D-MC-

LVGY). Le modèle a démontré la similarité entre la réponse prédite par le modèle et la distance de

marche parcourue en 6 minutes effectivement observée chez les patients pédiatriques âgés de 6 à

< 18 ans de l’étude H6D-MC-LVHV.

Il n’y a pas eu de cas confirmé d’aggravation clinique dans aucun des deux groupes de traitement

pendant la période 1. La proportion de patients avec amélioration de la classe fonctionnelle selon la

classification de l’OMS entre l’état initial et la semaine 24 a été de 40 % dans le groupe tadalafil

contre 20 % dans le groupe placebo. De plus, une tendance en faveur d’une efficacité potentielle dans

le groupe tadalafil par rapport au groupe placebo a aussi été observée sur les mesures comme le NT-

Pro-BNP (différence entre les traitements : -127,4, IC 95 %, -247,05 à -7,80), les paramètres

échocardiographiques (TAPSE : différence entre les traitements 0,43, IC 95 %, 0,14 à 0,71 ; index

d’éjection du ventricule gauche en systole : différence entre les traitements -0,40, IC 95 %, -0,87 à

0,07 ; index d’éjection du ventricule gauche en diastole : différence entre les traitements -0,17, IC

95 %, -0,43 à 0,09 ; épanchement péricardique (2 cas rapportés dans le groupe placebo et aucun dans

le groupe tadalafil) et l’échelle CGI-I (amélioration dans le groupe tadalafil 64,3 %, dans le groupe

placebo 46,7 %).

Données de l’extension à long terme

Un total de 32 patients de l’étude contrôlée contre placebo (H6D-MC-LVHV) ont été inclus dans la

phase d’extension en ouvert de 2 ans (période 2) pendant laquelle tous les patients ont reçu le tadalafil

à la dose adaptée en fonction de leur poids. L’objectif principal de la période 2 était d'évaluer la

sécurité d’emploi à long terme du tadalafil.

Un total de 26 patients ont terminé le suivi, période pendant laquelle il n’a pas été rapporté de nouveau

signal de sécurité. Une aggravation de l’état clinique est survenue chez 5 patients : apparition de

syncopes chez 1 patient, augmentation de la dose d’antagoniste du récepteur de l’endothéline chez

2 patients, ajout d’un nouveau traitement concomitant spécifique de l’HTAP chez 1 patient et

hospitalisation pour progression de l’HTAP chez 1 patient. La classe fonctionnelle selon la

classification de l’OMS a été maintenue ou améliorée à la fin de la période 2 chez la majorité des

patients.

Effets pharmacodynamiques chez les enfants < 6 ans

Compte tenu des données limitées en termes de mesures pharmacodynamiques et de l’absence de

critère d’évaluation clinique adapté et approuvé chez les enfants de moins de 6 ans, l’efficacité est

extrapolée dans cette population sur la base des expositions aux doses efficaces chez l’adulte.

La posologie et l’efficacité d’ADCIRCA n’ont pas été établies pour les enfants de moins de 2 ans.

Myopathie de Duchenne

Une seule étude a été réalisée avec tadalafil dans la population pédiatrique chez des enfants présentant

une myopathie de Duchenne et dans laquelle aucune preuve d’efficacité n’a été constatée. L’étude était

randomisée en 3 groupes parallèles, en double aveugle, contrôlée contre placebo, incluant 331 garçons

âgés de 7 à 14 ans atteints de myopathie de Duchenne recevant simultanément un traitement par

corticostéroïdes. L’étude comportait une période de 48 semaines en double-aveugle pendant laquelle

les patients étaient randomisés pour recevoir quotidiennement du tadalafil 0,3 mg/kg, du tadalafil

0,6 mg/kg ou un placebo. Il n'a pas été mis en évidence d’efficacité du tadalafil en termes de réduction

du déclin de la capacité à l’exercice mesurée par la distance de marche parcourue en 6 minutes qui

était le critère principal. La variation moyenne de la distance de marche parcourue en 6 minutes à

48 semaines de traitement (méthode des moindres carrés) était de -51,0 mètres (m) dans le groupe

placebo, comparé à -64,7 m dans le groupe tadalafil 0,3 mg/kg (p = 0,307) et -59,1 m dans le groupe

tadalafil 0,6 mg/kg (p = 0,538). De plus, l’analyse des critères secondaires n’a pas mis en évidence

d’efficacité. Les résultats de sécurité globale dans cette étude étaient dans l’ensemble cohérents avec le

profil de sécurité connu du tadalafil et avec les effets indésirables attendus dans une population

pédiatrique atteinte de myopathie de Duchenne recevant des corticostéroïdes.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les études pharmacocinétiques ont révélé que les comprimés et la suspension buvable d'ADCIRCA

sont bioéquivalents sur la base de l'ASC(0-∞) à jeun. Le t

max

de la suspension buvable survient environ

1 heure après celui des comprimés, cependant la différence n'a pas été considérée comme cliniquement

pertinente. Alors que les comprimés peuvent être pris avec ou sans nourriture, la suspension buvable

doit être prise à jeun au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas.

Absorption

Le tadalafil est facilement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales (C

max

) moyennes

observées sont atteintes en moyenne 4 heures après administration par voie orale. Les études

pharmacocinétiques ont montré que les comprimés et la suspension buvable d'ADCIRCA sont

bioéquivalents sur la base de l'ASC (0-∞). La biodisponibilité absolue du tadalafil après administration

orale n'a pas été déterminée.

La vitesse et le taux d'absorption du tadalafil en comprimés pelliculés ne sont pas influencés par

l'alimentation et ADCIRCA en comprimés peut donc être pris pendant ou en dehors des repas. L’effet

de la prise d'aliments sur la vitesse et la durée de l'absorption de la suspension buvable de tadalafil n'a

pas été étudié. Par conséquent, la suspension de tadalafil doit être prise à jeun au moins 1 heure avant

ou 2 heures après un repas. L'heure des prises (matin ou soir après administration d’une dose unique

de 10 mg) n'a aucun effet cliniquement significatif sur la vitesse ou l'importance de l'absorption. Pour

les enfants, le tadalafil a été administré dans les essais cliniques et les essais après commercialisation

sans tenir compte de la prise alimentaire sans survenue d’un signal de sécurité.

Distribution

Le volume apparent moyen de distribution est d'environ 77 L à l’état d’équilibre, ce qui suggère que le

tadalafil est distribué dans les tissus. Aux concentrations thérapeutiques, le tadalafil est lié à 94 % aux

protéines plasmatiques. La liaison aux protéines n'est pas modifiée par l'insuffisance rénale.

Moins de 0,0005 % de la dose administrée se retrouvait dans le sperme des sujets sains.

Biotransformation

Le tadalafil est essentiellement métabolisé par l’iso-enzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP). Le

principal métabolite circulant est le dérivé méthylcatéchol glucuronide. Ce métabolite est au moins

13 000 fois moins puissant que le tadalafil sur la PDE5. En conséquence, il ne devrait pas être

cliniquement actif aux concentrations observées.

Elimination

La clairance moyenne du tadalafil est de 3,4 L/h à l’état d’équilibre après administration par voie orale

et la demi-vie d’élimination terminale moyenne est de 16 heures chez les sujets sains. Le tadalafil est

essentiellement excrété sous forme de métabolites inactifs, principalement dans les selles (environ

61 % de la dose) et, à un moindre degré, dans les urines (environ 36 % de la dose).

Linéarité/non-linéarité

Pour des doses comprises entre 2,5 mg et 20 mg, l’exposition systémique (ASC) au tadalafil augmente

proportionnellement avec la dose chez le sujet sain. Entre 20 mg et 40 mg, l’exposition augmente mais

dans une proportion plus faible que celle observée pour des doses comprises entre 2,5 mg et 20 mg.

Lors d’une prise quotidienne de tadalafil 20 mg et 40 mg, les concentrations plasmatiques à l’état

d’équilibre sont atteintes dans les 5 jours et l’exposition systémique est approximativement 1,5 fois

celle après une administration unique.

Pharmacocinétique de la population de l’indication

Chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire et ne recevant pas de bosentan,

l’exposition systémique moyenne à l’état d’équilibre de tadalafil après administration de tadalafil

40 mg était 26 % plus élevée que celle des volontaires sains. Il n’y a pas eu de différence cliniquement

pertinente de la C

max

par rapport aux volontaires sains. Les résultats suggèrent que la clairance du

tadalafil est plus faible chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire que chez les

volontaires sains.

Populations particulières

Sujets âgés

Les sujets âgés sains (65 ans ou plus) avaient une clairance inférieure après administration orale de

tadalafil, entraînant une exposition systémique (ASC) supérieure de 25 % à celle des sujets sains âgés

de 19 à 45 ans après une dose de 10 mg. Cet effet lié à l'âge n'est pas cliniquement significatif et ne

justifie pas d’ajustement posologique.

Insuffisance rénale

Des études de pharmacologie clinique utilisant des doses uniques de tadalafil (5 mg à 20 mg) ont

montré que l’exposition au tadalafil (ASC) était approximativement doublée chez les sujets atteints

d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 51 à 80 mL/min) ou modérée (clairance de la

créatinine 31 à 50 mL/min), ainsi que chez les sujets présentant une insuffisance rénale terminale

traités par hémodialyse. Chez les patients hémodialysés, la C

max

était supérieure de 41 % à celle

observée chez des sujets sains. L’élimination du tadalafil par hémodialyse est très faible.

Du fait du risque d’augmentation de l’exposition systémique au tadalafil (ASC), et compte tenu de

l’expérience clinique limitée et de l’impossibilité d’éliminer le tadalafil par dialyse, le tadalafil n’est

pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

L’exposition systémique (ASC) au tadalafil, chez les sujets présentant une insuffisance hépatique

légère à modérée (Child-Pugh, classes A et B), est comparable à l’exposition systémique observée

chez des sujets sains après administration d’une dose de 10 mg. Une évaluation individuelle attentive

du rapport bénéfice/risque est préconisée si le tadalafil est prescrit. Aucune donnée n’est disponible

sur l’administration de doses supérieures à 10 mg de tadalafil chez les patients atteints d’insuffisance

hépatique.

Les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh, classe C) n’ont pas été étudiés,

l’administration de tadalafil chez ces patients n’est donc pas recommandée.

Patients diabétiques

L'exposition systémique (ASC) au tadalafil chez les sujets diabétiques est environ 19 % plus faible que

l'ASC déterminée chez des sujets sains après une dose de 10 mg. Cette différence d'exposition ne

nécessite pas d’ajustement posologique.

Origine ethnique

Les études de pharmacocinétique ont inclus des sujets et des patients issus de groupes ethniques

différents, et aucune différence relative à l’exposition au tadalafil n’a été identifiée. Aucun ajustement

posologique n’est justifié.

Sexe

Aucune différence cliniquement significative de l’exposition n’a été observée, suite à l’administration

de doses uniques et multiples de tadalafil, entre les sujets féminins et masculins. Aucun ajustement

posologique n’est justifié.

Population pédiatrique

Au vu des données obtenues pour 36 patients pédiatriques présentant une HTAP âgés de 2 à < 18 ans,

le poids corporel n’a pas eu d’impact sur la clairance du tadalafil. Les valeurs d’ASC dans tous les

groupes de poids pédiatrique sont similaires à celles obtenues chez les patients adultes à la même dose.

Il a été montré que le poids corporel est prédictif du pic d’exposition chez les enfants. De ce fait, la

dose est de 20 mg par jour pour les patients pédiatriques âgés de ≥ 2 ans et pesant < 40 kg et la C

max

devrait être similaire à celle des patients pédiatriques pesant ≥ 40 kg prenant 40 mg par jour. Le T

max

avec la forme comprimé a été estimé à environ 4 heures indépendamment du poids corporel. D’après

les estimations, les valeurs de demi-vie du tadalafil vont de 13,6 à 24,2 heures, pour une plage de 10 à

80 kg de poids corporel ; il n’y a pas eu de différences cliniquement pertinentes.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,

toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction,

n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Aucun signe de tératogénicité, d'embryotoxicité ni de fœtotoxicité n'a été observé chez des rates ou

des souris recevant jusqu'à 1 000 mg/kg/jour de tadalafil. Dans des études de développement prénatal

et postnatal effectuées chez le rat, la dose sans effet était de 30 mg/kg/jour. Chez la rate gestante,

l'ASC correspondant à la substance active sous forme libre à cette dose était environ 18 fois plus

élevée que l'ASC déterminée pour une dose de 20 mg chez l’homme.

Aucune altération de la fertilité n'a été observée chez les rats mâles et femelles. Chez les chiens ayant

reçu quotidiennement du tadalafil pendant 6 à 12 mois à des doses de 25 mg/kg/jour (représentant une

exposition au moins 3 fois supérieure [de 3,7 à 18,6] à celle observée chez l’homme à la dose unique

de 20 mg) et plus, une régression de l'épithélium des tubes séminifères a été observée, entraînant une

diminution de la spermatogenèse chez certains chiens. Voir également rubrique 5.1.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté

Croscarmellose sodique

Hydroxypropylcellulose

Cellulose microcristalline

Laurylsulfate de sodium

Stéarate de magnésium

Pelliculage

Lactose monohydraté

Hypromellose

Triacétine

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

Talc

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité. A conserver à une température

ne dépassant pas 30°C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes thermoformées en aluminium/PVC/PE/PCTFE dans des boîtes de 28 et 56 comprimés

pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht

Pays-Bas

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/08/476/005-006

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de la première autorisation : 1 octobre 2008

Date du dernier renouvellement : 22 mai 2013

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

ADCIRCA 2 mg/mL suspension buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque mL de la suspension buvable contient 2 mg de tadalafil.

Excipients à effet notoire

Chaque mL de la suspension buvable contient :

2,1 mg de benzoate de sodium (E211)

110,25 mg de sorbitol (E420)

3,1 mg de propylène glycol (E1520)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension buvable

Suspension blanche à pratiquement blanche

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Adultes

Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez les adultes en classe fonctionnelle II

et III selon la classification de l’OMS, afin d’améliorer la capacité à l’effort (voir rubrique 5.1).

L’efficacité a été démontrée dans l’HTAP idiopathique et dans l’HTAP associée à une connectivite.

Population pédiatrique

Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez les patients pédiatriques âgés de

2 ans et plus en classe fonctionnelle II et III selon la classification de l’OMS.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié et contrôlé uniquement par un médecin expérimenté dans la prise en

charge des patients présentant une hypertension pulmonaire.

Posologie

Adultes

La posologie recommandée est de 40 mg (deux comprimés pelliculés de 20 mg) en une prise

quotidienne.

Population pédiatrique âgée de 2 ans à 17 ans

Les doses recommandées en une prise quotidienne chez les patients pédiatriques sont fonction de l’âge

et du poids tel que présentées ci-dessous.

Âge et/ou poids du patient pédiatrique

Dose quotidienne recommandée et schéma posologique

Âge ≥ 2 ans

Poids corporel ≥ 40 kg

Poids corporel < 40 kg

40 mg (deux comprimés de 20 mg*) en une prise quotidienne

20 mg (un comprimé de 20 mg ou 10 mL de suspension

buvable 2 mg/mL de tadalafil*) en une prise quotidienne

* Les comprimés sont disponibles pour les patients capables d’avaler les comprimés et nécessitant une

dose de 20 ou 40 mg.

Aucune donnée de pharmacocinétique ou d’efficacité n’est disponible à partir d’essais cliniques chez

les patients âgés de moins de 2 ans. La posologie adaptée d’ADCIRCA n’a pas été déterminée chez les

enfants âgés de 6 mois à < 2 ans. Par conséquent, ADCIRCA n’est pas recommandé dans cette tranche

d’âge.

Retard de prise, dose oubliée ou vomissement

Si la prise d’ADCIRCA est retardée mais peut encore être administrée le jour même, la dose doit être

prise sans modifier ensuite le calendrier d’administration des doses suivantes.

Les patients ne doivent pas prendre une dose supplémentaire en cas d’oubli d’une dose.

Les patients ne doivent pas prendre une dose supplémentaire en cas de vomissement.

Population particulière

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Insuffisance rénale

Adultes et population pédiatrique (âgée de 2 à 17 ans) pesant au moins 40 kg

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée, une posologie initiale de 20 mg une

fois par jour est recommandée. Selon l’efficacité et la tolérance individuelle, la posologie peut être