1
ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
2
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Farydak 10 mg gélules
Farydak 15 mg gélules
Farydak 20 mg gélules
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Farydak 10 mg gélules
Chaque gélule contient du lactate de panobinostat anhydre équivalant à 10 mg de panobinostat.
Farydak 15 mg gélules
Chaque gélule contient du lactate de panobinostat anhydre équivalant à 15 mg de panobinostat.
Farydak 20 mg gélules
Chaque gélule contient du lactate de panobinostat anhydre équivalant à 20 mg de panobinostat.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule.
Farydak 10 mg gélules
Gélule opaque vert clair (15,6-16,2 mm) contenant une poudre blanche à presque blanche, portant
l’inscription radiale « LBH 10 mg » à l’encre noire sur la tête de la gélule et deux bandes radiales à
l’encre noire sur le corps de la gélule.
Farydak 15 mg gélules
Gélule opaque orange (19,1-19,7 mm) contenant une poudre blanche à presque blanche, portant
l’inscription radiale « LBH 15 mg » à l’encre noire sur la tête de la gélule et deux bandes radiales à
l’encre noire sur le corps de la gélule.
Farydak 20 mg gélules
Gélule opaque rouge (19,1-19,7 mm) contenant de la poudre blanche à presque blanche, portant
l’inscription radiale « LBH 20 mg » à l’encre noire sur la tête et deux bandes radiales à l’encre noire
sur le corps.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Farydak, en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, est indiqué pour le traitement des
patients adultes atteints de myélome multiple en rechute et/ou réfractaire ayant déjà reçu au moins
deux lignes de traitement antérieur incluant du bortézomib et un agent immunomodulateur.
3
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement par Farydak doit être initié par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements
anticancéreux.
Posologie
La dose initiale recommandée de panobinostat est de 20 mg, administrée par voie orale une fois par
jour, aux jours 1, 3, 5, 8, 10 et 12 d’un cycle de 21 jours. Les patients doivent être initialement traités
pendant huit cycles. Chez les patients présentant un bénéfice clinique, il est recommandé de
poursuivre le traitement pendant huit cycles supplémentaires. La durée totale de traitement peut aller
jusqu’à 16 cycles (48 semaines).
Le panobinostat est administré en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, comme cela est
indiqué dans les Tableaux 1 et 2. Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) du bortézomib et de
la dexaméthasone doivent être consultés avant de débuter le traitement d’association, afin de
déterminer si une réduction de la dose est nécessaire.
La dose recommandée de bortézomib est de 1,3 mg/m
2
administrée par injection. La dose
recommandée de dexaméthasone est de 20 mg administrée par voie orale à estomac plein.
Tableau 1 Calendrier recommandé pour l’administration du panobinostat en association avec
le bortézomib et la dexaméthasone (cycles 1 à 8)
Cycles 1 à 8
(cycles de 3 semaines)
Semaine 1
Jours
Semaine 2
Jours
Semaine 3
Farydak
1
3
5
8
10
12
Période de repos
Bortézomib
1
4
8
11
Période de repos
Dexaméthasone
1
2
4
5
8
9
11
12
Période de repos
Tableau 2 Calendrier recommandé pour l’administration du panobinostat en association avec
le bortézomib et la dexaméthasone (cycles 9 à 16)
Cycles 9 à 16
(cycles de 3 semaines)
Semaine 1
Jours
Semaine 2
Jours
Semaine 3
Farydak
1
3
5
8
10
12
Période de repos
Bortézomib
1
8
Période de repos
Dexaméthasone
1
2
8
9
Période de repos
Surveillance recommandée
Numérations sanguines
Une numération de la formule sanguine complète doit être effectuée avant l’initiation du traitement par
panobinostat. Avant le début du traitement, le taux de plaquettes doit être ≥100 x 10
9
/l et le nombre
absolu de neutrophiles (NAN) doit être ≥1,0 x 10
9
/l. La numération-formule sanguine complète doit
être surveillée fréquemment au cours du traitement (en particulier avant chaque injection de
bortézomib, c’est-à-dire aux jours 1, 4, 8 et 11 des cycles 1 à 8 et aux jours 1 et 8 des cycles 9 à 16),
notamment afin de détecter une thrombopénie (voir rubrique 4.4). Avant le début de tout cycle de
traitement par panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, le taux de
plaquettes doit être au moins ≥100 x 10
9
/l (voir rubrique 4.4). Des numérations additionnelles de la
formule sanguine doivent être envisagées pendant la « période de repos » - par exemple aux jours 15
et/ou 18, particulièrement chez les patients ≥65 ans et chez les patients ayant une numération
plaquettaire inférieure à 150 x10
9
/l avant le début du traitement.
ECG
Le panobinostat peut augmenter l’intervalle QTc (voir rubrique 4.4). Un ECG doit donc être effectué
avant le début du traitement et répété régulièrement avant chaque cycle de traitement. L’intervalle
4
QTcF doit être <480 msec avant l’initiation du traitement par panobinostat (voir ci-dessous la rubrique
relative aux adaptations posologiques et la rubrique 4.4).
Électrolytes sanguins
Les électrolytes sanguins, en particulier le potassium, le magnésium et le phosphore, doivent être
mesurés avant le début du traitement et surveillés régulièrement si cliniquement indiqué, en particulier
chez les patients présentant une diarrhée. Les valeurs anormales doivent être corrigées si le tableau
clinique l’indique (voir rubrique 4.4).
Tests de la fonction hépatique
La fonction hépatique doit être surveillée avant le traitement et régulièrement pendant le traitement si
cliniquement indiqué, en particulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir
rubrique 4.4).
Tests de la fonction thyroïdienne
Une hypothyroïdie légère a été rapportée chez des patients traités par panobinostat + bortézomib +
dexaméthasone dans l’étude D2308 ; certains patients ont nécessité un traitement (voir rubrique 4.4).
Les fonctions thyroïdienne et pituitaire doivent être surveillées en mesurant les taux d’hormones (par
exemple T4 libre et TSH) selon le tableau clinique.
Adaptations posologiques
Une modification de la dose et/ou du calendrier de traitement peut être requise en fonction de la
tolérance individuelle. Lorsqu’un patient présente un effet indésirable, une évaluation clinique est
nécessaire pour déterminer les modalités de poursuite du traitement.
Si une diminution de dose est requise, la dose de panobinostat doit être réduite par paliers de 5 mg
(c’est-à-dire de 20 mg à 15 mg ou de 15 mg à 10 mg). La dose ne doit pas être réduite en dessous de
10 mg et le même calendrier de traitement (cycle de traitement de 3 semaines) doit être conservé.
Thrombopénie
Le taux de plaquettes doit être contrôlé avant chaque administration de bortézomib (c’est-à-dire aux
jours 1, 4, 8 et 11 des cycles 1 à 8, voir Tableau 1, et aux jours 1 et 8 des cycles 9 à 16, voir
Tableau 2). En cas de thrombopénie, il peut être nécessaire de suspendre temporairement
l’administration du panobinostat et de réduire la dose suivante (se reporter au Tableau 3). Chez les
patients présentant un taux de plaquettes <50 x 10
9
/l (compliqué de saignements) ou <25 x 10
9
/l, le
traitement par Farydak doit être suspendu et repris à une dose inférieure après retour à un taux de
plaquettes ≥50 x 10
9
/l. Le taux de plaquettes doit être contrôlé au moins deux fois par semaine jusqu’à
un taux ≥50 x 10
9
/l. Des transfusions plaquettaires peuvent être requises en fonction du tableau
clinique (voir rubrique 4.4). L’arrêt du traitement peut être envisagé en l’absence d’amélioration de la
thrombopénie malgré les modifications de traitement décrites ci-dessous et/ou si le patient nécessite
des transfusions plaquettaires répétées. En outre, un ajustement de la dose de bortézomib peut être
envisagé (se reporter au RCP du bortézomib et au Tableau 3).
5
Tableau 3 Recommandations de modification de dose en cas de thrombopénie
Grade de
thrombopénie le
jour du traitement
Modification
de la dose
initiale de
panobinostat
Dose de
panobinostat lors
du retour à une
thrombopénie de
grade 2
(≥50 x 10
9
/l)
Modification
de la dose
initiale de
bortézomib
Dose de bortézomib
lors du retour à une
thrombopénie de
grade 2 (≥50 x 10
9
/l)
1 dose
omise
Plus de
1 dose
omise
Grade 3
Plaquettes
<50 x 10
9
/l avec
saignements
Omettre la
dose
Reprendre à une
dose inférieure
Omettre la
dose
Reprendre
à la même
dose
Reprendre
à une dose
inférieure
Grade 4
Plaquettes
<25 x 10
9
/l
Omettre la
dose
Reprendre à une
dose inférieure
Omettre la
dose
Reprendre
à la même
dose
Reprendre
à une dose
inférieure
Toxicité gastro-intestinale
La toxicité gastro-intestinale est très fréquente chez les patients traités par panobinostat. Chez les
patients qui présentent des diarrhées et des nausées ou des vomissements, un arrêt temporaire du
traitement ou une diminution de dose peuvent être requis, comme décrit dans le Tableau 4.
Tableau 4 Recommandations de modification de dose en cas de toxicité gastro-intestinale
Effet
indésirable
Grade le jour du
traitement
Modification de la
dose initiale de
panobinostat
Dose de
panobinostat
lors du retour
à un grade ≤ 1
Modification
de la dose
initiale de
bortézomib
Dose de
bortézomib
lors du retour
à un grade
≤ 1
Diarrhée
Grade 2 malgré un
médicament
antidiarrhéique
Omettre la dose
Reprendre à la
même dose
Omettre la
dose
Reprendre à
une dose
inférieure ou
passer à une
administration
par semaine
Grade 3 malgré un
médicament
antidiarrhéique
Omettre la dose
Reprendre à
une dose
inférieure
Omettre la
dose
Reprendre à
une dose
inférieure ou à
la même dose
mais avec une
administration
par semaine
Grade 4 malgré un
médicament
antidiarrhéique
Arrêter définitivement
Arrêter
définitivement
Au premier signe de crampes abdominales, de selles molles ou d’apparition de diarrhée, il est
recommandé de traiter le patient par un médicament antidiarrhéique (par exemple, lopéramide).
En cas de nausées de grade 3 ou de vomissements de grade 3 ou 4 malgré l’administration d’un
traitement antiémétique, le panobinostat doit être arrêté temporairement et repris à une dose inférieure
lors du retour à un grade 1.
Les antiémétiques prophylactiques doivent être administrés selon l’avis du médecin et conformément
aux pratiques médicales locales (voir rubrique 4.4).
6
Neutropénie
En cas de neutropénie une diminution de dose temporaire ou permanente peut être nécessaire. Les
instructions concernant les interruptions du traitement et les diminutions de dose du panobinostat sont
fournies dans le Tableau 5.
Tableau 5 Recommandations de modification de dose en cas de neutropénie
Grade de neutropénie
le jour du traitement
Modification de
la dose initiale de
panobinostat
Dose de panobinostat
lors du retour à une
neutropénie de grade 2
(<1,5-1,0 x 10
9
/l)
Modification
de la dose
initiale de
bortézomib
Dose de
bortézomib lors
du retour à une
neutropénie de
grade 2
(<1,5-1,0 x 10
9
/l)
Neutropénie de grade 3
(<1,0-0,5 x 10
9
/l)
Omettre la dose
Reprendre à la même
dose
Omettre la dose
Reprendre à la
même dose
Neutropénie de grade 4
(<0,5 x 10
9
/l) ou
neutropénie fébrile
(<1,0 x 10
9
/l et fièvre
≥38,5°C)
Omettre la dose
Reprendre à une dose
inférieure
Omettre la dose
Reprendre à la
même dose
En cas de neutropénie de grade 3 ou 4, l’administration de facteurs de croissance (par exemple,
G-CSF) doit être envisagée, conformément aux recommandations locales. L’arrêt du traitement peut
être envisagé en l’absence d’amélioration de la neutropénie malgré des modifications de dose et/ou
malgré l’instauration d’un traitement par un facteur de stimulation des colonies de granulocytes en
conformité avec la pratique médicale locale et les recommandations thérapeutiques, et/ou en cas
d’infections secondaires sévères.
Allongement de l’intervalle QTc
En cas d’intervalle QT long avant l’initiation du panobinostat (QTcF ≥480 msec avant le début du
traitement), l’initiation du traitement doit être retardée jusqu’à ce que l’intervalle QTcF moyen
prédose soit revenu à <480 msec. En outre, toutes les valeurs sériques anormales de potassium,
magnésium ou phosphore doivent être corrigées avant l’initiation du traitement par Farydak (voir
rubrique 4.4). En cas d’allongement de l’intervalle QT au cours du traitement :
• La dose doit être omise, si QTcF est ≥480 msec ou a augmenté de plus de 60 msec par rapport à
la valeur initiale.
• Si l’allongement de l’intervalle QT est résolu dans les 7 jours, reprendre le traitement à la dose
précédente pour une première survenue ou à une dose inférieure en cas d’allongement récurrent
de l’intervalle QT.
• Si l’allongement de l’intervalle QT n’est pas résolu dans les 7 jours, le traitement doit être
arrêté.
• Si une quelconque valeur de QTcF est supérieure à 500 msec, le traitement par Farydak doit être
arrêté définitivement.
Autres effets indésirables
Chez les patients présentant des effets indésirables sévères autres qu’une thrombopénie, une toxicité
gastro-intestinale, une neutropénie ou un allongement de l’intervalle QTc, les recommandations sont
les suivantes :
• En cas de réapparition d’une toxicité de grade CTC 2 ou en cas de toxicité de grade CTC 3 ou
4 : omettre la dose jusqu’au retour à un grade CTC ≤1 et reprendre le traitement à une dose
inférieure.
• En cas de réapparition d’une toxicité de grade CTC 3 ou 4 : une nouvelle diminution de dose
peut être envisagée une fois que l’effet indésirable est revenu à un grade CTC <1.
Populations particulières
Patients insuffisants rénaux
L’exposition plasmatique au panobinostat n’est pas modifiée chez les patients atteints d’un cancer
ayant une insuffisance rénale légère à sévère. Par conséquent, il n’est pas nécessaire d’adapter la dose
7
initiale. Le panobinostat n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale
terminale (IRT) ou chez les patients dialysés (voir rubrique 5.2).
Patients insuffisants hépatiques
Une étude clinique menée chez des patients atteints d’un cancer et ayant une insuffisance hépatique a
montré une augmentation de l’exposition plasmatique au panobinostat de respectivement 43 %
(facteur 1,4) et 105 % (facteur 2) chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et
modérée. Les patients présentant une insuffisance hépatique légère doivent débuter le traitement par
panobinostat à une dose réduite à 15 mg pendant le premier cycle de traitement. Une augmentation de
la dose de 15 mg à 20 mg peut être envisagée en fonction de la tolérance du patient. Les patients
présentant une insuffisance hépatique modérée doivent débuter le traitement par panobinostat à une
dose réduite à 10 mg pendant le premier cycle de traitement. Une augmentation de la dose de 10 mg à
15 mg peut être envisagée en fonction de la tolérance du patient. La fréquence de surveillance de ces
patients doit être augmentée durant le traitement par panobinostat, en particulier pendant la phase
d’augmentation de la dose. Le panobinostat ne doit pas être administré aux patients présentant une
insuffisance hépatique sévère, en raison du manque d’expérience et de données de tolérance dans cette
population. Une adaptation de la dose de bortézomib doit également être envisagée (se reporter au
RCP du bortézomib et au Tableau 6).
Tableau 6 Recommandations de modification de la dose initiale chez les patients présentant
une insuffisance hépatique
Grade
d’insuffisance
hépatique*
Taux de
bilirubine
Taux
d’ASAT
Modification de la dose
initiale de panobinostat
Modification de la dose
initiale de bortézomib
Légère
≤1,0 x LSN
>LSN
Réduire la dose de
panobinostat à 15 mg
pendant le premier cycle
de traitement. Envisager
une augmentation de la
dose jusqu’à 20 mg au
cours des cycles suivants,
en fonction de la
tolérance du patient.
Aucune
>1,0 x LSN et
≤1,5 x LSN
Quel qu’il
soit
Modérée
>1,5 x LSN et
≤3,0 x LSN
Quel qu’il
soit
Réduire la dose de
panobinostat à 10 mg lors
du premier cycle de
traitement. Envisager une
augmentation de la dose
jusqu’à 15 mg au cours
des cycles suivants, en
fonction de la tolérance
du patient.
Réduire la dose de
bortézomib à 0,7 mg/m
2
lors du premier cycle de
traitement. Envisager une
augmentation de la dose
jusqu’à 1,0 mg/m
2
ou une
nouvelle réduction à
0,5 mg/m
2
au cours des
cycles suivants, en
fonction de la tolérance
du patient.
ASAT = aspartate aminotransférase
LSN = limite supérieure de la normale
* Selon la classification NCI-CTEP
Population âgée
Chez les patients de plus de 65 ans, la fréquence de certains effets indésirables et des arrêts du
traitement dus à des effets indésirables étaient plus élevés. Il est recommandé de surveiller les patients
âgés de plus de 65 ans plus fréquemment, en particulier en ce qui concerne la thrombopénie et la
toxicité gastro-intestinale (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Chez les patients âgés de >75 ans, selon l’état de santé général du patient et de ses pathologies
8
concomitantes, une adaptation des doses initiales ou du calendrier d’administration des différents
composants du traitement d’association peut être envisagée. Le panobinostat peut être démarré à une
dose de 15 mg et, s’il est bien toléré lors du premier cycle, la dose de panobinostat peut être
augmentée à 20 mg au second cycle. Le bortézomib peut être démarré à 1,3 mg/m
2
une fois par
semaine aux jours 1 et 8, et la dexaméthasone à 20 mg aux jours 1 et 8.
Population pédiatrique
Il n’existe pas d’utilisation justifiée du panobinostat chez les enfants âgés de moins de 18 ans dans
l’indication myélome multiple (voir rubrique 5.2).
Inhibiteurs puissants du CYP3A4
Chez les patients prenant concomitamment des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du
CYP3A et/ou des inhibiteurs de P-gp, tels que, entre autres, le kétoconazole, l’itraconazole, le
voriconazole, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, le posaconazole et la néfazodone, la dose de
panobinostat doit être réduite à 10 mg (voir rubrique 4.5). Si un traitement continu avec un inhibiteur
puissant du CYP3A4 est requis, une augmentation de la dose de panobinostat de 10 mg à 15 mg peut
être envisagée en fonction de la tolérance du patient.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique et recevant concomitamment des médicaments
qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4, le traitement par panobinostat doit être évité en raison
du manque d’expérience et de données de tolérance dans cette population de patients.
Un traitement par des inhibiteurs puissants de CYP3A ne doit pas être débuté chez les patients ayant
déjà reçu une dose réduite de panobinostat en raison d’effets indésirables. Si cela est inévitable, les
patients doivent être étroitement surveillés et une réduction de dose supplémentaire ou un arrêt du
traitement peuvent être envisagés si cliniquement indiqué (voir rubrique 4.5).
Mode d’administration
Farydak doit être administré par voie orale une fois par jour, uniquement les jours programmés et à la
même heure chaque jour. Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau, avec ou sans aliment
(voir rubrique 5.2), et elles ne doivent pas être ouvertes, écrasées ou mâchées. En cas d’oubli d’une
dose, elle peut être prise jusqu’à 12 heures après l’heure prévue. En cas de vomissements, le patient ne
doit pas prendre de dose supplémentaire, mais prendre la dose suivante prescrite à l’heure habituelle.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Allaitement (voir rubrique 4.6).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Le panobinostat est utilisé dans le cadre d’un traitement d’association. Par conséquent, les RCP du
bortézomib et de la dexaméthasone doivent être consultés avant l’initiation du traitement par
panobinostat.
Diminution du nombre de cellules sanguines
Des effets indésirables hématologiques, incluant des cas sévères (grade CTC 3 à 4) de thrombopénie,
de neutropénie et d’anémie ont été rapportés chez des patients traités par panobinostat. Par conséquent,
une numération de la formule sanguine complète doit être effectuée avant le début du traitement par
panobinostat, suivie d’une surveillance fréquente pendant le traitement (en particulier avant chaque
injection de bortézomib, conformément au RCP du bortézomib).
Le taux de plaquettes doit être ≥100 x 10
9
/l et le nombre absolu de neutrophiles ≥1,0 x 10
9
/l avant le
début du traitement. Le taux de plaquettes doit être ≥100 x 10
9
/l avant le début de tout cycle de
traitement (voir rubrique 4.2).
9
Dans l’étude de phase III, la thrombopénie est généralement résolue et le taux de plaquettes revenu au
niveau initial avant le début du cycle suivant de 21 jours (voir Figure 1). Le délai médian avant
l’apparition d’une thrombopénie de grades 3 et 4 était d’un mois et le délai médian de récupération
était de 12 jours.
Figure 1 Taux médian de plaquettes au cours du temps (Etude D2308, Groupe de patient
pour l’analyse de la tolérance, cycles 1-8)
PAN=panobinostat
BTZ= bortézomib
Dex = dexaméthasone
Chez les patients présentant une thrombopénie de grade CTC 3 (taux de plaquettes <50 x 10
9
/l avec
saignements), il peut être nécessaire d’arrêter temporairement le traitement par panobinostat et/ou de
réduire la dose ultérieure. Des transfusions plaquettaires peuvent être requises, selon le tableau
clinique (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Hémorragie
Des hémorragies ont été rapportées chez des patients au cours du traitement par panobinostat. Des cas
d‘hémorragie de grade CTC 3 ou 4 ont été rapportés chez 4,2 % des patients, dont des hémorragies
gastro-intestinale et pulmonaire d’issue fatale. Par conséquent, les médecins et les patients doivent être
conscients du risque accru de thrombopénie et du risque potentiel d’hémorragie, en particulier chez les
patients présentant des troubles de la coagulation ou chez ceux qui sont traités de manière chronique
par un anticoagulant.
Infection
Des infections localisées et systémiques, incluant des pneumonies, d’autres infections bactériennes,
des infections fongiques invasives de type aspergillose ou candidose, et des infections virales
notamment à virus de l’hépatite B et herpès simplex, ont été rapportées chez des patients prenant du
panobinostat. Certaines de ces infections (par exemple les pneumonies) ont été sévères (par exemple,
conduisant à un sepsis ou à une défaillance respiratoire ou multi-organes) et ont eu une issue fatale
(voir rubrique 4.8). Il convient de noter que si des neutropénies de grade 3 et de grade 4 ont été
observées chez respectivement 28 % et 7 % des patients, une neutropénie fébrile a été observée chez
1 % des patients (voir rubrique 4.8). Les médecins et les patients doivent être conscients du risque
accru d’infection sous panobinostat.
Le traitement par Farydak ne doit pas être initié chez des patients ayant des infections actives. Les
infections préexistantes doivent être traitées avant l’initiation du traitement. Les signes et symptômes
(BL) 1:4 1:8 1:11 2:1 2:4 2:8 2:11 3:1 3:4 3:8 3:11 4:1 4:4 4:8 4:11 5:1 5:4 5:8 5:11 6:1 6:4 6:8 6:11 7:1 7:4 7:8 7:11 8:1 8:4 8:8 8:11
100
200
300
400
500
0
PAN+BTZ+Dex
PBO+BTZ+Dex
PAN+BTZ+Dex n= 381 370 367 363 351 342 335 320 323 310 298 283 285 265 268 250 253 232 238 225 230 206 206 199 205 183 188 175 185 159 170 155
PBO+BTZ+Dex n= 377 364 368 365 357 349 340 339 335 325 313 302 308 292 292 279 275 255 259 241 251 234 242 203 233 209 217 204 211 192 194 188
Cycle:Jour
Plaquettes 10
x 10
9
/l
10
d’infections doivent être surveillés pendant le traitement par panobinostat ; si un diagnostic d’infection
est posé, un traitement anti-infectieux approprié doit être instauré rapidement et l’interruption ou
l’arrêt de Farydak doit être envisagé.
Si un diagnostic d’infection fongique systémique invasive est posé, le panobinostat doit être arrêté et
un traitement antifongique approprié doit être instauré.
Affections gastro-intestinales
Des cas sévères de nausées, diarrhées, constipation et vomissements, nécessitant parfois l’emploi de
médicaments antiémétiques et antidiarrhéiques, ont été rapportés chez des patients traités par Farydak
(voir rubrique 4.8). Les taux hydro-électrolytiques sanguins, en particulier les taux de potassium, de
magnésium et de phosphate, doivent être surveillés régulièrement durant le traitement et corrigés selon
le tableau clinique afin de prévenir des risques potentiels de déshydratation et de troubles
électrolytiques (voir rubrique 4.2).
L’administration prophylactique d’antiémétiques (par exemple, prochlorpérazine) peut être envisagée
selon l’avis du médecin et conformément à la pratique médicale locale. Les médicaments
antiémétiques associés à un risque connu d’allongement de l’intervalle QT tels que le dolasétron, le
granisétron, l’ondansétron et le tropisétron doivent être utilisés avec prudence (voir rubrique 4.5).
Au premier signe de crampes abdominales, de selles molles ou de diarrhée, il est recommandé que les
patients soient traités par un médicament antidiarrhéique (par exemple, lopéramide) ou tout autre
traitement conformément aux recommandations thérapeutiques locales. Des liquides de remplacement
par voie intraveineuse et des électrolytes peuvent être administrés si nécessaire. Les médicaments
ayant des propriétés laxatives doivent être utilisés avec prudence en raison d’un risque d’aggravation
de la diarrhée. Les patients doivent être informés de la nécessité de contacter leur médecin afin de
discuter de l’emploi d’un quelconque produit laxatif.
Modifications électrocardiographiques
Le panobinostat peut prolonger la repolarisation ventriculaire cardiaque (intervalle QT).
Aucun épisode d’allongement de l’intervalle QTcF >500 msec n’a été rapporté à une dose de 20 mg de
Farydak dans l’étude clinique de phase III, en association avec le bortézomib et la dexaméthasone. Les
données cliniques groupées provenant de plus de 500 patients traités par le panobinostat seul, dans des
indications diverses et à différents niveaux de dose, ont montré que l’incidence de la prolongation de
l’intervalle QTc de grade CTC 3 (QTcF >500 msec) était d’environ 1 % de manière générale et de 5 %
ou plus à une dose supérieure ou égale à 60 mg; aucun épisode de torsades de pointes n’a été observé.
Une analyse supplémentaire suggère que le risque d’allongement de l’intervalle QTc n’augmente pas
avec le temps (voir rubrique 4.2).
L’intervalle QTcF doit être <480 msec avant l’initiation du traitement par Farydak.
Une surveillance adéquate des électrolytes (par exemple potassium, magnésium et phosphore) et un
ECG doivent être effectués avant le début du traitement puis régulièrement au cours de celui-ci, en
particulier chez les patients présentant un effet indésirable gastro-intestinal sévère (voir rubrique 4.2).
Farydak doit être employé avec prudence chez les patients ayant déjà développé ou présentant un
risque significatif de développement d’un allongement de l’intervalle QTc. Cela inclut les patients :
• ayant un syndrome du QT long.
• ayant une maladie cardiaque non contrôlée ou significative, ce qui inclut un infarctus du
myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable ou une bradycardie
cliniquement significative.
L’administration concomitante de médicaments connus pour provoquer un allongement de
11
l’intervalle QTc doit être effectuée avec prudence (voir rubrique 4.5).
En cas d’utilisation concomitante d’agents susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques
de panobinostat, tels que les inhibiteurs puissants de CYP3A4, une adaptation de dose est requise (voir
rubriques 4.5 et 4.2).
Hépatotoxicité
Une dysfonction hépatique, principalement des augmentations transitoires légères des
aminotransférases et de la bilirubine totale, a été rapportée chez des patients traités par panobinostat.
La fonction hépatique doit être surveillée avant le traitement et régulièrement au cours du traitement.
Si les résultats des tests de la fonction hépatique montrent des anomalies selon la
classification NCI-CTEP, des adaptations de dose sont recommandées chez les patients ayant une
insuffisance hépatique légère et modérée et le patient doit être suivi jusqu’à un retour à des valeurs
normales ou à leur niveau d’avant le traitement. Le panobinostat ne doit pas être administré chez les
patients ayant une insuffisance hépatique sévère, en raison du manque d’expérience et de données de
tolérance dans cette population. Une adaptation de la dose de bortézomib doit également être
envisagée (se reporter au RCP du bortézomib et au Tableau 6).
Population âgée
Il est recommandé de surveiller plus fréquemment les patients âgés de plus de 65 ans, en particulier en
ce qui concerne la thrombopénie et la toxicité gastro-intestinale (voir rubrique 4.8 et rubrique 4.2).
Chez les patients âgés de >75 ans, selon l’état de santé général du patient et de ses pathologies
concomitantes, une adaptation des doses initiales ou du calendrier d’administration des différents
composants du traitement d’association peut être envisagée (voir rubrique 4.2).
Inducteurs puissants du CYP3A4
Les inducteurs puissants sont susceptibles de réduire l’efficacité du panobinostat. Par conséquent,
l’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 y compris, entre autres, la
carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine et le millepertuis
(Hypericum perforatum), doit être évitée (voir rubrique 4.5).
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer prenant le panobinostat en association avec le bortézomib et la
dexaméthasone doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant trois mois
après l’arrêt du traitement (se reporter aux rubriques 4.5 et 4.6 et aux RCP du bortézomib et de la
dexaméthasone). Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent employer en plus une
méthode contraceptive dite de barrière.
Hypothyroïdie
Des cas d’hypothyroïdie ont été rapportés chez 8 des 381 patients traités par panobinostat +
bortézomib + dexaméthasone dans l’Etude D2308, dont 2 ayant nécessité un traitement. Les fonctions
thyroïdienne et hypophysaire doivent être surveillées en mesurant les taux d'hormones (par exemple de
T4 libre et TSH) comme cliniquement indiqué (voir rubrique 4.2).
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Farydak est métabolisé à la fois par des voies faisant intervenir les CYP et par des voies indépendantes
des CYP. Environ 40 % du panobinostat sont métabolisés via le CYP3A4. Le métabolisme via les
CYP2D6 et 2C19 est mineur. Par conséquent, les médicaments qui peuvent influencer l’activité de
l’enzyme CYP3A4 sont susceptibles de modifier la pharmacocinétique du panobinostat. Le
12
panobinostat est un substrat de la P-gp.
Agents susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques du panobinostat
L’administration concomitante d’une dose unique de 20 mg de panobinostat avec du kétoconazole, un
puissant inhibiteur du CYP3A, a augmenté la C
max
et l’ASC du panobinostat d’un facteur 1,6 et 1,8
respectivement, comparativement à l’administration du panobinostat seul.
Chez les patients prenant concomitamment des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du
CYP3A et/ou de la P-gp, incluant, entre autres, le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, le
ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, le posaconazole et la néfazodone, la dose de panobinostat
doit être réduite (voir rubrique 4.2).
Il doit être demandé aux patients d’éviter la consommation de carambole, de pamplemousse et de jus
de pamplemousse, de grenade et de jus de grenade, car ils sont connus pour inhiber les enzymes du
cytochrome P450 3A et peuvent accroître la biodisponibilité du panobinostat.
Agents pouvant diminuer les concentrations de panobinostat
La fraction de panobinostat métabolisée via le CYP3A4 est d’environ 40 %. Dans les études cliniques
menées dans le myélome multiple, l’exposition au panobinostat a été diminuée d’environ 20 % lors de
l’utilisation concomitante de dexaméthasone, qui est un inducteur dose-dépendant léger/modéré du
CYP3A4. Les inducteurs puissants pourraient avoir des effets plus importants et sont susceptibles de
réduire l’efficacité du panobinostat. Par conséquent, l’utilisation concomitante de puissants inducteurs
du CYP3A4 y compris, entre autres, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la
rifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum), doit être évitée.
Agents dont les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées par le panobinostat
Le panobinostat a augmenté la C
max
et l’ASC du dextrométhorphane (un substrat du CYP2D6) d’un
facteur de respectivement 1,8 et 1,6, et il ne peut être exclu que son effet sur un substrat plus sensible
du CYP2D6 puisse être plus important. Il faut éviter l’utilisation de panobinostat chez les patients
prenant des substrats du CYP2D6 à indice thérapeutique étroit (y compris, entre autres, le pimozide).
Lorsque Farydak est co-administré avec des substrats sensibles du CYP2D6 (par exemple
l’atomoxétine, le dextrométhorphane, le métoprolol, le nébivolol, la perphénazine et le pimozide), il
faut doser le titre individuel des substrats du CYP2D6 en fonction de la tolérance et surveiller
fréquemment les effets indésirables chez ces patients.
Agents dont les expositions plasmatiques peuvent être diminuées par le panobinostat
Contraceptifs hormonaux
On ne sait pas à l’heure actuelle si le panobinostat peut réduire l’efficacité des contraceptifs
hormonaux. En outre, lorsque le panobinostat est administré en association avec la dexaméthasone, qui
est connue pour être un inducteur faible à modéré du CYP3A4 et d’autres enzymes et transporteurs, le
risque d’une efficacité réduite des contraceptifs hormonaux doit être pris en compte. Les femmes
utilisant des contraceptifs hormonaux doivent employer en plus une méthode contraceptive dite de
barrière.
Aucune donnée n’est disponible pour permettre d’exclure le risque que le panobinostat puisse être un
inducteur faible de l’enzyme CYP3A4 dans le tractus gastro-intestinal. Cela pourrait potentiellement
diminuer légèrement l’exposition aux substrats sensibles du CYP3A4.
Interactions pharmacodynamiques possibles
Allongement de l’intervalle QT
Selon les données précliniques et cliniques, le panobinostat peut potentiellement prolonger
l’intervalle QT. L’utilisation concomitante de médicaments antiarythmiques (y compris, entre autres
13
l’amiodarone, le disopyramide, le procaïnamide, la quinidine et le sotalol) et d’autres substances
connues pour allonger l’intervalle QT (y compris, entre autres la chloroquine, l’halofantrine, la
clarithromycine, la méthadone, la moxifloxacine, le bépridil et le pimozide) n’est pas recommandée.
Les médicaments antiémétiques associés à un risque connu d’allongement de l’intervalle QT, comme
le dolasétron, le granisétron, l’ondansétron et le tropisétron, doivent être utilisés avec prudence (voir
rubrique 4.4).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception masculine et féminine
Selon les résultats chez l’animal, la probabilité que le panobinostat augmente le risque de décès fœtal
et d’anomalies du développement du squelette lorsqu’il est administré à des femmes enceintes est
élevée. Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant l’initiation du
traitement par Farydak et doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant le
traitement et pendant trois mois après la dernière dose de Farydak. Les femmes utilisant des
contraceptifs hormonaux doivent employer en plus une méthode contraceptive dite de barrière.
En raison de son mode d’action cytostatique/cytotoxique, le panobinostat peut influencer la qualité du
sperme produit pendant le traitement. Les hommes sexuellement actifs prenant Farydak et leurs
partenaires de sexe féminin doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant
le traitement de l’homme et pendant six mois après sa dernière dose de Farydak.
Lorsque le panobinostat est administré en association avec la dexaméthasone, qui est connue pour être
un inducteur faible à modéré du CYP3A4 ainsi que d’autres enzymes et transporteurs, le risque d’une
efficacité réduite des contraceptifs hormonaux doit être pris en compte. En outre, les effets du
panobinostat sur la réduction potentielle de l’efficacité des contraceptifs hormonaux sont inconnus; les
femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent par conséquent employer en plus une méthode
contraceptive dite de barrière.
Grossesse
Aucune étude clinique sur l’utilisation de Farydak chez des femmes enceintes n’a été conduite. Les
études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction et une toxicité
embryo-fœtale (voir rubrique 5.3). Étant donné le mode d’action cytostatique/cytotoxique du
panobinostat, le risque potentiel pour le fœtus est élevé. Farydak ne doit être employé durant la
grossesse que si les bénéfices attendus dépassent les risques potentiels pour le fœtus. En cas
d’utilisation pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte au cours du traitement, la patiente
doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
Il n’existe pas de données sur l’excrétion du panobinostat dans le lait maternel. Etant donné son mode
d’action cytostatique/cytotoxique, l’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par Farydak
(voir rubrique 4.3).
Fertilité
Selon des données non cliniques, la fertilité masculine peut être affectée par le traitement par Farydak
(voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Farydak a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des
vertiges peuvent survenir après l’administration de Farydak (voir rubrique 4.8).
14
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Les données de sécurité du panobinostat ont été évaluées sur un total de 451 patients atteints de
myélome multiple traités par panobinostat en association avec le bortézomib et la dexaméthasone et
sur un total de 278 patients traités par panobinostat en monothérapie.
Les données de sécurité fournies ci-dessous reposent sur l’étude clinique de phase III (Panorama 1)
menée chez 381 patients atteints de myélome multiple traités par 20 mg de panobinostat une fois par
jour, trois fois par semaine, selon un schéma alternant 2 semaines avec traitement et 1 semaine sans
traitement, en association avec le bortézomib et la dexaméthasone.
La durée médiane d’exposition dans cette étude était de 5,0 mois. 15,7 % des patients ont été exposés
au traitement à l'étude pendant ≥48 semaines.
Les effets indésirables non hématologiques les plus fréquents étaient : diarrhée, fatigue, nausées et
vomissements.
Les toxicités hématologiques apparues au cours du traitement ont inclus : thrombopénie, anémie,
neutropénie et lymphopénie.
Un intervalle QTcF >480 et <500 msec a été enregistré chez 1,3 % des patients et une modification par
rapport à la valeur initiale >60 msec a été observée chez 0,8 % des patients. Aucun patient n’a présenté
un QTcF absolu >500 msec.
Des événements cardiaques (le plus souvent des fibrillations auriculaires, des tachycardies, des
palpitations et des tachycardies sinusales) ont été rapportés chez 17,6 % des patients traités par
panobinostat + bortézomib + dexaméthasone contre 9,8 % des patients traités par placebo +
bortézomib + dexaméthasone. Des événements de syncope ont été rapportés chez 6,0 % des patients
traités par panobinostat + bortézomib + dexaméthasone contre 2,4 % des patients traités par placebo +
bortézomib + dexaméthasone.
Un arrêt du traitement pour cause d’événements indésirables, quel que soit le lien de causalité, a été
observé chez 36,2 % des patients. Les événements indésirables (EI) les plus fréquents ayant conduit à
l’arrêt du traitement étaient : diarrhée (4,5 %), asthénie et fatigue (2,9 % chacun) et pneumonie
(1,3 %).
Des décès survenus au cours du traitement et non liés à l’indication de l’étude (myélome multiple) ont
été rapportés chez 6,8 % des patients traités par panobinostat + bortézomib + dexaméthasone contre
3,2 % des patients traités par placebo + bortézomib + dexaméthasone.
Tableau des effets indésirables observés au cours des études cliniques
Les effets indésirables observés dans l’étude de phase III (Panorama 1) sont présentés dans le
Tableau 7. Les effets indésirables sont classés par systèmes organes MedDRA. Au sein de chaque
classe de système d’organe, les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence, avec les
effets les plus fréquents en premier. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables
sont présentés dans l’ordre de gravité décroissante. De plus, pour chaque effet indésirable, la catégorie
de fréquence correspondante est présentée selon la convention suivante (CIOMS III) : très
fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000,
<1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des
données disponibles).
Le Tableau 7 liste les effets indésirables qui sont survenus en raison de l’ajout du panobinostat à
l’association du bortézomib et de la dexaméthasone. La catégorie de fréquence reflète l’association de
l’ensemble des traitements, à savoir panobinostat + bortézomib + dexaméthasone. Concernant les
effets indésirables liés au bortézomib ou à la dexaméthasone, veuillez-vous référer aux RCP
15
correspondants.
Tableau 7 Effets indésirables du panobinostat, observés chez des patients atteints de myélome
multiple dans l’étude de phase III
Classe de système
d’organe
Fréquence
Effet indésirable
Infections et infestations
Très fréquent
Infection des voies respiratoires supérieures,
pneumonie
Fréquent
Choc septique, infection des voies urinaires,
infection virale, herpès buccal, colite à
Clostridium difficile, otite moyenne, cellulite,
sepsis, gastro-entérite, infection des voies
respiratoires inférieures, candidose
Peu fréquent
Pneumonie fongique, hépatite B, aspergillose
Affections hématologiques
et du système
lymphatique
a
Très fréquent
Pancytopénie, thrombopénie, anémie, leucopénie,
neutropénie, lymphopénie
Affections endocriniennes
Fréquent
Hypothyroïdie
Troubles du métabolisme
et de la nutrition
Très fréquent
Diminution de l’appétit, hypophosphatémie
a
,
hyponatrémie
a
, hypokaliémie
a
Fréquent
Hyperglycémie, déshydratation,
hypoalbuminémie, rétention hydrique,
hyperuricémie, hypocalcémie, hypomagnésémie
Affections psychiatriques
Très fréquent
Insomnie
Affections du système
nerveux
Très fréquent
Étourdissements, céphalée
Fréquent
Hémorragie intracrânienne, syncope,
tremblement, dysgueusie
Affections oculaires
Fréquent
Hémorragie conjonctivale
Affections cardiaques
Fréquent
Bradycardie, fibrillation auriculaire, tachycardie
sinusale, tachycardie, palpitations
Peu fréquent
Infarctus du myocarde
Affections vasculaires
Très fréquent
Hypotension
Fréquent
Hypertension, hématome, hypotension
orthostatique
Peu fréquent
Choc hémorragique
Affections respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Très fréquent
Toux, dyspnée
Fréquent
Insuffisance respiratoire, râles, respiration
sifflante, épistaxis
Peu fréquent
Hémorragie pulmonaire, hémoptysie
Affections gastro-
intestinales
Très fréquent
Diarrhée, nausée, vomissement, douleur
abdominale, dyspepsie
Fréquent
Hémorragie digestive, hématochézie, gastrite,
chéilite, distension abdominale, sécheresse
buccale, flatulence
Peu fréquent
Colite, hématémèse, douleur gastro-intestinale
Affections hépatobiliaires
Fréquent
Anomalie de la fonction hépatique,
hyperbilirubinémie
a
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Fréquent
Lésions cutanées, rash, érythème
Peu fréquent
Pétéchie
Affections musculo-
squelettiques et
systémiques
Fréquent
Gonflement articulaire
Affections du rein et des
voies urinaires
Fréquent
Insuffisance rénale, hématurie, incontinence
urinaire
16
Troubles généraux et
anomalies au site
d'administration
Très fréquent
Fatigue, œdème périphérique, pyrexie, asthénie
Fréquent
Frissons, malaise
Investigations
Très fréquent
Perte de poids
Fréquent
Augmentation de l’urée sanguine, diminution du
débit de filtration glomérulaire, augmentation des
phosphatases alcalines sanguines, prolongation
de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme,
augmentation de la créatinine sanguine
a
,
augmentation de l’alanine transaminase
(ALAT)
a
, augmentation de l’aspartate
transaminase (ASAT)
a
a
La fréquence repose sur les valeurs de laboratoire
Description d’effets indésirables sélectionnés
Gastro-intestinaux
La toxicité gastro-intestinale, essentiellement diarrhée, nausées et vomissements, fait partie des effets
indésirables les plus fréquemment signalés. Toutefois, l’arrêt du traitement en raison de ces effets a été
rapporté chez une proportion relativement faible de patients : 4,5 % pour la diarrhée et 0,5 % pour les
nausées et pour les vomissements. Les patients doivent être informés de la nécessité de contacter leur
médecin en cas de toxicité gastro-intestinale sévère et si une adaptation de dose ou un arrêt du
traitement peuvent être nécessaires (voir rubrique 4.4).
Thrombopénie
En raison de la nature du myélome multiple et de l’hématotoxicité connue du panobinostat et de
l’agent avec lequel il est associé, le bortézomib, des cas de thrombopénie, souvent sévère, ont été
fréquemment observés. Une thrombopénie de grade CTC 3 ou 4 est survenue chez 256 patients, avec
un délai médian d’apparition d’un mois. Toutefois, la thrombopénie est réversible (délai médian de
récupération de 12 jours) et peut généralement être contrôlée par une adaptation de dose et une
interruption de l’administration avec ou sans transfusion plaquettaire (voir rubrique 4.4). 33,3 % des
patients du bras panobinostat + bortézomib + dexaméthasone et 10,3 % des patients du bras placebo +
bortézomib + dexaméthasone ont reçu des transfusions plaquettaires pendant le traitement.
La thrombopénie conduit rarement à l’arrêt du traitement (1,6 % des patients). La majorité des patients
ayant eu une thrombopénie n’a pas présenté d’hémorragie. 20,7 % des patients ont présenté une
hémorragie, le plus souvent une épistaxis (4,7 %), un hématome (2,6 %) et une hémorragie
conjonctivale (2,1 %). Une hémorragie de grade CTC 3 ou 4 a été rapportée chez 4,2 % des patients,
impliquant le plus souvent une hémorragie gastro-intestinale. Cinq patients (1,3 %) sont décédés suite
à des événements associés à des hémorragies. Parmi les patients décédés suite à une hémorragie, un
patient a présenté une thrombopénie de grade 4, trois patients ont présenté une thrombopénie de
grade 3 et 1 patient a présenté une thrombopénie de grade 1.
Neutropénie
Une neutropénie a fréquemment été rapportée sur la base des données biologiques obtenues durant
l’étude (tous grades : 75 %). La majorité des neutropénies sévères nouvellement apparues était de
grade 3 (28 %), avec un nombre nettement inférieur de cas de grade 4 (6,6 %). Si de nombreux
patients ont développé une neutropénie, la neutropénie fébrile n’est survenue que chez une petite
partie des patients traités (1,0 % pour tous les grades CTC ainsi que pour les grades 3 et 4). Les
patients présentant une neutropénie sont sujets aux infections, essentiellement aux infections des voies
respiratoires supérieures ou aux pneumonies. Le traitement a été arrêté chez seulement 0,3 % des
patients en raison d’une neutropénie.
Fatigue et asthénie
Une fatigue et une asthénie ont été rapportées chez respectivement 41,2 % et 22,0 % des patients. Une
fatigue de grade CTC 3 a été rapportée chez 15,7 % des patients, et de grade 4 chez 1,3 % des patients.
Une asthénie de grade 3 a été observée chez 9,4 % des patients, et aucun patient n’a présenté une
17
asthénie de grade CTC 4. Le traitement a été arrêté chez 2,9 % des patients en raison d’une fatigue et
d’une asthénie.
Infections
Les patients atteints d’un myélome multiple en rechute ou réfractaire présentent un risque d’infections.
Les facteurs pouvant y contribuer incluent notamment des antécédents de chimiothérapie, de greffe de
cellules souches, la nature de la maladie et la neutropénie ou la lymphopénie associée au traitement
par Farydak. Les infections les plus fréquemment rapportées incluent : infections des voies
respiratoires supérieures, pneumonies et rhinopharyngites. Des décès liés à une pneumonie ou un
sepsis ont été rapportés. Un arrêt du traitement dû à des infections a été rapporté chez 5 % des patients.
Allongement de l’intervalle QT et anomalies de l’ECG
Un allongement de l’intervalle QTc a été observée et était le plus souvent d’intensité légère : un
intervalle QTcF >450 msec et ≤480 msec a été rapporté chez 10,8 % des patients, avec une
augmentation maximale par rapport à la valeur initiale >30 msec et ≤60 msec chez 14,5 % des
patients. Un intervalle QTcF >500 msec n’a été signalé chez aucun patient.
Des anomalies de l’ECG (électrocardiogramme) ont été rapportées chez des patients traités par
panobinostat + bortézomib + dexaméthasone, impliquant principalement un sous-décalage du segment
ST-T (21,7 %) et des modifications de l’onde T (39,6 %). Indépendamment de la chronologie des
événements, une syncope a été rapportée chez 9 % des patients avec un sous-décalage du segment ST-
T et chez 7,2 % des patients avec modification de l’onde T et chez 4,9 % des patients avec aucune de
ces anomalies de l’ECG. De même des cardiopathies ischémiques (incluant infarctus du myocarde et
ischémie) ont été rapportées chez 4,5 % des patients avec sous-décalage du segment ST-T et chez
4,8 % des patients avec modifications de l’onde T et chez 2,7 % des patients avec aucune de ces
anomalies de l’ECG.
Populations spéciales
Population âgée
L’incidence des décès n’étant pas liés à l’indication de l’étude était de 8,8 % chez les patients âgés de
≥65 ans, contre 5,4 % chez les patients âgés de <65 ans.
Des effets indésirables ayant conduit à l’arrêt définitif du traitement sont survenus chez
respectivement 30 %, 44 % et 47 % des patients âgés de <65 ans, 65 à 75 ans et ≥75 ans. Les
événements de grade 3-4 les plus fréquemment observés chez les patients incluaient (pourcentages
présentés respectivement pour les patients âgés de <65 ans, 65 à 75 ans et ≥75 ans, respectivement) :
thrombopénie (60 %, 74 % et 91 %), anémie (16 %, 17 % et 29 %), diarrhée (21 %, 27 % et 47 %) et
fatigue (18 %, 28 % et 47 %).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
L’expérience du surdosage dans les études cliniques est limitée. Les effets indésirables observés
étaient cohérents avec le profil de tolérance, avec essentiellement des affections hématologiques et
gastro-intestinales de type thrombopénie, pancytopénie, diarrhée, nausées, vomissements et anorexie.
En cas de surdosage, une surveillance cardiaque et une évaluation des électrolytes et du taux de
plaquettes doivent être mises en œuvre et des soins de support doivent être prodigués selon les
besoins. On ne sait pas si le panobinostat est dialysable.
18
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Autres antinéoplasiques, inhibiteurs de l’histone désacétylase
(HDAC), Code ATC : L01XH03
Mécanisme d’action
Farydak est un inhibiteur de l’histone désacétylase (HDAC) qui inhibe l’activité enzymatique des
HDACs à des concentrations nanomolaires. Les HDACs catalysent l’élimination des groupements
acétyle des résidus de lysine des histones et des certaines protéines non- histones. L’inhibition de
l’activité HDAC entraine une augmentation de l’acétylation des histones, une altération épigénétique
qui se traduit par une détente de la chromatine entrainant l’activation de la transcription. In vitro,
panobinostat a provoqué l'accumulation des histones acétylées et d'autres protéines, induisant un arrêt
du cycle cellulaire et/ou l'apoptose de quelques cellules transformées. Des niveaux accrus d'histones
acétylées ont été observés dans les xénogreffes de souris qui ont été traitées par panobinostat.
Panobinostat montre davantage de cytotoxicité sur les cellules tumorales par rapport aux cellules
normales.
Effets pharmacodynamiques
Le traitement de cellules tumorales par le panobinostat a conduit à une augmentation dose-dépendante
de l’acétylation des histones H3 et H4 à la fois in vitro et dans des modèles précliniques de
xénogreffes animales, démontrant une inhibition de la cible. En outre, l’expression accrue du gène
suppresseur de tumeurs p21CDKNIA (cyclin dependent kinase inhibitor 1/p21), un médiateur clé de
l’arrêt de G1 et de la différenciation, a été déclenchée par l’exposition au panobinostat.
Efficacité et sécurité cliniques
Efficacité clinique chez des patients atteints d’un myélome multiple en rechute ou en rechute et
réfractaire (Étude D2308 – Panorama 1)
L’efficacité et la sécurité d’emploi du panobinostat en association avec le bortézomib et la
dexaméthasone ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double
aveugle, contrôlée versus placebo, chez des patients atteints d’un myélome multiple en rechute ou en
rechute et réfractaire ayant reçu 1 à 3 lignes de traitements antérieurs.
Les patients ont reçu du panobinostat (20 mg pris oralement une fois par jour, trois fois par semaine,
pendant 2 semaines suivi d’une semaine sans traitement), en association avec le bortézomib
(1,3 mg/m
2
injectés par voie intraveineuse) et la dexaméthasone (20 mg). Le traitement était
administré pendant une durée maximale de 16 cycles (voir Tableaux 1 et 2).
Un total de 768 patients ont été randomisés selon un rapport 1/1 dans le bras panobinostat +
bortézomib + dexaméthasone (n = 387) ou dans le bras placebo + bortézomib + dexaméthasone (n =
381), avec une stratification en fonction de l’utilisation antérieure de bortézomib [Oui (n = 336
(43,8 %)), Non (n = 432 (56,3 %))] et du nombre de lignes de traitements antérieurs contre le
myélome [1 ligne antérieure (n = 352 (45,8 %)), 2 à 3 lignes antérieures (n = 416 (54,2 %))]. Les
données démographiques et les caractéristiques initiales de la maladie étaient équilibrées et
comparables entre les bras de l’étude.
L’âge médian était de 63 ans, compris entre 28 et 84 ans ; 42,1 % des patients étaient âgés de plus de
65 ans. Un total de 53,0 % des patients était de sexe masculin. Les caucasiens constituaient 65,0 % de
la population de l’étude, les asiatiques 30,2 % et les noirs 2,9 %. L’indice de performance de l’ECOG
était de 0-1 chez 93 % des patients. Le nombre médian de traitements antérieurs était de 1,0. Plus de la
moitié des patients (57,2 %) avait déjà reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques et 62,8 %
des patients présentaient une rechute après des traitements antérieurs antinéoplasiques (par exemple,
melphalan 79,6 %, dexaméthasone 81,1 %, thalidomide 51,2 %, cyclophosphamide 45,3 %,
19
bortézomib 43,0 %, bortézomib et dexaméthasone associés 37,8 %, lénalidomide 20,4 %). Plus d’un
tiers (35,8 %) des patients présentait une rechute et était réfractaire au précédent traitement.
La durée médiane de suivi était de 28,75 mois dans le bras panobinostat + bortézomib +
dexaméthasone et de 29,04 mois dans le bras placebo + bortézomib + dexaméthasone.
Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression (SSP) selon les critères du groupe
European Bone Marrow Transplant Group modifiés (mEBMT) et selon l’évaluation de l’investigateur.
Dans l’ensemble de la population de patients, la SSP basée sur l’ensemble des analyses (FAS) était
différente, de manière statistiquement significative, entre les bras de traitement (test du log-rank
stratifié p<0,0001, avec une réduction du risque de 37 % estimée dans le bras panobinostat +
bortézomib + dexaméthasone par rapport au bras placebo + bortézomib + dexaméthasone (hazard
ratio : 0,63 (IC à 95 % : 0,52, 0,76)). La SSP médiane (IC à 95 %) était respectivement de 12,0 mois
(10,3, 12,9) et de 8,1 mois (7,6, 9,2).
La survie globale (SG) était le principal critère d’évaluation secondaire. Il n’y a pas eu de différence
statistiquement significative de la SG entre les deux groupes de traitement. La SG médiane était de
40,3 mois dans le bras panobinostat + bortézomib + dexaméthasone et de 35,8 mois dans le bras
placebo + bortézomib + dexaméthasone (hazard ratio : 0,94 (IC à 95 % : 0,78, 1,14)).
Dans le sous-groupe prédéfini de patients traités antérieurement par bortézomib et un agent
immunomodulateur (N=193), 76 % des patients avait reçu au moins deux lignes de traitement
antérieur. Dans ce sous-groupe de patients (N=147), la durée médiane de traitement était de 4,5 mois
dans le bras panobinostat + bortézomib + dexaméthasone et de 4,8 mois dans le bras placebo +
bortézomib + dexaméthasone. La SSP médiane (IC à 95 %) était de 12,5 mois (7,26 ;14,03) dans le
bras panobinostat + bortézomib + dexaméthasone et de 4,7 mois (3,71 ;6,05) dans le bras placebo +
bortézomib + dexaméthasone [HR: 0,47 (0,31 ;0,72]. Ces patients avaient une médiane de 3
traitements antérieurs. Les résultats d’efficacité sont résumés dans le Tableau 8 et les courbes de
Kaplan-Meier de la SSP sont fournies dans la Figure 2.
Tableau 8 Survie sans progression chez les patients ayant reçu au moins deux lignes de
traitement antérieur incluant du bortézomib et un agent immunomodulateur
Farydak
bortézomib et dexaméthasone
N=73
Placebo
bortézomib et dexaméthasone
N=74
Survie sans progression
Médiane, mois [IC à 95 %]
12,5 [7,26; 14,03]
4,7 [3,71; 6,05]
Hazard ratio [IC à 95 %]
1
0,47 (0,31; 0,72)
1
Le hazard ratio (HR) est obtenu à partir du modèle de Cox stratifié.
20
Figure 2 Courbe de Kaplan Meier de la survie sans progression chez les patients atteints de
myélome multiple ayant reçu au moins deux lignes de traitement antérieur incluant
du bortézomib et un agent immunomodulateur
PAN= panobinostat
PBO= placebo
BTZ= bortézomib
Dex = dexaméthasone
Dans le sous-groupe de patients ayant reçu au moins deux lignes de traitement antérieur incluant du
bortézomib et un agent immunomodulateur (n=147), le taux de réponse globale selon les critères
EBMT modifiés était de 59 % dans le bras panobinostat + bortézomib + dexaméthasone et de 39 %
dans le bras placebo + bortézomib + dexaméthasone. Les taux de réponses sont résumés dans le
Tableau 9.
Tableau 9 Taux de réponse chez les patients atteints de myélome multiple ayant reçu au moins
deux lignes de traitement antérieur incluant du bortézomib et un agent
immunomodulateur
Farydak
bortézomib et dexaméthasone
N=73
Placebo
bortézomib et dexaméthasone
N=74
Réponse globale
43 (59 %)
29 (39 %)
[IC à 95 %]
(46,8; 70,3)
(28; 51,2)
Réponse complète
6 (8 %)
0
Réponse presque complète
10 (14 %)
6 (8 %)
Réponse partielle
27 (37 %)
23 (31 %)
Efficacité clinique chez des patients atteints d’un myélome multiple réfractaire au bortézomib
(Étude DUS71 – Panorama 2)
L’étude DUS71 était une étude de phase II multicentrique en deux étapes, à un seul bras, menée en
ouvert, portant sur le panobinostat oral (20 mg) en association avec le bortézomib (1,3 mg/m
2
) et la
dexaméthasone (20 mg) chez 55 patients atteints d’un myélome multiple en rechute et réfractaire, qui
étaient réfractaires au bortézomib et avaient reçu au moins deux lignes de traitements antérieurs. Les
patients devaient être exposés à un IMiD (lénalidomide ou thalidomide). Un patient était considéré
comme réfractaire au bortézomib s’il avait présenté une progression de la maladie au cours de la
dernière ligne de traitement contenant du bortézomib ou dans les 60 jours ayant suivi.
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
PAN+BTZ+Dex
PBO+BTZ+Dex
6
36
23
8
32
11
10
25
9
12
20
5
14
15
4
16
10
2
18
6
2
20
4
2
22
3
2
24
2
2
26
2
0
28
1
0
30
0
0
0
73
74
2
57
54
4
42
37
0
20
40
60
80
100
Probabilité de survie sans progression
(%)
Nombre de patients à risque
Temps (mois)
Temps (mois)
Hazard Ratio= 0.47
CI à 95 % [0.31; 0.72]
Valeur p Logrank=0.0003
Médianes de Kaplan Meier
PAN+BTZ+Dex: 12,48 mois
PBO+BTZ+Dex: 4,70 mois
Moments de censure
PAN+BTZ+Dex (n/N=44/73)
PBO+BTZ+Dex (n/N=54/74)
21
Le critère principal d’évaluation de l’étude était le taux de réponse globale (TRG) après 8 cycles de
traitement, selon les critères mEBMT.
Les patients étaient lourdement prétraités et avaient déjà reçu de nombreux traitements (médiane : 4 ;
compris entre 2 et 11). Les 55 patients avaient tous reçu un traitement antérieur par bortézomib et au
moins un IMiD (lénalidomide : 98,2 %, thalidomide : 69,1 %). La majorité des patients avait
préalablement reçu une greffe (63,6 %).
La durée médiane d’exposition au traitement à l’étude était de 4,6 mois (compris entre 0,1 et
24,1 mois). Les patients avaient atteint un TRG (≥RP (réponse partielle)) de 34,5 % et 52,7 % (≥ RM
(réponse minimale)). Le délai médian avant réponse était de 1,4 mois et la durée médiane de réponse
était de 6,0 mois. La SG médiane était de 17,5 mois.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec Farydak dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans
l’indication myélome multiple (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage
pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le panobinostat est rapidement et presque totalement absorbé, avec un T
max
atteint dans les 2 heures
suivant l’administration orale chez des patients ayant un cancer avancé. La biodisponibilité absolue du
panobinostat après administration orale était d’environ 21 %. Après administration orale, la
pharmacocinétique du panobinostat s’avère linéaire dans l’intervalle de doses comprises entre 10 et
30 mg, mais l’ASC augmente avec la dose de manière moins proportionnelle à des doses supérieures.
L’exposition globale au panobinostat et la variabilité inter-patients sont restées inchangées avec ou
sans aliments, tandis que la C
max
a été réduite de <45 % et le T
max
prolongé de 1 à 2,5 heures avec des
aliments (c’est-à-dire petits déjeuners normaux et riches en graisse). L’alimentation n’ayant pas altéré
la biodisponibilité globale (ASC), le panobinostat peut être administré indépendamment des aliments
chez les patients atteints d’un cancer.
Distribution
Le panobinostat est modérément lié (environ 90 %) aux protéines plasmatiques humaines. Sa fraction
dans les érythrocytes est de 0,60 in vitro, indépendamment de la concentration. Le volume de
distribution du panobinostat à l’état d’équilibre (Véq) est d’environ 1 000 litres, d’après les
estimations finales des paramètres dans l’analyse pharmacocinétique de population.
Biotransformation
Le panobinostat est métabolisé de manière importante et une large fraction de la dose est métabolisée
avant d’atteindre la circulation systémique. Les voies métaboliques pertinentes intervenant dans la
biotransformation du panobinostat sont des processus de réduction, d’hydrolyse, d’oxydation et de
glucuronidation. Le métabolisme oxydatif du panobinostat a joué un rôle moins prédominant, avec
environ 40 % de la dose éliminée par cette voie. Le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) est la principale
enzyme d’oxydation, avec une intervention potentiellement mineure des CYP2D6 et 2C19.
Le panobinostat représentait de 6 à 9 % de l’exposition plasmatique liée au médicament. La substance
mère est considérée comme étant responsable de l’activité pharmacologique globale du panobinostat.
22
Élimination
Après l’administration à des patients d’une dose orale unique de panobinostat marqué au
14
C, 29 à
51 % de la radioactivité administrée est excrétée dans l’urine et 44 à 77 % dans les selles. Le
panobinostat inchangé représente <2,5 % de la dose dans l’urine et <3,5 % de la dose dans les selles.
Le reste est constitué de métabolites. La clairance rénale apparente du panobinostat (CL
R
/F) était
comprise entre 2,4 et 5,5 l/h. Le panobinostat possède une demi-vie d’élimination terminale d’environ
37 heures selon l’estimation finale des paramètres dans l’analyse PK de population.
Populations particulières
Population pédiatrique
Le panobinostat n’a pas été évalué dans le myélome multiple chez des patients âgés de moins de
18 ans.
Population âgée
Dans l’étude clinique de phase III, 162 des 387 patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Dans les
analyses regroupées des études sur le panobinostat en monothérapie à des doses comprises entre 10 mg
et 80 mg, l’exposition plasmatique au panobinostat chez les patients âgés de 65 ans ou moins était
similaire à celle des patients âgés de plus de 65 ans.
Patients insuffisants hépatiques
L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du panobinostat a été évalué dans une
étude de phase I, chez 24 patients présentant des tumeurs solides et divers degrés d’insuffisance
hépatique. L’insuffisance hépatique légère et modérée selon la classification NCI-CTEP a augmenté
l’exposition plasmatique au panobinostat de respectivement 43 % et 105 %. Aucune donnée
pharmacocinétique n’est disponible concernant des patients présentant une insuffisance hépatique
sévère.
Patients insuffisants rénaux
L’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du panobinostat a été évalué dans une étude
de phase I chez 37 patients présentant des tumeurs solides avancées avec divers degrés de fonction
rénale. L’insuffisance rénale légère, modérée et sévère basée sur la clairance urinaire de la créatinine
avant le début du traitement n’a pas augmenté l’exposition plasmatique au panobinostat dans les
groupes d’insuffisance légère, modérée et sévère.
5.3 Données de sécurité préclinique
Études de toxicité en doses répétées
Les principaux organes cibles identifiés après l’administration de panobinostat, chez le rat et le chien
sont les systèmes érythropoïétique, myélopoïétique et lymphatique. Les modifications des hormones
thyroïdiennes incluant les hormones chez le chien (diminution de la triodothyronine (T3)) et chez le
rat (diminution de la triodothyronine (T3), tétraiodothyronine (T4) (mâles) et de la thyréostimuline
(TSH)) ont été observées pour des expositions correspondant à une ASC humaine observée
cliniquement de 0,07-2,2.
Carcinogenèse et mutagenèse
Des études de carcinogénicité n’ont pas été conduites avec le panobinostat. Le panobinostat a
démontré un potentiel mutagène dans le test d’Ames, des effets d’endoréduplication sur des
lymphocytes de sang périphérique humain in vitro. En outre, des lésions à l’ADN in vivo ont été
observées dans une étude COMET sur des cellules L5178Y de lymphome de souris et une étude de
mécanismes moléculaires dose-dépendants sur des cellules de moelle osseuse murines. Les
observations in vitro et in vivo sont attribuées au mode d’action pharmacologique.
23
Toxicité sur la reproduction
Une augmentation des résorptions précoces a été observée chez le rat femelle (doses ≥30 mg/kg).Une
atrophie de la prostate accompagnée d’une réduction des granules sécrétoires, d’une dégénérescence
testiculaire, d’une oligospermie et d’une augmentation des débris épididymaux a été observée chez le
chien à des expositions correspondant à une ASC clinique humaine de 0,41-0,69 et non entièrement
réversible après une période de récupération de 4 semaines.
Selon les données issues des études animales, la probabilité que le panobinostat augmente le risque de
décès fœtal et d’anomalies du développement du squelette est élevée. Une mortalité embryofoetale et
des augmentations des anomalies squelettiques (sternèbres supplémentaires, côtes supplémentaires et
augmentations des variations squelettiques mineures, retard d’ossification et variations des sternèbres)
ont été observées à des expositions correspondant à 0,25 fois l’ASC clinique humaine.
Les effets du panobinostat sur la mise-bas, la croissance et la maturation post-natales n’ont pas été
évalués dans les études animales.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Contenu de la gélule
Stéarate de magnésium
Mannitol
Cellulose microcristalline (maïs)
Amidon prégélatinisé
Enveloppe de la gélule
Farydak 10 mg gélules
Gélatine
Dioxyde de titane (E171)
Bleu brillant FCF (E133)
Oxyde de fer, jaune (E172)
Farydak 15 mg gélules
Gélatine
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer, jaune (E172)
Oxyde de fer, rouge (E172)
Farydak 20 mg gélules
Gélatine
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer, rouge (E172)
Encre d’impression
Oxyde de fer, noir (E172)
Propylène glycol (E1520)
Gomme-laque
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
24
6.3 Durée de conservation
4 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes en PVC/PCTFE/Alu contenant 6 gélules.
Boîtes contenant 6, 12 ou 24 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
pharmaand GmbH
Taborstrasse 1
1020 Wien
Autriche
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Farydak 10 mg gélules
EU/1/15/1023/001-003
Farydak 15 mg gélules
EU/1/15/1023/004-006
Farydak 20 mg gélules
EU/1/15/1023/007-009
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de la première autorisation : 28 août 2015
Date du dernier renouvellement : 28 avril 2020
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
25
ANNEXE II
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
26
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Siegfried Barbera, S.L.
1 Ronda de Santa Maria, 158
08210 Barberà del Vallès
Barcelone, Espagne
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à
l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualise doit être soumis:
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
• Mesures additionnelles de réduction du risque
Avant le lancement de Farydak dans chaque Etat membre, le titulaire de l’autorisation de mise sur le
marché doit se mettre d’accord sur le contenu et le format du programme éducatif, y compris les
moyens de communication, les modalités de distribution, et sur tous les autres aspects du programme,
avec l’autorité nationale compétente.
Le programme éducatif est destiné à lutter contre le risque d'erreurs médicamenteuses.
27
Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit veiller à ce que dans chaque État membre où
Farydak est commercialisé, tous les patients/soignants qui sont censés utiliser Farydak ont accès
au/reçoivent le programme éducatif qui suit :
• Dossier d’information patient
Le dossier d’information patient doit contenir:
o La notice patient
o Une carte d’observance du patient
• La carte d’observance du patient doit contenir des instructions sur les messages clés
suivants:
o Comment se familiariser avec la carte d’observance: cette rubrique donne un
aperçu général de la carte d’observance et de son objectif.
o Comment utiliser la carte d’observance: cette rubrique donne un aperçu général sur
la façon d’utiliser la carte d’observance.
o Comment prendre un médicament conformément à la prescription: cette rubrique
fournit des conseils sur la façon de remplir la carte d’observance.
o Recommandation d’apporter la carte d’observance à chaque visite: cette rubrique
rappelle au patient d’apporter la carte d’observance au professionnel de santé à
chaque visite.
o Un tableau décrivant le schéma de traitement pour chaque jour du cycle avec un
espace pour le patient pour noter les médicaments qu’il a pris.
28
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
29
A. ÉTIQUETAGE
30
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
CARTON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Farydak 10 mg gélules
panobinostat
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient du lactate de panobinostat anhydre équivalant à 10 mg de panobinostat.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
6 gélules
12 gélules
24 gélules
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique : manipuler avec précaution
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de l’humidité.
31
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
pharmaand GmbH
Taborstrasse 1
1020 Wien
Autriche
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1023001
6 gélules
EU/1/15/1023/002
12 gélules
EU/1/15/1023/003
24 gélules
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Farydak 10 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
32
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Farydak 10 mg gélules
panobinostat
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
pharmaand GmbH
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
Semaine 1
Semaine 2
Semaine 3
Jour 1
Jour 2
Jour 3
Jour 4
Jour 5
Jour 6
Jour 7
Jour 8
Jour 9
Jour 10
Jour 11
Jour 12
Jour 13
Jour 14
Jour 15
Jour 16
Jour 17
Jour 18
Jour 19
Jour 20
Jour 21
33
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
CARTON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Farydak 15 mg gélules
panobinostat
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient du lactate de panobinostat anhydre équivalant à 15 mg de panobinostat.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
6 gélules
12 gélules
24 gélules
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique : manipuler avec précaution
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de l’humidité.
34
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
pharmaand GmbH
Taborstrasse 1
1020 Wien
Autriche
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1023/004
6 gélules
EU/1/15/1023/005
12 gélules
EU/1/15/1023/006
24 gélules
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Farydak 15 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
35
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Farydak 15 mg gélules
panobinostat
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
pharmaand GmbH
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
Semaine 1
Semaine 2
Semaine 3
Jour 1
Jour 2
Jour 3
Jour 4
Jour 5
Jour 6
Jour 7
Jour 8
Jour 9
Jour 10
Jour 11
Jour 12
Jour 13
Jour 14
Jour 15
Jour 16
Jour 17
Jour 18
Jour 19
Jour 20
Jour 21
36
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
CARTON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Farydak 20 mg gélules
panobinostat
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient du lactate de panobinostat anhydre équivalant à 20 mg de panobinostat.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
6 gélules
12 gélules
24 gélules
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉEDES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Cytotoxique : manipuler avec précaution
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de l’humidité.
37
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
pharmaand GmbH
Taborstrasse 1
1020 Wien
Autriche
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1023/007
6 gélules
EU/1/15/1023/008
12 gélules
EU/1/15/1023/009
24 gélules
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Farydak 20 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Farydak 20 mg gélules
panobinostat
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
pharmaand GmbH
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
Semaine 1
Semaine 2
Semaine 3
Jour 1
Jour 2
Jour 3
Jour 4
Jour 5
Jour 6
Jour 7
Jour 8
Jour 9
Jour 10
Jour 11
Jour 12
Jour 13
Jour 14
Jour 15
Jour 16
Jour 17
Jour 18
Jour 19
Jour 20
Jour 21
39
B. NOTICE
40
Notice: Information du patient
Farydak 10 mg gélules
Farydak 15 mg gélules
Farydak 20 mg gélules
panobinostat
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce que Farydak et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Farydak
3. Comment prendre Farydak
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Farydak
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Farydak et dans quels cas est-il utilisé
Qu’est-ce que Farydak
Farydak est un médicament contre le cancer contenant la substance active panobinostat, qui appartient
à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs de pan-désacétylase.
Dans quel cas Farydak est-il utilisé
Farydak est utilisé pour le traitement des patients adultes atteints d’un type rare de cancer du sang
appelé myélome multiple. Le myélome multiple est une affection des plasmocytes (un type de cellules
sanguines), qui se développent de manière incontrôlée dans la moelle osseuse.
Farydak empêche la croissance des plasmocytes cancéreux et réduit le nombre de cellules cancéreuses.
Farydak est toujours administré en association avec deux autres médicaments : le bortézomib et la
dexaméthasone.
Si vous avez des questions sur le mode de fonctionnement de Farydak ou les raisons pour lesquelles il
vous a été prescrit, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Farydak
Ne prenez jamais Farydak:
- si vous êtes allergique au panobinostat ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6.
- si vous allaitez.
41
Avertissements et précautions
Suivez exactement les indications de votre médecin.
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Farydak :
- si vous avez des problèmes hépatiques (au foie) ou si avez déjà eu une maladie du foie.
- si vous avez des problèmes cardiaques (au cœur) ou des problèmes liés à vos battements
cardiaques, comme des battements cardiaques irréguliers ou une affection appelée syndrome du
QT long.
- si vous avez une infection bactérienne, virale ou fongique.
- si vous avez des problèmes gastro-intestinaux comme des diarrhées, des nausées ou des
vomissements.
- si vous avez des problèmes de coagulation sanguine (trouble de la coagulation).
Informez votre médecin ou votre pharmacien immédiatement au cours du traitement par Farydak :
- si vous remarquez des signes de problème gastro-intestinal.
- si vous remarquez des signes de problème hépatique.
- si vous remarquez des signes d’infection.
- si vous remarquez des signes de problème cardiaque.
La liste des symptômes associés est fournie dans la rubrique 4, Quels sont les effets indésirables
éventuels.
Votre médecin pourra être amené à modifier votre dose ou à arrêter temporairement ou définitivement
votre traitement par Farydak si vous présentez des effets indésirables.
Surveillance au cours de votre traitement par Farydak
Des tests sanguins seront effectués régulièrement pendant le traitement par Farydak. Ils ont pour
objectifs :
- de vérifier le bon fonctionnement de votre foie (par la mesure des taux sanguins de bilirubine et
de transaminase, qui sont des substances produites par le foie).
- de vérifier le nombre de certaines cellules de votre sang (globules blancs, globules rouges,
plaquettes).
- de vérifier la quantité d’électrolytes dans votre corps (comme le potassium, le magnésium, les
phosphates).
- de vérifier le bon fonctionnement de votre thyroïde et de votre glande pituitaire (par la mesure
des taux sanguins d’hormones thyroïdiennes).
Votre rythme cardiaque sera également contrôlé en utilisant une machine qui mesure l’activité
électrique du cœur (que l’on nomme ECG).
Enfants et adolescents
Farydak ne doit pas être utilisé chez les enfants ou adolescents âgés de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Farydak
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, comme des vitamines et des
produits à base de plantes, car ils peuvent interférer avec Farydak.
En particulier, informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez l’un des médicaments suivants :
- médicaments utilisés pour traiter les infections, incluant les infections fongiques (comme le
kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole ou le posaconazole) et certaines infections
bactériennes (comme des antibiotiques tels que la clarithromycine ou la télithromycine).
Médicaments utilisés pour traiter la tuberculose, comme la rifabutine et la rifampicine.
- médicaments utilisés pour arrêter les crises d’épilepsie ou les convulsions (antiépileptiques
comme la carbamazépine, la pherphénazine, le phénobarbital ou la phénytoïne).
- médicaments utilisés pour traiter l’infection à VIH, comme le ritonavir ou le saquinavir.
- médicaments utilisés pour traiter la dépression, comme la néfazodone.
- le millepertuis, un médicament à base de plante utilisé pour traiter la dépression.
42
- médicaments utilisés pour empêcher la coagulation du sang appelés anticoagulants, comme la
warfarine ou l’héparine.
- médicaments utilisés pour traiter la toux, comme le dextrométhorphane.
- médicaments utilisés pour traiter les battements cardiaques irréguliers, comme l’amiodarone, le
disopyramide, le procaïnamide, la quinidine, le propafénone ou le sotalol.
- médicaments pouvant avoir un effet indésirable sur le cœur (appelé prolongation de
l’intervalle QT), comme la chloroquine, l’halofantrine, la méthadone, la moxifloxacine, le
bépridil ou le pimozide.
- médicaments utilisés pour traiter l’hypertension, comme le métoprolol ou le nébivolol.
- médicaments utilisés pour traiter les problèmes sévères de santé mentale, comme la rispéridone.
- médicaments utilisés pour traiter le cancer du sein, comme le tamoxifène.
- médicaments utilisés pour traiter les nausées et vomissements, comme le dolasétron, le
granisétron, l’ondansétron ou le tropisétron ; ceux-ci peuvent également avoir un effet
indésirable sur le cœur (prolongation de l’intervalle QT).
- l’atomoxétine, un médicament utilisé pour traiter le trouble de déficit de l’attention avec
hyperactivité.
Ces médicaments doivent être utilisés avec prudence et il est possible que leur utilisation doive être
évitée au cours de votre traitement par Farydak. Si vous prenez l’un de ces médicaments, il se peut que
votre médecin vous prescrive un médicament différent pendant votre traitement par Farydak.
En cas de doute sur l’appartenance de l’un de vos médicaments aux catégories mentionnées ci-dessus,
vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien.
Pendant votre traitement par Farydak, vous devez également informer votre médecin ou votre
pharmacien si un autre médicament, que vous ne preniez pas déjà, vous est prescrit.
Farydak avec des aliments et boissons
Vous ne devez pas manger de carambole, de grenade ou de pamplemousse, ni boire de jus de
grenade ou de pamplemousse pendant votre traitement par Farydak, car ils pourraient accroître la
quantité de médicament qui passe dans votre sang.
Grossesse et allaitement
En raison du risque potentiel de décès ou de malformation du fœtus, Farydak ne doit pas être pris
pendant :
- La grossesse
Farydak ne doit pas être pris pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel pour la mère est
supérieur au risque potentiel pour le bébé. Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez
être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce
médicament. Votre médecin discutera avec vous des risques possibles de la prise de Farydak pendant
la grossesse.
- L’allaitement
Vous ne devez pas prendre Farydak si vous allaitez.
Contraception féminine et masculine
En raison du risque potentiel de décès ou de malformation du fœtus, les méthodes de contraception
suivantes doivent être utilisées pendant votre traitement par Farydak :
- Pour les femmes prenant Farydak
Si vous êtes sexuellement active, vous devez effectuer un test de grossesse avant de commencer le
traitement par Farydak et vous devez utiliser une méthode de contraception hautement efficace durant
le traitement par Farydak. Vous devez également utiliser cette contraception pendant trois mois après
l’arrêt de Farydak. Votre médecin discutera avec vous de la méthode de contraception la plus adaptée.
Si vous utilisez un contraceptif hormonal, vous devez également utiliser en plus une méthode
contraceptive dite de barrière (comme le préservatif ou le diaphragme).
43
- Pour les hommes prenant Farydak
Si vous êtes sexuellement actif, vous devez utiliser des préservatifs durant le traitement par Farydak.
Vous devez également en utiliser pendant six mois après l’arrêt de Farydak. Si votre partenaire est
susceptible de tomber enceinte, elle doit également utiliser une méthode de contraception hautement
efficace pendant votre traitement et pendant les six mois qui suivent son arrêt. Informez
immédiatement votre médecin si votre partenaire tombe enceinte au cours de votre traitement par
Farydak ou dans les six mois suivant votre traitement par Farydak.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Farydak peut avoir une influence mineure sur votre aptitude à conduire et à utiliser des machines. Si
vous avez des vertiges lorsque vous prenez ce médicament, ne conduisez pas de véhicule et n’utilisez
pas d’outils ou de machines.
3. Comment prendre Farydak
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Quelle quantité de Farydak prendre
- Farydak est pris sur 21 jours (2 semaines avec traitement et 1 semaine sans) : c’est ce que l’on
appelle un cycle de traitement.
- Vous ne prendrez pas le médicament chaque jour.
- En fonction des recommandations de votre médecin, votre dose de Farydak sera soit de 20 mg
soit de 15 mg, soit de 10 mg, à prendre une fois par jour les jours 1, 3, 5, 8, 10 et 12 d’un cycle
de 21 jours.
- Ne prenez pas Farydak pendant la Semaine 3.
- Après la Semaine 3, vous redémarrerez un nouveau cycle comme le montrent les Tableaux 1 et
2 ci-dessous. Veuillez-vous référer au Tableau 1 pour les cycles 1 à 8 et au Tableau 2 pour les
cycles 9-16.
Tableau 1 Calendrier recommandé pour la prise de Farydak en association avec le bortézomib
et la dexaméthasone (cycles 1 à 8)
Cycles 1 à 8
(cycles de 3 semaines)
Semaine 1
Jours
Semaine 2
Jours
Semaine 3
Farydak
1
3
5
8
10
12
Période de
repos
Bortézomib
1
4
8
11
Période de
repos
Dexaméthasone
1
2
4
5
8
9
11
12
Période de
repos
Tableau 2 Calendrier recommandé pour la prise de Farydak en association avec le bortézomib
et la dexaméthasone (cycles 9 à 16).
Cycles 9 à 16
(cycles de 3 semaines)
Semaine 1
Jours
Semaine 2
Jours
Semaine 3
Farydak
1
3
5
8
10
12
Période de
repos
Bortézomib
1
8
Période de
repos
Dexaméthasone
1
2
8
9
Période de
repos
Votre médecin vous dira exactement combien de gélules de Farydak vous devez prendre. Ne modifiez
44
pas la dose sans en parler à votre médecin.
Prenez Farydak une fois par jour à la même heure chaque jour, uniquement les jours programmés.
Comment prendre ce médicament
- Avalez les gélules entières avec un verre d’eau.
- Le médicament peut être pris avec ou sans aliments.
- Ne mâchez pas et n’écrasez pas les gélules.
Si vous vomissez après avoir avalé les gélules de Farydak, ne prenez pas de gélules supplémentaires
avant le moment prévu de votre prochaine dose.
Comment utiliser la plaquette de Farydak
Une plaquette de Farydak = 3 semaines = 1 cycle
Les jours du cycle sont notés sur la plaquette.
Prenez Farydak aux jours 1, 3 et 5 et aux jours 8, 10 et 12.
Poussez la gélule de Farydak hors de la poche aux jours 1, 3 et
5 de la semaine 1 et aux jours 8, 10 et 12 de la semaine 2.
Les jours où vous ne devez pas prendre Farydak, y compris la
période de repos dans la semaine 3, gratter les cavités vides
avec votre ongle pour vous aider à suivre votre programme de
traitement.
Pendant combien de temps prendre Farydak
Continuez à prendre Farydak aussi longtemps que votre médecin vous le dira. Il s’agit d’un traitement
à long terme sur 16 cycles (48 semaines). Votre médecin surveillera votre état pour voir si le
traitement est efficace. Si vous avez des questions sur la durée de votre traitement par Farydak,
interrogez votre médecin ou pharmacien.
Si vous avez pris plus de Farydak que vous n’auriez dû
Si vous prenez accidentellement plus de gélules que vous n’auriez dû, ou si quelqu’un d’autre prend
accidentellement votre médicament, parlez-en immédiatement avec un médecin ou allez
immédiatement à l’hôpital. Apportez la boîte et cette notice. Un traitement médical pourra être
nécessaire.
45
Si vous oubliez de prendre Farydak
- Si moins de 12 heures se sont écoulées depuis le moment où vous auriez dû prendre le
médicament, prenez la dose oubliée dès que vous y pensez. Ensuite continuez à prendre le
médicament normalement.
- Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis le moment où vous auriez dû prendre le
médicament, ne prenez pas la dose oubliée. Ensuite continuez à prendre le médicament
normalement.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Ne prenez jamais une dose oubliée de Farydak lors de l’un des jours « sans traitement » où aucune
dose de Farydak n’est prévue.
Informez votre médecin de toutes les doses que vous avez oublié de prendre au cours de n’importe
quel cycle de traitement de 21 jours.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Certains effets indésirables peuvent être graves
ARRÊTEZ de prendre Farydak et consultez immédiatement un médecin si vous présentez les signes
suivants :
• difficultés à respirer ou à avaler, gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge,
démangeaisons cutanées sévères, avec une éruption rouge ou des boutons (signes potentiels
d’une réaction allergique)
• maux de tête sévères, sensation de faiblesse ou paralysie des membres ou du visage, difficultés à
parler, perte soudaine de conscience (signes potentiels de problèmes touchant le système
nerveux, comme une hémorragie ou un gonflement dans le crâne ou le cerveau)
• respiration rapide, sensation de vertiges
• douleur thoracique soudaine et oppressante, sensation de fatigue, battements cardiaques
irréguliers (signes potentiels d’une crise cardiaque)
• expectoration de sang, suintement de liquide sanglant par le nez (signes de saignement dans les
poumons)
• vomissement de sang, selles noires ou sanglantes, passage de sang frais par l’anus, généralement
dans ou avec les selles (signes d’hémorragie gastro-intestinale)
• difficulté à respirer avec coloration bleue autour de la bouche, pouvant conduire à une perte de
conscience (signe de problèmes pulmonaires graves)
• fièvre, douleur dans la poitrine, augmentation du rythme cardiaque, diminution de la pression
sanguine, essoufflement ou respiration rapide (signes d’intoxication sanguine également appelée
sepsis ou septicémie)
• douleur ou gêne dans la poitrine, modifications du rythme cardiaque (accélération ou
ralentissement), palpitations, étourdissements, évanouissement, vertiges, décoloration bleue des
lèvres, essoufflement, gonflement des membres inférieurs ou de la peau (signes de problèmes
cardiaques)
Informez votre médecin ou votre pharmacien immédiatement si vous observez l’un des effets
indésirables suivants :
• douleurs à l’estomac ou douleurs abdominales, nausées, diarrhée, vomissements, selles noires ou
sanglantes, constipation, brûlures d’estomac, gonflement ou ballonnement de l’abdomen (signes
d’un problème gastro-intestinal)
46
• apparition ou aggravation de symptômes comme la toux avec ou sans mucus, fièvre, difficultés à
respirer ou respiration douloureuse, respiration sifflante, douleur dans la poitrine lors de la
respiration, essoufflement ou difficulté à respirer, douleur ou sensation de brûlure lors de
l’évacuation de l'urine, sensation exagérée d’avoir besoin d’uriner, sang dans les urines (signes
d’une infection dans les poumons ou les voies urinaires)
• fièvre, maux de gorge ou ulcères buccaux dus à des infections (signes d’un taux bas de globules
blancs)
• saignement soudain ou hématome sous la peau (signes d’un taux bas de plaquettes sanguines)
• diarrhée, douleur abdominale, fièvre (signes d’inflammation du côlon)
• étourdissements, en particulier lors du passage en position debout (signe d’une pression
artérielle basse)
• sensation de soif, faible émission d’urine, perte de poids, peau rouge et sèche, irritabilité (signes
de déshydratation)
• chevilles gonflées (signe d’un taux bas d’albumine dans le sang, appelée hypoalbuminémie)
• sensation de fatigue, démangeaisons, jaunissement de la peau et du blanc des yeux, nausées ou
vomissements, perte d’appétit, douleur du côté droit de l’estomac, urine sombre ou brune,
saignements ou formation d’hématomes plus fréquemment qu’en temps normal (signes d’un
problème hépatique)
• forte diminution de l’émission d’urine, gonflement des jambes (signes d’un problème rénal)
• faiblesse musculaire, spasmes musculaires, battements cardiaques inhabituels (signes d’une
modification du taux de potassium dans le sang)
Autres effets indésirables possibles
Si l’un des effets indésirables mentionnés ci-dessous devient sévère, parlez-en à votre médecin ou
pharmacien.
Très fréquents (pouvant toucher plus d’1 personne sur 10)
• sensation de fatigue, pâleur. Il peut s’agir de signes d’un taux bas de globules rouges.
• diminution de l’appétit ou perte de poids
• difficultés à s’endormir ou à rester endormi (insomnie)
• maux de tête
• sensation de vertige, de fatigue ou de faiblesse
• vomissements, nausées, maux d’estomac, indigestion
• gonflement des jambes ou des bras
• réduction du taux sanguin de phosphates ou de sodium
Fréquents (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10)
• éruption ou apparition de petites vésicules remplies de liquide, apparaissant sur une peau rougie,
sur la bouche ou les gencives (signes d’une infection virale potentiellement sévère)
• inflammation de l’oreille, saignement de nez ou saignement dans le blanc de l’œil, hématome,
inflammation de la peau causée par une infection (éruptions et rougeurs de la peau, également
appelée érythème)
• douleurs abdominales, diarrhée, gonflement ou ballonnement abdominaux (signes d’une
inflammation de la muqueuse de l’estomac)
• candidose buccale (infection de la bouche due à un champignon)
• sensation de soif, élimination d’une quantité importante d’urine, augmentation de l’appétit avec
perte de poids (signes d’un taux élevé de sucre dans le sang)
• prise de poids rapide, gonflement des mains, des chevilles, des pieds ou du visage (signes de
rétention d’eau)
• diminution du taux de calcium dans le sang, entraînant parfois des crampes
• tremblements incontrôlés
• palpitations
• bruits de cliquètements, claquements ou crépitements par les poumons lors de la respiration
• lèvres gercées, craquelées
• bouche sèche ou modifications du goût
• flatulences
• douleur ou inflammation des articulations
47
• sang dans les urines (signe de problème rénal)
• incapacité à contrôler l’écoulement de l’urine en raison d’une perte ou d’un affaiblissement du
contrôle de la vessie
• frissons
• prise de poids, sensation de fatigue, chute des cheveux, faiblesse musculaire, sensation de froid
(signes d’hypoactivité de la thyroïde, appelée hypothyroïdie)
• sensation générale de malaise
• augmentation du taux sanguin d’acide urique
• diminution du taux sanguin de magnésium
• augmentation du taux sanguin de la créatinine (déchet)
• augmentation des taux sanguins des enzymes du foie : alanine aminotransférase (ALAT),
aspartate aminotransférase (ASAT) ou phosphatase alcaline
Peu fréquents (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 100)
• taches rouges ou violettes, plates, de la taille d’une tête d’épingle, sous la peau
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Farydak
- Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
- N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le film de la
plaquette.
- A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
- A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
- Ne prenez pas ce médicament si vous remarquez que l’emballage extérieur est endommagé ou
présente des signes d’ouverture.
- Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les
médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Farydak
- La substance active de Farydak est le panobinostat.
- Chaque gélule de Farydak 10 mg contient du lactate de panobinostat anhydre équivalant à
10 mg de panobinostat. Les autres composants sont : stéarate de magnésium, mannitol, cellulose
microcristalline, amidon prégélatinisé, gélatine, dioxyde de titane (E171), bleu brillant
FCF (E133), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172), propylène glycol (E1520),
gomme-laque.
- Chaque gélule de Farydak 15 mg contient du lactate de panobinostat anhydre équivalant à
15 mg de panobinostat. Les autres composants sont : stéarate de magnésium, mannitol, cellulose
microcristalline, amidon prégélatinisé, gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer
jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172), propylène glycol (E1520),
gomme-laque.
- Chaque gélule de Farydak 20 mg contient du lactate de panobinostat anhydre équivalant à
20 mg de panobinostat. Les autres composants sont : stéarate de magnésium, mannitol, cellulose
microcristalline, amidon prégélatinisé, gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer
rouge (E172), oxyde de fer noir (E172), propylène glycol (E1520), gomme-laque.
48
Comment se présente Farydak et contenu de l’emballage extérieur
Les gélules de Farydak 10 mg sont des gélules (15,6-16,2 mm) opaques vert clair contenant de la
poudre blanche à presque blanche portant l’inscription radiale « LBH 10 mg » à l’encre noire sur la
tête de la gélule et deux bandes radiales à l’encre noire sur le corps de la gélule, les gélules sont
conditionnées en plaquettes.
Les gélules de Farydak 15 mg sont des gélules (19,1-19,7 mm) opaques orange contenant de la poudre
blanche à presque blanche portant l’inscription radiale « LBH 15 mg » à l’encre noire sur la tête de la
gélule et deux bandes radiales à l’encre noire sur le corps de la gélule, les gélules sont conditionnées
en plaquettes.
Les gélules de Farydak 20 mg sont des gélules (19,1-19,7 mm) opaques rouges contenant de la poudre
blanche à presque blanche portant l’inscription radiale « LBH 20 mg » à l’encre noire sur la tête de la
gélule et deux bandes radiales à l’encre noire sur le corps de la gélule, les gélules sont conditionnées
en plaquettes.
Les présentations suivantes sont disponibles : boîtes de plaquettes contenant 6, 12 ou 24 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
pharmaand GmbH
Taborstrasse 1
1020 Wien
Autriche
Fabricant
Siegfried Barbera, S.L.
1 Ronda de Santa Maria, 158
08210 Barberà del Vallès
Barcelone, Espagne
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
