ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Xolair 75 mg solution injectable en seringue préremplie

Xolair 75 mg solution injectable en stylo prérempli

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Xolair 75 mg solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 75 mg d’omalizumab* dans 0,5 ml de solution.

Xolair 75 mg solution injectable en stylo prérempli

Chaque stylo prérempli contient 75 mg d’omalizumab* dans 0,5 ml de solution.

*L’omalizumab est un anticorps monoclonal humanisé produit sur une lignée cellulaire ovarienne de

hamster chinois (CHO) (mammifères) par la technique de l’ADN recombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable (injection)

Solution claire à légèrement opalescente, incolore à jaune brunâtre pâle.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Asthme allergique

Xolair est indiqué chez les adultes, adolescents et enfants (âgés de 6 ans à moins de 12 ans).

Le traitement par Xolair ne doit être envisagé que chez les patients présentant un asthme dont la

dépendance aux IgE (immunoglobulines E) a été établie sur des critères probants (voir rubrique 4.2).

Adultes et adolescents (à partir de 12 ans)

Xolair est indiqué, en traitement additionnel, pour améliorer le contrôle de l’asthme chez les patients

atteints d’asthme allergique persistant sévère, ayant un test cutané positif ou une réactivité in vitro à un

pneumallergène perannuel, et qui, malgré un traitement quotidien par un corticoïde inhalé à forte dose

et un bêta2-agoniste inhalé à longue durée d’action, présentent une réduction de la fonction

pulmonaire (VEMS<80% de la valeur théorique), des symptômes diurnes ou des réveils nocturnes

fréquents, et des exacerbations sévères, multiples et documentées de l’asthme.

Enfants (de 6 ans à moins de 12 ans)

Xolair est indiqué, en traitement additionnel, pour améliorer le contrôle de l’asthme chez les patients

atteints d’asthme allergique persistant sévère, ayant un test cutané positif ou une réactivité in vitro à un

pneumallergène perannuel, et qui, malgré un traitement quotidien par un corticoïde inhalé à forte dose

et un bêta2-agoniste inhalé à longue durée d’action, présentent des symptômes diurnes ou des réveils

nocturnes fréquents, et des exacerbations sévères, multiples et documentées de l’asthme.

Polypose naso-sinusienne

Xolair est indiqué, en traitement additionnel aux corticoïdes intranasaux, dans le traitement de la

polypose naso-sinusienne sévère chez les adultes (à partir de 18 ans) insuffisamment contrôlés par les

corticoïdes intranasaux.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de

l’asthme persistant sévère ou de la polypose naso-sinusienne.

Posologie

La posologie suit les mêmes principes en cas d’asthme allergique et de polypose naso-sinusienne. La

dose et la fréquence d’administration adaptées d’omalizumab pour ces maladies sont déterminées en

fonction du taux initial d’IgE (UI/ml), mesuré avant le début du traitement, et du poids corporel (kg).

Le taux d’IgE du patient devra être déterminé avant l’administration de la première dose par l’une des

méthodes disponibles de dosage des IgE sériques totales afin de définir la dose à administrer. En

fonction de ces mesures, une dose de 75 à 600 mg d’omalizumab en 1 à 4 injections pourra être

nécessaire lors de chaque administration.

Les patients présentant un asthme allergique et un taux initial d’IgE inférieur à 76 UI/ml sont moins

susceptibles de tirer un bénéfice du traitement (voir rubrique 5.1). Les médecins prescripteurs devront

s’assurer que les patients adultes et adolescents chez qui le taux d’IgE est inférieur à 76 UI/ml ainsi

que les enfants (de 6 ans à moins de 12 ans) chez qui le taux d’IgE est inférieur à 200 UI/ml ont une

réactivité significative in vitro (RAST) à un allergène perannuel avant de débuter le traitement.

Voir le Tableau 1 pour la table de conversion et les Tableaux 2 et 3 pour les tables de détermination de

la dose.

Les patients dont le taux initial d’IgE ou le poids corporel (kg) sont en dehors des valeurs limites

figurant dans la table de détermination de la dose ne doivent pas être traités par l’omalizumab.

La dose maximale recommandée est de 600 mg d’omalizumab toutes les deux semaines.

Tableau 1 Correspondance de la dose pour chaque administration en nombre de seringues

préremplies/stylos*, nombre d’injections** et volume total à injecter

Dose (mg)

Nombre de seringues/stylos*

Nombre d’injections

Volume total à injecter

(ml)

75 mg

150 mg

300 mg*

0,5

150

1,0

225

1,5

300

2,0

375

2,5

450

3,0

525

3,5

600

4,0

*Xolair 300 mg sous forme de seringue préremplie et tous les dosages du stylo prérempli de Xolair ne

sont pas destinés à être utilisés chez les patients d’âge <12 ans.

**Ce tableau représente le nombre minimum d’injections pour les patients, toutefois d’autres

combinaisons de dosages seringue/stylo sont possibles pour administrer la dose souhaitée.

Tableau 2 ADMINISTRATION TOUTES LES 4 SEMAINES. Doses d’omalizumab

(milligrammes par dose) administrées par injection sous-cutanée toutes les

4 semaines

Poids corporel (kg)

Taux

initial

d’IgE

(UI/ml)

20-

25*

>25-

30*

>30-

>40-

>50-

>60-

>70-

>80-

>90-

125

>125-

150

30-100

150

300

>100-200

150

300

450

600

>200-300

150

225

300

450

600

>300-400

225

300

450

600

>400-500

225

300

450

600

>500-600

300

450

600

>600-700

300

450

600

>700-800

>800-900

ADMINISTRATION TOUTES LES

2 SEMAINES : VOIR TABLEAU 3

>900-

1 000

>1 000-

1 100

*Les essais pivots conduits dans la polypose naso-sinusienne n’ont pas étudié l’effet de Xolair chez les

patients dont le poids corporel était inférieur à 30 kg.

Tableau 3 ADMINISTRATION TOUTES LES 2 SEMAINES. Doses d’omalizumab

(milligrammes par dose) administrées par injection sous-cutanée toutes les

2 semaines

Poids corporel (kg)

Taux

initial

d’IgE

(UI/ml)

20-

25*

>25-

30*

>30-

>40-

>50-

>60-

>70-

>80-

>90-

125

>125-

150

30-100

ADMINISTRATION TOUTES LES

4 SEMAINES : VOIR TABLEAU 2

>100-200

>200-300

375

>300-400

450

525

>400-500

375

525

600

>500-600

375

450

600

>600-700

225

375

450

525

>700-800

225

300

375

450

525

600

>800-900

225

300

375

450

525

600

>900-

1 000

225

300

375

450

525

600

>1 000-

1 100

225

300

375

450

600

>1 100-

1 200

300

450

525

600

Les données sont insuffisantes pour

recommander une posologie

>1 200-

1 300

300

375

450

525

>1 300-

1 500

300

375

525

600

*Les essais pivots conduits dans la polypose naso-sinusienne n’ont pas étudié l’effet de Xolair chez

les patients dont le poids corporel était inférieur à 30 kg.

Durée du traitement, surveillance et adaptations posologiques

Asthme allergique

Xolair est destiné à un traitement à long terme. Les études cliniques ont démontré qu’un délai d’au

moins 12 à 16 semaines peut être nécessaire pour bénéficier de l’efficacité du traitement. Après

16 semaines de traitement, l’efficacité du traitement devra être réévaluée par le médecin avant de

poursuivre les injections. La décision de poursuivre le traitement après ces 16 semaines, ou par la

suite, se basera sur l’observation d’une amélioration significative du contrôle de l’asthme (voir

rubrique 5.1, Evaluation globale de l’efficacité du traitement par le médecin).

Polypose naso-sinusienne

Dans les essais cliniques portant sur la polypose naso-sinusienne, des variations du score de polypose

nasale (SPN) et du score de congestion nasale (CN) ont été observées à 4 semaines. La nécessité de

poursuivre le traitement devra être réévaluée périodiquement en fonction de la sévérité de la maladie et

du niveau de contrôle des symptômes.

Asthme allergique et polypose naso-sinusienne

L’arrêt du traitement entraîne généralement un retour à des taux élevés d’IgE circulantes et des

symptômes associés. Les taux d’IgE totales peuvent être élevés au cours du traitement et peuvent le

rester jusqu’à un an après l’arrêt du traitement. Par conséquent, un nouveau dosage du taux d’IgE au

cours du traitement ne peut pas être utilisé pour déterminer les doses à administrer. Après une

interruption de traitement de moins d’un an, la dose à administrer sera déterminée sur la base du taux

d’IgE sériques mesuré lors de la détermination de la dose initiale. Si le traitement a été interrompu

pendant un an ou plus, un nouveau dosage du taux d’IgE sériques totales pourra être réalisé pour

déterminer la dose à administrer.

En cas de variation importante du poids corporel, les doses devront être réajustées (voir tableaux 2 et 3).

Populations particulières

Sujet âgé (65 ans et plus)

Les données disponibles sur l’utilisation de l’omalizumab chez le patient âgé de plus de 65 ans sont

limitées, mais aucun élément ne suggère que les patients âgés aient besoin d’une dose différente de

celle utilisée chez les patients adultes plus jeunes.

Insuffisance rénale ou hépatique

La pharmacocinétique de l’omalizumab n’a pas été étudiée en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.

La clairance de l’omalizumab aux doses utilisées en thérapeutique clinique faisant intervenir

essentiellement le système réticulo-endothélial (SER), il est improbable qu’elle soit altérée par une

insuffisance rénale ou hépatique. Même si aucune adaptation particulière de la posologie n’est

préconisée pour ces patients, l’omalizumab doit être administré avec prudence (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Dans l’asthme allergique, la sécurité et l’efficacité de l’omalizumab chez les patients âgés de moins de

6 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Dans la polypose naso-sinusienne, la sécurité et l’efficacité de l’omalizumab chez les patients âgés de

moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Réservé uniquement à l’administration par voie sous-cutanée. L’omalizumab ne doit pas être

administré par voie intraveineuse ou intramusculaire.

Xolair 300 mg sous forme de seringue préremplie et tous les dosages du stylo prérempli de Xolair ne

sont pas destinés à être utilisés chez les patients d’âge <12 ans. Xolair 75 mg sous forme de seringue

préremplie et Xolair 150 mg sous forme de seringue préremplie peuvent être utilisées chez les enfants

âgés de 6 à 11 ans présentant un asthme allergique.

Si plus d’une injection est nécessaire pour administrer la dose souhaitée, les injections doivent être

réparties sur au moins deux sites d’injection (Tableau 1).

Chez les patients sans antécédents connus d’anaphylaxie, l'injection de Xolair peut, à partir de la 4

ème

dose et si un médecin juge cela possible, être réalisée par le patient lui-même (auto-administration) ou

par un aidant (voir rubrique 4.4). Le patient ou l’aidant doit avoir été formé à la bonne technique

d’injection et à la reconnaissance des premiers signes et symptômes de réactions allergiques graves.

Les patients ou les aidants doivent être informés qu'ils doivent injecter la quantité complète de Xolair

conformément aux instructions d’utilisation fournies dans la notice.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit

administré doivent être clairement enregistrés.

Général

L’omalizumab n’est pas indiqué dans le traitement des exacerbations aiguës de l’asthme, du

bronchospasme aigu ou de l’asthme aigu grave.

L’omalizumab n’a pas été étudié chez les patients présentant un syndrome

d’hyperimmunoglobulinémie E ou une aspergillose bronchopulmonaire allergique ou pour la

prévention des réactions anaphylactiques, y compris celles provoquées par une allergie alimentaire,

une dermatite atopique, ou une rhinite allergique. L’omalizumab n’est pas indiqué pour le traitement

de ces affections.

Le traitement par omalizumab n’a pas été étudié chez les patients atteints de maladies auto-immunes

ou à complexes immuns ni chez ceux présentant une insuffisance rénale ou hépatique préexistante

(voir rubrique 4.2). Il conviendra d’être prudent en cas d’administration d’omalizumab chez ce type de

patients.

L’arrêt brutal de la corticothérapie systémique ou inhalée après l’initiation du traitement par

omalizumab dans l’asthme allergique ou la polypose naso-sinusienne n’est pas recommandé. La

diminution des corticoïdes devra être réalisée de façon progressive et sous surveillance médicale.

Troubles du système immunitaire

Réactions allergiques de type I

Des réactions allergiques locales ou systémiques de type I, avec possibilité de réaction anaphylactique

et de chocs anaphylactiques, peuvent apparaître au cours d’un traitement par l’omalizumab, même

après une longue période de traitement. Toutefois, la plupart de ces réactions sont survenues dans les

deux heures suivant la première injection d’omalizumab ou les injections suivantes mais certaines de

ces réactions sont apparues au-delà de 2 heures et même au-delà de 24h après l’injection. La majorité

des réactions anaphylactiques sont survenues avec les 3 premières doses d’omalizumab. Par

conséquent, les 3 premières doses doivent être administrées par un professionnel de santé ou sous sa

surveillance. Des antécédents de réactions anaphylactiques non liées à l’administration d’omalizumab

constituent un facteur de risque de réaction anaphylactique à l'omalizumab. Par conséquent, chez les

patients ayant des antécédents connus d’anaphylaxie, l’omalizumab doit être administré par un

professionnel de santé qui devra toujours s’assurer de la possibilité d’avoir accès dans l’immédiat aux

médicaments adaptés en cas de survenue de réactions anaphylactiques qui seraient déclenchées par

l’administration d’omalizumab. Si une réaction anaphylactique ou autre réaction allergique grave

survient, l’administration d’omalizumab doit être immédiatement arrêtée, et un traitement adapté doit

être instauré. Les patients doivent être informés que de telles réactions peuvent survenir, et de la

nécessité dans ce cas de consulter un médecin en urgence.

Des anticorps anti-omalizumab ont été détectés chez un faible nombre de patients dans les études

cliniques (voir rubrique 4.8). La signification clinique des anticorps dirigés contre l’omalizumab n’est

pas totalement élucidée.

Maladie sérique

Une maladie sérique et des réactions de type maladie sérique, qui sont des réactions allergiques

retardées de type III, ont été observées chez des patients traités par des anticorps monoclonaux

humanisés dont fait partie l’omalizumab. Le mécanisme physiopathologique suggéré comprend la

formation et le dépôt de complexes immuns en raison de l’apparition d’anticorps dirigés contre

l’omalizumab. La survenue a généralement lieu 1-5 jours après l’administration de la première

injection ou des injections suivantes, également après une longue durée de traitement. Les symptômes

suggérant une maladie sérique comprennent une arthrite/arthralgie, un rash (urticaire ou autres

formes), une fièvre et une lymphadénopathie. Les antihistaminiques et les corticoïdes peuvent être

utiles pour prévenir ou traiter ce trouble, et il doit être conseillé aux patients de signaler tout symptôme

suspect.

Syndrome de Churg-Strauss et syndrome hyper-éosinophilique

Rarement, des patients atteints d’asthme sévère peuvent présenter un syndrome hyper-éosinophilique

systémique ou une vascularite d’hypersensibilité granulomateuse à éosinophile (syndrome de Churg-

Strauss), nécessitant dans les deux cas une corticothérapie par voie systémique.

Dans de rares cas, les patients recevant des traitements antiasthmatiques, dont fait partie

l’omalizumab, peuvent présenter ou développer une hyperéosinophilie systémique et une vascularite.

Ces évènements sont généralement associés à une diminution du traitement par corticoïdes oraux en

cours.

L’apparition chez ces patients d’une hyperéosinophilie marquée, d’un rash lié à une vascularite, d’une

aggravation des symptômes respiratoires, d’anomalies au niveau des sinus paranasaux, de

complications cardiaques et/ou de neuropathies seront des signes d’alertes pour le médecin.

Une interruption de l’omalizumab doit être envisagée dans tous les cas graves de troubles du système

immunitaire tels que décrits ci-dessus.

Infestations parasitaires (helminthiases)

Les IgE pourraient être impliquées dans la réponse immunologique à certaines infestations par les

helminthes. Chez des patients exposés de façon chronique au risque d’infestation par les helminthes,

un essai contrôlé contre placebo a montré une légère augmentation du taux d’infestation dans le

groupe traité par l’omalizumab, sans que soit mis en évidence de modification de l’évolution, de la

sévérité, ni de la réponse au traitement. Le taux d’infestation par les helminthes au cours du

programme clinique, qui n’a pas été conçu pour détecter ce type de risque, a été inférieur à 1 pour

1 000 patients. Néanmoins, la prudence est recommandée chez les patients exposés au risque

d’infestation par les helminthes, notamment en cas de séjour en zone d’endémie. Si les patients ne

répondent pas au traitement anti-helminthique recommandé, l’arrêt de l’omalizumab devra être

envisagé.

Hypersensibilité au latex (seringue préremplie)

Le capuchon amovible de l’aiguille de la seringue préremplie contient un dérivé de latex de

caoutchouc naturel. A ce jour, il n’a pas été détecté de trace de latex de caoutchouc naturel dans le

capuchon amovible de l’aiguille. Toutefois, l’utilisation de la solution injectable de Xolair dans une

seringue préremplie n’a pas été étudiée chez des sujets allergiques au latex et par conséquent le risque

potentiel de réaction d’hypersensibilité ne peut pas être totalement exclu.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Les IgE pouvant être impliquées dans la réponse immunologique à certaines infestations par des

helminthes, l’omalizumab peut, de façon indirecte, réduire l’efficacité des médicaments utilisés dans

le traitement des infestations à helminthes ou à d’autres parasites (voir rubrique 4.4).

Les enzymes du cytochrome P450, les pompes à efflux et les mécanismes liés à la fixation protéique

n’interviennent pas dans l’élimination de l’omalizumab ; le risque d’interactions est donc faible.

Aucune étude d’interaction avec des médicaments ou des vaccins n’a été effectuée avec l’omalizumab.

Il n’est pas attendu de risque d’interactions pharmacologiques avec les médicaments habituellement

prescrits dans le traitement de l’asthme ou de la polypose naso-sinusienne.

Asthme allergique

Lors des études cliniques, l’omalizumab a été fréquemment utilisé en association avec des corticoïdes

inhalés et oraux, des bêta-agonistes inhalés à courte durée d’action et à longue durée d’action, des anti-

leucotriènes, des théophyllines et des antihistaminiques oraux. Il n’a pas été mis en évidence de

modification du profil de tolérance de l’omalizumab en cas d’administration de ces médicaments

antiasthmatiques d’utilisation courante. On dispose de données limitées sur l’utilisation de

l’omalizumab en association avec une immunothérapie spécifique (désensibilisation). Dans une étude

clinique au cours de laquelle l’omalizumab a été administré de façon concomitante avec une

immunothérapie spécifique, la sécurité et l’efficacité de l’omalizumab en association avec cette

immunothérapie n’ont pas été différentes de celles de l’omalizumab administré seul.

Polypose naso-sinusienne

Lors des études cliniques, l’omalizumab a été utilisé en association avec de la mométasone en

pulvérisation nasale conformément au protocole. Les autres médicaments concomitants fréquemment

utilisés étaient notamment d’autres corticoïdes intranasaux, des bronchodilatateurs, des

antihistaminiques, des antagonistes des récepteurs aux leucotriènes, des agonistes

adrénergiques/sympathomimétiques et des anesthésiques locaux nasaux. Il n’a pas été mis en évidence

de modification du profil de tolérance de l’omalizumab en cas d’administration concomitante de ces

médicaments d’utilisation courante.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Des données limitées chez les femmes enceintes (entre 300 et 1 000 cas de grossesse) issues d’un

registre de grossesse et des notifications spontanées depuis la commercialisation, indiquent l'absence

de malformation et de toxicité fœtale / néonatale. Une étude prospective portant sur un registre de

grossesse (EXPECT) concernant 250 femmes enceintes asthmatiques exposées à l’omalizumab, a

montré que la prévalence des anomalies congénitales majeures était similaire (8,1% vs. 8,9%) chez les

patientes dans l’étude EXPECT et des patientes asthmatiques (asthme modéré à sévère).

L'interprétation des données doit rester prudente en raison des limites méthodologiques de l'étude,

notamment la petite taille de l'échantillon et l’absence de randomisation.

L’omalizumab traverse la barrière placentaire. Cependant, les études effectuées chez l’animal n’ont

pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

L’omalizumab a été associé à des diminutions âge-dépendantes des plaquettes sanguines chez les

primates non humains, avec une sensibilité relative accrue chez les animaux jeunes (voir rubrique 5.3).

L'utilisation de l’omalizumab peut être envisagée pendant la grossesse si elle est cliniquement

justifiée.

Allaitement

Les immunoglobulines G (IgG) sont présentes dans le lait maternel, par conséquent, il est attendu que

l’omalizumab soit présent dans le lait maternel. Les données disponibles chez les primates non

humains ont mis en évidence l’excrétion de l’omalizumab dans le lait (voir rubrique 5.3).

L'étude EXPECT, portant sur 154 nourrissons exposés à l’omalizumab pendant la grossesse et pendant

l'allaitement, n'a pas révélé d'effet indésirable chez le nourrisson allaité. L'interprétation des données

doit rester prudente en raison des limites méthodologiques de l'étude, notamment la petite taille de

l'échantillon et l’absence de randomisation.

Les protéines des immunoglobulines G administrées par voie orale subissent une protéolyse intestinale

et ont une faible biodisponibilité. Aucun effet n'est attendu chez les nouveau-nés / nourrissons allaités

Par conséquent, l'utilisation de l’omalizumab peut être envisagée pendant l’allaitement si elle est

cliniquement justifiée.

Fertilité

Il n’existe pas de données concernant le retentissement de l’omalizumab sur la fécondité humaine.

Dans les études de la fécondité réalisées chez les primates non humains, incluant une observation

après accouplement, il n’a pas été observé d’altération de la fécondité chez les mâles ou les femelles

chez qui l’omalizumab a été administré en doses répétées jusqu’à 75 mg/kg. En outre, il n’a pas été

observé d’effet génotoxique dans une étude spécifique de génotoxicité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’omalizumab n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à

utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Asthme allergique et polypose naso-sinusienne

Résumé du profil de tolérance

Lors des essais cliniques conduits dans l’asthme allergique chez les adultes et les adolescents âgés

d’au moins 12 ans, les événements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des maux de

tête et des réactions au site d’injection, notamment une douleur, un gonflement, un érythème et un

prurit au site d’injection. Dans les études cliniques menées chez des enfants âgés de 6 ans à moins de

12 ans, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des céphalées, une fièvre et des

douleurs abdominales hautes. La plupart de ces réactions ont été d’intensité légère ou modérée. Lors

des essais cliniques conduits dans la polypose naso-sinusienne chez des patients âgés d’au moins 18

ans, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des maux de tête, des

étourdissements, des arthralgies, des douleurs abdominales hautes et des réactions au site d’injection.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 4 décrit par classe de systèmes d’organes MedDRA et fréquence, les effets indésirables

signalés lors des essais cliniques pour la population globale traitée par Xolair pour un asthme

allergique et une polypose naso-sinusienne et analysée pour la tolérance. Au sein de chaque groupe de

fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les

catégories de fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (1/10), fréquent (≥1/100,

<1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000) et très rare (<1/10 000). Les effets

indésirables rapportés après commercialisation sont mentionnés sous la rubrique fréquence

indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 4 Effets indésirables dans l’asthme allergique et la polypose naso-sinusienne

Infections et infestations

Peu fréquent

Pharyngite

Rare

Infestation parasitaire

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée

Thrombopénie idiopathique, y compris cas sévères

Affections du système immunitaire

Rare

Réaction anaphylactique, autres réactions allergiques graves,

apparition d’anticorps anti-omalizumab

Fréquence indéterminée

Maladie sérique, pouvant comprendre fièvre et lymphadénopathie

Affections du système nerveux

Fréquent

Maux de tête*

Peu fréquent

Syncope, paresthésies, somnolence, étourdissements

Affections vasculaires

Peu fréquent

Hypotension orthostatique, bouffées vasomotrices

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent

Bronchospasme allergique, toux

Rare

Œdème du larynx

Fréquence indéterminée

Vascularite granulomateuse d’hypersensibilité (exemple syndrome

de Churg-Strauss)

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Douleurs abdominales hautes**

Peu fréquent

Signes et symptômes dyspeptiques, diarrhées, nausées

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent

Photosensibilité, urticaire, éruption cutanée, prurit

Rare

Angioedèmes

Fréquence indéterminée

Alopécie

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

Arthralgie†

Rare

Lupus érythémateux disséminé (LED)

Fréquence indéterminée

Myalgie, gonflement des articulations

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent

Fièvre**

Fréquent

Réactions au site d’injection telles que gonflement, érythème,

douleur, prurit

Peu fréquent

Syndrome pseudo-grippal, gonflement au niveau des bras, prise de

poids, fatigue

* : Très fréquent chez les enfants de 6 ans à moins de 12 ans

** : Chez les enfants de 6 ans à moins de 12 ans

: Fréquent dans les essais portant sur la polypose naso-sinusienne

† : Fréquence indéterminée dans les essais portant sur l’asthme allergique

Description des effets indésirables sélectionnés

Affections du système immunitaire

Pour plus d’informations, voir rubrique 4.4.

Anaphylaxie

Les réactions anaphylactiques rapportées lors des essais cliniques ont été rares. Toutefois, une

recherche dans la base de données de Pharmacovigilance a permis d'identifier un total de 898 cas

d’anaphylaxie rapportés depuis la commercialisation. L'exposition dans la population étant estimée à

566 923 patients-année, le taux de notification est d’environ 0,20 %.

Evènements thromboemboliques artériels

Dans les études cliniques contrôlées et au cours d’analyses intermédiaires d’une étude

observationnelle, un déséquilibre numérique des évènements thromboemboliques artériels a été

observé. La définition du critère composite "évènements thromboemboliques artériels" comprenait :

accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, infarctus du myocarde, angor instable et

décès d’origine cardiovasculaire (y compris les décès de cause inconnue). Dans l’analyse finale de

l’étude observationnelle, l'incidence des évènements thromboemboliques artériels pour 1 000 patients-

année a été de 7,52 (115/15 286 patients-année) pour les patients traités par Xolair et de 5,12

(51/9 963 patients-année) pour les patients du groupe contrôle. Dans une analyse multivariée

contrôlant les facteurs de risque cardiovasculaires associés, le rapport de risque était de 1,32 (intervalle

de confiance à 95%, 0,91-1,91). Dans une analyse séparée d’études cliniques regroupées, incluant

toutes les études randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo, d’une durée de 8 semaines

ou plus, l’incidence des évènements thromboemboliques artériels pour 1 000 patients-année a été de

2,69 (5/1 856 patients-année) pour les patients traités par Xolair et de 2,38 (4/1 680 patients-année)

pour les patients du groupe placebo (risque relatif 1,13, intervalle de confiance à 95%, 0,24-5,71).

Plaquettes

Lors des essais cliniques, peu de patients ont présenté un nombre de plaquettes inférieur à la limite

inférieure de la normale du laboratoire. Des cas isolés de thrombopénie idiopathique, y compris des

cas sévères, ont été rapportés après commercialisation.

Infestations parasitaires

Chez des patients exposés de façon chronique au risque d’infestation par les helminthes, un essai

contrôlé contre placebo a montré une légère augmentation, non statistiquement significative, du taux

d’infestation parasitaire dans le groupe traité par l’omalizumab. L’évolution, la sévérité et la réponse

au traitement des infestations n’ont pas été modifiées (voir rubrique 4.4).

Lupus érythémateux disséminé

Des cas de lupus érythémateux disséminé (LED) ont été rapportés au cours des essais cliniques et

depuis la commercialisation de Xolair, chez des patients présentant un asthme modéré à sévère ou une

urticaire chronique spontanée. Le mécanisme impliqué dans la survenue de LED n’est pas totalement

établi.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

La dose maximale tolérée de Xolair n’est pas établie. Des doses intraveineuses uniques allant jusqu’à

4 000 mg ont été administrées à des patients sans manifestation de toxicité dose-limitante. La dose

cumulée la plus élevée administrée à des patients a été de 44 000 mg sur une période de 20 semaines et

cette dose n’a entrainé aucun effet indésirable aigu.

Si un surdosage est suspecté, le patient doit être surveillé pour détecter tout signe ou symptôme

anormal. Un traitement médical approprié sera instauré.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes,

autres médicaments systémiques utilisés dans les maladies respiratoires obstructives, Code ATC :

R03DX05

Mécanisme d’action

L’omalizumab est un anticorps monoclonal humanisé produit par la technique dite de l’ADN

recombinant, qui se fixe de manière sélective aux immunoglobulines E (IgE) humaines et empêche la

fixation des IgE aux FcRI (récepteurs de haute affinité des IgE) sur les basophiles et les mastocytes,

réduisant ainsi la quantité d’IgE circulantes pouvant déclencher la chaîne de réactions allergiques.

L’anticorps est une IgG1 kappa obtenue par la fusion d’une région d’origine humaine avec des régions

de complémentarité se fixant aux IgE et provenant d’un anticorps murin.

Le traitement des sujets atopiques par l’omalizumab a entraîné un phénomène de rétrocontrôle à

l’origine de la diminution des récepteurs FcRI présents à la surface des basophiles. L’omalizumab

inhibe l’inflammation médiée par les IgE, comme le montrent la réduction des éosinophiles sanguins

et tissulaires et celle des médiateurs de l’inflammation, notamment IL-4, IL-5 et IL-13, produits par les

cellules de l’immunité innée et adaptative et les cellules non immunitaires.

Effets pharmacodynamiques

Asthme allergique

La libération d’histamine in vitro à partir de basophiles isolés chez des sujets traités par l’omalizumab

a été réduite d’environ 90% après stimulation par un allergène par rapport aux valeurs pré-

thérapeutiques.

Lors des études cliniques chez des patients présentant un asthme allergique, une diminution dose-

dépendante des taux d’IgE sériques circulantes a été observée dans un délai d’une heure après

l’administration de la première dose et ils se sont maintenus au même niveau entre les doses. Un an

après l’arrêt du traitement par l’omalizumab, les taux d’IgE étaient revenus aux niveaux pré-

thérapeutiques, sans effet rebond après le sevrage du médicament.

Polypose naso-sinusienne

Lors des études cliniques chez des patients présentant une polypose naso-sinusienne, le traitement par

l’omalizumab a entraîné une réduction des taux sériques d’IgE circulantes (environ 95 %) et une

augmentation des taux sériques d’IgE totales, avec une intensité similaire à celle observée chez les

patients présentant un asthme allergique. Les taux sériques d’IgE totales ont augmenté en raison de la

formation de complexes omalizumab-IgE dont la vitesse d’élimination est plus lente que celle des IgE

circulantes.

Efficacité et sécurité cliniques

Asthme allergique

Adultes et adolescents à partir de 12 ans

L’efficacité et la tolérance de l’omalizumab ont été démontrées dans une étude de 28 semaines, en

double aveugle, contrôlée contre placebo (Etude 1) conduite chez 419 patients atteints d’asthme

allergique sévère, âgés de 12 à 79 ans, ayant une réduction de la fonction pulmonaire (VEMS 40-80%

des valeurs prédites) et dont les symptômes de l’asthme étaient mal contrôlés en dépit d’une

corticothérapie inhalée à fortes doses plus un bêta2-agoniste à longue durée d’action. Les patients

éligibles avaient présenté de multiples exacerbations de l’asthme ayant nécessité une corticothérapie

systémique ou avaient été hospitalisés ou s’étaient présentés dans un service d’urgences en raison

d’une exacerbation sévère de l’asthme au cours de l’année précédente malgré un traitement continu

par corticothérapie inhalée à fortes doses et un bêta2-agoniste à longue durée d’action. L’omalizumab

ou un placebo a été administré par voie sous-cutanée en addition à un traitement par

>1 000 microgrammes de dipropionate de béclométasone (ou équivalent) plus un bêta2-agoniste à

longue durée d’action. Les traitements de fond par corticoïde oral, théophylline et anti-leucotriènes

étaient autorisés (respectivement 22%, 27% et 35% des patients).

La fréquence des exacerbations de l’asthme nécessitant des cures de corticothérapie systémique a

constitué le critère principal d’évaluation. L’omalizumab a réduit la fréquence des exacerbations de

l’asthme de 19% (p=0,153). Les autres critères, pour lesquels une différence statistiquement

significative (p<0,05) en faveur de l’omalizumab a été retrouvée, étaient notamment la réduction des

exacerbations sévères (définie par une réduction de la fonction pulmonaire à moins de 60% de la

meilleure fonction pulmonaire individuelle et la nécessité d’une corticothérapie systémique), la

réduction des consultations d’urgence dues à l’asthme (comprenant hospitalisations, présentations

dans un service d’urgences et consultations non prévues chez le médecin) et, l’amélioration de

l’évaluation globale par le médecin de l’efficacité du traitement, de la qualité de vie liée à l’asthme,

des symptômes de l’asthme et de la fonction pulmonaire.

Dans une analyse de sous-groupe, la probabilité de tirer un bénéfice cliniquement significatif du

traitement par l’omalizumab a été plus élevée chez les patients avec des taux pré-thérapeutiques d’IgE

totales ≥76 UI/ml. Chez les patients de l’étude 1, l’omalizumab a réduit de 40% (p=0,002) la

fréquence des exacerbations de l’asthme. Par ailleurs, les patients de la population avec des IgE totales

≥76 UI/ml de l’ensemble du programme de l’omalizumab dans l’asthme sévère ont été plus nombreux

à présenter des réponses cliniquement significatives. Le tableau 5 présente les résultats obtenus dans la

population de l’étude 1.

Tableau 5 Résultats de l’étude 1

Ensemble de la population de

l’étude 1

Omalizumab

N = 209

Placebo

N = 210

Exacerbations de l’asthme

Taux par période de 28 semaines

0,74

0,92

% de réduction, valeur de p pour le

rapport des taux

19,4%, p=0,153

Exacerbations sévères de

l’asthme

Taux par période de 28 semaines

0,24

0,48

% de réduction, valeur de p pour le

rapport des taux

50,1%, p=0,002

Visites d’urgence

Taux par période de 28 semaines

0,24

0,43

% de réduction, valeur de p pour le

rapport des taux

43,9%, p=0,038

Evaluation globale du médecin

% de répondeurs*

60,5%

42,8%

Valeur de p**

<0,001

Amélioration à l’AQL

% de patients ≥0,5 d’amélioration

60,8%

47,8%

Valeur de p

0,008

* amélioration marquée ou contrôle complet

** valeur de p pour la distribution globale de l’évaluation

L’étude 2 a évalué l’efficacité et la tolérance de l’omalizumab dans une population de 312 patients

atteints d’asthme allergique sévère présentant des caractéristiques proches de celles de la population

de l’étude 1. Le traitement par l’omalizumab dans cette étude en ouvert a entraîné une réduction de

61% de la fréquence des exacerbations de l’asthme, réduction cliniquement significative par rapport au

traitement antiasthmatique en cours administré seul.

Quatre autres larges études secondaires contrôlées contre placebo d’une durée de 28 à 52 semaines

conduites chez 1 722 adultes et adolescents (études 3, 4, 5, 6) ont évalué l’efficacité et la tolérance de

l’omalizumab chez des patients atteints d’asthme persistant sévère. La plupart des patients étaient

insuffisamment contrôlés mais ils recevaient un traitement antiasthmatique concomitant plus léger que

les patients des études 1 ou 2. Les études 3-5 ont utilisé les exacerbations comme critère principal

d’évaluation, tandis que l’étude 6 a principalement évalué l’épargne des corticoïdes inhalés.

Dans les études 3, 4 et 5, les patients traités par l’omalizumab ont présenté une réduction de la

fréquence des exacerbations de l’asthme respectivement de 37,5% (p=0,027), 40,3% (p<0,001) et

57,6% (p<0,001) par rapport au placebo.

Dans l’étude 6, un nombre significativement supérieur de patients atteints d’asthme allergique sévère

traités par l’omalizumab ont pu réduire leur dose de fluticasone à 500 microgrammes/jour sans

détérioration du contrôle de l’asthme (60,3%) par rapport aux patients du groupe placebo (45,8%,

p<0,05).

Les scores de qualité de vie ont été mesurés à l’aide du questionnaire de qualité de vie lié à l’asthme

de Juniper. Pour les six études, une amélioration statistiquement significative des scores de qualité de

vie par rapport au score initial a été enregistrée pour les patients traités par l’omalizumab par rapport

au groupe placebo ou contrôle.

Evaluation globale de l’efficacité du traitement par le médecin :

Dans cinq des études mentionnées ci-dessus, l’évaluation globale du traitement a été réalisée par le

médecin en intégrant plusieurs éléments de mesure du contrôle de l’asthme. Le médecin a pris en

compte le DEP (débit expiratoire de pointe), les symptômes diurnes et nocturnes, le recours à un

traitement de secours, la spirométrie et les exacerbations. Dans les cinq études, un nombre

significativement supérieur de patients traités par l’omalizumab, par rapport aux patients sous placebo,

ont été évalués comme ayant obtenu soit une amélioration marquée soit un contrôle complet de leur

asthme.

Enfants de 6 ans à moins de 12 ans

Les principales données étayant la sécurité d'emploi et l’efficacité de l’omalizumab chez les enfants

âgés de 6 ans à moins de 12 ans sont issues d’une étude multicentrique randomisée en double aveugle

contrôlée contre placebo (étude 7).

L’étude 7 était une étude contrôlée contre placebo qui a inclus un sous-groupe spécifique de patients

tels que définis dans la présente indication (N = 235), qui étaient traités par des corticoïdes inhalés à

forte dose (500 µg d'équivalent fluticasone/jour) plus un bêta-agoniste à longue durée d’action.

Une exacerbation cliniquement significative était définie comme une aggravation des symptômes

asthmatiques selon le jugement clinique de l’investigateur, nécessitant le doublement de la dose

initiale de corticoïde inhalé pendant au moins trois jours et/ou la prise d’une cure courte de corticoïdes

systémiques (oraux ou intraveineux) pendant au moins trois jours.

Dans le sous-groupe spécifique de patients traités par des corticoïdes inhalés à forte dose, l’incidence

des exacerbations de l’asthme cliniquement significatives a été de façon statistiquement significative

plus faible dans le groupe omalizumab que dans le groupe placebo. A la semaine 24, la différence des

taux d’incidence entre les groupes de traitement a représenté une diminution de 34% (rapport des taux

0,662 ; p=0,047) par rapport au placebo chez les patients traités par l’omalizumab. Dans la seconde

période de traitement en double aveugle de 28 semaines, la différence des taux d’incidence entre les

groupes de traitement a représenté une diminution de 63% (rapport des taux 0,37 ; p<0,001) par

rapport au placebo chez les patients traités par l’omalizumab.

Pendant la période de traitement en double aveugle de 52 semaines (incluant la phase de

corticothérapie à dose fixe de 24 semaines et la phase d’adaptation des corticoïdes de 28 semaines), la

différence des taux d’incidence entre les groupes de traitement a représenté une diminution relative de

50% (rapport des taux 0,504 ; p<0,001) des exacerbations chez les patients traités par l’omalizumab.

La consommation de bêta-agonistes pour le traitement des symptômes aigus (traitement de secours)

était plus faible dans le groupe omalizumab que dans le groupe placebo à la fin de la période de

traitement de 52 semaines, bien que la différence entre les groupes de traitement n’ait pas été

statistiquement significative. Pour l’évaluation globale de l’efficacité du traitement à la fin de la

période de traitement en double aveugle de 52 semaines dans le sous-groupe de patients sévères

recevant des corticoïdes inhalés à forte dose et des bêta-agonistes à longue durée d’action, le

pourcentage de patients chez lesquels l’efficacité du traitement a été cotée comme « excellente » a été

plus élevé et les pourcentages de patients chez lesquels l’efficacité du traitement a été cotée comme

« modérée » ou « faible » plus faibles dans le groupe omalizumab que dans le groupe placebo ; la

différence entre les groupes a été statistiquement significative (p<0,001), cependant il n’y a pas eu de

différence dans les évaluations subjectives de la Qualité de Vie des patients entre les groupes

omalizumab et placebo.

Polypose naso-sinusienne

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’omalizumab ont été évaluées dans deux essais randomisés, en

double aveugle, contrôlés contre placebo, conduits chez des patients présentant une polypose naso-

sinusienne (Tableau 7). Les patients ont reçu l’omalizumab ou un placebo par voie sous-cutanée toutes

les 2 ou 4 semaines (voir rubrique 4.2). Tous les patients ont reçu un traitement de fond par

mométasone en pulvérisation nasale pendant toute la durée de l’étude. Une chirurgie naso-sinusienne

antérieure ou un traitement antérieur par corticoïdes systémiques n’étaient pas requis pour être inclus

dans ces études. Les patients ont reçu de l’omalizumab ou le placebo pendant 24 semaines, puis ont

été suivis pendant 4 semaines. Les données démographiques et les caractéristiques à l’inclusion,

notamment les comorbidités allergiques, sont décrites dans le Tableau 6.

Tableau 6 Données démographiques et caractéristiques à l’inclusion dans les études dans la

polypose naso-sinusienne

Paramètre

Étude 1 sur la polypose naso-

sinusienne

N = 138

Étude 2 sur la polypose naso-

sinusienne

N = 127

Âge moyen (années) (ET)

51,0 (13,2)

50,1 (11,9)

% de patients de sexe masculin

63,8

65,4

Patients ayant utilisé des

corticoïdes systémiques

l’année précédente (%)

18,8

26,0

Score endoscopique bilatéral

des polypes nasaux (SPN) :

moyenne (ET), score 0 à 8

6,2 (1,0)

6,3 (0,9)

Score de congestion nasale

(CN) : moyenne (ET), score 0

à 3

2,4 (0,6)

2,3 (0,7)

Score d’odorat : moyenne

(ET), score 0 à 3

2,7 (0,7)

Score SNOT-22 total :

moyenne (ET), score 0 à 110

60,1 (17,7)

59,5 (19,3)

Éosinophiles sanguins

(cellules/µl) : moyenne (ET)

346,1 (284,1)

334,6 (187,6)

IgE totales UI/ml : moyenne

(ET)

160,9 (139,6)

190,2 (200,5)

Asthme (%)

53,6

60,6

Léger (%)

37,8

32,5

Modéré (%)

58,1

58,4

Sévère (%)

4,1

9,1

Maladie respiratoire exacerbée

par l’aspirine (%)

19,6

35,4

Rhinite allergique

43,5

42,5

ET = écart type ; SNOT-22 = questionnaire d’évaluation des symptômes naso-sinusiens à 22 items ;

IgE = Immunoglobuline E ; UI = unités internationales. Pour les scores SPN, CN et SNOT-22, des

valeurs plus élevées indiquent une sévérité plus importante de la maladie.

Les deux critères d’évaluation principaux étaient le score bilatéral des polypes nasaux (SPN) et le

score de congestion nasale (CN) journalier moyen à la Semaine 24. Dans les deux études portant sur la

polypose naso-sinusienne (1 et 2), le traitement par l’omalizumab a montré, entre l’inclusion et la

Semaine 24, des améliorations statistiquement significatives du score des polypes nasaux et du score

de congestion nasale moyen hebdomadaire plus importantes que chez les patients ayant reçu le

placebo. Les résultats des études 1 et 2 portant sur la polypose naso-sinusienne sont présentés dans le

Tableau 7.

Tableau 7 Variation des scores cliniques des études 1 et 2 portant sur la polypose naso-

sinusienne entre l’inclusion et la Semaine 24, et données regroupées

Étude 1 sur la polypose

naso-sinusienne

Étude 2 sur la polypose

naso-sinusienne

Résultats regroupés des études

sur la polypose naso-sinusienne

Placebo

Omalizumab

Placebo

Omalizumab

Placebo

Omalizumab

131

134

Score de

polypose

nasale

Moyenne

initiale

6,32

6,19

6,09

6,44

6,21

6,31

Variation

moyenne

des MC à

Semaine 24

0,06

-1,08

-0,31

-0,90

-0,13

-0,99

Différence

(IC 95 %)

-1,14 (-1,59 ; -0,69)

-0,59 (-1,05 ; -0,12)

-0,86 (-1,18 ; -0,54)

Valeur de p

<0,0001

0,0140

<0,0001

Moyenne

sur 7 jours

du score de

congestion

nasale

journalier

Moyenne

initiale

2,46

2,40

2,29

2,26

2,38

2,34

Variation

moyenne

des MC à

Semaine 24

-0,35

-0,89

-0,20

-0,70

-0,28

-0,80

Différence

(IC 95 %)

-0,55 (-0,84 ; -0,25)

-0,50 (-0,80 ; -0,19)

-0,52 (-0,73 ; -0,31)

Valeur de p

0,0004

0,0017

<0,0001

STSN

Moyenne

initiale

9,33

8,56

8,73

8,37

9,03

8,47

Variation

moyenne

des MC à

Semaine 24

-1,06

-2,97

-0,44

-2,53

-0,77

-2,75

Différence

(IC

95 %)

-1,91 (-2,85 ; -0,96)

-2,09 (-3,00 ; -1,18)

-1,98 (-2,63 ; -1,33)

Valeur de p

0,0001

<0,0001

SNOT-22

Moyenne

initiale

60,26

59,82

59,80

59,21

60,03

59,54

Variation

moyenne

des MC à

Semaine 24

-8,58

-24,70

-6,55

-21,59

-7,73

-23,10

Différence

(IC

95 %)

-16,12 (-21,86 ; -10,38)

-15,04 (-21,26 ; -8,82)

-15,36 (-19,57 ; -11,16)

Valeur de p

<0,0001

(DMI =

8,9)

UPSIT

Moyenne

initiale

13,56

12,78

13,27

12,87

13,41

12,82

Variation

moyenne

des MC à

Semaine 24

0,63

4,44

0,44

4,31

0,54

4,38

Différence

(IC

95 %)

3,81 (1,38 ; 6,24)

3,86 (1,57 ; 6,15)

3,84 (2,17 ; 5,51)

Valeur de p

0,0024

0,0011

<0,0001

MC = moindres carrés ; IC = intervalle de confiance ; STSN = score total des symptômes nasaux ;

SNOT-22 = questionnaire d’évaluation des symptômes naso-sinusiens à 22 items ; UPSIT = score

d’identification des odeurs de l’Université de Pennsylvanie ; DMI = différence minimale importante.

Figure 1 Variation moyenne par rapport à l’inclusion du score de congestion nasale et du

score de polypose nasale par groupe de traitement dans les études 1 et 2 portant sur

la polypose naso-sinusienne

Étude 1 / Placebo (N=66)

Étude 1 / Omalizumab (N=72)

Étude 1 / Placebo (N=66)

Étude 1 / Omalizumab (N=72)

Étude 2 / Placebo (N=65)

Étude 2 / Omalizumab (N=62)

Étude 2 / Placebo (N=65)

Étude 2 / Omalizumab (N=62)

Analyse secondaire

de l’efficacité

Analyse secondaire de

l’efficacité

Analyse principale

de l’efficacité

Analyse principale de

l’efficacité

Inclusion

Semaine

Inclusion

Variation moyenne par rapport à l’ inclusion du score de congestion nasale

Variation moyenne par rapport à l

’ inclusion du

score de polypose nasale

0,25

0,00

-0,25

-0,50

-0,75

-1,00

-1,25

Dans une analyse regroupée pré-spécifiée des traitements de secours (corticoïdes systémiques pendant

3 jours consécutifs ou polypectomie nasale) utilisés pendant la période de traitement de 24 semaines,

la proportion de patients nécessitant un traitement de secours était plus faible dans le groupe

omalizumab que dans le groupe placebo (2,3 % contre 6,2 %, respectivement). L’odds ratio de

l’utilisation d’un traitement de secours dans le groupe omalizumab comparé au groupe placebo était de

0,38 (IC 95 % : 0,10 ; 1,49). Il n’a pas été rapporté de chirurgie naso-sinusienne dans ces études.

L'efficacité et la tolérance à long terme de l’omalizumab chez les patients présentant une polypose

naso-sinusienne ayant participé aux études 1 et 2 portant sur la polypose naso-sinusienne ont été

évaluées dans une étude clinique d’extension en ouvert. Les données d'efficacité de cette étude

suggèrent que le bénéfice clinique obtenu à la Semaine 24 s'est maintenu jusqu'à la Semaine 52. Les

données de tolérance étaient globalement cohérentes avec le profil de tolérance connu de

l’omalizumab.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de l’omalizumab a été étudiée chez des patients adultes et adolescents

présentant un asthme allergique ainsi que chez des patients adultes présentant une polypose naso-

sinusienne. Les caractéristiques pharmacocinétiques générales de l’omalizumab sont similaires dans

ces populations de patients.

Absorption

Après administration sous-cutanée, l’omalizumab est absorbé avec une biodisponibilité absolue

moyenne de 62%. Après l’administration d’une dose sous-cutanée unique chez des patients

asthmatiques adultes ou adolescents, l’omalizumab a été absorbé lentement, les concentrations

sériques maximales étant atteintes en 7 à 8 jours en moyenne. La pharmacocinétique de l’omalizumab

est linéaire aux doses supérieures à 0,5 mg/kg. Après administration de doses répétées d’omalizumab,

les aires sous la courbe de la concentration sérique entre J0 et J14 à l’état d’équilibre ont été jusqu’à

6 fois supérieures à celles observées après l’administration de la première dose.

Les profils des concentrations sériques d’omalizumab en fonction du temps sont apparus

superposables lors de l’administration de Xolair avec la présentation sous forme lyophilisée et Xolair

avec la présentation sous forme solution injectable.

Distribution

In vitro, l’omalizumab forme des complexes de taille limitée avec les IgE. Il n’a pas été observé, in

vitro ou in vivo, de complexes précipitants ni la formation de complexes de poids moléculaire

supérieur à un million de daltons. Le volume apparent de distribution observé chez les patients après

l’administration sous-cutanée a été de 78 ± 32 ml/kg de poids corporel.

Élimination

L’élimination de l’omalizumab fait intervenir des processus d’élimination des IgG ainsi qu’une

élimination par une fixation spécifique et la formation de complexes avec les IgE. L’élimination

hépatique des IgG fait intervenir une dégradation par le système réticulo-endothélial et les cellules

endothéliales. Les IgG sont également éliminées sous forme inchangée dans la bile. Chez les patients

asthmatiques, la demi-vie d’élimination sérique de l’omalizumab a été en moyenne de 26 jours, avec

une élimination apparente de 2,4  1,1 ml/kg/jour en moyenne. Par ailleurs, à un poids corporel double

correspond une élimination apparente double.

Caractéristiques dans différentes populations de patients

Age, race/origine ethnique, sexe, Indice de Masse Corporelle

La pharmacocinétique de population de l’omalizumab a été analysée afin d’évaluer les effets des

caractéristiques démographiques. Les analyses de ces données limitées suggèrent qu’aucun ajustement

posologique n’est nécessaire en fonction de l’âge (6-76 ans pour les patients présentant un asthme

allergique ; 18 à 75 ans pour les patients présentant une polypose naso-sinusienne), de la race/origine

ethnique, du sexe ou de l’Indice de Masse Corporelle (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale et hépatique

On ne dispose d’aucune donnée pharmacocinétique ou pharmacodynamique chez les patients

insuffisants rénaux ou hépatiques (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3 Données de sécurité préclinique

La sécurité de l’omalizumab a été étudiée chez le singe Cynomolgus, chez lequel l’omalizumab se fixe

aux IgE avec une affinité similaire à celle observée chez l’homme. Des anticorps dirigés contre

l’omalizumab ont été détectés chez certains singes après administration sous-cutanée ou intraveineuse

réitérée. Il n’a toutefois pas été observé de toxicité apparente telle qu’une maladie à complexes

immuns ou une cytotoxicité dépendante du complément. Il n’a pas été mis en évidence de réponse

anaphylactique par dégranulation des mastocytes chez le singe Cynomolgus.

L’administration chronique d’omalizumab à des doses allant jusqu’à 250 mg/kg (soit au moins 14 fois

la dose thérapeutique recommandée la plus élevée en mg/kg conformément à la table de détermination

de la dose recommandée) a été bien tolérée chez les primates non humains (animaux adultes et

juvéniles), à l’exception d’une diminution dose-dépendante et âge-dépendante des plaquettes, avec une

sensibilité accrue chez les animaux jeunes. La concentration sérique nécessaire pour atteindre une

diminution de 50% du nombre de plaquettes par rapport au nombre initial chez le singe Cynomolgus

adulte a été environ 4 à 20 fois plus élevée que la concentration sérique maximale prévue en pratique

clinique. Par ailleurs, une hémorragie aiguë et une inflammation ont été observées au site d’injection

chez le singe Cynomolgus.

Aucune étude conventionnelle de carcinogénicité n’a été conduite avec l’omalizumab.

Dans les études de reproduction conduites chez le singe Cynomolgus, des doses sous-cutanées allant

jusqu’à 75 mg/kg par semaine (soit au moins 8 fois la dose thérapeutique recommandée la plus élevée

en mg/kg sur une période de 4 semaines) n’ont pas provoqué de toxicité maternelle, d’embryotoxicité

ou de tératogénicité en cas d’administration pendant toute la durée de l’organogenèse et il n’a pas été

mis en évidence d’effets délétères sur la croissance fœtale ou néonatale en cas d’administration en fin

de gestation, pendant la mise bas et pendant l’allaitement.

L’omalizumab passe dans le lait maternel chez le singe Cynomolgus. Les taux d’omalizumab

retrouvés dans le lait ont représenté 0,15% de la concentration sérique maternelle.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Chlorhydrate d’arginine

Chlorhydrate d’histidine monohydraté

Histidine

Polysorbate 20

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

18 mois.

Le produit peut être gardé pendant un total de 48 heures à 25°C.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Xolair 75 mg solution injectable en seringue préremplie (aiguille sertie de calibre 26 gauge, protège

seringue bleu)

Xolair 75 mg solution injectable en seringue préremplie est fourni sous forme d’une solution de 0,5 ml

dans un corps de seringue préremplie (verre de type I) avec une aiguille sertie de calibre 26 gauge (en

acier inoxydable), un bouchon de piston (de type I) et un capuchon d’aiguille.

Conditionnement : boîte contenant 1 seringue préremplie, ainsi que des conditionnements multiples

contenant 4 (4 x 1) ou 10 (10 x 1) seringues préremplies.

Xolair 75 mg solution injectable en seringue préremplie (aiguille sertie de calibre 27 gauge, piston

bleu)

Xolair 75 mg solution injectable en seringue préremplie est fourni sous forme d’une solution de 0,5 ml

dans un corps de seringue préremplie (verre de type I) avec une aiguille sertie de calibre 27 gauge (en

acier inoxydable), un bouchon de piston (de type I) et un capuchon d’aiguille.

Conditionnement : boîte contenant 1 seringue préremplie, ainsi que des conditionnements multiples

contenant 3 (3 x 1) ou 6 (6 x 1) seringues préremplies.

Xolair 75 mg solution injectable en stylo prérempli

Xolair 75 mg solution injectable en stylo prérempli est fourni sous forme de 0,5 ml de solution dans un

corps de stylo prérempli (verre de type I) avec une aiguille sertie de calibre 27 gauge (en acier

inoxydable), un bouchon de piston (de type I) et un capuchon d’aiguille.

Conditionnement : boîte contenant 1 stylo prérempli, ainsi que des conditionnements multiples

contenant 3 (3 x 1) ou 6 (6 x 1) stylos préremplis.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Seringue préremplie

La seringue préremplie à usage unique est destinée à un usage individuel. Elle doit être sortie du

réfrigérateur 30 minutes avant l’injection afin qu'elle puisse atteindre la température ambiante.

Stylo prérempli

Le stylo prérempli à usage unique est destiné à un usage individuel. Il doit être sorti du réfrigérateur

30 minutes avant l’injection afin qu'il puisse atteindre la température ambiante.

Instructions pour l’élimination

Jeter immédiatement la seringue usagée ou le stylo usagé dans un collecteur pour objets tranchants.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Xolair 75 mg solution injectable en seringue préremplie

EU/1/05/319/005

EU/1/05/319/006

EU/1/05/319/007

EU/1/05/319/018

EU/1/05/319/019

EU/1/05/319/020

Xolair 75 mg solution injectable en stylo prérempli

EU/1/05/319/021

EU/1/05/319/022

EU/1/05/319/023

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 25 octobre 2005

Date du dernier renouvellement : 22 juin 2015

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Xolair 150 mg solution injectable en seringue préremplie

Xolair 300 mg solution injectable en seringue préremplie

Xolair 150 mg solution injectable en stylo prérempli

Xolair 300 mg solution injectable en stylo prérempli

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Xolair 150 mg solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 150 mg d’omalizumab* dans 1 ml de solution.

Xolair 300 mg solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 300 mg d’omalizumab* dans 2 ml de solution.

Xolair 150 mg solution injectable en stylo prérempli

Chaque stylo prérempli contient 150 mg d’omalizumab* dans 1 ml de solution.

Xolair 300 mg solution injectable en stylo prérempli

Chaque stylo prérempli contient 300 mg d’omalizumab* dans 2 ml de solution.

*L’omalizumab est un anticorps monoclonal humanisé produit sur une lignée cellulaire ovarienne de

hamster chinois (CHO) (mammifères) par la technique de l’ADN recombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable (injection)

Solution claire à légèrement opalescente, incolore à jaune brunâtre pâle.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Asthme allergique

Xolair est indiqué chez les adultes, adolescents et enfants (âgés de 6 ans à moins de 12 ans).

Le traitement par Xolair ne doit être envisagé que chez les patients présentant un asthme dont la

dépendance aux IgE (immunoglobulines E) a été établie sur des critères probants (voir rubrique 4.2).

Adultes et adolescents (à partir de 12 ans)

Xolair est indiqué, en traitement additionnel, pour améliorer le contrôle de l’asthme chez les patients

atteints d’asthme allergique persistant sévère, ayant un test cutané positif ou une réactivité in vitro à un

pneumallergène perannuel, et qui, malgré un traitement quotidien par un corticoïde inhalé à forte dose

et un bêta2-agoniste inhalé à longue durée d’action, présentent une réduction de la fonction

pulmonaire (VEMS<80% de la valeur théorique), des symptômes diurnes ou des réveils nocturnes

fréquents, et des exacerbations sévères, multiples et documentées de l’asthme.

Enfants (de 6 ans à moins de 12 ans)

Xolair est indiqué, en traitement additionnel, pour améliorer le contrôle de l’asthme chez les patients

atteints d’asthme allergique persistant sévère, ayant un test cutané positif ou une réactivité in vitro à un

pneumallergène perannuel, et qui, malgré un traitement quotidien par un corticoïde inhalé à forte dose

et un bêta2-agoniste inhalé à longue durée d’action, présentent des symptômes diurnes ou des réveils

nocturnes fréquents, et des exacerbations sévères, multiples et documentées de l’asthme.

Polypose naso-sinusienne

Xolair est indiqué, en traitement additionnel aux corticoïdes intranasaux, dans le traitement de la

polypose naso-sinusienne sévère chez les adultes (à partir de 18 ans) insuffisamment contrôlés par les

corticoïdes intranasaux.

Urticaire chronique spontanée

Xolair est indiqué, en traitement additionnel, dans le traitement de l’urticaire chronique spontanée

chez les adultes et adolescents (à partir de 12 ans) présentant une réponse insuffisante aux traitements

antihistaminiques anti-H1.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de

l’asthme persistant sévère, de la polypose naso-sinusienne ou de l’urticaire chronique spontanée.

Posologie

Asthme allergique et polypose naso-sinusienne

La posologie suit les mêmes principes en cas d’asthme allergique et de polypose naso-sinusienne. La

dose et la fréquence d’administration adaptées d’omalizumab pour ces maladies sont déterminées en

fonction du taux initial d’IgE (UI/ml), mesuré avant le début du traitement, et du poids corporel (kg).

Le taux d’IgE du patient devra être déterminé avant l’administration de la première dose par l’une des

méthodes disponibles de dosage des IgE sériques totales afin de définir la dose à administrer. En

fonction de ces mesures, une dose de 75 à 600 mg d’omalizumab en 1 à 4 injections pourra être

nécessaire lors de chaque administration.

Les patients présentant un asthme allergique et un taux initial d’IgE inférieur à 76 UI/ml sont moins

susceptibles de tirer un bénéfice du traitement (voir rubrique 5.1). Les médecins prescripteurs devront

s’assurer que les patients adultes et adolescents chez qui le taux d’IgE est inférieur à 76 UI/ml ainsi

que les enfants (de 6 ans à moins de 12 ans) chez qui le taux d’IgE est inférieur à 200 UI/ml ont une

réactivité significative in vitro (RAST) à un allergène perannuel avant de débuter le traitement.

Voir le tableau 1 pour la table de conversion et les tableaux 2 et 3 pour les tables de détermination de

la dose.

Les patients dont le taux initial d’IgE ou le poids corporel (kg) sont en dehors des valeurs limites

figurant dans la table de détermination de la dose ne doivent pas être traités par l’omalizumab.

La dose maximale recommandée est de 600 mg d’omalizumab toutes les deux semaines.

Tableau 1 Correspondance de la dose pour chaque administration en nombre de seringues

préremplies/stylos*, nombre d’injections** et volume total à injecter

Dose (mg)

Nombre de seringues/stylos*

Nombre d’injections

Volume total à injecter

(ml)

75 mg

150 mg

300 mg*

0,5

150

1,0

225

1,5

300

2,0

375

2,5

450

3,0

525

3,5

600

4,0

*Xolair 300 mg sous forme de seringue préremplie et tous les dosages du stylo prérempli de Xolair ne

sont pas destinés à être utilisés chez les patients d’âge <12 ans.

**Ce tableau représente le nombre minimum d’injections pour les patients, toutefois d’autres

combinaisons de dosages seringue/stylo sont possibles pour administrer la dose souhaitée.

Tableau 2 ADMINISTRATION TOUTES LES 4 SEMAINES. Doses d’omalizumab

(milligrammes par dose) administrées par injection sous-cutanée toutes les

4 semaines

Poids corporel (kg)

Taux

initial

d’IgE

(UI/ml)

20-

25*

>25-

30*

>30-

>40-

>50-

>60-

>70-

>80-

>90-

125

>125-

150

30-100

150

300

>100-200

150

300

450

600

>200-300

150

225

300

450

600

>300-400

225

300

450

600

>400-500

225

300

450

600

>500-600

300

450

600

>600-700

300

450

600

>700-800

>800-900

ADMINISTRATION TOUTES LES

2 SEMAINES : VOIR TABLEAU 3

>900-

1 000

>1 000-

1 100

*Les essais pivots conduits dans la polypose naso-sinusienne n’ont pas étudié l’effet de Xolair chez

les patients dont le poids corporel était inférieur à 30 kg.

Tableau 3 ADMINISTRATION TOUTES LES 2 SEMAINES. Doses d’omalizumab

(milligrammes par dose) administrées par injection sous-cutanée toutes les

2 semaines

Poids corporel (kg)

Taux

initial

d’IgE

(UI/ml)

20-

25*

>25-

30*

>30-

>40-

>50-

>60-

>70-

>80-

>90-

125

>125-

150

30-100

ADMINISTRATION TOUTES LES

4 SEMAINES : VOIR TABLEAU 2

>100-200

>200-300

375

>300-400

450

525

>400-500

375

525

600

>500-600

375

450

600

>600-700

225

375

450

525

>700-800

225

300

375

450

525

600

>800-900

225

300

375

450

525

600

>900-

1 000

225

300

375

450

525

600

>1 000-

1 100

225

300

375

450

600

>1 100-

1 200

300

450

525

600

Les données sont insuffisantes pour

recommander une posologie

>1 200-

1 300

300

375

450

525

>1 300-

1 500

300

375

525

600

*Les essais pivots conduits dans la polypose naso-sinusienne n’ont pas étudié l’effet de Xolair chez

les patients dont le poids corporel était inférieur à 30 kg.

Durée du traitement, surveillance et adaptations posologiques

Asthme allergique

Xolair est destiné à un traitement à long terme. Les études cliniques ont démontré qu’un délai d’au

moins 12 à 16 semaines peut être nécessaire pour bénéficier de l’efficacité du traitement. Après

16 semaines de traitement, l’efficacité du traitement devra être réévaluée par le médecin avant de

poursuivre les injections. La décision de poursuivre le traitement après ces 16 semaines, ou par la

suite, se basera sur l’observation d’une amélioration significative du contrôle de l’asthme (voir

rubrique 5.1, Evaluation globale de l’efficacité du traitement par le médecin).

Polypose naso-sinusienne

Dans les essais cliniques portant sur la polypose naso-sinusienne, des variations du score de polypose

nasale (SPN) et du score de congestion nasale (CN) ont été observées à 4 semaines. La nécessité de

poursuivre le traitement devra être réévaluée périodiquement en fonction de la sévérité de la maladie et

du niveau de contrôle des symptômes.

Asthme allergique et polypose naso-sinusienne

L’arrêt du traitement entraîne généralement un retour à des taux élevés d’IgE circulantes et des

symptômes associés. Les taux d’IgE totales peuvent être élevés au cours du traitement et peuvent le

rester jusqu’à un an après l’arrêt du traitement. Par conséquent, un nouveau dosage du taux d’IgE au

cours du traitement ne peut pas être utilisé pour déterminer les doses à administrer. Après une

interruption de traitement de moins d’un an, la dose à administrer sera déterminée sur la base du taux

d’IgE sériques mesuré lors de la détermination de la dose initiale. Si le traitement a été interrompu

pendant un an ou plus, un nouveau dosage du taux d’IgE sériques totales pourra être réalisé pour

déterminer la dose à administrer.

En cas de variation importante du poids corporel, les doses devront être réajustées (voir tableaux 2 et 3).

Urticaire chronique spontanée

La dose recommandée est de 300 mg en injection sous-cutanée toutes les quatre semaines. Chaque

dose de 300 mg est administrée en une injection sous-cutanée de 300 mg ou en deux injections sous-

cutanées de 150 mg.

Il est conseillé aux prescripteurs de régulièrement réévaluer la nécessité de poursuivre le traitement.

L’expérience clinique dans le traitement à long terme dans cette indication est décrite à la rubrique 5.1.

Populations particulières

Sujet âgé (65 ans et plus)

Les données disponibles sur l’utilisation de l’omalizumab chez le patient âgé de plus de 65 ans sont

limitées, mais aucun élément ne suggère que les patients âgés aient besoin d’une dose différente de

celle utilisée chez les patients adultes plus jeunes.

Insuffisance rénale ou hépatique

La pharmacocinétique de l’omalizumab n’a pas été étudiée en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.

La clairance de l’omalizumab aux doses utilisées en thérapeutique clinique faisant intervenir

essentiellement le système réticulo-endothélial (SER), il est improbable qu’elle soit altérée par une

insuffisance rénale ou hépatique. Même si aucune adaptation particulière de la posologie n’est

préconisée pour ces patients, l’omalizumab doit être administré avec prudence (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Dans l’asthme allergique, la sécurité et l’efficacité de l’omalizumab chez les patients âgés de moins de

6 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Dans la polypose naso-sinusienne, la sécurité et l’efficacité de l’omalizumab chez les patients âgés de

moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Dans l’urticaire chronique spontanée, la sécurité et l’efficacité de l’omalizumab chez les patients âgés

de moins de 12 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Réservé uniquement à l’administration par voie sous-cutanée. L’omalizumab ne doit pas être

administré par voie intraveineuse ou intramusculaire.

Xolair 300 mg sous forme de seringue préremplie et tous les dosages du stylo prérempli de Xolair ne

sont pas destinés à être utilisés chez les patients d’âge <12 ans. Xolair 75 mg sous forme de seringue

préremplie et Xolair 150 mg sous forme de seringue préremplie peuvent être utilisées chez les enfants

âgés de 6 à 11 ans présentant un asthme allergique.

Si plus d’une injection est nécessaire pour administrer la dose souhaitée, les injections doivent être

réparties sur au moins deux sites d’injection (Tableau 1).

Chez les patients sans antécédents connus d’anaphylaxie, l’injection de Xolair peut, à partir de la 4