ANNEXE 1

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

DuoResp Spiromax 160 microgrammes/4,5 microgrammes, poudre pour inhalation

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque dose délivrée à la sortie de l’embout buccal contient 160 microgrammes de budésonide et

4,5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté.

Cela est équivalent à une dose mesurée contenant 200 microgrammes de budésonide et

6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque dose contient environ 5 milligrammes de lactose (sous forme de lactose monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation.

Poudre blanche.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Asthme

DuoResp Spiromax est indiqué chez les adultes et les adolescents (12 ans et plus) dans le traitement

continu de l’asthme, lorsque l’administration d’une association (corticostéroïde inhalé et agoniste

adrénergique à longue durée d’action) est justifiée :

- chez les patients insuffisamment contrôlés par des corticostéroïdes inhalés et la prise

d’agonistes

-adrénergiques à courte durée d’action « à la demande ».

- chez les patients qui sont déjà suffisamment contrôlés par des corticostéroïdes inhalés et des

agonistes

-adrénergiques à longue durée d’action.

BPCO

DuoResp Spiromax est indiqué chez les adultes, à partir de 18 ans, dans le traitement symptomatique

de la BPCO associée à un volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) (mesuré après

administration d’un bronchodilatateur) < 70 % de la valeur théorique chez les patients présentant des

antécédents d'exacerbations répétées et des symptômes significatifs malgré un traitement continu par

bronchodilatateur de longue durée d'action.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Asthme

DuoResp Spiromax ne doit pas être utilisée pour l’initiation d’un traitement de l’asthme.

DuoResp Spiromax n’est pas un traitement approprié pour le patient adulte ou adolescent présentant un

asthme léger.

La posologie de DuoResp Spiromax est individuelle et doit être adaptée à la sévérité de la maladie. Il

convient d’en tenir compte non seulement à l’initiation d’un traitement comportant une association de

médicaments mais également lors de l’adaptation de la dose d’entretien. Si un patient a besoin d’une

association de doses différentes de celles qui sont disponibles dans l’inhalateur contenant

l’association, des doses appropriées d’agonistes

-adrénergiques et/ou de corticostéroïdes en

inhalateurs individuels devront être prescrites.

Une fois les symptômes de l’asthme contrôlés, une réduction progressive de la dose de DuoResp

Spiromax peut être envisagée. L’état des patients doit être régulièrement réévalué par le

prescripteur/professionnel de santé de façon à ce que la dose de DuoResp Spiromax reste optimale. La

dose doit être ajustée à la dose la plus faible permettant d’obtenir un contrôle efficace des symptômes.

S’il est approprié de diminuer la posologie à une dose plus faible que celle qui est disponible dans

DuoResp Spiromax, il est recommandé de passer à une autre association fixe de budésonide et de

fumarate de formotérol contenant une dose plus faible du corticostéroïde inhalé. Lorsque le contrôle à

long terme des symptômes est maintenu à la dose minimale recommandée, l’étape suivante peut

inclure un test avec un corticostéroïde inhalé uniquement.

Il existe deux approches thérapeutiques avec DuoResp Spiromax :

DuoResp Spiromax en traitement de fond continu : DuoResp Spiromax est pris en traitement de

fond continu, avec un inhalateur contenant un bronchodilatateur à action rapide, à la demande, pour

soulager les symptômes de l’asthme.

DuoResp Spiromax en traitement de fond continu et à la demande, pour soulager les symptômes

de l’asthme : DuoResp Spiromax est pris en traitement de fond continu et à la demande, pour soulager

les symptômes de l’asthme.

DuoResp Spiromax en traitement de fond continu

Il convient de conseiller aux patients de toujours avoir à disposition leur inhalateur bronchodilatateur à

action rapide de secours distinct en cas de besoin, pour soulager les symptômes de l’asthme.

Doses recommandées :

Adultes (18 ans et plus) : 1 à 2 inhalations deux fois par jour. Certains patients peuvent nécessiter

jusqu’à 4 inhalations deux fois par jour au maximum.

Adolescents (12 ans et plus) : 1-2 inhalation(s) deux fois par jour.

En pratique courante, la dose minimale efficace peut être recherchée lorsque les symptômes sont

contrôlés par l’administration de deux doses quotidiennes en réduisant les prises à une dose par jour de

DuoResp Spiromax si le prescripteur considère qu’un bronchodilatateur de longue durée d’action

associé à un corticostéroïde inhalé est nécessaire pour maintenir le contrôle.

L’augmentation de l’utilisation d’un bronchodilatateur à action rapide distinct indique une aggravation

de la maladie sous-jacente et nécessite une réévaluation du traitement de l’asthme.

DuoResp Spiromax en traitement de fond continu et à la demande, pour soulager les symptômes de

l’asthme

Les patients prennent une dose d’entretien quotidienne de DuoResp Spiromax et utilisent aussi

DuoResp Spiromax à la demande, en présence de symptômes. Il convient de conseiller aux patients de

toujours avoir à disposition DuoResp Spiromax en cas de besoin, pour soulager les symptômes de

l’asthme.

Chez les patients utilisant DuoResp Spiromax à la demande, il convient de déterminer entre patient et

médecin si son administration pour prévenir une bronchoconstriction induite par les allergènes ou

l’exercice est adaptée en prenant en considération la fréquence du besoin d’utilisation. Dans les cas où

il est nécessaire de recourir fréquemment à un bronchodilatateur sans avoir à augmenter la dose de

corticostéroïdes inhalés, un traitement alternatif doit être prescrit pour soulager les symptômes.

DuoResp Spiromax en traitement de fond continu et à la demande en cas de symptômes de l’asthme

doit être envisagé en particulier chez les patients avec :

• un contrôle insuffisant de l’asthme et qui nécessitent souvent l’administration d’un traitement

« à la demande » pour soulager les symptômes de l’asthme

• des antécédents d’exacerbations de l’asthme nécessitant une intervention médicale

Il est recommandé de surveiller étroitement les effets indésirables dose-dépendants chez les patients

qui utilisent régulièrement un nombre élevé d’inhalations supplémentaires de DuoResp Spiromax pour

le traitement des symptômes de l’asthme.

Doses recommandées :

Adultes et adolescents (12 ans et plus) : La dose d’entretien recommandée est de 2 inhalations par

jour, à raison d’une inhalation matin et soir, ou de 2 inhalations le matin ou le soir. Chez certains

patients, une dose d’entretien de 2 inhalations deux fois par jour peut être indiquée. Les patients

doivent prendre une inhalation supplémentaire si besoin en cas de survenue de symptômes de

l’asthme. Si les symptômes persistent au bout de quelques minutes, l’inhalation sera renouvelée. Ne

pas prendre plus de 6 inhalations en une seule fois.

Une dose totale de plus de 8 inhalations par jour n’est généralement pas nécessaire. La dose totale peut

cependant aller jusqu’à 12 inhalations par jour pendant une période limitée. Il est fortement conseillé

aux patients qui prennent chaque jour plus de 8 inhalations de consulter un médecin. Ces patients

devront être réévalués et leur traitement de fond reconsidéré.

BPCO

Doses recommandées :

Adultes (18 ans et plus) : 2 inhalations deux fois par jour

Populations particulières :

Sujet âgé (≥ 65 ans)

Il n’y a pas d’exigence spécifique relative à la dose chez les personnes âgées.

Insuffisants rénaux ou hépatiques

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation d’une association à dose fixe de budésonide et

de fumarate de formotérol dihydraté chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Le budésonide et le formotérol sont principalement éliminés par métabolisation hépatique, en

conséquence, une augmentation de l’exposition systémique chez les patients présentant une cirrhose

sévère du foie est attendue.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de DuoResp Spiromax chez les patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans

n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Ce médicament n’est pas recommandé pour une utilisation chez l’enfant de moins de 12 ans.

Mode d’administration

Voie inhalée uniquement.

Spiromax est un inhalateur actionné par l’inspiration, ce qui signifie que les substances actives sont

délivrées dans les voies aériennes lorsque le patient inhale à travers l’embout buccal. Les patients

présentant un asthme modéré et sévère ont un débit inspiratoire suffisant pour que Spiromax délivre la

dose thérapeutique (voir rubrique 5.1).

DuoResp Spiromax doit être utilisé correctement pour fournir un traitement efficace. Ainsi, il convient

de conseiller aux patients de lire attentivement la notice et de suivre les instructions d’utilisation

détaillées dans cette dernière.

L’utilisation de DuoResp Spiromax consiste en trois étapes : ouverture, inspiration et fermeture (voir

description ci-dessous).

Ouverture : Tenir Spiromax avec le capuchon de l’embout buccal vers le bas et ouvrir l’embout

buccal en le pliant jusqu’à entendre un clic.

Inspiration : Placer l’embout buccal entre les dents et placer les lèvres autour de l’embout buccal, ne

pas mordre l’embout buccal de l’inhalateur. Inspirer profondément à travers l’embout buccal. Retirer

Spiromax de la bouche en bloquant l’inspiration pendant 10 secondes ou aussi longtemps que cela est

possible sans gêne. .

Fermeture : Expirer doucement et fermer le capuchon de l’embout buccal

Il est également important de dire aux patients de ne pas agiter l’inhalateur avant utilisation, de ne pas

souffler dans Spiromax, et de ne pas obstruer les aérations du dispositif lorsqu’ils préparent l’étape

d’« inspiration ».

Les patients doivent également rincer leur bouche avec de l’eau après l’inhalation (voir rubrique 4.4).

Il est possible que le patient perçoive un goût en utilisant DuoResp Spiromax lié à la présence de à

l’excipient, le lactose.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploiRecommandations posologiques

L’état des patients doit être régulièrement réévalué par le prescripteur/professionnel de santé de façon

à ce que la dose de DuoResp Spiromax reste optimale. La dose doit être ajustée à la dose minimale

permettant d’obtenir un contrôle efficace des symptômes. Une fois les symptômes asthmatiques

contrôlés, la dose de DuoResp Spiromax peut être progressivement diminuée. Si la dose adaptée est

inférieure à celle disponible en utilisant DuoResp Spiromax, le relais sera réalisé avec une autre

association fixe de budésonide et de fumarate de formotérol contenant une dose inférieure du

corticostéroïde inhalé.

Il est important de réévaluer régulièrement les patients pendant que la dose de traitement est

progressivement diminuée.

Il convient de conseiller aux patients de toujours avoir à disposition leur inhalateur en cas de crise,

qu’il s’agisse de DuoResp Spiromax (pour les patients asthmatiques qui utilisent DuoResp Spiromax

en traitement de fond continu et pour soulager les symptômes de l’asthme) ou d’un bronchodilatateur à

action rapide différent (pour les patients asthmatiques qui utilisent DuoResp Spiromax uniquement en

traitement de fond continu).

Il est conseillé de diminuer progressivement la dose lorsque le traitement doit être interrompu et de ne

pas arrêter brutalement le traitement. Un arrêt complet des corticostéroïdes inhalés ne doit être

envisagé que lorsqu’il est temporairement nécessaire dans le but de confirmer un diagnostic d’asthme.

Il convient de rappeler aux patients de prendre leur dose d’entretien de DuoResp Spiromax de façon

continue conformément à la prescription, même en l’absence de symptômes. L’utilisation de DuoResp

Spiromax en prophylaxie, par ex., avant un effort physique, n’a pas été étudiée. Les inhalations de

DuoResp Spiromax en traitement symptomatique doivent être utilisées pour soulager les symptômes

asthmatiques mais ne conviennent pas à une utilisation prophylactique régulière, par ex., avant un

effort physique. Si le patient a fréquemment besoin d’un bronchodilatateur sans avoir pour autant

besoin d’une dose plus importante de corticostéroïde inhalé, un autre traitement devra être utilisé pour

soulager les symptômes.

Détérioration de la maladie

De graves effets indésirables et exacerbations de l’asthme peuvent survenir pendant le traitement par

DuoResp Spiromax. Les patients doivent poursuivre le traitement mais consulter un médecin si les

symptômes asthmatiques ne sont pas contrôlés ou s’aggravent à l’introduction de DuoResp Spiromax.

Il convient de prévenir les patients de la nécessité d'une consultation immédiate, si en dépit d’un

traitement bien conduit, les patients jugent le traitement inefficace ou s’ils dépassent la dose maximale

recommandée de DuoResp Spiromax (voir rubrique 4.2). Une détérioration soudaine ou progressive

du contrôle des symptômes de l’asthme ou de la BPCO doit faire craindre la mise en jeu du pronostic

vital du patient et, par conséquent, nécessite une consultation médicale urgente. Dans ces

circonstances, une supplémentation par des corticostéroïdes oraux ou une antibiothérapie en cas

d’infection doivent être envisagées.

Le traitement par DuoResp Spiromax ne doit pas être instauré pendant une exacerbation ou si le

patient présente une aggravation ou une dégradation aiguë de son asthme.Effets systémiques

La corticothérapie inhalée peut induire des effets systémiques, en particulier, lors des traitements à

fortes doses au long cours. La survenue de ces effets demeure cependant moins probable qu’au cours

d’une corticothérapie orale.

Les effets systémiques possibles incluent notamment : un syndrome de Cushing, une freination de la

fonction surrénalienne, un retard de croissance chez l’enfant et l’adolescent, une diminution de la

densité minérale osseuse, une cataracte, et un glaucome. Un ensemble d’effets psychologiques ou

comportementaux incluant hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil, une anxiété, une

dépression ou une agressivité peut survenir plus rarement en particulier chez l’enfant) (voir

rubrique 4.8).

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent apparaître lors d’une corticothérapie par voie systémique ou locale. En

cas de vision floue ou d’apparition de tout autre symptôme visuel apparaissant au cours d’une

corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d’une cataracte, d’un

glaucome, ou d’une lésion plus rare telle qu’une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec

l’administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.

Effets sur la densité osseuse

Les effets potentiels sur la densité osseuse doivent être pris en compte, en particulier chez les patients

prenant des doses élevées pendant des périodes prolongées et présentant des facteurs de risque co-

existants d’ostéoporose.

Les études à long terme avec le budésonide inhalé menées chez des adultes à des doses de

800 microgrammes (dose mesurée) par jour n’ont pas montré d’effets significatifs sur la densité

minérale osseuse. Aucune information n’est disponible sur l’effet d’une association fixe

budésonide/fumarate de formotérol dihydraté à des doses plus élevées.

Fonction surrénalienne

La corticothérapie systémique de supplémentation ou le traitement par budésonide inhalé ne doivent

pas être interrompus brutalement.

L’administration prolongée de doses élevées de corticoïdes par voie inhalée, notamment à des doses

supérieures aux doses recommandées, peut également provoquer une inhibition de la fonction

surrénalienne. Par conséquent, une corticothérapie systémique de supplémentation doit être envisagée

lors des périodes de stress telles que des infections sévères ou lorsqu’une intervention chirurgicale est

programmée. La diminution rapide de la dose de corticoïdes peut entraîner une insuffisance

surrénalienne aiguë. Le tableau clinique d’une insuffisance surrénalienne aigue est atypique mais peut

inclure les symptômes suivants : anorexie, douleurs abdominales, perte de poids, fatigue, céphalées,

nausées, vomissements, altération de la conscience, crises convulsives, hypotension et hypoglycémie.

Bronchospasme paradoxal

Un bronchospasme paradoxal peut apparaître, se manifestant par une augmentation du sifflement

bronchique (« wheezing ») et une dyspnée immédiatement après l’inhalation. Si le patient présente un

bronchospasme paradoxal, DuoResp Spiromax doit être arrêté immédiatement et la conduite

thérapeutique sera réévaluée et si nécessaire, un autre traitement doit être instauré. Le bronchospasme

paradoxal répond au bronchodilatateur inhalé à action rapide et doit être traité immédiatement (voir

rubrique 4.8).

Relais de la corticothérapie orale par la corticothérapie par voie inhalée

Il convient d’être prudent lors de l’instauration d’un traitement par l’association fixe de

budésonide/fumarate de formotérol, chez des patients ayant un risque d’inhibition de la fonction

surrénalienne en raison d’une corticothérapie systémique antérieure.

L’instauration d’un traitement par du budésonide inhalé réduit le recours à des corticoïdes oraux,

cependant, le risque de diminution de la réserve surrénalienne peut persister pendant une durée

considérable chez les patients anciennement traités par corticoïdes oraux. La normalisation de la

fonction surrénalienne pouvant intervenir longtemps après l’arrêt de la corticothérapie orale, le risque

de diminution de la réserve surrénalienne peut persister pendant une durée importante chez les patients

corticodépendants passés des corticoïdes oraux au budésonide inhalé. Dans ce contexte, la fonction de

l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) doit faire l’objet d’une surveillance régulière.

Lors du passage d’une corticothérapie par voie orale à l’association fixe de budésonide/fumarate de

formotérol inhalé, une diminution de l’action systémique de la corticothérapie peut se traduire par la

réapparition de symptômes allergiques ou inflammatoires tels qu’une rhinite, un eczéma, des

arthralgies et des douleurs musculaires. Un traitement spécifique de ces troubles doit être instauré. Une

insuffisance globale en glucocorticoïde doit être soupçonnée dans les rares cas où des symptômes tels

que fatigue, céphalées, nausées et vomissements sont observés. Dans ces cas, il est alors parfois

nécessaire d’augmenter temporairement la dose de glucocorticoïdes oraux.

Infections buccales

Il convient de conseiller aux patients de se rincer la bouche avec de l’eau après chaque inhalation, afin

de limiter au maximum le risque de candidose oropharyngée. En cas d’infection oropharyngée, les

patients doivent également se rincer la bouche avec de l’eau après les inhalations supplémentaires

prises pour le traitement des symptômes (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Il est recommandé de régulièrement surveiller la croissance des enfants recevant un traitement

prolongé par corticostéroïdes inhalés. Si un ralentissement de la croissance est observé, le traitement

doit être réévalué dans le but de diminuer la dose de corticostéroïde inhalé à la dose la plus faible

permettant de contrôler l’asthme, si possible. Il convient d’évaluer avec rigueur le bénéfice de la

corticothérapie face au risque éventuel de ralentissement de la croissance. En outre, il peut être

envisagé de solliciter l’avis d’un pneumopédiatre.

Les données limitées provenant d’études de long terme suggèrent que la plupart des enfants et des

adolescents traités avec du budésonide inhalé atteindront leur taille adulte. Cependant, une réduction

légère mais transitoire de la croissance, généralement au cours de la première année de traitement, a

été observée (1 cm environ).

Patients présentant une BPCO

Aucuneétude clinique n’est disponible concernant l’utilisation de DuoResp Spiromax chez les patients

présentant une BPCO avec un VEMS > 50 % de la valeur normale attendue avant bronchodilatation et

un VEMS < 70 % de la valeur normale attendue après bronchodilatation (voir rubrique 5.1).

Pneumonie

Une augmentation de l’incidence des cas de pneumonie, ayant ou non nécessité une hospitalisation, a

été observée chez les patients présentant une BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que

cela ne soit pas formellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risque semble

augmenter avec la dose de corticoïde administré.

Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau du risque de survenue de

pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhalé utilisé.

Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, les symptômes de pneumonie

pouvant s'apparenter aux manifestations cliniques d'une exacerbation de BPCO.

Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) ainsi que la sévérité de la

BPCO sont des facteurs de risques de survenue de pneumonie.

Interactions médicamenteuses

Le traitement concomitant par itraconazole, ritonavir ou autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit

être évité (voir rubrique 4.5). Si l’on ne peut l’éviter, il faut allonger au maximum l’intervalle entre

l’administration des médicaments susceptibles d’interagir. L’association fixe de budésonide/fumarate

de formotérol est déconseillée chez les patients utilisant des inhibiteurs puissants du CYP3A4.

Précautions en cas de maladies particulières

Une association fixe de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté doit être administrée avec

précaution aux patients atteints de thyréotoxicose, phéochromocytome, diabète sucré, hypokaliémie

non traitée, cardiomyopathie obstructive hypertrophique, sténose aortique sous valvulaire

idiopathique, hypertension artérielle sévère, anévrisme ou tout autre trouble cardiovasculaire sévère,

telles qu’une cardiopathie ischémique, une tachyarythmie ou une insuffisance cardiaque sévère.

La prudence s’impose lors du traitement de patients présentant un allongement de l’intervalle QTc. Le

formotérol lui-même peut induire un allongement de l’intervalle QTc.

La dose et les besoins en corticostéroïdes inhalés doivent être réévalués chez les patients atteints de

tuberculose pulmonaire active ou latente, d’une infection virale ou d’une infection fongique des voies

respiratoires.

Des contrôles supplémentaires de la glycémie doivent être envisagés chez les patients diabétiques.

Agonistes β

-adrénergiques

Les agonistes

-adrénergiques peuvent induire une hypokaliémie potentiellement grave.

L’association d’un traitement par des agonistes

-adrénergiques et d’autres médicaments susceptibles

d’induire une hypokaliémie ou de renforcer un effet hypokaliémiant (ex., dérivés xanthiques, stéroïdes

et diurétiques), peut augmenter l‘effet hypokaliémiant de l’agoniste

-adrénergique.

Le traitement par des agonistes

-adrénergiques peut entraîner une élévation des taux sanguins

d’insuline, d’acides gras libres, de glycérol et de cétones.

Il convient d’accorder une attention particulière aux cas d’asthme instable nécessitant l’utilisation

supplémentaire de bronchodilatateurs destinés à traiter les crises ainsi qu’aux cas d’asthme aigu sévère

car l’hypoxie peut majorer le risque d’hypokaliémie. Dans ces cas, il est conseillé de suivre les

concentrations plasmatiques de potassium.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit

total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires

rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions pharmacocinétiques

Les niveaux plasmatiques de budésonide semblent nettement augmentés par les inhibiteurs puissants

du CYP3A4 (par ex., kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine,

télithromycine, néfazodone et inhibiteurs de la protéase du VIH). La prise concomitante de ces

médicaments doit être évitée. Si cela n’est pas possible, l’intervalle de temps entre l’administration de

l’inhibiteur du CYP3A4 et du budésonide doit être aussi long que possible (voir rubrique 4.4). Une

association fixe de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté en traitement de fond continu et

à la demande, en cas de symptômes de l’asthme n’est pas recommandée chez les patients utilisant des

inhibiteurs puissants du CYP3A4.

Le kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, à 200 mg une fois par jour, a augmenté les niveaux

plasmatiques du budésonide administré simultanément par voie orale (dose unique de 3 mg) d’un

facteur 6 en moyenne. Lorsque le kétoconazole a été administré 12 heures après le budésonide, la

concentration a été augmentée de seulement un facteur 3 en moyenne, ce qui montre que l’espacement

des administrations peut réduire l’augmentation des niveaux plasmatiques. Des données limitées

concernant cette interaction pour le budésonide inhalé à doses élevées indiquent qu’une augmentation

marquée des concentrations plasmatiques (en moyenne d’un facteur 4 peut se produire si

l’itraconazole, à raison de 200 mg une fois par jour, est administré simultanément avec du budésonide

inhalé (dose unique de 1 000 microgrammes).

Il est prévu que l’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A, y compris de produits

contenant du cobicistat, augmente le risque d’effets secondaires systémiques. L’association doit être

évitée, sauf si les bénéfices sont supérieurs au risque accru d’effets secondaires systémiques des

corticostéroïdes ; dans ce cas, les patients doivent être surveillés en vue de détecter les éventuels effets

secondaires systémiques des corticostéroïdes.

Interactions pharmacodynamiques

Les β-bloquants peuvent diminuer ou inhiber l’effet du formotérol. Une association fixe de budésonide

et de fumarate de formotérol dihydraté ne doit donc pas être administrée en même temps que des β-

bloquants (y compris en collyre), sauf en cas de nécessité absolue.

L’administration concomitante de quinidine, de dysopyramide, de procaïnamide, de phénotiazines,

d’antihistaminiques (terfénadine) et d’antidépresseurs tricycliques peut allonger l’intervalle QTc et

majorer le risque d’arythmies ventriculaires.

En outre, la L-Dopa, la L-thyroxine, l’ocytocine et l’alcool peuvent altérer la tolérance cardiaque aux

mimétiques.

Le traitement concomitant avec des inhibiteurs de la MAO, y compris les médicaments aux propriétés

similaires tels que la furazolidone et la procarbazine, peut précipiter la survenue de poussées

hypertensives.

Il existe un risque important d’arythmies chez les patients subissant une anesthésie concomitante avec

des hydrocarbures halogénés.

La prise concomitante d’autres médicaments β-adrénergiques ou anticholinergiques peut provoquer un

effet bronchodilatateur supplémentaire.

Le risque de survenue d’arythmies est augmenté en cas d’hypokaliémie chez les patients traités par des

digitaliques.

Aucune interaction entre le budésonide et le formotérol avec d’autres médicaments utilisés pour le

traitement de l’asthme n’a été mise en évidence.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée clinique relative à la grossesse n’est disponible pour une association fixe de

budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté ou le traitement concomitant par formotérol et

budésonide. Les données issues d’une étude sur le développement embryo-fœtal chez le rat n’ont

montré aucun effet supplémentaire lié à l’association.

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation du formotérol chez la femme enceinte.

Dans les études animales, le formotérol a montré une toxicité dans les études de reproduction, à des

niveaux d’exposition systémique très élevés (voir rubrique 5.3).

Les données recueillies sur environ 2 000 grossesses exposées n’indiquent pas d’augmentation du

risque tératogène associé à l’usage de budésonide inhalé. Des études animales ont mis en évidence un

effet malformatif des glucocorticoïdes (voir rubrique 5.3). Il est peu probable que ces données soient

pertinentes chez l’homme aux doses recommandées.

Des études menées chez l’animal ont montré que l’exposition pré-natale à un excès de

glucocorticostéroïdes est associé à une augmentation du risque de retard de croissance intra-utérin, de

maladies cardiovasculaires chez l’adulte et de modifications permanentes de la densité des récepteurs

des glucocorticoïdes, du renouvellement des neurotransmetteurs et du comportement lors d’exposition

à des doses inférieures aux doses tératogènes.

Une association fixe de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté ne doit être utilisée au

cours de la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère l’emporte sur tout risque éventuel pour le

fœtus. Il conviendra toujours de rechercher la dose minimale efficace de DuoResp Spiromax

susceptible d’assurer un contrôle satisfaisant de l’asthme.

Allaitement

Le budésonide est excrété dans le lait maternel. Toutefois, aux doses thérapeutiques, aucun effet n’est

attendu sur le nourrisson allaité. On ne sait pas si le formotérol passe dans le lait maternel.

Chez le rat, on a décelé de faibles quantités de formotérol dans le lait maternel.

L’utilisation d’une association fixe de budésonide et de fumarate de formotérol dihydraté chez la

femme qui allaite ne pourrait être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère est plus important

que le risque potentiel pour l’enfant.

Fertilité

Aucune donnée n’est disponible concernant les effets potentiels du budésonide sur la fertilité. Les

études sur la reproduction effectuées chez l’animal avec le formotérol ont montré une légère réduction

de la fertilité chez les rats mâles à des niveaux d’exposition systémique élevés (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

DuoResp Spiromax n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules

et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Comme DuoResp Spiromax contient à la fois du budésonide et du formotérol, il peut se produire des

effets indésirables de même nature que ceux qui ont été rapportés pour chacun de ces composants.

Aucune augmentation de ces effets indésirables n’a été rapportée suite à l’administration simultanée

de ces deux composants. Les effets indésirables les plus fréquents sont les effets indésirables

pharmacologiquement prévisibles d’un agoniste

-adrénergique, tels que les tremblements et les

palpitations. Ils ont tendance à être relativement légers et disparaissent en général après quelques jours

de traitement. Dans une étude clinique portant sur l’utilisation du budésonide dans la BPCO pendant

3 ans, des ecchymoses et une pneumonie ont été observées à des fréquences respectives de 10 % et de

6 %, contre 4 % et 3 % dans le groupe placebo (p < 0,001 et p < 0,01, respectivement).

Tableau répertoriant les effets indésirables

Les effets indésirables associés au budésonide ou au formotérol sont repris ci-dessous, classés par

classe de systèmes d’organes et selon leur fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très

fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000,

< 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des

données disponibles).

Classe de systèmes

d’organes

Fréquence

Effet indésirable

Infections et infestations

Fréquent

Candidose oropharyngée, pneumonie (chez les

patients atteints de BPCO

Affections du système

immunitaire

Rare

Réactions d’hypersensibilité immédiate et

retardée, par ex., exanthème, urticaire, prurit,

dermatite, œdème de Quincke et réaction

anaphylactique

Affections endocriniennes

Très rare

Syndrome de Cushing, freination de la fonction

surrénalienne, retard de croissance, diminution de

la densité minérale osseuse

Troubles du métabolisme

et de la nutrition

Rare

Hypokaliémie

Très rare

Hyperglycémie

Affections psychiatriques

Peu fréquent

Agressivité, hyperactivité psychomotrice, anxiété,

troubles du sommeil

Très rare

Dépression, modifications du comportement (en

particulier chez l’enfant)

Affections du système

nerveux

Fréquent

Céphalées, tremblements

Peu fréquent

Étourdissements

Très rare

Dysgueusie

Affections oculaires

Très rare

Cataracte et glaucome

Peu fréquent

Vision floue (voir rubrique 4.4)

Affections cardiaques

Fréquent

Palpitations

Peu fréquent

Tachycardie

Rare

Arythmies cardiaques, par ex., fibrillation

auriculaire, tachycardie supraventriculaire,

extrasystoles

Très rare

Angine de poitrine, Allongement de

l’intervalle QTc

Affections vasculaires

Très rare

Pression artérielle instable

Affections respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Fréquent

Légère irritation de la gorge, toux, dysphonie,

incluant l’enrouement

Rare

Bronchospasme

Très rare

Bronchospasme paradoxal

Affections gastro-

intestinales

Peu fréquent

Nausées

Affections de la peau et

des tissus sous-cutanés

Peu fréquent

Ecchymoses

Affections musculo-

squelettiques et

systémiques

Peu fréquent

Crampes musculaires

Description de certains effets indésirables

La candidose oropharyngée est due au dépôt de la substance active. Il convient de conseiller au patient

de se rincer la bouche avec de l’eau après chaque dose afin de minimiser ce risque. Les candidoses

oropharyngées répondent généralement au traitement antifongique local sans qu’il ne soit nécessaire

d’interrompre la corticothérapie inhalée. En cas d’infection oropharyngée, les patients doivent

également se rincer la bouche avec de l’eau après les inhalations supplémentaires prises pour le

traitement des symptômes.

Un bronchospasme paradoxal peut se produire très rarement, affectant moins d’une personne sur

10 000, avec une augmentation immédiate du sifflement bronchique (« wheezing ») et de

l’essoufflement après l’inhalation. Le bronchospasme paradoxal répond à un bronchodilatateur inhalé

à action rapide et doit être traité immédiatement. DuoResp Spiromax doit être arrêté immédiatement,

le patient doit être réévalué et si nécessaire, un traitement alternatif doit être instauré (voir

rubrique 4.4).

Des effets systémiques peuvent apparaître avec les corticostéroïdes inhalés, en particulier lorsque des

doses élevées sont administrées pendant de longues périodes. Ces effets apparaissent probablement

moins souvent que lors d’une corticothérapie par voie orale. Les effets systémiques possibles sont : un

syndrome de Cushing, une freination de la fonction surrénalienne, un retard de croissance chez

l’enfant et l’adolescent, une diminution de la densité minérale osseuse, une cataracte et un glaucome.

Une augmentation de la sensibilité aux infections et un trouble de l’adaptation au stress peuvent aussi

se produire. Les effets sont probablement dépendants de la dose, du temps d’exposition, de

l’exposition concomitante et antérieure aux corticoïdes et de la sensibilité individuelle.

Le traitement par des agonistes

-adrénergiques peut entraîner une élévation des taux sanguins

d’insuline, d’acides gras libres, de glycérol et de corps cétoniques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Un surdosage de formotérol mènerait probablement à des effets typiques des agonistes

adrénergiques : tremblements, céphalées et palpitations. Les symptômes rapportés lors de cas isolés

sont : tachycardie, hyperglycémie, hypokaliémie, allongement de l’intervalle QTc, arythmie, nausées

et vomissements. Un traitement d’accompagnement et symptomatique peut être indiqué.

L’administration de 90 microgrammes sur trois heures à des patients présentant une obstruction

bronchique aiguë n’a pas entraîné de conséquences cliniques en terme de sécurité.

Il n’y a pas lieu de s’attendre à des problèmes cliniques lors d’un surdosage aigu de budésonide, même

à des doses excessives. L’administration chronique de doses supérieures aux doses recommandées de

budésonide induit une augmentation du risque de survenue d’effets systémiques, tels que

l’hypercorticisme et la freination de la fonction surrénalienne.

Lorsque le traitement par DuoResp Spiromax doit être interrompu en raison d’un surdosage en

formotérol, la mise en place d’un traitement adéquat par corticostéroïdes inhalés doit être envisagée.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour maladies obstructives des voies respiratoires,

adrénergiques et autres médicaments pour les maladies obstructives des voies respiratoires.

Code ATC : R03AK07

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

DuoResp Spiromax contient du formotérol et du budésonide, qui ont des mécanismes d’action

différents et qui font preuve d’effets additifs pour réduire les exacerbations de l’asthme. Les propriétés

spécifiques du budésonide et du formotérol permettent de les utiliser en association soit pour le

traitement de fond continu et pour soulager les symptômes à la demande, soit pour le traitement de

fond continu de l’asthme.

Budésonide

Le budésonide est un glucocorticostéroïde qui, lorsqu’il est inhalé, exerce une activité anti-

inflammatoire dose-dépendante au niveau des voies respiratoires, se traduisant par une diminution des

symptômes et des exacerbations de l’asthme. Les effets indésirables du budésonide inhalé sont moins

sévères que ceux des corticostéroïdes systémiques. Le mécanisme exact à l’origine de l’effet anti-

inflammatoire des glucocorticostéroïdes est inconnu.

Formotérol

Le formotérol est un agoniste

-adrénergique sélectif, qui entraîne lors de son inhalation une

relaxation rapide et de longue durée des muscles lisses des bronches chez les patients souffrant d’une

obstruction réversible des voies respiratoires. L’effet bronchodilatateur dépend de la dose, et apparaît

dans les 1 à 3 minutes. La durée de l’effet persiste au moins 12 heures après administration d’une seule

dose.

Efficacité et sécurité clinique

Asthme

Traitement de fond continu de l’asthme par budésonide/formotérol

Des études cliniques menées chez des adultes ont montré que l’ajout de formotérol au budésonide

améliorait les symptômes de l’asthme et la fonction pulmonaire et diminuait le nombre

d’exacerbations.

Dans deux études cliniques portant sur 12 semaines, l’efficacité de l’association

budésonide/formotérol sur la fonction pulmonaire était égale à celle de l’association libre de

budésonide et de formotérol, et était supérieure à celle du budésonide seul. Tous les bras de traitement

utilisaient un agoniste

-adrénergique de courte durée d’action à la demande. Aucun signe d’une

diminution de l’efficacité au cours du temps n’a été observé.

Traitement de fond continu et à la demande pour soulager les symptômes de l’asthme par

budésonide/formotérol

Au total, 12 076 patients asthmatiques ont été inclus dans 5 études cliniques en double aveugle

(4 447 patients ont été randomisés pour recevoir l’association budésonide/formotérol en traitement de

fond continu et pour soulager les symptômes de l’asthme pendant 6 ou 12 mois. Les patients devaient

être symptomatiques malgré l’utilisation de glucocorticostéroïdes inhalés.

L’association budésonide/formotérol en traitement de fond continu et pour soulager les symptômes de

l’asthme a entraîné des réductions statistiquement et cliniquement significatives du nombre

d’exacerbations sévères au niveau de toutes les comparaisons dans les 5 études. Ces études

comparaient l’association budésonide/formotérol administrée à une dose d’entretien plus élevée, avec

de la terbutaline en cas de crise (étude 735) et avec l’association budésonide/formotérol à la même

dose d’entretien, soit avec du formotérol soit avec de la terbutaline en cas de crise (étude 734) (voir

tableau ci-dessous). Dans l’étude 735, la fonction pulmonaire, le contrôle des symptômes et

l’utilisation du médicament destiné à traiter la crise d’asthme ont été comparables dans tous les

groupes de traitement. Dans l’étude 734, les symptômes et l’utilisation du médicament destiné à traiter

la crise d’asthme ont diminué et la fonction pulmonaire s’est améliorée comparativement aux deux

traitements de comparaison. Dans les 5 études combinées, les patients qui utilisaient

budésonide/formotérol pour le traitement d’entretien et pour soulager les symptômes n’avaient, en

moyenne, pas utilisé leur médicament de crise pendant 57 % des jours de traitement. Aucun signe de

tachyphylaxie n’a été observé au fil du temps.

Aperçu des exacerbations sévères dans les études cliniques

N° de

l’étude

Durée

Groupes de traitement

Exacerbations sévères

Événe

ments

Événements/

patient/an

Étude 73

6 mois

Budésonide/fumarate de formotérol dihydraté 160/4,5 µg

2x/j + à la demande

1 10

125

0,23

Budésonide/fumarate de formotérol dihydraté 320/9 µg

2x/j + terbutaline 0,4 mg à la demande

1 09

173

0,32

N° de

l’étude

Durée

Groupes de traitement

Exacerbations sévères

Événe

ments

Événements/

patient/an

Salmétérol/fluticasone 2 x 25/125 µg 2x/j + terbutaline 0,4 mg

à la demande

1 11

208

0,38

Étude 73

12 mois

Budésonide/fumarate de formotérol dihydraté 160/4,5 µg

2x/j + à la demande

1 10

194

0,19

Budésonide/fumarate de formotérol dihydraté 160/4,5 µg

2x/j + formotérol 4,5 µg à la demande

1 13

296

0,29

Budésonide/fumarate de formotérol dihydraté 160/4,5 µg

2x/j + terbutaline 0,4 mg à la demande

1 13

377

0,37

Hospitalisation/traitement d’urgence ou traitement par corticoïdes oraux

La réduction de la fréquence des exacerbations est statistiquement significative (P < 0,01) pour

les deux comparaisons

Une efficacité et une sécurité comparables chez les adolescents et les adultes ont été observées dans

6 études en double aveugle, comprenant les 5 études mentionnées ci-dessus et une étude

supplémentaire menée avec une dose d’entretien plus élevée, de 160/4,5 microgrammes, en deux

inhalations deux fois par jour. Ces données ont porté sur un total de 14 385 patients asthmatiques, dont

1 847 adolescents. Le nombre de patients adolescents ayant pris plus de 8 inhalations durant au moins

un jour dans le cadre du traitement d’entretien et de crise par budésonide/formotérol était limité et ce

type d’utilisation était peu fréquent.

Dans 2 autres études menées chez des patients nécessitant une surveillance médicale en raison de

symptômes asthmatiques aigus, l’association budésonide/formotérol a entraîné un soulagement rapide

et efficace de la bronchoconstriction, comparable au salbutamol et au formotérol.

BPCO

Deux études de 12 mois ont évalué l’effet sur la fonction pulmonaire et la fréquence des exacerbations

(définies par la prise de corticoïdes oraux et/ou la prise d’antibiotiques et/ou des hospitalisations) chez

des patients souffrant de BPCO sévère. Le VEMS médian à l’inclusion dans les essais était de 36 % de

la valeur normale attendue. Le nombre moyen d’exacerbations par an (comme défini plus haut) était

significativement réduit avec l’association budésonide/formotérol, par rapport au formotérol seul ou au

placebo (fréquence moyenne de 1,4 contre 1,8-1,9 dans le groupe placebo/formotérol). Au cours des

12 mois, le nombre moyen de jours de traitement par corticostéroïdes oraux/patient était légèrement

diminué dans le groupe budésonide/formotérol (7-8 jours/patient/an par rapport au groupe placebo

(11-12 jours/patient/an) et au groupe formotérol (9-12 jours/patient/an). En ce qui concerne les

changements au niveau des paramètres de la fonction pulmonaire, comme le VEMS, l’association

budésonide/formotérol ne s’est pas révélée supérieure au formotérol seul.

Débit inspiratoire de pointe avec le dispositif Spiromax

Une étude randomisée, en ouvert et contrôlée contre placebo a été menée chez des enfants et des

adolescents asthmatiques (6-17 ans), des adultes asthmatiques (18-45 ans), des adultes atteints d’une

bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO ; > 50 ans) et des volontaires sains (18-45 ans)

pour évaluer le débit inspiratoire de pointe (DIP) et d’autres paramètres d’inhalation associés suite à

une inhalation utilisant un dispositif Spiromax (contenant un placebo) comparé à une inhalation

utilisant un inhalateur de poudre sèche multidoses déjà disponible dans le commerce (contenant un

placebo). L’impact d’une formation adéquate à la technique d’inhalation avec un inhalateur poudre sur

la vitesse et le volume d’inhalation a également été évalué. Les données de l’étude indiquent que quels

que soient l’âge et la sévérité de la maladie sous-jacente, les enfants, les adolescents et les adultes

asthmatiques, ainsi que les patients atteints d’une BPCO, ont été capables de générer un débit

inspiratoire suffisant avec Spiromax, similaire à celui obtenu avec l’inhalateur de poudre sèche

multidoses disponible dans le commerce. Les DIP obtenus par les patients souffrant d’asthme ou de

BPCO étaient en moyenne supérieurs à 60 l/min, un débit auquel les deux inhalateurs étudiés sont

connus pour délivrer des quantités comparables de médicament dans les poumons. Très peu de patients

présentaient des DIP inférieurs à 40L/min ; quand les DIP étaient inférieurs à 40L/min il ne semblait y

avoir aucun regroupement par âge ou sévérité de la maladie.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’association fixe de budésonide et de formotérol, et les produits seuls correspondants, se sont révélés

bioéquivalents en termes d’exposition systémique au budésonide et au formotérol, respectivement.

Malgré cela, une légère augmentation de la suppression de cortisol a été observée après

l’administration de l’association fixe, par rapport aux produits seuls. On considère que cette différence

n’a pas d’impact sur la tolérance clinique.

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été constatée entre le budésonide et le formotérol.

Les paramètres pharmacocinétiques pour les composants respectifs étaient comparables après

administration de budésonide et de formotérol pris isolément ou sous forme d’association fixe. Après

la prise de l’association à fixe, l’aire sous la courbe (ASC) était légèrement plus élevée pour le

budésonide, alors que la vitesse d’absorption et le pic plasmatique étaient plus importants. Pour le

formotérol, le pic plasmatique était comparable après prise de l’association fixe. Le budésonide inhalé

est absorbé rapidement et le pic plasmatique est atteint dans les 30 minutes suivant l’inhalation. Dans

les études, le dépôt moyen de budésonide dans les poumons après inhalation avec l’inhalateur poudre

était compris entre 32 % et 44 % de la dose délivrée. La biodisponibilité systémique est d’environ

49 % de la dose délivrée. Chez les enfants de 6 à 16 ans, le dépôt pulmonaire se situe dans le même

intervalle que chez l’adulte pour la même dose donnée. Les concentrations plasmatiques qui en

résultent n’ont pas été déterminées.

Le formotérol inhalé est absorbé rapidement et le pic plasmatique est atteint dans les 10 minutes

suivant l’inhalation. Dans les études, le dépôt moyen de formotérol dans les poumons après inhalation

avec l’inhalateur poudre était compris entre 28 % et 49 % de la dose délivrée. La biodisponibilité

systémique est d’environ 61 % de la dose délivrée.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 50 % pour le formotérol et 90 % pour le

budésonide. Le volume de distribution est d’environ 4 l/kg pour le formotérol et 3 l/kg pour le

budésonide. Le formotérol est inactivé par des réactions de conjugaison (formation de métabolites

actifs O-déméthylés et déformylés, présents surtout sous forme de dérivés conjugués inactifs). Le

budésonide subit un important effet de premier passage (environ 90 %) au niveau du foie, avec

formation de métabolites à activité glucocorticostéroïde réduite. L’activité glucocorticostéroïde des

métabolites les plus importants, le 6- β-hydroxy-budésonide et le 16-alpha-hydroxyprednisolone est de

moins 1 % de celle du budésonide. Aucun indice évocateur d’une interactions métaboliques ou d’effet

sur la fixation aux proteïnes plasmatiques n’a été observé entre le formotérol et le budésonide.

Élimination

La majeure partie d’une dose de formotérol est transformée par métabolisation hépatique, suivie d’une

élimination rénale. Après inhalation, 8 % à 13 % de la dose délivrée de formotérol sont excrétés sous

forme inchangée dans l’urine. Le formotérol a une clairance systémique élevée (environ 1,4 l/min) et

la demi-vie d’élimination terminale est en moyenne de 17 heures.

Le budésonide est éliminé par métabolisation, catalysée principalement par l’enzyme CYP 3A4. Les

métabolites du budésonide sont éliminés tels quels ou sous forme conjuguée dans l’urine. Des

quantités négligeables de budésonide inchangé ont été retrouvées dans les urines. Le budésonide a une

clairance systémique élevée (près de 1,2 l/min) et la demi-vie plasmatique après administration

intraveineuse est en moyenne de 4 heures.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

La pharmacocinétique du budésonide ou du formotérol chez les enfants et les patients insuffisants

rénaux n’est pas connue. L’exposition au budésonide et au formotérol peut être augmentée chez les

patients atteints de maladies hépatiques.

Profil pharmacocinétique de DuoResp Spiromax

Dans les études pharmacocinétiques avec et sans administration de charbon, DuoResp Spiromax a été

évalué par comparaison avec une autre association fixe inhalée approuvée contenant les mêmes

principes actifs, à savoir du budésonide et du formotérol, et s’est révélé équivalent à la fois en termes

d’exposition systémique (sécurité) et de dépôt pulmonaire (efficacité).

Linéarité/non-linéarité

L’exposition systémique au budésonide, comme celle au formotérol, est corrélée de façon linéaire à la

dose administrée.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les effets toxiques observés chez l’animal avec le budésonide et le formotérol, en association ou seuls,

sont associés à une activité pharmacologique exagérée.

Dans des études de toxicité sur la reproduction chez l’animal, les corticostéroïdes, tels que le budésonide,

induisent des malformations (fente palatine, malformations du squelette). Ces résultats expérimentaux

chez l’animal ne semblent cependant pas être pertinents pour l’homme aux doses recommandées. Les

études de toxicité sur la reproduction menées chez l’animal avec du formotérol ont montré une légère

diminution de la fertilité chez le rat mâle lors d’une exposition systémique à fortes doses de formotérol,

ainsi que des pertes implantatoires, une diminution de la survie postnatale et une diminution du poids à

la naissance lors d’une exposition systémique sensiblement plus importante que celle atteinte dans la

pratique clinique. Ces résultats chez l’animal ne semblent cependant pas être pertinents pour l’homme.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Lactose monohydraté (contenant des protéines de lait).

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

Après ouverture du sachet en aluminium : 6 mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Conserver l’inhalateur soigneusement fermé après son retrait du sachet en aluminium.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

L’inhalateur est blanc et muni d’un capuchon pour embout buccal semi-transparent de couleur rouge

foncé. Les parties de l’inhalateur en contact avec le médicament/les muqueuses sont en acrylonitrile

butadiène styrène (ABS), polyéthylène (PE) et polypropylène (PP). Chaque inhalateur contient

120 doses et est emballé dans un sachet en aluminium.

Multipacks contenant 1, 2 ou 3 inhalateurs.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5, 2031GA Haarlem

Pays-Bas

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/920/001

EU/1/14/920/002

EU/1/14/920/003

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 28 avril 2014

Date du dernier renouvellement : 8 avril 2019

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

DuoResp Spiromax

320 microgrammes/9 microgrammes, poudre pour inhalation

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque dose délivrée à la sortie l’embout buccal contient 320 microgrammes de budésonide et

9 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté.

Cela est équivalent à une dose mesurée contenant 400 microgrammes de budésonide et

12 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque dose contient environ 10 milligrammes de lactose (sous forme de lactose monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation.

Poudre blanche.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Asthme

DuoResp Spiromax est indiqué chez les adultes et les adolescents (12 ans et plus) dans le traitement

continu de l’asthme, lorsque l’administration d’une association (corticostéroïde inhalé et agoniste

adrénergique à longue durée d’action) est justifiée :

- chez les patients insuffisamment contrôlés par des corticostéroïdes inhalés et la prise

d’agonistes

-adrénergiques à courte durée d’action « à la demande ».

- chez les patients qui sont déjà suffisamment contrôlés par des corticostéroïdes inhalés et des

agonistes

-adrénergiques à longue durée d’action.

BPCO

DuoResp Spiromax est indiqué chez les adultes, à partir de 18 ans, dans le traitement symptomatique

de la BPCO associée à un volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) (mesuré après

administration d’un bronchodilatateur) < 70 % de la valeur théorique chez les patients présentant des

antécédents d'exacerbations répétées et des symptômes significatifs malgré un traitement continu par

bronchodilatateur de longue durée d'action.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Asthme

DuoResp Spiromax ne doit pas être utilisée pour l’initiation d’un traitement de l’asthme.

DuoResp Spiromax n’est pas un traitement approprié pour le patient adulte ou adolescent présentant un

asthme léger.

La posologie de DuoResp Spiromax est individuelle et doit être adaptée à la sévérité de la maladie. Il

convient d’en tenir compte non seulement à l’initiation d’un traitement comportant une association de

médicaments mais également lors de l’adaptation de la dose d’entretien. Si un patient a besoin d’une

association de doses différente de celles qui sont disponibles dans l’inhalateur contenant l’association,

des doses appropriées d’agonistes

-adrénergiques et/ou de corticostéroïdes en inhalateurs individuels

devront être prescrites.

Une fois les symptômes de l’asthme contrôlés, une réduction progressive de la dose de DuoResp

Spiromax peut être envisagée. L’état des patients doit être régulièrement réévalué par le

prescripteur/professionnel de santé de façon à ce que la dose de DuoResp Spiromax reste optimale. La

dose doit être ajustée à la dose la plus faible permettant d’obtenir un contrôle efficace des symptômes.

Quand il est approprié d’ajuster la dose à une dose inférieure à celle disponible pour DuoResp Spiromax,

un passage à une association à dose fixe alternative de budésonide et de fumarate de formotérol

contenant une dose inférieure du corticostéroïde inhalé est requis. Quand un contrôle à long terme des

symptômes est maintenu avec la dose la plus faible recommandée, la prochaine étape peut inclure un

test du corticostéroïde inhalé seul.

Il convient de conseiller aux patients de toujours avoir à disposition leur bronchodilatateur à action

rapide de secours distinct en cas de besoin, pour soulager les symptômes de l’asthme.

Doses recommandées :

Adultes (18ans et plus) : 1 inhalation deux fois par jour. Certains patients peuvent nécessiter jusqu’à

2 inhalations deux fois par jour au maximum.

Adolescents (12 ans et plus) : 1 inhalation deux fois par jour.

L’état clinique des patients doit être régulièrement réévalué par leur prescripteur/professionnel de

santé afin de veiller à ce que la posologie de DuoResp Spiromax reste optimale. La dose doit être

ajustée jusqu’à obtenir la plus faible dose permettant de maintenir un contrôle efficace des symptômes.

Une fois que les symptômes sont maintenus sous contrôle de façon prolongée à la posologie

recommandée la plus faible, l’étape suivante pourra inclure le test d’un traitement par corticostéroïde

inhalé seul.

En pratique courante, la dose minimale efficace peut être recherchée lorsque les symptômes sont

contrôlés par l’administration de deux doses quotidiennes en réduisant les prises à une dose par jour de

DuoResp Spiromax si le prescripteur considère qu’un bronchodilatateur de longue durée d’action est

nécessaire pour maintenir le contrôle.

L’augmentation de l’utilisation d’un bronchodilatateur à action rapide distinct indique une aggravation

de la maladie sous-jacente et nécessite une réévaluation du traitement de l’asthme.

DuoResp Spiromax 320 microgrammes/9,0 microgrammes doit être utilisé en traitement d’entretien

uniquement. Des dosages plus faibles de DuoResp Spiromax sont disponibles pour le traitement

d’entretien et symptomatique.

BPCO

Doses recommandées :

Adultes (18ans et plus) :

1 inhalation deux fois par jour

Populations particulières :

Sujet âgé (≥ 65 ans)

Il n’y a pas d’exigence spécifique relative à la dose chez les personnes âgées.

Insuffisants rénaux ou hépatiques

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation d’une association fixe de budésonide et de

fumarate de formotérol dihydraté chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. Le

budésonide et le formotérol sont principalement éliminés par métabolisation hépatique, en

conséquence, une augmentation de l’exposition systémique chez les patients présentant une cirrhose

sévère du foie est attendue.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de DuoResp Spiromax chez les patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans

n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Ce médicament n’est pas recommandé pour une utilisation chez l’enfant de moins de 12 ans.

Mode d’administration

Voie inhalée uniquement.

Spiromax est un inhalateur actionné par l’ inspiration, ce qui signifie que les substances actives sont

délivrées dans les voies aériennes lorsque le patient inhale à travers l’embout buccal. Les patients

présentant un asthme modéré et sévère ont un débit inspiratoire suffisant pour que Spiromax délivre la

dose thérapeutique (voir rubrique 5.1).

DuoResp Spiromax doit être utilisé correctement pour fournir un traitement efficace. Ainsi, il convient

de conseiller aux patients de lire attentivement la notice et de suivre les instructions d’utilisation

détaillées dans cette dernière.

L’utilisation de DuoResp Spiromax consiste en trois étapes : ouverture, inspiration et fermeture (voir

description ci-dessous).

Ouverture : Tenir Spiromax avec le capuchon de l’embout buccal vers le bas et ouvrir l’embout

buccal en le pliant jusqu’à entendre un clic.

Inspiration : Placer l’embout buccal entre les dents et placer les lèvres autour de l’embout buccal, ne

pas mordre l’embout buccal de l’inhalateur. Inspirez profondément à travers l’embout buccal. Retirer

Spiromax de la bouche en bloquant l’inspiration pendant 10 secondes ou aussi longtemps que cela est

possible sans gêne. .Fermeture : Expirer doucement et fermer le capuchon de l’embout buccal

Il est également important de dire aux patients de ne pas agiter l’inhalateur avant utilisation, de ne pas

souffler dans Spiromax, et de ne pas obstruer les aérations du dispositif lorsqu’ils préparent l’étape

d’« inspiration ».

Les patients doivent également rincer leur bouche avec de l’eau après l’inhalation (voir rubrique 4.4).

Il est possible que le patient perçoive un goût en utilisant DuoResp Spiromax lié à la présence de

l’excipient, le lactose.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Recommandations posologiques

L’état des patients doit être régulièrement réévalué par le prescripteur/professionnel de santé de façon

à ce que la dose de DuoResp Spiromax reste optimale. La dose doit être ajustée à la dose minimale

permettant d’obtenir un contrôle efficace des symptômes. Une fois les symptômes asthmatiques

contrôlés, la dose de DuoResp Spiromax peut être progressivement diminuée. Si la dose adaptée est

inférieure à celle disponible en utilisant DuoResp Spiromax, le relais sera réalisé avec une autre

association fixe de budésonide et de fumarate de formotérol contenant une dose inférieure du

corticostéroïde inhalé.

Il est important de réévaluer régulièrement les patients chez qui le traitement est arrêté

progressivement.

Il convient de conseiller aux patients de toujours avoir à disposition leur inhalateur en cas de crise,

qu’il s’agisse de DuoResp Spiromax (pour les patients asthmatiques qui utilisent DuoResp Spiromax

en traitement de fond continu et pour soulager les symptômes de l’asthme) ou d’un bronchodilatateur à

action rapide différent (pour les patients asthmatiques qui utilisent DuoResp Spiromax uniquement en

traitement de fond continu).

Il est conseillé de diminuer progressivement la dose lorsque le traitement doit être interrompu et de ne

pas arrêter brutalement le traitement.

Il convient de rappeler aux patients de prendre leur dose d’entretien de DuoResp Spiromax de façon

continue conformément à la prescription, même en l’absence de symptômes. L’utilisation de DuoResp

Spiromax en prophylaxie, par ex., avant un effort physique, n’a pas été étudiée. Les inhalations de

DuoResp Spiromax en traitement symptomatique doivent être utilisées pour soulager les symptômes

asthmatiques mais ne conviennent pas à une utilisation prophylactique régulière, par ex., avant un

effort physique. Si le patient a fréquemment besoin d’un bronchodilatateur sans avoir pour autant

besoin d’une dose plus importante de corticostéroïde inhalé, un autre traitement devra être utilisé pour

soulager les symptômes.

Détérioration de la maladie

De graves effets indésirables et exacerbations de l’asthme peuvent survenir pendant le traitement par

DuoResp Spiromax. Les patients doivent poursuivre le traitement mais consulter un médecin si les

symptômes asthmatiques ne sont pas contrôlés ou s’aggravent à l’introduction de DuoResp Spiromax.

Il convient de prévenir les patients de la nécessité d'une consultation immédiate, s

i en dépit d’un traitement

bien conduit, les patients jugent le traitement inefficace ou s’ils dépassent la dose maximale

recommandée de DuoResp Spiromax (voir rubrique 4.2). Une détérioration soudaine ou progressive

du contrôle des symptômes de l’asthme ou de la BPCO doit faire craindre la mise en jeu du pronostic

vital du patient et, par conséquent, nécessite une consultation médicale urgente. Dans ces

circonstances, une supplémentation par des corticostéroïdes oraux ou une antibiothérapie en cas

d’infection doivent être envisagées.

Le traitement par DuoResp Spiromax ne doit pas être instauré pendant une exacerbation ou si le

patient présente une aggravation ou une dégradation aiguë de son asthme.

Effets systémiques

La corticothérapie inhalée peut induire des effets systémiques, en particulier, lors des traitements à

fortes doses au long cours. La survenue de ces effets demeure cependant moins probable qu’au cours

d’une corticothérapie orale.

Les effets systémiques possibles incluent notamment : un syndrome de Cushing, une freination de la

fonction surrénalienne, un retard de croissance chez l’enfant et l’adolescent, une diminution de la

densité minérale osseuse, une cataracte, et un glaucome. Un ensemble d’effets psychologiques ou

comportementaux incluant hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil, une anxiété, une

dépression ou une agressivité peut survenir plus rarement en particulier chez l’enfant) (voir

rubrique 4.8).

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent apparaître lors d’une corticothérapie par voie systémique ou locale. En

cas de vision floue ou d’apparition de tout autre symptôme visuel apparaissant au cours d’une

corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d’une cataracte, d’un

glaucome, ou d’une lésion plus rare telle qu’une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec

l’administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.

Effets sur la densité osseuse

Les effets potentiels sur la densité osseuse doivent être pris en compte, en particulier chez les patients

prenant des doses élevées pendant des périodes prolongées et présentant des facteurs de risque co-

existants d’ostéoporose.

Les études de long terme avec le budésonide inhalé menées chez des adultes à des doses de