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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Givlaari 189 mg/mL, solution injectable.
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque mL de solution contient du givosiran sodique équivalant à 189 mg de givosiran.
Chaque flacon contient 189 mg de givosiran.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution injectable.
Solution limpide, incolore à jaune (pH d’environ 7.0 ; osmolalité : 275 – 295 mOsm/kg).
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Givlaari est indiqué dans le traitement de la porphyrie hépatique aiguë (PHA) chez les adultes et les
adolescents âgés de 12 ans et plus.
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être instauré sous la supervision d’un professionnel de la santé expérimenté dans la
prise en charge de la porphyrie.
Posologie
La dose recommandée de Givlaari est de 2,5 mg/kg une fois par mois, administrée par injection sous-
cutanée. La posologie est calculée d’après le poids corporel réel du patient.
La dose (en mg) et le volume (en mL) administrés au patient doivent être calculés comme suit :
Poids corporel du patient (kg) × dose (2,5 mg/kg) = quantité totale (mg) du médicament à administrer.
Quantité totale (mg) divisée par la concentration du flacon (189 mg/mL) = volume total du
médicament (mL) à injecter.
Oubli de dose
En cas d’oubli d’une dose, le traitement doit être administré dès que possible. L’administration doit
être reprise à intervalles mensuels après l’administration de la dose oubliée.
Modification de la dose en cas d’effets indésirables
Chez les patients présentant des élévations des transaminases cliniquement significatives, chez
lesquels une amélioration des taux de transaminases a été observée suite à l’interruption de
l’administration, le traitement pourra être repris à la dose de 1,25 mg/kg une fois par mois (voir
rubriques 4.4 et 4.8).
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Populations particulières
Patients âgés
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de > 65 ans (voir rubrique 5.2).
Insuffisants hépatiques
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance
hépatique légère (bilirubine ≤ 1 × la limite supérieure de la normale [LSN] et aspartate
aminotransférase [ASAT] > 1 × LSN, ou bilirubine > 1 × LSN à 1,5 × LSN). Givlaari n’a pas été
étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubrique 4.4).
Insuffisants rénaux
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère, modérée ou sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] ≥ 15 à
< 90 mL/min/1,73 m²). Givlaari n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale
terminale ou sous dialyse (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de ≥ 12 à < 18 ans (voir
rubrique 5.2). La sécurité et l’efficacité de Givlaari chez les enfants âgés de < 12 ans n’ont pas été
établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie sous-cutanée uniquement.
Ce médicament est fourni sous forme de solution prête à l’emploi dans un flacon à usage unique.
• Le volume requis de Givlaari doit être calculé d’après la dose recommandée en fonction du
poids.
• Le volume maximal acceptable pour une injection unique est de 1,5 mL. Si la dose est
supérieure à 1 mL, plusieurs flacons seront nécessaires.
• Les doses nécessitant plus de 1,5 mL doivent être administrées par injections multiples (dose
mensuelle totale répartie à volume égal entre les seringues, chaque injection contenant à peu
près le même volume) afin de minimiser la gêne potentielle au niveau du site d’injection due au
volume d’injection.
• Ce médicament doit être injecté par voie sous-cutanée dans l’abdomen ; les autres sites
d’injection possibles sont la cuisse ou le haut du bras.
• Pour les injections ou les doses suivantes, il est recommandé de changer de site d’injection.
• Ce médicament ne doit pas être administré dans les tissus cicatriciels ou les zones rougies,
enflammées ou enflées.
Pour des instructions détaillées, se reporter à la section de la notice « Instructions d’utilisation »
destinée exclusivement aux professionnels de santé.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité sévère (par ex., anaphylaxie) à la substance active ou à l’un des excipients
mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Patients atteints de sous-types de PHA autres que la porphyrie aiguë intermittente (PAI)
Les données d’efficacité et de sécurité sont limitées chez les patients atteints de sous-types de PHA
autres que la PAI (coproporphyrie héréditaire (CH), porphyrie variegata (PV) et porphyrie par déficit
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en ALA déshydratase (PDA)) (voir rubrique 5.1). Cela doit être pris en considération lors de
l’évaluation individuelle du bénéfice-risque chez ces sous-types rares
Réaction anaphylactique
Au cours des études cliniques, l’anaphylaxie est survenue chez un patient ayant des antécédents
d’asthme allergique et d’atopie (voir rubrique 4.8). Les signes et les symptômes de l’anaphylaxie
doivent être surveillés. En cas d’anaphylaxie, l’administration de ce médicament doit être
immédiatement interrompue et un traitement médical approprié doit être instauré.
Élévations des transaminases
Des élévations des transaminases ont été observées chez des patients traités par givosiran. Des
élévations des transaminases sont principalement survenues entre 3 et 5 mois après l’instauration du
traitement (voir rubrique 4.8).
Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant l’instauration du traitement. Ces tests
doivent être répétés tous les mois au cours des 6 premiers mois de traitement et selon les indications
cliniques par la suite. L’interruption ou l’arrêt du traitement doit être envisagé pour les élévations des
transaminases cliniquement significatives. En cas d’amélioration ultérieure des taux de transaminases,
une reprise à une dose de 1,25 mg/kg peut être envisagée après une interruption de traitement (voir
rubrique 4.2). Les données d’efficacité et de sécurité sont limitées avec la dose plus faible, en
particulier chez les patients ayant déjà présenté des élévations des transaminases. Il n’existe pas de
données sur l’augmentation séquentielle de la dose de 1,25 mg/kg à la dose de 2,5 mg/kg après une
interruption de traitement du fait d’élévations des transaminases (voir rubrique 4.8).
Homocystéine sanguine augmentée
Les taux sanguins d’homocystéine peuvent être augmentés chez les patients atteints de PHA, de
carences vitaminiques ou de maladie rénale chronique. Au cours du traitement par givosiran, des
augmentations des taux sanguins d’homocystéine ont été observées par rapport aux taux observés
avant traitement (voir rubrique 4.8). La pertinence clinique de ces élévations de l’homocystéine
sanguine au cours du traitement par givosiran n’est pas connue. Des élévations de l’homocystéine ont
toutefois déjà été associées à un risque accru d’événements thromboemboliques.
Il est recommandé de mesurer les taux sanguins d’homocystéine avant l’instauration du traitement et
de surveiller les variations au cours du traitement par givosiran. Chez les patients dont les taux
d’homocystéine sont élevés, un traitement visant à réduire l’homocystéine peut être envisagé.
Effets sur la fonction rénale
Des augmentations des taux de créatinine sérique et des diminutions du DFGe ont été rapportées au
cours du traitement par givosiran (voir rubrique 4.8). Au cours de l’étude contrôlée contre placebo,
l’augmentation médiane de la créatinine a été de 6,5 µmol/L (0,07 mg/dL) au mois 3 et s’est résolue
ou s’est stabilisée au mois 6 avec un traitement mensuel maintenu par givosiran à 2,5 mg/kg.
Une progression de l’insuffisance rénale a été observée chez certains patients atteints d’une maladie
rénale préexistante. Une surveillance attentive de la fonction rénale pendant le traitement est
nécessaire dans ces cas-là.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par mL, c.-à-d. qu’il est essentiellement
« sans sodium ».
5
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Au cours d’une étude clinique sur les interactions médicamenteuses, le givosiran a entraîné une
réduction faible à modérée de l’activité de certaines enzymes CYP450 dans le foie, augmentant ainsi
les expositions plasmatiques :
• CYP1A2 : augmentation de 1,3 fois de la C
max
et augmentation de 3,1 fois de l’ASC
0–∞
de la
caféine
• CYP2D6 : augmentation de 2,0 fois de la C
max
et augmentation de 2,4 fois de l’ASC
0–∞
du
dextrométhorphane
• CYP2C19 : augmentation de 1,1 fois de la C
max
et augmentation de 1,6 fois de l’ASC
0–∞
de
l’oméprazole
• CYP3A4 : augmentation de 1,2 fois de la C
max
et augmentation de 1,5 fois de l’ASC
0–∞
du
midazolam
• CYP2C9 : aucun effet sur l’exposition au losartan
Il est recommandé de faire preuve de prudence en cas d’utilisation de médicaments qui sont des
substrats du CYP1A2 ou du CYP2D6 pendant le traitement par Givlaari, car ce médicament peut
augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique, ou altérer leurs profils d’événements indésirables.
Une diminution de la dose du substrat du CYP1A2 ou du CYP2D6 devra être envisagée
conformément aux informations sur le produit approuvées.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de givosiran chez la femme
enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction en
présence d’une toxicité maternelle (voir rubrique 5.3). L’utilisation de ce médicament doit être
envisagée pendant la grossesse en tenant compte des bénéfices escomptés pour la santé de la femme et
des risques potentiels pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si le givosiran/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les
nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques
disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion du givosiran/des métabolites dans le lait
(pour des informations détaillées, voir rubrique 5.3). Une décision doit être prise soit d’interrompre
l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Givlaari en prenant en compte le
bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n’existe pas de données concernant les effets du givosiran sur la fertilité humaine. Aucun impact sur
la fertilité masculine ou féminine n’a été détecté dans les études effectuées chez l’animal (voir
rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Givlaari n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par givosiran sont les
réactions au site d’injection (RSI, 36 %), les nausées (32,4 %) et la fatigue (22,5 %). Les effets
6
indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement ont été une élévation des transaminases (0,9 %) et une
réaction anaphylactique (0,9 %).
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables sont présentés par fréquence selon la terminologie privilégiée MedDRA dans la
classe de systèmes d’organes MedDRA (SOC).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre
décroissant de gravité. La fréquence des effets indésirables est exprimée selon les catégories
suivantes :
• Très fréquent (≥ 1/10)
• Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)
• Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)
Tableau 1 : Effets indésirables
Classe de systèmes d’organes
Effet indésirable
Fréquence
Affections du système immunitaire
Hypersensibilité
Fréquent
Réaction anaphylactique
Peu fréquent
Affections gastro-intestinales
Nausée
Très fréquent
Pancréatite
Fréquent
Affections hépatobiliaires
Élévations des transaminases
Très fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-
cutané
Rash
a
Très fréquent
Affections du rein et des voies urinaires
Débit de filtration glomérulaire (DFG)
diminué
b
Très fréquent
Troubles généraux et anomalies au site
d’administration
Réactions au site d’injection
Très fréquent
Fatigue
Très fréquent
Investigations
Homocystéine sanguine augmentée
c
Fréquent
a
Inclut prurit, eczéma, érythème, rash, rash prurigineux, éruption urticarienne.
b
Inclut créatinine sanguine augmentée, débit de filtration glomérulaire diminué, maladie rénale chronique (débit de
filtration glomérulaire estimé [DFGe] diminué), insuffisance rénale.
c
Inclut homocystéine sanguine anormale, hyperhomocystéinémie, homocystéine sanguine augmentée.
Description des effets indésirables sélectionnés
Tests de la fonction hépatique
Au cours de l’étude contrôlée contre placebo, 7 patients (14,6 %) traités par givosiran et un patient
(2,2 %) sous placebo ont présenté une augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT) à plus de
3 fois supérieure à la LSN. Chez 5 patients traités par givosiran, les élévations des transaminases se
sont résolues avec la posologie en cours de 2,5 mg/kg. Conformément au protocole, un patient (atteint
de porphyrie variegata) présentant un taux d’ALAT plus de 8 fois supérieur à la LSN a arrêté le
traitement et un patient présentant un taux d’ALAT plus de 5 fois supérieur à la LSN a interrompu le
traitement et a repris l’administration à la dose de 1,25 mg/kg. Les élévations de l’ALAT chez ces
deux patients se sont résolues.
Réactions au site d’injection
Au cours des études cliniques contrôlées contre placebo et en ouvert, des réactions au site d’injection
ont été rapportées chez 36 % des patients, ont généralement été de sévérité légère à modérée, la plupart
transitoires et résolues sans traitement. Les symptômes les plus fréquemment rapportés ont inclus
érythème, douleur et prurit. Des réactions au site d’injection sont survenues dans 7,8 % des injections
et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement. Trois patients (2,7 %) ont présenté des réactions « de
rappel », transitoires et uniques d’érythème à un site d’injection précédent suite à l’administration
ultérieure d’une dose.
7
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le
patient afin de déceler tout signe ou symptôme d’effets indésirables et d’instaurer un traitement
symptomatique approprié.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : divers médicaments des voies digestives et du métabolisme, Code
ATC : A16AX16
Mécanisme d’action
Le givosiran est un petit acide ribonucléique interférent pARNi double brin qui provoque la
dégradation de l’acide ribonucléique messager ARNm de l’acide aminolévulinique synthase ALAS1
dans les hépatocytes par interférence de l’ARN, entraînant une réduction de l’ARNm ALAS1 hépatique
vers la normale. Cela entraîne une réduction des taux circulants d’acide aminolévulinique (ALA) et de
porphobilinogène (PBG), principaux facteurs de causalité des crises et autres manifestations de la
PHA.
Effets pharmacodynamiques
Au cours de l’étude contrôlée contre placebo menée chez des patients présentant une PHA et recevant
du givosiran à raison de 2,5 mg/kg une fois par mois (ENVISION), des réductions médianes des taux
d’ALA et de PBG urinaires par rapport à l’inclusion de 83,7 % et 75,1 %, respectivement, ont été
observées 14 jours après l’administration de la première dose. Les réductions maximales des taux
d’ALA et de PBG ont été atteintes aux alentours du Mois 3 avec des réductions médianes par rapport à
l’inclusion de 93,8 % pour l’ALA et de 94,5 % pour le PBG, et se sont maintenues avec
l’administration répétée d’une dose mensuelle.
Les données observées et la modélisation ont démontré que l’administration de la dose de 2,5 mg/kg
de givosiran une fois par mois a entraîné une réduction plus importante et une fluctuation moindre des
taux d’ALA par rapport aux doses inférieures à 2,5 mg/kg ou à l’administration d’une dose tous les
3 mois.
Immunogénicité
Au cours des études cliniques contrôlées contre placebo et en ouvert, 1 des 111 patients présentant une
PHA (0,9 %) a développé des anticorps anti-médicaments (AAM) au cours du traitement par
givosiran. Les titres d’AAM ont été faibles et transitoires, sans aucune preuve d’impact sur les profils
d’efficacité clinique, de sécurité, pharmacocinétique ou pharmacodynamique du médicament.
Efficacité clinique
L’efficacité du givosiran a été évaluée dans le cadre d’une étude multinationale randomisée, en double
aveugle et contrôlée contre placebo (ENVISION).
8
ENVISION
Au total, 94 patients présentant une PHA (89 patients présentant une porphyrie aiguë intermittente
(PAI), 2 patients présentant une porphyrie variegata (PV), 1 patient présentant une coproporphyrie
héréditaire (CH) et 2 patients sans mutation identifiée dans le gène lié à la porphyrie) ont été
randomisés pour recevoir soit une injection sous-cutanée une fois par mois de givosiran2,5 mg/kg soit
le placebo pendant la période de double aveugle de 6 mois. Le groupe de patients randomisés pour
recevoir du givosiran a inclus 46 patients présentant une PAI, 1 patient présentant une PV et 1 patient
présentant une CH. Au cours de cette étude, les critères d’inclusion spécifiaient un minimum de
2 crises de porphyrie nécessitant une hospitalisation, une consultation médicale en urgence ou
l’administration intraveineuse d’hémine à domicile dans les 6 mois précédant l’inclusion dans l’étude.
L’utilisation d’hémine au cours de l’étude a été autorisée dans le cadre du traitement des crises aiguës
de porphyrie. L’âge médian des patients de l’étude ENVISION était de 37,5 ans (19 à 65 ans) ; 89,4 %
des patients étaient des femmes et 77,7 % étaient blancs. Les groupes de traitement étaient équilibrés
en termes de taux annualisé de crises de porphyrie historique (taux médian global à l’inclusion de 8
par an), de prophylaxie antérieure par hémine, d’utilisation de médicaments opioïdes et des mesures
des symptômes chroniques rapportées par les patients entre les crises.
La principale mesure de l’efficacité était le taux annualisé de crises (TAC) pour les crises de porphyrie
composites survenant pendant la période de 6 mois en double aveugle dont les trois composantes sont :
crises nécessitant une hospitalisation, une visite urgente chez le médecin ou l’administration d’hémine
par voie intraveineuse à domicile. Cette mesure composite de l’efficacité a été évaluée comme critère
d’évaluation principal chez les patients présentant une PAI et comme critère d’évaluation secondaire
dans la population générale de patients présentant une PHA. Le traitement par ce médicament a
entraîné une réduction significative du TAC pour les crises de porphyrie composites, comparativement
au placebo, de 74 % chez les patients présentant une PAI (Tableau 2). Des résultats comparables ont
été observés chez les patients présentant une PHA, avec une réduction de 73 %. Des résultats
concordants ont été observés pour chacune des 3 composantes du critère d’évaluation de crise de
porphyrie composite.
Les résultats observés sur 6 mois se sont maintenus jusqu’au mois 12, avec un TAC médian (Q1, Q3)
de 0,0 (0,0 ; 3,5) chez les patients ayant poursuivi l’administration du médicament pendant la période
d’extension en ouvert.
Chez les patients présentant une PHA, le givosiran a réduit les crises de porphyrie, comparativement
au placebo, pour tous les sous-groupes pré-spécifiés, notamment l’âge, le sexe, l’origine ethnique, la
région, l’indice de masse corporelle (IMC) à l’inclusion, l’utilisation antérieure de prophylaxie par
hémine, le taux de crises historique, l’utilisation antérieure chronique d’opioïdes sans crise et la
présence de symptômes chroniques antérieurs en dehors des crises.
D’autres critères d’évaluation de l’efficacité clinique ont été étudiés chez des patients présentant une
PAI et sont résumés dans le Tableau 2.
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Tableau 2 : Résultats de l’efficacité clinique chez les patients présentant une PAI au cours de la
période de 6 mois en double aveugle de l’étude ENVISION
Critère d’évaluation
Placebo
Givosiran
(N = 43)
(N = 46)
Taux annualisé de crises pour les crises de porphyrie composites
a
TAC moyen (IC à 95 %)
b
12,5 (9,4 ; 16,8)
3,2 (2,3 ; 4,6)
Rapport des taux (IC à 95 %)
b
(givosiran/placebo)
0,26 (0,16 ; 0,41)
Valeur de p
b
< 0,001
TAC médian, (Q1, Q3)
10,7 (2,2 ; 26,1)
1,0 (0,0 ; 6,2)
Nombre de patients avec 0 crise (%)
7 (16,3)
23 (50,0)
Nombre annualisé de jours d’utilisation d’hémine
Moyenne (IC à 95 %)
b
29,7 (18,4 ; 47,9)
6,8 (4,2 ; 10,9)
Rapport (IC à 95 %)
b
(givosiran/placebo)
0,23 (0,11 ; 0,45)
Valeur de p
b
< 0,001
Score quotidien de la douleur la plus intense
c
Inclusion, médiane (Q1, Q3)
3,3 (1,9 ; 5,6)
2,2 (1,2 ; 4,5)
Médiane de la différence entre les traitements
(95 %) (givosiran-placebo)
−10,1 (−22,8 ; 0,9)
Valeur de p
< 0,05
SCP du SF-12
d
Inclusion, moyenne (ET)
38,4 (9,4)
39,4 (9,6)
Changement par rapport à l’inclusion au Mois 6,
moyenne des MC (IC à 95 %)
1,4 (−1,0 ; 3,9)
5,4 (3,0 ; 7,7)
Différence de la moyenne des MC (IC à 95 %)
(givosiran- placebo)
3,9 (0,6 ; 7,3)
Valeur de p nominale
< 0,05
TAC : taux annualisé de crises ; PAI : porphyrie aiguë intermittente ; IC : intervalle de confiance ; Q1 : quartile 1 ; Q3 :
quartile 3 ; MC : moindres carrés ; SCP : score composite physique ; SF-12 : questionnaire abrégé de l’enquête sur la santé en
12 items.
a
Les crises de porphyrie composites comprennent trois composantes : les crises nécessitant une hospitalisation, les visites
urgentes chez le médecin ou l’administration d’hémine par voie intraveineuse à domicile.
b
D’après un modèle de régression binomiale négative. Un rapport de taux < 1 représente un résultat favorable pour le
givosiran.
c
Les patients ont fourni une auto-évaluation quotidienne de leur douleur la plus intense selon une échelle d’évaluation
numérique (EEN) allant de 0 à 10. Un score plus faible indique moins de symptômes. La médiane de la différence entre
les traitements et l’IC ont été estimés à l’aide de la méthode de Hodges-Lehmann ; la valeur de p était basée sur le test de
Wilcoxon-Mann-Whitney, réalisé post-hoc, après que les données ont montré une déviation significative par rapport à la
distribution normale.
d
Un score plus élevé indique une amélioration de la qualité de vie liée à la santé, analysée à l’aide de la méthode du
modèle mixte pour mesures répétées (MMRM). La significativité statistique du critère d’évaluation n’a pas été
formellement étudiée ; une valeur de p nominale a été rapportée.
Outre une plus grande amélioration du SCP du SF12 depuis l’inclusion par rapport aux patients sous
placebo au mois 6, des preuves cohérentes de l’effet en faveur de ce médicament ont été observées
dans les domaines douleur physique, limitation physique et relations sociales, mais pas dans les
domaines santé générale, fonction physique, limitation émotionnelle, vitalité et santé mentale
(Figure 1).
10
Figure 1 : Changement en matière de scores des domaines du SF12, de l’inclusion au mois 6,
chez les patients présentant une PAI
Givosiran – Placebo
Pbo
(n)
Givo
(n)
Différenc
e entre
les
moyenne
s des MC
IC à
95 %
42
45
3,9
(0,6 ; 7,3)
42
45
2,1
(−1,7 ; 5,8)
43
46
1,4
(−2,0 ; 4,7)
43
46
4,4
(1,3 ; 7,5)
43
46
7,2
(3,2 ; 11,2)
42
46
3,3
(−0,7 ; 7,2)
42
45
1,7
(−2,0 ; 5,5)
42
45
5,1
(1,6 ; 8,7)
43
46
1,4
(−2,5 ; 5,2)
42
45
2,8
(−0,9 ; 6,4)
En faveur du
placebo
En faveur du
Givosiran
PAI : porphyrie aiguë intermittente ; IC : intervalle de confiance ; Givo : givosiran ; Pbo : placebo ; MC : moindres carrés ;
SCM : score composite mental ; SCP : score composite physique ; SF-12 : questionnaire abrégé de l’enquête sur la santé en
12 items version 2.
Dans une évaluation globale par le patient (perception globale de l’évolution par le patient — PGIC),
une plus grande proportion de patients présentant une PAI traités par givosiran (61,1 %) que de
patients sous placebo (20 %) a évalué son état général comme « très fortement amélioré » ou
« fortement amélioré » depuis le début de l’étude.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec ce médicament dans tous les sous-groupes de la population
pédiatrique dans le traitement de la PHA (voir rubriques 4.2 et 5.2 pour les informations concernant
l’usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après administration sous-cutanée, le givosiran est rapidement absorbé avec un temps de
concentration plasmatique maximale (t
max
) de 0,5 à 2 heures. À la dose de 2,5 mg/kg une fois par mois,
les concentrations plasmatiques maximales à l’état d’équilibre du givosiran (C
max
) et l’aire sous la
courbe à partir du moment de l’administration jusqu’à 24 heures après l’administration (ASC
24
) ont
été, respectivement, de 321 ± 163 ng/mL et de 4130 ± 1780 ng·h/mL, et les valeurs correspondantes
du métabolite actif ont été, respectivement, de 123 ± 79,0 ng/mL et de 1 930 ± 1 210 ng·h/mL.
Distribution
Le givosiran se lie aux protéines plasmatiques à plus de 90 % dans l’intervalle de concentration
observée chez l’être humain à la dose de 2,5 mg/kg une fois par mois. L’estimation de population pour
le volume apparent de distribution à l’état d’équilibre (V
d
/F) du givosiran et de son métabolite actif a
été de 10,4 L. La distribution du givosiran et de son métabolite actif s’effectue principalement dans le
foie après administration sous-cutanée.
11
Biotransformation
Le givosiran est métabolisé par les nucléases en oligonucléotides de plus courte longueur. Le
métabolite actif AS(N-1)3’ givosiran (dont la puissance équivaut à celle du givosiran) était un
métabolite majeur dans le plasma avec une exposition de 45 % (ASC
0–24
) par rapport au givosiran à la
dose de 2,5 mg/kg une fois par mois. Des études in vitro indiquent que le givosiran ne subit pas de
métabolisme par les enzymes CYP450.
Élimination
Le givosiran et son métabolite actif sont éliminés du plasma principalement par métabolisme avec une
demi-vie terminale estimée à environ 5 heures. L’estimation de population pour la clairance
plasmatique apparente a été de 36,6 L/h pour le givosiran et de 23,4 L/h pour l’AS(N-1)3’ givosiran.
Suite à l’administration sous-cutanée, jusqu’à 14 % et 13 % de la dose de givosiran administrée ont été
récupérés dans les urines sous forme de givosiran et de son métabolite actif, respectivement, sur
24 heures. La clairance rénale a varié de 1,22 à 9,19 L/h pour le givosiran et de 1,40 à 12,34 L/h pour
le métabolite actif.
Linéarité/non-linéarité
Le givosiran et son métabolite actif ont présenté une pharmacocinétique linéaire dans le plasma à des
doses allant de 0,35 à 2,5 mg/kg. Aux doses supérieures à 2,5 mg/kg, l’exposition plasmatique a
augmenté légèrement plus que proportionnellement à la dose. Le givosiran a présenté une
pharmacocinétique indépendante du temps avec une administration chronique au schéma posologique
recommandé de 2,5 mg/kg une fois par mois. Aucune accumulation de givosiran ou de son métabolite
actif n’a été observée dans le plasma après l’administration répétée d’une dose mensuelle.
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Les concentrations plasmatiques de givosiran ne reflètent ni l’étendue ni la durée de l’activité
pharmacodynamique. Étant donné que le givosiran est un traitement qui cible le foie, les
concentrations plasmatiques diminuent rapidement en raison de la fixation par le foie. Dans le foie, le
givosiran présente une longue demi-vie entraînant une prolongation de la durée de l’effet
pharmacodynamique maintenu pendant l’intervalle d’administration mensuelle.
Populations particulières
Patients âgés
Aucune étude n’a été menée chez les patients âgés de > 65 ans. L’âge n’était pas une covariable
significative dans la pharmacocinétique du givosiran.
Sexe et origine ethnique
Au cours des études cliniques, aucune différence n’a été observée en termes de pharmacocinétique ou
de pharmacodynamie du givosiran en fonction du sexe ou de l’origine ethnique.
Insuffisants hépatiques
Les patients adultes atteints d’insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ 1 × LSN et
ASAT > 1 × LSN, ou bilirubine > 1 × LSN à 1,5 × LSN) ont présenté une exposition plasmatique
comparable au givosiran et à son métabolite actif et une pharmacodynamie similaire (réduction en
pourcentage des taux d’ALA et de PBG urinaires), tout comme les patients présentant une fonction
hépatique normale. Aucune étude n’a été menée chez les patients présentant une insuffisance
hépatique modérée ou sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisants rénaux
Les patients adultes atteints d’insuffisance rénale légère (DFGe ≥ 60 à < 90 mL/min/1,73 m²),
d’insuffisance rénale modérée (DFGe ≥ 30 à < 60 mL/min/1,73 m²) ou d’insuffisance rénale sévère
12
(DFGe ≥ 15 à < 30 mL/min/1,73 m²) ont présenté une exposition plasmatique comparable au givosiran
et à son métabolite actif et une pharmacodynamie similaire (réduction en pourcentage des taux d’ALA
et de PBG urinaires), tout comme les patients présentant une fonction rénale normale (DFGe
≥ 90 mL/min/1,73 m²). Aucune étude n’a été menée chez les patients présentant une insuffisance
rénale terminale ou chez les patients sous dialyse (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Population pédiatrique
Les données disponibles indiquent que le poids corporel mais pas l’âge était une covariable
significative dans la pharmacocinétique du givosiran. À la dose de 2,5 mg/kg, une exposition similaire
est attendue chez les adolescents âgés de 12 ans et plus, ainsi que chez les adultes ayant le même poids
corporel.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité, et des fonctions de reproduction et de
développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Dans les études de toxicologie en
administration répétée menées chez le rat et le singe, le rat a été identifié comme l’espèce la plus
sensible aux effets liés au givosiran, le foie étant identifié comme le principal organe cible de toxicité
aussi bien chez le rat que chez le singe. Aucun résultat indésirable n’a été associé à l’administration
hebdomadaire chronique de givosiran à des rats et à des singes à des doses ayant atteint des multiples
d’exposition de 3,5 et 26,3 fois, respectivement, comparativement aux expositions obtenues chez des
patients recevant la dose maximale recommandée chez l’homme.
Génotoxicité/cancérogenèse
Le givosiran n’a pas présenté de potentiel génotoxique in vitro et in vivo.
Des études de carcinogénicité ont été menées chez des souris Tg-rasH2 et des rats Sprague-Dawley.
L’évaluation du givosiran dans une étude de carcinogénicité de 26 semaines menée chez des souris
Tg-rasH2 n’a montré aucune preuve de carcinogénicité à des doses allant jusqu’à 1 500 mg/kg/mois.
L’étude de carcinogénicité de 2 ans menée chez des rats a entraîné des effets néoplasiques limités à
une augmentation de l’incidence des adénomes hépatocellulaires chez les mâles à la dose de
100 mg/kg/mois (42 fois les niveaux d’exposition plasmatique atteints à la dose maximale
recommandée chez l’homme (DMRH), selon l’ASC). En outre, des lésions prénéoplasiques
proliférantes du foie ont été observées chez les femelles à des doses de 50 mg/kg/mois (15 fois les
niveaux d’exposition plasmatique atteints à la DMRH, selon l’ASC). La pertinence de cette
observation pour la population cible visée n’est pas connue.
Toxicité sur la reproduction
Des études du développement embryo-fœtal ont été effectuées chez le rat et le lapin pendant
l’organogenèse. Le givosiran a démontré une toxicité maternelle marquée chez le lapin (y compris une
perte de poids corporelle moyenne chez la mère) et a entraîné une augmentation de la perte post-
implantation en raison de l’augmentation des résorptions précoces et d’une faible incidence des
variations squelettiques. Ces résultats sont considérés comme un effet indirect, secondaire à la toxicité
maternelle. Aucun effet indésirable sur le développement n’a été observé chez les rats ayant reçu la
dose toxique pour la mère d’environ 9 fois la dose maximale recommandée chez l’homme normalisée.
Au cours d’une étude du développement postnatal chez le rat, aucun effet sur la croissance et le
développement de la progéniture n’a été observé.
Aucun effet indésirable n’a été observé sur la fertilité des rats mâles et femelles lors de
l’administration du givosiran.
13
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)
Acide phosphorique (pour ajustement du pH)
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres
médicaments.
6.3 Durée de conservation
3 ans
Une fois le flacon ouvert, le médicament doit être utilisé immédiatement.
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en verre muni d’un bouchon en caoutchouc revêtu de fluoropolymère et scellé par une capsule
en aluminium à soulever. Chaque flacon contient 1 mL de solution injectable.
Conditionnement d’un flacon.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
Ce médicament est à usage unique exclusivement.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Alnylam Netherlands B.V.
Antonio Vivaldistraat 150
1083 HP Amsterdam
Pays-Bas
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1428/001
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 2 mars 2020
Date du dernier renouvellement : 14 novembre 2024
14
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.
15
ANNEXE II
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
16
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Alnylam Netherlands B.V.
Antonio Vivaldistraat 150,
1083 HP Amsterdam
Pays-Bas
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail Internet européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
17
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
18
A. ÉTIQUETAGE
19
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Givlaari 189 mg/mL, solution injectable
givosiran
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque flacon contient du givosiran sodique équivalant à 189 mg de givosiran pour 1 mL de solution.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Excipients :
Hydroxyde de sodium
Acide phosphorique
Eau pour préparations injectables
Voir la notice pour plus d’informations
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution injectable
189 mg/1 mL
1 flacon
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie sous-cutanée.
À usage unique exclusivement.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
20
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Alnylam Netherlands B.V.
Antonio Vivaldistraat 150,
1083 HP Amsterdam
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/20/1428/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Givlaari
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
21
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Givlaari 189 mg/mL, solution injectable
givosiran
Voie sous-cutanée
2. MODE D’ADMINISTRATION
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
189 mg/1 mL
6. AUTRE
22
B. NOTICE
23
Notice : Information de l’utilisateur
Givlaari 189 mg/mL, solution injectable
givosiran
Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
• Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
• Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère.
• Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce que Givlaari et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Givlaari
3. Comment prendre Givlaari
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Givlaari
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Givlaari et dans quels cas est-il utilisé
Qu’est-ce que Givlaari
Givlaari contient la substance active « givosiran ».
Dans quels cas Givlaari est-il utilisé
Givlaari est utilisé pour traiter la porphyrie hépatique aiguë chez les adultes et les adolescents âgés de
12 ans et plus.
Qu’est-ce que la porphyrie hépatique aiguë
La porphyrie hépatique aiguë est une maladie rare et héréditaire. Elle est causée par un défaut de l’une
des protéines qui fabrique une molécule appelée hème dans le foie. Du fait de problèmes dans l'une
des protéines nécessaires pour fabriquer l’hème, certaines substances utilisées pour produire l’hème
s’accumulent, notamment l’acide aminolévulinique (ALA) et le porphobilinogène (PBG). Une
quantité trop élevée d’ALA et de PBG peut endommager les nerfs et provoquer des crises
douloureuses intenses, des nausées, une faiblesse musculaire et une modification du fonctionnement
mental. Certaines personnes atteintes de porphyrie hépatique aiguë peuvent également présenter des
symptômes tels que douleurs et nausées entre les crises. Les complications à plus long terme qui
peuvent être observées chez les personnes atteintes de porphyrie hépatique aiguë incluent une
augmentation de la pression artérielle, une maladie rénale chronique et une maladie du foie.
Comment agit Givlaari
Ce médicament agit en réduisant la quantité d’une enzyme appelée ALAS1, qui contrôle la quantité
d’ALA et de PBG produites par le foie. En réduisant la quantité d’ALAS1, le foie produit moins
d’ALA et de PBG. Cela peut permettre de réduire les effets de cette maladie.
24
2. Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Givlaari
Givlaari ne doit jamais vous être administré :
• si vous avez déjà eu une réaction allergique sévère au givosiran ou à l’un des autres composants
contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère avant de recevoir Givlaari.
Réaction allergique sévère
• Informez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous présentez des signes de
réaction allergique sévère. Les signes sont énumérés au paragraphe « Effets indésirables
graves » de la rubrique 4.
• Si vous présentez une réaction allergique sévère, votre médecin ou votre infirmier/ère cessera
immédiatement d’utiliser le médicament et vous devrez peut-être prendre d’autres médicaments
pour contrôler les symptômes.
Problèmes de foie
L’utilisation de ce médicament peut affecter votre foie. Des analyses de sang seront effectuées pour
vérifier votre fonction hépatique avant le début du traitement par Givlaari et régulièrement pendant le
traitement. Si ces analyses montrent des résultats anormaux, votre médecin ou votre infirmier/ère
déterminera s’il faut interrompre ou arrêter le traitement définitivement. Des anomalies dans les
résultats ont été observées chez certains patients traités avec ce médicament, principalement entre 3 à
5 mois après le début du traitement.
Problèmes de reins
L’utilisation de ce médicament peut affecter vos reins, surtout si des problèmes rénaux ont déjà été
diagnostiqués chez vous. Votre médecin vérifiera le fonctionnement de vos reins pendant que vous
utiliserez ce médicament, en particulier si vous avez déjà des problèmes de reins.
Tests pour les taux d’homocystéine
Pendant le traitement par ce médicament, les analyses de sang peuvent montrer une augmentation de
l’homocystéine, un type d’acide aminé, par rapport à votre taux d’homocystéine avant le début du
traitement. Votre médecin vérifiera les taux d’homocystéine dans votre sang avant et pendant le
traitement. Si votre taux d’homocystéine est élevé, votre médecin pourra vous donner un traitement
visant à réduire l’homocystéine.
Enfants
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 12 ans car il n’existe pas
d’expérience concernant l’utilisation du médicament dans cette tranche d’âge.
Autres médicaments et Givlaari
Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser
tout autre médicament.
En cas d’utilisation de certains médicaments, ce médicament peut prolonger ou augmenter leurs effets
ou modifier leurs effets indésirables.
25
Grossesse
Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à
votre médecin ou infirmier/ère avant d’utiliser ce médicament.
Allaitement
Les études effectuées chez l’animal suggèrent que ce médicament peut passer dans le lait maternel. Si
vous allaitez, demandez conseil à votre médecin avant d’utiliser ce médicament. Votre médecin vous
aidera alors à décider s’il faut arrêter l’allaitement ou arrêter le traitement par Givlaari en tenant
compte des bénéfices de l’allaitement pour l’enfant et des bénéfices du traitement pour vous.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est peu probable que ce médicament ait un effet sur votre capacité à conduire ou à utiliser des
machines.
Givlaari contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par mL, c.-à-d. qu’il est essentiellement
« sans sodium ».
3. Comment Givlaari est-il administré
Quelle quantité de Givlaari est administrée
Votre médecin déterminera la quantité de médicament à vous administrer. La quantité dépendra de
votre poids corporel.
• La dose recommandée est de 2,5 milligrammes par kilogramme.
• Vous recevrez le médicament une fois par mois (toutes les 4 semaines).
• Si les analyses de sang montrent que vous avez des problèmes de foie, votre médecin pourra
interrompre ou arrêter définitivement le traitement par Givlaari. Votre médecin pourra envisager
de reprendre le traitement à une dose plus faible.
Comment Givlaari est-il administré
Ce médicament vous sera administré une fois par mois par un médecin ou un(e) infirmier/ère. Il est
administré sous forme d’injection sous la peau (voie sous-cutanée) dans la zone du ventre (abdomen)
ou, dans certains cas, dans le haut du bras ou la cuisse. Le site d’injection changera à chaque fois. Si la
dose est supérieure à 1 mL, il sera nécessaire d’utiliser plus d’un flacon et plus d’une injection sous-
cutanée pourra alors être administrée.
Si vous avez reçu plus de Givlaari que vous n’auriez dû
Dans l’éventualité où votre médecin ou votre infirmier/ère vous donnerait une dose trop élevée
(surdosage), il/elle vous surveillera afin de détecter des effets indésirables.
Si une dose de Givlaari a été oubliée
Si vous avez manqué un rendez-vous pour votre injection, parlez-en à votre médecin ou à votre
infirmier/ère dès que possible.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre infirmier/ère.
26
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves
Réactions allergiques sévères (peu fréquent : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
Informez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous présentez l’un des signes
suivants de réaction allergique sévère (réaction anaphylactique) – l’injection devra être interrompue et
vous devrez peut-être prendre d’autres médicaments pour contrôler la réaction :
• gonflement – principalement des lèvres, de la langue ou de la gorge, entraînant des difficultés
pour avaler ou pour respirer ;
• problèmes respiratoires ou respiration sifflante ;
• étourdissements ou évanouissements ;
• éruption cutanée, urticaire ;
• démangeaisons.
Autres effets indésirables
Avertissez votre médecin ou votre infirmier/ère si vous remarquez l’un des effets indésirables
suivants :
Très fréquent : pouvant affecter plus de 1 personne sur 10
• nausées ;
• augmentation des enzymes des transaminases, qui sont des enzymes hépatiques, montrée par les
analyses de sang (un signe d’une éventuelle inflammation du foie) ;
• éruptions cutanées notamment des rougeurs, des démangeaisons ou une sécheresse de la peau,
de l’eczéma ou de l’urticaire ;
• augmentation de la créatinine, une substance éliminée de l’organisme par les reins, ou
diminution du débit de filtration glomérulaire montrées par les analyses de sang (des signes
d’éventuels troubles rénaux) ;
• rougeur, douleur, démangeaisons ou gonflement au site d’injection (réaction au site
d’injection) ;
• sensation de fatigue.
Fréquent : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10
• type de réaction allergique (hypersensibilité) – avec symptômes tels que : urticaire, éruption
cutanée, gonflement des yeux, de la bouche ou du visage, difficultés pour respirer,
démangeaisons.
• inflammation du pancréas (pancréatite).
• augmentation de l’homocystéine (un type d’acide aminé) montrée par les analyses de sang.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier/ère.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Givlaari
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
27
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon après EXP.
La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament est à usage unique exclusivement. Une fois le flacon ouvert, le produit doit être utilisé
immédiatement.
À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Votre médecin ou votre
infirmier/ère élimineront tous les médicaments qui ne sont plus utilisés. Ces mesures contribueront à
protéger l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Givlaari
• La substance active est le givosiran.
• Chaque mL contient du givosiran sodique équivalant à 189 mg de givosiran.
• Les autres composants sont : hydroxyde de sodium, acide phosphorique et eau pour préparations
injectables. Voir « Givlaari contient du sodium » à la rubrique 2.
Comment se présente Givlaari et contenu de l’emballage extérieur
Ce médicament se présente sous la forme d’une solution injectable limpide, incolore à jaune.
Chaque boîte contient un flacon de solution injectable de 1 mL.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Alnylam Netherlands B.V.
Antonio Vivaldistraat 150,
1083 HP Amsterdam
Pays-Bas
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché:
België/Belgique/Belgien
Alnylam Netherlands B.V.
Tél/Tel: 0800 81 443 (+32 234 208 71)
medinfo@alnylam.com
Luxembourg/Luxemburg
Alnylam Netherlands B.V.
Tél/Tel: 80085235 (+352 203 014 48)
medinfo@alnylam.com
България
Genesis Pharma Bulgaria EOOD
Teл.: +359 2 969 3227
medinfo@genesispharmagroup.com
Lietuva
Medison Pharma Lithuania UAB
Tel: +370 37 213824
medinfo.lithuania@medisonpharma.com
Česká republika
Medison Pharma s.r.o.
Tel: +420 221 343 336
medinfo.czechia@medisonpharma.com
Magyarország
Medison Pharma Hungary Kft
Tel.: +36 1 293 0955
medinfo.hungary@medisonpharma.com
28
Danmark
Alnylam Sweden AB
Tlf.: 433 105 15 (+45 787 453 01)
medinfo@alnylam.com
Malta
Genesis Pharma (Cyprus) Ltd
Tel: +357 22765715
medinfo@genesispharmagroup.com
Deutschland
Alnylam Germany GmbH
Tel: 0800 2569526 (+49 89 20190112)
medinfo@alnylam.com
Nederland
Alnylam Netherlands B.V.
Tel: 0800 282 0025 (+31 20 369 7861)
medinfo@alnylam.com
Eesti
Medison Pharma Estonia OÜ
Tel: +372 679 5085
medinfo.estonia@medisonpharma.com
Norge
Alnylam Sweden AB
Tlf: 800 544 00 (+472 1405 657)
medinfo@alnylam.com
Ελλάδα
ΓΕΝΕΣΙΣ ΦΑΡΜΑ Α.Ε
Τηλ: +30 210 87 71 500
medinfo@genesispharmagroup.com
Österreich
Alnylam Austria GmbH
Tel: 0800 070 339 (+43 720 778 072)
medinfo@alnylam.com
España
Alnylam Pharmaceuticals Spain SL
Tel: 900810212 (+34 910603753)
medinfo@alnylam.com
Polska
Medison Pharma Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 152 49 42
medinfo.poland@medisonpharma.com
France
Alnylam France SAS
Tél: 0805 542 656 (+33 187650921)
medinfo@alnylam.com
Portugal
Alnylam Portugal
Tel: 707201512 (+351 21 269 8539)
medinfo@alnylam.com
Hrvatska
Genesis Pharma Adriatic d.o.o
Tel: +385 1 5530 011
medinfo@genesispharmagroup.com
România
Genesis Biopharma Romania SRL
Tel: +40 21 403 4074
medinfo@genesispharmagroup.com
Ireland
Alnylam Netherlands B.V.
Tel: 1800 924260 (+353 818 882213)
medinfo@alnylam.com
Slovenija
Genesis Biopharma SL d.o.o.
Tel: +386 1 292 70 90
medinfo@genesispharmagroup.com
Ísland
Alnylam Netherlands B.V.
Sími: +31 20 369 7861
medinfo@alnylam.com
Slovenská republika
Medison Pharma s.r.o.
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Italia
Alnylam Italy S.r.l.
Tel: 800 90 25 37 (+39 02 89 73 22 91)
medinfo@alnylam.com
Suomi/Finland
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Puh/Tel: 0800 417 452 (+358 942 727 020)
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Κύπρος
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Τηλ: +357 22765715
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Sverige
Alnylam Sweden AB
Tel: 020109162 (+46 842002641)
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29
Latvija
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Tel: +371 67 717 847
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.
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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Instructions d’utilisation
Voie sous-cutanée uniquement.
• Rassembler le matériel non inclus dans la boîte nécessaire à l’administration et qui comprendra
une seringue stérile (1 mL ou 3 mL), une aiguille de calibre 21 (G) ou une aiguille plus grosse,
une aiguille de 25 G ou 27 G et un contenant pour objets pointus et tranchants.
• Calculer le volume requis de Givlaari en fonction de la dose recommandée en fonction du poids.
Si la dose est supérieure à 1 mL, il sera nécessaire d’utiliser plus d’un flacon et plus d’une
injection sous-cutanée pourra alors être administrée. Le volume maximal acceptable à
administrer pour une injection unique est de 1,5 mL.
• Pour prélever Givlaari, tenir le flacon à la verticale ou l’incliner légèrement et vérifier que le
bord plat de l’aiguille est dirigé vers le bas.
• Aspirer le volume d’injection indiqué à l’aide de l’aiguille de 21 G ou plus.
• Répartir les doses nécessitant des volumes supérieurs à 1,5 mL de façon égale dans plusieurs
seringues, chaque injection contenant à peu près le même volume.
• Pointer l’aiguille et la seringue vers le haut et tapoter la seringue pour faire remonter les
éventuelles bulles. Une fois les bulles en haut de la seringue, pousser doucement le piston pour
éliminer les bulles de la seringue. Vérifier qu’il y a toujours la bonne quantité de médicament
dans la seringue.
• Une fois la dose préparée et présente dans la seringue d’administration, remplacer l’aiguille de
21 G ou plus par une aiguille de 25 G ou 27 G.
• Remarque : ne pas faire pousser le médicament dans l’aiguille de 25 G ou 27 G.
• L’injection peut être effectuée dans l’abdomen ou, si nécessaire, sur l’arrière ou le côté de la
partie supérieure des bras ou les cuisses. Envisager de changer régulièrement de site d’injection.
Ne pas administrer dans les tissus cicatriciels ou les zones rougies, enflammées ou enflées.
• Remarque : lors de l’administration d’injections sous-cutanées dans l’abdomen, la zone de
5,0 cm de diamètre autour du nombril doit être évitée.
• Nettoyer la zone prévue pour l’injection à l’aide d’un tampon d’alcool et attendre que la zone
sèche complètement.
• Vérifier que la technique d’injection est appropriée. Ne pas injecter dans une veine ou un
muscle.
• Pincer et soulever la peau au site d’injection choisi. Insérer l’aiguille selon un angle droit
(90 degrés) pour faire l’injection juste sous la peau. Chez les patients présentant peu de tissu
sous-cutané ou si la taille de l’aiguille est supérieure à 2,5 cm, l’aiguille doit être insérée selon
un angle de 45 degrés.
• Ne pas appuyer sur le piston lors de l’insertion dans la peau. Une fois l’aiguille insérée à travers
la peau, relâcher la peau pincée et administrer la dose lentement et de façon régulière. Une fois
30
le médicament administré, compter au moins 5 secondes avant de retirer l’aiguille de la peau.
Appuyer légèrement un morceau de coton ou de gaze contre le site d’injection, si besoin. Ne pas
remettre le capuchon de l’aiguille en place.
• Remarque : ne pas aspirer après avoir inséré l’aiguille pour prévenir les lésions tissulaires, les
hématomes et les ecchymoses.
• Si plus d’une injection est nécessaire pour une dose unique de Givlaari, les sites d’injection
doivent être espacés d’au moins 2 cm des sites d’injection précédents.
• N’utiliser le flacon qu’une seule fois. Une fois la dose injectée, éliminer le médicament inutilisé
du flacon conformément à la réglementation locale.
• N’utiliser les seringues, aiguilles de transfert et aiguilles d’injection qu’une seule fois. Éliminer
les seringues et aiguilles utilisées conformément aux exigences locales.