1
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
2
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Janumet 50 mg/850
mg, comprimés pelliculés
Janumet 50 mg/1 000
mg, comprimés pelliculés
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Janumet 50 mg/850 mg, com
primés pelliculés
Chaque comprimé contient
du
phosphate monohydraté
de sitaglip
tine équivalent à
50 mg de
sitagliptine et 850
mg de chlorhydrate de metformine.
Janumet 50 mg/1 000
mg, comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient du phosphate monohydraté
de sitagliptine équivalent à 50
mg de
sitagliptine et 1
000
mg de chlorhydrate de metformine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique
6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé p
elliculé (comprimé).
Janumet 50 mg/850
mg, comprimés pelliculés
Comp
rimé pelliculé en forme de gélule, de couleur rose po
rtant l’inscription «
515
» sur une face.
Janumet 50 mg/1 000
mg, comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé en forme de gélule, de couleur rouge portant l’inscription «
577
» sur une face.
4.
INFORMATIONS
CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Chez les patients adultes diabétiques de type
2, Janumet est indiqué
pour améli
orer le contrôle de la
glycémie,
en complément du régime alimentaire et de l'ex
ercice physique
:
•
chez les patients insuffisamment contrôl
és par la metformine seule à la dose maximale tolérée
ou chez les patients déjà traités par l’association sitagliptine
/metformine.
•
en association à un sulfamide hypoglycémiant (trithérapie) lorsqu
e les doses maximales tolérées
de metformine et de sulfamid
e ne permettent pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.
•
en trithérapie avec un agoniste des récepteurs acti
vateurs de la prolifération des peroxysomes
gamma (PPAR
) (thiazolidinedione) l
orsque les doses maximales tolérées de metformine et de
l'a
goniste des récepteurs PPAR
ne permettent pas d’obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.
•
en addition à l'insuline
(trithérapie) lorsque l'insuline et la metformine, seules, à doses stables,
ne
permettent pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémi
e.
4.2
Posologie et mode d’administration
Posologie
La posologie du traitement antihyperglycémiant par Janumet doit
être adaptée au patient en fonction
de son traitement en cours, de son efficaci
té et de sa tolérance, sans dépasser la dose maximale
quotidien
ne recommandée de 100
mg de sitagliptine.
3
Adultes dont la fonction rénale est normale (
DFG
≥
90 mL/min)
Patients insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie à la dose maximale tolérée
Chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine en monothérapie, la dose initiale
habituelle doit être
: sitagliptine à raison de 50
m
g deux fois par jour (dose quotidienne totale de
100
mg) plus metformine à la posologie déjà prise par le patient.
Patients déjà traités par la sitagliptine et la metformine en association (substitution)
Chez les patients qui prenaient la sitagliptine et
la metformine sous forme de comprimés séparés, le
traitement par Janumet doit être instauré aux doses de sitagliptine et de metformine déjà prises par le
patient.
Patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie metformine/sulfamide hypoglycémiant au
x doses
maximales tolérées
La posologie doit apporter 50
mg de sitagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de
100
mg) et une dose de metformine égale à la dose déjà prise. Lorsque Janumet est utilisé en
association à un sulfamide hypoglycémian
t, une réduction de la posologie du sulfamide
hypoglycémiant peut être envisagée pour réduire le risque d’hypoglycémie (voir rubrique
4.4).
Patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie metformine et
agoniste des récepteurs PPAR
aux doses maximale
s tolérées
La posologie doit apporter 50
mg de sitagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de
100
mg) et une dose de metformine égale à la dose déjà prise par le patient.
Patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie insuline et metformine à la dose maximale
tolérée
La posologie doit apporter 50
mg de sitagliptine deux fois par jour (dose quotidienne totale de
100
mg) et une dose de metformine égale à la dose déjà prise par le patient. Lorsque Janumet est
utilisé en association à l'insu
line, une réduction de la posologie de l'insuline peut être envisagée pour
réduire le risque d’hypoglycémie (voir rubrique
4.4).
Pour permettre les différentes posologies de metformine, Janumet est disponible aux dosages de 50
mg
de sitagliptine et 850
mg ou 1
000 mg de chlorhydrate de metformine.
Tous les patients doivent poursuivre le régime alimentaire qui leur a été recommandé, avec une
répartition régulière de l'apport glucidique au cours de la journée.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale
légère (débit de filtration glomérulaire
[DFG]
≥
60 mL/min).
Le DFG doit être évalué avant toute
initiation de traitement par un médicament contenant de la
metformine et au moins une fois par an par
la suite. Chez les patients dont l’insuffisance rénale risque de progresser et chez les patients
âgés, la
fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par exemple tous les 3 à 6 mois.
La dose journalière m
aximale de metformine doit, de préférence, être répartie en 2 à 3 prises
quotidiennes. Les facteurs susceptibles d'augmenter le risque d'une acidose lactique (voir rubrique 4.4)
doivent être évalués avant d'envisager l'initiation d’un traitement par la met
formine chez les patients
avec un DFG
< 60 mL/min.
Si aucun do
sage adéquat de Janumet
n'est disponible, les composants individuels doivent être utilisés à
la place de l’association fixe.
4
DFG mL/min
Metformine
Sitagliptine
60-89
La dose journalière maxi
male est de
3 000 mg
Une diminution de la dose peut être
envisagée selon la détérioration de la
fonction rénale.
La dose quotidienne maximale est de
100 mg.
45-59
La dose journalière maximale est de
2 000 mg
La dose d’initiation ne peut dépasser la
moiti
é de la dose maximale.
La dose quotidienne maximale est de
100 mg.
30-44
La dose journalière maximale est de
1 000 mg
La dose d’initiation ne peut dépasser la
moitié de la dose maximale.
La dose quotidienne maximale est de
50 mg.
< 30
La metformine est
contre-indiquée.
La dose quotidienne maximale est de
25 mg.
Insuffisance hépatique
Janumet ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique
5.2).
Sujets âgés
La metformine et la sitagliptine étant éliminée
s par voie urinaire, Janumet doit être administré avec
prudence chez les patients âgés. La fonction rénale devra être surveillée pour prévenir une acidose
lactique associée à la metformine, en particulier chez les sujets âgés (voir rubriques
4.3 et 4.4).
Population pédiatrique
Janumet
ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolesc
ents âgés de 10
ans à 17
ans en raison
d'une efficacité insuffisante. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques
4.8,
5.1 et 5.2. Janumet n'a
pas été étudié chez les enfants de moins de 10
ans.
Mode d'administration
Janumet doit
être pris deux fois par jo
ur au cours des repas pour diminuer les
effets indésirables
gastro-
intestinaux associés à la metformine.
4.3 Contre-
indications
Janumet est
contre-
indiqué chez les patients avec :
-
hypersensibilité aux substances actives ou à
l’un des excipients mentio
nnés à la rubrique
6.1
(voir rubriques
4.4 et 4.8) ;
- t
out type d'acidose métabolique
aiguë (telle
que l’acidose lactique, l’acidocétose dia
bétique) ;
-
précoma diabétique
;
- i
nsuffisance rénale sévère (DFG <30
mL/min) (voir rubrique 4.4) ;
- affections
aiguës susceptibles d’altérer la fonction rénale, telles que
:
-
déshydratation,
-
infection grave,
- choc,
-
administration intravasculaire
de p
roduits de contraste iodés (voir rubrique
4.4) ;
-
maladies aiguës ou chroniques pou
vant provoquer une hypoxie
tissulaire telles que
:
-
insuffisance cardiaque ou respiratoire,
-
infarctus du myocarde récent,
- choc ;
-
insuffisance hépatique
;
- intoxicat
ion éthylique aiguë, alcoolisme
;
5
- allaitement.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Générales
Janumet
ne doit pas être utilisé chez les patients diabétiques de type
1 et ne doit absolument pas être
utilisé pour le traitement de l'ac
idocétos
e diabétique.
Pancréatite aiguë
L’utilisation des inhibiteurs de la DPP
-4 a été
associée à un risque de su
rvenue de
pancréatite aiguë.
Les patients doivent être informés du symptôme caractéristique d'une pancréatite aiguë
: douleur
abdominale inte
nse et p
ersistante. Une résolution de la pancréatite a été observée après arrêt de la
si
tagliptine (avec ou sans tr
aitement d'appoint) mais de très rares cas de pancréatite nécrosante ou
hémorragique et/ou de décès ont été rapportés. En cas de suspicion de
pancréa
tite, Janumet ainsi que
les autres médicaments potentiellement responsables doiv
ent être arrêtés
; si la pa
ncréatite aiguë est
confirmée, Janumet
ne doit pas être
réintroduit.
A utiliser avec prudence
chez les patients
ayant des
antécédents de panc
réatite.
Acidose lactique
L'acidose lactique, une complication métabolique très rare ma
is grave, survient le plus
souvent lors
d’une dégradation aiguë de la fonction rénale, d’une maladie cardio
-
respiratoire ou d’une septicémie.
Une accumulation de metfor
mine se
produit en cas de dégradation aiguë de la fonction rénale et
augmente le risque
d’acidose lactique.
En cas
de déshydratation (diarrhée, vomissements sévères, fièvre ou diminution de l’apport en
liquides), la metformine doit être temporairement arr
êtée et
il est recommandé de contacter un
professionnel de la santé.
Les médicaments po
uvant fortement altérer la
fonction rénale (tels que les antihypertenseurs, les
diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avec prudence chez les patients traités
par metformine.
D'autres facteurs de risque de survenue d’une acidose lactique sont une
consommation excessive
d'al
cool, une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé et toutes
affections associées à une hypoxie, ainsi
que l’ut
ilisation concomitante de médicaments pouvant
provoquer une acidose lactique (vo
ir rubriques 4.3 et 4.5).
Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risque d'acidose lactique. L'acidose lactique
est caractérisée par une dyspnée ac
idosique
, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une
asthénie et une hypothe
rmie suivie d'un coma. En c
as de symptômes évocateurs, le patient doit arrêter
la prise de metformine et immédiatement consulter un médecin. Le diagnostic biologique re
pose sur
une diminution du pH sanguin (<
7,35),
une augmentation du taux de lactates pla
smatiques
(>5 mmol/l) ainsi
qu’
une augmentation du trou a
nionique et du rapport lactate
/pyruvate.
Fonction rénale
Le DFG doit être évalué avant le début du traitement
et régu
lièrement par la suite (voir rubrique 4.2).
La metformine est contre
-indiquée ch
ez les patients avec un DFG
< 30 mL/min et doit être
temporairement interrompu
e
dans des situations pouvant altérer la fonction rénale (voir rubrique 4.3).
Hypoglycémie
Il ex
iste un risque d’hypoglycémie en cas de co
-
administration de Janumet avec un sul
famide
hypoglycémiant ou l'
insuline. Une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant ou de
l'insuline peut donc s’avérer nécessaire.
Réactions d'hypersensib
ilité
De
puis la commercialisation, il a été rapporté, chez des patients traités par
la sitagliptine, des cas
graves
de réactions d'hypersensibilité. Ces réactions incluent anaphylaxie, angio
-
œdème et lésions
cutanées exfoliatives y compris syndrome de Stev
ens-John
son. Ces réactions sont apparues dans les
3
premiers mois après l'initiation du
traitement par
la sitagliptine
, certains cas apparaissant après la
6
première prise. Si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, Janumet
doit être arrêté
, les autres
causes éventuelles
doivent être évaluées
, et un autre traitement pour le diabète
doit
être instauré
(voir
rubrique 4.8).
Pemphigoïde bulleuse
Depuis la commercialisation, des cas de pemphigoïde bulleuse ont été rapportés chez des patients
traités par de
s inhibi
teurs de la DPP
-
4, dont la sitagliptine. En cas de suspicion d’une pemphigoïde
bulleuse, Janumet doit être arrêté.
Interventions chirurgicales
La metformine doit être interrompue au moment de l’intervention chirurgicale sous anesthésie
générale, rachidien
ne ou péridurale.
Le traitement ne peut être repris
que 48
heures au moins après
l’intervention
ou la repri
se de l'alimentation orale
, et à condition
que la fonction rénale
ait été
réévaluée et jugée stable.
Administration de produits de contraste
iodés
L
’administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut
provoquer un
e néphropathie
induite par
le produit de contraste qui
entrainera une
accumulation de metformine et un
e augmentation
du risque
d’acidose lactique. La metformine doit êt
re arrêt
ée avant ou au moment de l’examen
d'imagerie et
ne doit être reprise qu’après un
délai minimum de 48 heures
, à condition que la fonction
rénale ait été rééval
uée et jugée stable
(
voir rubriques
4.3 et 4.5).
Modification de l’état clinique chez le
s patien
ts dont le diabète de type
2 était préalablement équilibré
Si un patient diabéti
que de type
2, bien contrôl
é par Janumet, développe des anomalies biologiques ou
un syndrome clinique (notamment un tableau clinique vague et mal défini), il convient d
e rechercher
immédiatement des signes d’acidocétose ou d’acidose lactique. Les explorati
ons doivent inclure les
éle
ctrolytes sériques et les corps cétoniques, la glycémie et, si la clinique le justifie, le pH sanguin, les
taux de lactates et de pyruvates e
t la con
centration de metformine. En cas de survenue d’une forme
quelconque d’acidose,
l
e traitement
doit être arrê
té immédiatement et d’autres mesures correctives
appropriées doivent être mises en place.
Carence en vitamine B12
La metformine peut réduire les tau
x sériques de
vitamine B12. Le risque
de faibles taux de vitamine
B12
augmente avec
la dose de m
etformine, la durée du traitement et/ou chez les patients présentant
des facteurs de risque connus pour
entraîner une carence en vitamine B12.
En cas de suspici
on de
carence en vitamine B12 (
telle qu
’
une anémie ou
une
neuropathie), les taux sériques de vitami
ne B12
doivent être
contrôl
és. Une surveillance
régulière
de la vitamine B12 p
eu
t être nécessaire chez les
patients avec des facteurs de
risque de carence en
vitamine B12. Le traitement par
la
metformine
doit
être poursuivi
tant qu
’
i
l est toléré et
qu
’
il n'est pas contre-indiqué, et
un traitement correctif approprié
de
la carence en
vitamine B12 doit
être prescrit
conformément aux reco
mmandations cliniques en
vigueur.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol
(23 mg) de sodium
par comprimé, c'est
-à-dire qu'il est
essentiellement «
sans sodium
».
4.5
Interactions
a
vec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
s
Il
n’a
pas été
observé de modifications
significatives de la pharmacocinétique de la sita
gliptine ou de
la
metformine après co
-
administration de doses répétées (sitagliptine, 50
mg de
ux fois par jo
ur -
metformine, 1 000
mg deux fois par jour) chez des pat
ients diabétiques de type 2.
Les intera
ctions pharmacocinétiques de Janumet avec d’autres
médic
aments n’ont
pas été étudiées
;
ces études ont toutefois été menées avec chacune des sub
stances active
s, la sitagliptine et la
metformine.
7
Utilisations concomi
tantes déconseillées
Alcool
Une intoxic
ation alcoolique aiguë est associée à un risque ac
cru d’
acidose lact
ique, particulièrement
en cas de jeûne, de malnutrition ou d'insuffisance hé
patique.
Produits de contraste iodés
La metformine doit être arrêtée av
ant, ou au mome
nt de l’examen
d'imagerie et
ne doit être reprise
qu’après un délai minimum
de 48 heures, à c
ondition que la fonction rénale a
it été rééval
uée et jugée
stable, voir rubriques 4.3 et 4.4.
Associa
tions nécessitant des précautions d’emploi
Certains médicame
nts peuvent
altérer la fo
nction rénale,
augmentant ainsi
le risque d'acidos
e lactique,
par exemple les
AINS, y compris
l
es inhibiteurs de la cyclo
-
oxygénase
II (COX), le
s inhibiteurs
de
l'enzyme de conversion, l
es antagonistes du récepteur d
e l'angiotensine II et l
es diurétiques,
en
particulier les diurétiq
ues de l'anse. Lors de
l’intr
oduction ou d
e l'utilisation de tels médicaments en
association avec
la metformine, une
surveillance é
troite de la
fonction rénale est nécessaire.
L’utilisatio
n concomitante
de médicaments interféran
t avec les systèmes de transport tubulaire rénaux
commun
s impliqués
dans l'élimination rénale de la metformine (par exemple les inhibiteurs du
s
ystème de tran
sport cationi
que organique
-
2 [OCT2] / les inhibiteurs de M
ATE [multidrug and toxin
extrusion] tels
que la ranolazine, le vandétanib, le dolutégravir
et la
cimétidine)
peut augmenter
l'exposition systémique à la metformine et le risque d'acido
se lactique. L
es bénéfices
et les risques de
ces associations doivent êt
re pris en cons
idération. Il convient de
contrôler étroitement la glycémie,
d’adapter la d
ose da
ns l’intervalle posologique recommandé et d’envisager une modification du
traitement ant
idiabétique lo
rsque de tels
produits sont co
-administrés.
Les glucocort
icoïdes (systém
iques et topiques), les b
êta-
2 agonistes et les diurétiques possèdent une
activit
é hyperglycé
miante intrinsèque. Il convient d’informer les patients et de contrôler plus
fréquemment l
a glycémie, n
otamment en début de traitement par ce type d
e médicaments. Si
nécessaire, la posolog
ie de l’antihyperglycémiant doit être adaptée pend
ant le traitement
par l’autre
médicament et après son arrêt.
Les inhibiteurs de l’enzyme de c
onversion de l
’
angiotensine
(IEC) peuvent provoquer une baisse de la
glycémie. Si néces
saire, la posologie de l’
antihyperglycémiant doit être adaptée pendant le t
raitement
par l’au
tre médicament et après son arrêt.
Effets d’autres médicaments sur la sitag
liptine
Les données in vitro et
cliniques décrites ci
-
dessous suggèrent
que le risque d
’interactions
cliniquemen
t significatives en cas d’association avec d'autre
s médi
caments est
faible.
Des études in vitro
ont montré que la principale enzyme responsable
du métabolism
e limité de la
sitagliptine était le CYP3A4 avec une contr
ibution du CYP2
C8. Chez les patients aya
nt une fonction
rénale normale, le métabolisme, y
compri
s via le CYP
3A4, ne joue qu’un faible rôle dans la clairance
de la sitagliptine. Le méta
bolisme peut j
ouer un rôle
plus important dans l’élimination de la
sitagliptine dans le
cadre d’une insuffisance
rénale sévère ou terminale. Pour cette raison, ch
ez les
patients ay
ant une insuffisance rénale sévère et terminale, il est possible que les inh
ibiteurs puiss
ants
du CYP3A
4 (par exemple, le kétoconazole, l’itraconazo
le, le ritonavi
r, la clarithromycine) pu
issent
modifier la pharmacocinétique de la sitagli
ptine. Les effets
des inhibiteurs puissants du CYP3A4 dans
le cadre d’une insuffisance rénale n’ont pas été
évalués dans
les études cliniques.
Les études de transpor
t in vitro ont
montré que la sitagliptin
e est un substrat
de
la glycoprotéine P et
du système de transport a
nionique organique
3 (OAT3). Le transport de la sitagliptine par
l'intermédi
aire du systèm
e anionique o
rganique OAT3 a été inhibé
in vitro par le probénécide, bien
que le risque d’interact
ions cliniquement significatives soit considéré co
mme fa
ible. L’admi
nistration
concomitante d’inhibiteurs du système de transport anionique organique OAT3 n’a
pas été évaluée in
vivo.
8
Ciclosporine :
une étude a été
réalisée afin d
'évaluer l'effet de la ci
closporine, un inhibiteur puissant de
la glycoprot
éine P, sur la pha
rmacocinétique de la sitagliptine. L'administration simultanée d'une dose
un
ique par voie
orale de 100
mg de sitagliptine et d’une dose unique par v
oie orale de 600 mg de
ciclosporine a au
gmenté l'ASC et la C
max
de la sitagliptine, respec
tiveme
nt d'environ
29 % et 68 %.
Ces modifications de la pharmacocinétique de la sitagliptine
n'ont pas été
considérées c
omme étant
cliniquement significatives. La cl
airance rénale
de la sitagliptine n'a pa
s été modifiée de façon
significative. Aucune inte
ractio
n significat
ive n'est donc attendue avec d'autres inhibiteurs de la
glycoprotéine
P.
Ef
fets de la sit
agliptine sur
d'autres médicaments
Digoxine : la sitagliptine a eu un fai
ble effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine. Après
administratio
n simultanée
de 0,25
mg de digoxine et de 100
mg de sitagliptine par jour pendant
10 jou
rs, l'ASC plas
matique de la
digoxine a été augmentée de 11
% en moyenne
et la C
max
plas
matique de 18
% en moyenn
e. Aucun ajustement posologique de la digoxine n’e
st recommandé.
Cep
endant, chez les patients pour lesquels il existe un risque de toxicité de l
a digoxine, un
e
surveillanc
e doit être effectuée en cas d'administration
simultanée de
sitagliptine et de digoxi
ne.
Des données
in vitro
suggèrent que les isoenz
ymes d
u CYP450 ne
sont ni inhibées, ni induites par la
sitagliptine. Dans les études cliniques
, la sitaglipt
ine n'a pas m
odifié de façon significative la
pharmacociné
tique de la met
formine, du glibenclamide
, de la simvastatine, de la rosiglitazone, de la
warfari
ne ou des co
ntraceptifs oraux, fournissant des preuves
in vivo
d'une faible capacité à p
rovoquer
des interactions a
vec les substrats du CYP3A4, du CYP2C8, du CY
P2C9 et du syst
ème de transport
cationiq
ue organique (OCT). La sitagliptine peut être un f
aible inhibiteur d
e la glycoprotéine
P in vivo.
4.6
Fertilité, gro
ssesse et
allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de do
nnées suffisantes sur l'utilisation de
sitagliptine chez la femm
e enceinte. Les études
ef
fectuées chez l'animal ont mis en évidence une
toxic
ité sur la repro
duction à forte dose (voir
rubrique 5.3).
Des données limitées suggèren
t que l'utilisatio
n de la m
etformine chez la femme enceinte n'est pas
associée à un risque
augmenté de malformation
congénitale. Les études réalisées chez l'anima
l avec la
metformine n
’ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la gestation, le dévelop
pement
embryonnair
e
ou fœta
l, la mise bas ou le développement post
-natal (voir rubrique 5.3).
Janumet ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Si une p
atiente envisage
une grossesse ou
découvre qu’elle est enceinte, il convient d’arrêter l
e traitement et
de traiter la patiente
par insuline le
plus tôt possible.
Allaitement
Aucu
ne étude n'a été menée chez des ani
maux allaitants avec
l’association d
es sub
stances actives
de
ce médicament. Les études réalisées avec chacune des substances activ
es ont montré que
la sitagliptine
et la metformine sont excrétées dans le la
it chez la rate
allaitante. La metformine est excr
étée en
petites quantités dans le la
it mat
ernel humain. On
ne sait pas si la sitagliptine est excrétée dans le lait
maternel humai
n. Janumet ne doit
donc pas
être utilisé pendant l’allaitement (voir rubriqu
e 4.3).
Fertilité
Les données chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet de la
sitagl
iptine sur la fe
rtilité mâle et
femelle. Il n’existe pas de données chez l’Homme.
4.7
Effets sur l’aptitude à
conduire des véhicules et à utiliser des machines
Janumet n'a pa
s d’
effet,
ou qu’un effet négligeable
, sur
l’aptitude à conduire des véhic
ules et à utiliser
des mac
hines. Cependant, lors de la conduite de véhicules et l’utilisation
de machines, il faut
tenir
compte du fait que des étourdissements et une somnole
nce ont été rap
portés avec la sitagliptine.
9
De pl
us, les patients doivent être av
ertis
du risque d’hypoglyc
émie lorsque Janumet est administré en
association à un sulfamide hy
poglycémiant ou à l'
insuline.
4.8
Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Au
cune étude clinique thérapeutique n'a été menée
avec Janumet comprimés, mais la bioéqu
ivalence
de Janumet avec la si
tagliptine et la metformine co
-administré
es a été démontrée (voi
r rubrique 5.2).
Des effets indésira
bles graves incluant pancréatite et réactions d
’hy
persensibili
té ont été rapportés.
De
s hypoglycémies ont été rapportées en c
as d’a
ssociation à un sulfamid
e hypoglycémiant (13,8
%) et
à l’insulin
e (10,9 %).
Liste des effets indé
sirables présentée sous forme de tableau
Sitagliptin
e et metformine
Les effets indésirabl
es sont répertoriés ci
-a
près selon les termes MedDRA, par class
e de systèmes
d'organes et par
fréquence ab
s
olue (Tableau
1). Les fréquences sont définies com
me suit : très fréquent
(≥1/10) ; fréquent (≥
1/100, <
1/10) ; peu fréquent (≥
1/1 000, <
1/100) ; rare (≥1
/10 000, < 1/1 000) ;
très rare (< 1/10
000) et fréquence ind
étermi
née (ne peut être estimé
e sur l
a base des données
disponibles).
10
Tableau 1 :
Fréquence de
s effets indésirab
les dans les études cliniques avec la sitagliptine et la
metformine seules
versus
placebo et depuis la commercialisation
Effets
indésirables
Fréque
nce des effets indésirab
les
Affections hématologiques et du syst
ème lymphatique
thrombopénie Rare
Aff
ections du système immunitaire
réactions d'hypersensibilité incluant des réponses
anaphylactiques
*,†
Fréquence indéterminée
Troubles du mé
taboli
sme et de la nutrition
hypoglycémie
†
Fréquent
diminution/
carence en vitamine B
12
†
Fréquent
Affection d
u système nerveux
somnolence
Peu fréquent
A
ffections respiratoires, thoracique
s
et médiastinales
maladie pulmonaire interstitielle
*
Fréquence indéterminée
Affections gast
ro-intestinales
diarrhée
Peu fréquent
nausées Fréquent
flatulence Fréquent
constipation
Peu fréquent
douleur abdominal
e haute
Peu fréquent
vomissements
Fréquent
pancréatite aiguë
*,
†
,
‡
Fréquence indéterminée
pancréatite hémorragique et nécrosante
fatale et
non-fatale
*,†
Fréquence indéter
minée
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
prurit
*
Peu fréquent
angio-
œdème
*,
†
Fréquence indéterminée
éruption cutanée
*,
†
Fréquence indéterminée
urticaire
*,
†
Fréquence indéterminée
vascularite cu
tanée
*,
†
Fréquenc
e indéterminée
lésions
cutanées exfoliative
s y compris syndrome
de Stevens-Johnson
*,
†
Fréquence indétermi
née
pemphigoïde
bulleuse
*
Fréquence indéterminée
Affections musculo
-
squelettiques et systémiques
arthralgie
*
Fréquence indétermi
née
myalgie
*
Fré
quence indéterminée
dou
leur des extrémités
*
Fréquence indéterminée
douleur dorsale
*
Fréquence indétermin
ée
arthropathie
*
Fréquence indéterminée
Affections du rein et des voies urinaires
altération de la fonction rénale
*
Fréquence in
déterminée
insuf
fisance rénale aiguë
*
Fr
équence indéterminée
*
Effets indési
rables identifiés depuis la commercialisation
.
†
Voir rubrique 4.4.
11
‡
Voir
Etude de sécurité cardiovasculaire TECOS
ci-après.
Description des effets indésirables sélectionnés
Lors des études sur
l'utilisation de l
’asso
ciation
de la sitagl
iptine et de la metformine en co-
administration
avec d'autres
mé
dicaments anti
diabétiques, c
ertains effets indésirables ont été observés
plus fréquemment
,
par rapport aux
études
sur l’utilisation
de la sitaglipti
ne et la metformine seul
es.
Ces effets inclu
ent l’
hypoglycémie, (très fréquent, en cas de co-
administratio
n
avec un sulfamide
hypoglycémiant ou l'insuline),
la
constipation (
fréquent, en cas de co-
administration
avec
un sulfamide
hypoglycémiant),
l’œ
dème périphérique (fréquent, en cas de co-administration avec le pi
oglitazone),
ainsi que les céphalées et la bouc
he sèche (rare
, en cas de co-
administration avec
l'insuline).
Sitagliptine
Dans des études en monothérapie, réalisées avec 100
mg de sitagliptine,
une fois par jour,
versus
placebo, les effe
ts indésirables o
nt été les céphalées, l'hypoglycémie, la cons
ti
pation et les
étourdissements.
Parmi ces patients, des effets indésirables ont été rapportés indépendamment de la relation de caus
e à
effet avec le
médicament chez au moin
s 5
% des patients.
Ils comprenaient
des infections des voies
respiratoires supéri
eu
res et des rhino
-
pharyngites. De plus, des cas d’arthrose et de douleur des
extrémités ont été rapportés comme peu fréquents (avec
une incidence sup
érieure de plus de 0,5
%
chez les patients t
raités par sitagliptine
par rapport au groupe contrôle).
Metformine
Les s
ymptômes gastro
-
intestinaux ont été rapportés très fréquemment dans les études cliniques et
après la commercialisation d
e la metformine. Les s
ymptômes gastro
-int
estinaux tels que na
usées,
vomissements, diarrhées
, douleurs abdominales et perte
d'
appétit apparaissent le plu
s souvent lors de
l'initiation
du traitement et régressent spontanéme
nt dans la plupart des cas. D’
autres effets
indésira
bles associés à la metfo
rmine compren
nent un goût métallique (fréquent
); acidose lactique, les
troubles de l
a fonction hépatique, hépatite, urticaire, érythème et prurit (très rare).
Les catégories de
fréquence sont basées sur les informations figurant dans
le Résumé des Car
actéristiques du Produit
de
la metformine di
sponible dans l’U
nion européenne.
Population pédiatrique
Dans l
es études cliniques conduites avec Janumet
chez des patients
pédiatriques âgés de 10
ans à
17
ans et présentant un diabète de type
2
, le profil des
effets indésirables étai
t généralement
compa
rable à celui obs
ervé chez les
adultes. Chez les patients pédiat
riques sous
insuline ou non, la
sitagliptine a été associée à un risque accru d'hypoglycémie.
Etude de sécurité cardiovas
culaire TECOS
L’étude TECO
S (Trial Evaluating Card
iovascular
Outcomes
with Sitagliptin)
a inclus dans la
population en intention de tr
aiter 7 332
patients traités par 100
mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg
par jour lorsque la valeur à l’inclusion du Déb
it de Filt
ration Glomérula
ire estimé (DFGe) était
≥
30 et <50 mL/min/1,73 m
2
), et 7
339 patients recevant le placebo. Le
s deux traitements étaie
nt
ajoutés au traitement habituel ciblant les recommandations régionales pour l’HbA
1c
et les facteurs de
risque cardiovasculaire. L'incide
nce globale des évènemen
ts indésira
bles graves a été similaire entre
les patients recevant la sitagliptine et ceux rec
evant le placebo.
Dans la population en intention de traiter, parmi les patients sous insuline et/ou sulfamide
hypoglycém
iant à l’inclusi
on, l'incidence des hypo
glycémies s
évères a été de 2,7
% chez les patients
traités par sitagliptine et de 2,5
% chez l
es patients recevant le placebo
; parmi les patients qui
n’étaient ni sous insuline ni sous sulfamides hypoglycé
miants à l
’inclusion, l'in
cidence des
hypoglycémie
s sévères a été de 1,0
% chez les patients traités par sitagliptine et de 0,7
% chez les
patie
nts recevant le placebo. L'incidence des pancréatites confirmées par adjudication a été de 0,3
%
chez les patien
ts traités
par sitagliptin
e et de 0,2
% chez les p
atients rec
evant le placebo.
12
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des
effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance con
tinue du r
apport bénéfice/
risque du médicament. Le
s professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via
le système national de
déclaration
–
voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Au cours des études
cliniques contrôlé
es conduite
s chez des sujets sains, des doses uniques allant
jusqu'à 800
mg de sitagliptine ont été
administrées
. Des allongements minimes de l’intervalle
QTc, qui
n'ont pas été con
sidérés comme étant
cliniquement pertine
nts, ont été obse
rvés dans une étude à la
dose de 800
mg de sitagliptine. On ne dispose d'aucune e
xpérience pour des doses supérieures à
800
mg dans les études cliniques.
Dans les études de phase
I à doses répé
tées,
il n’a pas été obser
vé
d’effets indésira
bles dose-dépenda
nts lors de l’administration de sitagliptine à des doses allant jusqu’à
600 mg pa
r jour pendant des périodes allant jusqu'à 10
jours et à des doses allant jusqu'à 400
mg par
jour pendant des pé
riodes
allant jusqu’à 28
jours.
Un surdosage
important de metf
ormine (ou l'existence de risques concomitants d’acidose lactique)
peut provoquer
une acidose lactique, qui constitue une urgence médicale et doit être traitée en milieu
hospitalier. La méthode
la pl
us efficace pour éli
miner les lactates e
t la metformine e
st l’hémodialyse.
Dans les études cliniques, environ 13,5
% de la dose ont été é
liminés au cours d'une séance
d’hémodialyse de 3 à 4
heures. Une hémodialyse prolongée peut être envisagée si ce
la est
cliniquement approp
rié. On ne sait pas
si la sitagliptin
e est dialysable par dialyse péritonéale.
En cas de surdosage, les mesures habit
uelles seront mises en œuvre, si nécessaire
: par exemple
l'élimination du produit non absorbé du tube digestif,
l'ins
tauration d'une surv
eillance clinique (y
compris électroc
ardiographique) et la mise en route d'un traitement symptomatique.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique
: Médicaments utilisés dans
le diabète,
Associations d
’agents
hypoglycémiants or
aux, code ATC : A10BD07
Janumet associe deux médicaments antihyperglycémiants ayant des méc
anismes d’action
complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type
2 : le
phosphat
e de sitaglipt
ine, un inhibiteur de la d
ipeptidylpeptidase 4 (DPP-
4) et le chlorhydrate de
metformine, un biguanide.
Sitagliptine
M
écanisme d’action
Le phosphate de sitagliptine est un inhibiteur puissant et hautement sélectif de l’enzyme
dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4),
actif par voie orale, ind
iqué dans le trai
tement du diabète de type
2.
Les inhibiteurs de la DPP
-
4 sont une classe d’
agents qui agissent
en augmentant les taux des
incrétines. En inhibant l’enzyme DPP
-
4, la sitagliptine aug
mente les taux des
deux hormones
incrétines actives connue
s, le GLP-1 (glucagon-like peptide-
1) et le GIP (glucose
-dependent
insulinotropic poly
peptide). Les incrétines font partie d'un système endogène impliqué dans la
régulation physiologique de l'homéos
tasie du glucose.
Lorsque la gly
cémie est normale ou élevé
e, le
GLP-1 et le
GIP augmentent la synthèse et la libération d'insuline par les cellu
les bêta du pancréas. De
plus, le GLP-
1 diminue également la sécrétion de glucagon par les cellules alpha du pan
créas
entraînant u
ne réduction d
e la production hépatique
de glucose. Lorsq
ue la glycémie est basse, la
libération d’insuline n’est pas stimulée
et la sécrétion de glucagon n’est pas supprimée. La sitagliptine
est un inhibiteur puissant et très sélectif de
l’enzym
e DPP-4 et
elle n’inhibe
pas les enzymes
étroitement apparentées DPP-8 ou DPP-
9 aux concentrations thérapeutiques. La sitagliptine possè
de
une structure chimique et une action pharmacologique différentes de celles des analogues du GLP
-1,
13
de l’insul
ine, des sulfamide
s hypoglycémia
nts ou des méglitinides, d
es biguanides, de
s agonistes des
récepteurs
activateurs de la prolifération des peroxy
somes gamma (
PPAR
), des inhibiteurs de l’alpha
-
glucosidase et des analogues de l’amyline.
Dans une étude de 2
jours réalisée che
z des sujets s
ains, la sitagliptine seul
e a augmenté la
c
oncentration de la forme active d
u GLP-
1 alors que la metformine seul
e a augmenté à la fois la
concentration totale d
u GLP-
1 et la concentration de sa forme active dans des proporti
ons similaires.
L'
administration
simultanée de sitagliptin
e et de metformin
e a eu un effet additif sur les concentrations
de
la forme active d
u GLP-1
. La sitagliptine augmente la concentration de
la forme active d
u GIP,
mais pas la metformine.
Efficacité et sécurité clinique
En résumé,
la sitagliptine, utilisée
en monothérapie
ou en association, a amélioré le contrôle de la
glycémie
chez les patients adultes présentant un diabète de type
2.
Dans les études cliniques, la sitagliptine en monothérapi
e a amélioré le contrôle
glycémique ave
c des
réductions significatives de
l’hémogl
obine A
1c
(HbA
1c
) et de la glycémie à jeun et postprandiale. La
diminution de la glycémie à jeun (GAJ) a été obs
ervée dès le premier dosage effectué en semaine
3.
L'incidence
des hypoglycémies obser
v
ée chez les pa
tients traités par la sitagliptine était similaire à
celle observée chez les patients sous placebo. Le poids corporel n'a pas augmenté par rapport au poids
initial au cours du traitement par la sitagliptine.
Une améli
oration des marqueurs in
t
ermédiaires de
la
fonction des cellules bêta, notamment l
'indice HOM
A-
β (
Homeostasis Model Assessment
-
β
), le
rapport proinsuline/insuline et les mesures de la sensibilité des cellules bêta par le test de tolérance
glucidique avec prélèvements répétés a été observée.
Etudes de la sitagliptine en association ave
c la metformine
Dans une étude clinique de 24
semaines versus
placebo menée pour évaluer l'efficacité et la sécurité
d’emploi de l’ajout de 100
mg de sitagliptine une fois par jour au traitement en cours par la
metformine, la sitagliptine a entraîné des am
éliorations
significatives des paramètres glycémiques par
rapport au placebo. La modification de poids corporel par rapport à la valeur initiale était similaire
chez les patients traités par la sitagliptine et chez ceux recevant le placebo. Dans cette étud
e,
l'incide
nce des hypoglycémies rapportées était similaire chez les patients traités par la sitagliptine ou le
placebo.
Dans une étude factorielle de 24
semaines versus
placebo, la sitagliptine 50
mg deux fois par jour en
association à la metformine (500
mg ou 1 000
mg deux fois par jour), en traitement initial, a amélioré
significativement les paramètres glycémiques par rapport à chacun des traitements en monothérapie.
La réduction du poids corporel avec l'association sitagliptine/metformine était simila
ire à celle
observée avec la metformine seule ou le placebo ; aucune modification du poids corporel par rapport
aux valeurs initiales n'a été observée chez les patients traités par la sitagliptine seule. L'incidence des
hypoglycémies était similaire entre
les groupes
de traitement.
Etude de la sitagliptine en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant
Une étude de 24
semaines versus
placebo a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi
de la sitagliptine (100
mg une fois par j
our) ajoutée au glimépiride seul ou au glimépiride associé à la
metformine. L'ajout de la sitagliptine au glimépiride et à la metformine a entraîné des améliorations
significatives des paramètres glycémiques. Le poids corporel a légèrement augme
nté chez les patients
traités par sitagliptine (+1,1
kg) par rapport à ceux sous placebo.
Etude de la sitagliptine en association à la metformine et un agoniste des récepteurs PPAR
Une étude de 26
semaines versus
placebo a été réalisée afin d’évaluer l’e
fficacité e
t la sécurité
d’emploi de la sitagliptine (100
mg une fois par jour) ajoutée à l’association pioglitazone et
metformine. L’ajout de la sitagliptine à l’association pioglitazone et metformine a entraîné une
amélioration significative des paramètr
es glycémiq
ues. La modification du poids corporel par rapport
à la valeur initiale
était similaire chez les patients traités par sitagliptine et ceux recevant le placebo.
L’incidence des hypoglycémies a également été similaire chez les patients traités par
sitagliptine et
ceux traités par placebo.
14
Etude de la sitagliptine en association à la metformine et l'insuline
Une étude de 24
semaines versus
placebo a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi
de la sitagliptine (100
mg une fois par jour)
ajoutée à de l'insuline (à dose stable pendant au moins
10
semaines) avec ou sans metformine (au moins 1
500
mg). Chez les patients prenant de l'insuline
prémélangée, la dose quotidienne moyenne était de 70,9
U/jour. Chez les patients prenant d
e l'insuline
non mélangée (d'action intermédiaire/lente), la dose quotidienne moyenne était de 44,3
U/jour. Les
données concernant 73
% des patients ayant pris également de la metformine figurent dans le tableau
2
. L'addition de la sitagliptine à l'insulin
e a entraîn
é des améliorations significatives des paramètres
glycémiques. Dans aucun des groupes, il n'y a eu de modification significative du
poids corporel par
rapport au poids corporel initial.
15
Tableau 2 :
Taux d’HbA
1c
dans les études
versus placebo d
e l’associa
t
ion de la sitagliptine et de
la metformine*
Etude
Taux
d'HbA
1c
initiaux
moyens
(%)
Variation
moyenne des
taux d'HbA
1c
par
rapport aux
valeurs initiales
(%)
Variation moyenne des
taux d'HbA
1c
par rapport
au placebo (%)
(IC 95 %)
Ajout de 100
mg de sitagliptine une
fois par jour à un traitement en cours
par la metformine
(N = 453)
8,0 -0,7
†
-0,7
†
,
‡
(-0,8 ; -0,5)
Ajout de 100
mg de sitagliptine une
fois par jour à un traitement en cours
par l'association
glimépiride/metformine
(N = 115)
8,3 -0,6
†
-0,9
†
,
‡
(-1,1 ; -0,7)
Ajout de 100
mg de sitagliptine une
fois par jour à un traitement en cours
par l'association
pioglitazone
/metformine
¶
(N =152)
8,8
-1,2
†
-0,7
†
,
‡
(-1,0 ; -0,5)
Ajout de 100
mg de sitagliptine une
fois par jour à un trai
tement en cours
par insuline + metformine
(N = 223)
8,7 -0,7
§
-0,5
§,
‡
(-0,7 ; -0,4)
Traitement initial (2
fois par jour)
:
50
mg de sitagliptine + 500
mg de
metformine
(N = 183)
8,8 -1,4
†
-1,6
†
,
‡
(-1,8 ; -1,3)
Traitement initial (2
fois par jour)
:
50 mg de sitagliptine + 1 000 mg de
metformine
(N = 178)
8,8 -1,9
†
-2,1
†
,
‡
(-2,3 ; -1,8)
* Population de tous les patients traités (analyse en intention de traiter).
†
Moyenne des moindres carrés ajustée en fonction du traitement antihyperglycémiant précéde
nt et de la valeur
initiale.
‡
p < 0,001 comparé au placebo ou au placebo + traitement associé.
Taux d'HbA
1c
(%) à la semaine 24.
¶
Taux d'HbA
1c
(%) à la semaine 26.
§
Moyenne des moindres carrés ajustée en fonction du type d'insuline utilisé à la Visite
1 (prémélangée ou non
[d'action intermédiaire ou d'action lente]) et de la valeur initiale
.
Chez des patients dont la glycémie est insuffisamment contrôlée par la metformine en monothérapie,
une étude de 52
semaines comparant l'efficacité et la sécurité
d’emploi de
l'ajout de 100
mg de
sitagliptine, une fois par jour, ou de glipizide (un sulfamide hypoglycémiant) a montré que la
diminution du taux
d'HbA
1c
était similaire pour
la sitagliptine et le glipizide
(à la semaine
52, variation
moyenne de
- 0,7 % pour des taux
initiaux d'HBA
1c
de 7,5
% environ dans les 2
groupes). La dose
moyenne de glipizide utilisée dans le groupe comparateur était de 10
mg par jour avec environ 40
%
des patients nécessitant une dose de glipizide
5
mg par jour tout au long de l’
étude. Cependant,
l’interruption du traitement pour manque d’efficacité a été plus fréquente dans le groupe sitagliptine
que dans le groupe glipizide. Les patients traités par la sitagliptine ont présenté une diminution
moyenne significative du poids corpo
rel par rapp
ort au poids corporel initial (
-1,5
kg) contre un gain
de poids significatif chez les patients traités par le glipizide (+1,1
kg). Dans cette étude, le rapport
proinsuline/insuline, marqueur de l’efficacité de la synthèse et de la libération de
l’insuline
, a été
amélioré avec la sitagliptine et détérioré avec le traitement par le glipizide. L'incidence des
16
hypoglycémies dans le groupe sitagliptine (4,9
%) a été significativement plus faible que dans le
groupe glipizide (32,0
%).
Une étude cont
rôlée versus
placebo de 24 semaines impliquant 660 patients a été réalisée afin
d’évaluer l'efficacité en te
rmes d'épargne insulinique et
de
sécurité d’emploi de la sitagliptine (100 mg
une fois par jour) en association à l'insuline glargine avec ou sans m
etformine (
a
u moins 1500 mg) lors
du renforcement de l'insulinothérapie. Chez les patients sous metformine, le taux initial d'HbA
1c
était
de 8,70
% et la dose d'insuline initiale était de 37 UI/jour. Il a été demandé aux patients de titrer
l'insuline glarg
ine en fonct
ion de leur glycémie à
jeun prélevée au doigt par auto
surveillance
glycémique capillaire
.
Chez les patients sous metformine, à la semaine 24, l'augmentation de la dose
quotidienne d'insuline était de 19 UI/jour chez les patients traités par la
sitagliptine
et de 24 UI/jour
chez les patients recevant le placebo. La réduction du taux d'HbA
1c
chez les patients traités par
sitagliptine, metformine et insuline était
-1,35
% comparée à
-0,90
% chez les patients traités par
placebo, metformine et insul
ine soit une
différence de
-0,45 % [IC à 95 % : -0,62 à -
0,29]. L'incidence
des hypoglycémies était de 24,9
% chez les patients traités par sitagliptine, metformine et insuline et
de 37,8
% chez les patients traités par
placebo, metformine et in
suline. La
différence
était
principalement due à un pourcentage plus élevé de patients dans le groupe placebo ayant présenté 3
épisodes ou plus d'hypoglycémie (
9,1 vs 19,8
%). Il n'y avait aucune différence dans l'incidence des
hypoglycémies sévères.
Metformine
Méca
nisme d’act
ion
La metformine est un biguanide qui a des effets antihyperglycémiants, en faisant baisser la glycémie
basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d’insuline et ne provoque donc pas
d’hypoglycémie.
La metformine peut agir par tr
ois mécanismes :
-
en diminuant la synthèse hépatique de glucose par inhibition de la néoglucogenèse et de la
glycogénolyse
-
dans les muscles, en augmentant légèrement la sensibilité à l’insuline, ce qui favorise la
captation et l’utilisation périphérique
du glucose
-
en retardant l’absorption intestinale du glucose.
La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la glycogène
-synthase.
La metformine augmente la capacité de transport de certains types de transporteurs membra
naires du
gl
ucose (GLUT
-1 et GLUT-4).
Efficacité et sécurité clinique
Chez l’Homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets bénéfiques
sur le métabolisme des lipides. Cela a été démontré aux doses thérapeutiques dans des é
tudes cliniques
contrôlées à moyen ou long terme
: la metformine diminue les taux de cholestérol total, de LDL
-C et
de triglycérides.
L’étude prospective randomisée UKPDS a démontré le bénéfice à long terme d’un contrôle
glycémique intensif chez les pati
ents diabéti
ques de type
2. L’analyse des résultats chez les patients en
surpoids traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré
:
-
une réduction significative du risque absolu de toutes complications liées au diabète dans le
gr
oupe metfor
mine (29,8
événements pour 1
000 années-
patients) par rapport au régime
alimentaire seul (43,3
événements pour 1
000 années-patients) (p =
0,0023) et par rapport aux
groupes combinés recevant une monothérapie par sulfamides hypoglycémiants ou in
suline
(40,1
événements pour 1
000 années-patients) (p = 0,0034)
-
une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète : metformine,
7,5
événements pour 1
000 années-
patients, régime seul, 12,7
événements pour
1 000 années-patients, (p = 0,017)
-
une réduction significative du risque absolu de mortalité globale : metformine, 13,5
événements
pour 1 000 années-
patients, par rapport au régime seul, 20,6
événements pour 1
000 années-
patients (p =
0,011) et par rapport
aux groupes combinés
recevant un
e monothérapie par
17
sulfamides hypoglycémiants ou insuline,
18,9
événements pour 1
000 années-patients
(p = 0,021)
-
une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde : metformine,
11
événements pour 1
000 années-patients, régime seul, 18
événements pour
1 000 années-patients (p = 0,01).
L’étude
TEC
OS était une étude randomisée réalisée chez 14
671 patients
,
dans la population en
intention de traiter
,
avec un taux de
HbA
1c
compris entre ≥
6,5 et 8,0 %
et présentant
une maladie
cardiovas
culaire avérée, avec 7
332
patients traités par
100
mg de sitagliptine par jour (ou 50
mg par
jour
lorsque la valeur à l’inclusion du Débit
de Filtration Glomérulaire estimé (DFGe)
était ≥
30 et
<50 mL/min/1,73 m
2
), et 7339 patients recevant le
placebo. Les
deux traitements ont été ajoutés au
traitement habituel ciblant les recommandations régionales pour l’HbA
1c
et les facteurs de risque
cardiovasculaire
. Les patients présentant un DFGe
<30 mL/min/1,73 m
2
n’ont pas été inclus dans cette
étude. La population
étudiée comprenait 2
004 patients
âgés de
≥
75 ans et 3
324 patients présentant
une insuffisance rénale (DFGe <60
mL/min/1,73
m
2
).
Au cours de l'étude, l
a différence globale moyenne (ET
)
estimée des variations du taux
de l'HbA
1c
entre les groupes sitagliptine et placebo était de 0,29
% (0,01), IC 95 % (-0,32 ; -0,27) ; p <0,001.
Le critère de jugement cardiovasculaire principal était le délai de survenue du premier événement du
critère composite
: décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident
vasculaire cérébral non
fatal ou hospitalisation pour angor instable.
Les critères de jugement
cardiovasculaires secondaires étaient le délai de survenue du premier événement du critère composite
comprenant le décès d’origine cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde non fatal ou l’accident
vasculaire cérébral non fatal ; le délai de première survenue de chacun des événements du critère
composite principale
; le délai de survenue de décès toutes causes ; et le délai de survenue des
hospitalisations pour insuffisance cardiaque con
gestive.
Après un suivi médian de 3 ans, la sitagliptine, ajoutée au traitement habituel, n'a augmenté ni le
risque de survenue d'événements cardiovasculaires majeurs ni le risque d'hospitalisation pour
insuffisance cardiaque par rapport au traitement hab
ituel sans sitagliptine chez les patients atteints de
diabète de type
2 (Tableau 3).
Tableau 3 : Taux
d’incidence des critères de jugement
cardiovasculaire
s
principal et secondaire
Sitagliptine 100
mg Placebo
Hazard
Ratio
(IC 95%)
Valeur
de p
†
N (%)
Taux
d’incidence
pour 100
patients -
années* N (%)
Taux
d’incidence
pour 100
patients -
années *
Analyse dans la population en intention de traiter
Nombre de patients
7 332 7 339 0,98 (0,89
–
1,08) <0,001
18
Sitagliptine 100
mg Placebo
Hazard
Ratio
(IC 95%)
Valeur
de p
†
N (%)
Taux
d’incidence
pour 100
patients -
années* N (%)
Taux
d’incidence
pour 100
patients -
années *
Critère composite
principal
(D
écès d’origine
cardiovasculaire,
infarctus du myocarde
non fatal, accident
v
asculaire cérébral non
fatal ou hospitalisation
pour angor instable) 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2
Critère composite
secondaire
(Décès d’origine
cardiovasculaire,
infarctus du myocarde
non fatal, accident
vasculaire cérébral non
fatal)
745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89
–
1,10) <0,001
Autres critères secondaires
Décès d’origine
cardiovasculaire
380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89-1,19) 0,711
Infarctus du myocarde
(fatal ou non fatal)
300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81
–
1,11) 0,487
Accident vasculaire
cérébral (fatal ou non
fatal)
178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79
–
1,19) 0,760
Hospitalisation pour
angor instable
116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70
–
1,16) 0,419
Décès toutes causes
547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90
–
1,14) 0,875
Hospitalisation pour
insuffisance cardiaque
‡
228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83
–
1,20) 0,983
*Le taux d'in
cidence pour 100
patients - années est calculé ainsi : 100 ×
(nombre total de patients ave
c ≥
1 événement
pendant la période d'exposition
éligible
par nombre total
de patients-
années de suivi).
†
Basé sur un modèle de Cox stratifié par région. Pour
les
critères composites, les valeurs p correspondent à un
test de non-
infériorité cherchant
à démo
ntrer que le Hazard Ratio
est inférieur à 1,3. Pour tous les autres critères d'évaluation, les
valeurs p correspondent à un test d
e la différence des taux d’incidence
.
‡
L’a
nalyse des
hospitalisation
s
pour insuffisance cardiaque a été
ajustée en fonction des
antécédents d'insuffisance cardiaque
à l'inclusion.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec Janumet dans tous les sous
-
groupes de la population
pédiatrique dans
le diabète de type
2 (voir rubrique
4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
La sécurité et l'efficacité de l’ajout de la sitagliptine c
hez des patients pédiatriques âgés de 10
ans à
17
ans, présentant un diabète de t
ype
2 et une glycémie non contrôlée sous metformine, avec ou sans
insuline, ont été évaluées dans deux études durant 54
semaines
. L'ajout de la sitagliptine (administrée
sous
forme de sitagliptine + metformine ou sitagliptine + metformine à libération prol
on
gée (LP)) a
été comparé
à l'ajout d'un placebo à la metformine ou à la metformine LP.
Alors que la supériorité de
la
sitagliptine + metformine
/
sitagliptine + metformine
LP
par rapport à la
metformine a été démontrée sur la réduction de l'HbA
1c
à la semaine
20 de l'analyse combinée de ces
deux études, les résultats des études individuelles étaient discordants. De plus, une meilleur
e efficacité
de la sitagliptine + metform
ine / sitagliptine + metformine LP comparée à la metformine n'a pas été
19
observée à la semaine
54. Par conséquent, Janumet
ne doit pas être utilisé chez les patients
pédiatriques âgés de 10
ans à 17
ans en raison d'une efficacité insuffisante (voir
rubrique
4.2 pour les
informations concernant l’usage pédiatrique).
5.2
Propriétés pharmacocinét
iques
Janumet
Une étude de bioéquivalence chez des volontaires sains a démontré que l’association composant
Janum
et (sitagliptine/chlorhydrate de metformine) est bioéquivalente au phosphate de sitagliptine et au
chlorhydrate de metformine co
-administrés s
ous forme de comprimés séparés.
Les données ci
-
dessous présentent les propriétés pharmacocinétiques de chacune de
s substances
actives de Janumet.
Sitagliptine
Absorption
Après administration orale d’une dose de 100
mg à des sujets sains, la sitag
liptine
est rapidement
absorbée avec un pic de concentrations plasmatiques (T
max
médian) atteint entre 1 et 4
heures après
la
dose, l’ASC plasmatique moyenne de la sitagliptine étant de 8,52
µM x h, la C
max
de 950 nM. La
biodisponibilité absolue de la sita
gliptine
est d'environ 87
%. La prise simultanée d'un repas riche en
graisses et de sitagliptine n'ayant pas d'effet sur l
a pharmacocinétique, la sitagliptine peut être
administrée au cours ou en dehors des repas.
L’ASC plasmatique de la sitagliptine a au
gmenté p
roportionnellement à la dose. La proportionnalité
par rapport à la dose de la C
max
et de la C
24h
n’a pas été établ
ie (la C
max
a augmenté plus que
proportionnellement à la dose et la C
24h
a augmenté moins que proportionnellement à la dose).
Distribution
Le
volume moyen de distribution à l'état d'équilibre après l'administration d'une dose unique par voie
intraveineuse
de 100
mg de sitagliptine à des sujets sains est d'environ 198
litres. La fraction de la
sitagliptine qui se lie de manière réversibl
e aux pr
otéines plasmatiques est faible (38
%).
Biotransformation
La sitagliptine est principalement éliminée dans l'urin
e sous forme inchangée, la transformation
métabolique étant une voie mineure. Environ 79
% de la sitagliptine sont excrétés par voie u
rinaire
sous forme inchangée.
Après administration d'une dose orale de [
14
C]sitagliptine, environ 16
% de la radioactivit
é ont été
éliminés sous forme de métabolites de la sitagliptine. Six métabolites ont été détectés sous forme de
traces et ne devraient
pas con
tribuer à l'activité inhibitrice de la DPP
-
4 plasmatique de la sitagliptine.
Des études in vitro
ont indiqué que l
a principale enzyme responsable du métabolisme limité de la
sitagliptine était le CYP3A4, avec une contribution du CYP2C8.
Des données in vitro
ont montré que la sitagliptine n’est pas un inhibiteur des isoenzymes du
cytochrome CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2,
2C19 ou 2B6, et n’est pas un inducteur du CYP3A4 et du
CYP1A2.
Elimination
Après administration d'une dose orale de [
14
C]sitagliptin
e à des
sujets sains, environ 100
% de la
radioactivité administrée ont été éliminés dans les fèces (13
%) ou dans l'urine
(87
%) au cours de la
semaine qui a suivi l'administration. La t
1/2
apparente terminale après l'administration d'une dose orale
de 100 mg de
sitagliptine a été d'environ 12,4
heures. La sitagliptine ne s'accumule que de manière
minimale en cas d'administr
ation de doses multiples. La clairance rénale a été d'environ 350
mL/min.
L'élimination de la sitagliptine se produit principalement
par excr
étion rénale et elle fait intervenir une
sécrétion tubulaire active. La sitagliptine est un substrat pour le systè
me de transport des anions
organiques humains
3 (hOAT-
3), qui peut être impliqué dans son élimination rénale. La pertinence
20
clinique du système hOAT-
3 dans le transport de la sitagliptine n'a pas été établie. La sitagliptine est
également un substrat pour
la glycoprotéine P, qui peut également être impliquée dans son élimination
rénale. Toutefois, la ciclosporine, inhibiteur de la glycop
rotéine
P, n'a pas réduit la clairance rénale de
la sitagliptine. La sitagliptine n’est pas un substrat du système de tran
sport cationique organique OCT2
ou du système de transport anionique organique OAT1 ou des transporteurs PEPT1/2.
In vitro, la
sitagliptin
e n’
a pas inhibé le système de transport anionique organique OAT3 (CI
50 = 160 µM) ou le
transport médié par la glycop
rotéine P (jusqu’à 250
µM) à des concentrations plasmatiques
significatives d’un point de vue thérapeutique. Dans une étude clinique,
la sitag
liptine a eu un léger
effet sur les concentrations plasmatiques de la digoxine indiquant que la sitagliptine peut
être un faible
inhibiteur de la glycoprotéine
P.
Populations particulières
La pharmacocinétique de la sitagliptine est généralement s
imilaire
chez les sujets sains et chez les
patients diabétiques de type
2.
Insuffisance rénale
Une étude en ouvert à dose
unique a été effectuée afin d'évaluer la pharmacocinétique d’une dose
réduite de sitagliptine (50
mg) chez des patients avec divers d
egrés d'
insuffisance rénale chronique
comparativement à des sujets témoins sains normaux. L'étude a inclus des patients at
teints
d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère, ainsi que des patients présentant une insuffisance
rénale terminale nécessitan
t une hé
modialyse.
De plus, les effets de l'insuffisance rénale sur la
pharmacocinétique de la sitagliptine chez des patie
nts atteints de diabète de type 2 et d'insuffisance
rénale légère, modérée ou sévère (y compris l’insuffisance rénale terminale) ont é
té évalués par
rapport aux données pharmacocinétiques de la population.
Comparé aux sujets témoins
sains
, l'ASC plasmatiq
ue de la sitagliptine a été augmentée
respectivement d'environ 1,2 fois chez des patients présentant une insuffisance rénale légère
(DFG
≥
60 et < 90
mL/min) et de 1,6 fois chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée
(DFG
≥
45 et < 60 mL/m
in). Dans la mesure où des augmentati
ons de cette ampleur ne sont pas
cliniquement pertinentes, l'ajustement
de la dose chez ces patient
s n'est pas nécessaire.
L'ASC plasmatique de la sitagliptine a
été
environ doublé
e
chez les patients ayant une insuffisance
rénale modérée (DFG ≥
30 et < 45 mL/min et a été environ
multipliée par 4 chez les patients ayant une
insuffisance réna
le sévère (DFG < 30
mL/min) y compris chez les patients en insuffisance rénale
terminale sous hémodialyse. La sitagliptine a été peu éliminée par hémodialyse (13,5
% su
r une séance
d'hémodialyse de 3 à 4
heures débutée 4
heures après l'administration).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique de sitagliptine n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance
hépatique légère ou modérée
(score Child
-Pugh
9)
. On ne dispose d'aucune expérience clinique chez
les patients ayant une insuffi
sance hépati
que sévère (score Child
-Pugh >
9). Toutefois
, comme la
sitagliptine est principalement éliminée par voie rénale, une insuffisance hépatique sévère ne devrai
t
pas affecter la pharmacocinétique de la sitagliptine
.
Sujets âgés
Aucune adaptation p
osologique n
'est nécessaire en fonction de l'âge. L'âge n'a pas eu d'impact
cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base d'une anal
yse
pharmacocinétique de population des données de phase
I et de phase
II. Les sujets âg
és (65 à 80 ans)
ont présenté des concentrations plasmatiques de sitagliptine supérieures d'environ 19
% à celles
observées chez les sujets plus jeunes.
Population péd
iatrique
La pharmacocinétique
d
e la sitagliptine (
à
dose unique de 50
mg, 100 mg ou 200 mg) a été étudiée
chez des patients pédiatriques (âgés de 10
ans à 17 ans) présentant un
diabète de type
2. Dans cette
population, l'ASC
de la dose ajustée
de sitagliptine dans le plasma était d'en
vi
ron 18% inférieure à
21
celle des patients adultes
présentant un diabète de type
2 pour une dose de 100
mg. Aucune étude
avec
la sitagliptine n'a été réalisée chez des patients pédiatriques âgés de moins de 10
ans.
Autres groupes de patients
Aucune adaptat
io
n posologique n'est nécessaire en fonction du sexe, de l'
origine ethnique ou de
l'indice de masse corporelle (IMC). Ces caractéristiqu
es n'ont eu aucun effet cliniquement significatif
sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base d'une analyse
co
mposite des données
pharmacocinétiques de phase
I et d'une analyse ph
armacocinétique de population des données de
phase
I et de phase
II.
Metformine
Absorption
Après administration d’une dose orale de metformine, le T
max
est atteint en 2,5
heures. La
biod
isponibilité absolue d’un comprimé de 500
mg de metformin
e est d’env
iron 50 % à 60
% chez des
sujets sains. Après administration d’une
dose orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces
est de 20 % à 30 %.
Après administration orale, l’absorp
ti
on de la metformine est saturable et incomplète. La
pharmacocinétique
de l’absorption de la metformine semble être non linéaire. Aux d
oses et schémas
posologiques habituels, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes dans un déla
i
de 24 à 48
heures et elles sont généralement inférieures
à 1
g/mL. D
ans les études cliniques
contrôlées, les concentrations plasmatiq
ues maximales (C
max
) de metformine n’ont pas excédé
5
g/mL
, même aux posologies maximales.
Les aliments diminuent et r
al
entissent légèrement l’absorption de la metformine. Après
administration
d’une dose de 850
mg, il a été observé une diminution de 40
%
de la concentration plasmatique
maximale (C
max
), une diminution de 25
% de l’ASC et un allongement de 35
minutes du tem
ps
jusqu’à
la concentration maximale (T
max
). La pertinence
clinique de
cette diminution est inconnue.
Distribution
La liaison aux proté
ines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le
pic sanguin est inférieur au pic plas
ma
tique et se produit à peu près au même moment. Les
érythrocytes repré
sentent très probablement un compartiment secondaire de distribut
ion. Le volume de
distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et 276
L.
Biotransformation
La metformine est excrétée d
an
s l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été
identifié chez
l'Homme.
Elimination
La clairance rénale de la metformine est
> 400 mL
/min, ce qui indique une élimination par filtration
glomérulaire et sécrétion tubulaire. Après administration d
’
u
ne dose orale, la demi
-
vie apparente
d’élimination terminale est d’e
nviron 6,5
heures. En cas d’altération de la fonction rénale, la c
lairance
rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine
; la demi-
vie d'élimination est donc
prolongée,
ce qui entraîne une augmentation de la concentration plas
matique de
metformine.
5.3
Données de sécurité précliniqu
e
Janumet n'a pas
été étudié chez l'animal.
Dans des études de 16
semaines au cours desquelles les chiens étaient traités soit par de la
metformine
seule, soit par l'association metformine/sitagliptin
e, aucune to
xicité supplémentaire n'a été observée
avec l'association. La
dose sans effet observé (NOEL) dans ces études représentait 6
fois environ
l'exposition humaine pour la sitagliptine et
2,5
fois environ l'exposition humaine pour la metformine.
Les données ci-
dessous ont été observées dans les études menées avec la sita
gliptine ou la metformine
séparément.
22
Sitagliptine
Une toxicité rénale et une toxicité hépatique ont été observées chez
d
es rongeurs pour des valeurs
d'exposition systémique correspo
ndant à 58 f
ois l'exposition humaine ; la dose sans effet toxique est
19
fois supérieure à la dose humaine. Des anomalies des incisives ont été observées chez des rats à des
expositions corresp
ondant à 67
fois l'exposition clinique ; la dose sans effet au
regard de cette toxicité
a été supérieure de 58
fois à la dose humaine su
r la base d'une étude de 14
semaines chez le rat. La
pertinence de ces observations pour l'Homme est inconnue. Des signe
s
physiques transitoires liés au
traitement, dont
certains sont
évocateurs
d'une neurotoxicité, ont été observés chez des chiens à des
n
iveaux d'exposition d'environ 23
fois l'exposition clinique
: respiration bouche ouverte, salivation,
vomissements mouss
eu
x blancs, ataxie, tremblements, diminution de l'activité et/o
u posture voûtée.
De plus, une dégénérescence des muscles squelettiques,
qualifiée de très légère à légère, a également
été observée en histologie à des doses produisant une exposition systémiq
ue d'environ 23 fois
l'exposition humaine. Une dose sans effet
au regard de
ces toxicités a été notée à une exposition de
6 fois l'expos
ition clinique.
La sitagliptine n'a pas été génotoxique dans les études précliniques. La sitagliptine n'a pas été
carcino
gène chez la souris. Chez le rat, on a noté une augmentation
de l'inciden
ce d'adénomes et de
carcinomes hépatiques à des niveaux d'exp
osition systémique correspondant à 58
fois l'exposition
humaine. Une corrélation ayant été mise en évidence entre l'hépa
to
toxicité et l'induction de néoplasies
hépatiques chez le rat,
cette augme
ntation de l'incidence des tumeurs hépatiques chez le rat est
probablement secondaire à l'hépatotoxicité chronique observée à cette dose élevée. Compte tenu de la
marge de sécurité
élevée (19
fois la dose sans effet), ces modifications néoplasi
ques ne sont pas
considérées comme pertinentes pour l'Homme.
Aucun effet
indésirable sur la fertilité n'a été observé chez des rats mâles et femelles ayant reçu la
sitagliptine avant et pendan
t
la période de reproduction.
Dans une étude de développement
pré/postnata
l réalisée chez des rats, la sitagliptine n'a produit
aucune réaction indésirable.
Les études de reproduction ont mis en évidence une légère augmentation liée au traitement de
l'incidenc
e des malformations costales des fœt
us (côtes absentes, hypoplasique
s ou
ondulées) dans la
descendance de rats à des niveaux d'exposit
ion systémique plus de 29
fois supérieurs à l'exposition
humaine. Une toxicité maternelle a été observée chez des lapins
à plus de 29
fois l'exposition humain
e.
Compte tenu des marges de séc
urit
é élevées, ces observations ne suggèrent pas qu'il y ait un ri
sque
pertinent pour la reproduction humaine. La sitagliptine est sécrétée en quantités importantes dans le
lait des rates
allaitantes (rapport lait/plasma
: 4/1).
Metformine
Les données non
cli
niques issues des études conventionnelles de pharmacologie de
sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction,
n’ont pa
s
révélé de risque particulier pour l’
Homme.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Li
ste des excipients
Noyau du comprimé
cellulose microcr
istalline (E460)
povidone K29/32 (E1201)
laurylsulfate de sodium
fumarate de stéaryle sodique
Pelliculage
poly(alcool vinylique)
23
m
acrogol 3350
talc (E553b)
dioxyde
de titane (E171)
oxyde de fer rouge (E172)
o
xyde de fer noir (E172)
6.2
Incompatibilités
Sans objet.
6.3
Durée de conservati
on
2 ans.
6.4
Précautions particulières de conservation
A conserver à une tempéra
tu
re ne dépassant pas
25°C.
6.5
Nature et contenu de l’emb
al
lage extérieur
Plaquette thermof
orm
ée opaque (PVC/PE/PVDC et aluminium).
Boîtes de 14, 28, 56,
60, 112, 168, 180, 196
comprimés pelliculés, conditionnement multiple contenant
196 (2 étuis de 98) et 168 (2
étuis de 84)
comprimés pelliculés. Boîte de 50
x 1 comprim
és pelliculés
sous plaquett
e thermoformée unitaire prédécoupée.
T
outes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 P
récautions particulières d’
élimination
Tout médicame
nt
non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à l
a réglement
ation en vigueur.
7. TITULAI
RE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
8.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Janumet 50 mg/850
mg, comprimés pelliculés
EU/1/08/455/001
EU
/1/08/455/002
EU/1/08/455/003
EU/1/08/455/004
E
U/1/08/455/005
EU/1/08/455/006
EU/1/08/455/007
EU/1/08/455/015
EU/
1/08/455/017
EU
/1/08/455/019
EU
/1/08/455/020
Janumet 50 mg/1 000
mg, comprimés pelliculés
EU/1/08/455/008
24
EU/1/08/455/009
EU/1/08/455/010
EU/1/08/455/011
E
U/1/08/455/012
EU/1/08/455/013
EU/1/08/455/014
EU/1/08/455/016
EU/
1/08/455/018
EU
/1/08/455/021
EU
/1/08/455/022
9.
DATE DE PREMIÈRE AUT
ORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date
de première autorisation
: 16 juillet 2008
Date de dernier renouvellement : 13 mars 2013
10. DAT
E DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des infor
mations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments
ht
tp://www.ema.europa.eu.
25
ANNEXE II
A.
FABRICANT(S)
RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
B.
CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE
DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C.
AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D.
CONDITIONS OU RESTRI
CT
IONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛR
E E
T EFFICACE DU
MÉDICAMENT
26
A.
FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
N
om et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Merck Sharp & Dohme B
.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
B.
CONDITIONS OU RESTRI
CTI
ONS DE DÉLIVR
ANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis
à prescription médicale
.
C. AUTRES
CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
•
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR
s)
Les exigences
relatives à la s
oumission des PSURs pour ce
médicament sont
définies dans la liste de
s
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et
ses actualisations
publiées
sur le portail
w
eb européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU R
ESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
•
P
lan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise
les activités
de ph
armacovigilance
et
inte
rventions requises
décrites dans
le PGR adopté et
présenté dans le Module
1.8.2 de l'autor
isation
de mise sur le mar
c
hé, ainsi que toutes actualisations ultérieures
adoptées du PGR.
De plus, u
n PGR actualisé doit être soumis
:
•
à l
a demande de l'Agence e
ur
opéenne des médicaments
;
•
dès lors que le systèm
e de gestion des risques est modifié, nota
mment en cas de réception de
nouvell
es informations pouvant entraîner un changement significatif
du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une ét
a
pe importante (pharmaco
vi
gilance ou minimisation du risque
) est franchie.
27
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
28
A.
ÉTIQUETAGE
29
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR
L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Janumet 50 mg/850
mg, comprimés pelliculés
sitagliptine/chlo
rhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaq
ue comprimé contient
du
phosphate monohydraté de sitagliptine équivalent à
50 mg de
sitagliptine et 850
mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PH
ARM
ACEUTIQUE ET
CONTENU
14
comprimés pel
liculés
28
comprimés pelliculés
56 com
primés pelliculés
60
comprimés pelliculés
112
comprimés pelliculés
168
comprimés pelliculés
180 comprim
és pelliculés
196
comprimés pelliculés
50 x 1
comprimés pelliculés
conditionn
ement multip
le contenant 196 (2 étuis
de 98) comprimés pelliculés
conditionn
ement multiple contenant 1
6
8 (2 étuis de
84
) comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice
avant utilisation.
Voie orale.
6.
MISE EN GARDE
SPÉCIALE INDI
QUA
NT QUE LE MÉ
DICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE
ET DE PORTÉE
DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
30
9.
PRÉCAUT
IO
NS PARTICULIÈRES DE
CONSERVATION
A conserver à
une températ
ure ne dépassant pas
25°C.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE
L’A
UTOR
ISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck
Sharp & Doh
me B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/455/001
14
comprimés pelliculés
EU/1
/08/455/002 28
comprimés pelliculés
EU/1/08/455/003 56
comprimés pelliculés
EU/1/08/455/019 60
comprimés pelliculés
EU/1/08/455/004 112
comprimés pell
iculés
EU
/1/08/455/005 168
comprimés pelliculés
EU/1/08/455/020 180
comprimés pelliculés
EU/1/08/455/006
196
comprimés pelliculés
EU/1/08/455/007 50 x 1
comprimés pelli
culés
EU/
1/08/455/015 196 (2 x 98)
compr
imés pellicu
lés
EU/1/08/455/017 1
68 (2 x 84) comprimés pelliculés
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATIO
N
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Janumet
50 mg/850 mg
31
17. IDENTIFIA
NT UNIQUE
- CODE-
BARRES 2
D
code-barres 2D port
ant l'identifiant
unique incl
us.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE
-
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
32
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR
L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE INTERMEDIAIRE pour c
onditio
nnement multiple
de 2 étuis
–
sans Blue Box
–
50 mg/850
mg, comprim
és pelliculés
1.
DÉNOMINATION
DU MÉDICAMENT
Janumet 50 mg/850
mg, comprimés pelliculés
sitagliptine/chlorhyd
r
ate de metformine
2.
COMPOSITION
EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprim
é contient du phosphate monohydraté de sitagliptine équivalent à 50 mg de
sitagliptine e
t 850
mg de chlorhydrate de metformine.
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
98
comprimés pelliculés.
Composant d'un conditionnement multiple
, ne peut être vendu séparém
ent.
84 comprimé
s pelliculés.
Composant d'un conditionnement multiple
, ne peut être vendu séparément
.
5.
MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la no
tice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE
SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ H
ORS DE VUE
ET DE PORTÉE
DES ENFANTS
Tenir hors de la vue
et de la portée des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
9.
PRÉCAUTIONS
PARTICULIÈRES DE
CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant
pas 25°C.
33
10.
PRÉCAUTIONS PARTI
CULIÈRES
D’
ÉLIMINATION
DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS
OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO(S)
D’AUTOR
ISA
TION DE MIS
E SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/455/015
EU/1/08/455/017
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS
D’UTILISATIO
N
16.
INFORMATIONS
EN BRAILLE
Janumet
50 mg/850 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-
BARRES 2D
Sans objet.
18.
IDENTIFIA
NT UNIQUE
-
DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
Sans objet.
34
MENTIONS
MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU
LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES THERMOFOR
MEES
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Janumet 50 mg/850
mg, comprimés
si
tagliptine/chl
orhydrate de metformine
2. NOM
DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
MSD
3.
DATE DE PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
35
MENTIONS DEVANT
FIGURER SUR
L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1. DÉN
OMINATION
DU MÉDICAMENT
Janumet 50 mg/1 000
mg, comprimés pelliculés
sitagliptine/
c
hlorhydrate de metformine
2.
COMPOSITION EN S
UBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque
comprimé contient
du
phosphate monohydraté de sitagliptine équivalent à
50 mg de
sitagliptine et 1 000 mg de
chlorhydrate de
metformine.
3. LISTE
DES EXCIPIENTS
4. FORME
PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14
comprimés pelliculés
28
comprimés pelliculés
56 com
primés pelliculés
60
comprimés pelliculés
112
comprimés pelliculés
168 co
mprimés pelli
culés
180 comprimés pelliculés
196 comprimés pelliculés
50 x 1
comprimés pelliculés
condition
nement multiple contenant 196 (2 étuis de 98) comprimés pelliculés
conditionn
ement multiple contenant 1
6
8 (2 étuis de
84)
comprimés pelliculés
5.
MODE ET VOIE(S)
D’ADM
INI
STRATION
L
ire la notice avant
utilisation.
Voie orale
6. MISE
EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE L
E MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE
ET DE PORTÉE
DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée
des enfants.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARD
E SPÉCIAL
E(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE
PÉREMPTION
EXP
36
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈ
RES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas
25°C.
10.
PRÉCAUTIONS
PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVE
NANT DE
CES
MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRE
SSE DU TITULAIRE DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12. NUMÉRO
(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/455/00
8 14 comprimés pelliculés
EU/1/08/455/
009 28 comprimés pelliculés
EU/1/08/455/010 56
comprimés pelliculés
EU/1/08/455/021 60
comprimés pelliculés
EU/1/08/455/011 112
comprimés pellicu
lés
EU/1/08/455/012 168
comprimés pelliculés
EU/1/08/455/022 180
comprimés pelliculés
EU/1/08/455/013 196 compr
imés pelliculé
s
E
U/1/08/455/
014 50 x 1
comprimés pelliculés
EU/1/08/
455/016 196 (2 x 98)
comprimés pelliculés
EU/1/08/455/018 1
68 (2 x 84) compri
més pelliculés
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS
DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIV
RANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16.
INFORMATION
S EN BRAILLE
Janumet
50 mg/1 000 mg
17.
IDENTIFIANT
UNIQUE - CODE-
BARRES 2D
code-
barres 2D portant l'identifiant
unique inclus.
37
18.
IDENTIFIANT
UNIQUE - DON
NÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
38
MENTION
S DEVANT
FIGURER SUR
L’EMBALLAGE E
XTÉRIEUR
EMBALLAGE INTERMEDIAIRE pour c
ondi
tionnement multiple de 2
étuis
–
sans Blue Box
–
50 mg/1 000
mg, comprimés pellicul
és
1.
DÉNOMINATION
DU MÉDICAMENT
Janumet 50 mg/1 000
mg, comprimé
s pelliculés
sitagliptine/c
hlorhydrate de m
etformine
2. CO
MPOSITION
EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque
comprimé contient
du
phosphate monohydraté de sitagliptine équivalent à
50 mg de
sitagliptine et 1 000 mg de
chlorhydrate de me
tformine.
3.
LISTE DES
EXCIPIENTS
4.
FORME PH
AR
MACEUTIQUE ET CONT
ENU
98 comprimés pelliculés.
Composant d'un conditionnemen
t multiple
, ne peut être vendu séparément
.
84
comprimés pelliculés.
Composant d'un c
onditionnement multiple
, ne peut être vendu
séparément
.
5. MODE ET
VOIE(S) D’ADMINI
STRATION
Lire la notice avan
t utilisation.
Voie orale
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE L
E MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE
ET DE PORTÉE
DES ENFANTS
Ten
ir hors de la vue et de la portée des enfant
s.
7.
AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIAL
E(S), SI N
ÉCESSAIRE
8.
DATE DE PÉREMPTI
ON
EXP
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈ
RES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas
25°C.
39
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE C
ES MÉDICAM
EN
TS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRE
SSE DU TIT
ULAIRE DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
12.
NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/455/016
EU
/1/08/455/018
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE
PR
ESCRIPTION
ET DE DÉLIVRANCE
15.
INDICATIO
N
S D’UTILISATION
16.
INFORMATIONS EN BRAILLE
Janumet
50 mg/1 000 mg
17.
IDENTIFIANT
UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Sans objet.
18.
IDENTIFIANT UNIQUE
- DON
NÉES LISIBL
ES PAR LES
HUMAINS
Sans objet.
40
MENTIONS M
INIMALES D
EVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES THERMOFORM
ÉES
1. DÉ
NOMINATION DU M
É
DICAMENT
Janumet 50 mg/1 000
mg, comprimés
sitagliptine/chlor
hydrate de metformine
2. NO
M DU TITUL
AI
RE DE L’AUTORISATION DE MISE SU
R LE MARCHÉ
MSD
3.
DATE DE P
É
REMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
41
B. NOTICE
42
Notice
: information
du patient
Janumet 50 mg/850
mg, comprimés
pelliculés
Janumet 50 mg/1 000 m
g, comprim
és pelliculés
sitagliptine/chlorhydrate de metformine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car
elle contient des
informations importantes pour vous.
-
Gardez cette notice. Vous pou
rriez avoir besoin de la relire.
- Si vous ave
z d'autres questions, in
terrogez votre méde
cin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
-
Ce médicament vous a été personnellemen
t
prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même
si les signes de leur maladie s
ont identiqu
es aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelcon
que effet indésirable, parlez
-en à votre
médecin, votre pharmacien
ou votre infirmi
er/
ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dan
s cette notice.
Voir rubrique 4.
Que contie
nt cette notice
? :
1. Qu'est-ce que Janum
et et dans quel cas est
-il utilisé
2. Qu
elles sont les informations à connaître avant
de prendre Janumet
3.
Comment prendre Janumet
4.
Quels sont les effets indésirables
éventuels
5.
Comment conserver
Janumet
6. C
ontenu de l’emballage et
autres informations
1.
Qu’est
-
ce que Janumet
et dans que
l cas est-il utilisé
Janumet contient deux m
é
dicaments différents appelés sitagliptine et metformine.
•
la sitagliptine appartient
à une classe de médicaments app
elés inhibit
eurs de la DPP
-4
(inhibiteurs de la dipepti
dylpeptidase
4)
•
la metformine appartient
à une classe de médicaments appelés biguanid
es.
Ils agissent ensemble pour équilibrer le taux de sucre dans le sang chez les pa
tients adultes atteints
d’une fo
rme de diabè
te appelée «
diabète de type 2 ». Ce médicament
aide à augmenter
les taux
d’insulin
e produits
après un repas et diminue la quant
i
té de sucre produite par votre corps.
Associé au régime alimentaire et à l’exerci
ce physique, ce médicament aide
à diminuer v
otre taux de
sucre dans le sang. Ce médicam
ent peut être utilisé seul ou avec certa
ins autres médicaments
antidiabétiques (insul
i
ne, sulfamides hypoglycémiants ou glitazones).
Qu'est-
ce que le diabète de type
2 ?
Le diabète de type
2 est une maladie dans
laquelle votre organism
e ne produit pas ass
ez d'insuline et
où l'insuline produite
par votre corps n'agit pas comme elle le devr
a
it. Il se peut également que votre
organisme produise trop de sucre. Dans ce cas, l
e sucre (glucose) s'accumule dan
s le sang. Cela peut
conduire à des
problèmes médicaux
graves tels que maladie cardiaque, mala
die rénale, cécité et
amputation.
2. Quelles
sont les informations à conn
aître avant de prendre Janumet
Ne prenez jamais Janume
t
-
si vous êtes allergique à la s
itagliptin
e ou à la metformine ou
à l’un de
s autres c
omposants
contenus dans ce médicament (
mentionnés dans la rubrique
6)
-
si vous souffre
z d’une
détérioration
sévère de la fonction rénale
43
- s
i vous avez
un diabète non contr
ôlé avec,
par exemple
, une hyperglycémie sévère (taux élevé
de glucose dans le sang), d
es nausées, des vomissements, une diarr
hée, une perte de poids
rapide, une acidose la
ctique (voir «
Risque d'acidose lactique
» ci-dessous) ou
une acidocétose
.
En cas d'
acidocétose
, les substances appelé
es « corps cétoniques »
s’
accumulent dans le sang ce
qui peut conduire à
un pré-
coma diabéti
que. Les symptômes comprennent des douleurs à
l
'estomac, une respiration rapide et profonde,
une
somnolence ou
si votre haleine pr
ésente une
odeur fruitée inhabitue
lle
- si vou
s avez une infection gr
ave ou si vous êtes déshydraté
-
si vous devez subir des exam
ens radiologiques avec injection d’un produit
d
e contraste
(colorant). Vous devez arrêter de prendre Janumet au moment de l’examen
et pendant au moins
2 jours après en suivan
t les indications de vo
tre médecin, selon l
a façon dont vos reins
fonctionnent
- si
vous avez eu récemment une crise cardiaque ou
s
i vous avez des problèmes circulatoires
graves, tels que «
choc
» ou difficultés re
spiratoires
-
si vous avez des probl
èmes hépatiques
-
si vous consommez
des quantités exces
sives d’alcool (tous les jours ou seule
ment de temps en
temps)
-
si vous allaitez
Ne pr
enez pas Janumet si l’un des points ci
-
dessus vous concerne
et
parlez à votr
e médec
in des autres
façons de contrôler
votre diabète
. En cas de doute, d
emandez conseil à votre médecin, votre
pharmacien
ou votre infirmier/ère
avant de prendre Janumet.
Averti
ssements et précautions
Des cas d'inflammation du pancréas (pancréatite) ont été ra
pportés chez des patients traités
par
Janume
t (voir rubrique
4).
Si vous remarquez des
cloques sur la peau, il peut s'agir d'
un état appelé pemphigoïde bulleuse.
Votre
méde
cin peut vous demander d'arrêter
Janumet.
Risque d'acidose lactique
Janumet peut p
rovoquer un effet indésirable rare
, mais trè
s grave, appelé «
acidose lactique », en
pa
rticulier si vos reins ne fonctionnent
pas correctement. Le risque de développer une
a
cidose lactique
augmente également en cas de diabète mal contrôlé, d’infections gra
ves, de jeûne prolongé ou de
consommation d'
alcool, de déshydratati
on (voir information
s complémentaires ci
-
dessous), de
probl
èmes au foie et toutes autres affections médic
a
les pour lesquelles une partie du corps reçoit un
apport réduit en oxygène (les mal
adies cardiaques aiguës sévères, p
ar exemple).
Si l’une de ces si
tu
ations s’
applique à
vous, adressez
-
vous à votre médecin p
our recevoir des
instructions supplémentaires.
Arrêtez de prendre
Janumet
pendant une courte période si vous souffrez d’une affect
ion
susceptible d’être associée à
une déshydratation (
perte import
ante de liquides corporels) tels des
vomissements sévères,
de la diarrhée, de la fièvre, une exposition à
l
a chaleur ou si vous buvez moins
de liquides que d’habitude. Adressez
-
vous à votre
médecin pour obtenir des instructi
ons
supplémentaires.
Arrêtez de prendre Janumet et c
ontactez immédiatement un médecin ou l
’hôpital le plus proche
si vous présentez les s
y
mptômes d’une acidose lactique
, car cette affection peut entraîner un coma.
Les sy
mptômes de l’acidose lactique
comprennent :
-
vomissements
- maux d
’es
tomac (douleurs abdominales)
-
crampes musculaires
- sensation
générale de
malaise
associée à une
grande fatigue
-
difficultés à respirer
-
diminution de la température corporelle et du rythme cardi
aque
L’acidose lactique est une urgence méd
icale qui doit être tr
aitée à l’hôpital.
44
C
onsultez votre médecin ou votre pharma
cien avant de prendre
Janumet :
-
si vous avez
ou avez eu
une maladie du pancréas (telle qu
’une
pancréatite)
-
si vous avez ou avez
eu des calculs biliaires,
une dépendance à
l’alcool
ou des taux de
triglycérides (une
forme de graisse)
très élevé
s dans votr
e sang
. Ces pathologies peuvent
augmenter votr
e
risque d'avoir une pancréatite
(voir rubrique
4)
-
si vous souffrez de diabète de
type
1, parfois appelé diabète ins
ulinodépendant
-
si vous avez ou a
vez eu une réaction a
llergique à la sitagliptine, à la metfo
rmine ou à Janumet
(voir rubrique
4)
- si vous pr
enez un sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline, médicaments antidiabétiques, en
même temps que Janumet, car il exi
ste un ris
que d’hypoglycémie (fa
ible taux de sucre dans le
sang). Votre médecin pourra dimin
uer la dose du sulfamide hypoglycémiant ou de
l'insuline
Si vous devez subir une opération chirurgicale importante,
arrêtez de prendre Janumet
au moment de
l’opéra
tion et pendant un
certain temps
a
près l’in
tervention
. Votre médecin décidera du moment où
v
ous devrez arrêter et reprendre votre traiteme
nt par Janumet.
Si vous n’êtes pas certain(e) que l’un des points ci
-
dessus vous co
ncerne, demandez conseil à votre
médecin ou
à votre pharmacien ava
nt de prendre Janumet.
Pendant votre
traitement par
Janumet
, votre médecin contrôlera votre fonction rén
a
le au moins une
fois par an ou plus fréquemment si vous êtes âgé(e) et/ou si votre
fonction rénale s’est détériorée.
Enfants
et adolescents
Les enfants et adolescents â
gés de moins de 18
ans ne doivent pas u
tiliser ce médicament.
Il n'est pas
efficace chez le
s enfants et adolescents âgés de
10 ans à 17 ans.
L’efficacité et la sécurité d’emploi de
ce médicament ne sont
pas connue
s chez les enfants de moins de 10
ans.
Aut
res médicaments et Janumet
Si vous
devez recevoir une injection d’un produit de contraste contenant de l’iode, par exemple, pour
une radiographie ou un scanner, vous dev
ez arrêter de prendre
Janumet avant ou au moment de
l’injection.
Votre médeci
n décidera
du moment où vous devrez arrête
r
et reprendre la prise de votre
traitement par
Janumet.
In
formez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre
médicament. Vous devrez
peut-être
passer plus fréquemment des test
s de la gl
ycémie ou de la fonction
rénale ou
votre médecin devra peut
-
être ajuster la
dose de Janumet
. Il est particulièrement important
de
signaler les médicaments suivants
:
•
les médicaments
(administrés oralement,
en inhalation ou par injection)
utilisés po
ur traiter les
maladies accompag
né
es d’une inflammation telles que l’asthme et l’arthrite (c
orticoïdes)
•
les médicaments qui augmentent la production d’urine (diurétiques
)
•
des médicaments utilisés po
ur traiter la d
ouleur et l’inflammation
(AINS ou in
hibiteurs de la
COX-
2, tels que l’ibupr
of
ène et le célécoxib)
•
certains médicaments utilisés pour tr
aiter l'hypertension artérielle (inhibiteurs de l’ECA et
antagonistes des réc
epteurs de l’angiotensine II)
•
certains médic
aments utilisés dans le trai
tement de
l’asthme (β
-
sympathomimétiques)
•
les produits de contraste à base d’iode ou les médicaments contenant de l’alcool
•
certains médicaments utilisés pour traiter les troubles de l’
estomac tels que la cimétidine
•
la ranolazi
ne, un médicament utilisé pour
traiter l'angi
ne de poitrine
•
le dolutégravir, un médicament utilisé pour traiter l'infection par le VIH
•
le
vandétanib, un médicament utilisé pour traiter un
certain
type de cancer de
la thyroïde (cancer
médullaire de la thyroïde)
•
la digoxine (pour traiter
les battements
du cœur irréguliers et d’autres problèmes cardiaques).
Une vérification des taux de digoxine dans votre sang peut être nécessaire en cas d’association
avec Janumet.
45
Ja
numet avec
de l’alcool
Éviter une con
somma
tion excessive d'alcool pendan
t la prise de
Janumet
, car cela peut augmenter le
risque d’acidose lactique (voir la rubrique «
Avertissements et précautions
»).
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que
vous allaitez, si vous pensez être e
ncein
te ou planifiez de débuter une
grossesse, dem
andez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Vous ne devez pas prendre ce médicament pendant une grossesse
. Ne prenez pas ce médicament si
vous allaitez. Voir
rubrique 2 «
Ne prenez jamais
Janumet ».
Conduite de véhicules et util
isation de mach
ines
Ce médicament n'a
pas
d’
effet,
ou qu’un effet négligeable
,
sur l'aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines. Cependant, des cas d'étourdissements
et de somnolence ont été rapportés av
ec la
sitagliptine, pouvant altérer
votre aptitude
à la conduite de véhicules ou
à
l’utilisation de machines.
La prise de ce médicament en association avec des médicaments appelés sulfamides hypoglycémiants
ou avec de
l'insuline peut provoquer une hypogly
cémie, et peut ainsi diminuer votre
aptitude à la
conduite de véhicules et à l'utilisation de machines ou à travailler sans appui sûr.
Janumet
contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23
mg)
par comprimé, c'est
-à-dire qu'il est
essentiellement « sans sodium ».
3.
Comment pre
ndre Janumet
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
En cas de doute, vérifiez au
près de votre médecin ou votr
e pharmacien.
•
Prenez un comprimé
:
•
deux fois par jour, par voie orale
•
a
u cours d'un re
pas pour diminuer le risque de troubles de l'estomac.
• Votre médecin pourra juger nécessaire d’augmenter la posologie pour équilibrer votre
taux de
sucre dans le sang.
•
Si votre fonction rénale est réduite,
votre médecin pourra vo
us prescrir
e une dose plus
faible.
Pendant le traitement par ce médicament, vous devez poursuivre le régime alimentaire recommandé
par votre médecin et veiller à ce
que votre consommation de glu
cides soit répartie régulièrement sur
la
journée.
Il est peu probable q
ue ce médicamen
t, administré seul, entraîne un taux de sucre trop faible dans le
sang (hypoglycémie). Lorsque ce médicament est utilisé avec un sulfamide h
ypoglycémiant ou
l'insuline,
une hypoglycémie peut survenir et vot
re médecin peut diminuer la posolog
ie du sulfamide
hypoglycémiant ou l'insuline.
Si vous avez pris plus de Janumet que vous n’auriez dû
Si vous avez pris une dose de ce médicament plus fort
e que la dose prescrite, cont
actez
immédiatement votre médecin.
Allez à
l’hôpital
si vous avez des sy
mptômes d’acido
se lactique tels
qu’une sensation de froid ou
de malaise
, des nausées ou vomissements importants,
des maux
d’estomac
,
une perte de poids ine
xpliquée, des crampes muscula
ires ou une respiration rapide
(voir
rubrique « Avertissements et précautions »).
46
Si v
ous oubliez de prendre Janumet
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez
-
la dès que vous vous en rendez compte. Si vous ne vous
en rendez
compte qu'au moment de prendr
e la dose suivante, sautez la dose om
ise et reprenez votre
sc
héma habitu
el d'administra
tion. Ne prenez pas de dose double de ce médicament pour compenser la
dose que vous avez oubliée.
Si vous arrêtez de prendre Janumet
Contin
uez à prendre ce médicament aussi longtemps que votre médecin vous
le prescrit pour maintenir
le cont
rôle de votre s
ucre dans le sang. Vous ne devez pas arrêter de prendre ce médicament sans en
avoir parlé à votre médecin au préalable.
Si vous arrêtez de p
rendre Janumet, votre taux de
sucre peut
augmenter à nouveau.
Si vous
avez d’aut
res quest
ions sur l’
utilisation de
ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4.
Quels sont les e
ffets indésirables éventuels
Comme
tous les médicaments, ce médi
cament peut provoquer des effets indé
sirables, mais ils ne
surviennent p
as systématique
ment chez tout le monde.
ARRETEZ de prendre Janu
met
et contactez immédiatement un médecin si vous ressentez l’un des
effets indésirables gr
aves suivants
:
•
douleur inten
se et persistante dans l’abdomen (au
nivea
u de l’est
omac) pou
vant s’étendre jusqu’à
vot
re dos, avec ou sans nausées et vomissement
s, car celle-
ci pourrait être le signe d’une
inflammation du pancréas (pancréatite).
Janumet peu
t provoquer un effet indésira
ble très rare (peut affecter jusqu’à
1 personne sur 10 000),
mais très g
rave appelé aci
dose lactique (voir rubrique «
Avertissements et précautions
»). Si cela
arrive,
arrêtez de prendre
Janumet
et contactez immédiatement un mé
decin ou rendez
-vous à
l’hôpi
tal le plus proche
, car l'acidose lac
tique peut entraîner un coma.
Si
vous avez une r
éaction allergique grave (fréquence indéterminée), incluant éruption cutanée,
urticaire,
cloques sur la peau / desquamation de la peau
et go
nflement du visage, des lèvre
s, de la
langue et de la gorge qui pe
ut provoquer une difficulté à respi
rer ou à avaler
, arrêtez de prendre ce
médicament et contactez immédiatement votre médecin. Votre médecin pourra vous prescrire un
traitement pour votre ré
action allergique et un médicament différent pour votre diabète.
Certains patients traités par la me
tformine ont pr
ésenté les effets indésirables suivants après le début
du traitement par la sitagliptine
:
Fréquents (peut concerner jusqu’à 1
patient sur 1
0)
: hypoglycémie, nausées, f
latulence, vomissements
Peu fréquents
(peut concerner jusq
u’à
1 patient sur 100) : maux
d’estomac
, diarrhée, constipation,
somnolence
Certains patients ont présenté
des diarrhées, nausées, flatulence, constipation, maux d’esto
mac ou
vomissements
au début
du traitement par l'association sitag
liptine/metformine (fréquent).
Cer
tains patients
ont présenté les effets indésirables suivants au cours du traitement par ce médicament
en association à un sulfamide hypoglycémiant
tel que glimépiride :
Très fréquents
(peut concerner plus d'1
patient sur
10) : hypoglycémie
Fréquents : constipation
Certa
ins patients ont présenté les effets indésirables suivants au cours du traitement par ce médicament
en association à la
pioglitazone
:
Fréqu
ents : gonflement des mains o
u des jambes
47
Certains patients ont p
résenté les effets indésirables sui
vants au cours
du traitement par ce médicament
en association à l'insuline
:
Très fréquents
: hypoglycémie
Peu fréquents
: bouche sèche, maux de tête
Cert
ains patients ont présenté le
s effets indésirables suivants
dans les études cliniques au cours du
tra
itement par la
sitagliptine
seule (
l’un des composants de Janumet
)
, ou après l’autorisation de mise
sur le marché de Janumet ou de la sitagliptine seule ou
avec d’autres antidiabétique
s :
Fréquents
: hypoglycémie, maux de
tête, infection des voies respirat
oires supérieur
es, nez encombré
ou qui coule et mal de gorge, arthrose, douleur des bras ou des jambes
Peu fréquents
: étourdissements, constipation
, démangeaisons
Rare :
diminution du
nombre de plaquettes
Fréquence indét
erminée : problèmes réna
ux (nécessi
tant parfois le
recours à la dialyse)
,
vomissements,
douleurs articulaires, douleurs musculaires, douleurs dorsales, maladie pulmonaire interstitielle
,
pem
phigoïde bulleuse (un type de
cloque sur la peau)
Certains patien
ts ont présenté les effets indésira
bles suivants a
u cours du traitement par la metformine
seule :
Très fréquents
: nausées, vomissements, diarrhées,
maux d’estomac et perte d’appétit
. Ces symptômes
peuvent apparaître en
début de traitement par la metformin
e et disparaissent habit
uellement p
ar la suite
Fréquents
: goût métallique
,
taux de vitamine B12 dans le sang
diminué ou
bas
(les symptômes
peuvent inclure un
épuisement
(fatigue)
, une langue douloureuse et rouge (glossite), des
fourmillements (paresthésie) ou un
e peau pâle ou jaunâtre
). Votre médecin peut
prescrire des analyses
pour déterminer l
’
origine
de vos symptômes
car certains d
’
entre eux peuvent également être
dus au
diabète ou à d
’
autres problèmes de santé
sans rapport
avec le
taux de vitamine B12
.
Très rares : hépatite (
maladie de foie),
urticaire,
rougeur de la peau (éruptio
n cutanée) ou
démangeaisons
Déclaration des effets secondaires
Si vous
ressentez un
quelconque
effet indésirable, parlez-
en à votre médecin, votre pharmac
ien ou
votre infirmi
er/ère.
Ceci s’applique a
ussi à tout effet indésirable qui ne serait pas
mentionn
é dans cette
notice. Vous pou
vez également déclarer les effets ind
ésira
bles directement via
le systèm
e national de
d
éclaration décrit en
Annexe V
. En signalant les effets ind
ésirables, vous contribuez à fournir
davan
tage d’informations sur la séc
urité du médica
ment.
5.
Comment conserver Janumet
Tenir ce
médicament hors de
la vue et de la po
rtée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la
date de péremption mentionné
e sur la plaquette thermoformée et
l’
emballage après « EXP
». La date de
péremption fai
t référence au dernier jour du mois.
A conser
ver à une températur
e ne dépassant pas
25°C.
Ne jetez aucun médicament au tout
-à-
l’égout ou a
vec les ordures ménagères. De
mandez à votre
pharmacien d’éliminer
les m
édicaments que vous n’utilisez
plus. Ces mesu
res contribueront à protéger
l’environn
ement.
6.
Contenu de l’em
ballage et autres
informations
Ce q
ue contient Janumet
-
Les substances a
ctives sont la sitagliptine et
la metformine.
o Chaque
comprimé pell
iculé de Janumet 50 mg/850 mg
(comprimé) contient
du phosphate
monohydraté de sitagliptine
équivalent à 50 mg de sita
gliptine et 850
mg
de chlorhydrate
de metformine.
48
o
Chaque comprimé pelliculé
de Janumet 50 mg/1 000 mg
(comprimé) contient
du
p
hosphate monohydr
até de sitagliptine équivalent à
50 mg de sitagliptine et 1 000 mg de
chlorhydrate de
metformine.
-
Les autres com
posants sont
:
o
Noyau du comprimé :
cellulose micr
ocristalline (E460), povidone K 29/3
2 (E1201),
laurylsulfate de sodium
et fumara
te de stéaryle sodique.
o
Pelliculage : poly(alcool vinylique)
, macrogol 3350, talc (E553b), dioxyde
de titane
(E171), oxyde de
fer rouge (E172)
et oxyde de
fer noir (E172).
Qu’est
-
ce que Janu
m
et et contenu de l’emballage extér
ieur
- Janumet 50 mg/850
mg, comprimés pelliculés
sont des comprimés pelliculés
en forme de
gélules
, de couleur rose, portant l’inscription «
515
» sur une face.
- Janumet 50 mg/1 000
mg, comprimés pelliculés
sont des comprimés pelliculés
en forme de
gélules, de co
uleur rouge, portant l’inscription «
577 » sur une face.
Plaquette ther
moformée opaque (PVC
/PE/PVDC et a
luminium). Boîtes de 14, 28, 56
, 60, 112, 168,
180, 196 comprimés p
elliculés, conditionnement multipl
e
contenant 196 (2 étuis de 98)
et 168 (2 étuis
de 84)
comprimés pelliculés. Boîte de 50
x 1 co
mprimés pelliculés sous pla
quette thermoformée
unitaire prédécoupée.
Toutes les présentat
ions peuvent ne pas être comme
rcialisées.
Titulaire de l'
autorisation
de mis
e sur le marché
et fabricant
Merck Sharp &
Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Pays-Bas
Pour toute informati
on complément
aire co
ncernant ce médic
ament, veuillez prendre contact avec le
représentant loca
l du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
:
België/Belgi
que/Belgien
M
SD Belgium
Tél/Tel:
+32(0)27766211
dpoc_belux@
msd.com
Lietuva
UAB “Merck Sha
rp
& Dohme”
Tel. +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
България
Мерк
Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +35
9 2 819 3737
info-
msdbg@merck.com
Luxembourg/L
uxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel:
+32(0)27766211
dpoc_belux@
msd.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslova
k@merck.com
M
agyarország
MSD
Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 53 00
hungary_msd
@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf.: +45 4482 4000
dkmail@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 67
3 673 (+49 (0) 89 4561 0)
e-mail@msd.de
Nederland
Merck Sharp & Dohm
e B.V.
Tel.
: 0800 9999000 (+31 23 5
153153)
medicalinfo.nl@merck.com
49
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
m
sdeesti@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
E
λλάδα
MSD Α.Φ.Ε.Ε
Τηλ: + 30
-
210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
Österreich
Merck Sharp &
Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_austria
@merck.com
España
Merck Sharp &
Dohme de España, S.A
.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
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France
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80 46 40 40
Portugal
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a
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i
nform_pt@merck.
com
Hrvatska
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Ireland
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Health)
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53 (0)1 2998700
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Slovenija
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ativna zdravila d.o.o.
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Ísland
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Ιta
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+357 22866700)
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700
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La der
nière date à laquelle cette notice a été révisée est
{MM/AAAA}
.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des
médicaments
http://www.e
ma.europa.eu
.
