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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d’emtricitabine, 25 mg de rilpivirine (sous forme de
chlorhydrate) et 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate).
Excipients à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 277 mg de lactose monohydraté et 4 microgrammes de laque
aluminique de jaune orangé S (E 110).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé en forme de bâtonnet, de couleur rose-violet, de 19 mm x 8,5 mm de dimensions,
portant, sur une face, l’inscription « GSI » et sans inscription sur l’autre face.
4. DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Eviplera est indiqué pour le traitement des adultes infectés par le virus de l’immunodéficience
humaine de type 1 (VIH-1) dépourvu de mutations connues pour être associées à une résistance à la
classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), au ténofovir ou à
l’emtricitabine, et présentant une charge virale ≤ 100 000 copies/ml d’ARN VIH-1 (voir rubriques 4.2,
4.4 et 5.1).
Un test génotypique de résistance et/ou des données de résistance antérieures doivent guider
l’utilisation d’Eviplera (voir rubriques 4.4 et 5.1).
4.2 Posologie et mode d’administration
Eviplera doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par
le VIH.
Posologie
Adultes
La dose recommandée d’Eviplera est d’un comprimé à prendre une fois par jour par voie orale.
Eviplera doit être pris avec de la nourriture (voir rubrique 5.2).
Si l’arrêt de l’administration de l’un des composants d’Eviplera est indiqué ou si une modification de
dose est nécessaire, des formulations distinctes d’emtricitabine, de chlorhydrate de rilpivirine et de
ténofovir disoproxil sont disponibles. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de
ces médicaments.
Si un patient oublie de prendre une dose d’Eviplera et s’en aperçoit dans les 12 heures suivant l’heure
de prise habituelle, il doit prendre Eviplera dès que possible, avec de la nourriture, puis poursuivre le
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traitement selon son horaire de prise habituel. Si un patient oublie de prendre une dose d’Eviplera et
s’en aperçoit plus de 12 heures après, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement
reprendre son traitement à la prise suivante selon son horaire habituel.
Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise d’Eviplera, il doit prendre un autre comprimé
d’Eviplera avec de la nourriture. Si le patient vomit plus de 4 heures après la prise d’Eviplera, il est
inutile qu’il prenne une autre dose d’Eviplera avant l’heure habituelle de la prochaine prise.
Adaptation de la dose
Si Eviplera est co-administré avec la rifabutine, il est recommandé de prendre un comprimé
supplémentaire de rilpivirine à 25 mg par jour conjointement à Eviplera, pendant toute la durée de la
co-administration de la rifabutine (voir rubrique 4.5).
Populations particulières
Personnes âgées
Eviplera n’a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Eviplera doit être administré avec
précaution aux patients âgés (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance rénale
Le traitement par Eviplera a entraîné une augmentation légère et précoce des taux de créatinine sérique
moyens, qui sont restés stables dans le temps. Cette augmentation n’est pas considérée comme
cliniquement significative (voir rubrique 4.8).
Des données limitées issues d’études cliniques soutiennent l’administration quotidienne d’Eviplera
chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] 50–
80 ml/min). Cependant, les données de sécurité à long terme pour l’emtricitabine et le ténofovir
disoproxil qui entrent dans la composition d’Eviplera n’ont pas été évaluées chez les patients atteints
d’insuffisance rénale légère. Par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance rénale légère,
Eviplera devra être utilisé uniquement si les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques
potentiels (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Eviplera n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère
(ClCr < 50 ml/min). Les patients souffrant d’une insuffisance rénale modérée ou sévère nécessitent
une adaptation de l’intervalle entre les administrations d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil qui ne
peut être obtenue avec l’association fixe (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Insuffisance hépatique
Les données concernant l’utilisation d’Eviplera chez les patients présentant une insuffisance hépatique
légère ou modérée (score de Child-Pugh-Turcotte (CPT) : classe A ou B) sont limitées. Aucune
adaptation de la dose d’Eviplera n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance
hépatique légère ou modérée. Eviplera doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints
d’insuffisance hépatique modérée. Eviplera n’a pas été étudié chez les patients présentant une
insuffisance hépatique sévère (score de CPT : classe C). Par conséquent, Eviplera n’est pas
recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Si Eviplera est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite B (VHB), ces
patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d’exacerbation de l’hépatite (voir
rubrique 4.4).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’Eviplera chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies.
Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2 mais aucune recommandation sur
la posologie ne peut être donnée.
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Grossesse
Des expositions plus faibles à la rilpivirine (l’un des composants d’Eviplera) ont été observées pendant
la grossesse ; par conséquent la charge virale doit être étroitement surveillée. Une autre alternative
serait d’envisager un changement de traitement antirétroviral (voir rubriques 4.4, 4.6, 5.1 et 5.2).
Mode d’administration
Eviplera doit être pris une fois par jour, par voie orale, avec de la nourriture (voir rubrique 5.2). Il est
recommandé d’avaler Eviplera entier, avec de l’eau. Le comprimé pelliculé ne doit pas être croqué,
écrasé, ni coupé, car cela pourrait avoir des répercussions sur l’absorption d’Eviplera.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité aux principes actifs ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Eviplera ne doit pas être administré en association avec les médicaments suivants car cela peut
entraîner une diminution significative des concentrations plasmatiques de la rilpivirine (due à
l’induction de l’enzyme du cytochrome P450 [CYP]3A ou à l’augmentation du pH gastrique), ce qui
pourrait entraîner une perte d’efficacité d’Eviplera :
• les anticonvulsivants suivants : la carbamazépine, l’oxcarbazépine, le phénobarbital, la
phénytoïne
• les antimycobactériens suivants : la rifampicine, la rifapentine
• les inhibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole, l’ésoméprazole, le lansoprazole, le
pantoprazole, le rabéprazole
• le glucocorticoïde systémique suivant : la dexaméthasone, sauf sous la forme d’un traitement en
dose unique
• le millepertuis (Hypericum perforatum)
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Échec virologique et développement de résistance
Eviplera n’a pas été évalué chez les patients ayant présenté un échec virologique à un autre traitement
antirétroviral, quel qu’il soit. Il n’existe pas de données suffisantes pour justifier l’utilisation
d’Eviplera chez les patients ayant présenté un échec lors d’un traitement antérieur par INNTI. Les tests
de résistance et/ou les données de résistance antérieures doivent guider l’utilisation d’Eviplera (voir
rubrique 5.1).
Dans l’analyse d’efficacité groupée des deux études cliniques de phase III (C209 [ECHO]et C215
[THRIVE]) jusqu’à 96 semaines, les patients traités par emtricitabine/ténofovir disoproxil + rilpivirine
avec une charge virale initiale (à l’entrée de l’étude) > 100 000 copies d’ARN VIH-1/ml présentaient
un risque plus élevé d’échec virologique (17,6 % avec la rilpivirine contre 7,6 % avec l’éfavirenz) par
rapport aux patients avec une charge virale initiale ≤ 100 000 copies d’ARN VIH-1/ml (5,9 % avec la
rilpivirine contre 2,4 % avec l’éfavirenz). Les taux d’échec virologique chez les patients traités par
emtricitabine/ténofovir disoproxil + rilpivirine aux semaines 48 et 96 étaient respectivement de 9,5 %
et de 11,5 %, et de 4,2 % et 5,1 % dans le bras emtricitabine/ténofovir disoproxil + éfavirenz. La
différence des taux de nouveaux échecs virologiques, dans les analyses de la semaine 48 à la
semaine 96, entre les bras rilpivirine et éfavirenz n’était pas statistiquement significative. Les patients
avec une charge virale initiale > 100 000 copies d’ARN-VIH-1/ml qui ont présenté un échec
virologique ont eu un risque plus élevé d’émergence de résistance associée à la classe des INNTI. Les
patients en échec virologique ont été plus nombreux sous rilpivirine que sous éfavirenz à développer
une résistance associée à la lamivudine/l’emtricitabine (voir rubrique 5.1).
Risque cardiovasculaire
À des doses suprathérapeutiques (75 mg et 300 mg une fois par jour), la rilpivirine a été associée à un
allongement de l’intervalle QTc sur l’électrocardiogramme (ECG) (voir rubriques 4.5 et 5.1). La
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rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n’est pas associée à un effet
cliniquement significatif sur l’intervalle QTc. Eviplera doit être utilisé avec prudence lorsqu’il est
administré en association avec des médicaments présentant un risque connu de torsades de pointes.
Co-administration d’autres médicaments
Eviplera ne doit pas être administré conjointement à d’autres médicaments contenant de
l’emtricitabine, du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide ou d’autres analogues de la cytidine
tels que la lamivudine (voir rubrique 4.5). Eviplera ne doit pas être administré conjointement au
chlorhydrate de rilpivirine à moins que cela ne soit nécessaire pour l’adaptation de la dose avec la
rifabutine (voir rubriques 4.2 et 4.5). Eviplera ne doit pas être co-administré avec l’adéfovir dipivoxil
(voir rubrique 4.5).
La co-administration d’Eviplera et de didanosine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Insuffisance rénale
Eviplera n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère
(ClCr < 50 ml/min). Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère nécessitent une
adaptation de l’intervalle entre les administrations d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil qui ne
peut pas être réalisée avec l’association fixe (voir rubriques 4.2 et 5.2). Eviplera doit être évité en cas
d’utilisation concomitante ou récente d’un médicament néphrotoxique (voir rubrique 4.5). S’il est
impossible d’éviter l’utilisation concomitante d’Eviplera et d’agents néphrotoxiques, la fonction rénale
doit alors être surveillée chaque semaine (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Des cas d’insuffisance rénale aiguë faisant suite à l’instauration d’un traitement par anti-inflammatoire
non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients
traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d’insuffisance rénale. Si Eviplera
est administré avec un AINS, il convient d’effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.
Des cas d’atteinte rénale, d’insuffisance rénale, d’augmentation du taux de créatinine,
d’hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés
dans le cadre de l’utilisation du ténofovir disoproxil dans la pratique clinique (voir rubrique 4.8).
Il est recommandé de calculer la ClCr chez tous les patients avant l’initiation du traitement par
Eviplera et également de surveiller la fonction rénale (ClCr et phosphate sérique) après deux à quatre
semaines de traitement, après trois mois de traitement et tous les trois à six mois par la suite chez les
patients ne présentant pas de facteurs de risque rénaux. Chez les patients présentant un risque
d’insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si la ClCr devient < 50 ml/min chez
tout patient recevant Eviplera, l’évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y
compris la mesure de la glycémie, de la kaliémie, et de la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie
proximale). Comme Eviplera est une association fixe et qu’il est impossible de modifier l’intervalle
posologique de chacun des composants, le traitement par Eviplera doit donc être interrompu chez les
patients avec une ClCr confirmée < 50 ml/min ou un taux de phosphate sérique < 1,0 mg/dl
(0,32 mmol/l). L’interruption du traitement par Eviplera doit aussi être envisagée en cas de
dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n’a été identifiée. Pour le cas où
l’arrêt du traitement avec l’un des composants d’Eviplera est indiqué ou si une modification de la
posologie est nécessaire, des formulations distinctes d’emtricitabine, de chlorhydrate de rilpivirine et
de ténofovir disoproxil sont disponibles.
Effets osseux
Une sous-étude d’absorptiométrie biphotonique à rayons X (DXA) pour les deux études de phase III
(C209 et C215) a évalué l’effet de la rilpivirine comparée au traitement contrôle sur les modifications
de la densité minérale osseuse (DMO) et du contenu minéral osseux (CMO) du corps entier à la
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semaine 48 et à la semaine 96, sur la population totale et en fonction du traitement de fond. Les sous-
études DXA ont montré des réductions peu importantes mais statistiquement significatives de la DMO
et du CMO du corps entier, par rapport aux valeurs à l’entrée dans l’étude. Ces réductions étaient
similaires pour la rilpivirine et le traitement contrôle aux semaines 48 et 96. Il n’y avait aucune
différence en termes d’évolution de la DMO et du CMO du corps entier par rapport à l’entrée dans
l’étude, entre la rilpivirine et le traitement contrôle dans la population totale ou chez les patients
recevant un traitement de fond comprenant du ténofovir disoproxil.
Des anomalies osseuses telles que l’ostéomalacie pouvant se manifester par des douleurs osseuses
persistantes ou qui s’aggravent et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures, peuvent
être associées à une tubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoproxil (voir
rubrique 4.8).
Des baisses de DMO ont été observées avec le ténofovir disoproxil dans des études cliniques
contrôlées et randomisées sur des durées allant jusqu’à 144 semaines chez des patients infectés par le
VIH ou le VHB. Ces diminutions de la DMO se sont généralement améliorées après l’arrêt du
traitement.
Dans d’autres études (prospectives et transversales), les diminutions de la DMO les plus prononcées
ont été observées chez les patients traités par le ténofovir disoproxil dans le cadre d’un schéma
thérapeutique contenant un inhibiteur de protéase (IP) potentialisé. Globalement, compte tenu des
anomalies osseuses associées au ténofovir disoproxil et des limites des données à long terme sur
l’impact du ténofovir disoproxil sur l’état osseux et le risque de fractures, il convient d’envisager
d’autres schémas thérapeutiques pour les patients atteints d’ostéoporose ou ayant des antécédents de
fractures osseuses.
La suspicion ou la détection d’anomalies osseuses doit imposer une consultation appropriée.
Patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite B ou C
Les patients atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux
présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement
fatals.
Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique
optimale de l’infection par le VIH chez les patients co-infectés par le VHB.
En cas d’administration concomitante d’un traitement antiviral de l’hépatite B ou C, veuillez consulter
le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.
La sécurité et l’efficacité d’Eviplera n’ont pas été établies pour le traitement de l’infection chronique à
VHB. Des études pharmacodynamiques ont montré que l’emtricitabine et le ténofovir, administrés
seuls et en association, étaient actifs sur le VHB (voir rubrique 5.1).
L’arrêt du traitement par Eviplera chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé
à une exacerbation aiguë sévère de l’hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le
traitement par Eviplera doivent être étroitement surveillés aux plans clinique et biologique pendant au
moins plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Si nécessaire, une reprise du traitement contre
l’hépatite B pourra s’imposer. Chez les patients atteints d’une maladie hépatique avancée ou de
cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé car l’exacerbation post-traitement de l’hépatite
pourrait entraîner une décompensation hépatique.
Maladie hépatique
La sécurité et l’efficacité d’Eviplera n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles
sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été
étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La métabolisation de l’emtricitabine
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par les enzymes du foie n’étant pas significative, l’impact d’une insuffisance hépatique devrait donc
être limité. Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire pour le chlorhydrate de rilpivirine chez
les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (score de CPT : classe A ou B).
Le chlorhydrate de rilpivirine n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique
sévère (score de CPT : classe C). La pharmacocinétique du ténofovir a été étudiée chez les patients
atteints d’insuffisance hépatique et aucune adaptation de la dose n’est apparue nécessaire chez ces
patients.
Il est peu probable qu’une adaptation de la posologie soit nécessaire pour Eviplera chez les patients
présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.2 et 5.2). Eviplera doit être
utilisé avec prudence chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée (score de CPT :
classe B) et n’est pas recommandé chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère (score
de CPT : classe C).
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique
active) ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée
d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. Chez ces
patients, en cas d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement
devra être envisagé.
Réactions cutanées sévères
Des cas de réactions cutanées sévères avec symptômes systémiques ont été rapportés avec Eviplera
depuis sa commercialisation, notamment mais pas seulement des éruptions cutanées accompagnées de
fièvre, de phlyctènes, de conjonctivite, d’angiœdème, d’élévations des paramètres de la fonction
hépatique et/ou d’éosinophilie. Ces symptômes se sont résolus suite à l’arrêt d’Eviplera. Dès lors que
des réactions cutanées et/ou affectant les muqueuses sont observées, Eviplera doit être arrêté et une
prise en charge appropriée doit être instaurée.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d’un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au
contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien
établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une
prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose
sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH.
Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.
Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition in utero
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction
mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine.
Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le
VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s’agissait
majoritairement d’associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement
rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques
(hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles
neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions,
troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n’est
pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des
analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, en
particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations
actuelles nationales quant à l’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la
prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.
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Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des
manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été
observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement par
association d’antirétroviraux. A titre d’exemples pertinents on peut noter : les rétinites à
cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à
Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement être instauré si
nécessaire.
Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également
été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est
plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.
Ostéonécrose
L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la
consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé),
cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé
de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il
est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies,
une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Personnes âgées
Eviplera n’a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus
susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale. L’administration d’Eviplera à des
patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Grossesse
Des expositions plus faibles à la rilpivirine ont été observées lors de la prise quotidienne de 25 mg de
rilpivirine au cours de la grossesse. Dans les études de phase III (C209 et C215), une exposition plus
faible à la rilpivirine, équivalente à celle observée au cours de la grossesse, a été associée à une
augmentation du risque d’échec virologique, par conséquent la charge virale doit être étroitement
surveillée (voir rubriques 4.6, 5.1 et 5.2). Une autre alternative serait d’envisager un changement de
traitement antirétroviral.
Excipients
Eviplera contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un
déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies
héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Eviplera contient un colorant, appelé laque aluminique de jaune orangé S (E110), qui peut provoquer
des réactions allergiques.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Étant donné qu’Eviplera contient de l’emtricitabine, du chlorhydrate de rilpivirine et du ténofovir
disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées avec ces principes actifs de façon individuelle
peuvent se produire avec Eviplera. Les études d’interaction avec ces principes actifs n’ont été réalisées
que chez l’adulte.
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La rilpivirine est essentiellement métabolisée par le CYP3A. Les médicaments qui induisent ou
inhibent le CYP3A peuvent donc affecter la clairance de la rilpivirine (voir rubrique 5.2).
Utilisation concomitante contre-indiquée
Une réduction des concentrations plasmatiques de rilpivirine a été observée lors de l’administration
d’Eviplera en association avec des médicaments inducteurs du CYP3A, ce qui pourrait potentiellement
entraîner une perte d’efficacité d’Eviplera (voir rubrique 4.3).
Une réduction des concentrations plasmatiques de rilpivirine (en raison de l’augmentation du pH
gastrique) a été observée lors de l’administration d’Eviplera en association avec des inhibiteurs de la
pompe à protons, ce qui pourrait potentiellement entraîner une perte d’efficacité d’Eviplera (voir
rubrique 4.3).
Utilisation concomitante non recommandée
Eviplera ne doit pas être co-administré avec d’autres médicaments contenant de l’emtricitabine, du
ténofovir disoproxil ou du ténofovir alafénamide. Eviplera ne doit pas être administré conjointement
au chlorhydrate de rilpivirine à moins que cela ne soit nécessaire pour l’adaptation de la dose avec la
rifabutine (voir rubrique 4.2).
En raison de similarités avec l’emtricitabine, Eviplera ne doit pas être co-administré avec d’autres
analogues de la cytidine tels que la lamivudine (voir rubrique 4.4). Eviplera ne doit pas être co-
administré avec l’adéfovir dipivoxil.
Didanosine
La co-administration d’Eviplera avec la didanosine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 et
tableau 1).
Médicaments éliminés par voie rénale
L’emtricitabine et le ténofovir étant principalement éliminés par les reins, la co-administration
d’Eviplera avec des médicaments diminuant la fonction rénale ou entrant en compétition pour la
sécrétion tubulaire active (le cidofovir, par ex.) peut accroître la concentration sérique de
l’emtricitabine, du ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.
L’utilisation d’Eviplera doit être évitée en cas d’utilisation concomitante ou récente d’un médicament
néphrotoxique. Il peut s’agir par exemple, mais pas exclusivement, d’aminosides, d’amphotéricine B,
de foscarnet, de ganciclovir, de pentamidine, de vancomycine, de cidofovir ou d’interleukine-2
(appelée également aldesleukine).
Autres INNTI
Il n’est pas recommandé d’administrer Eviplera en association avec d’autres INNTI.
Utilisation concomitante pour laquelle la prudence est recommandée
Inhibiteurs des enzymes du cytochrome P450
Une augmentation des concentrations plasmatiques de rilpivirine a été observée lors de
l’administration d’Eviplera en association avec des médicaments inhibant l’activité enzymatique du
CYP3A.
Médicaments allongeant l’intervalle QT
Eviplera doit être utilisé avec prudence lorsqu’il est administré en association avec des médicaments
ayant un risque connu de torsades de pointes. Il existe des données limitées sur l’éventualité d’une
interaction pharmacodynamique entre la rilpivirine et les médicaments qui allongent l’intervalle QTc
sur l’électrocardiogramme. Une étude sur des sujets sains a montré que des doses suprathérapeutiques
de rilpivirine (75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour) allongent l’intervalle QTc sur
l’ECG (voir rubrique 5.1).
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Substrats de la glycoprotéine P
La rilpivirine inhibe la glycoprotéine P (P-gp) in vitro (CI
50
: 9,2 μM). Dans une étude clinique, la
rilpivirine n’a pas modifié de manière significative la pharmacocinétique de la digoxine. Cependant, il
ne peut être exclu que la rilpivirine puisse augmenter l’exposition à d’autres médicaments transportés
par la P-gp qui sont plus sensibles à l’inhibition de la P-gp intestinale, tels que le dabigatran étexilate.
La rilpivirine inhibe in vitro le transporteur MATE-2K avec une CI
50
< 2,7 nM. Les conséquences
cliniques de cette observation ne sont actuellement pas connues.
Autres interactions
Les interactions entre Eviplera ou ses composants individuels et les médicaments co-administrés sont
listées dans le tableau 1 ci-dessous (« ↑ » représente une augmentation, « ↓ » une diminution et « ↔ »
l’absence de changement).
Tableau 1 : Interactions entre Eviplera ou ses composants individuels et d’autres médicaments
Médicament par classes
thérapeutiques
Effets sur les concentrations
de médicament.
Pourcentage moyen de
variation de l’ASC, la C
max
, la
C
min
Recommandation
concernant la co-
administration avec
Eviplera
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux
Inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI/IN[t]TI)
Didanosine/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
La co-administration
d’Eviplera avec la didanosine
n’est pas recommandée
(voir rubrique 4.4).
Une exposition systémique
accrue à la didanosine peut
augmenter le risque d’effets
indésirables liés à la
didanosine. Dans de rares cas,
des pancréatites et des
acidoses lactiques, parfois
fatales, ont été rapportées. La
co-administration du ténofovir
disoproxil avec la didanosine
à une dose de 400 mg par jour
a été associée à une baisse
significative du taux de CD4+,
pouvant être due à une
interaction intracellulaire
ayant pour effet d’augmenter
les taux de didanosine
phosphorylée (c’est-à-dire
active). Dans plusieurs
associations testées pour le
traitement de l’infection par le
VIH-1, la co-administration
d’un plus faible dosage de
didanosine (250 mg) avec le
ténofovir disoproxil a été
associée à des taux élevés
d’échec virologique.
Didanosine (400 mg une fois par jour)/
Rilpivirine
1
Didanosine :
ASC : ↑ 12 %
C
min
: N/A
C
max
: ↔
Rilpivirine :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
Didanosine/Ténofovir disoproxil
La co-administration du ténofovir
disoproxil avec la didanosine
entraîne une augmentation de 40
à 60 % de l’exposition
systémique à la didanosine.
Inhibiteurs de la protéase (IP) boostés (administrés en association avec une faible dose de ritonavir)
Atazanavir/Ritonavir/ Emtricitabine
Interaction non étudiée.
La co-administration
d’Eviplera avec des
Atazanavir/Ritonavir/Rilpivirine
Interaction non étudiée.
11
Atazanavir (300 mg une fois par jour)/
Ritonavir (100 mg une fois par jour)/
Ténofovir disoproxil (245 mg une fois
par jour)
Atazanavir :
ASC : ↓ 25 %
C
max
: ↓ 28 %
C
min
: ↓ 26 %
Ténofovir :
ASC : ↑ 37 %
C
max
: ↑ 34 %
C
min
: ↑ 29 %
inhibiteurs de la protéase
boostés par le ritonavir
provoque une augmentation
des concentrations
plasmatiques de rilpivirine
(inhibition des enzymes
CYP3A).
Aucune adaptation de la
posologie nécessaire.
Darunavir/Ritonavir/ Emtricitabine
Interaction non étudiée.
Darunavir (800 mg une fois par jour)/
Ritonavir (100 mg une fois par jour)/
Rilpivirine
1
Darunavir :
ASC : ↔
C
min
: ↓ 11 %
C
max
: ↔
Rilpivirine :
ASC : ↑ 130 %
C
min
: ↑ 178 %
C
max
: ↑ 79 %
Darunavir (300 mg une fois par jour)/
Ritonavir (100 mg une fois par jour)/
Ténofovir disoproxil (245 mg une fois
par jour)
Darunavir :
ASC : ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 22 %
C
min
: ↑ 37 %
Lopinavir/Ritonavir/ Emtricitabine
Interaction non étudiée.
Lopinavir (400 mg deux fois par jour)/
Ritonavir (100 mg deux fois par jour)/
Rilpivirine
1
(capsule molle)
Lopinavir :
ASC : ↔
C
min
: ↓ 11 %
C
max
: ↔
Rilpivirine :
ASC : ↑ 52 %
C
min
: ↑ 74 %
C
max
: ↑ 29 %
Lopinavir (400 mg deux fois par jour)/
Ritonavir (100 mg deux fois par jour)/
Ténofovir disoproxil (245 mg une fois
par jour)
Lopinavir/Ritonavir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 32 %
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 51 %
Antagonistes de CCR5
Maraviroc/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
Aucune interaction
médicamenteuse cliniquement
significative n’est attendue.
Aucune adaptation de la
posologie nécessaire.
Maraviroc/Rilpivirine
Interaction non étudiée.
Maraviroc (300 mg deux fois par jour)/
Ténofovir disoproxil (245 mg une fois
par jour)
ASC : ↔
C
max
: ↔
Concentrations de ténofovir non
mesurées, aucun effet n’est
attendu
Inhibiteurs de l’intégrase
Raltégravir/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
Aucune interaction
médicamenteuse cliniquement
significative n’est attendue.
Aucune adaptation de la
posologie nécessaire.
Raltégravir/Rilpivirine
Raltégravir :
ASC : ↑ 9 %
C
min
: ↑ 27 %
C
max
: ↑ 10 %
Rilpivirine :
ASC : ↔
12
C
min
: ↔
C
max
: ↔
Raltégravir (400 mg deux fois par jour)/
Ténofovir disoproxil
Raltégravir :
ASC : ↑ 49 %
C
12h
: ↑ 3 %
C
max
: ↑ 64 %
(mécanisme d’interaction
inconnu)
Ténofovir :
ASC : ↓ 10 %
C
12h
: ↓ 13 %
C
max
: ↓ 23 %
Autres agents antiviraux
Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg
une fois par
jour)/Emtricitabine/Rilpivirine/Ténofovir
disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg une
fois par jour)
Lédipasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS-331007
4
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Rilpivirine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 40 %
C
max
: ↔
C
min
: ↑ 91 %
Aucune adaptation de la
posologie n’est recommandée.
L’exposition accrue au
ténofovir pourrait potentialiser
les effets indésirables associés
au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux.
La fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg une fois par jour)/
Emtricitabine/Rilpivirine/Ténofovir
disoproxil
(200 mg/25 mg/245 mg une fois par
jour)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS-331007
4
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Rilpivirine :
ASC : ↔
Aucune adaptation de la
posologie n’est recommandée.
L’exposition accrue au
ténofovir pourrait potentialiser
les effets indésirables associés
au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux.
La fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
13
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑ 40 %
C
max
: ↑ 44 %
C
min
: ↑ 84 %
Sofosbuvir/Velpatasvir/
Voxilaprévir (400 mg/100 mg/
100 mg + 100 mg une fois par
jour)
5
/Rilpivirine/Emtricitabine
(25 mg/200 mg une fois par jour)
6
Interaction non étudiée avec
Eviplera
Attendu :
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
GS-331007
4
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Velpatasvir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Voxilaprévir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Rilpivirine :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↑
C
max
: ↑
C
min
: ↑
Aucune adaptation de la
posologie n’est recommandée.
L’exposition accrue au
ténofovir pourrait potentialiser
les effets indésirables associés
au ténofovir disoproxil, y
compris les troubles rénaux.
La fonction rénale doit être
étroitement surveillée (voir
rubrique 4.4).
Sofosbuvir/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
Aucune adaptation de la
posologie nécessaire.
Sofosbuvir (400 mg une fois par
jour)/Rilpivirine (25 mg une fois par
jour)
Sofosbuvir :
ASC : ↔
C
max
: ↑ 21 %
GS-331007
4
:
ASC : ↔
C
max
: ↔
Rilpivirine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Sofosbuvir/Ténofovir disoproxil
Interaction non étudiée.
Ribavirine/Ténofovir disoproxil
Ribavirine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: N/A
Aucune adaptation de la
posologie nécessaire.
14
Agents antiviraux contre le virus de l’herpès
Famciclovir/Emtricitabine
Famciclovir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: N/A
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: N/A
Aucune adaptation de la
posologie nécessaire.
Antifongiques
Kétoconazole/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
L’administration
concomitante d’Eviplera et
d’azolés antifongiques peut
provoquer une augmentation
des concentrations
plasmatiques de rilpivirine
(inhibition des enzymes
CYP3A).
Aucune adaptation de la
posologie n’est nécessaire
pour une dose de 25 mg de
rilpivirine.
Kétoconazole (400 mg une fois par
jour)/Rilpivirine
1
Kétoconazole :
ASC : ↓ 24 %
C
min
: ↓ 66 %
C
max
: ↔
Rilpivirine :
ASC : ↑ 49 %
C
min
: ↑ 76 %
C
max
: ↑ 30 %
Fluconazole
2
Itraconazole
2
Posaconazole
2
Voriconazole
2
Kétoconazole/Ténofovir disoproxil
Interaction non étudiée.
Antimycobactériens
Rifabutine/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
La co-administration est
susceptible d’entraîner une
baisse significative des
concentrations plasmatiques
de rilpivirine (induction
des enzymes CYP3A).
Lorsqu’Eviplera est co-
administré avec la rifabutine,
il est recommandé de prendre
un comprimé supplémentaire
de rilpivirine à 25 mg par jour
conjointement à Eviplera
pendant toute la durée de la
co
-ad
ministration de la
rifabutine.
Rifabutine (300 mg une fois par jour)/
Rilpivirine
3
Rifabutine :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
25-O- désacétyl-rifabutine :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
Rifabutine (300 mg une fois par jour)/
Rilpivirine (25 mg une fois par jour)
Rilpivirine :
ASC : ↓ 42 %
C
min
: ↓ 48 %
C
max
: ↓ 31 %
Rifabutine (300 mg une fois par jour)/
Rilpivirine (50 mg une fois par jour)
Rilpivirine :
ASC : ↑ 16 %*
C
min
: ↔*
C
max
: ↑ 43 %*
*par rapport à la prise de 25 mg
de rilpivirine seule une fois
par jour
Rifabutine/Ténofovir disoproxil
Interaction non étudiée.
Rifampicine/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
Eviplera ne doit pas être
utilisé en association avec la
rifampicine car cette
association est susceptible
d’entraîner une baisse
significative des
concentrations plasmatiques
de rilpivirine (induction des
enzymes CYP3A). Cela
pourrait entraîner une perte
d’efficacité d’Eviplera (voir
rubrique 4.3).
Rifampicine (600 mg une fois par jour)/
Rilpivirine
1
Rifampicine :
ASC : ↔
C
min
: N/A
C
max
: ↔
25-désacétyl-rifampicine :
ASC : ↓ 9 %
C
min
: N/A
C
max
: ↔
Rilpivirine :
ASC : ↓ 80 %
15
C
min
: ↓ 89 %
C
max
: ↓ 69 %
Rifampicine (600 mg une fois par jour)/
Ténofovir disoproxil (245 mg une fois
par jour)
Rifampicine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
Rifapentine
2
Interaction avec les composants
d’Eviplera non étudiée.
Eviplera ne doit pas être
utilisé en association avec la
rifapentine car cette
association est susceptible
d’entraîner une baisse
significative des
concentrations plasmatiques
de rilpivirine (induction des
enzymes CYP3A). Cela
pourrait entraîner une perte
d’efficacité d’Eviplera (voir
rubrique 4.3).
Antibiotiques macrolides
Clarithromycine
Erythromycine
Interaction avec les composants
d’Eviplera non étudiée.
L’association d’Eviplera avec
ces antibiotiques macrolides
peut provoquer une
augmentation des
concentrations plasmatiques
de rilpivirine (inhibition des
enzymes CYP3A).
Dans la mesure du possible,
d’autres traitements comme
l’azithromycine doivent être
envisagés.
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine
Oxcarbazépine
Phénobarbital
Phénytoïne
Interaction avec les composants
d’Eviplera non étudiée.
Eviplera ne doit pas être
utilisé en association avec ces
anticonvulsivants car cela peut
provoquer une baisse
significative des
concentrations plasmatiques
de rilpivirine (induction des
enzymes CYP3A). Cela
pourrait entraîner une perte
d’efficacité d’Eviplera (voir
rubrique 4.3).
GLUCOCORTICOÏDES
Dexaméthasone (systémique, sauf en cas
d’administration d’une dose unique)
Interaction avec les composants
d’Eviplera non étudiée.
Eviplera ne doit pas être
utilisé en association avec la
dexaméthasone systémique
(sauf s’il s’agit d’une dose
unique) car cela peut
provoquer une baisse dose-
dépendante significative des
concentrations plasmatiques
de rilpivirine (induction des
enzymes CYP3A). Cela
pourrait entraîner une perte
d’efficacité d’Eviplera (voir
rubrique 4.3).
D’autres traitements doivent
16
être envisagés, notamment en
cas d’utilisation sur le long
terme.
INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS
Oméprazole/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
Eviplera ne doit pas être
utilisé en association avec des
inhibiteurs de la pompe à
protons car cette association
est susceptible d’entraîner une
baisse significative des
concentrations plasmatiques
de rilpivirine (absorption
moindre, augmentation du pH
gastrique). Cela pourrait
entraîner une perte d’efficacité
d’Eviplera (voir rubrique 4.3).
Oméprazole (20 mg une fois par jour)/
Rilpivirine
1
Oméprazole :
ASC : ↓ 14 %
C
min
: N/A
C
max
: ↓ 14 %
Rilpivirine :
ASC : ↓ 40 %
C
min
: ↓ 33 %
C
max
: ↓ 40 %
Lansoprazole
2
Rabéprazole
2
Pantoprazole
2
Ésoméprazole
2
Oméprazole/Ténofovir disoproxil
Interaction non étudiée.
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS H
2
Famotidine/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
L’association d’Eviplera avec
des antagonistes des
récepteurs H
2
doit se faire
avec une grande prudence car
cela peut provoquer une baisse
significative des
concentrations plasmatiques
de rilpivirine (absorption
moindre, augmentation du pH
gastrique). Seuls les
antagonistes des récepteurs H
2
pouvant être administrés à
raison d’une fois par jour
doivent être utilisés. La prise
des antagonistes des
récepteurs H
2
doit se faire
selon un schéma posologique
bien défini, au moins
12 heures avant ou au moins
4 heures après la prise
d’Eviplera.
Famotidine (dose unique de 40 mg prise
12 heures avant la rilpivirine)/
Rilpivirine
1
Cimétidine
2
Nizatidine
2
Ranitidine
2
Rilpivirine :
ASC : ↓ 9 %
C
min
: N/A
C
max
: ↔
Famotidine (dose unique de 40 mg prise
2 heures avant la rilpivirine)/Rilpivirine
1
Rilpivirine :
ASC : ↓ 76 %
C
min
: N/A
C
max
: ↓ 85 %
Famotidine (dose unique de 40 mg prise
4 heures après la rilpivirine)/Rilpivirine
1
Rilpivirine :
ASC : ↑ 13 %
C
min
: N/A
C
max
: ↑ 21 %
Famotidine/Ténofovir disoproxil
Interaction non étudiée.
ANTIACIDES
Antiacides (par exemple hydroxyde
d’aluminium ou de magnésium,
carbonate de calcium)
Interaction avec les composants
d’Eviplera non étudiée.
L’association d’Eviplera avec
des antiacides doit se faire
avec prudence car cela peut
provoquer une baisse
significative des
concentrations plasmatiques
de rilpivirine (absorption
moindre, augmentation du pH
gastrique). La prise
d’antiacides doit avoir lieu au
moins 2 heures avant ou au
moins 4 heures après la prise
d’Eviplera.
ANALGÉSIQUES NARCOTIQUES
Méthadone/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
Aucune adaptation de la
posologie n’est nécessaire au
début de l’administration
concomitante de méthadone
avec Eviplera. Cependant, une
surveillance clinique est
recommandée car il peut être
nécessaire d’adapter le
traitement d’entretien à la
Méthadone (60–100 mg une fois par
jour, posologie
personnalisée)/Rilpivirine
R(-) méthadone :
ASC : ↓ 16 %
C
min
: ↓ 22 %
C
max
: ↓ 14 %
Rilpivirine :
ASC : ↔*
C
min
: ↔*
17
C
max
: ↔*
*sur la base d’études antérieures
méthadone chez certains
patients.
Méthadone/Ténofovir disoproxil
Méthadone :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
ANALGÉSIQUES
Paracétamol/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
Aucune adaptation de la
posologie nécessaire
Paracétamol (dose unique de
500 mg)/Rilpivirine
1
Paracétamol :
ASC : ↔
C
min
: N/A
C
max
: ↔
Rilpivirine :
ASC : ↔
C
min
: ↑ 26 %
C
max
: ↔
Paracétamol/Ténofovir disoproxil
Interaction non étudiée.
CONTRACEPTIFS ORAUX
Ethinylestradiol/Noréthindrone/
Emtricitabine
Interaction non étudiée.
Aucune adaptation de la
posologie nécessaire.
Ethinylestradiol (0,035 mg une fois par
jour)/Rilpivirine
Ethinylestradiol :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↑ 17 %
Noréthindrone (1 mg une fois par
jour)/Rilpivirine
Noréthindrone :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
Rilpivirine :
ASC : ↔*
C
min
: ↔*
C
max
: ↔*
*sur la base d’études antérieures
Ethinylestradiol/Noréthindrone/
Ténofovir disoproxil
Ethinylestradiol :
ASC : ↔
C
max
: ↔
Ténofovir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
Norgestimate/Ethinylestradiol/Ténofovir
disoproxil
Norgestimate :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: N/A
Ethinylestradiol :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: ↔
Aucune adaptation de la
posologie nécessaire.
ANTIARYTHMIQUES
Digoxine/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
Aucune adaptation de la
posologie nécessaire.
Digoxine/Rilpivirine
Digoxine :
ASC : ↔
C
min
: N/A
18
C
max
: ↔
Digoxine/Ténofovir disoproxil
Interaction non étudiée.
ANTICOAGULANTS
Dabigatran étexilate
Interaction avec les composants
d’Eviplera non étudiée.
On ne peut exclure un risque
d’augmentation des
concentrations plasmatiques
de dabigatran étexilate
(inhibition de la P-gp
intestinale).
L’association d’Eviplera avec
le dabigatran étexilate doit se
faire avec prudence.
IMMUNOSUPPRESSEURS
Tacrolimus/Ténofovir disoproxil/
Emtricitabine
Tacrolimus :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: N/A
Emtricitabine :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: N/A
Ténofovir :
ASC : ↔
C
max
: ↔
C
min
: N/A
Aucune adaptation de la
posologie nécessaire.
ANTIDIABETIQUES
Metformine/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
Aucune adaptation de la
posologie nécessaire.
Metformine (dose unique de 850 mg)/
Rilpivirine
Metformine :
ASC : ↔
C
min
: N/A
C
max
: ↔
Metformine/Ténofovir disoproxil
Interaction non étudiée.
PRODUITS A BASE DE PLANTES
Millepertuis
(Hypericum perforatum)
Interaction avec les composants
d’Eviplera non étudiée.
Eviplera ne doit pas être
utilisé en association avec des
produits contenant du
millepertuis car cela peut
provoquer une baisse
significative des
concentrations plasmatiques
de rilpivirine. Cela pourrait
entraîner une perte d’efficacité
d’Eviplera (voir rubrique 4.3).
INHIBITEURS DE LA HMG CO-A RÉDUCTASE
Atorvastatine/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
Aucune adaptation de la
posologie nécessaire.
Atorvastatine (40 mg une fois par jour)/
Rilpivirine
1
Atorvastatine :
ASC : ↔
C
min
: ↓ 15 %
C
max
: ↑ 35 %
Rilpivirine :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↓ 9 %
Atorvastatine/Ténofovir disoproxil
Interaction non étudiée.
INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE-5 (PDE-5)
Sildénafil/Emtricitabine
Interaction non étudiée.
Aucune adaptation de la
posologie nécessaire.
Sildénafil (dose unique de 50 mg)/
Rilpivirine
1
Sildénafil :
ASC : ↔
19
N/A = non applicable
1 Cette étude d’interaction a été réalisée avec une dose de chlorhydrate de rilpivirine supérieure à la dose recommandée
pour évaluer l’effet maximal sur le médicament co-administré. La recommandation posologique est applicable à la dose
de rilpivirine recommandée de 25 mg une fois par jour.
2 Il s’agit de médicaments appartenant à la même classe pour lesquels des interactions similaires pourraient être
attendues/prédites.
3 Cette étude d’interaction a été réalisée avec une dose de chlorhydrate de rilpivirine supérieure à la dose recommandée
pour évaluer l’effet maximal sur le médicament co-administré.
4 Principal métabolite circulant du sofosbuvir.
5 Étude menée avec 100 mg de voxilaprévir supplémentaires afin d’obtenir des expositions au voxilaprévir attendues chez
les patients infectés par le virus de l’hépatite C (VHC).
6 Étude menée avec le comprimé d’association fixe emtricitabine/rilpivirine/ténofovir alafénamide.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes
L’utilisation d’Eviplera doit s’accompagner d’une méthode de contraception efficace.
Grossesse
Aucune étude appropriée et contrôlée n’a été menée avec Eviplera ou ses composants chez la femme
enceinte. Une quantité modérée de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1 000 issues de
grossesse) n’a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né
associé à la rilpivirine (voir rubriques 4.4, 5.1 et 5.2). Des niveaux d’exposition plus faibles à la
rilpivirine ont été observés au cours de la grossesse, par conséquent la charge virale doit être
étroitement surveillée. Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 issues de
grossesse exposée) n’a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le
nouveau-né associé à l’emtricitabine et au ténofovir disoproxil.
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects
des composants d’Eviplera sur la reproduction (voir rubrique 5.3.)
L’utilisation d’Eviplera peut être envisagée pendant la grossesse, si nécessaire.
Allaitement
L’emtricitabine et le ténofovir disoproxil sont excrétés dans le lait maternel. On ne sait pas si la
rilpivirine passe dans le lait maternel. La rilpivirine est excrétée dans le lait chez le rat.
Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets d’Eviplera chez les nouveau-nés/nourrissons.
En raison du risque d’effets indésirables chez les nourrissons allaités, les femmes devraient être
avisées de ne pas allaiter si elles reçoivent Eviplera.
Afin d’éviter la transmission du virus au nourrisson, il est déconseillé aux femmes vivant avec le VIH
d’allaiter leur nourrisson.
Vardénafil
2
Tadalafil
2
C
min
: N/A
C
max
: ↔
Rilpivirine :
ASC : ↔
C
min
: ↔
C
max
: ↔
Sildénafil/Ténofovir disoproxil
Interaction non étudiée.
20
Fertilité
Aucune donnée relative à l’effet d’Eviplera sur la fertilité chez l’être humain n’est actuellement
disponible. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères de
l’emtricitabine, du chlorhydrate de rilpivirine ou du ténofovir disoproxil sur la fertilité.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Eviplera n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines. Les patients doivent toutefois être informés qu’une fatigue, des vertiges et une
somnolence ont été rapportés au cours de traitements avec les composants d’Eviplera (voir
rubrique 4.8). Ces éléments sont à prendre en compte lorsque l’on évalue la capacité d’un patient à
conduire ou à utiliser une machine.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
L’association de la rilpivirine avec la combinaison fixe emtricitabine/ténofovir disoproxil a été étudiée
chez des patients naïfs de tout traitement (études de phase III C209 et C215). Le traitement en
comprimé unique (single-tablet regimen – STR), Eviplera, a été étudié chez des patients en succès
virologique ayant changé pour ce traitement après un traitement contenant un IP boosté par le ritonavir
(étude de phase III GS-US-264-0106) ou un traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil
(étude de phase IIb GS-US-264-0111). Chez les patients naïfs de tout traitement, les effets indésirables
les plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par le chlorhydrate de rilpivirine et
l’emtricitabine/le ténofovir disoproxil a été considérée comme possible ou probable étaient des
nausées (9 %), des vertiges (8 %), des rêves anormaux (8 %), des céphalées (6 %), des diarrhées (5 %)
et des insomnies (5 %) (données groupées recueillies lors les études cliniques de phase III C209 et
C215, voir rubrique 5.1). Chez les patients en succès virologique ayant changé leur traitement pour
Eviplera, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par
Eviplera a été considérée comme possible ou probable étaient une fatigue (3 %), des diarrhées (3 %),
des nausées (2 %) et des insomnies (2 %) (données sur 48 semaines issues de l’étude de phase III GS-
US-264-0106). Dans ces études, le profil de sécurité d’emploi de l’emtricitabine et du ténofovir
disoproxil était comparable à celui qui a été observé lorsque chaque produit était administré avec
d’autres agents antirétroviraux.
De rares cas d’effets indésirables de type insuffisance rénale, atteinte rénale et des événements peu
fréquents de tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi), entraînant parfois des
anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), ont été rapportés
chez des patients recevant du ténofovir disoproxil. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale
chez les patients recevant Eviplera (voir rubrique 4.4).
L’arrêt du traitement par Eviplera chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé
à une exacerbation aiguë sévère de l’hépatite (voir rubrique 4.4).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables dont la relation au traitement par les composants d’Eviplera a été considérée
comme au moins possible, lors des études cliniques et depuis leur commercialisation, sont présentés
dans le tableau 2 ci-dessous par classe de systèmes d’organe et en fréquence. Au sein de chaque
groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. On
distingue les effets indésirables très fréquents (cas rapportés ≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu
fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ou rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000).
21
Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables d’Eviplera sur la base de l’expérience
acquise dans les études cliniques et depuis la commercialisation avec Eviplera et ses composants
individuels
Fréquence
Effet indésirable
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent :
neutropénie
1
, diminution du nombre de globules blancs
2
, diminution du taux
d’hémoglobine
2
, diminution du nombre de plaquettes
2
Peu fréquent :
anémie
1, 4
Affections du système immunitaire
Fréquent :
réaction allergique
1
Peu fréquent :
syndrome de restauration immunitaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent :
augmentation du taux de cholestérol total (à jeun)
2
, augmentation du taux de cholestérol
LDL (à jeun)
2
, hypophosphatémie
3, 5
Fréquent :
hypertriglycéridémie
1, 2
, hyperglycémie
1
, diminution de l’appétit
2
Peu fréquent :
hypokaliémie
3, 5
Rare :
acidose lactique
3
Affections psychiatriques
Très fréquent
insomnie
1, 2
Fréquent :
dépression
2
, humeur dépressive
2
, troubles du sommeil
2
, rêves anormaux
1, 2
Troubles du système nerveux
Très fréquent :
céphalées
1, 2, 3
, vertiges
1, 2, 3
Fréquent :
somnolence
2
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
augmentation de l’amylase pancréatique
2
, vomissements
1, 2, 3
, diarrhées
1, 3
, nausées
1, 2, 3
Fréquent :
élévation de l’amylase, y compris de l’amylase pancréatique
1
, élévation des lipases
sériques
1, 2
, douleurs abdominales
1, 2, 3
, gêne abdominale
2
, distension abdominale
3
,
dyspepsie
1
, flatulences
3
, sécheresse buccale
2
Peu fréquent :
pancréatite
3
Affections hépatobiliaires
Très fréquent
augmentation des transaminases (ASAT et/ou ALAT)
1, 2, 3
Fréquent :
augmentation de la bilirubine
1, 2
Rare :
hépatite
3
, stéatose hépatique
3
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent :
éruption cutanée
1, 2, 3
Fréquent :
éruption vésiculo-bulleuse
1
, éruption pustuleuse
1
, urticaire
1
, dyschromie cutanée
(augmentation de la pigmentation)
1, 4
, éruption maculopapuleuse
1
, prurit
1
Peu fréquent :
angiœdème
1, 3, 6
, réactions cutanées sévères avec symptômes systémiques
7
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent :
élévation de la créatine kinase
1
Fréquent :
diminution de la densité minérale osseuse
3
Peu fréquent :
rhabdomyolyse
3, 5
, faiblesse musculaire
3, 5
Rare :
ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas
favoriser la survenue de fractures)
3, 5, 8
, myopathie
3, 5
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent :
tubulopathie rénale proximale, y compris syndrome de Fanconi
3
, augmentation de la
créatinine
3
, protéinurie
3
Rare :
insuffisance rénale (aiguë et chronique)
3
, nécrose tubulaire aiguë
3
, néphrite (y compris
néphrite interstitielle aiguë)
3, 8
, diabète insipide néphrogénique
3
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent :
asthénie
1, 3
Fréquent :
douleur
1
, fatigue
2
1 Effet indésirable identifié pour l’emtricitabine.
2 Effet indésirable identifié pour le chlorhydrate de rilpivirine.
3 Effet indésirable identifié pour le ténofovir disoproxil.
22
4 Lors de l’administration d’emtricitabine chez des patients pédiatriques, l’anémie a été fréquente et la dyschromie cutanée
(augmentation de la pigmentation) a été très fréquente (voir rubrique 4.8, Population pédiatrique).
5 Cet effet indésirable peut survenir à la suite d’une tubulopathie rénale proximale. En dehors de cette situation, il n’est pas
considéré comme étant associé de manière causale au ténofovir disoproxil.
6 Cet effet indésirable a été identifié comme rare pour le ténofovir disoproxil. Il a aussi été identifié comme effet
indésirable pour l’emtricitabine dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation mais il n’a pas été
observé lors des études cliniques randomisées contrôlées menées chez des adultes, ou lors des études cliniques menées
chez des patients pédiatriques infectés par le VIH avec l’emtricitabine. La catégorie de fréquence « peu fréquent » a été
estimée d’après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l’emtricitabine lors de ces études
cliniques (n = 1 563).
7 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation d’Eviplera
(association à dose fixe) mais n’a pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées pour Eviplera. La
catégorie de fréquence a été estimée d’après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à Eviplera
ou à tous ses composants lors des études cliniques randomisées contrôlées (n = 1 261). Voir rubrique 4.8, Description de
certains effets indésirables particuliers.
8 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation pour le ténofovir
disoproxil mais n’a pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées ni dans le cadre du programme
d’utilisation compassionnelle du ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été estimée d’après un calcul
statistique basé sur le nombre total de patients exposés au ténofovir disoproxil lors des études cliniques randomisées
contrôlées et dans le cadre du programme d’utilisation compassionnelle (n = 7 319).
Anomalies biologiques
Lipides
À la semaine 96 des études cliniques groupées de phase III C209 et C215 chez des patients naïfs de
tout traitement, la variation moyenne par rapport à la valeur initiale, dans le bras rilpivirine, était de
5 mg/dl pour le cholestérol total (à jeun), de 4 mg/dl pour le cholestérol des lipoprotéines de haute
densité (HDL) (à jeun), de 1 mg/dl pour le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL)
(à jeun), et de −7 mg/dl pour les triglycérides (à jeun). À la semaine 48 de l’étude de phase III
GS-US-264-0106 chez des patients en succès virologique ayant changé leur traitement à base
d’IP boosté par le ritonavir pour Eviplera, la variation moyenne par rapport à la valeur initiale était de
−24 mg/dl pour le cholestérol total (à jeun), de −2 mg/dl pour le cholestérol HDL (à jeun), de
−16 mg/dl pour le cholestérol LDL (à jeun) et de −64 mg/dl pour les triglycérides (à jeun).
Description de certains effets indésirables particuliers
Insuffisance rénale
Eviplera pouvant engendrer une atteinte rénale, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (voir
rubriques 4.4 et 4.8 Résumé du profil de sécurité d’emploi). La tubulopathie rénale proximale s’est
généralement résolue ou améliorée après l’arrêt du ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains
patients, la diminution de la ClCr ne s’est pas totalement résolue malgré l’arrêt du ténofovir disoproxil.
Les patients présentant un risque d’insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs
de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement
concomitant par des médicaments néphrotoxiques) présentent un risque plus élevé de récupération
incomplète de la fonction rénale malgré l’arrêt du ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4).
Acidose lactique
Des cas d’acidose lactique ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil seul ou en association avec
d’autres antirétroviraux. Les patients présentant des facteurs de risque, tels qu’une maladie hépatique
décompensée, ou les patients recevant un traitement concomitant connu pour induire une acidose
lactique ont un risque accru de présenter une acidose lactique sévère, pouvant être fatale, pendant le
traitement par ténofovir disoproxil.
Paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent
survenir au cours d’un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes
23
(comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées ; cependant,
le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose
Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de
risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association
d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).
Réactions cutanées sévères
Des réactions cutanées sévères avec symptômes systémiques ont été rapportés avec Eviplera depuis sa
commercialisation, notamment des éruptions cutanées accompagnées de fièvres, de phlyctènes, de
conjonctivite, d’angiœdème, d’élévations des paramètres de la fonction hépatique et/ou d’éosinophilie
(voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Les données de sécurité d’emploi actuellement disponibles chez les enfants âgés de moins de 18 ans
sont insuffisantes. L’utilisation d’Eviplera n’est pas recommandée dans cette population (voir
rubrique 4.2).
Lors de l’administration de l’emtricitabine (l’un de composants d’Eviplera) chez des patients
pédiatriques, les effets indésirables suivants ont été plus fréquemment observés en plus des effets
indésirables rapportés chez l’adulte : l’anémie a été fréquente (9,5 %) et la dyschromie cutanée
(augmentation de la pigmentation) a été très fréquente (31,8 %) chez les patients pédiatriques (voir
rubrique 4.8, Tableau récapitulatif des effets indésirables).
Autres populations particulières
Personnes âgées
Eviplera n’a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus
susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale. L’administration d’Eviplera à des
patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière (voir rubrique 4.4).
Patients présentant une insuffisance rénale
Le ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité rénale, il est recommandé de surveiller
étroitement la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale traités par Eviplera
(voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).
Patients VIH co-infectés par le VHB ou le VHC
Le profil des effets indésirables de l’emtricitabine, du chlorhydrate de rilpivirine et du ténofovir
disoproxil chez les patients co-infectés par le VIH/VHB ou le VIH/VHC était comparable à celui
observé chez les patients infectés par le VIH sans co-infection. Toutefois, comme attendu pour cette
catégorie de patients, les élévations des taux d’ASAT et d’ALAT ont été plus fréquentes que dans la
population générale infectée par le VIH.
Exacerbation de l’hépatite après l’arrêt du traitement
Chez les patients infectés par le VIH et co-infectés par le VHB, des manifestations cliniques et
biologiques de l’hépatite ont été observées après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
24
4.9 Surdosage
Un risque accru d’effets indésirables associés à Eviplera et à ses composants individuels peut être
observé en cas de surdosage.
En cas de surdosage le patient devra être surveillé pour rechercher d’éventuels signes de toxicité (voir
rubrique 4.8) et un traitement symptomatique adapté, incluant l’observation de l’état clinique du
patient et la surveillance de ses signes vitaux et de son ECG (intervalle QT), devra au besoin être mis
en œuvre.
Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage d’Eviplera. On peut éliminer jusqu’à 30 % de
la dose d’emtricitabine et environ 10 % de la dose de ténofovir par hémodialyse. On ignore si
l’emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale. Étant donné que la
rilpivirine est fortement liée aux protéines, il est peu probable que la dialyse entraîne une élimination
significative du principe actif. Une prise en charge complémentaire selon la situation clinique ou telle
que recommandée par le centre antipoison devra être réalisée, quand cela est possible.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; antiviraux pour le traitement de
l’infection par le VIH, association de substances. Code ATC : J05AR08.
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
L’emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le ténofovir disoproxil est converti
in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide), analogue de l’adénosine
monophosphate. L’emtricitabine et le ténofovir sont tous deux dotés d’une activité spécifique sur le
VIH-1, le VIH-2 et le VHB.
La rilpivirine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1 de la
famille des diarylpyrimidines. L’activité de la rilpivirine est médiée par l’inhibition non compétitive
de la transcriptase inverse (TI) du VIH-1.
L’emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former
respectivement l’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont montré
que l’emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leur association au
sein des cellules. L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon
compétitive la TI du VIH-1, aboutissant à l’arrêt de l’élongation de la chaîne d’ADN.
L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des ADN
polymérases de mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n’a été observé in vitro et
in vivo. La rilpivirine n’inhibe pas les ADN polymérases α et β, ni l’ADN polymérase
mitochondriale γ dans les cellules humaines.
Activité antivirale in vitro
La triple association de l’emtricitabine, de la rilpivirine et du ténofovir a démontré une activité
antivirale synergique en culture cellulaire.
L’activité antivirale de l’emtricitabine contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été
évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, sur la lignée cellulaire MAGI-CCR5 et sur les
cellules mononucléées du sang périphérique. Les valeurs de concentration efficace à 50 % (CE
50
) pour
l’emtricitabine étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 µM.
25
L’emtricitabine a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D,
E, F et G du VIH-1 (valeurs de CE
50
comprises entre 0,007 et 0,075 µM) et a montré une activité
spécifique de la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE
50
comprises entre 0,007 et 1,5 µM).
Des effets additifs à synergiques ont été observés lors d’études ayant associé l’emtricitabine avec des
INTI (abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine), des INNTI (delavirdine,
éfavirenz, névirapine et rilpivirine) et des inhibiteurs de la protéase (amprénavir, nelfinavir, ritonavir
et saquinavir).
La rilpivirine a démontré une activité contre les souches de laboratoire du VIH-1 de type sauvage dans
une lignée cellulaire T présentant une infection aiguë avec une valeur de CE
50
médiane pour le
VIH-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/ml). Même si la rilpivirine a démontré une activité in vitro limitée
contre le VIH-2 avec des valeurs de CE
50
comprises entre 2 510 et 10 830 nM (920 à 3 970 ng/ml), le
traitement de l’infection par le VIH-2 à l’aide de chlorhydrate de rilpivirine n’est pas recommandé en
l’absence de données cliniques.
La rilpivirine a également montré une activité antivirale contre un large panel d’isolats primaires du
VIH-1 du groupe M (sous-types A, B, C, D, F, G, H) avec des valeurs de CE
50
comprises entre 0,07 et
1,01 nM (0,03 et 0,37 ng/ml) et d’isolats primaires du groupe O avec des valeurs de CE
50
comprises
entre 2,88 et 8,45 nM (1,06 et 3,10 ng/ml).
L’activité antivirale du ténofovir contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée
sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, sur des cellules monocytes/macrophages primaires et sur
des lymphocytes du sang périphérique. Les valeurs de CE
50
du ténofovir étaient comprises entre
0,04 et 8,5 µM.
Le ténofovir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E,
F, G et O du VIH-1 (valeurs de CE
50
comprises entre 0,5 et 2,2 µM) et a montré une activité spécifique
de la souche contre le VIH-2 (valeurs de CE
50
comprises entre 1,6 et 5,5 µM).
Des effets additifs à synergiques ont été observés lors d’études ayant associé le ténofovir à des INTI
(abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine et zidovudine), des INNTI (delavirdine,
éfavirenz, névirapine et rilpivirine) et des inhibiteurs de la protéase (amprénavir, indinavir, nelfinavir,
ritonavir et saquinavir).
Résistance
Compte tenu de toutes les données disponibles in vitro et des données obtenues chez les patients naïfs
de tout traitement, les mutations suivantes de la TI du VIH-1, lorsqu’elles étaient présentes lors de
l’entrée dans l’étude, peuvent affecter l’activité d’Eviplera : K65R, K70E, K101E, K101P, E138A,
E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y,
F227C, M230I, M230L et l’association des mutations L100I et K103N.
Un impact négatif de mutations associées aux INNTI autres que celles énumérées ci-dessus (p. ex., les
mutations K103N ou L100I isolées) ne peut être exclu car ceci n’a pas été étudié in vivo chez un
nombre suffisant de patients.
Tout comme pour les autres médicaments antirétroviraux, les tests de résistance et/ou les données de
résistance antérieures doivent guider l’utilisation d’Eviplera (voir rubrique 4.4).
En culture cellulaire
Une résistance à l’emtricitabine ou au ténofovir a été observée in vitro et chez certains patients
infectés par le VIH-1 à la suite de la survenue de la substitution M184V ou M184I de la TI lors d’un
traitement par emtricitabine ou de la substitution K65R de la TI lors d’un traitement par ténofovir. Par
ailleurs, une substitution K70E de la TI du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se
traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l’abacavir, à l’emtricitabine, au
ténofovir et à la lamivudine. Aucune autre voie de résistance à l’emtricitabine ou au ténofovir n’a été
26
identifiée. Les virus résistants à l’emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une
résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, le
ténofovir, la zalcitabine et la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par
l’abacavir ou la didanosine ; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces agents et à la
lamivudine, à l’emtricitabine et au ténofovir. Le ténofovir disoproxil ne doit pas être administré chez
les patients infectés par une souche de VIH-1 porteuse de la mutation K65R. Les mutants K65R,
M184V et K65R+M184V du VIH-1 restent sensibles à la rilpivirine.
Les souches résistantes à la rilpivirine ont été sélectionnées en culture cellulaire à partir de VIH-1 de
type sauvage d’origines et de sous-types différents ainsi que du VIH-1 résistant aux INNTI. Les
mutations associées à la résistance les plus fréquemment observées qui ont émergé incluaient L100I,
K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C et M230I.
Chez les patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement
Pour les analyses de résistance, une définition plus large de l’échec virologique a été utilisée par
rapport à celle utilisée pour l’analyse d’efficacité principale. Dans l’analyse cumulative groupée des
données de résistance sur 96 semaines réalisée pour les patients recevant de la rilpivirine en
association avec de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil, un risque plus élevé d’échec virologique
a été observé pour les patients du bras rilpivirine au cours des 48 premières semaines de ces études
(11,5 % dans le bras rilpivirine et 4,2 % dans le bras éfavirenz), tandis que de faibles taux d’échec
virologique, semblables entre les deux bras, ont été observés dans l’analyse de la semaine 48 à la
semaine 96 (15 patients, soit 2,7 %, dans le bras rilpivirine et 14 patients, soit 2,6 %, dans le bras
éfavirenz). Parmi ces échecs virologiques, 5/15 (rilpivirine) et 5/14 (éfavirenz) sont survenus chez des
patients dont la charge virale initiale était ≤ 100 000 copies/ml.
Dans l’analyse groupée des données de résistance sur 96 semaines sur les patients recevant
l’association emtricitabine/ténofovir disoproxil + chlorhydrate de rilpivirine dans les études cliniques
de phase III C209 et C215, 78 cas de patients en échec virologique ont été observés, les données de
résistance génotypique étant disponibles pour 71 d’entre eux. Dans cette analyse, les mutations
associées à la résistance aux INNTI qui se sont le plus fréquemment développées chez ces patients
étaient : V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y et F227C. Les mutations les plus
fréquentes étaient les mêmes lors des analyses des semaines 48 et 96. Dans les études, la présence des
mutations V90I et V189I lors de l’entrée dans l’étude n’a pas affecté la réponse. La
substitution E138K est apparue le plus fréquemment au cours du traitement par la rilpivirine, souvent
en association avec la substitution M184I. Dans le bras rilpivirine, 52 % des patients en situation
d’échec virologique ont développé des mutations de résistance concomitantes aux INNTI et aux INTI.
Les mutations associées à la résistance aux INTI qui se sont développées chez trois patients ou plus
étaient : K65R, K70E, M184V/I et K219E pendant la période de traitement.
Jusqu’à la semaine 96, les patients du bras rilpivirine dont la charge virale initiale était
≤ 100 000 copies/ml ont été moins nombreux à présenter des substitutions émergentes associées à une
résistance et/ou une résistance phénotypique à la rilpivirine (7/288) que les patients dont la charge
virale initiale était > 100 000 copies/ml (30/262). Parmi ces patients ayant développé une résistance à
la rilpivirine, 4/7 patients dont la charge virale initiale était ≤ 100 000 copies/ml et 28/30 patients dont
la charge virale initiale était > 100 000 copies/ml présentaient une résistance croisée à d’autres INNTI.
Chez les patients infectés par le VIH-1 en succès virologique
Étude GS-US-264-0106
Sur les 469 patients traités par Eviplera (317 patients ayant changé leur traitement pour Eviplera lors
de l’entrée dans l’étude [bras Eviplera] et 152 patients ayant changé leur traitement pour Eviplera à la
semaine 24 [bras de changement différé]), le développement d’une résistance a été analysé chez
7 patients au total et des données génotypiques et phénotypiques étaient disponibles pour tous ces
patients. Jusqu’à la semaine 24, deux des patients ayant changé leur traitement pour Eviplera lors de
l’entrée dans l’étude (2 patients sur 317, 0,6 %) et un patient resté sous traitement par IP boosté par le
ritonavir (bras de maintien du traitement initial [traitement inchangé]) (1 patient sur 159, 0,6 %) ont
développé une résistance génotypique et/ou phénotypique aux médicaments de l’étude. Après la
semaine 24, le VIH-1 de 2 patients supplémentaires du bras Eviplera a développé une résistance dans
27
la période allant jusqu’à la semaine 48 (au total, 4 patients sur 469, 0,9 %). Les 3 patients restants
traités par Eviplera n’ont pas présenté d’émergence de résistance.
Les mutations les plus fréquentes associées à l’émergence de résistance chez les patients traités par
Eviplera ont été M184V/I et E138K au niveau de la TI. Tous les patients sont restés sensibles au
ténofovir. Parmi les 24 patients traités par Eviplera qui présentaient lors de leur entrée dans l’étude la
substitution K103N associée aux INNTI, 17 des 18 patients du bras Eviplera et 5 des 6 patients du bras
traitement inchangé ont maintenu une suppression virologique après un changement de traitement pour
Eviplera jusqu’à 48 semaines et 24 semaines de traitement, respectivement. Un patient qui présentait
déjà la mutation K103N lors de son entrée dans l’étude a connu un échec virologique avec émergence
de résistance supplémentaire dans la période allant jusqu’à la semaine 48.
Étude GS-US-264-0111
Jusqu’à la semaine 48, aucune émergence de résistance ne s’est produite chez les 2 patients en échec
virologique parmi les patients ayant changé leur traitement pour Eviplera après un traitement par
éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (0 patient sur 49).
Résistance croisée
Aucune résistance croisée significative n’a été démontrée pour les variants du VIH-1 résistants à la
rilpivirine et à l’emtricitabine ou au ténofovir, ou pour les variants résistants à l’emtricitabine ou au
ténofovir et à la rilpivirine.
En culture cellulaire
Emtricitabine
Les virus résistants à l’emtricitabine porteurs de la substitution M184V/I ont présenté une résistance
croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir
et à la zidovudine.
Les virus porteurs de substitutions conférant une sensibilité réduite à la stavudine et à la zidovudine –
mutations associées aux analogues de la thymidine (TAM) – (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F,
K219Q/E) ou à la didanosine (L74V) sont restés sensibles à l’emtricitabine. Le VIH-1 contenant la
substitution K103N ou d’autres substitutions associées à la résistance à la rilpivirine et à d’autres
INNTI était sensible à l’emtricitabine.
Chlorhydrate de rilpivirine
Sur un panel de 67 souches de laboratoire recombinantes du VIH-1 ne comprenant, sur le gène de la TI,
qu’une mutation à une position associée à une résistance aux INNTI, y compris les mutations les plus
fréquemment observées K103N et Y181C, la rilpivirine a montré une activité antivirale contre 64
(96 %) de ces souches. Les seules mutations associées à une perte de sensibilité à la rilpivirine étaient :
K101P et Y181V/I. La substitution K103N isolée n’a pas entraîné de réduction de la sensibilité à la
rilpivirine, mais l’association des substitutions K103N et L100I a entraîné une réduction d’un facteur 7
de la sensibilité à la rilpivirine. Dans une autre étude, la substitution Y188L a entraîné une réduction
de la sensibilité à la rilpivirine d’un facteur 9 pour des isolats cliniques et d’un facteur 6 pour des
mutants obtenus par mutagenèse dirigée.
Ténofovir disoproxil
La substitution K65R ainsi que la substitution K70E se traduisent par une diminution de la sensibilité à
l’abacavir, à la didanosine, à la lamivudine, à l’emtricitabine et au ténofovir, mais elles conservent une
sensibilité à la zidovudine.
Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins 3 TAM comprenant les substitutions M41L ou L210W
au niveau de la TI ont présenté une réponse réduite au traitement par le ténofovir disoproxil.
La réponse virologique au ténofovir disoproxil n’était pas réduite chez les patients dont le VIH-1
exprimait la substitution M184V associée à la résistance à l’abacavir/l’emtricitabine/la lamivudine.
28
Le VIH-1 contenant la substitution K103N, Y181C ou des substitutions associées à la rilpivirine
procurant une résistance aux INNTI était sensible au ténofovir.
Chez les patients naïfs de tout traitement
Les données de résistance, y compris de résistance croisée à d’autres INNTI, observées chez les
patients traités par le chlorhydrate de rilpivirine en association avec emtricitabine/ténofovir disoproxil
dans les études de phase III (données groupées des études C209 et C215) et présentant un échec
virologique, sont indiquées dans le tableau 3 ci-dessous.
Tableau 3 : Données de résistance phénotypique et de résistance croisée observées dans les
études C209 et C215 (données groupées) chez les patients traités par le chlorhydrate de
rilpivirine en association avec emtricitabine/ténofovir disoproxil à la semaine 96 (d’après
l’analyse de résistance)
Chez les patients avec
données
phénotypiques
(n = 66)
Chez les patients
avec une charge
virale initiale
≤ 100 000 copies/ml
(n = 22)
Chez les patients
avec une charge
virale initiale
> 100 000 copies/ml
(n = 44)
Résistance à la rilpivirine
1
31/66
4/22
27/44
Résistance croisée
2
à
l’étravirine
28/31
3/4
25/27
l’éfavirenz
27/31
3/4
24/27
la névirapine
13/31
1/4
12/27
Résistance à l’emtricitabine/la
lamivudine (M184I/V)
40/66
9/22
31/44
Résistance au ténofovir
(K65R)
2/66
0/22
2/44
1 Résistance phénotypique à la rilpivirine (modification d’un facteur > 3,7 par rapport aux sujets témoins).
2 Résistance phénotypique (Antivirogram).
Chez les patients infectés par le VIH-1 en succès virologique
Dans l’étude GS-US-264-0106, 4 des 469 patients ayant changé leur traitement pour Eviplera après un
traitement comportant un inhibiteur de protéase (IP) boosté par le ritonavir ont été porteurs d’un
VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité à au moins un composant d’Eviplera dans la période
allant jusqu’à la semaine 48. Une résistance de novo à l’emtricitabine/la lamivudine a été observée
dans 4 cas, et à la rilpivirine dans 2 cas, avec en conséquence une résistance croisée à l’éfavirenz (2/2),
la névirapine (2/2) et l’étravirine (1/2).
Effets sur l’électrocardiogramme
L’effet du chlorhydrate de rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour sur
l’intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée randomisée contrôlée contre placebo et contre
comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 60 adultes sains, avec
13 mesures sur une période de 24 heures à l’état d’équilibre. Le chlorhydrate de rilpivirine à la dose
recommandée de 25 mg une fois par jour n’est pas associé à un effet cliniquement significatif sur
l’intervalle QTc.
Lorsque les doses suprathérapeutiques de 75 mg une fois par jour et de 300 mg une fois par jour de
chlorhydrate de rilpivirine ont été étudiées chez des adultes sains, les différences moyennes maximales
appariées en fonction du temps (limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 %) de
l’intervalle QTcF par rapport au placebo, après prise en compte des valeurs initiales, ont été
respectivement de 10,7 (15,3) et 23,3 (28,4) ms. L’administration à l’état d’équilibre du chlorhydrate
de rilpivirine à une dose de 75 mg une fois par jour et de 300 mg une fois par jour a entraîné une C
max
moyenne d’environ 2,6 fois et 6,7 fois, respectivement, plus élevée que la C
max
moyenne à l’état
d’équilibre observée avec la dose recommandée de 25 mg de chlorhydrate de rilpivirine une fois
par jour.
29
Expérience clinique
Patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement
L’efficacité d’Eviplera repose sur les analyses des données sur 96 semaines de deux études cliniques
contrôlées randomisées en double aveugle, C209 et C215. Des patients infectés par le VIH-1 naïfs de
tout traitement antirétroviral ont été inclus (n = 1 368) ; les critères d’inclusion étaient une charge
virale plasmatique ≥ 5 000 copies d’ARN VIH-1/ml, une sensibilité aux IN[t]TI et l’absence de
mutations spécifiques associées à la résistance à des INNTI. La méthodologie des études est identique
à l’exception du traitement de fond. Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir
soit 25 mg de chlorhydrate de rilpivirine une fois par jour (n = 686), soit 600 mg d’éfavirenz une fois
par jour (n = 682) en plus d’un traitement de fond. Dans l’étude C209 (n = 690), l’association
emtricitabine/ténofovir disoproxil constituait le traitement de fond. Dans l’étude C215 (n = 678), le
traitement de fond était constitué de deux IN[t]TI choisis par l’investigateur :
emtricitabine/ténofovir disoproxil (60 %, n = 406), lamivudine/zidovudine (30 %, n = 204) ou
abacavir plus lamivudine (10 %, n = 68).
Dans l’analyse groupée des études C209 et C215 sur les patients ayant reçu un traitement de fond par
emtricitabine/ténofovir disoproxil, les caractéristiques démographiques et les données à l’entrée dans
l’étude étaient équilibrées entre les bras rilpivirine et éfavirenz. Le tableau 4 montre les principales
données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l’entrée dans l’étude. La charge virale
médiane plasmatique était de 5,0 et 5,0 log
10
copies d’ARN-VIH-1/ml et les taux médians de CD4+
étaient de 247 × 10
6
cellules/l et de 261 × 10
6
cellules/l pour les patients randomisés dans les bras
rilpivirine et éfavirenz, respectivement.
Tableau 4 : Caractéristiques démographiques et données à l’entrée de l’étude pour les patients
adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral dans les études C209 et
C215 (données groupées pour les patients recevant du chlorhydrate de rilpivirine ou de
l’éfavirenz en association avec emtricitabine/ténofovir disoproxil) à la semaine 96
Rilpivirine +
Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
Efavirenz +
Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
n = 550
n = 546
Caractéristiques démographiques
Âge médian (intervalle), années
36,0
36,0
(18–78)
(19–69)
Sexe
Masculin
78 %
79 %
Féminin
22 %
21 %
Origine ethnique
Type caucasien
64 %
61 %
Type africain/afro-américain
25 %
23 %
Type asiatique
10 %
13 %
Autres
1 %
1 %
Interdiction de demander du
fait de la réglementation locale
1 %
1 %
Caractéristiques liées à la maladie
Charge virale médiane
plasmatique à l’entrée dans l’étude
(intervalle), en log10 copies
d’ARN-VIH-1/ml
5,0
5,0
(2–7)
(3–7)
Taux médian de CD4+ à l’entrée
dans l’étude (intervalle), ×
10
6
cellules/l
247
261
(1–888)
(1–857)
Pourcentage de patients atteints
d’une co-infection avec le
VHB/VHC
7,7 %
8,1 %
30
Le tableau 5 présente une analyse de la réponse virologique (< 50 copies d’ARN-VIH-1/ml) à la fois à
la semaine 48 et à la semaine 96 et de l’échec virologique en fonction de la charge virale initiale
(données groupées provenant des deux études cliniques de phase III C209 et C215 pour le sous-groupe
de patients recevant le traitement de fond par emtricitabine/ténofovir disoproxil). Le taux de réponse
(charge virale indétectable confirmée < 50 copies d’ARN VIH-1/ml) à la semaine 96 était comparable
entre les bras rilpivirine et éfavirenz. L’incidence des échecs virologiques était plus élevée dans le bras
rilpivirine que dans le bras éfavirenz à la semaine 96 ; toutefois, la plupart des échecs virologiques se
sont produits au cours des 48 premières semaines de traitement. Les arrêts pour cause d’événements
indésirables étaient plus nombreux dans le bras éfavirenz que dans le bras rilpivirine à la semaine 96.
Tableau 5 : Résultats virologiques en fonction du traitement randomisé des études C209 et C215
(données groupées pour les patients recevant du chlorhydrate de rilpivirine ou de l’éfavirenz en
association avec emtricitabine/ténofovir disoproxil) à la semaine 48 (analyse principale) et à la
semaine 96
Rilpivirine +
Emtricitabine/
Ténofovir
disoproxil
Efavirenz +
Emtricitabine/
Ténofovir
disoproxil
Rilpivirine +
Emtricitabine/
Ténofovir
disoproxil
Efavirenz +
Emtricitabine/
Ténofovir
disoproxil
n = 550
n = 546
n = 550
n = 546
Semaine 48
Semaine 96
Réponse globale
(ARN VIH-1< 50 copies/ml
[TLOVR
a
])
b
83,5 % (459/550)
82,4 % (450/546)
76,9 % (423/550)
77,3 % (422/546)
(80,4 ; 86,6)
(79,2 ; 85,6)
En fonction de la charge virale à l’entrée dans l’étude (copies/ml)
≤ 100 000
89,6 % (258/288)
84,8 % (217/256)
83,7 % (241/288)
80,8 % (206/255)
(86,1 ; 93,1)
(80,4 ; 89,2)
> 100 000
76,7 % (201/262)
80,3 % (233/290)
69,5 % (182/262)
74,2 % (216/291)
(71,6 ; 81,8)
(75,8 ; 84,9)
En fonction de la numération des lymphocytes CD4+ à l’entrée dans l’étude (x10
6
cellules/l)
< 50
51,7 % (15/29)
79,3 % (23/29)
48,3 %
72,4 %
(33,5 ; 69,9)
(64,6 ; 94,1)
(28,9 ; 67,6)
(55,1 ; 89,7)
≥ 50–200
80,9 % (123/152)
80,7 % (109/135)
71,1 %
72,6 %
(74,7 ; 87,2)
(74,1 ; 87,4)
(63,8 ; 78,3)
(65,0 ; 80,2)
≥ 200–350
86,3 % (215/249)
82,3 % (205/249)
80,7 %
78,7 %
(82,1 ; 90,6)
(77,6 ; 87,1)
(75,8 ; 85,7)
(73,6 ; 83,8)
≥ 350
89,1 % (106/119)
85,0 % (113/133)
84,0 %
80,5 %
(83,5 ; 94,7)
(78,9 ; 91,0)
(77,4 ; 90,7)
(73,6 ; 87,3)
Absence de réponse
Échec virologique
(ensemble des patients)
9,5 % (52/550)
4,2 % (23/546)
11,5 % (63/550)
c
5,1 % (28/546)
d
En fonction de la charge virale à l’entrée dans l’étude (copies/ml)
≤ 100 000
4,2 % (12/288)
2,3 % (6/256)
5,9 % (17/288)
2,4 % (6/255)
> 100 000
15,3 % (40/262)
5,9 % (17/290)
17,6 % (46/262)
7,6 % (22/291)
Décès
0
0,2 % (1/546)
0
0,7 % (4/546)
Arrêts dus à un effet
indésirable (EI)
2,2 % (12/550)
7,1 % (39/546)
3,6 % (20/550)
8,1 % (44/546)
Arrêts non associés à un EI
e
4,9 % (27/550)
6,0 % (33/546)
8 % (44/550)
8,8 % (48/546)
n = nombre total de patients par groupe de traitement.
a Analyse en ITT du délai jusqu’à la perte de la réponse virologique (TLOVR ou Time to Loss of Virologic Response).
b La différence du taux de réponse est de 1 % (intervalle de confiance à 95 % −3 % à 6 %) en utilisant une approximation
normale.
c 17 nouveaux échecs virologiques se sont produits entre l’analyse principale de la semaine 48 et celle de la semaine 96
(6 patients dont la charge virale initiale était ≤ 100 000 copies/ml et 11 patients dont la charge virale initiale
était > 100 000 copies/ml). Des reclassifications ont également été effectuées lors de l’analyse principale de la
semaine 48, la plus fréquente étant la reclassification d’un « Échec virologique » en « Arrêt non associé à un EI ».
d 10 nouveaux échecs virologiques se sont produits entre l’analyse principale de la semaine 48 et celle de la semaine 96
(3 patients dont la charge virale initiale était ≤ 100 000 copies/ml et 7 patients dont la charge virale initiale
était > 100 000 copies/ml). Des reclassifications ont également été effectuées lors de l’analyse principale de la
semaine 48, la plus fréquente étant la reclassification d’un « Échec virologique » en « Arrêt non associé à un EI ».
e Par exemple, perte de suivi, non observance, retrait du consentement.
31
Il a été montré que l’association emtricitabine/ténofovir disoproxil + chlorhydrate de rilpivirine est
non inférieure à l’association emtricitabine/ténofovir disoproxil + éfavirenz pour obtenir < 50 copies
d’ARN VIH-1/ml.
À la semaine 96, les variations moyennes de la numération des lymphocytes CD4+ par rapport à
l’entrée dans l’étude ont été de + 226 x 10
6
cellules/L et + 222 x 10
6
cellules/l dans les groupes
rilpivirine et éfavirenz, respectivement, pour les patients recevant le traitement de fond par
emtricitabine/ténofovir disoproxil.
Il n’y a pas eu de nouveaux profils de résistance croisée à la semaine 96 par rapport à la semaine 48.
Le tableau 6 présente les résultats des tests de résistance à la semaine 96 pour les patients présentant
un échec virologique et une résistance phénotypique définis par le protocole :
Tableau 6 : Résultats des tests de résistance phénotypique des études C209 et C215 (données
groupées pour les patients recevant du chlorhydrate de rilpivirine ou de l’éfavirenz en
association avec emtricitabine/ténofovir disoproxil) à la semaine 96 (basés sur les analyses de
résistance)
Rilpivirine +
Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
Efavirenz +
Emtricitabine/Ténofovir
disoproxil
n = 550
n = 546
Résistance à
l’emtricitabine/lamivudine
7,3 % (40/550)
0,9 % (5/546)
Résistance à la rilpivirine
5,6 % (31/550)
0
Résistance à l’éfavirenz
5,1 % (28/550)
2,2 % (12/546)
Chez ces patients en échec d’un traitement par Eviplera et qui ont développé une résistance à Eviplera,
une résistance croisée à d’autres INNTI (étravirine, éfavirenz, névirapine) a généralement été observée.
Patients infectés par le VIH-1 en succès virologique
Étude GS-US-264-0106
L’efficacité et la sécurité du changement de traitement pour Eviplera (STR) après un traitement par IP
boosté par le ritonavir en association avec deux INTI ont été évaluées dans une étude ouverte
randomisée chez des adultes infectés par le VIH-1 en succès virologique. Les patients devaient être
sous leur premier ou deuxième traitement antirétroviral, ne pas avoir connu d’échec virologique,
n’avoir aucune résistance actuelle ou antécédent de résistance à l’un des trois composants d’Eviplera,
et être en succès virologique de façon stable (ARN VIH-1 < 50 copies/ml) depuis au moins 6 mois
avant la sélection. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 2:1 pour changer de traitement
pour Eviplera lors de l’entrée dans l’étude (bras Eviplera, n = 317) ou rester sous leur traitement
antirétroviral initial pendant 24 semaines (bras traitement inchangé, n = 159) avant de changer pour
Eviplera pendant les 24 semaines suivantes (bras de changement différé, n = 152). L’âge moyen des
patients était de 42 ans (intervalle : 19–73), 88 % étaient de sexe masculin, 77 % étaient de type
caucasien, 17 % étaient de type africain et 17 % étaient de type hispanique/latino-américain. La
numération moyenne des lymphocytes CD4 lors de l’entrée dans l’étude était de 584 × 10
6
cellules/l
(intervalle : 42–1 484). La randomisation a été stratifiée en fonction de l’utilisation de ténofovir
disoproxil et/ou de lopinavir/ritonavir dans le cadre du traitement initial.
Les résultats du traitement jusqu’à 24 semaines sont présentés dans le tableau 7.
Tableau 7 : Résultats en fonction du traitement randomisé dans l’étude GS-US-264-0106 à la
semaine 24
a
32
Bras Eviplera
n = 317
Bras de maintien du
traitement initial (traitement
inchangé)
n = 159
Succès virologique après 24 semaines de
traitement
b
94 % (297/317)
90 % (143/159)
ARN VIH-1 < 50 copies/ml
Échec virologique
c
1 % (3/317)
5 % (8/159)
Absence de données virologiques dans la fenêtre de la semaine 24
Arrêt du médicament de l’étude dû à un EI
ou au décès du patient
d
2 % (6/317)
0 %
Arrêt du médicament de l’étude dû à
d’autres raisons et dernier taux
d’ARN VIH-1 disponible < 50 copies/ml
e
3 % (11/317)
3 % (5/159)
Données manquantes dans cette fenêtre mais
poursuite du médicament de l’étude
0 %
2 % (3/159)
Augmentation médiane des lymphocytes CD4+
par rapport à l’entrée dans l’étude
(× 10
6
cellules/l)
+10
+22
a La fenêtre de la semaine 24 s’étend du jour 127 au jour 210 (inclus).
b Analyse Snapshot.
c Inclut les patients qui présentaient un taux d’ARN VIH-1 ≥ 50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 24, les patients
ayant arrêté prématurément en raison d’un manque ou d’une perte d’efficacité, les patients ayant arrêté pour des raisons
autres qu’un effet indésirable (EI) ou le décès, et qui au moment de l’arrêt présentaient une charge virale ≥ 50 copies/ml.
d Inclut les patients ayant arrêté en raison d’un EI ou du décès à tout moment entre le jour 1 et la fenêtre de la semaine 24,
avec pour conséquence l’absence de données virologiques sous traitement pendant la fenêtre indiquée.
e Inclut les patients ayant arrêté pour des raisons autres qu’un EI, le décès ou un manque/une perte d’efficacité, p. ex.
retrait du consentement, perte de suivi, etc.
Le changement de traitement pour Eviplera s’est montré non inférieur au maintien du traitement par un
IP boosté par le ritonavir en association avec deux INTI pour maintenir un taux
d’ARN VIH-1 < 50 copies/ml (différence entre traitements [IC à 95 %] : + 3,8 % [−1,6 % à 9,1 %]).
Parmi les patients du bras traitement inchangé qui ont poursuivi leur traitement initial pendant
24 semaines et ensuite changé leur traitement pour Eviplera, 92 % (140/152) des patients présentaient
un taux d’ARN VIH-1 < 50 copies/ml après 24 semaines d’Eviplera, ce qui est comparable aux
résultats obtenus à la semaine 24 chez les patients ayant changé leur traitement pour Eviplera lors de
l’entrée dans l’étude.
À la semaine 48, 89 % (283/317) des patients randomisés traités par Eviplera dès l’entrée dans l’étude
(bras Eviplera) présentaient un taux d’ARN VIH-1 < 50 copies/ml, 3 % (8/317) ont été considérés
comme étant en échec virologique (ARN VIH ≥ 50 copies/ml) et 8 % (26/317) n’avaient pas de
données disponibles dans la fenêtre de la semaine 48. Parmi les 26 patients pour lesquels il n’y avait
pas de données disponibles dans la fenêtre de la semaine 48, 7 patients avaient arrêté en raison d’un
effet indésirable (EI) ou d’un décès, 16 patients avaient arrêté pour d’autres raisons et 3 patients
présentaient des données manquantes mais avaient continué de recevoir le médicament de l’étude. La
variation médiane de la numération des lymphocytes CD4 à la semaine 48 était de +17 × 10
6
cellules/l,
dans l’analyse sous traitement.
7/317 patients (2 %) du bras Eviplera et 6/152 patients (4 %) du bras changement différé ont arrêté
définitivement le médicament de l’étude en raison d’un effet indésirable apparu sous traitement
(EIAT). Aucun patient n’a arrêté l’étude en raison d’EIAT dans le bras traitement inchangé.
Étude GS-US-264-0111
L’efficacité, la sécurité et les propriétés pharmacocinétiques du changement de traitement pour
Eviplera (STR) après un traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil (STR) ont été
évaluées dans une étude en ouvert chez des adultes infectés par le VIH-1 en succès virologique. Les
patients devaient n’avoir reçu précédemment qu’un traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir
disoproxil comme premier traitement antirétroviral pendant au moins trois mois, et être désireux de
changer de traitement en raison d’une intolérance à l’éfavirenz. Les patients devaient être en succès
33
virologique de façon stable depuis au moins 8 semaines avant l’entrée dans l’étude, n’avoir aucune
résistance actuelle ou antécédent de résistance à l’un des trois composants d’Eviplera, et présenter un
taux d’ARN VIH-1 < 50 copies/ml lors de la sélection. Les patients ont changé leur traitement par
éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil pour un traitement par Eviplera sans période de wash-out
entre les deux. Parmi les 49 patients ayant reçu au moins une dose d’Eviplera, 100 % des patients sont
restés en situation de succès virologique (ARN VIH-1 < 50 copies/ml) à la semaine 12 et à la
semaine 24. À la semaine 48, 94 % (46/49) des patients sont restés en succès virologique et 4 % (2/49)
ont été considérés comme étant en échec virologique (ARN VIH-1 ≥ 50 copies/ml). Aucune donnée
n’était disponible dans la fenêtre de la semaine 48 pour un patient (2 %) ; la prise du médicament de
l’étude a été interrompue en raison d’une violation du protocole (c.-à-d. raison autre qu’un EI ou le
décès) et son dernier taux d’ARN VIH-1 disponible était < 50 copies/ml.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec Eviplera dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans
le traitement du VIH-1 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Grossesse
La rilpivirine (prise sous forme d’un comprimé d’Eviplera chez 16 patientes sur 19 et prise en
association à d’autres traitements antirétroviraux chez 3 patients sur 19) a été évaluée dans l’étude
TMC114HIV3015 chez des femmes enceintes au cours des deuxième et troisième trimestres et en
période post-partum. Les données de pharmacocinétique ont démontré que l’exposition totale (ASC) à
la rilpivirine dans le cadre d’un traitement antirétroviral était approximativement 30 % plus faible au
cours de la grossesse en comparaison à la période post-partum (6–12 semaines). La réponse
virologique était généralement préservée au cours de l’étude : sur les 12 patientes ayant terminé
l’étude, 10 patientes étaient indétectables à la fin de l’étude ; chez les 2 autres patientes, une
augmentation de la charge virale a été observée uniquement en période post-partum, en raison d’une
suspicion d’observance sous-optimale pour au moins 1 patiente. Aucune transmission mère-enfant
n’est survenue chez les 10 nouveau-nés dont les mères ont terminé l’étude et pour lesquels le statut
VIH était connu. La rilpivirine a été bien tolérée au cours de la grossesse et en période post-partum. Il
n’y a eu aucune nouvelle donnée de sécurité par rapport au profil de sécurité connu de la rilpivirine
chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
La bioéquivalence d’un comprimé pelliculé d’Eviplera et d’une gélule d’emtricitabine dosée à 200 mg,
d’un comprimé pelliculé de rilpivirine (sous forme de chlorhydrate) dosé à 25 mg et d’un comprimé
pelliculé de ténofovir disoproxil dosé à 245 mg a été établie après administration d’une dose unique à
des sujets sains non à jeun. Après administration orale d’Eviplera avec de la nourriture, l’emtricitabine
a été rapidement et largement absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales survenant
dans les 2,5 heures après la prise. Les concentrations plasmatiques maximales de ténofovir ont été
observées dans les 2 heures et les concentrations plasmatiques maximales de rilpivirine sont
généralement obtenues dans les 4 à 5 heures. Après administration orale de ténofovir disoproxil à des
patients infectés par le VIH, le ténofovir disoproxil est rapidement absorbé et converti en ténofovir. La
biodisponibilité absolue de l’emtricitabine à partir de gélules de 200 mg a été estimée à 93 %. La
biodisponibilité orale du ténofovir à partir des comprimés de ténofovir disoproxil chez des patients à
jeun était d’environ 25 %. La biodisponibilité absolue de la rilpivirine n’est pas connue.
L’administration d’Eviplera à des sujets adultes sains avec un repas léger (390 kcal) ou un repas
standard (540 kcal) a entraîné une augmentation de l’exposition à la rilpivirine et au ténofovir par
rapport à une administration à jeun. La C
max
et l’ASC de la rilpivirine ont augmenté de 34 % et 9 %
(repas léger) et de 26 % et 16 % (repas standard), respectivement. La C
max
et l’ASC du ténofovir ont
augmenté de 12 % et 28 % (repas léger) et de 32 % et 38 % (repas standard), respectivement.
34
L’exposition à l’emtricitabine n’a pas été modifiée par la nourriture. Eviplera doit être administré avec
de la nourriture pour garantir une absorption optimale (voir rubrique 4.2).
Distribution
Après administration intraveineuse, les volumes de distribution des composants simples emtricitabine
et ténofovir à l’état d’équilibre sont estimés à environ 1 400 ml/kg et 800 ml/kg respectivement. Après
administration orale des composants simples emtricitabine et ténofovir disoproxil, l’emtricitabine et le
ténofovir diffusent largement dans la plupart des tissus. La liaison in vitro de l’emtricitabine aux
protéines plasmatiques humaines a été inférieure à 4 % et indépendante de la concentration sur
l’intervalle 0,02–200 µg/ml. La liaison in vitro de la rilpivirine aux protéines plasmatiques humaines,
principalement l’albumine, est d’environ 99,7 %. La liaison in vitro du ténofovir aux protéines
plasmatiques ou sériques a été inférieure à 0,7 % et 7,2 % respectivement, dans l’intervalle de
concentrations compris entre 0,01 et 25 µg/ml.
Biotransformation
Le métabolisme de l’emtricitabine est limité. La biotransformation de l’emtricitabine comporte
l’oxydation de la fonction thiol avec formation de 3’-sulfoxyde diastéréomères (environ 9 % de la dose)
et conjugaison avec l’acide glucuronique pour former le 2’-O-glucuronide (environ 4 % de la dose).
Les expériences in vitro indiquent que le chlorhydrate de rilpivirine subit principalement un
métabolisme oxydatif médié par le système du CYP3A. Les études in vitro ont montré que ni le
ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. L’emtricitabine
et le ténofovir n’ont pas entraîné in vitro l’inhibition du métabolisme des médicaments par chacune
des principales isoenzymes du CYP450 humain, impliquées dans la biotransformation de ces
médicaments. L’emtricitabine n’a pas non plus inhibé l’uridine-5’-diphosphoglucuronyl transférase
(UDP-GT), l’enzyme responsable de la glucuronidation.
Élimination
L’emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose dans
les urines (environ 86 %) et les fèces (environ 14 %). Treize pour cent de la dose d’emtricitabine ont
été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de
l’emtricitabine a été en moyenne de 307 ml/min. Après administration orale, la demi-vie d’élimination
de l’emtricitabine est d’environ 10 heures.
La demi-vie d’élimination terminale de la rilpivirine est d’environ 45 heures. Après administration
orale d’une dose unique de rilpivirine marquée au [C
14
], 85 % et 6,1 % de la radioactivité pourraient,
en moyenne, être retrouvés dans les fèces et les urines, respectivement. Dans les fèces, la rilpivirine
sous forme inchangée a représenté en moyenne 25 % de la dose administrée. Seules des quantités
négligeables de rilpivirine inchangée (< 1 % de la dose) ont été détectées dans les urines.
Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de
transport tubulaire actif (transporteur d’anions organiques humains 1 [hOAT1]), environ 70 à 80 % de
la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée dans l’urine après administration intraveineuse.
La clairance apparente a été estimée à environ 307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ
210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la
sécrétion tubulaire active représente une part importante de l’élimination du ténofovir. Après
administration orale, la demi-vie d’élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ.
Pharmacocinétique dans les populations particulières
Personnes âgées
L’analyse pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH a montré que la
pharmacocinétique de la rilpivirine n’est pas différente dans la tranche d’âges (18 à 78 ans) évaluée,
avec seulement 2 patients âgés de 65 ans ou plus.
35
Sexe
Les paramètres pharmacocinétiques de l’emtricitabine et du ténofovir ne diffèrent pas en fonction du
sexe. Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de la rilpivirine n’a été
observée entre les hommes et les femmes.
Origine ethnique
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante due à l’origine ethnique n’a été
identifiée.
Population pédiatrique
D’une manière générale, la pharmacocinétique de l’emtricitabine chez l’enfant et l’adolescent (âgé de
4 mois à 18 ans) a été comparable à celle observée chez l’adulte. La pharmacocinétique de la
rilpivirine et du ténofovir disoproxil chez les enfants et les adolescents est en cours d’étude. Aucune
recommandation posologique pour les patients pédiatriques ne peut être effectuée en raison de
l’insuffisance des données (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Des données limitées issues d’études cliniques soutiennent l’administration quotidienne d’Eviplera
chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr 50–80 ml/min). Cependant, les
données de sécurité à long terme pour l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil qui entrent dans la
composition d’Eviplera n’ont pas été évaluées chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère.
Par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, Eviplera devra être utilisé
uniquement si l’on estime que les bénéfices potentiels du traitement l’emportent sur les risques
potentiels (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Eviplera n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère
(ClCr < 50 ml/min). Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère nécessitent une
adaptation de l’intervalle entre les administrations d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil qui ne
peut pas être obtenue avec l’association fixe (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés principalement après administration d’une dose
unique de 200 mg d’emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil chez des patients non infectés
par le VIH et présentant divers degrés d’insuffisance rénale. Le degré d’insuffisance rénale était défini
en fonction de la valeur initiale de la ClCr (fonction rénale normale : ClCr > 80 ml/min ; insuffisance
rénale légère : ClCr = 50–79 ml/min ; insuffisance rénale modérée : ClCr = 30–49 ml/min et sévère
quand ClCr = 10–29 ml/min).
L’exposition moyenne (% CV) à l’emtricitabine a augmenté de 12 (25 %) µg•h/ml chez les patients
ayant une fonction rénale normale à 20 (6 %) µg•h/ml, 25 (23 %) µg•h/ml et 34 (6 %) µg•h/ml chez
les patients atteints d’insuffisance rénale respectivement légère, modérée et sévère.
L’exposition moyenne au ténofovir (% CV) a augmenté de 2 185 (12 %) ng•h/ml chez les patients
ayant une fonction rénale normale à 3 064 (30 %) ng•h/ml, 6 009 (42 %) ng•h /ml et
15 985 (45 %) ng•h/ml chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère,
modérée et sévère.
Chez des patients à un stade d’insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse : entre
les dialyses, l’exposition a augmenté de façon substantielle sur 72 heures atteignant 53 (19 %) μg•h/ml
d’emtricitabine et atteignant 42 857 (29 %) ng•h/ml de ténofovir sur 48 heures.
Une petite étude clinique a été menée afin d’évaluer la sécurité, l’activité antivirale et la
pharmacocinétique du ténofovir disoproxil en association avec l’emtricitabine chez les patients
infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale. Chez un sous-groupe de patients présentant une
ClCr initiale de 50 à 60 ml/min et ayant reçu une dose quotidienne unique, une augmentation d’un
facteur 2 à 4 de l’exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées.
36
La pharmacocinétique de la rilpivirine n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance
rénale. L’élimination rénale de la rilpivirine est peu importante. Chez les patients présentant une
insuffisance rénale sévère ou à un stade d’IRT, les concentrations plasmatiques peuvent être accrues
en raison de l’altération de l’absorption, de la distribution et/ou du métabolisme du médicament du fait
de l’insuffisance rénale. Comme la rilpivirine est fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu
probable qu’une hémodialyse ou une dialyse péritonéale l’élimine de manière significative (voir
rubrique 4.9).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation de la dose d’Eviplera n’est suggérée mais la prudence est de mise chez les patients
présentant une insuffisance hépatique modérée. Eviplera n’a pas été étudié chez les patients présentant
une insuffisance hépatique sévère (score de CPT : classe C). Par conséquent, Eviplera n’est pas
recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4)
La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez des patients présentant divers degrés
d’insuffisance hépatique.
Le chlorhydrate de rilpivirine est essentiellement métabolisé et éliminé par le foie. Dans une étude
comparant 8 patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de CPT : classe A) à
8 témoins appariés et 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de CPT :
classe B) à 8 témoins appariés, l’exposition à des doses multiples de rilpivirine était de 47 %
supérieure chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et de 5 % supérieure chez les
patients présentant une insuffisance hépatique modérée. La rilpivirine n’a pas été étudiée chez les
patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de CPT : classe C) (voir rubrique 4.2).
Cependant, une augmentation significative de l’exposition à la rilpivirine pharmacologiquement active,
sous forme libre, ne peut pas être exclue en cas d’insuffisance modérée.
Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des sujets non infectés par le
VIH présentant différents degrés d’insuffisance hépatique définis selon la classification de CPT. La
pharmacocinétique du ténofovir n’a pas été altérée de façon substantielle chez les patients ayant une
insuffisance hépatique, suggérant qu’il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez ces sujets. Les
valeurs moyennes (% CV) de la C
max
et de l’ASC
0-∞
du ténofovir ont été respectivement de
223 (34,8 %) ng/ml et 2.050 (50,8 %) ng•h/ml chez les sujets normaux contre respectivement
289 (46,0 %) ng/ml et 2.310 (43,5 %) ng•h/ml chez les sujets ayant une insuffisance hépatique
modérée et 305 (24,8 %) ng/ml et 2.740 (44,0 %) ng•h/ml chez ceux ayant une insuffisance hépatique
sévère.
Co-infection par le virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C
D’une manière générale, la pharmacocinétique de l’emtricitabine chez les patients infectés par le VHB
a été comparable à celle retrouvée chez les sujets sains et chez les patients infectés par le VIH.
L’analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l’hépatite B
et/ou C n’avait aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition à la rilpivirine.
Changement de traitement par Eviplera après un traitement à base d’éfavirenz
Les données d’efficacité issues de l’étude GS-US-264-0111 (voir rubrique 5.1) indiquent que la brève
période d’exposition réduite à la rilpivirine n’a pas d’effet sur l’efficacité antivirale d’Eviplera.
En raison de la baisse des taux plasmatiques d’éfavirenz, l’effet inducteur a diminué et les
concentrations de la rilpivirine ont commencé à se normaliser. Pendant la période de baisse des taux
plasmatiques d’éfavirenz et d’augmentation des taux plasmatiques de rilpivirine faisant suite au
changement de traitement, aucun des patients n’a présenté simultanément des taux d’éfavirenz ou de
rilpivirine inférieurs à leurs CI
90
correspondantes. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire suite
au changement de traitement par Eviplera après un traitement comportant de l’éfavirenz.
Grossesse et période post-partum
Après la prise quotidienne de 25 mg de rilpivirine dans le cadre d’un traitement antirétroviral,
l’exposition totale à la rilpivirine a été plus faible pendant la grossesse (similaire pour les deuxième et
37
troisième trimestres) en comparaison à la période post-partum. La diminution de la fraction libre non
liée de l’exposition à la rilpivirine (c.-à-d. active) au cours de la grossesse en comparaison à la période
post-partum a été moins prononcée que celle de la rilpivirine totale.
Chez les femmes ayant reçu 25 mg de rilpivirine une fois par jour au cours du deuxième trimestre de la
grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin pour la
rilpivirine totale ont été, respectivement, 21 %, 29 % et 35 % plus faibles en comparaison à la période
post-partum ; au cours du troisième trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et
de la Cmin ont été, respectivement, 20 %, 31 % et 42 % plus faibles en comparaison à la période post-
partum.
5.3 Données de sécurité préclinique
Pour l’emtricitabine, les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie
de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de
reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
Pour le chlorhydrate de rilpivirine, les données non cliniques issues des études de pharmacologie de
sécurité, de devenir du médicament, de génotoxicité, de cancérogenèse, et de toxicité sur les fonctions
de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Chez le
rongeur, une toxicité hépatique associée à une induction des enzymes hépatiques a été observée. Chez
le chien, des effets cholestatiques ont été notés.
Chez la souris et le rat, des études de cancérogenèse effectuées avec la rilpivirine ont révélé un
potentiel oncogène spécifique à ces espèces, mais ces études ne semblent pas être pertinentes chez
l’homme.
Les études effectuées chez l’animal ont montré que le passage transplacentaire de la rilpivirine est
limité. On ne sait pas si la rilpirivine traverse la barrière placentaire chez la femme enceinte. Chez le
rat et le lapin, aucune tératogénicité n’a été rapportée avec la rilpivirine.
Pour le ténofovir disoproxil, les données non cliniques issues des études conventionnelles de
pharmacologie de sécurité, de génotoxicitié, de cancérogenèse et de toxicité sur les fonctions de
reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les résultats
des études de toxicologie en administration répétée effectuées chez le rat, le chien et le singe à des
expositions supérieures ou égales à celles de l’homme et susceptibles d’avoir une signification clinique
ont montré des modifications rénales et osseuses et une diminution de la concentration de phosphate
sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une
réduction de la DMO (rats et chiens).
Les études de génotoxicité et de toxicologie en administration répétée d’un mois ou moins avec
l’association d’emtricitabine et de ténofovir disoproxil n’ont pas montré d’exacerbation des effets
toxiques par rapport aux études sur les composants administrés séparément.
38
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau
Croscarmellose sodique
Lactose monohydraté
Stéarate de magnésium
Cellulose microcristalline
Polysorbate 20
Povidone
Amidon de maïs prégélatinisé
Pelliculage
Hypromellose
Laque aluminique d’indigotine
Lactose monohydraté
Polyéthylène glycol
Oxyde de fer rouge
Laque aluminique de jaune orangé S (E 110)
Dioxyde de titane
Triacétine
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon
soigneusement fermé.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
30 comprimés pelliculés en flacon en polyéthylène haute densité (PEHD), fermeture de sécurité enfant
en polypropylène avec un déshydratant de gel de silice.
Les boîtes suivantes sont disponibles : boîtes contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et boîtes
de 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être
commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
39
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlande
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/737/001
EU/1/11/737/002
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 28 novembre 2011
Date du dernier renouvellement : 22 juillet 2016
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
40
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
41
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Ιrlande
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
42
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
43
A. ÉTIQUETAGE
44
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
Étiquetage du flacon et de la boîte
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg comprimés pelliculés
emtricitabine/rilpivirine/ténofovir disoproxil
2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d’emtricitabine, 25 mg de rilpivirine (sous forme de
chlorhydrate) et 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté et de la laque aluminique de jaune orangé S (E110). Consulter la
notice pour des informations supplémentaires.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
45
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon
soigneusement fermé.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/737/001 30 comprimés pelliculés
EU/1/11/737/002 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Eviplera [sur l’emballage extérieur uniquement]
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus. [sur l’emballage extérieur uniquement]
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC {numéro}
SN {numéro}
NN {numéro}
[sur l’emballage extérieur uniquement]
46
B. NOTICE
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Notice : Information de l’utilisateur
Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg comprimés pelliculés
emtricitabine/rilpivirine/ténofovir disoproxil
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
– Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
– Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
– Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
– Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce qu’Eviplera et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Eviplera
3. Comment prendre Eviplera
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Eviplera
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce qu’Eviplera et dans quels cas est-il utilisé
Eviplera contient trois principes actifs utilisés pour traiter l’infection par le virus de
l’immunodéficience humaine (VIH) :
• L’emtricitabine, un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI).
• La rilpivirine, un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI).
• Le ténofovir disoproxil, un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INtTI).
Tous ces principes actifs, également connus sous le nom de médicaments antirétroviraux, agissent en
interférant avec une enzyme (la transcriptase inverse) qui est essentielle à la multiplication du virus.
Eviplera réduit la quantité de VIH dans votre corps. Cela améliore votre système immunitaire et
diminue le risque de développer des maladies associées à l’infection par le VIH.
Eviplera est utilisé pour traiter l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)
chez l’adulte de 18 ans et plus.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Eviplera
Ne prenez jamais Eviplera
• si vous êtes allergique à l’emtricitabine, à la rilpivirine, au ténofovir disoproxil ou à l’un des
autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Si c’est votre cas, parlez-en immédiatement à votre médecin.
48
• Si vous prenez actuellement l’un des médicaments suivants
• carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital et phénytoïne (médicaments destinés à
traiter l’épilepsie et à prévenir les crises)
• rifampicine et rifapentine (utilisés dans le traitement de certaines infections
bactériennes comme la tuberculose)
• oméprazole, lansoprazole, rabéprazole, pantoprazole et ésoméprazole (inhibiteurs de
la pompe à protons, médicaments utilisés dans la prévention et le traitement des ulcères
de l’estomac, des brûlures gastriques et du reflux gastro-œsophagien)
• dexaméthasone (corticostéroïde ayant un effet anti-inflammatoire et immunosuppresseur)
prise par la bouche ou injectée (sauf dans le cas d’un traitement en dose unique)
• produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) (remède à base de plantes
utilisé contre la dépression et l’anxiété)
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin régulièrement lors du traitement avec Eviplera.
• Ce médicament ne permet pas de guérir de l’infection par le VIH. Lors du traitement par
Eviplera, il est possible que vous développiez des infections ou d’autres maladies associées à
l’infection par le VIH.
• Si vous avez ou avez eu une maladie rénale ou si des examens ont montré que vous avez des
problèmes rénaux, parlez-en à votre médecin. Eviplera peut avoir un effet sur vos reins. Avant
et pendant le traitement, votre médecin peut vous prescrire des tests sanguins afin d’évaluer
votre fonction rénale. Eviplera n’est pas recommandé si vous avez une maladie rénale modérée
à sévère.
Eviplera n’est habituellement pas pris avec d’autres médicaments qui peuvent léser vos reins
(voir Autres médicaments et Eviplera). Si cela ne peut être évité, votre médecin surveillera votre
fonction rénale une fois par semaine.
• Si vous souffrez d’ostéoporose, présentez des antécédents de fracture osseuse ou des problèmes
osseux, informez-en votre médecin.
• Si vous avez un antécédent de maladie du foie, y compris une hépatite, parlez-en à votre
médecin. Les patients infectés par le VIH ayant une maladie du foie (y compris une hépatite B
ou C chronique) et qui sont traités avec des antirétroviraux présentent un risque plus élevé de
complications hépatiques sévères et potentiellement mortelles. Si vous avez une hépatite B,
votre médecin choisira avec attention le traitement qui vous est le mieux adapté. Deux des
principes actifs d’Eviplera (le ténofovir disoproxil et l’emtricitabine) ont une certaine activité
contre le virus de l’hépatite B. Si vous avez un antécédent de maladie du foie, ou une hépatite B
chronique, votre médecin peut vous prescrire des tests sanguins afin de surveiller votre fonction
hépatique.
Si vous avez une hépatite B, l’atteinte hépatique peut s’aggraver après l’arrêt d’Eviplera. Il est
important de ne pas arrêter la prise d’Eviplera sans en parler avec votre médecin : voir
rubrique 3, N’arrêtez pas de prendre Eviplera.
• Parlez-en immédiatement à votre médecin et arrêtez de prendre Eviplera si vous avez une
éruption cutanée accompagnée des symptômes suivants : fièvre, cloques, rougeur des yeux
et gonflement du visage, de la bouche ou du corps. Cette réaction peut devenir sévère ou
potentiellement mettre votre vie en danger.
• Si vous avez plus de 65 ans, veuillez en informer votre médecin. Eviplera n’a pas été étudié
chez suffisamment de patients âgés de plus de 65 ans. Si vous avez plus de 65 ans et si Eviplera
vous a été prescrit, votre médecin vous surveillera étroitement.
49
Lors de votre traitement par Eviplera
Une fois que votre traitement par Eviplera a débuté, soyez attentif à la survenue de signes :
• signes d’inflammation ou d’infection
• problèmes osseux (se manifestant par des douleurs osseuses persistantes ou qui s’aggravent et
conduisant parfois à des fractures) peuvent également se produire en raison de lésions au niveau
des cellules tubulaires rénales (voir rubrique 4, Quels sont les effets indésirables éventuels ?). Si
vous présentez des douleurs osseuses ou des fractures, informez-en votre médecin.
Le ténofovir disoproxil (un composant d’Eviplera) peut également entraîner une perte de la
masse osseuse. Globalement, les effets du ténofovir disoproxil sur l’état osseux à long terme et
le risque futur de fractures chez les patients adultes sont incertains.
Si vous remarquez l’un de ces symptômes, parlez-en immédiatement à votre médecin.
Enfants et adolescents
Ne donnez pas ce médicament aux enfants et adolescents de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Eviplera
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament, y compris un médicament ou un médicament à base de plantes
obtenu sans ordonnance.
Veuillez informer votre médecin si vous prenez l’un des médicaments suivants :
• Tout autre médicament contenant les substances suivantes :
• emtricitabine
• rilpivirine
• ténofovir disoproxil
• ténofovir alafénamide
• tout autre médicament antiviral contenant de la lamivudine et de l’adéfovir dipivoxil
Eviplera est susceptible d’interagir avec d’autres médicaments. Cela peut alors modifier la quantité
d’Eviplera ou des autres médicaments présente dans votre sang et empêcher vos médicaments d’avoir
les effets attendus, voire aggraver les effets indésirables. Dans certains cas, il se peut que votre
médecin ait besoin d’adapter la dose ou de pratiquer des examens sanguins.
• Médicaments pouvant provoquer une atteinte rénale, tels que :
• des aminoglucosides (comme la streptomycine, la néomycine et la gentamicine), de la
vancomycine (contre les infections bactériennes)
• du foscarnet, du ganciclovir, du cidofovir (contre les infections virales)
• de l’amphotéricine B, de la pentamidine (contre les infections fongiques)
• de l’interleukine-2, aussi connue sous le nom d’aldesleukine (utilisée dans le traitement
du cancer)
• des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, pour le soulagement des douleurs
osseuses et musculaires)
• Médicaments contenant de la didanosine (pour le traitement de l’infection par le VIH) : La
prise d’Eviplera en même temps que d’autres médicaments antiviraux contenant de la
didanosine peut augmenter les concentrations de la didanosine dans votre sang et peut abaisser
votre taux de CD4+. De rares cas d’inflammation du pancréas, ainsi que d’acidose lactique
(excès d’acide lactique dans le sang) ayant parfois entraîné la mort, ont été rapportés lorsque des
50
médicaments contenant du ténofovir disoproxil et de la didanosine étaient pris en même temps.
Votre médecin examinera attentivement s’il convient de vous traiter avec d’autres médicaments
contre l’infection par le VIH (voir Autres médicaments utilisés dans le traitement de l’infection
par le VIH).
• Autres médicaments utilisés dans le traitement de l’infection par le VIH : les inhibiteurs
non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). Eviplera contient un INNTI (rilpivirine).
Il ne faut donc pas associer Eviplera à d’autres médicaments de ce type. Votre médecin vous
proposera un autre médicament si nécessaire.
• Rifabutine, un médicament utilisé dans le traitement de certaines infections bactériennes. Ce
médicament peut diminuer la quantité de rilpivirine (l’un des composants d’Eviplera) présente
dans votre sang. Il se peut que votre médecin ait besoin de vous donner une dose supplémentaire
de rilpivirine pour traiter votre infection par le VIH (voir rubrique 3, Comment prendre
Eviplera).
• Antibiotiques utilisés dans le traitement des infections bactériennes comme la tuberculose :
• clarithromycine
• érythromycine
Ces médicaments peuvent augmenter la quantité de rilpivirine (l’un des composants d’Eviplera)
présente dans votre sang. Il est possible que votre médecin ait besoin de modifier la dose
d’antibiotiques ou de vous donner un autre antibiotique
• Médicaments contre les ulcères de l’estomac, les brûlures gastriques ou le reflux gastro-
œsophagien comme :
• antiacides (hydroxyde d’aluminium ou de magnésium, carbonate de calcium)
• antagonistes H
2
(famotidine, cimétidine, nizatidine ou ranitidine)
Ces médicaments peuvent diminuer la quantité de rilpivirine (l’un des composants d’Eviplera)
présente dans votre sang. Si vous prenez l’un de ces médicaments, votre médecin peut soit vous
donner un autre médicament pour les ulcères de l’estomac, les brûlures gastriques ou le reflux
gastro-œsophagien, soit vous donner des conseils sur la façon de prendre ce médicament et sur
l’horaire auquel vous devrez prendre le médicament.
• Si vous êtes traités par des antiacides (comme des médicaments contenant du magnésium ou
du potassium), prenez-les au moins 2 heures avant ou au moins 4 heures après la prise
d’Eviplera (voir rubrique 3, Comment prendre Eviplera).
• Si vous êtes traités par des antagonistes H
2
(également utilisés pour traiter l’acidité gastrique
ou les reflux acides), prenez-les au moins 12 heures avant ou au moins 4 heures après la prise
d’Eviplera. Les antagonistes H
2
ne peuvent être pris qu’une fois par jour si vous prenez Eviplera.
Les antagonistes H
2
ne doivent pas être pris deux fois par jour. Demandez à votre médecin s’il
est possible de modifier votre traitement (voir rubrique 3, Comment prendre Eviplera).
• Méthadone, un médicament utilisé dans le traitement de la dépendance aux opiacés, car il est
possible que votre médecin ait besoin de modifier la dose de méthadone que vous prenez.
• Dabigatran étexilate, médicament utilisé dans le traitement des maladies cardiaques, il pourra
être nécessaire à votre médecin de surveiller le taux de ce médicament dans votre sang.
Veuillez informer votre médecin si vous prenez l’un de ces médicaments. N’interrompez pas
votre traitement sans en parler avec votre médecin.
Grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
51
• Utilisez une contraception efficace pendant le traitement par Eviplera.
• Si vous débutez une grossesse ou planifiez une grossesse, parlez-en immédiatement à votre
médecin. Les femmes enceintes doivent discuter de l’utilisation d’Eviplera avec leur médecin.
Votre médecin vous expliquera les bénéfices et les risques éventuels de la prise d’Eviplera pour
vous et votre enfant.
• Si vous avez pris Eviplera pendant votre grossesse, votre médecin peut demander à voir votre
enfant régulièrement en consultation afin de surveiller son développement. Ces consultations
pourront comporter des tests sanguins et d’autres types de tests. Chez les enfants dont la mère a
été traitée par des INTI pendant la grossesse, le bénéfice attendu de la protection contre
l’infection par le VIH est supérieur au risque de survenue d’effets indésirables.
N’allaitez pas pendant le traitement par Eviplera. En effet, les principes actifs de ce médicament
passent dans le lait maternel humain.
L’allaitement n’est pas recommandé chez les femmes vivant avec le VIH, car l’infection par le VIH
peut se transmettre au bébé par l’intermédiaire du lait maternel.
Si vous allaitez ou envisagez d’allaiter, vous devez en discuter avec votre médecin dès que possible.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ne conduisez pas et n’utilisez pas de machines si vous vous sentez fatigué(e), somnolent(e) ou si vous
avez des vertiges après avoir pris votre médicament.
Eviplera contient du lactose, de la laque aluminique de jaune orangé S (E 110) et du sodium
• Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de
prendre ce médicament.
• Veuillez informer votre médecin si vous êtes allergique à la laque aluminique de jaune
orangé S (E 110). Eviplera contient de la laque aluminique de jaune orangé S, aussi appelée
« E 110 », qui peut provoquer des réactions allergiques.
• Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3. Comment prendre Eviplera
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose habituelle est d’un comprimé par jour par prise orale. Le comprimé doit être pris avec
de la nourriture. Ceci est important pour que le principe actif soit présent en quantité suffisante dans
votre corps. Une boisson nutritionnelle ne remplace pas de la nourriture.
Avalez le comprimé en entier avec de l’eau.
Vous ne devez pas croquer, écraser ou casser le comprimé car cela pourrait modifier la manière
dont le médicament est libéré dans votre corps.
Si votre médecin décide d’arrêter l’un des composants d’Eviplera ou de modifier la dose d’Eviplera, il
peut vous prescrire l’emtricitabine, la rilpivirine et/ou le ténofovir disoproxil séparément ou avec
d’autres médicaments pour le traitement de l’infection par le VIH.
Si vous prenez un antiacide comme des médicaments contenant du magnésium ou du potassium, la
prise doit avoir lieu au moins 2 heures avant ou au moins 4 heures après la prise d’Eviplera.
52
Si vous prenez des antagonistes H
2
, comme de la famotidine, de la cimétidine, de la nizatidine ou de
la ranitidine, la prise doit avoir lieu au moins 12 heures avant ou au moins 4 heures après la prise
d’Eviplera. Les antagonistes H
2
ne peuvent être pris qu’une fois par jour si vous prenez Eviplera. Les
antagonistes H
2
ne doivent pas être pris deux fois par jour. Demandez à votre médecin s’il est possible
de modifier votre traitement.
Si vous prenez de la rifabutine, il se peut que votre médecin ait besoin de vous donner une dose
supplémentaire de rilpivirine. Prenez le comprimé de rilpivirine en même temps qu’Eviplera. Vérifiez
auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Si vous avez pris plus d’Eviplera que vous n’auriez dû
Si vous avez pris accidentellement plus que la dose d’Eviplera prescrite par votre médecin, vous
pouvez présenter un risque plus élevé de développer les effets indésirables éventuels dus à ce
médicament (voir rubrique 4, Effets indésirables éventuels).
Contactez immédiatement votre médecin ou le service des urgences le plus proche pour demander
conseil. Conservez le flacon des comprimés pour pouvoir décrire facilement ce que vous avez pris.
Si vous oubliez de prendre Eviplera
Il est important de ne pas oublier de dose d’Eviplera.
Si vous oubliez de prendre une dose :
• Si vous vous en rendez compte dans les 12 heures suivant l’heure de prise habituelle
d’Eviplera, prenez un comprimé dès que possible. Prenez toujours votre comprimé avec de la
nourriture. Ensuite, prenez la dose suivante à l’heure habituelle.
• Si vous vous en rendez compte plus de 12 heures suivant l’heure de prise habituelle
d’Eviplera, ne prenez pas la dose oubliée. Attendez et prenez la dose suivante à l’heure prévue,
avec de la nourriture.
Si vous vomissez moins de 4 heures après avoir pris Eviplera, prenez un autre comprimé avec de la
nourriture. Si vous vomissez plus de 4 heures après avoir pris Eviplera, vous n’avez pas besoin de
prendre un autre comprimé. Attendez et prenez la dose suivante à l’heure habituelle.
N’arrêtez pas de prendre Eviplera
N’arrêtez pas de prendre Eviplera sans en parler avec votre médecin. L’arrêt d’Eviplera peut
grandement modifier la manière dont vous pourriez répondre à un traitement futur. Si, pour quelque
raison que ce soit, la prise d’Eviplera est interrompue, demandez l’avis de votre médecin avant de
recommencer à prendre des comprimés d’Eviplera. Il est possible que votre médecin envisage de vous
donner les composants d’Eviplera séparément si vous rencontrez des problèmes ou si vous avez besoin
d’une adaptation de dose.
Si vous commencez à manquer d’Eviplera, rapprochez-vous de votre médecin ou de votre
pharmacien pour renouveler votre traitement. Cela est très important car la quantité de virus peut
commencer à augmenter si vous arrêtez de prendre le médicament, même peu de temps. Par la suite,
il pourrait même devenir plus difficile de traiter le virus.
Si vous avez une infection par le VIH et une hépatite B, il est particulièrement important que vous
n’arrêtiez pas votre traitement par Eviplera sans en parler avant avec votre médecin. Des examens
sanguins ou des symptômes ont indiqué qu’une hépatite s’était aggravée chez certains patients après
l’arrêt du traitement par emtricitabine ou ténofovir disoproxil (deux des trois principes actifs
d’Eviplera). Si vous arrêtez de prendre Eviplera, il est possible que votre médecin vous recommande
de reprendre votre traitement contre l’hépatite B. Il se peut que vous ayez besoin de faire des analyses
de sang pendant 4 mois après l’arrêt du traitement pour vérifier le fonctionnement de votre foie. Chez
53
certains patients souffrant d’une maladie du foie à un stade avancé ou de cirrhose, l’arrêt du traitement
n’est pas recommandé car il pourrait entraîner une aggravation de l’hépatite qui pourrait être fatale.
Informez immédiatement votre médecin de tout symptôme nouveau ou inhabituel que vous
pourriez remarquer après l’arrêt du traitement, en particulier les symptômes que vous associez à
votre hépatite B.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables éventuels : parlez-en immédiatement à votre médecin
• L’acidose lactique (excès d’acide lactique dans le sang) est un effet indésirable rare mais
potentiellement fatal de certains médicaments utilisés dans le traitement du VIH. L’acidose
lactique se rencontre plus fréquemment chez la femme, surtout en cas de surpoids, et chez les
personnes ayant une maladie hépatique. Les signes suivants peuvent être évocateurs d’une
acidose lactique :
• Respiration profonde et rapide
• Fatigue ou somnolence
• Envie de vomir (nausées), vomissements
• Douleurs abdominales
Si vous pensez que vous avez une acidose lactique, parlez-en à votre médecin immédiatement.
Tout signe d’inflammation ou d’infection. Chez certains patients ayant atteint un stade avancé de
l’infection par le VIH (SIDA) et ayant des antécédents d’infections opportunistes (infections touchant
les personnes dont le système immunitaire est affaibli), les signes et symptômes d’une inflammation
due à des infections antérieures peuvent apparaître peu de temps après le début du traitement anti-VIH.
Il semble que ces symptômes puissent être dus à une amélioration de la réponse immunitaire, ce qui
permet au corps de combattre des infections qui existaient peut-être mais qui ne causaient aucun
symptôme manifeste.
En plus des infections opportunistes, des maladies auto-immunes (maladies qui surviennent lorsque le
système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) peuvent également survenir après le
début de votre traitement anti-VIH. Les maladies auto-immunes peuvent survenir plusieurs mois après
le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d’infection ou tout autre symptôme comme
une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le
tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin
immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.
Si vous remarquez des symptômes inflammatoires ou infectieux, parlez-en à votre médecin
immédiatement.
Effets indésirables très fréquents
(peuvent affecter plus d’1 personne sur 10)
• Diarrhées, vomissements, envie de vomir (nausées)
• Difficulté à dormir (insomnies)
• Vertiges, maux de tête
• Eruption cutanée
• Sensation de faiblesse
54
Des analyses peuvent également montrer :
• Une diminution du taux de phosphate dans le sang
• Une augmentation du taux de créatine kinase dans le sang, susceptible de provoquer des
douleurs et une faiblesse musculaires
• Une augmentation du taux de cholestérol et/ou de l’amylase pancréatique dans le sang
• Une augmentation du taux d’enzymes du foie dans le sang
Si l’un de ces effets indésirables devient grave, parlez-en à votre médecin immédiatement.
Effets indésirables fréquents
(peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
• Baisse de l’appétit
• Dépression et humeur dépressive
• Fatigue, somnolence
• Douleurs, maux d’estomac ou gêne abdominale, sensation de ballonnement, sécheresse buccale
• Rêves anormaux, troubles du sommeil
• Problèmes de digestion entraînant une gêne après les repas, gaz (flatulences)
• Éruptions cutanées (comprenant des boutons rouges ou des taches avec parfois des cloques et un
gonflement de la peau) qui peuvent être une réaction allergique, démangeaisons, modifications
de la couleur de la peau y compris l’apparition de taches sombres sur la peau
• Autres réactions allergiques, par exemple respiration sifflante, œdème (gonflement) ou
sensation d’ébriété
• Perte de la masse osseuse
Des analyses peuvent également montrer :
• Une diminution du nombre de globules blancs (une réduction du nombre de globules blancs
peut vous rendre plus vulnérable aux infections)
• Une diminution du nombre de plaquettes (cellules sanguines servant à la coagulation du sang)
• Une diminution de l’hémoglobine dans votre sang (nombre réduit de globules rouges)
• Une augmentation des triglycérides (acides gras), de la bile ou du sucre dans le sang
• Des troubles du pancréas
Si l’un de ces effets indésirables devient grave, parlez-en à votre médecin.
Effets indésirables peu fréquents
(peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
• Anémie (faible nombre de globules rouges)
• Douleur dans l’abdomen (ventre) due à une inflammation du pancréas
• Altération des muscles, douleurs ou faiblesse musculaire(s)
• Gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge
• Signes ou symptômes inflammatoires ou infectieux
• Réactions cutanées sévères, notamment éruption cutanée accompagnée de fièvre, gonflement et
problèmes hépatiques
• Lésions au niveau des cellules tubulaires rénales
Des analyses peuvent également montrer :
• Une diminution du taux de potassium dans le sang
• Une augmentation du taux de créatinine dans votre sang
• Des modifications de votre urine
Si l’un de ces effets indésirables devient grave, parlez-en à votre médecin.
Effets indésirables rares
(peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000)
• Acidose lactique (voir Effets indésirables éventuels : parlez-en immédiatement à votre médecin)
• Maux de dos dus à des problèmes rénaux, y compris insuffisance rénale. Votre médecin pourra
effectuer des analyses de sang pour vérifier si vos reins fonctionnent correctement.
• Stéatose hépatique (surcharge graisseuse du foie)
55
• Peau ou yeux jaunes, démangeaisons ou douleurs dans l’abdomen (ventre) dus à une
inflammation du foie
• Inflammation rénale, urines très abondantes et sensation de soif
• Fragilisation osseuse (accompagnée de douleurs osseuses et conduisant parfois à des fractures)
L’altération des muscles, la fragilisation osseuse (accompagnée de douleurs osseuses et conduisant
parfois à des fractures), les douleurs musculaires, la faiblesse musculaire et la diminution du taux de
potassium ou de phosphate dans le sang peuvent survenir en raison de lésions au niveau des cellules
tubulaires rénales.
Si l’un de ces effets indésirables devient grave, parlez-en à votre médecin.
Autres effets qui peuvent être observés pendant le traitement contre le VIH
La fréquence des effets indésirables suivants est indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la
base des données disponibles).
• Problèmes osseux. Certains patients prenant une association d’antirétroviraux comme Eviplera
peuvent développer une maladie osseuse appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux causée par
la perte de l’afflux sanguin vers l’os). Il existe de nombreux facteurs de risque d’être atteint par
cette maladie, dont la prise prolongée de ce type de médicament, la prise de corticostéroïdes, la
prise d’alcool, la faiblesse extrême du système immunitaire et le surpoids. Les signes de
l’ostéonécrose sont les suivants :
• Raideur articulaire
• Douleurs articulaires (surtout au niveau des hanches, des genoux et des épaules)
• Mouvements difficiles
Si vous remarquez l’un de ces symptômes, parlez-en à votre médecin.
Une prise de poids ainsi qu’une augmentation des lipides et du glucose dans le sang peuvent survenir
au cours d’un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de
votre état de santé et de votre mode de vie. Concernant l’augmentation des lipides, celle-ci est parfois
liée aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d’évaluer ces
changements.
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Eviplera
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et la boîte après
{EXP}. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon
soigneusement fermé.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
56
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Eviplera
• Les principes actifs sont l’emtricitabine, la rilpivirine et le ténofovir disoproxil. Chaque
comprimé pelliculé d’Eviplera contient 200 mg d’emtricitabine, 25 mg de rilpivirine (sous
forme de chlorhydrate) et 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate).
• Les autres composants sont :
Noyau du comprimé :
Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, povidone, amidon de maïs prégélatinisé,
polysorbate 20, croscarmellose sodique et stéarate de magnésium.
Pelliculage :
Hypromellose, laque aluminique d’indigotine, lactose monohydraté, polyéthylène-glycol, oxyde
de fer rouge, laque aluminique de jaune orangé S (E 110), dioxyde de titane et triacétine.
Qu’est-ce qu’Eviplera et contenu de l’emballage extérieur
Eviplera est un comprimé pelliculé rose-violet en forme de bâtonnet, portant, sur une face,
l’inscription « GSI » et dépourvu d’inscription sur l’autre face. Eviplera est fourni en flacon de
30 comprimés et en boites constituées de 3 flacons de 30 comprimés chacun. Chaque flacon contient
un déshydratant de gel de silice à conserver dans le flacon pour contribuer à la protection de vos
comprimés. Le déshydratant de gel de silice se trouve dans un sachet ou une boîte distinct(e) et ne
doit pas être avalé.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Irlande
Fabricant
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Ιrlande
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Gilead Sciences Belgium SRL
-BV
Tél/Tel: +
32 (0) 24 01 35 50
Lietuva
Gilead Sciences
Ireland UC
Tel: +
353 (0) 1 686 1888
България
Gilead Sciences Ireland UC
Тел
.: + 353 (0) 1 686 1888
Luxembourg/Luxemburg
Gilead Sciences Belgium SRL
-BV
Tél/Tel:
+ 32 (0) 24 01 35 50
Česká republika
Gilead Sciences s.r.o.
Tel: +
420 910 871 986
Magyarország
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: +
353 (0) 1 686 1888
57
Danmark
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: +
46 (0) 8 5057 1849
Malta
Gilead Sciences Ireland UC
Tel:
+ 353 (0) 1 686 1888
Deutschland
Gilead Sciences GmbH
Tel: +
49 (0) 89 899890-0
Nederland
Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: +
31 (0) 20 718 36 98
Eesti
Gilead Sciences
Ireland UC
Tel: +
353 (0) 1 686 1888
Norge
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf:
+ 46 (0) 8 5057 1849
Ελλάδα
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: +
30 210 8930 100
Österreich
Gilead Sciences GesmbH
Tel: +
43 1 260 830
España
Gilead Sciences, S.L.
Tel: +
34 91 378 98 30
Polska
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48
22 262 8702
France
Gilead Sciences
Tél
: + 33 (0) 1 46 09 41 00
Portugal
Gilead Sciences, Lda.
Tel: +
351 21 7928790
Hrvatska
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: +
353 (0) 1 686 1888
România
Gilead Sciences
(GSR) S.R.L.
Tel: +
40 31 631 18 00
Ireland
Gilead
Sciences Ireland UC
Tel: +353
(0) 214 825 999
Slovenija
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: +
353 (0) 1 686 1888
Ísland
Gilead Sciences Sweden AB
Sími: +
46 (0) 8 5057 1849
Slovenská republika
Gilead Sciences Slovakia s.r.o.
Tel: +
421 232 121 210
Italia
Gilead Sciences S.r.l.
Tel: +
39 02 439201
Suomi/Finland
Gilead Sciences Sweden AB
Puh/Tel: +
46 (0) 8 5057 1849
Κύπρος
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: +
30 210 8930 100
Sverige
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: +
46 (0) 8 5057 1849
Latvija
Gilead Sciences
Ireland UC
Tel: +
353 (0) 1 686 1888
United Kingdom (Northern Ireland)
Gilead Sciences
Ireland UC
Tel: +
44 (0) 8000 113 700
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
58
ANNEXE IV
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION DES TERMES
DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ
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Conclusions scientifiques
Compte tenu du rapport d’évaluation du PRAC sur les PSUR concernant l’emtricitabine/la
rilpivirine/le ténofovir disoproxil, les conclusions scientifiques du PRAC sont les suivantes :
Au vu des données disponibles sur la diminution de la densité minérale osseuse provenant des essais
cliniques, de la littérature, des notifications spontanées et au vu d’un mécanisme d’action possible, le
PRAC considère qu’une relation causale entre l’emtricitabine/la rilpivirine/le ténofovir disoproxil et la
diminution de la densité minérale osseuse est au moins une possibilité raisonnable. Le PRAC a
également estimé que les mises en garde/précautions sur les effets osseux devaient davantage être
renforcées. Le PRAC a conclu que les informations sur les produits contenant de l’emtricitabine/de la
rilpivirine/du ténofovir disoproxil devraient être modifiées en conséquence.
Après avoir examiné la recommandation du PRAC, le CHMP approuve les conclusions globales et les
motifs de la recommandation formulés par le PRAC.
Motifs de la modification des termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché
Sur la base des conclusions scientifiques relatives à l’emtricitabine/à la rilpivirine/au ténofovir
disoproxil, le CHMP estime que le rapport bénéfice-risque du/des médicament(s) contenant de
l’emtricitabine/de la rilpivirine/du ténofovir disoproxil demeure inchangé, sous réserve des
modifications proposées des informations sur le produit.
Le CHMP recommande que les termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché soient modifiés.
