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ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Tecfidera 120 mg, gélules gastro-résistantes

Tecfidera 240 mg, gélules gastro-résistantes

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tecfidera 120 mg, gélules gastro-résistantes

Chaque gélule gastro-résistante contient 120 mg de diméthyl fumarate.

Tecfidera 120 mg, gélules gastro-résistantes

Gélules gastro-résistantes vertes et blanches, de taille 0, portant l’inscription « BG-12 120 mg »,

Tecfidera 240 mg, gélules gastro-résistantes

Gélules gastro-résistantes vertes, de taille 0, portant l’inscription « BG-12 240 mg », contenant des

micro-comprimés.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Tecfidera est indiqué dans le traitement des adultes et des enfants âgés de 13 ans et plus atteints de

sclérose en plaques de forme rémittente récurrente (SEP-RR).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans la prise en charge

de la sclérose en plaques.

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Une réduction temporaire de la dose à 120 mg deux fois par jour peut permettre de réduire la

fréquence des bouffées congestives et des effets indésirables gastro-intestinaux. Il convient de revenir

à la dose d’entretien recommandée de 240 mg deux fois par jour au cours du mois suivant.

Tecfidera doit être pris au moment des repas (voir rubrique 5.2). Chez les patients présentant des effets

indésirables gastro-intestinaux ou des bouffées congestives, la prise de Tecfidera au moment des repas

peut améliorer la tolérance (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8).

Populations particulières

Sujets âgés

Les études cliniques réalisées avec Tecfidera ont concerné un nombre limité de patients âgés de 55 ans

déterminer si cette population de patients répondait différemment à ce médicament par comparaison à

active, il n’y a théoriquement aucune raison de modifier la posologie chez le sujet âgé.

Insuffisants rénaux et hépatiques

Tecfidera n’a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques. Selon les études de

traitement de patients présentant une insuffisance rénale sévère ou hépatique sévère doit être instauré

Population pédiatrique

La posologie est la même chez les adultes et les enfants âgés de 13 ans et plus.

peut être donnée.

La sécurité et l’efficacité de Tecfidera chez les enfants âgés de moins de 10 ans n’ont pas encore été

établies. Aucune donnée n’est disponible.

contenu car le pelliculage gastro-résistant des micro-comprimés évite les effets irritants sur le tractus

gastro-intestinal.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) suspectée ou confirmée.

3 mois, 6 mois de traitement, ensuite tous les 6 à 12 mois et également en présence de signes cliniques.

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Fonction hépatique

Le traitement par le diméthyl fumarate peut provoquer une atteinte hépatique médicamenteuse,

incluant une augmentation des taux d’enzymes hépatiques (≥ 3 fois la limite supérieure de la normale

LSN) et de bilirubine totale (≥ 2 × LSN). Le délai d’apparition peut aller de quelques jours à

plusieurs semaines ou être plus long. Une résolution des effets indésirables a été observée après l’arrêt

du traitement. Il est recommandé de contrôler les taux de transaminases sériques (par exemple alanine

aminotransférase ALAT, aspartate aminotransférase ASAT) et de bilirubine totale avant

l’instauration du traitement et pendant le traitement si le tableau clinique le justifie.

Lymphocytes

Les patients traités par Tecfidera peuvent développer une lymphopénie (voir rubrique 4.8). Avant

d’instaurer un traitement par Tecfidera, une numération formule sanguine (NFS) complète incluant

une numération des lymphocytes, doit être effectuée.

Après le début du traitement, une NFS complète incluant une numération des lymphocytes doit être

effectuée tous les 3 mois.

Une vigilance accrue en raison d’un risque majoré de LEMP est recommandée chez les patients

présentant une lymphopénie comme suit :

 Le traitement doit être interrompu chez les patients présentant une lymphopénie sévère et

prolongée (nombre de lymphocytes < 0,5 × 10

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 Chez les patients présentant des réductions modérées et durables du nombre de

lymphocytes ≥ 0,5 × 10

Le nombre de lymphocytes doit être surveillé jusqu’à normalisation (voir rubrique 5.1). Lors du retour

à la normale et en l’absence d’alternatives thérapeutiques, la décision concernant la reprise ou non du

traitement par Tecfidera après l’arrêt devra alors reposer sur le jugement clinique.

Imagerie par résonance magnétique (IRM)

Avant l’instauration d’un traitement par Tecfidera, une IRM initiale de référence doit être disponible

(datant de moins de 3 mois). La surveillance par des examens d’IRM supplémentaires doit être

conforme aux recommandations nationales et locales. Envisager la réalisation d’une IRM dans le

contexte d’un suivi renforcé chez les patients à risque plus élevé de LEMP. En cas de suspicion

clinique de LEMP, une IRM devra être réalisée immédiatement à des fins diagnostiques.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

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lymphopénie modérée à sévère prolongée semble augmenter le risque de LEMP avec Tecfidera ;

cependant, le risque ne peut être exclu chez les patients présentant une lymphopénie légère.

D'autres facteurs pouvant contribuer à augmenter le risque de LEMP dans le cadre d’une lymphopénie

sont :

traitement, bien que le lien exact avec la durée du traitement ne soit pas connu.

importants pour la défense immunologique (voir rubrique 4.8), et

Les médecins doivent évaluer leurs patients afin de déterminer si les symptômes indiquent un

peuvent évoquer une LEMP.

Au premier signe ou symptôme évocateur d’une LEMP, le traitement par Tecfidera doit être

céphalorachidien (LCR) par la méthode quantitative d’amplification en chaîne par polymérase (PCR),

doivent être réalisés. Les symptômes de la LEMP peuvent être similaires à ceux d’une poussée de

côté du corps ou un manque de coordination des membres, des troubles visuels et des troubles de la

personnalité. La progression de ces symptômes évolue sur une durée allant de quelques jours à

quelques semaines. Les médecins doivent être particulièrement attentifs aux symptômes évocateurs de

la LEMP que le patient peut ne pas remarquer. Il faut également conseiller aux patients d’informer

leur partenaire ou leurs soignants de leur traitement, car ils peuvent remarquer des symptômes dont le

La LEMP ne peut survenir qu’en présence d’une infection causée par le virus JC. Il faut considérer

que l’influence de la lymphopénie sur la précision du test de détection des anticorps anti-JCV dans le

sérum n’a pas été étudiée chez les patients traités par le diméthyl fumarate. Il faut également noter

qu’un test de détection des anticorps anti-JCV négatif (en présence de taux normaux de lymphocytes)

n’exclut pas la possibilité d’une infection ultérieure par le JCV.

Si un patient développe une LEMP, Tecfidera doit être arrêté définitivement.

Traitement antérieur par immunosuppresseurs ou immunomodulateurs

Il n’y a pas d’études évaluant l’efficacité et la tolérance de Tecfidera en relais à d’autres traitements de

fond de la maladie. La contribution d’un traitement immunosuppresseur antérieur sur le

développement de la LEMP chez les patients traités par le diméthyl fumarate est possible.

Des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients ayant auparavant été traités par le natalizumab,

pour lequel la LEMP est un risque établi. Les médecins doivent savoir que les cas de LEMP qui

surviennent après l’arrêt récent du natalizumab peuvent ne pas présenter de lymphopénie.

reçu un traitement immunomodulateur antérieur.

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Insuffisance rénale ou hépatique sévère

Tecfidera n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère ;

le traitement doit être instauré avec prudence chez ces patients (voir rubrique 4.2).

Pathologie gastro-intestinale active sévère

sévère; par conséquent, le traitement doit être instauré avec prudence chez ces patients.

Bouffées congestives

la majorité des patients présentant des bouffées congestives, ces dernières étaient de sévérité légère ou

congestives associées au diméthyl fumarate sont probablement médiées par les prostaglandines. Un

bénéfique pour les patients souffrant de bouffées congestives insupportables (voir rubrique 4.5). Ce

traitement a réduit la fréquence et la sévérité des bouffées congestives dans deux études menées chez

des symptômes de bouffées congestives graves probablement dues à une hypersensibilité ou à des

réactions anaphylactoïdes. Sans engager le pronostic vital, ces effets indésirables ont nécessité une

hospitalisation. Les prescripteurs et les patients devront être alertés de cette éventualité en cas de

réactions graves avec bouffées congestives (voir rubriques 4.2, 4.5 et 4.8).

Des cas d’anaphylaxie/réaction anaphylactoïde ont été rapportés après l’administration de Tecfidera

depuis la commercialisation (voir rubrique 4.8). Les symptômes peuvent être : dyspnée, hypoxie,

hypotension, angiœdème, rash ou urticaire. Le mécanisme de l’anaphylaxie induite par le diméthyl

fumarate n’est pas connu. Ces réactions apparaissent généralement après la première dose, mais

pronostic vital. Les patients doivent être informés qu’ils doivent arrêter de prendre Tecfidera et

traitement ne doit pas être repris (voir rubrique 4.8).

Infections

Lors des essais de phase III contrôlés versus placebo, l’incidence des infections (60 % vs 58 %) et des

infections graves (2 % vs 2 %) était similaire chez les patients sous Tecfidera ou sous placebo,

respectivement. Cependant, du fait des propriétés immunomodulatrices de Tecfidera (voir

rubrique 5.1), si un patient développe une infection grave, l’interruption du traitement par Tecfidera

doit être envisagée et les bénéfices et les risques doivent être réévalués avant la reprise du traitement.

Les patients traités par Tecfidera doivent être avertis de la nécessité de signaler les symptômes

Tecfidera ne doit débuter qu’après la résolution de la ou des infection(s).

9

9

7

Infections zostériennes (zona)

Des cas de zona ont été rapportés avec Tecfidera (voir rubrique 4.8). La majorité des cas étaient sans

gravité ; cependant, des cas graves incluant zona disséminé, zona ophtalmique, zona otitique, infection

neurologique zostérienne, méningoencéphalite zostérienne et méningomyélite zostérienne ont été

rapportés. Ces effets indésirables peuvent survenir à tout moment au cours du traitement. Les patients

doivent faire l’objet d’une surveillance afin de détecter tout signe ou symptôme du zona, surtout

approprié contre le zona doit être administré. L’interruption du traitement doit être envisagée chez les

patients atteints d’infections graves jusqu’à celles-ci soient résolues (voir rubrique 4.8).

Instauration du traitement

Le traitement doit être débuté progressivement pour réduire la fréquence des bouffées congestives et

Des cas de syndrome de Fanconi ont été rapportés avec un médicament contenant du diméthyl

Fanconi et l’arrêt du traitement par diméthyl fumarate sont primordiaux afin de prévenir l’apparition

signes les plus importants sont les suivants : protéinurie, glycosurie (avec glycémie normale),

hyperaminoacidurie et phosphaturie (éventuellement associée à une hypophosphatémie). La

progression peut impliquer des symptômes tels que polyurie, polydipsie et faiblesse musculaire

proximale. Dans de rares cas, une ostéomalacie hypophosphatémique accompagnée de douleurs

En cas de symptômes flous, le syndrome de Fanconi doit être envisagé et des examens appropriés

doivent être effectués.

Excipient(s)

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c’est-à-dire qu’il est

Traitements anticancéreux, immunosuppresseurs ou corticothérapies

Tecfidera n’a pas été étudié en association avec des traitements anticancéreux ou

immunosuppresseurs. Par conséquent, la prudence s’impose lorsque ces médicaments sont administrés

de façon concomitante. Dans les études cliniques dans la sclérose en plaques, un traitement

concomitant des poussées par des corticostéroïdes intraveineux en cure de courte durée n’a pas été

associé à une augmentation du nombre d’infections.

rappel) et à un vaccin méningococcique C polysaccharidique conjugué (néoantigène), tandis que la

réponse immunitaire aux différents sérotypes d’un vaccin pneumococcique polysaccharidique 23-

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valent non conjugué (antigène indépendant des cellules T) a varié dans les deux groupes de traitement.

Une réponse immunitaire positive aux trois vaccins, définie comme une augmentation ≥ 4 fois des

titres d’anticorps, a été atteinte chez un nombre moindre de patients dans les deux groupes de

traitement. De faibles différences numériques dans la réponse à l’anatoxine tétanique et au

polysaccharide du pneumocoque de sérotype 3 ont été observées en faveur de l’interféron non pégylé.

Il n’existe pas de données cliniques concernant l’efficacité et la sécurité des vaccins vivants atténués

risque infectieux et ils ne doivent pas être administrés aux patients sous Tecfidera sauf, dans des cas

exceptionnels, par exemple si l’on considère que ce risque potentiel est inférieur au risque lié à

l’absence de vaccination.

l’acide fumarique (topiques ou systémiques).

Chez l’homme, le diméthyl fumarate est essentiellement métabolisé par les estérases avant d’atteindre

la circulation systémique, puis son métabolisme fait intervenir le cycle de l’acide tricarboxylique, sans

au cours des études suivantes : études in vitro d’inhibition et d’induction du CYP, étude sur la

monométhyle (le métabolite principal du diméthyl fumarate).

détecter une interaction éventuelle avec le diméthyl fumarate. Le profil pharmacocinétique du

diméthyl fumarate n’a pas été modifié par ces médicaments.

Les données d’études menées chez des volontaires sains semblent indiquer que les bouffées

congestives associées à Tecfidera sont probablement médiées par les prostaglandines. Dans deux

non gastro-résistant 30 minutes avant Tecfidera, pendant 4 jours et pendant 4 semaines respectivement

par l’acide acétylsalicylique doivent être pris en compte avant l’administration concomitante avec

4 semaines) d’acide acétylsalicylique n’a pas été étudiée (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques (tels que les aminoglycosides, les

diurétiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou le lithium) peut augmenter le risque de

survenue d’effets indésirables rénaux (par exemple protéinurie, voir rubrique 4.8) chez les patients

traités par Tecfidera (voir rubrique 4.4 Analyses de sang/biologiques).

La consommation modérée d’alcool n’a pas modifié l’exposition au diméthyl fumarate et n’a pas été

boissons fortement alcoolisées (taux d’alcool supérieur à 30 %) doit être évitée dans l’heure suivant la

contraceptif oral combiné (norgestimate et éthinylestradiol) n’a pas induit de modification

significative de l’exposition au contraceptif oral. Il n’a pas été réalisé d’études d’interactions avec les

9

contraceptifs oraux contenant d’autres progestatifs ; cependant, aucun effet de Tecfidera sur

l’exposition à ces médicaments n’est attendu.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Grossesse

Il existe un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1 000 résultats de

marché. Dans le registre des grossesses Tecfidera, les issues de 289 grossesses ont été recueillies

durée médiane d’exposition au diméthyl fumarate pendant la grossesse était de 4,6 semaines,

l’exposition au diméthyl fumarate à un stade précoce de la grossesse n’ont mis en évidence aucun effet

malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né par rapport au risque dans la population

ultérieurs de la grossesse n’est pas connu.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir

rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Tecfidera pendant la

grossesse. Tecfidera ne doit être utilisé pendant la grossesse qu’en cas de nécessité absolue et

uniquement si le bénéfice éventuel est supérieur au risque potentiel pour le fœtus.

On ne sait pas si le diméthyl fumarate ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque

pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre

l’allaitement soit d’interrompre le traitement avec Tecfidera, en prenant en compte le bénéfice de

l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n’existe pas de données relatives aux effets du diméthyl fumarate sur la fertilité humaine. Les

risque accru de diminution de la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Tecfidera n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser

des machines.

lymphopénie légère par rapport à la valeur de référence pour la normalisation (VRN) ayant

obtenu un retour du taux de lymphocytes à la LIN, à l’exclusion des patients présentant une

lymphopénie sévère prolongée

a

9

9

lymphopénie modérée par rapport la valeur de référence pour la normalisation (VRN) ayant

obtenu un retour du taux de lymphocytes à la LIN, à l’exclusion des patients présentant une

lymphopénie sévère prolongée

lymphopénie modérée

N = 33

lymphopénie sévère par rapport la valeur de référence pour la normalisation (VRN) ayant

obtenu un retour du taux de lymphocytes à la LIN, à l’exclusion des patients présentant une

lymphopénie sévère prolongée

Nombre de patients présentant une

lymphopénie sévère

N = 18

Semaine 12

N = 4

Pourcentage de patients dont le taux

de lymphocytes est revenu à la LIN

0,43

(0,20 ; 0,75)

0,62

randomisation. L’étude 2 CONFIRM comportait un comparateur de référence, l’acétate de

glatiramère, avec évaluation en aveugle (c’est-à-dire que le médecin investigateur de l’étude évaluait

Dans l’étude 1 DEFINE, les valeurs médianes des caractéristiques initiales des patients étaient les

suivantes : âge 39 ans ; durée de la maladie 7,0 ans ; score EDSS 2,0. Par ailleurs, 16 % des patients

précédente et 42 % avaient déjà reçu un traitement de la SEP. Dans la cohorte IRM, 36 % des patients

entrant dans l’étude présentaient initialement des lésions Gd+ (nombre moyen de lésions Gd+ : 1,4).

Dans l’étude 2, l'étude CONFIRM, les valeurs médianes des caractéristiques initiales des patients

étaient les suivantes : âge 37 ans, durée de la maladie 6,0 ans, score EDSS 2,5. Par ailleurs, 17 % des

patients avaient un score EDSS > 3,5 ; 32 % avaient présenté au moins 2 poussées au cours de l’année

précédente et 30 % avaient déjà reçu un traitement de la SEP. Dans la cohorte IRM, 45 % des patients

Comparativement au placebo, les groupes de patients traités par Tecfidera ont présenté une réduction

cliniquement et statistiquement significative du pourcentage de patients ayant eu au moins une

poussée à 2 ans (critère d’évaluation principal dans l’étude 1 DEFINE), et du taux annualisé de

240 mg

2 fois/jour

Critères d’évaluation

clinique

ayant présenté au moins

(IC à 95 %)

(0,40 ; 0,66)

Pourcentage de patients

présentant une

progression du handicap

0,271 0,164** 0,169 0,128

Rapport de risques

0,77

Critères d’évaluation

Nombre de nouvelles

lésions T2 ou de lésions

élargies en T2 sur 2 ans ;

16,5

(7,0)

3,2

(1,0)***

19,9

(11,0)

Rapport du nombre

0,15

rehaussées par le Gd à

2 ans ;

1,8

(0)

0,1

(0)***

2,0

(0,0)

Odds ratio

0,10

Nombre de nouvelles

sur 2 ans ; moyenne

5,7

(2,0)

2,0

(1,0)***

8,1

(4,0)

Rapport du nombre

0,28

éligibles présentant une SEP-RR qui avaient participé aux études pivots (DEFINE et CONFIRM).

L’objectif principal de l’étude était d’évaluer la sécurité à long terme de Tecfidera chez les patients

atteints de SEP-RR. Sur les 1 736 patients, environ la moitié (909 ; 52 %) ont été traités pendant 6 ans

ou plus. Cinq-cent-un (501) patients ont été traités en continu par Tecfidera 240 mg deux fois par jour

dans les trois études, et 249 patients qui avaient reçu précédemment le placebo dans les études

DEFINE et CONFIRM ont reçu Tecfidera 240 mg deux fois par jour dans l’étude ENDORSE. Les

patients qui recevaient Tecfidera deux fois par jour en continu ont été traités pendant une durée allant

jusqu’à 12 ans.

Pendant l’étude ENDORSE, plus de la moitié des patients traités par Tecfidera 240 mg deux fois par

jour n’ont pas présenté de poussée. Les TAP ajustés chez les patients recevant le traitement deux fois

handicap confirmée (mesurée comme une progression du handicap maintenue à 6 mois). Les résultats

combinés des trois études ont montré des taux de progression du handicap confirmée uniformes et

faibles chez les patients traités par Tecfidera, avec une légère augmentation des scores EDSS moyens

dans l’étude ENDORSE. Les analyses des IRM (jusqu’à l’année 6, portant sur 752 patients qui avaient

été inclus précédemment dans la cohorte IRM des études DEFINE et CONFIRM) ont montré

l’absence de lésions rehaussées par le Gd+ chez la majorité des patients (environ 90 %). Sur les 6 ans,

le nombre moyen annuel ajusté de lésions nouvelles ou élargies en T2 et de nouvelles lésions en T1 est

resté faible.

Efficacité chez les patients présentant une maladie très active

Dans les études DEFINE et CONFIRM, un effet thérapeutique cohérent sur les poussées a été observé

dans un sous-groupe de patients présentant une maladie très active alors que l’effet sur la progression

du handicap à 3 mois n’a pas été clairement établi. Dans ces études, la définition d’une maladie très

active était la suivante :

- Patients ayant présenté au moins 2 poussées en un an et présentant une ou plusieurs lésions

CONFIRM) ou ;

- Patients n’ayant pas répondu à un traitement médicamenteux complet et bien conduit par

interféron bêta (d’une durée d’au moins un an), ayant présenté au moins 1 poussée durant

l’année précédente sous ce traitement, et au moins 9 lésions T2-hyper intenses sur l’IRM

pas changé ou a augmenté pendant l’année précédente par rapport aux 2 années antérieures

La sécurité et l’efficacité de Tecfidera dans la SEP-RR de l’enfant ont été évaluées dans une étude en

menée chez des patients atteints de SEP-RR âgés de 10 à moins de 18 ans. Cent cinquante patients ont

l’interféron bêta-1a (30 μg par voie IM une fois par semaine) pendant 96 semaines. Le critère

d’évaluation principal était le pourcentage de patients ne présentant pas de lésions nouvelles ou

élargies hyperintenses en T2 sur l’IRM cérébrale à la semaine 96. Le principal critère d’évaluation

secondaire était le nombre de lésions nouvelles ou élargies hyperintenses en T2 sur l’IRM cérébrale à

Les pourcentages de patients de la population ITT ne présentant pas de lésions nouvelles ou élargies

en T2 sur l’IRM à la semaine 96 par rapport à l’inclusion étaient de 12,8 % dans le groupe diméthyl

fumarate versus 2,8 % dans le groupe interféron bêta-1a. Les nombres moyens de lésions nouvelles ou

élargies en T2 à la semaine 96 par rapport à l’inclusion, ajustés pour le nombre initial de lésions T2 et

disponibles), étaient de 12,4 dans le groupe diméthyl fumarate et de 32,6 dans le groupe interféron

groupe interféron bêta-1a à la fin de la période d’étude en ouvert de 96 semaines.

Le profil de sécurité chez les enfants et adolescents (âgés de 13 à moins de 18 ans) traités par

Tecfidera était qualitativement conforme à celui précédemment observé chez les patients adultes (voir

rubrique 4.8).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

estérases et est transformé en monométhyl fumarate, métabolite primaire également actif. Le diméthyl

Absorption

Le T

max

du monométhyl fumarate est de 2 à 2,5 heures. Les gélules gastro-résistantes de Tecfidera

contiennent des micro-comprimés, protégés par un pelliculage entérique ; l’absorption ne débute donc

que lorsque les gélules ont quitté l’estomac (généralement en moins d’1 heure). Après administration

de 240 mg deux fois par jour au moment des repas, la concentration maximale médiane (C

max

)atteint

1,72 mg/L et l’exposition globale (aire sous la courbe ASC) est de 8,02 h.mg/L chez les patients

fumarate. Cependant, Tecfidera doit être pris au moment des repas pour une meilleure tolérance et

pour diminuer les effets indésirables à type de bouffées congestives ou d’effets gastro-intestinaux (voir

rubrique 4.2).

Distribution

Le volume apparent de distribution après administration orale de 240 mg de diméthyl fumarate varie

de 60 à 90 litres. La liaison aux protéines plasmatiques humaines varie, en général, de 27 % à 40 %.

Chez l’homme, le diméthyl fumarate est essentiellement métabolisé, moins de 0,1 % de la dose étant

excrétée sous forme de diméthyl fumarate inchangé dans les urines. Il est tout d’abord métabolisé par

les estérases, présentes dans le tube digestif, le sang et les tissus, avant d’atteindre la circulation

l’acide tricarboxylique et éliminé principalement dans l’air expiré sous forme de CO

Élimination

est la principale voie d’élimination du diméthyl fumarate et permet d’éliminer

60 % de la dose. L’élimination par voie rénale et fécale est secondaire, correspondant respectivement à

15,5 % et 0,9 % de la dose.

La demi-vie terminale du monométhyl fumarate est courte (approximativement 1 heure) et il n’est pas

retrouvé dans la circulation après 24 heures chez la majorité des sujets. Il n’y a pas d’accumulation de

diméthyl fumarate ou de monométhyl fumarate après administration de doses répétées à la posologie

Pharmacocinétique dans des groupes particuliers de patients

Selon les résultats de l’analyse de variance (ANOVA), le poids corporel est la principale covariable de

l’exposition (C

et ASC) chez les patients atteints de SEP-RR, cependant il n’a pas d’influence sur la

tolérance et l’efficacité évaluées dans le cadre des études cliniques.

Le sexe et l’âge n’ont pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du diméthyl

étudiée.

Insuffisance rénale

de la dose administrée sont éliminés par cette voie), la pharmacocinétique n’a pas encore été évaluée

Compte tenu que le diméthyl fumarate et le monométhyl fumarate sont métabolisés par des estérases,

présentant une insuffisance hépatique.

Population pédiatrique

Le profil pharmacocinétique du diméthyl fumarate 240 mg deux fois par jour a été évalué dans une

petite étude non contrôlée en ouvert menée chez des patients atteints de SEP-RR âgés de 13 à 17 ans

3,62 ± 1,16 h.mg/L, soit une ASC quotidienne globale de 7,24 h.mg/L).

5.3 Données de sécurité préclinique

Les effets indésirables décrits dans les rubriques « Toxicologie et Toxicité sur la reproduction » ci-

soumis à des niveaux d’exposition semblables à ceux utilisés pour l’homme.

Génotoxicité

Le diméthyl fumarate et le monométhyl fumarate ont donné des résultats négatifs dans une batterie de

tests in vitro (test d’Ames, essai d’aberration chromosomique sur cellules de mammifères). Le

diméthyl fumarate a également donné un résultat négatif dans le test du micronoyau in vivo chez le rat.

Cancérogenèse

Des études de cancérogénicité ont été réalisées avec du diméthyl fumarate sur une durée de 2 ans chez

la souris et le rat. Le diméthyl fumarate était administré par voie orale à des doses de 25, 75, 200 et

L’incidence des papillomes et des carcinomes à cellules squameuses dans l’estomac non glandulaire

(secteur gastrique antérieur) a augmenté chez la souris lors d’une exposition équivalente à celle

obtenue avec la dose recommandée chez l’homme et chez le rat lors d’une exposition inférieure à celle

correspondant à la posologie recommandée chez l’homme (sur la base de l’aire sous la courbe). Le

tube digestif chez l’homme ne comporte pas de partie équivalente à la section antérieure de l’estomac

de la souris et du rat.

Les études non cliniques ont été réalisées chez des rongeurs, des lapins et des singes par gavage oral

d’une suspension de diméthyl fumarate (diméthyl fumarate dans de l’hydroxypropylméthylcellulose à

0,8 %). L’étude de toxicité chronique chez le chien a été réalisée par administration orale de gélules de

rénaux a été observée chez le rat après administration sur le long-terme (2 ans). Après administration

de doses orales quotidiennes de diméthyl fumarate pendant 11 mois chez le chien, la marge calculée

chez l’homme sur la base de l’ASC. Après administration de doses orales quotidiennes de diméthyl

correspondant à 2 fois la dose recommandée chez l’homme sur la base de l’ASC. Une fibrose

interstitielle et une atrophie corticale ont été observées à une exposition correspondant à 6 fois la dose

recommandée chez l’homme sur la base de l’ASC. La pertinence de ces résultats pour l’homme n’est

pas connue.

chien. Ces effets ont été observés chez le rat à une exposition correspondant à environ la dose

recommandée chez l’homme et chez le chien à une exposition correspondant à 3 fois la dose

recommandée chez l’homme (sur la base des ASC). La pertinence de ces résultats pour l’homme n’est

pas connue.

hyperkératose des cellules épithéliales squameuses, une inflammation, un papillome à cellules

3 mois. Le tube digestif chez l’homme ne comporte pas de partie équivalente à la section antérieure de

Toxicité sur la reproduction et le développement

L’administration orale de diméthyl fumarate à des rats mâles, à des doses de 75, 250 et

375 mg/kg/jour, avant et pendant l’accouplement n’a eu aucun effet sur la fertilité des mâles, y

compris à la dose testée la plus élevée (correspondant à une exposition, basée sur l’ASC, d’au moins

2 fois celle obtenue avec la dose recommandée chez l’homme). L’administration orale de diméthyl

fumarate à des rates, à des doses de 25, 100 et 250 mg/kg/jour, avant, pendant l’accouplement et

augmentation du nombre d’animaux présentant un dioestrus prolongé à la dose testée la plus élevée

fumarate par voie orale, à des doses de 25, 100 et 250 mg/kg/jour, à des rates gravides durant la

période d’organogenèse a entraîné des effets indésirables à une exposition des mères (basée sur

l’ASC) de 4 fois la dose recommandée chez l’homme ainsi qu’un faible poids fœtal et un retard de

l’ossification (métatarses et phalanges de la patte arrière) à 11 fois la dose recommandée chez

l’homme. Il a été considéré que le poids fœtal plus faible et le retard de l’ossification étaient

secondaires à la toxicité maternelle (réduction du poids corporel et de la consommation d’aliments).

L’administration orale du diméthyl fumarate à raison de 25, 75 et 150 mg/kg/jour à des lapines

gravides pendant la période d’organogenèse n’a eu aucun effet sur le développement fœto-

à 7 fois la dose recommandée chez l’homme et un taux d'avortement accru à 16 fois la dose

recommandée (basée sur l’ASC).

L’administration orale du diméthyl fumarate à raison de 25, 100 et 250 mg/kg/jour à des rates durant

ainsi qu’un retard de la maturation sexuelle chez les mâles F1 à une exposition (basées sur l’ASC) de

réduction du poids corporel de la progéniture a été considéré comme secondaire à la toxicité

Toxicité chez les jeunes animaux

Deux études de toxicologie chez de jeunes rats avec administration orale quotidienne de diméthyl

n’a pas eu d’effet sur le développement, le fonctionnement neurocomportemental ou la fertilité mâle et

femelle jusqu’à la dose la plus élevée de 140 mg/kg/jour (correspondant à environ 4,6 fois la dose

reproducteurs et accessoires mâles jusqu’à la dose de diméthyl fumarate la plus élevée de

375 mg/kg/jour (correspondant à environ 15 fois l’ASC présumée à la dose pédiatrique

recommandée). Cependant, une diminution du contenu minéral osseux et de la densité minérale

osseuse dans le fémur et les vertèbres lombaires a été mise en évidence chez les jeunes rats mâles. Des

variations des valeurs de l’ostéodensitométrie ont également été observées chez de jeunes rats après

in vivo en le même métabolite actif, le monométhyl fumarate. La dose sans effet nocif observé

environ 1,5 fois l’ASC présumée à la dose pédiatrique recommandée. Une relation entre les effets

pertinence des observations osseuses pour les patients adultes est limitée. La pertinence pour les

enfants et adolescents n’est pas connue.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu de la gélule (micro-comprimés à délitage entérique)

Cellulose microcristalline

Talc

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Citrate triéthylique

Acide méthacrylique – copolymère éthyl acrylate (1:1) dispersion à 30 %

Enveloppe de la gélule

Gélatine

Bleu brillant FCF (E133)

Oxyde de fer jaune (E172)

Impression de la gélule (encre noire)

Hydroxyde de potassium

Oxyde de fer noir (E172)

6.2 Incompatibilités

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30 ºC.

Conserver les plaquettes dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

14 gélules gastro-résistantes sous plaquettes en PVC/PE/PVDC-PVC/aluminium.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

1171 LP Badhoevedorp

Pays-Bas

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/ DE RENOUVELLEMENT DE

Date de première autorisation : 30 janvier 2014

Date du dernier renouvellement : 15 septembre 2023

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu

4. NUMÉRO DU LOT

4. NUMÉRO DU LOT

4. NUMÉRO DU LOT

4. NUMÉRO DU LOT

Notice : information du patient

Tecfidera 120 mg, gélules gastro-résistantes

Tecfidera 240 mg, gélules gastro-résistantes

diméthyl fumarate

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des

- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il

pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette

1. Qu’est-ce que Tecfidera et dans quels cas est-il utilisé

3. Comment prendre Tecfidera

5. Comment conserver Tecfidera

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Qu’est-ce que Tecfidera

Tecfidera est un médicament dont la substance active est le diméthyl fumarate.

Dans quel cas Tecfidera est-il utilisé

Tecfidera est utilisé pour traiter la sclérose en plaques (SEP) récurrente-rémittente chez les

cerveau et la moelle épinière. La sclérose en plaques récurrente rémittente se caractérise par

l’apparition répétée de symptômes neurologiques (poussées). Les symptômes varient d’un patient à un

autre mais comportent de façon caractéristique des difficultés pour marcher, une sensation de perte de

l’équilibre ainsi que des troubles visuels (par exemple vision floue ou double). Ces symptômes

peuvent disparaître complètement lorsque la poussée est terminée mais certains problèmes peuvent

persister.

Comment agit Tecfidera

Tecfidera semblerait agir en bloquant les systèmes de défense de l’organisme qui peuvent léser le

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Tecfidera

Ne prenez jamais Tecfidera

- si vous êtes allergique au diméthyl fumarate ou à l’un des autres composants contenus dans

ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

- Si vous êtes suspecté de souffrir d’une infection cérébrale rare appelée

Avertissements et précautions

Tecfidera peut agir sur le nombre de globules blancs, sur les reins et sur le foie. Avant de

nombre de globules blancs et voir si vos reins et votre foie fonctionnent correctement. Votre médecin

durant le traitement, votre médecin pourra envisager des analyses supplémentaires ou interrompre

Signalez à votre médecin avant de prendre Tecfidera si vous souffrez :

- d’une maladie hépatique sévère ;

- d’une infection grave (pneumonie par exemple).

Un zona peut survenir au cours du traitement par Tecfidera. Dans certains cas, de graves

complications sont apparues. Vous devez informer votre médecin immédiatement si vous pensez

Si vous pensez que votre SEP s’aggrave (par exemple, faiblesse ou changements visuels) ou si vous

remarquez de nouveaux symptômes, parlez-en immédiatement à votre médecin car il peut s’agir des

symptômes d’une infection cérébrale rare appelée LEMP. La LEMP est une affection grave qui peut

entraîner une invalidité sévère ou le décès.

contenant du diméthyl fumarate associé à d’autres esters de l’acide fumarique, utilisé pour traiter le

soif et que vous buvez plus que d’habitude, que vos muscles semblent plus faibles, que vous vous

possible afin qu’il puisse faire des examens complémentaires.

Enfants et adolescents

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 10 ans car il n’existe pas de

données dans cette tranche d’âge.

Autres médicaments et Tecfidera

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez

pour traiter les infections), les diurétiques, certains antalgiques (comme l’ibuprofène et

d’autres anti-inflammatoires courants y compris des médicaments achetés sans ordonnance) et

des médicaments contenant du lithium ;

- la prise de Tecfidera avec certains groupes de vaccins (vaccins vivants) peut provoquer une

infection et doit donc être évitée. Votre médecin vous indiquera si d’autres types de vaccins

(vaccins non vivants) doivent être prescrits.

Tecfidera avec de l’alcool

La consommation de plus d’une faible quantité (plus de 50 ml) d’alcool fort (contenant plus de 30 %

d’alcool, par exemple les spiritueux) doit être évitée dans l’heure qui suit la prise de Tecfidera, car

l’alcool peut provoquer une interaction avec ce médicament et risque de provoquer une inflammation

gastrique (gastrite), notamment chez les personnes déjà prédisposées aux gastrites.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,

Grossesse

Il existe des données limitées concernant les effets de ce médicament sur l’enfant à naître lorsqu’il est

avec votre médecin, et en cas de nécessité absolue pour vous.

Allaitement

les bénéfices de l’allaitement et les bénéfices de votre traitement.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Tecfidera ne devrait pas avoir d’effet sur votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des

3. Comment prendre Tecfidera

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.

Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.

Prenez cette dose initiale pendant les 7 premiers jours, puis passez à la dose habituelle.