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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Truvada 200 mg/245 mg comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d’emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil,
correspondant à 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil ou 136 mg de ténofovir.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé contient 91 mg de lactose (sous forme de monohydrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé en forme de bâtonnet, de couleur bleue, de 19 mm x 8,5 mm de dimensions,
portant, sur une face, l’inscription « GILEAD » et sur l’autre face, l’inscription « 701 ».
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Traitement de l’infection par le VIH-1 :
Truvada est indiqué en association avec d’autres antirétroviraux pour le traitement des adultes infectés
par le VIH-1 (voir rubrique 5.1).
Truvada est également indiqué pour le traitement des adolescents infectés par le VIH-1, présentant une
résistance ou des toxicités aux INTI empêchant l’utilisation des agents de première intention (voir
rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
Prophylaxie pré-exposition (PrEP) :
Truvada, associé à des pratiques sexuelles à moindre risque, est indiqué en prophylaxie pré-exposition
pour réduire le risque d’infection par le VIH-1 par voie sexuelle chez les adultes et les adolescents à
haut risque de contamination (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
4.2 Posologie et mode d’administration
Truvada doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par le
VIH.
Posologie
Traitement de l’infection par le VIH chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus, pesant
au moins 35 kg : un comprimé, une fois par jour.
Prévention de l’infection par le VIH chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus, pesant au
moins 35 kg : un comprimé, une fois par jour.
Des formulations distinctes d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil sont disponibles pour le
traitement de l’infection par le VIH-1 s’il devient nécessaire d’arrêter l’administration ou de modifier
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la dose de l’un des composants de Truvada. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du
Produit de ces médicaments.
Si une dose de Truvada est oubliée dans les 12 heures suivant l’heure de prise habituelle, Truvada doit
être pris dès que possible et le traitement doit être poursuivi normalement. Si une dose de Truvada est
oubliée et que plus de 12 heures se sont écoulées, et si l’heure de la dose suivante est proche, la dose
oubliée ne doit pas être prise et le traitement doit être poursuivi normalement.
En cas de vomissements dans l’heure suivant la prise de Truvada, le patient doit prendre un autre
comprimé. En cas de vomissements plus d’une heure après la prise de Truvada, une autre dose ne doit
pas être prise.
Populations particulières
Personnes âgées : Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale : L’emtricitabine et le ténofovir sont éliminés par excrétion rénale et l’exposition à
l’emtricitabine et au ténofovir augmente chez les sujets insuffisants rénaux (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Adultes insuffisants rénaux :
Chez les sujets présentant une clairance de la créatinine (ClCr) < 80 ml/min, Truvada devra être utilisé
uniquement s’il est jugé que les bénéfices potentiels dépassent les risques potentiels. Voir tableau 1.
Tableau 1 : Recommandations de posologie chez les adultes insuffisants rénaux
Traitement de l’infection par le VIH-1
Prophylaxie pré-exposition
Insuffisance rénale légère
(ClCr de 50 à 80 ml/min)
Des données limitées issues d’études
cliniques sont en faveur d’une
administration une fois par jour (voir
rubrique 4.4).
Des données limitées issues
d’études cliniques sont en faveur
d’une administration une fois par
jour chez les personnes non
infectées par le VIH-1 ayant une
ClCr de 60 à 80 ml/min. Utilisation
non recommandée chez les
personnes non infectées par le
VIH
-1 ayant une ClCr < 60 ml/min
car elle n’a pas été étudiée dans
cette population (voir rubriques 4.4
et 5.2).
Insuffisance rénale modérée
(ClCr de 30 à 49 ml/min)
Administration recommandée toutes les
48 heures en se fondant sur une
modélisation des données
pharmacocinétiques obtenues pour
l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil
après administration d’une dose unique
chez des sujets non infectés par le VIH
présentant différents degrés
d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).
Utilisation non recommandée dans
cette population.
Insuffisance rénale sévère
(ClCr < 30 ml/min) et patients
hémodialysés
Non recommandé car les réductions de
doses nécessaires ne peuvent être
obtenues avec l’association fixe.
Utilisation non recommandée dans
cette population.
Patients pédiatriques insuffisants rénaux :
Utilisation non recommandée chez les sujets âgés de moins de 18 ans et insuffisants rénaux
(voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique : Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une
insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).
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Population pédiatrique :
La sécurité et l’efficacité de Truvada chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas été établies
(voir rubrique 5.2).
Mode d’administration
Voie orale. Il est préférable que Truvada soit pris avec de la nourriture.
Le comprimé pelliculé peut être délité dans environ 100 ml d’eau, de jus d’orange ou de jus de raisin
et administré immédiatement après.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Utilisation en prophylaxie pré-exposition chez les sujets séropositifs au VIH-1 ou de statut virologique
VIH-1 inconnu.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Patients porteurs de souches du VIH-1 présentant des mutations
Truvada doit être évité chez les patients prétraités par antirétroviraux et porteurs de souches du VIH-1
présentant la mutation K65R (voir rubrique 5.1).
Stratégie globale de prévention de l’infection par le VIH-1
Truvada n’est pas toujours efficace dans la prévention de l’acquisition du VIH-1. Le délai pour que la
protection soit efficace après avoir débuté le traitement par Truvada n’est pas connu.
Truvada doit être utilisé dans la prophylaxie pré-exposition au VIH uniquement dans le cadre d’une
stratégie globale de prévention de l’infection au VIH-1, comprenant l’utilisation d’autres méthodes de
prévention du risque d’infection (par exemple : usage correct et systématique de préservatifs,
connaissance du statut sérologique du VIH-1, dépistage régulier des autres infections sexuellement
transmissibles).
Risque de résistance en cas d’infection par le VIH-1 non détectée :
Truvada doit être utilisé pour réduire le risque d’acquisition du VIH-1 uniquement chez des sujets dont
le statut sérologique du VIH est contrôlé négatif (voir rubrique 4.3). Pendant la prise de Truvada dans
la prophylaxie pré-exposition, le statut sérologique du VIH de ces sujets doit être contrôlé de nouveau
à intervalles réguliers (par exemple : au moins tous les trois mois), en utilisant un test combiné
antigène/anticorps.
L’utilisation de Truvada seul ne constitue pas un traitement complet de l’infection au VIH-1 et des
mutations de résistance au VIH-1 sont apparues chez les sujets prenant du Truvada seul qui ont une
infection au VIH-1 non détectée.
Si des symptômes cliniques compatibles avec une infection virale aiguë sont présents et si l’on
suspecte des expositions récentes au VIH-1 (< 1 mois), l’utilisation de Truvada doit être retardée d’au
moins un mois et le statut VIH-1 doit être reconfirmé avant de débuter le traitement par Truvada dans
la prophylaxie pré-exposition.
Importance de l’observance :
L’efficacité de Truvada dans la réduction du risque d'acquisition du VIH-1 est fortement corrélée à
l’observance comme cela a été démontré par les concentrations sanguines en médicament
(voir rubrique 5.1). Il doit être expliqué à intervalles réguliers aux sujets non infectés par le VIH-1 de
respecter strictement le schéma posologique quotidien recommandé de Truvada.
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Patients infectés par le virus de l’hépatite B ou C
Les patients infectés par le VIH-1 atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités par association
d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et
potentiellement fatals. Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en
charge thérapeutique de l’infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B
(VHB) ou de l’hépatite C (VHC).
La tolérance et l’efficacité de Truvada dans la prophylaxie pré-exposition n’ont pas été établies chez
les patients infectés par le VHB ou le VHC.
En cas d’administration concomitante d’un traitement antiviral de l’hépatite B ou C, veuillez consulter
le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments. Voir également Utilisation avec le
lédipasvir et le sofosbuvir ou le sofosbuvir et le velpatasvir ci-dessous.
Le ténofovir disoproxil est indiqué dans le traitement de l’infection par le VHB et l’emtricitabine a
montré une activité contre le VHB dans les études pharmacodynamiques, mais la tolérance et
l’efficacité de Truvada n’ont pas été spécifiquement établies pour le traitement de l’infection
chronique à VHB.
L’arrêt du traitement par Truvada chez les patients infectés par le VHB peut être associé à une
exacerbation aiguë sévère de l’hépatite. Les patients infectés par le VHB arrêtant le traitement par
Truvada doivent être étroitement surveillés sur le plan clinique et biologique pendant plusieurs mois
au moins après l’arrêt du traitement. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l’hépatite B pourra
s’imposer. Chez les patients atteints d’une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l’arrêt du
traitement n’est pas recommandé car l’exacerbation post-traitement de l’hépatite pourrait entraîner une
décompensation hépatique.
Maladie hépatique
La tolérance et l’efficacité de Truvada n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles
sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. La pharmacocinétique du ténofovir a été étudiée
chez les patients présentant une insuffisance hépatique et aucune adaptation de la dose n’est apparue
nécessaire. La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez les patients présentant
une insuffisance hépatique. En raison du faible métabolisme hépatique et de l’élimination rénale de
l’emtricitabine, il est peu probable qu’une adaptation de la dose de Truvada soit nécessaire chez les
patients insuffisants hépatiques (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Les patients infectés par le VIH-1 ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris
une hépatite chronique active) ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une
fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance
appropriée. Chez ces patients, en cas d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou
l’arrêt du traitement devra être envisagé.
Effets sur la fonction rénale et effets osseux chez les adultes
Effets sur la fonction rénale
L’emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par le rein à la fois par filtration
glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Des cas d’atteinte rénale, d’insuffisance rénale,
d’augmentation du taux de créatinine, d’hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y compris
syndrome de Fanconi) ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.8).
Surveillance de la fonction rénale
Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les sujets avant l’initiation du
traitement par Truvada dans l’infection au VIH-1 ou dans la prophylaxie pré-exposition.
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Chez les sujets ne présentant pas de facteurs de risque rénaux, il est recommandé de surveiller la
fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) après deux à quatre semaines
d’utilisation, après trois mois d’utilisation et tous les trois à six mois par la suite.
Chez les sujets présentant un risque d’insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la
fonction rénale est nécessaire.
Voir également Co-administration d’autres médicaments ci-dessous.
Prise en charge de la fonction rénale chez les patients infectés par le VIH-1
Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si la clairance de la créatinine est
diminuée au-dessous de 50 ml/min chez tout patient recevant Truvada, l’évaluation de la fonction
rénale doit être répétée dans la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie et la glycosurie
(voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). L’interruption du traitement par Truvada doit être
envisagée chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min ou un taux
de phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L’interruption du traitement par Truvada
doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause
n’a été identifiée.
La tolérance rénale de Truvada n’a été étudiée que de façon très limitée chez les patients infectés par
le VIH-1 présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min). Il est
recommandé d'adapter l’intervalle entre les administrations chez les patients infectés par le VIH-1
présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min (voir rubrique 4.2). Les données limitées
issues des études cliniques indiquent que le prolongement de l’intervalle entre les administrations n’est
pas optimal et pourrait aboutir à une toxicité accrue et, éventuellement, à une réponse inadéquate au
traitement. Par ailleurs, lors d’une petite étude clinique, chez un sous-groupe de patients présentant
une clairance de la créatinine de 50 à 60 ml/min et ayant reçu du ténofovir disoproxil en association
avec l’emtricitabine toutes les 24 heures, une augmentation d’un facteur 2 à 4 de l’exposition au
ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées (voir rubrique 5.2). Par
conséquent, une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque est nécessaire lorsque Truvada est
utilisé chez des patients présentant une clairance de la créatinine < 60 ml/min et leur fonction rénale
doit être étroitement surveillée. Par ailleurs, la réponse clinique au traitement doit être étroitement
surveillée chez les patients recevant Truvada avec un intervalle prolongé entre les administrations.
L’utilisation de Truvada n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale
sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et chez les patients qui nécessitent une hémodialyse car
les réductions de dose d’emtricitabine et de ténofovir nécessaires chez ces patients ne peuvent être
obtenues avec l’association fixe (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Prise en charge de la fonction rénale en prophylaxie pré-exposition
Truvada n’a pas été étudié chez les sujets non infectés par le VIH-1 ayant une clairance de la
créatinine < 60 ml/min, par conséquent son utilisation n’est pas recommandée dans cette population.
Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si la clairance de la créatinine est
diminuée au-dessous de 60 ml/min chez tout patient recevant Truvada en prophylaxie pré-exposition,
l’évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie
et la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). L’interruption du traitement par Truvada
doit être envisagée chez les sujets présentant une clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min ou
un taux de phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L’interruption du traitement par
Truvada doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune
autre cause n’a été identifiée.
Effets osseux
Des anomalies osseuses telles que l’ostéomalacie pouvant se manifester par des douleurs osseuses
persistantes ou qui s’aggravent et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures, peuvent
être associées à une tubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoproxil
(voir rubrique 4.8).
La suspicion ou la détection d’anomalies osseuses doit imposer une consultation appropriée.
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Traitement de l’infection par le VIH-1
Des baisses de densité minérale osseuse (DMO) ont été observées avec le ténofovir disoproxil dans
des études cliniques contrôlées et randomisées sur des durées allant jusqu'à 144 semaines chez des
patients infectés par le VIH ou le VHB. Ces diminutions de la DMO se sont généralement améliorées
après l’arrêt du traitement.
Dans d’autres études (prospectives et transversales), les diminutions de la DMO les plus prononcées
ont été observées chez les patients traités par le ténofovir disoproxil dans le cadre d’un schéma
thérapeutique contenant un inhibiteur de protéase potentialisé. Globalement, compte tenu des
anomalies osseuses associées au ténofovir disoproxil et des limites des données à long terme sur
l’impact du ténofovir disoproxil sur l’état osseux et le risque de fractures, il convient d’envisager
d’autres schémas thérapeutiques pour les patients atteints d’ostéoporose ou avec des antécédents de
fractures osseuses.
Prophylaxie pré-exposition
Dans les études cliniques menées chez les sujets non infectés par le VIH-1, de légères diminutions de
la DMO ont été observées. Dans une étude menée chez 498 hommes, les variations moyennes de la
DMO à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale allaient de -0,4 % à -1,0 % au niveau de la
hanche, du rachis, du col du fémur et du trochanter chez les hommes qui ont reçu quotidiennement du
Truvada en prophylaxie (n = 247) par rapport au placebo (n = 251).
Effets sur la fonction rénale et effets osseux dans la population pédiatrique
Il existe des incertitudes quant aux effets sur la fonction rénale et aux effets osseux à long terme du
ténofovir disoproxil pendant le traitement de l’infection par le VIH-1 dans la population pédiatrique et
aux effets à long terme sur la fonction rénale et sur les effets osseux de Truvada lorsqu’il est utilisé en
prophylaxie pré-exposition chez les adolescents non infectés (voir rubrique 5.1). De plus, le caractère
réversible de la toxicité rénale après l’arrêt du ténofovir disoproxil pour le traitement de l’infection par
le VIH-1 ou après l’arrêt de Truvada en prophylaxie pré-exposition ne peut être totalement établi.
Une approche multidisciplinaire est recommandée afin d’évaluer le rapport bénéfice/risque de
l’utilisation de Truvada pour le traitement de l’infection par le VIH-1 ou en prophylaxie pré-
exposition, pour décider de la surveillance appropriée pendant le traitement (notamment la décision
d’arrêter le traitement) et de considérer la nécessité d’une supplémentation au cas par cas.
Lors de l’utilisation de Truvada en prophylaxie pré-exposition, les sujets doivent être réévalués à
chaque visite afin d’établir s’ils présentent toujours un risque élevé d’infection par le VIH-1. Le risque
d’infection par le VIH-1 doit être examiné au regard des potentiels effets à long terme sur la fonction
rénale et sur les effets osseux de l’utilisation de Truvada.
Effets sur la fonction rénale
Des effets indésirables rénaux en lien avec une tubulopathie rénale proximale ont été observés chez les
patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 2 à 12 ans dans l’étude clinique GS-US-104-0352
(voir rubriques 4.8 et 5.1).
Surveillance de la fonction rénale
La fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) doit être évaluée avant l’initiation
de Truvada pour le traitement de l’infection par le VIH-1 ou en prophylaxie pré-exposition, et doit être
surveillée pendant l’utilisation comme chez les adultes (voir ci-dessus).
Prise en charge de la fonction rénale
Si le taux de phosphate sérique s’avère être < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) chez tout patient recevant
Truvada, la fonction rénale doit être réévaluée dans la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie et
la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). La détection ou la suspicion d’anomalies
rénales doit imposer une consultation avec un néphrologue afin d’envisager une interruption de
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l’utilisation de Truvada. L’interruption de l’utilisation de Truvada doit aussi être envisagée en cas de
dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n’a été identifiée.
Co-administration et risque de toxicité rénale
Les mêmes recommandations que celles chez l‘adulte s’appliquent (voir Co-administration d’autres
médicaments ci-dessous).
Insuffisance rénale
L’utilisation de Truvada n’est pas recommandée chez les sujets âgés de moins de 18 ans présentant
une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Truvada ne doit pas être initié chez les patients
pédiatriques présentant une insuffisance rénale et il doit être arrêté chez ceux qui développent une
insuffisance rénale au cours de l’utilisation de Truvada.
Effets osseux
L’utilisation de ténofovir disoproxil peut provoquer une diminution de la DMO. Les effets des
variations de la DMO associées au ténofovir disoproxil sur l’état osseux à long terme et le risque futur
de fractures sont incertains (voir rubrique 5.1).
La détection ou la suspicion d’anomalies osseuses pendant l’utilisation de Truvada chez tout patient
pédiatrique doit imposer une consultation avec un endocrinologue et/ou un néphrologue.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d’un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement antirétroviral, aucun lien n’est clairement
établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et
de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements
contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.
Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition in utero
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction
mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine.
Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le
VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s’agissait
majoritairement d’associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement
rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques
(hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles
neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions,
troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n’est
pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des
analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, en
particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations
actuelles nationales quant à l’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la
prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement par
association d’antirétroviraux. A titre d’exemples pertinents on peut noter : les rétinites à
cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies
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à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement être instauré
si nécessaire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune)
ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai
d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l’instauration du traitement.
Infections opportunistes
Chez les patients infectés par le VIH-1, l’apparition d’infections opportunistes ou d’autres
complications liées à l’évolution de l’infection par le VIH reste possible sous Truvada ou tout autre
traitement antirétroviral. Une surveillance clinique adaptée par un médecin expérimenté dans le
traitement de l’infection par le VIH et les maladies associées demeure donc nécessaire.
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la
consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé
de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il
est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies,
une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Co-administration d’autres médicaments
L’utilisation de Truvada doit être évitée en cas d’utilisation concomitante ou récente d’un médicament
néphrotoxique (voir rubrique 4.5). S’il est impossible d’éviter l’utilisation concomitante avec des
agents néphrotoxiques, la fonction rénale doit alors être surveillée chaque semaine.
Des cas d’insuffisance rénale aiguë faisant suite à l’instauration d’un traitement par anti-inflammatoire
non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients
infectés par le VIH-1 traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque
d’insuffisance rénale. Si Truvada est administré avec un AINS, il convient d’effectuer une surveillance
adéquate de la fonction rénale.
Un risque plus élevé d’insuffisance rénale a été rapporté chez des patients infectés par le VIH-1
recevant le ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé par le
ritonavir ou le cobicistat. Une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire chez ces patients
(voir rubrique 4.5). Chez les patients infectés par le VIH-1 présentant des facteurs de risque rénaux, la
co-administration de ténofovir disoproxil avec un inhibiteur de protéase potentialisé doit être
soigneusement évaluée.
Truvada ne doit pas être administré conjointement à d’autres médicaments contenant de
l’emtricitabine, du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide ou d’autres analogues de la cytidine
tels que la lamivudine (voir rubrique 4.5). Truvada ne doit pas être co-administré avec l’adéfovir
dipivoxil.
Utilisation avec le lédipasvir et le sofosbuvir, le sofosbuvir et le velpatasvir ou le sofosbuvir, le
velpatasvir et le voxilaprévir
Il a été montré que la co-administration de ténofovir disoproxil avec lédipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir augmente les concentrations
plasmatiques de ténofovir, en particulier en cas d’utilisation concomitante avec un traitement contre le
VIH contenant du ténofovir disoproxil et un potentialisateur pharmacocinétique (ritonavir ou
cobicistat).
La sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil dans le cadre d’un traitement par lédipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir en présence d’un potentialisateur
pharmacocinétique n’a pas été établie. Les risques et les bénéfices potentiels associés à la co-
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administration doivent être pris en compte, en particulier chez les patients présentant un risque accru
de dysfonctionnement rénal. Les patients recevant de façon concomitante lédipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et le ténofovir disoproxil ainsi qu’un
inhibiteur de protéase du VIH potentialisé doivent être surveillés afin de détecter les effets indésirables
associés au ténofovir disoproxil.
Co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine
La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.5).
Trithérapie comportant deux analogues nucléosidiques et un analogue nucléotidique
Des taux élevés d’échec virologique et d’émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce
chez des patients infectés par le VIH-1 lorsque le ténofovir disoproxil était associé à la lamivudine et à
l’abacavir, ainsi qu’à la lamivudine et à la didanosine selon un schéma posologique en une prise par
jour. La lamivudine et l’emtricitabine étant deux agents structurellement proches et ayant une
pharmacocinétique et une pharmacodynamie similaires, le même type de problèmes peut être attendu
si Truvada est administré avec un troisième analogue nucléosidique.
Personnes âgées
Truvada n’a pas été étudié chez les sujets âgés de plus de 65 ans. Les sujets âgés de plus de 65 ans
sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale. L’administration de Truvada à
des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière.
Excipients
Truvada contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un
déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne
doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Étant donné que Truvada contient de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil, toutes les interactions
qui ont été identifiées avec ces agents de façon individuelle peuvent se produire avec Truvada. Les
études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Lors de l’administration concomitante de ces deux molécules, les paramètres pharmacocinétiques de
l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil à l’état d’équilibre n’ont pas été modifiés par rapport à ceux
obtenus avec les agents utilisés séparément.
Des études in vitro et des études d’interactions pharmacocinétiques ont montré que le potentiel
d’interactions médiées par le CYP450 impliquant l’emtricitabine ou le ténofovir disoproxil et d’autres
médicaments est faible.
Utilisation concomitante non recommandée
Truvada ne doit pas être co-administré avec d’autres médicaments contenant de l’emtricitabine, du
ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide ou d’autres analogues de la cytidine tels que la
lamivudine (voir rubrique 4.4). Truvada ne doit pas être co-administré avec l’adéfovir dipivoxil.
11
Didanosine : La co-administration de Truvada avec la didanosine n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.4 et tableau 2).
Médicaments éliminés par voie rénale : L’emtricitabine et le ténofovir étant principalement éliminés
par les reins, la co-administration de Truvada avec des médicaments diminuant la fonction rénale ou
entrant en compétition pour la sécrétion tubulaire active (le cidofovir, par ex.) peut accroître la
concentration sérique de l’emtricitabine, du ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.
L’utilisation de Truvada doit être évitée en cas d’utilisation concomitante ou récente d’un médicament
néphrotoxique. Il peut s’agir par exemple, mais pas exclusivement, d’aminosides, d’amphotéricine B,
de foscarnet, de ganciclovir, de pentamidine, de vancomycine, de cidofovir ou d’interleukine-2 (voir
rubrique 4.4).
Autres interactions
Les interactions entre Truvada ou ses composants individuels et d’autres médicaments sont listées
dans le tableau 2 ci-dessous (« ↑ » représente une augmentation, « ↓ » une diminution, « ↔ »
l’absence de changement, « b.i.d. » signifie deux fois par jour et « q.d. » une fois par jour). S’ils sont
disponibles, les intervalles de confiance à 90 % sont indiqués entre parenthèses.
Tableau 2 : Interactions entre Truvada ou ses composants individuels et d’autres médicaments
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance à 90 % si disponibles
(mécanisme)
Recommandation
concernant la co-
administration
avec Truvada
(emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux
Inhibiteurs de protéase
Atazanavir/Ritonavir/Ténofovir
disoproxil
(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg
q.d.)
Atazanavir :
ASC : ↓ 25 % (↓ 42 à ↓ 3)
C
max
: ↓ 28 % (↓ 50 à ↑ 5)
C
min
: ↓ 26 % (↓ 46 à ↑ 10)
Ténofovir :
ASC : ↑ 37 %
C
max
: ↑ 34 %
C
min
: ↑ 29 %
Aucune adaptation de la
posologie n’est
recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets
indésirables du ténofovir,
dont les troubles rénaux. La
fonction rénale doit être
étroitement surveillée
(voir rubrique 4.4).
Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
Darunavir/Ritonavir/Ténofovir
disoproxil
(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg
q.d.)
Darunavir :
ASC : ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 22 %
C
min
: ↑ 37 %
Aucune adaptation de la
posologie n’est
recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets
indésirables du ténofovir,
dont les troubles rénaux. La
fonction rénale doit être
étroitement surveillée
(voir rubrique 4.4).
Darunavir/Ritonavir/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
12
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance à 90 % si disponibles
(mécanisme)
Recommandation
concernant la co-
administration
avec Truvada
(emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Lopinavir/Ritonavir/Ténofovir
disoproxil
(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg
q.d.)
Lopinavir/Ritonavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 32 % (↑ 25 à ↑ 38)
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 51 % (↑ 37 à ↑ 66)
Aucune adaptation de la
posologie n’est
recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets
indésirables du ténofovir,
dont les troubles rénaux. La
fonction rénale doit être
étroitement surveillée
(voir rubrique 4.4).
Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
INTI
Didanosine/Ténofovir disoproxil
La co-administration du ténofovir
disoproxil avec la didanosine a entraîné
une augmentation de 40 à 60 % de
l’exposition systémique de la didanosine.
La co-administration de
Truvada avec la didanosine
n’est pas recommandée (voir
rubrique 4.4).
Une exposition systémique
accrue à la didanosine peut
augmenter le risque d’effets
indésirables liés à la
didanosine. Dans de rares
cas, des pancréatites et des
acidoses lactiques, parfois
fatales, ont été rapportées.
La co-administration du
ténofovir disoproxil avec la
didanosine à une dose de
400 mg par jour a été
associée à une baisse
significative du taux de
CD4, pouvant être due à une
interaction intracellulaire
ayant pour effet d’augmenter
les taux de didanosine
phosphorylée (c’est-à-dire
active). Dans plusieurs
associations testées pour le
traitement de l’infection par
le VIH-1, la
co-administration d’un plus
faible dosage de didanosine
(250 mg) avec le ténofovir
disoproxil a été associée à
des taux élevés d’échec
virologique.
Didanosine/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
Lamivudine/Ténofovir disoproxil
ASC : ↓ 3 % (↓ 8 % à ↑ 15)
C
max
: ↓ 24 % (↓ 44 à ↓ 12)
C
min
: NC
Ténofovir :
ASC : ↓ 4 % (↓ 15 à ↑ 8)
C
max
: ↑ 102 % (↓ 96 à ↑ 108)
La lamivudine et le Truvada
ne doivent pas être co-
administrés (voir
rubrique 4.4).
13
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance à 90 % si disponibles
(mécanisme)
Recommandation
concernant la co-
administration
avec Truvada
(emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Éfavirenz/Ténofovir disoproxil
ASC : ↓ 4 % (↓ 7 à ↓ 1)
C
max
: ↓ 4 % (↓ 9 à ↑ 2)
C
min
: NC
Ténofovir :
ASC : ↓ 1 % (↓ 8 à ↑ 6)
C
max
: ↑ 7 % (↓ 6 à ↑ 22)
Aucune adaptation de la
posologie de l’éfavirenz
n’est nécessaire.
ANTI-INFECTIEUX
Agents antiviraux contre le virus de l’hépatite B (VHB)
Adéfovir dipivoxil/Ténofovir
disoproxil
ASC : ↓ 11 % (↓ 14 à ↓ 7)
C
max
: ↓ 7 % (↓ 13 à ↓ 0)
C
min
: NC
Ténofovir :
ASC : ↓ 2 % (↓ 5 à ↑ 0)
C
max
: ↓ 1 % (↓ 7 à ↑ 6)
L’adéfovir dipivoxil et
Truvada ne doivent pas être
co-administrés (voir
rubrique 4.4).
Agents antiviraux contre le virus de l’hépatite C (VHC)
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Atazanavir/Ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
1
Lédipasvir :
ASC : ↑ 96 % (↑ 74 à ↑ 121)
C
max
: ↑ 68 % (↑ 54 à ↑ 84)
C
min
: ↑ 118 % (↑ 91 à ↑ 150)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 42 % (↑ 34 à ↑ 49)
Atazanavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 63 % (↑ 45 à ↑ 84)
Ritonavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 45 % (↑ 27 à ↑ 64)
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 47 % (↑ 37 à ↑ 58)
C
min
: ↑ 47 % (↑ 38 à ↑ 57)
L’augmentation des
concentrations plasmatiques
de ténofovir résultant de la
co-administration de
ténofovir disoproxil, de
lédipasvir/sofosbuvir et
d’atazanavir/ritonavir peut
augmenter les effets
indésirables associés au
ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux.
La sécurité d’emploi du
ténofovir disoproxil utilisé
avec lédipasvir/sofosbuvir et
un potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a
pas été établie.
Cette association doit être
utilisée avec précaution, en
assurant une surveillance
fréquente de la fonction
rénale, lorsqu’il n’existe
aucune autre alternative
thérapeutique (voir
rubrique 4.4).
14
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance à 90 % si disponibles
(mécanisme)
Recommandation
concernant la co-
administration
avec Truvada
(emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Darunavir/Ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
1
Lédipasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Sofosbuvir :
ASC : ↓ 27 % (↓ 35 à ↓ 18)
C
max
: ↓ 37 % (↓ 48 à ↓ 25)
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Darunavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ritonavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 48 % (↑ 34 à ↑ 63)
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 50 % (↑ 42 à ↑ 59)
C
max
: ↑ 64 % (↑ 54 à ↑ 74)
C
min
: ↑ 59 % (↑ 49 à ↑ 70)
L’augmentation des
concentrations plasmatiques
de ténofovir résultant de la
co-administration de
ténofovir disoproxil, de
lédipasvir/sofosbuvir et de
darunavir/ritonavir peut
augmenter les effets
indésirables associés au
ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux.
La sécurité d’emploi du
ténofovir disoproxil utilisé
avec lédipasvir/sofosbuvir et
un potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a
pas été établie.
Cette association doit être
utilisée avec précaution, en
assurant une surveillance
fréquente de la fonction
rénale, lorsqu’il n’existe
aucune autre alternative
thérapeutique (voir
rubrique 4.4).
15
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance à 90 % si disponibles
(mécanisme)
Recommandation
concernant la co-
administration
avec Truvada
(emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Lédipasvir :
ASC : ↓ 34 % (↓ 41 à ↓ 25)
C
max
: ↓ 34 % (↓ 41 à ↑ 25)
C
min
: ↓ 34 % (↓ 43 à ↑ 24)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Éfavirenz :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 98 % (↑ 77 à ↑ 123)
C
max
: ↑ 79 % (↑ 56 à ↑ 104)
C
min
: ↑ 163 % (↑ 137 à ↑ 197)
Aucune adaptation de la
posologie n’est
recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets
indésirables associés au
ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux.
La fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Emtricitabine/Rilpivirine/
Ténofovir disoproxil
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
Lédipasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Rilpivirine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 40 % (↑ 31 à ↑ 50)
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 91 % (↑ 74 à ↑ 110)
Aucune adaptation de la
posologie n’est
recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets
indésirables associés au
ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux.
La fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
16
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance à 90 % si disponibles
(mécanisme)
Recommandation
concernant la co-
administration
avec Truvada
(emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) + Dolutégravir
(50 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2 :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Lédipasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Dolutégravir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 65 % (↑ 59 à ↑ 71)
C
max
: ↑ 61 % (↑ 51 à ↑ 72)
C
min
: ↑ 115 % (↑ 105 à ↑ 126)
Aucune adaptation de la
posologie n’est
recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets
indésirables associés au
ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux.
La fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
17
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance à 90 % si disponibles
(mécanisme)
Recommandation
concernant la co-
administration
avec Truvada
(emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Atazanavir/Ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 42 % (↑ 37 à ↑ 49)
Velpatasvir :
ASC : ↑ 142 % (↑ 123 à ↑ 164)
C
max
: ↑ 55 % (↑ 41 à ↑ 71)
C
min
: ↑ 301 % (↑ 257 à ↑ 350)
Atazanavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 39 % (↑ 20 à ↑ 61)
Ritonavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 29 % (↑ 15 à ↑ 44)
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir:
ASC : ↔
C
max
: ↑ 55 % (↑ 43 à ↑ 68)
C
min
: ↑ 39 % (↑ 31 à ↑ 48)
L’augmentation des
concentrations plasmatiques
de ténofovir résultant de la
co-administration de
ténofovir disoproxil, de
sofosbuvir/velpatasvir et
d’atazanavir/ritonavir peut
augmenter les effets
indésirables associés au
ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux.
La sécurité d’emploi du
ténofovir disoproxil utilisé
avec sofosbuvir/velpatasvir
et un potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a
pas été établie.
Cette association doit être
utilisée avec précaution, en
assurant une surveillance
fréquente de la fonction
rénale (voir rubrique 4.4).
18
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance à 90 % si disponibles
(mécanisme)
Recommandation
concernant la co-
administration
avec Truvada
(emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Darunavir/Ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↓ 28 % (↓ 34 à ↓ 20)
C
max
: ↓ 38 % (↓ 46 à ↓ 29)
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↓ 24 % (↓ 35 à ↓ 11)
C
min
: ↔
Darunavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ritonavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 39 % (↑ 33 à ↑ 44)
C
max
: ↑ 55 % (↑ 45 à ↑ 66)
C
min
: ↑ 52 % (↑ 45 à ↑ 59)
L’augmentation des
concentrations plasmatiques
de ténofovir résultant de la
co-administration de
ténofovir disoproxil, de
sofosbuvir/velpatasvir et de
darunavir/ritonavir peut
augmenter les effets
indésirables associés au
ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux.
La sécurité d’emploi du
ténofovir disoproxil utilisé
avec sofosbuvir/velpatasvir
et un potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a
pas été établie.
Cette association doit être
utilisée avec précaution, en
assurant une surveillance
fréquente de la fonction
rénale (voir rubrique 4.4).
19
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance à 90 % si disponibles
(mécanisme)
Recommandation
concernant la co-
administration
avec Truvada
(emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Lopinavir/Ritonavir
(800 mg/200 mg q.d.) +
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↓ 29 % (↓ 36 à ↓ 22)
C
max
: ↓ 41 % (↓ 51 à ↓ 29)
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↓ 30 % (↓ 41 à ↓ 17)
C
min
: ↑ 63 % (↑ 43 à ↑ 85)
Lopinavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ritonavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 42 % (↑ 27 à ↑ 57)
C
min
: ↔
L’augmentation des
concentrations plasmatiques
de ténofovir résultant de la
co-administration de
ténofovir disoproxil, de
sofosbuvir/velpatasvir et de
lopinavir/ritonavir peut
augmenter les effets
indésirables associés au
ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux.
La sécurité d’emploi du
ténofovir disoproxil utilisé
avec sofosbuvir/velpatasvir
et un potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a
pas été établie.
Cette association doit être
utilisée avec précaution, en
assurant une surveillance
fréquente de la fonction
rénale (voir rubrique 4.4).
20
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance à 90 % si disponibles
(mécanisme)
Recommandation
concernant la co-
administration
avec Truvada
(emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Raltégravir
(400 mg b.i.d) +
Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Raltégravir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↓ 21 % (↓ 58 à ↑ 48)
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 40 % (↑ 34 à ↑ 45)
C
max
: ↑ 46 % (↑ 39 à ↑ 54)
C
min
: ↑ 70 % (↑ 61 à ↑ 79)
Aucune adaptation de la
posologie n’est
recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets
indésirables associés au
ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux.
La fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 38 % (↑ 14 à ↑ 67)
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir :
ASC : ↓ 53 % (↓ 61 à ↓ 43)
C
max
: ↓ 47 % (↓ 57 à ↓ 36)
C
min
: ↓ 57 % (↓ 64 à ↓ 48)
Éfavirenz :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 81 % (↑ 68 à ↑ 94)
C
max
: ↑ 77 % (↑ 53 à ↑ 104)
C
min
: ↑ 121 % (↑ 100 à ↑ 143)
L’administration
concomitante de
sofosbuvir/velpatasvir et
d’éfavirenz pourrait
diminuer la concentration
plasmatique de velpatasvir.
La co-administration de
sofosbuvir/velpatasvir avec
des associations contenant
de l’éfavirenz n’est pas
recommandée.
21
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance à 90 % si disponibles
(mécanisme)
Recommandation
concernant la co-
administration
avec Truvada
(emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Emtricitabine/Rilpivirine/Ténofovir
disoproxil
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Rilpivirine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 40 % (↑ 34 à ↑ 46)
C
max
: ↑ 44 % (↑ 33 à ↑ 55)
C
min
: ↑ 84 % (↑ 76 à ↑ 92)
Aucune adaptation de la
posologie n’est
recommandée. L’exposition
accrue au ténofovir pourrait
potentialiser les effets
indésirables associés au
ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux.
La fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
22
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance à 90 % si disponibles
(mécanisme)
Recommandation
concernant la co-
administration
avec Truvada
(emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Sofosbuvir/Velpatasvir/
Voxilaprévir (400 mg/100 mg/
100 mg+100 mg q.d.)
3
+ Darunavir
(800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg
q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↓ 30 %
C
min
: NA
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: NA
Velpatasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Voxilaprévir :
ASC : ↑ 143 %
C
max
: ↑ 72 %
C
min
: ↑ 300 %
Darunavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↓ 34 %
Ritonavir :
ASC : ↑ 45 %
C
max
: ↑ 60 %
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 39 %
C
max
: ↑ 48 %
C
min
: ↑ 47 %
L’augmentation des
concentrations plasmatiques
de ténofovir résultant de la
co-administration de
ténofovir disoproxil, de
sofosbuvir/velpatasvir/voxila
prévir et de
darunavir/ritonavir peut
augmenter les effets
indésirables associés au
ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux.
La sécurité d’emploi du
ténofovir disoproxil utilisé
avec
sofosbuvir/velpatasvir/voxila
prévir et un potentialisateur
pharmacocinétique (p. ex.,
ritonavir ou cobicistat) n’a
pas été établie.
Cette association doit être
utilisée avec précaution, en
assurant une surveillance
fréquente de la fonction
rénale (voir rubrique 4.4).
23
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance à 90 % si disponibles
(mécanisme)
Recommandation
concernant la co-
administration
avec Truvada
(emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
Sofosbuvir
(400 mg q.d.) +
Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↓ 19 % (↓ 40 à ↑ 10)
GS-331007
2
:
ASC : ↔
C
max
: ↓ 23 % (↓ 30 à ↑ 16)
Éfavirenz :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 25 % (↑ 8 à ↑ 45)
C
min
: ↔
Aucune adaptation de la
posologie n’est nécessaire.
Ribavirine/Ténofovir disoproxil
ASC : ↑ 26 % (↑ 20 à ↑ 32)
C
max
: ↓ 5 % (↓ 11 à ↑ 1)
Aucune adaptation de la
posologie de la ribavirine
n’est nécessaire.
Agents antiviraux contre le virus de l’herpès
Famciclovir/Emtricitabine
ASC : ↓ 9 % (↓ 16 à ↓ 1)
C
max
: ↓ 7 % (↓ 22 à ↑ 11)
C
min
: NC
Emtricitabine :
ASC : ↓ 7 % (↓ 13 à ↓ 1)
C
max
: ↓ 11 % (↓ 20 à ↑ 1)
Aucune adaptation de la
posologie du famciclovir
n’est nécessaire.
Antimycobactériens
Rifampicine/Ténofovir disoproxil
ASC : ↓ 12 % (↓ 16 à ↓ 8)
C
max
: ↓ 16 % (↓ 22 à ↓ 10)
Aucune adaptation de la
posologie n’est nécessaire.
CONTRACEPTIFS ORAUX
Norgestimate/Éthinylestradiol/
Ténofovir disoproxil
ASC : ↓ 4 % (↓ 32 à ↑ 34)
C
max
: ↓ 5 % (↓ 27 à ↑ 24)
C
min
: NC
Éthinylestradiol :
ASC : ↓ 4 % (↓ 9 à ↑ 0)
C
max
: ↓ 6 % (↓ 13 à ↑ 0)
Aucune adaptation de la
posologie du
norgestimate/éthinylestradiol
n’est nécessaire.
24
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur les concentrations
de médicament
Pourcentage moyen de variation
de l’ASC, la C
max
, la C
min
avec intervalles
de confiance à 90 % si disponibles
(mécanisme)
Recommandation
concernant la co-
administration
avec Truvada
(emtricitabine 200 mg,
ténofovir disoproxil 245 mg)
IMMUNOSUPPRESSEURS
Tacrolimus/Ténofovir
disoproxil/Emtricitabine
ASC : ↑ 4 % (↓ 3 à ↑ 11)
C
max
: ↑ 3 % (↓ 3 à ↑ 9)
C
min
: NC
Emtricitabine :
ASC : ↓ 5 % (↓ 9 à ↓ 1)
C
max
: ↓ 11 % (↓ 17 à ↓ 5)
C
min
: NC
Ténofovir :
ASC : ↑ 6 % (↓ 1 à ↑ 13)
C
max
: ↑13 % (↑ 1 à ↑ 27)
Aucune adaptation de la
posologie du tacrolimus
n’est nécessaire.
ANTALGIQUES OPIOÏDES
Méthadone/Ténofovir disoproxil
ASC : ↑ 5 % (↓ 2 à ↑ 13)
C
max
: ↑ 5 % (↓ 3 à ↑ 14)
Aucune adaptation de la
posologie de la méthadone
n’est nécessaire.
NC = non calculée.
NA = non applicable.
1
Données obtenues après co-administration avec lédipasvir/sofosbuvir. Une administration espacée (12 heures d’intervalle) a
donné des résultats similaires.
2
Principal métabolite circulant du sofosbuvir.
3
Étude menée avec 100 mg de voxilaprévir supplémentaires afin d’obtenir des expositions au voxilaprévir attendues chez les
patients infectés par le VHC.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 grossesses) n'a mis en évidence
aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé à l’emtricitabine et au
ténofovir disoproxil. Les études effectuées chez l’animal sur l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil
n’ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par conséquent, la
prescription de Truvada peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.
Allaitement
Il a été montré que l’emtricitabine et le ténofovir sont excrétés dans le lait maternel. Il n’existe pas de
données suffisantes sur les effets de l’emtricitabine et du ténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons.
Par conséquent, Truvada ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
Afin d’éviter la transmission du virus au nourrisson, il est déconseillé aux femmes vivant avec le VIH
d’allaiter leur nourrisson.
Fertilité
Aucune donnée relative à l’effet de Truvada sur la fertilité chez l’être humain n’est actuellement
disponible. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères de
l’emtricitabine ou du ténofovir disoproxil sur la fertilité.
25
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Les
sujets doivent toutefois être informés que des vertiges ont été rapportés au cours de traitements par
l’emtricitabine ou le ténofovir disoproxil.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
Infection par le VIH-1 : Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au
traitement par l’emtricitabine et/ou le ténofovir disoproxil a été considérée comme possible ou
probable étaient des nausées (12 %) et des diarrhées (7 %) dans une étude clinique randomisée ouverte
réalisée chez des adultes (GS-01-934, voir rubrique 5.1). Dans cette étude, le profil de sécurité
d’emploi de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil était comparable à celui qui a été observé
lorsque chaque produit était administré avec d’autres agents antirétroviraux.
Prophylaxie pré-exposition : Aucun nouvel effet indésirable lié à Truvada n’a été identifié dans les
deux études randomisées contrôlées versus placebo (iPrEX, Partners PrEP) au cours
desquelles 2 830 adultes non infectés par le VIH-1 ont reçu du Truvada une fois par jour en
prophylaxie pré-exposition. Les patients ont été suivis pendant une durée médiane de 71 semaines et
de 87 semaines respectivement. L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans le bras Truvada
de l’étude iPrEX a été les céphalées (1 %).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables dont la relation au traitement par les composants de Truvada a été considérée
comme au moins possible, lors des études cliniques et depuis leur commercialisation chez les patients
infectés par le VIH-1 sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous par classe d’organe et en fréquence.
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre
décroissant de gravité. On distingue les effets indésirables très fréquents (cas rapportés ≥ 1/10),
fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ou rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000).
Tableau 3 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés aux composants individuels de
Truvada sur la base de l’expérience acquise dans les études cliniques et depuis la
commercialisation
Fréquence
Emtricitabine
Ténofovir disoproxil
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Fréquent :
neutropénie
Peu fréquent :
anémie
2
Affections du système immunitaire :
Fréquent :
réaction allergique
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Très fréquent :
hypophosphatémie
1
Fréquent :
hyperglycémie, hypertriglycéridémie
Peu fréquent :
hypokaliémie
1
Rare :
acidose lactique
Affections psychiatriques :
Fréquent :
insomnie, rêves anormaux
Troubles du système nerveux :
Très fréquent :
céphalées
vertiges
Fréquent :
vertiges
céphalées
26
Fréquence
Emtricitabine
Ténofovir disoproxil
Affections gastro-intestinales :
Très fréquent :
diarrhée, nausées
diarrhée, vomissements, nausées
Fréquent :
élévation de l’amylase, y compris de
l’amylase pancréatique, élévation des
lipases sériques, vomissements,
douleurs abdominales, dyspepsie
douleurs abdominales, distension
abdominale, flatulences
Peu fréquent :
pancréatite
Affections hépatobiliaires :
Fréquent :
augmentation du taux sérique d’ASAT
et/ou augmentation du taux sérique
d’ALAT, hyperbilirubinémie
augmentation des transaminases
Rare :
stéatose hépatique, hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Très fréquent :
rash
Fréquent :
éruption vésiculo-bulleuse,
éruption pustuleuse, éruption
maculopapuleuse, rash, prurit,
urticaire, dyschromie cutanée
(augmentation de la pigmentation)
2
Peu fréquent :
angiœdème
3
Rare :
angiœdème
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Très fréquent :
élévation de la créatine kinase
Fréquent :
diminution de la densité minérale
osseuse
Peu fréquent :
rhabdomyolyse
1
, faiblesse musculaire
1
Rare :
ostéomalacie (se manifestant par des
douleurs osseuses et pouvant dans de
rares cas favoriser la survenue de
fractures)
1,3
, myopathie
1
Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent :
augmentation de la créatinine,
protéinurie, tubulopathie rénale
proximale, y compris syndrome
de Fanconi
Rare :
insuffisance rénale (aiguë et chronique),
nécrose tubulaire aiguë, néphrite (y
compris néphrite interstitielle aiguë)
3
,
diabète insipide néphrogénique
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Très fréquent :
asthénie
Fréquent :
douleur, asthénie
1
Cet effet indésirable peut survenir à la suite d’une tubulopathie rénale proximale. En dehors de cette situation, il n’est pas
considéré comme étant associé de manière causale au ténofovir disoproxil.
2
Les anémies ont été fréquentes et les dyschromies cutanées (augmentation de la pigmentation) ont été très fréquentes lors de
l’administration d’emtricitabine à des patients pédiatriques.
3
Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation mais n’a pas été
observé lors des études cliniques randomisées contrôlées chez des adultes ou des études cliniques chez des patients
pédiatriques infectés par le VIH menées sur l’emtricitabine, ni lors des études cliniques randomisées contrôlées menées sur le
ténofovir disoproxil ou dans le cadre du programme d’accès étendu au ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été
estimée d’après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l’emtricitabine lors des études cliniques
randomisées contrôlées (n = 1 563) ou au ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le
cadre du programme d’accès étendu (n = 7 319).
Description de certains effets indésirables particuliers
Insuffisance rénale : Truvada pouvant engendrer une atteinte rénale, il est recommandé de surveiller la
fonction rénale (voir rubrique 4.4). La tubulopathie rénale proximale s’est généralement résolue ou
améliorée après l’arrêt du ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients infectés par le
VIH-1, la diminution de la clairance de la créatinine ne s’est pas totalement résolue malgré l’arrêt du
ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d’insuffisance rénale (comme les patients
27
présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux
recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus
élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l’arrêt du ténofovir disoproxil (voir
rubrique 4.4).
Acidose lactique : Des cas d’acidose lactique ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil seul ou en
association avec d’autres antirétroviraux. Les patients présentant des facteurs de risque, tels qu’une
maladie hépatique décompensée, ou les patients recevant un traitement concomitant connu pour
induire une acidose lactique ont un risque accru de présenter une acidose lactique sévère, pouvant être
fatale, pendant le traitement par ténofovir disoproxil.
Paramètres métaboliques : Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de
glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit
immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux,
une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se
produire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont
également été rapportées; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements
peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose : Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant
des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par
association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir
rubrique 4.4).
Population pédiatrique
L’évaluation des effets indésirables associés à l’emtricitabine est basée sur les résultats de trois études
pédiatriques (n = 169) réalisées chez des patients pédiatriques infectés par le VIH âgés de 4 mois à
18 ans traités par l’emtricitabine en association avec d’autres agents antirétroviraux, naïfs de tout
traitement (n = 123) ou ayant reçu un traitement antérieur (n = 46). En plus des effets indésirables
observés chez les adultes, une anémie (9,5 %) et une dyschromie cutanée (31,8 %) ont été observées
plus fréquemment dans les études cliniques réalisées chez les patients pédiatriques que chez les adultes
(voir rubrique 4.8, Tableau récapitulatif des effets indésirables).
L’évaluation des effets indésirables associés au ténofovir disoproxil est basée sur deux études
randomisées (études GS-US-104-0321 et GS-US-104-0352) réalisées chez 184 patients pédiatriques
(âgés de 2 à 18 ans) infectés par le VIH-1, ayant reçu pendant 48 semaines en association avec
d’autres antirétroviraux, un traitement comprenant le ténofovir disoproxil (n = 93) ou un
placebo/comparateur actif (n = 91) (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables observés chez les
patients pédiatriques ayant reçu le traitement par le ténofovir disoproxil étaient comparables à ceux
observés dans les études cliniques avec le ténofovir disoproxil chez l’adulte (voir rubriques 4.8,
Tableau récapitulatif des effets indésirables, et 5.1).
Des diminutions de la DMO ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez les adolescents
infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à moins de 18 ans), les Z-scores de la DMO observés chez les sujets
ayant reçu du ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les sujets ayant reçu un
placebo. Chez les enfants infectés par le VIH-1 (âgés de 2 à 15 ans), les Z-scores de la DMO observés
chez les sujets dont le traitement a été changé pour le ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux
observés chez les sujets qui ont poursuivi leur traitement par stavudine ou zidovudine (voir
rubriques 4.4 et 5.1).
Dans l’étude GS-US-104-0352, 89 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 avec un âge médian de
7 ans (intervalle : 2 à 15 ans) ont été exposés au ténofovir disoproxil pendant une durée médiane de
331 semaines. Huit des 89 patients (9,0 %) ont arrêté le médicament de l’étude en raison d’événements
indésirables rénaux. Cinq patients (5,6 %) ont présenté des analyses biologiques cliniquement
28
évocatrices d’une tubulopathie rénale proximale, 4 d’entre eux ont arrêté le traitement par le ténofovir
disoproxil. Sept patients ont présenté des valeurs du débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé
comprises entre 70 et 90 ml/min/1,73 m
2
. Parmi eux, 3 patients ont présenté une diminution
cliniquement significative du DFG estimé au cours du traitement qui s’est améliorée après l’arrêt du
traitement par le ténofovir disoproxil.
Autres populations particulières
Sujets présentant une insuffisance rénale : Le ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité
rénale, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale chez les adultes présentant une
insuffisance rénale recevant du Truvada (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). L’utilisation de Truvada n’est
pas recommandée chez les sujets âgés de moins de 18 ans présentant une insuffisance rénale
(voir rubriques 4.2 et 4.4).
Patients VIH co-infectés par le VHB ou le VHC : Le profil des effets indésirables de l’emtricitabine et
du ténofovir disoproxil chez un nombre limité de patients VIH co-infectés par le VHB (n = 13) ou le
VHC (n = 26) dans l’étude GS-01-934 était comparable à celui observé chez les patients infectés par le
VIH sans co-infection. Toutefois, comme attendu pour cette catégorie de patients, les élévations des
taux d’ASAT et d’ALAT ont été plus fréquentes que dans la population générale infectée par le VIH.
Exacerbation de l’hépatite après l’arrêt du traitement : Chez les patients infectés par le VHB, des
manifestations cliniques et biologiques de l’hépatite ont été observées après l’arrêt du traitement (voir
rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
En cas de surdosage, le sujet devra être surveillé pour rechercher d’éventuels signes de toxicité (voir
rubrique 4.8) et un traitement symptomatique adapté devra au besoin être mis en œuvre.
On peut éliminer jusqu’à 30 % de la dose d’emtricitabine et environ 10% de la dose de ténofovir par
hémodialyse. On ignore si l’emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; antiviraux pour le traitement de
l’infection par le VIH, association de substances. Code ATC : J05AR03.
Mécanisme d’action
L’emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le ténofovir disoproxil est converti
in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide), analogue de l’adénosine
monophosphate. L’emtricitabine et le ténofovir sont tous deux dotés d’une activité spécifique sur le
virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et sur le virus de l’hépatite B.
L’emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former
respectivement l’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont montré
que l’emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leur association au
sein des cellules. L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon
29
compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l’arrêt de l’élongation de la chaîne
d’ADN.
L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des ADN
polymérases de mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n’a été observé in vitro et
in vivo.
Activité antivirale in vitro
Une activité antivirale synergique a été observée avec l’association de l’emtricitabine et du ténofovir
in vitro. Des effets additifs à synergiques ont été observés lors d’études ayant associé l’emtricitabine
ou le ténofovir à des inhibiteurs de protéase, et à des inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques
de la transcriptase inverse du VIH.
Résistance
In vitro : Une résistance a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 à la suite
de la survenue de la mutation M184V/I lors d’un traitement par emtricitabine ou de la mutation K65R
lors d’un traitement par ténofovir. Les virus résistants à l’emtricitabine porteurs de la mutation
M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la
didanosine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine. La mutation K65R peut également être
sélectionnée par l’abacavir ou la didanosine ; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces
agents et à la lamivudine, à l’emtricitabine et au ténofovir. Le ténofovir disoproxil ne doit pas être
administré chez les patients infectés par une souche de VIH-1 porteuse de la mutation K65R. Par
ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir,
celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l’abacavir, à
l’emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine. Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins
3 résistances associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenant les mutations M41L ou
L210W de la transcriptase inverse, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par le ténofovir
disoproxil.
In vivo - traitement du VIH-1 : Au cours d’une étude clinique, en ouvert, randomisée (GS-01-934)
portant sur des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, un génotypage a été effectué sur des
isolats plasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant un ARN-VIH-1 supérieur à
400 copies/ml confirmé aux semaines 48, 96 ou 144, ou au moment de l’arrêt du médicament en cas
de sortie d’étude précoce. Au cours des 144 semaines :
• La mutation M184V/I est survenue dans 2 isolats sur 19 (10,5 %) analysés provenant de patients
du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil/éfavirenz, et dans 10 isolats sur 29 (34,5 %)
analysés provenant du groupe lamivudine/zidovudine/éfavirenz (p < 0,05, test exact de Fisher
comparant le groupe emtricitabine+ténofovir disoproxil au groupe lamivudine/zidovudine parmi
tous les patients).
• Aucun des virus analysés ne contenait les mutations K65R ou K70E.
• Une résistance génotypique à l’éfavirenz, de façon prédominante la mutation K103N, s’est
développée chez les virus de 13 patients sur 19 (68 %) du groupe emtricitabine/ténofovir
disoproxil/éfavirenz, et chez les virus de 21 patients sur 29 (72 %) du groupe de comparaison.
In vivo – prophylaxie pré-exposition : Des échantillons de plasma de sujets non infectés par le VIH-1
provenant des deux études cliniques, iPrEX et Partners PrEP, ont été analysés pour 4 variants du
VIH-1 présentant des substitutions d’acides aminés (c’est-à-dire, K65R, K70E, M184V et M184I) qui
peuvent potentiellement conférer une résistance au ténofovir ou à l’emtricitabine. Dans l’étude
clinique iPrEX, aucun variant du VIH-1 exprimant K65R, K70E, M184V ou M184I n’a été détecté au
moment de la séroconversion chez les sujets qui ont été infectés par le VIH-1 après leur inclusion dans
l’étude. Chez 3 des 10 sujets qui présentaient une infection aiguë par le VIH au moment de l’inclusion
dans l’étude, les mutations M184I et M184V du VIH ont été détectées chez les 2 sujets du bras
Truvada et chez 1 des 8 sujets du bras placebo.
30
Dans l’étude clinique Partners PrEP, aucun variant du VIH-1 exprimant K65R, K70E, M184V ou
M184I n’a été détecté au moment de la séroconversion chez les sujets qui ont été infectés par le VIH-1
au cours de l’étude. Chez 2 des 14 sujets qui présentaient une infection aiguë par le VIH lors de
l’inclusion dans l’étude, la mutation K65R du VIH a été détectée chez 1 sujet sur 5 dans le bras
ténofovir disoproxil 245 mg et la mutation M184V du VIH (associée à une résistance à
l’emtricitabine) a été détectée chez 1 sujet sur 3 dans le bras Truvada.
Données cliniques
Traitement de l’infection par le VIH-1 : Au cours d’une étude clinique, en ouvert, randomisée
(GS-01-934), des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont été
traités soit selon un schéma posologique en une prise par jour par l’emtricitabine, le ténofovir
disoproxil et l’éfavirenz (n = 255), soit par une combinaison fixe de lamivudine et de zidovudine
administrée deux fois par jour, et d’éfavirenz une fois par jour (n = 254). Les patients du groupe
emtricitabine et ténofovir disoproxil ont reçu du Truvada et de l’éfavirenz de la semaine 96 à la
semaine 144. Lors de l’entrée dans l’étude, les groupes randomisés présentaient des charges virales
médianes d’ARN-VIH-1 comparables (5,02 et 5,00 log
10
copies/ml) et des taux de CD4 comparables
(233 et 241 cellules/mm
3
). Le critère primaire d’efficacité de cette étude était l’obtention et le maintien
de la charge virale d’ARN-VIH-1 < 400 copies/ml pendant 48 semaines. L’analyse secondaire des
critères d’efficacité sur 144 semaines portait sur la proportion des patients présentant des charges
virales d’ARN-VIH-1 < 400 ou < 50 copies/ml, et la variation du taux de CD4 par rapport à l’entrée
dans l’étude.
Les données du critère primaire à 48 semaines ont montré une efficacité antivirale supérieure de la
combinaison emtricitabine, ténofovir disoproxil et éfavirenz à celle de la combinaison fixe de
lamivudine et de zidovudine associée à de l’éfavirenz, voir tableau 4. Les données des critères
secondaires à 144 semaines sont aussi présentées dans le tableau 4.
Tableau 4 : Données d’efficacité à 48 et 144 semaines issues de l’étude GS-01-934, où des
patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu de l’emtricitabine,
du ténofovir disoproxil et de l’éfavirenz
GS-01-934
Traitement pendant 48 semaines
GS-01-934
Traitement pendant 144 semaines
Emtricitabine+
ténofovir
disoproxil+éfavirenz
Lamivudine+
zidovudine+
éfavirenz
Emtricitabine+
ténofovir
disoproxil+éfavirenz*
Lamivudine+
Zidovudine+
éfavirenz
ARN VIH-1
< 400 copies/ml
(TLOVR)
84 % (206/244)
73 % (177/243)
71 % (161/227)
58 % (133/229)
p
0,002**
0,004**
Différence (%) (IC 95 %)
11 % (4% à 19%)
13% (4% à 22%)
ARN VIH-1
< 50 copies/ml (TLOVR)
80 % (194/244)
70% (171/243)
64% (146/227)
56 % (130/231)
p
0,021**
0,082**
Différence (%) (IC 95 %)
9 % (2 % à 17 %)
8 % (-1 % à 17 %)
Variation moyenne de la
numération des
lymphocytes CD4 par
rapport à l’entrée dans
l’étude (cellules/mm
3
)
+190
+158
+312
+271
p
0,002
a
0,089
a
Différence (IC 95 %)
32 (9 à 55)
41 (4 à 79)
* Les patients recevant de l’emtricitabine, du ténofovir disoproxil et de l’éfavirenz ont reçu du Truvada et de l’éfavirenz de
la semaine 96 à 144.
** p basé sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié pour le taux de CD4 à l’entrée dans l’étude
TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (Délai jusqu’à la Perte de la Réponse Virologique)
a : Test Van Elteren
31
Dans une étude clinique randomisée (M02-418), 190 adultes naïfs de tout traitement antirétroviral ont
été traités une fois par jour par l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil en association au
lopinavir/ritonavir administré une fois versus deux fois par jour. À 48 semaines, les proportions de
patients présentant un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/ml étaient de 70 % et 64 % respectivement.
Les variations moyennes de la numération des lymphocytes CD4 par rapport à l’entrée dans l’étude
ont été de +185 et +196 cellules/mm
3
respectivement.
L’expérience clinique limitée chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB suggère que le
traitement par emtricitabine ou ténofovir disoproxil dans le cadre d’une association antirétrovirale
ayant pour objectif le contrôle de l’infection par le VIH résulte en une réduction du taux d’ADN du
VHB (réductions respectives de 3 log
10
et 4 à 5 log
10
) (voir rubrique 4.4).
Prophylaxie pré-exposition : L’étude iPrEX (CO-US-104-0288) a comparé l’administration de
Truvada ou d’un placebo chez 2 499 hommes (ou femmes transgenres) non infectés par le VIH ayant
des relations sexuelles avec des hommes et qui ont été considérés comme présentant un haut risque
d’acquisition du VIH. Les sujets ont été suivis pendant 4 237 personnes-années. Les caractéristiques à
l’inclusion sont résumées dans le tableau 5.
Tableau 5 : Population de l’étude CO-US-104-0288 (iPrEX)
Placebo
(n = 1 248)
Truvada
(n = 1 251)
Âge (années), moyenne (ET)
27 (8,5)
27 (8,6)
Groupe ethnique, N (%)
Noirs/Afro-américains
97 (8)
117 (9)
Blancs
208 (17)
223 (18)
Métis/Autres
878 (70)
849 (68)
Asiatiques
65 (5)
62 (5)
Hispaniques/Latino-américains, N (%)
906 (73)
900 (72)
Facteurs de risque sexuels lors de la sélection
Nombre de partenaires au cours des 12 semaines
précédentes, moyenne (ET)
18 (43)
18 (35)
RARNP au cours des 12 semaines précédentes, N (%)
753 (60)
732 (59)
RARNP avec partenaires VIH+ (ou statut inconnu) au cours des
6 mois précédents, N (%)
1009 (81)
992 (79)
Ayant eu des rapports sexuels tarifés au cours des 6 mois
précédents, N (%)
510 (41)
517 (41)
Partenaire VIH+ connu au cours des 6 mois précédents, N (%)
32 (3)
23 (2)
Séroréactivité pour la syphilis, N (%)
162/1 239 (13)
164/1 240 (13)
Infection sérique par le virus Herpes simplex de type 2, N (%)
430/1 243 (35)
458/1 241 (37)
Leucocyte estérase positive dans les urines, N (%)
22 (2)
23 (2)
RARNP = rapport anal réceptif non protégé
Les incidences de séroconversion pour le VIH dans la population totale de l’étude et dans le
sous-groupe rapportant des rapports anaux réceptifs non protégés sont présentées dans le tableau 6.
L’efficacité a été fortement corrélée à l’observance telle qu’évaluée dans une étude cas-témoins par la
détection des concentrations plasmatiques ou intracellulaires de médicament (tableau 7).
32
Tableau 6 : Efficacité dans l’étude CO-US-104-0288 (iPrEX)
Placebo
Truvada
Valeur
de p
a, b
Analyse ITTm
Séroconversions/N
83/1 217
48/1 224
0,002
Réduction du risque relatif (IC à 95 %)
b
42 % (18 % ; 60 %)
RARNP dans les 12 mois précédant la sélection, analyse ITTm
Séroconversions/N
72/753
34/732
0,0349
Réduction du risque relatif (IC à 95 %)
b
52 % (28 % ; 68 %)
a
Valeurs de p par test du log-rank. Les valeurs de p pour les RARNP se réfèrent à l’hypothèse nulle selon laquelle l’efficacité
différait entre les catégories de sous-groupes (RARNP, non-RARNP).
b
Réduction du risque relatif calculé pour la population ITTm d’après la séroconversion incidente, c.-à-d. survenant après
l’inclusion et jusqu’à la première visite post-traitement (environ 1 mois après la dernière dispensation de médicament de
l’étude).
Tableau 7 : Efficacité et observance dans l’étude CO-US-104-0288 (iPrEX, analyse cas-témoins
appariés)
Cohorte
Médicament
détecté
Médicament
non détecté
Réduction du risque relatif
(IC bilatéral à 95 %)
a
Sujets positifs pour le VIH
4 (8 %)
44 (92 %)
94 % (78 % ; 99 %)
Témoins appariés négatifs pour le VIH
63 (44 %)
81 (56 %)
—
a
Réduction du risque relatif calculé sur la séroconversion incidente (après l’inclusion) à partir de la période de traitement en
double aveugle et jusqu’à la fin de la période de suivi de 8 semaines. Les concentrations plasmatiques ou intracellulaires
détectables de ténofovir disoproxil-DP ont été évaluées uniquement dans les prélèvements des sujets randomisés dans le
groupe Truvada.
L’étude clinique Partners PrEP (CO-US-104-0380) a comparé l’administration du Truvada, du
ténofovir disoproxil 245 mg ou d’un placebo au sein de couples hétérosexuels sérodiscordants chez
4 758 sujets non infectés par le VIH provenant du Kenya et de l’Ouganda. Les sujets ont été suivis
pendant 7 830 personnes-années. Les caractéristiques lors de l’inclusion sont résumées dans le
tableau 8.
Tableau 8 : Population de l’étude CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
Placebo
(n = 1 584)
Ténofovir disoproxil
245 mg
(n = 1 584)
Truvada
(n = 1 579)
Âge (années), médiane (Q1, Q3)
34 (28 ; 40)
33 (28 ; 39)
33 (28 ; 40)
Sexe, N (%)
Hommes
963 (61)
986 (62)
1 013 (64)
Femmes
621 (39)
598 (38)
566 (36)
Caractéristiques principales du couple, N (%) ou médiane (Q1, Q3)
Sujet marié à son/sa partenaire
1 552 (98)
1 543 (97)
1 540 (98)
Nombre d’années de vie commune
7,1 (3,0 ; 14,0)
7,0 (3,0 ; 13,5)
7,1 (3,0 ; 14,0)
Nombre d’années depuis la connaissance
du statut discordant
0,4 (0,1 ; 2,0)
0,5 (0,1 ; 2,0)
0,4 (0,1 ; 2,0)
L’incidence de séroconversion pour le VIH est présentée dans le tableau 9. Le taux de séroconversion
pour le VIH-1 était de 0,24/100 personnes-années d’exposition à Truvada chez les hommes et de
0,95/100 personnes-années d’exposition à Truvada chez les femmes. L’efficacité a été fortement
corrélée à l’observance telle qu’évaluée par la détection des concentrations plasmatiques ou
intracellulaires de médicament et a été plus élevée chez les participants de la sous-étude qui ont reçu
un accompagnement actif en matière d’observance et comme démontré dans le tableau 10.
33
Tableau 9 : Efficacité dans l’étude CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
Placebo
Ténofovir disoproxil
245 mg
Truvada
Séroconversions/N
a
52/1 578
17/1 579
13/1 576
Incidence pour 100 personnes-années (IC à
95 %)
1,99 (1,49 ; 2,62)
0,65 (0,38 ; 1,05)
0,50 (0,27 ; 0,85)
Réduction du risque relatif (IC à 95 %)
—
67 % (44 % ; 81 %)
75 % (55 % ; 87 %)
a
Réduction du risque relatif calculé pour la cohorte ITTm d’après la séroconversion incidente (après l’inclusion). Les
comparaisons des groupes recevant le médicament actif sont faites par rapport au placebo.
Tableau 10 : Efficacité et observance dans l’étude CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
Quantification du
médicament à l’étude
Nombre d’échantillons avec ténofovir
détecté/nombre total (%)
Risque estimé pour la
protection contre le VIH-1 :
Détection versus Pas de détection
du ténofovir
Cas
Cohorte
Réduction du risque
relatif (IC à 95 %)
Valeur de p
Groupe FTC/ténofovir
disoproxil
a
3/12 (25 %) 375/465 (81 %) 90 % (56 % ; 98 %) 0,002
Groupe ténofovir
disoproxil
a
6/17 (35 %) 363/437 (83 %) 86 % (67 % ; 95 %) < 0,001
Sous-étude sur
l’observance
Participants à la sous-étude sur
l’observance
b
Placebo
Ténofovir disoproxil
245 mg +Truvada
Réduction du risque
relatif (IC à 95 %)
Valeur de p
Séroconversions/N
b
14/404 (3,5 %)
0/745 (0 %)
100 % (87 % ; 100 %)
< 0,001
a
« Cas » = séroconvertis pour le VIH ; « Cohorte » = 100 sujets sélectionnés aléatoirement dans chacun des groupes
ténofovir disoproxil 245 mg et Truvada. Les concentrations plasmatiques détectables de ténofovir ont été évaluées
uniquement dans les prélèvements des sujets randomisés au ténofovir disoproxil 245 mg ou à Truvada.
b
Les participants à la sous-étude ont bénéficié d’un accompagnement en matière d’observance, par ex. des visites à domicile
non annoncées et une comptabilisation des comprimés, ainsi qu’un accompagnement pour améliorer l’observance du
traitement à l’étude.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Truvada chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas été établies.
Traitement de l’infection par le VIH-1 dans la population pédiatrique
Aucune étude clinique n’a été réalisée avec Truvada dans la population pédiatrique infectée par le
VIH-1.
La sécurité et l'efficacité de Truvada ont été établies à partir d'études réalisées avec l'emtricitabine et le
ténofovir disoproxil administrés seuls.
Études avec l'emtricitabine
Chez les nourrissons et les enfants âgés de plus de 4 mois, la majorité des patients prenant de
l'emtricitabine ont atteint ou ont maintenu une suppression virologique complète pendant 48 semaines
(89 % ont atteint un taux ≤ 400 copies/ml de l'ARN du VIH 1 et 77 % ont atteint un taux
≤ 50 copies/ml de l'ARN du VIH 1).
Études avec le ténofovir disoproxil
Dans l’étude GS-US-104-0321, 87 patients infectés par le VIH-1 prétraités, âgés de 12 à < 18 ans, ont
reçu pendant 48 semaines soit du ténofovir disoproxil (n = 45) soit un placebo (n = 42), en association
avec un traitement de base optimisé. En raison des limitations de l’étude, le bénéfice du ténofovir
disoproxil par rapport au placebo n’a pas été démontré sur la base des taux plasmatiques d’ARN du
VIH-1 à la semaine 24. Un bénéfice est toutefois attendu chez les adolescents sur la base de
l’extrapolation des données obtenues chez l’adulte et des données pharmacocinétiques comparatives
(voir rubrique 5.2).
34
Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil ou le placebo, le Z-score moyen de densité
minérale osseuse (DMO) était, à l’initiation du traitement, respectivement de -1,004 et -0,809 au
niveau du rachis lombaire et de -0,866 et -0,584 pour l’ensemble du corps. Les variations moyennes
du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase en double-aveugle) étaient de -0,215 et -0,165 au
niveau du rachis lombaire et de -0,254 et -0,179 pour l’ensemble du corps, respectivement pour les
groupes ténofovir disoproxil et placebo. Le taux moyen de gain de DMO était plus faible dans le
groupe ténofovir disoproxil que dans le groupe placebo. A la semaine 48, six adolescents du groupe
ténofovir disoproxil et un adolescent du groupe placebo présentaient une perte significative de DMO
(définie par une perte > 4 %). Parmi les 28 patients recevant un traitement par ténofovir disoproxil
pendant 96 semaines, les Z-scores de DMO ont diminué de -0,341 au niveau du rachis lombaire et
de -0,458 pour l’ensemble du corps.
Dans l’étude GS-US-104-0352, 97 patients prétraités âgés de 2 à < 12 ans présentant une suppression
virale stable avec des protocoles de traitement contenant de la stavudine ou de la zidovudine ont été
randomisés de manière à soit recevoir du ténofovir disoproxil à la place de la stavudine ou de la
zidovudine (n = 48), soit poursuivre le protocole de traitement initial (n = 49) pendant 48 semaines. À
la semaine 48, 83 % des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 92 % des
patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux d’ARN du
VIH-1 < 400 copies/ml. La différence observée en termes de proportion de patients ayant conservé un
ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48 était principalement influencée par le nombre plus
élevé d’arrêts de traitement dans le groupe recevant le ténofovir disoproxil. Lorsque les données
manquantes étaient exclues, 91 % des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et
94% des patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux
d’ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48.
Des diminutions de DMO ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez les patients traités par
le ténofovir disoproxil ou par la stavudine ou la zidovudine, le Z-score moyen de DMO était, à
l’initiation du traitement, respectivement de -1,034 et -0,498 au niveau du rachis lombaire et de -0,471
et -0,386 pour l’ensemble du corps. Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin
de la phase randomisée) étaient de 0,032 et 0,087 au niveau du rachis lombaire et de -0,184 et -0,027
pour l’ensemble du corps, respectivement pour les groupes ténofovir disoproxil et stavudine ou
zidovudine. Le taux moyen de gain de DMO au niveau du rachis lombaire à la semaine 48 était
similaire entre le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et le groupe de traitement par la
stavudine ou la zidovudine. Le gain total pour l’ensemble du corps était plus faible dans le groupe de
traitement par le ténofovir disoproxil que dans le groupe de traitement par la stavudine ou la
zidovudine. À la semaine 48, un patient traité par le ténofovir disoproxil et aucun des patients traités
par la stavudine ou la zidovudine présentait une perte significative (> 4 %) de DMO au niveau du
rachis lombaire. Les Z-scores de DMO ont diminué de -0,012 au niveau du rachis lombaire et
de -0,338 pour l’ensemble du corps chez les 64 patients ayant été traités par le ténofovir disoproxil
pendant 96 semaines. Les Z-scores de DMO n’ont pas été ajustés en fonction de la taille et du poids.
Dans l’étude GS-US-104-0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques (9,0 %) exposés au ténofovir
disoproxil ont arrêté le médicament de l’étude en raison d’événements indésirables rénaux. Cinq
patients (5,6 %) ont présenté des analyses biologiques cliniquement évocatrices d’une tubulopathie
rénale proximale, 4 d’entre eux ont arrêté le traitement par le ténofovir disoproxil (exposition médiane
au ténofovir disoproxil : 331 semaines).
Prophylaxie pré-exposition dans la population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Truvada en prophylaxie pré-exposition chez les adolescents respectant le
schéma posologique quotidien devraient être comparables à celles observées chez les adultes au même
degré d’observance. Les effets potentiels sur la fonction rénale et les effets osseux potentiels de
l’utilisation à long terme de Truvada en prophylaxie pré-exposition chez les adolescents sont
incertains (voir rubrique 4.4).
35
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La bioéquivalence d’un comprimé pelliculé de Truvada et d’une gélule d’emtricitabine dosée à
200 mg plus un comprimé pelliculé de ténofovir disoproxil dosé à 245 mg a été établie après
administration d’une dose unique à des sujets sains à jeun. Après administration orale de Truvada à
des sujets sains, l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil ont été rapidement absorbés et le ténofovir
disoproxil a été converti en ténofovir. Les concentrations sériques en emtricitabine et ténofovir
atteignent leur valeur maximale 0,5 à 3,0 h après une prise à jeun. L’administration de Truvada au
cours d’un repas riche ou léger en lipides a retardé d’environ trois quarts d’heure l’obtention de la
concentration maximale en ténofovir et provoqué l’augmentation de l’ASC et de la C
max
du ténofovir
d’environ 35 % et 15 % respectivement par rapport à une administration à jeun. Afin d’optimiser
l’absorption du ténofovir, il est recommandé de prendre de préférence Truvada avec de la nourriture.
Distribution
Après administration intraveineuse, les volumes de distribution de l’emtricitabine et du ténofovir à
l’état d’équilibre sont estimés à environ 1,4 l/kg et 800 ml/kg. Après administration orale
d’emtricitabine ou de ténofovir disoproxil, l’emtricitabine et le ténofovir diffusent largement dans la
plupart des tissus. La liaison in vitro de l’emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines a été
inférieure à 4 % et indépendante de la concentration sur l’intervalle 0,02-200 µg/ml. La liaison in vitro
du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques a été inférieure à 0,7 et 7,2 % respectivement,
dans l’intervalle de concentrations compris entre 0,01 et 25 µg/ml.
Biotransformation
Le métabolisme de l’emtricitabine est limité. La biotransformation de l’emtricitabine comporte
l’oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'-sulfoxyde diastéréomères (environ 9 % de la
dose) et conjugaison avec l’acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (environ 4 % de la
dose). Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats
pour les enzymes du CYP450. L’emtricitabine et le ténofovir n’ont pas entraîné in vitro l’inhibition
des médicaments métabolisés par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain, impliquées
dans la biotransformation de ces médicaments. L’emtricitabine n’a pas non plus inhibé
l’uridine-5'-diphosphoglucuronyl transférase (UDP-GT), l’enzyme responsable de la glucuronidation.
Élimination
L’emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose dans
les urines (environ 86 %) et les fèces (environ 14 %). Treize pour cent de la dose d’emtricitabine ont
été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de
l’emtricitabine a été en moyenne de 307 ml/min. Après administration orale, la demi-vie d’élimination
de l’emtricitabine est d’environ 10 heures.
Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de
transport tubulaire actif, environ 70 à 80 % de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée
dans l’urine après administration intraveineuse. La clairance apparente a été estimée à environ
307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de
la filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion tubulaire active représente une part
importante de l’élimination du ténofovir. Après administration orale, la demi-vie d’élimination du
ténofovir est de 12 à 18 heures environ.
Personnes âgées
Aucune étude de pharmacocinétique n’a été réalisée avec l’emtricitabine ou le ténofovir (administré
sous forme de ténofovir disoproxil) chez les patients âgés (de plus de 65 ans).
36
Sexe
Les paramètres pharmacocinétiques de l’emtricitabine et du ténofovir ne diffèrent pas en fonction
du sexe.
Origine ethnique
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante due à l’origine ethnique n’a été
identifiée pour l’emtricitabine. La pharmacocinétique du ténofovir (administré sous forme de ténofovir
disoproxil) n’a pas été spécifiquement étudiée chez les différents groupes ethniques.
Population pédiatrique
Aucune étude de pharmacocinétique n’a été réalisée avec Truvada chez les enfants et les adolescents
(âgés de moins de 18 ans). La pharmacocinétique du ténofovir à l’état d’équilibre a été évaluée chez
8 adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à < 18 ans) pesant ≥ 35 kg et chez 23 enfants infectés
par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans. L’exposition au ténofovir obtenue chez ces patients pédiatriques
recevant des doses orales quotidiennes de 245 mg de ténofovir disoproxil ou de 6,5 mg/kg de poids
corporel de ténofovir disoproxil jusqu’à une dose maximale de 245 mg était similaire aux expositions
obtenues chez les adultes recevant des doses de 245 mg de ténofovir disoproxil une fois par jour.
Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec le ténofovir disoproxil chez les enfants âgés de
moins de 2 ans. D’une manière générale, la pharmacocinétique de l’emtricitabine chez l’enfant et
l’adolescent (âgé de 4 mois à 18 ans) a été comparable à celle observée chez l’adulte.
Il est attendu que les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir (administré
sous forme de ténofovir disoproxil) soient comparables chez les adolescents infectés par le VIH-1 et
chez les adolescents non infectés étant donné que les expositions à l'emtricitabine et au ténofovir sont
comparables chez les adolescents et les adultes infectés par le VIH-1, et les expositions à
l'emtricitabine et au ténofovir sont comparables chez les adultes infectés par le VIH-1 et chez les
adultes non infectés.
Insuffisance rénale
Les données pharmacocinétiques sont limitées concernant la co-administration d’emtricitabine et de
ténofovir en formulations distinctes ou de Truvada chez des patients présentant une insuffisance
rénale. Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés principalement après administration
d’une dose unique de 200 mg d’emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil chez des sujets
non infectés par le VIH et présentant divers degrés d’insuffisance rénale. Le degré d’insuffisance
rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (ClCr) (fonction
rénale normale : ClCr > 80 ml/min ; insuffisance rénale légère : ClCr = 50-79 ml/min ; insuffisance
rénale modérée : ClCr = 30-49 ml/min et sévère quand ClCr = 10-29 ml/min).
L’exposition moyenne (% CV) à l’emtricitabine a augmenté de 12 (25 %) µg•h/ml chez les sujets
ayant une fonction rénale normale à 20 (6 %) µg•h/ml, 25 (23 %) µg•h/ml et 34 (6 %) µg•h/ml chez
les sujets atteints d’insuffisance rénale respectivement légère, modérée et sévère. L’exposition
moyenne au ténofovir (% CV) a augmenté de 2 185 (12 %) ng•h/ml chez les sujets ayant une fonction
rénale normale à 3 064 (30 %) ng•h/ml, 6 009 (42 %) ng•h /ml et 15 985 (45 %) ng•h/ml chez les
sujets présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
L’augmentation de l’intervalle d’administration de Truvada chez les patients infectés par le VIH-1
présentant une insuffisance rénale modérée peut entraîner des pics de concentration plasmatique plus
élevés et des C
min
plus basses que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Chez des
sujets à un stade d’insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse, l’exposition
moyenne à l’emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre les dialyses sur
72 heures atteignant 53 (19 %) µg•h/ml d’emtricitabine et sur 48 heures atteignant
42 857 (29 %) ng•h/ml de ténofovir.
37
Une petite étude clinique a été menée afin d’évaluer la tolérance, l’activité antivirale et la
pharmacocinétique du ténofovir disoproxil en association avec l’emtricitabine chez les patients
infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale. Chez un sous-groupe de patients présentant une
clairance de la créatinine initiale de 50 à 60 ml/min et ayant reçu une dose quotidienne unique, une
augmentation d’un facteur 2 à 4 de l’exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale
ont été observées.
La pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir (administré sous forme de ténofovir
disoproxil) chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale n'a pas été étudiée.
Aucune donnée permettant de faire des recommandations posologiques n’est disponible (voir
rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de Truvada n’a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance
hépatique.
La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez des sujets non infectés par le VHB
présentant divers degrés d’insuffisance hépatique. D’une manière générale, la pharmacocinétique de
l’emtricitabine chez les sujets infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les sujets
sains et chez les patients infectés par le VIH.
Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des sujets non infectés par le
VIH présentant différents degrés d’insuffisance hépatique définis selon la classification de
Child-Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n’a pas été altérée de façon
substantielle chez les patients ayant une insuffisance hépatique, suggérant qu’il n’est pas nécessaire
d’adapter la posologie chez ces sujets. Les valeurs moyennes (% CV) de la C
max
et de l’ASC
0-∞
du
ténofovir ont été respectivement de 223 (34,8 %) ng/ml et 2 050 (50,8 %) ng•h/ml chez les sujets
normaux contre respectivement 289 (46,0 %) ng/ml et 2 310 (43,5 %) ng•h/ml chez les sujets ayant
une insuffisance hépatique modérée et 305 (24,8 %) ng/ml et 2 740 (44,0 %) ng•h/ml chez ceux ayant
une insuffisance hépatique sévère.
5.3 Données de sécurité préclinique
Emtricitabine : Pour l’emtricitabine, les données non cliniques issues des études conventionnelles de
pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des
fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Ténofovir disoproxil : Pour le ténofovir disoproxil, les études non cliniques de pharmacologie de
sécurité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les résultats des études de toxicologie en
administration répétée effectuées chez le rat, le chien et le singe à des expositions supérieures ou
égales à celles de l’homme et susceptibles d’avoir une signification clinique ont montré une toxicité
rénale et osseuse et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été
diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la DMO (rats et chiens).
Chez les jeunes adultes rats et chiens, la toxicité osseuse est apparue à des expositions au moins 5 fois
supérieures à l’exposition atteinte chez les patients, enfants ou adultes. Chez les jeunes singes infectés,
la toxicité osseuse est apparue à des expositions très élevées après administration de doses en sous-
cutané (au moins 40 fois supérieures à l’exposition atteinte chez les patients). Les résultats obtenus au
cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution produit-dépendante de
l’absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de la DMO.
Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs lors du test de lymphome de souris in vitro,
des résultats équivoques avec l’une des souches utilisées dans le test de Ames, et des résultats
faiblement positifs lors d’un test de synthèse non programmée de l’ADN sur les hépatocytes primaires
de rat. Cependant, le résultat était négatif dans un test du micronoyau de moelle osseuse de souris
in vivo.
38
Des études de cancérogénèse par voie orale chez le rat et la souris ont uniquement révélé une faible
incidence de tumeurs duodénales à des doses extrêmement élevées chez la souris. Ces tumeurs ne
semblent pas être cliniquement pertinentes chez l’homme.
Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n’ont montré aucun effet sur les
indices d’accouplement ou de fertilité ni sur les paramètres relatifs à la gestation et au fœtus.
Toutefois, le ténofovir disoproxil a réduit l’indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance
dans une étude de toxicité péri- et postnatale à des doses toxiques pour la mère.
Association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil : Les études de génotoxicité et de toxicologie en
administration répétée d’un mois ou moins avec l’association de ces deux composants n’ont pas
montré d’exacerbation des effets toxiques par rapport aux études sur les composants administrés
séparément.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau :
Croscarmellose sodique (E468)
Lactose monohydraté
Stéarate de magnésium (E572)
Cellulose microcristalline (E460)
Amidon prégélatinisé (sans gluten)
Pelliculage :
Triacétate de glycérol (E1518)
Hypromellose (E464)
Laque aluminique d’indigotine (E132)
Lactose monohydraté
Dioxyde de titane (E171)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
4 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon
soigneusement fermé.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
30 comprimés pelliculés en flacon en polyéthylène haute densité (PEHD), fermeture de sécurité enfant
en polypropylène avec un déshydratant de gel de silice.
Les boîtes suivantes sont disponibles : boîtes contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et boîtes
contenant 60 (2 flacons de 30) et 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés. Toutes les présentations
peuvent ne pas être commercialisées.
39
6.6 Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlande
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/04/305/001
EU/1/04/305/002
EU/1/04/305/003
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de la première autorisation : 21 février 2005
Date du dernier renouvellement : 20 janvier 2010
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
40
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION
DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
41
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Ιrlande
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Le titulaire de cette Autorisation de mise sur le marché devra informer la Commission européenne des
projets de commercialisation concernant le médicament autorisé par le biais de cette décision.
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
• Mesures additionnelles de réduction du risque
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit s’assurer que tous les médecins susceptibles de
prescrire/d’utiliser Truvada chez des adultes et des adolescents pour une PrEP recevront un dossier
d’information pour le médecin comportant le Résumé des Caractéristiques du Produit et une brochure
éducationnelle appropriée, telle que décrit ci-dessous :
• brochure éducationnelle sur la PrEP destinée aux prescripteurs intitulée « Informations
importantes de sécurité destinées aux prescripteurs à propos de Truvada dans l’indication de la
prophylaxie pré-exposition (PrEP) » ;
• liste de contrôle pour les prescripteurs dans l’indication PrEP ;
42
• brochure éducationnelle sur la PrEP destinée aux sujets à risque intitulée « Informations
importantes à propos de l’utilisation de Truvada pour réduire le risque d’acquisition de
l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) » ;
• carte de rappel dans l’indication PrEP.
Brochure éducationnelle sur la PrEP destinée aux prescripteurs :
• rappel des informations clés de sécurité concernant l’utilisation de Truvada dans la PrEP chez
les adultes et les adolescents ;
• rappel des facteurs permettant d’identifier les sujets à haut risque d’acquisition du VIH-1 ;
• rappel sur le risque de développement de résistance au VIH-1 chez les sujets présentant une
infection par le VIH-1 non diagnostiquée ;
• présentation d’informations de sécurité concernant l’observance du traitement, le dépistage du
VIH, les effets rénaux et osseux et le statut sérologique du VHB.
Liste de contrôle destinée aux prescripteurs dans l’indication PrEP :
• rappels des évaluations et conseils à fournir lors de la première consultation et lors du suivi.
Brochure éducationnelle sur la PrEP destinée aux sujets à risque (devant être remise par le
professionnel de santé) :
• rappels sur les informations que le sujet doit connaître avant et pendant la prise de Truvada dans
la réduction du risque d’acquisition de l’infection par le VIH ;
• rappel sur l’importance d’une observance stricte du schéma posologique recommandé ;
• informations sur la façon de prendre Truvada ;
• informations sur les effets indésirables éventuels ;
• informations sur la façon de conserver Truvada.
Carte de rappel dans l’indication PrEP destinée aux sujets à risque (devant être remise par le
professionnel de santé) :
• rappel concernant l’observance du schéma posologique ;
• rappel concernant l’importance de se rendre aux consultations planifiées.
43
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
44
A. ÉTIQUETAGE
45
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTIQUETAGE DU FLACON ET DE LA BOITE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Truvada 200 mg/245 mg comprimés pelliculés
emtricitabine/ténofovir disoproxil
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d’emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil,
correspondant à 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil ou 136 mg de ténofovir.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté. Consulter la notice pour des informations supplémentaires.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés.
60 (2 flacons de 30) comprimés pelliculés.
90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
46
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon
soigneusement fermé.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y
A LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/04/305/001 30 comprimés pelliculés
EU/1/04/305/003 60 (2 x 30) comprimés pelliculés
EU/1/04/305/002 90 (3 x 30) comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Truvada [sur l’emballage extérieur uniquement]
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus. [sur l’emballage extérieur uniquement]
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC {numéro}
SN {numéro}
NN {numéro}
[sur l’emballage extérieur uniquement]
47
B. NOTICE
48
Notice : Information de l’utilisateur
Truvada 200 mg/245 mg comprimés pelliculés
emtricitabine/ténofovir disoproxil
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes.
Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1. Qu’est-ce que Truvada et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Truvada
3. Comment prendre Truvada
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Truvada
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Truvada et dans quels cas est-il utilisé
Truvada contient deux substances actives, l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil. Ces deux
substances actives sont des médicaments antirétroviraux qui sont utilisés pour traiter l’infection par le
VIH. L’emtricitabine est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse et le ténofovir est un
inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse. Tous deux sont toutefois généralement appelés
INTI et agissent en interférant avec le mécanisme d’action d’une enzyme (la transcriptase inverse),
essentiel à la reproduction du virus.
• Truvada est utilisé pour traiter l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine de
type 1 (VIH-1) chez les adultes
• Il est également utilisé pour traiter l’infection par le VIH chez les adolescents âgés de 12 à
moins de 18 ans pesant au moins 35 kg, ayant déjà été traités par d’autres médicaments contre
le VIH qui ne sont plus efficaces ou qui ont causé des effets indésirables.
- Truvada doit toujours être utilisé en association avec d’autres médicaments pour le
traitement de l’infection par le VIH.
- Truvada peut être administré à la place de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil pris
séparément aux mêmes doses.
Ce médicament ne permet pas de guérir l’infection par le VIH. Pendant votre traitement par
Truvada, vous pourrez quand même développer des infections ou d’autres maladies associées à
l’infection par le VIH.
• Truvada est également utilisé pour réduire le risque d’être infecté par le VIH-1 chez
l’adulte et chez les adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans pesant au moins 35 kg,
lorsqu’il est pris quotidiennement, associé à des pratiques sexuelles à moindre risque.
Voir rubrique 2 pour la liste des précautions à prendre contre l’infection par le VIH.
49
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Truvada
Ne prenez jamais Truvada pour traiter l’infection par le VIH ou réduire le risque d’être infecté
par le VIH si vous êtes allergique à l’emtricitabine, au ténofovir, au ténofovir disoproxil ou à l’un
des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.
Si cela s’applique à votre cas, prévenez immédiatement votre médecin.
Avant de prendre Truvada pour réduire le risque d’être infecté par le VIH :
Truvada permet seulement de réduire le risque de contracter le VIH avant d’être infecté.
• Vous devez être séronégatif/séronégative pour le VIH avant de commencer à prendre
Truvada pour réduire le risque d’être infecté(e) par le VIH. Vous devez vous faire dépister
pour vérifier que vous n’avez pas déjà contracté l’infection au VIH. Ne prenez pas Truvada pour
réduire le risque tant que votre séronégativité pour le VIH n’est pas confirmée. Les personnes
infectées par le VIH doivent prendre Truvada en association avec d’autres médicaments.
• De nombreux tests de dépistage du VIH peuvent ne pas détecter une infection récente. Si
vous présentez des symptômes pseudo-grippaux, cela pourrait être le signe que vous avez
récemment été infecté(e) par le VIH.
Les symptômes suivants peuvent être des signes d’infection par le VIH :
• Fatigue
• Fièvre
• Douleurs articulaires ou courbatures
• Maux de tête
• Vomissements ou diarrhées
• Éruption cutanée
• Sueurs nocturnes
• Ganglions lymphatiques gonflés au niveau du cou ou de l’aine
Informez votre médecin en cas de symptômes pseudo-grippaux – que ce soit au cours
du mois précédant le début du traitement par Truvada ou à tout moment au cours du
traitement.
Avertissements et précautions
Pendant la prise de Truvada pour réduire le risque d’être infecté par le VIH :
• Prenez Truvada tous les jours pour réduire le risque, pas uniquement lorsque vous suspectez
un risque d’infection au VIH. N’oubliez aucune dose de Truvada et n’arrêtez pas de prendre le
médicament. Le fait d’oublier des doses pourrait augmenter le risque d’être infecté par le VIH.
• Faites régulièrement un dépistage du VIH.
• Si vous pensez avoir été infecté(e) par le VIH, informez votre médecin immédiatement. Il
pourra réaliser des examens supplémentaires pour s’assurer que vous êtes toujours séronégatif/
séronégative pour le VIH.
• Le fait de seulement prendre Truvada n’empêche pas forcément de contracter le VIH.
o Adoptez toujours des pratiques sexuelles à moindre risque. Utilisez des préservatifs pour
limiter le contact avec le sperme, les sécrétions vaginales ou le sang.
o Ne partagez pas vos effets personnels ayant pu être en contact avec du sang ou des fluides
corporels, tels que les brosses à dents et les lames de rasoir.
50
o Ne partagez pas et ne réutilisez pas des aiguilles ou d’autres dispositifs d’injection ou
matériels d’utilisation de drogues.
o Faites un dépistage des autres infections sexuellement transmissibles telles que la syphilis
et la gonorrhée. Ces infections facilitent l’infection par le VIH.
Si vous avez des questions sur la façon d’éviter d’être infecté(e) par le VIH ou d’éviter de contaminer
d’autres personnes, adressez-vous à votre médecin.
Pendant la prise de Truvada pour traiter l’infection par le VIH ou réduire le risque d’être
infecté par le VIH :
• Truvada peut avoir un effet sur vos reins. Avant et pendant le traitement, votre médecin
pourra vous prescrire des analyses de sang afin d’évaluer votre fonction rénale. Veuillez
informer votre médecin si vous avez une maladie rénale ou si des examens ont montré que vous
avez des problèmes rénaux. Truvada ne doit pas être administré aux adolescents présentant des
problèmes rénaux. Si vous avez une maladie rénale, votre médecin pourra vous conseiller
d’arrêter de prendre Truvada ou, si vous êtes déjà infecté(e) par le VIH, de prendre Truvada
moins fréquemment. L’utilisation de Truvada n’est pas recommandée si vous avez une maladie
rénale sévère ou si vous êtes sous dialyse.
• Si vous souffrez d’ostéoporose, présentez des antécédents de fracture osseuse ou avez des
problèmes osseux, informez-en votre médecin.
Des problèmes osseux (se manifestant par des douleurs osseuses persistantes ou qui
s’aggravent et conduisant parfois à des fractures) peuvent également se produire en raison de
lésions au niveau des cellules tubulaires rénales (voir rubrique 4, Quels sont les effets
indésirables éventuels). Si vous présentez des douleurs osseuses ou des fractures, informez-en
votre médecin.
Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une perte de la masse osseuse. La perte osseuse
la plus prononcée a été observée dans des études cliniques où les patients étaient traités pour le
VIH par le ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé.
Globalement, les effets du ténofovir disoproxil sur l’état osseux à long terme et le risque futur
de fractures chez les patients adultes et pédiatriques sont incertains.
• Veuillez informer votre médecin si vous avez des antécédents de maladie du foie, y
compris une hépatite. Les patients infectés par le VIH ayant une maladie du foie (y compris
une hépatite chronique B ou C) et traités par des médicaments antirétroviraux présentent un
risque plus élevé de complications hépatiques sévères et potentiellement fatales. Si vous avez
une hépatite B ou C, votre médecin évaluera avec attention le traitement qui vous est le
mieux adapté.
• Vous devez connaître votre statut sérologique pour le virus de l’hépatite B (VHB) avant de
commencer à prendre Truvada. Si vous présentez une infection par le VHB, il y a un risque
important de problèmes hépatiques lorsque vous arrêtez de prendre Truvada, que vous soyez ou
non co-infecté(e) par le VIH. Il est important de ne pas arrêter de prendre Truvada sans en parler
à votre médecin : voir rubrique 3, N’arrêtez pas de prendre Truvada.
• Si vous avez plus de 65 ans, veuillez en informer votre médecin. Truvada n’a pas été étudié
chez les patients âgés de plus de 65 ans.
• Si vous présentez une intolérance au lactose, veuillez en informer votre médecin (voir
Truvada contient du lactose ci-après dans cette rubrique).
51
Enfants et adolescents
Truvada ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 12 ans.
Autres médicaments et Truvada
Ne prenez pas Truvada si vous prenez déjà des médicaments contenant les composants de Truvada
(l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil) ou tout autre médicament antiviral contenant du ténofovir
alafénamide, de la lamivudine ou de l’adéfovir dipivoxil.
Prise de Truvada avec d’autres médicaments qui peuvent endommager vos reins : Il est très
important d’informer votre médecin si vous prenez l’un des médicaments suivants, entre autres
• aminosides (pour le traitement d’une infection bactérienne)
• amphotéricine B (pour le traitement d’une mycose)
• foscarnet (pour le traitement d’une infection virale)
• ganciclovir (pour le traitement d’une infection virale)
• pentamidine (pour le traitement des infections)
• vancomycine (pour le traitement d’une infection bactérienne)
• interleukine-2 (pour traitement d’un cancer)
• cidofovir (pour le traitement d’une infection virale)
• anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, pour le soulagement des douleurs osseuses et
musculaires)
Si vous prenez un autre médicament antiviral appelé un inhibiteur de protéase pour traiter l’infection
par le VIH, votre médecin pourra vous prescrire des analyses de sang afin de surveiller étroitement
votre fonction rénale.
Il est aussi important que vous informiez votre médecin, si vous prenez du lédipasvir/sofosbuvir,
du sofosbuvir/velpatasvir ou du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir pour traiter une infection par le
virus de l’hépatite C.
Prise de Truvada avec d’autres médicaments contenant de la didanosine (pour le traitement de
l’infection par le VIH) : La prise de Truvada en même temps que d’autres médicaments antiviraux
contenant de la didanosine peut augmenter les concentrations de la didanosine dans votre sang et peut
abaisser votre taux de CD4. De rares cas d’inflammation du pancréas, ainsi que d’acidose lactique
(excès d’acide lactique dans le sang) entraînant parfois la mort, ont été rapportés lorsque des
médicaments contenant du ténofovir disoproxil et de la didanosine étaient pris en même temps. Votre
médecin considérera avec prudence s’il convient de vous traiter par une association de ténofovir et de
didanosine.
Informez votre médecin si vous prenez l’un de ces médicaments. Informez votre médecin ou
pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou vous pourriez prendre tout autre
médicament.
Truvada avec des aliments et boissons
• Dans la mesure du possible, Truvada doit être pris avec de la nourriture.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
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Si vous avez pris Truvada pendant votre grossesse, votre médecin peut demander à voir votre enfant
régulièrement en consultation afin de surveiller son développement. Ces consultations pourront
comporter des tests sanguins et d’autres types de tests. Chez les enfants dont la mère a été traitée par
des INTI pendant la grossesse, le bénéfice attendu de la protection contre l’infection par le VIH est
supérieur au risque de survenue d’effets indésirables.
• N’allaitez pas pendant le traitement par Truvada. En effet, les substances actives de ce
médicament passent dans le lait maternel humain.
• L’allaitement n’est pas recommandé chez les femmes vivant avec le VIH, car l’infection par le
VIH peut se transmettre au bébé par l’intermédiaire du lait maternel.
• Si vous allaitez ou envisagez d’allaiter, vous devez en discuter avec votre médecin dès que
possible.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Truvada peut provoquer des vertiges. Si des vertiges surviennent au cours du traitement par Truvada,
il est déconseillé de conduire et d’utiliser certains outils ou machines.
Truvada contient du lactose
Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
ce médicament.
Truvada contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3. Comment prendre Truvada
• Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre
médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée de Truvada pour traiter l’infection par le VIH est :
• Adulte : un comprimé par jour, dans la mesure du possible avec de la nourriture.
• Adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans pesant au moins 35 kg : un comprimé par jour,
dans la mesure du possible avec de la nourriture.
La dose recommandée de Truvada pour réduire le risque d’être infecté par le VIH est :
• Adulte : un comprimé par jour, dans la mesure du possible avec de la nourriture.
• Adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans pesant au moins 35 kg : un comprimé par jour,
dans la mesure du possible avec de la nourriture.
Si vous avez des difficultés particulières à avaler, vous pouvez écraser le comprimé au moyen
d’une cuillère. Mélangez alors la poudre avec environ 100 ml (un demi-verre) d’eau, de jus
d’orange ou de jus de raisin, et buvez immédiatement.
• Prenez toujours la dose indiquée par votre médecin afin de garantir la pleine efficacité de
votre médicament et de réduire le risque de développement d’une résistance au traitement. Ne
modifiez pas la dose sans avoir consulté auparavant votre médecin.
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• Si vous êtes traité pour une infection par le VIH, votre médecin vous prescrira Truvada avec
d’autres antirétroviraux. Veuillez lire la notice des autres antirétroviraux pour savoir comment
prendre ces médicaments.
• Si vous prenez Truvada pour réduire le risque d’être infecté par le VIH, prenez Truvada
tous les jours, pas uniquement lorsque vous suspectez un risque d’infection au VIH.
Si vous avez des questions sur la façon d’éviter d’être infecté par le VIH ou d’éviter de contaminer
d’autres personnes, adressez-vous à votre médecin.
Si vous avez pris plus de Truvada que vous n’auriez dû
Si vous avez pris accidentellement plus que la dose de Truvada prescrite par votre médecin, contactez
votre médecin ou le plus proche service d’urgences pour demander conseil. Conservez le flacon des
comprimés pour pouvoir décrire facilement ce que vous avez pris.
Si vous oubliez une dose
Il est important de ne pas oublier une dose de Truvada.
• Si vous vous en rendez compte dans les 12 heures qui suivent l’heure à laquelle vous prenez
habituellement Truvada, prenez le comprimé, de préférence avec de la nourriture, dès que
possible. Puis, prenez la dose suivante à l’heure habituelle.
• Si vous vous en rendez compte 12 heures ou plus après l’heure à laquelle vous prenez
habituellement Truvada, ne prenez pas la dose oubliée. Attendez et prenez la dose suivante, de
préférence avec de la nourriture, à l’heure habituelle.
Si vous vomissez moins d’une heure après avoir pris Truvada, prenez un autre comprimé. Vous
n’avez pas besoin de prendre un autre comprimé si vous avez vomi plus d’une heure après avoir pris
Truvada.
N’arrêtez pas de prendre Truvada
• Si vous prenez Truvada pour le traitement de l’infection par le VIH, l’arrêt des comprimés
peut réduire l’efficacité du traitement anti-VIH recommandé par votre médecin.
• Si vous prenez Truvada pour réduire le risque d’être infecté par le VIH, n’arrêtez pas de
prendre Truvada et n’oubliez aucune dose. L’arrêt de Truvada, ou l’oubli de doses, pourrait
augmenter le risque d’être infecté par le VIH.
N’arrêtez pas de prendre Truvada sans consulter votre médecin.
• Si vous avez une hépatite B, il est particulièrement important que vous n’arrêtiez pas votre
traitement par Truvada sans en parler avant avec votre médecin. Vous pourrez nécessiter des
analyses de sang pendant plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Chez certains patients
souffrant d’une maladie du foie à un stade avancé ou de cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas
recommandé car il pourrait entraîner une aggravation de l’hépatite, susceptible d’engager le
pronostic vital.
Informez immédiatement votre médecin de tout symptôme nouveau ou inhabituel que
vous pourriez remarquer après l’arrêt du traitement, en particulier les symptômes que
vous associez à votre hépatite B.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
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4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves éventuels :
• L’acidose lactique (excès d’acide lactique dans le sang) est un effet indésirable rare mais
potentiellement fatal. L’acidose lactique survient plus souvent chez les femmes, en particulier si
elles sont en surpoids, et chez les personnes ayant une maladie du foie. Les symptômes suivants
peuvent être des signes d’acidose lactique :
• Respiration profonde et rapide
• Somnolence
• Envie de vomir (nausées), vomissements
• Maux d’estomac
Si vous pensez que vous avez une acidose lactique, consultez un médecin
immédiatement.
• Signe d’inflammation ou d’infection. Chez certains patients ayant une infection avancée par le
VIH (SIDA) et des antécédents d’infections opportunistes (infections survenant chez les
personnes ayant un système immunitaire affaibli), des signes et symptômes d’inflammation dus
à des infections précédentes peuvent apparaître peu après le début du traitement anti-VIH. Ces
symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire de l’organisme, lui
permettant ainsi de lutter contre les infections précédentes, même sans symptômes apparents.
• Des maladies auto-immunes, lorsque le système immunitaire attaque les tissus sains de
l’organisme, peuvent également survenir après le début du traitement de l’infection par le VIH.
Les maladies auto-immunes peuvent apparaître plusieurs mois après le début du traitement.
Soyez vigilant(e) aux symptômes d’infection ou à d’autres symptômes, tels que :
• Faiblesse musculaire
• Faiblesse commençant dans les mains et les pieds et remontant vers le tronc
• Palpitations, tremblements ou hyperactivité
Si vous présentez ces symptômes ou d’autres symptômes d’inflammation ou
d’infection, consultez immédiatement un médecin.
Effets indésirables éventuels :
Effets indésirables très fréquents
(pouvant affecter plus d’ 1 personne sur 10)
• Diarrhées, vomissements, envie de vomir (nausées)
• Vertiges, maux de tête
• Éruption cutanée
• Sensation de faiblesse
Des analyses peuvent également montrer :
• Diminution du taux de phosphate dans le sang
• Augmentation de la créatine kinase
Effets indésirables fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
• Douleurs, maux d’estomac
• Difficulté à dormir, rêves anormaux
• Problèmes de digestion entraînant une gêne après les repas, sensation de ballonnement,
flatulences
55
• Éruptions cutanées (comprenant des boutons rouges ou des taches avec parfois des ampoules et
un gonflement de la peau) qui peuvent être une réaction allergique, démangeaisons,
modifications de la couleur de la peau y compris l’apparition de taches sombres sur la peau
• Autres réactions allergiques, par exemple respiration sifflante, œdème (gonflement) ou
sensation d’ébriété
• Perte de la masse osseuse
Des examens peuvent également montrer :
• Une diminution du nombre de globules blancs (une réduction du nombre de globules blancs
peut vous rendre plus vulnérable aux infections)
• Une augmentation des triglycérides (acides gras), de la bile ou du sucre dans le sang
• Des troubles du foie et du pancréas
Effets indésirables peu fréquents
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
• Douleurs dans l’abdomen (ventre) dues à une inflammation du pancréas
• Gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge
• Anémie (faible nombre de globules rouges)
• Altération des muscles, douleurs ou faiblesse musculaire pouvant se produire en raison de
lésions au niveau des cellules tubulaires rénales
Des examens peuvent également montrer :
• Diminution du taux de potassium dans le sang
• Augmentation du taux de créatinine dans votre sang
• Modifications de votre urine
Effets indésirables rares
(pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000)
• Acidose lactique (voir Effets indésirables graves éventuels)
• Stéatose hépatique (surcharge graisseuse du foie)
• Jaunissement de la peau ou du blanc de l’œil, démangeaisons ou douleurs dans l’abdomen
(ventre) dus à une inflammation du foie
• Inflammation des reins, urines très abondantes et sensation de soif, insuffisance rénale, lésions
des cellules tubulaires rénales.
• Fragilisation osseuse (accompagnée de douleurs osseuses et conduisant parfois à des fractures)
• Mal de dos dû à des problèmes rénaux
Les lésions au niveau des cellules tubulaires rénales peuvent être associées à une altération des
muscles, une fragilisation osseuse (accompagnée de douleurs osseuses et conduisant parfois à des
fractures), des douleurs musculaires, une faiblesse musculaire et une diminution du taux de potassium
ou de phosphate dans le sang.
Si vous présentez l’un des effets indésirables mentionnés ci-dessus ou si l’un des effets
indésirables devient grave, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien.
La fréquence des effets indésirables suivants est indéterminée.
• Problèmes osseux. Certains patients prenant une association d’antirétroviraux, tels que
Truvada, peuvent développer une maladie osseuse appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux
causée par le manque d’irrigation sanguine dans l’os). La prise de ce type de médicament
pendant une longue période, la prise de corticoïdes, la consommation d’alcool, l’affaiblissement
du système immunitaire et le surpoids peuvent constituer des facteurs de risque de développer
cette maladie. Les signes de l’ostéonécrose sont :
• Raideur articulaire
• Sensibilité et douleurs articulaires (en particulier de la hanche, du genou et de l’épaule)
• Mouvements difficiles
Si vous présentez l’un de ces symptômes, informez votre médecin.
56
Une prise de poids ainsi qu’une augmentation des lipides et du glucose sanguins peuvent survenir au
cours d’un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre
état de santé et de votre mode de vie. Concernant l’augmentation des lipides, celle-ci est parfois liée
aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces
changements.
Autres effets chez les enfants
• Les enfants recevant de l’emtricitabine présentent très fréquemment des changements de
couleur de la peau, notamment
• l’apparition de taches sombres sur la peau
• Les enfants présentent fréquemment une diminution du nombre de globules rouges
(anémie)
• entraînant une sensation de fatigue ou un essoufflement
Si vous présentez l’un de ces symptômes, informez votre médecin.
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Truvada
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et la boîte après
{EXP}. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon
soigneusement fermé.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien
d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Truvada
• Les substances actives sont l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil. Chaque comprimé
pelliculé de Truvada contient 200 mg d’emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil,
correspondant à 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil ou 136 mg de ténofovir.
• Les autres composants sont la croscarmellose sodique (E468), le triacétate de glycérol
(E1518), l’hypromellose (E464), la laque aluminique d’indigotine (E132), le lactose
monohydraté, le stéarate de magnésium (E572), la cellulose microcristalline (E460), l’amidon
prégélatinisé sans gluten, le dioxyde de titane (E171).
Comment se présente Truvada et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de Truvada sont bleus en forme de bâtonnet, portant, sur une face,
l’inscription « GILEAD » et sur l’autre face, l’inscription « 701 ». Truvada est fourni en flacon de
30 comprimés. Chaque flacon contient un déshydratant de gel de silice à conserver dans le flacon pour
57
contribuer à la protection de vos comprimés. Le déshydratant de gel de silice se trouve dans un sachet
ou une boîte distinct(e) et ne doit pas être avalé.
Les boîtes suivantes sont disponibles : boîtes contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et boîtes
contenant 60 (2 flacons de 30) et 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés. Toutes les présentations
peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché :
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlande
Fabricant :
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Ιrlande
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50
Lietuva
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
България
Gilead Sciences Ireland UC
Тел.: + 353 (0) 1 686 1888
Luxembourg/Luxemburg
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50
Česká republika
Gilead Sciences s.r.o.
Tel: + 420 910 871 986
Magyarország
Gilead Sciences Ireland UC
Tel.: + 353 (0) 1 686 1888
Danmark
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Malta
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Deutschland
Gilead Sciences GmbH
Tel: + 49 (0) 89 899890-0
Nederland
Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 31 (0) 20 718 36 98
Eesti
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Norge
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Ελλάδα
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930 100
Österreich
Gilead Sciences GesmbH
Tel: + 43 1 260 830
España
Gilead Sciences, S.L.
Tel: + 34 91 378 98 30
Polska
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tel.: + 48 22 262 8702
58
France
Gilead Sciences
Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00
Portugal
Gilead Sciences, Lda.
Tel: + 351 21 7928790
Hrvatska
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
România
Gilead Sciences (GSR) S.R.L
Tel: + 40 31 631 18 00
Ireland
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 214 825 999
Slovenija
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Ísland
Gilead Sciences Sweden AB
Sími: + 46 (0) 8 5057 1849
Slovenská republika
Gilead Sciences Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 232 121 210
Italia
Gilead Sciences S.r.l.
Tel: + 39 02 439201
Suomi/Finland
Gilead Sciences Sweden AB
Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Κύπρος
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930 100
Sverige
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Latvija
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
United Kingdom (Northern Ireland)
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 44 (0) 8000 113 700
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
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ANNEXE IV
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION
DES TERMES DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ
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Conclusions scientifiques
Compte tenu du rapport d’évaluation du PRAC sur les PSUR concernant l’emtricitabine/le ténofovir
disoproxil, les conclusions scientifiques du PRAC sont les suivantes:
Au vu des données disponibles sur la diminution de la densité minérale osseuse provenant des essais
cliniques, de la littérature, des notifications spontanées et au vu d’un mécanisme d’action possible, le
PRAC considère qu’une relation causale entre l’emtricitabine/le ténofovir disoproxil et la diminution
de la densité minérale osseuse est au moins une possibilité raisonnable. Le PRAC a également estimé
que les mises en garde/précautions sur les effets osseux devaient davantage être renforcées. Le PRAC
a conclu que les informations sur les produits contenant de l’emtricitabine/du ténofovir disoproxil
devraient être modifiées en conséquence.
Après avoir examiné la recommandation du PRAC, le CHMP approuve les conclusions globales et les
motifs de la recommandation formulés par le PRAC.
Motifs de la modification des termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché
Sur la base des conclusions scientifiques relatives à l’emtricitabine/au ténofovir disoproxil, le CHMP
estime que le rapport bénéfice-risque du/des médicament(s) contenant de l’emtricitabine/du ténofovir
disoproxil demeure inchangé, sous réserve des modifications proposées des informations sur le
produit.
Le CHMP recommande que les termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché soient modifiés.