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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Cyanokit 2,5 g poudre pour solution pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 2,5 g d’hydroxocobalamine.
Après reconstitution avec 100 mL de diluant, chaque mL de la solution reconstituée contient 25 mg
d’hydroxocobalamine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution pour perfusion.
Poudre cristalline rouge foncé.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Traitement des intoxications confirmées ou suspectées au cyanure dans toutes les tranches d’âge.
Cyanokit doit être administré en association aux mesures de décontamination et de soutien appropriées
(voir rubrique 4.4).
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
Dose initiale
Adultes : La dose initiale de Cyanokit est de 5 g (2 x 100 mL).
Population pédiatrique : Des nourrissons aux adolescents (de 0 à 18 ans), la dose initiale de Cyanokit
est de 70 mg/kg de poids corporel sans dépasser un maximum de 5 g.
Poids corporel
en kg
5
10
20
30
40
50
60
Dose initiale
en g
en mL
0,35
14
0,70
28
1,40
56
2,10
84
2,80
112
3,50
140
4,20
168
Dose supplémentaire
En fonction de la sévérité de l’intoxication et de la réponse clinique (voir rubrique 4.4), une seconde
dose peut être administrée.
Adultes : La dose supplémentaire de Cyanokit est de 5 g (2 x 100 mL).
Population pédiatrique : Des nourrissons aux adolescents (de 0 à 18 ans), la dose supplémentaire de
Cyanokit est de 70 mg/kg de poids corporel sans dépasser un maximum de 5 g.
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Dose maximale
Adultes : La dose maximale totale recommandée est de 10 g.
Population pédiatrique : Des nourrissons aux adolescents (de 0 à 18 ans), la dose maximale totale
recommandée est de 140 mg/kg sans dépasser un maximum de 10 g.
Insuffisance rénale ou hépatique
Bien que la sécurité et l'efficacité de l’hydroxocobalamine n'aient pas été étudiées chez des patients
souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique, Cyanokit étant un traitement d’urgence administré dans
des situations aiguës, menaçant le pronostic vital, aucun ajustement de la dose n’est requis chez ces
patients.
Mode d’administration
La dose initiale de Cyanokit est administrée sous forme de perfusion intraveineuse pendant
15 minutes.
La vitesse de perfusion intraveineuse de la seconde dose variera de 15 minutes (chez les patients dont
l’état est extrêmement instable) à 2 heures, en fonction de l’état du patient.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la
rubrique 6.6.
4.3 Contre-indications
Aucune.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Le traitement d’une intoxication au cyanure doit inclure un contrôle immédiat de la fonction
respiratoire, une oxygénation et une hydratation adaptées, un monitoring cardio-vasculaire et le
traitement symptomatique des convulsions. Les mesures de décontamination devront être adaptées à la
voie d’exposition.
Cyanokit ne se substitue pas à une oxygénothérapie et son administration ne doit en aucun cas retarder
la mise en œuvre des mesures mentionnées ci dessus.
L’existence et la gravité d’une intoxication au cyanure sont souvent initialement inconnues. Il n’existe
pas de test sanguin largement répandu permettant de confirmer rapidement une intoxication au
cyanure. La prise en charge sera basée sur le tableau clinique et/ou les signes et symptômes
d’intoxication au cyanure.
Une intoxication au cyanure peut survenir par exposition à des fumées d’incendie dans un espace clos,
par inhalation, par ingestion ou par contact cutané. Les sources d’intoxication au cyanure comprennent
l’acide cyanhydrique et les sels de cyanure, les substances cyanogènes, y compris les plantes
cyanogènes, les nitriles aliphatiques, ou l’exposition prolongée au nitroprussiate de sodium.
Signes et symptômes d’une intoxication au cyanure
Les signes et symptômes fréquents d’une intoxication au cyanure comprennent : nausées,
vomissements, maux de tête, altération de l’état neurologique (par exemple confusion, désorientation),
sensation d’oppression thoracique, dyspnée, tachypnée ou hyperpnée (phase précoce), bradypnée ou
apnée (phase tardive), hypertension (phase précoce) ou hypotension (phase tardive), collapsus cardio-
vasculaire, convulsions ou coma, mydriase et concentration plasmatique en lactate > 8 mmol/L.
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Dans le cas de nombreuses victimes, lors d’acte de terrorisme ou d’accident chimique, les symptômes
liés à la panique, tels que tachypnée et vomissements, peuvent ressembler aux signes précoces d’une
intoxication au cyanure. La présence d’une altération de l’état neurologique (confusion et
désorientation) et/ou de mydriase suggère une intoxication au cyanure.
Inhalation de fumées
Toutes les victimes ayant inhalé des fumées ne souffrent pas nécessairement d’intoxication au
cyanure, mais elles peuvent présenter des brûlures, des traumatismes et avoir été exposées à d’autres
substances toxiques responsables d’une aggravation du tableau clinique. Avant d’administrer
Cyanokit, il est recommandé d’examiner les personnes concernées pour rechercher la présence des
éléments suivants :
exposition aux fumées lors d’incendie dans un espace clos
présence de suie autour de la bouche, du nez et/ou dans l’oropharynx
altération de l’état neurologique.
Dans ces circonstances, une hypotension et/ou une concentration plasmatique en lactate ≥ 10 mmol/L
(supérieure à celle mentionnée dans les signes et symptômes en raison du fait que le monoxyde de
carbone contribue à la concentration plasmatique de l’acide lactique) suggèrent fortement une
intoxication au cyanure. En présence des signes mentionnés ci-dessus le traitement par Cyanokit ne
doit pas attendre la détermination de la concentration plasmatique en lactate.
Réactions d’hypersensibilité
Une hypersensibilité confirmée à l’hydroxocobalamine ou à la vitamine B
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doit être prise en compte
dans l’évaluation du rapport bénéfice-risque avant l’administration de Cyanokit car des réactions
d’hypersensibilité peuvent survenir chez les patients traités par l’hydroxocobalamine (voir
rubrique 4.8).
Atteintes rénales
Des cristaux d’oxalate ont été observés dans les urines de volontaires sains ayant reçu de
l’hydroxocobalamine. Des cas d’insuffisance rénale aiguë avec nécrose tubulaire aigüe, défaillance
rénale et présence de cristaux d’oxalate de calcium dans les urines ont été rapportés chez des patiens
traités par hydroxocobalamine après une intoxication confirmée ou suspectée au cyanure. Dans
certains cas, une hémodialyse a pu s’avérer nécessaire pour obtenir la guérison (voir rubrique 4.8).
Donc, par précaution, après administration de Cyanokit, une surveillance régulière de la fonction
rénale (notamment l’urée sanguine et la créatinine sérique) est nécessaire jusqu’à 7 jours après
l’administration du médicament.
Élévation de la pression artérielle
Une élévation transitoire et généralement asymptomatique de la pression artérielle peut survenir chez
les patients traités à l’hydroxocobalamine. L’élévation maximale de la pression artérielle a été
observée vers la fin de la perfusion (voir rubrique 4.8).
Effets sur le dosage du cyanure dans le sang
L’hydroxocobalamine abaisse les concentrations en cyanure dans le sang. Bien que la détermination
de la concentration sanguine en cyanure ne soit pas requise et ne doive pas retarder le traitement par
l’hydroxocobalamine, elle peut être utile pour documenter une intoxication au cyanure. Si une
détermination de la concentration sanguine en cyanure est prévue, il est recommandé de prélever
l’échantillon de sang avant l’initiation du traitement par Cyanokit.
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Interférence avec l’évaluation des brûlures
En raison de sa couleur rouge foncé, l’hydroxocobalamine peut induire une coloration rouge de la
peau et peut par conséquent interférer avec l’évaluation des brûlures. Néanmoins, la présence de
lésions cutanées, d’œdème et de douleur suggère fortement la présence de brûlures.
Interférence avec les examens de laboratoire
En raison de sa couleur rouge foncé, l’hydroxocobalamine peut interférer avec la détermination de
certains paramètres biologiques (par exemple paramètres biochimiques, hématologiques, de la
coagulation et urinaires). Les tests in vitro indiquent que l’importance et la durée de l’interférence
dépendent de nombreux facteurs tels que la dose d’hydroxocobalamine, l’analyte, la concentration en
analyte, la méthode, l’appareil utilisé, les concentrations en cobalamines-(III) y compris en
cyanocobalamine et, dans une certaine mesure, le délai entre le prélèvement de l’échantillon et la
mesure.
Sur la base des études in vitro et des données pharmacocinétiques obtenues chez des volontaires sains,
le tableau suivant décrit les interférences avec des examens de laboratoire qui peuvent être observées
après une dose de 5 g d’hydroxocobalamine. Après une dose de 10 g, il faut s’attendre à ce que les
interférences persistent jusqu’à 24 heures de plus. L’importance et la durée des interférences chez les
patients intoxiqués au cyanure peuvent varier en fonction de la sévérité de l’intoxication. Les résultats
peuvent varier considérablement en fonction de l’appareil utilisé pour l’analyse, aussi il faut être
prudent lors du rapport et de l’interprétation des résultats de laboratoire.
Interférences observées in vitro entre l’hydroxocobalamine et des examens de laboratoire
Paramètre de
laboratoire
Aucune interférence
observée
Élévation
artificielle*
Diminution
artificielle*
Imprévisible***
Durée de
l’interférence
après une dose
de 5 g
Biochimie
Calcium
Sodium
Potassium
Chlorure
Urée
Gamma glutamyl
transférase
(gammaGT)
Créatinine
Bilirubine totale
et conjuguée**
Triglycérides
Cholestérol
Protéines totales
Glucose
Albumine
Phosphatase
alcaline
Alanine
aminotransférase
(ALAT)
Amylase
Phosphate
Acide urique
Aspartate
aminotransférase
(ASAT)
Créatine kinase (CK)
Isoenzyme MB de la
créatine kinase (CK-
MB)
Lactate
déshydrogénase
(LDH)
24 heures sauf
pour la bilirubine
(jusqu’à 4 jours)
Hématologie
Érythrocytes
Hématocrite
Volume globulaire
moyen (VGM)
Leucocytes
Lymphocytes
Monocytes
Éosinophiles
Neutrophiles
Plaquettes
Hémoglobine
(Hb)
Teneur
corpusculaire
moyenne en
hémoglobine
(TCMH)
Concentration
corpusculaire
moyenne en
hémoglobine
(CCMH)
12 à 16 heures
Coagulation
Temps partiel de
thromboplastine active
(TCA)
Taux de prothrombine
(TP), temps de Quick
ou rapport
international normalisé
(INR)
24 heures
* Interférence ≥ 10 % observée avec au moins un appareil
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** Réduction artificielle par la méthode diazo
*** Résultats contradictoires
Appareils utilisés : ACL Futura (Instrumentation Laboratory), Axsym/Architect (Abbott), BM
Coasys
110
(Boehringer Mannheim), CellDyn 3700 (Abbott), Clinitek 500 (Bayer), Cobas Integra 700,
400 (Roche), Gen-S Coultronics, Hitachi 917, STA
Compact, Vitros 950 (Ortho Diagnostics)
L’hydroxocobalamine peut interférer avec tous les paramètres urinaires mesurés par méthodes
colorimétriques. Les effets sur ces examens durent habituellement 48 heures après une dose de 5 g,
mais peuvent persister plus longtemps. Il faut être prudent lors de l’interprétation d’examens
colorimétriques urinaires tant que la chromaturie est présente.
Interférence avec l’hémodialyse
En raison de sa couleur rouge foncé, l’hydroxocobalamine peut provoquer l’arrêt des machines
d’hémodialyse, celles-ci détectant par erreur une « fuite de sang ». Ceci doit être pris en compte avant
de débuter une hémodialyse chez des patients traités par l’hydroxocobalamine.
Utilisation avec d’autres antidotes du cyanure
La sécurité de l’administration simultanée d’autres antidotes du cyanure avec Cyanokit n’a pas été
établie (voir rubrique 6.2). Si on prend la décision d’administrer un autre antidote du cyanure avec
Cyanokit, ces médicaments ne doivent pas être administrés par la même voie veineuse (voir
rubrique 6.2).
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les études effectuées chez l’animal ont montré des effets tératogènes suite à une exposition
quotidienne tout au long de l’organogenèse (voir rubrique 5.3). Il n’existe pas de données
suffisamment pertinentes sur l’utilisation de l’hydroxocobalamine chez la femme enceinte et le risque
potentiel en clinique n’est pas connu.
Toutefois, compte tenu :
- du nombre limité de deux injections d’hydroxocobalamine,
- du caractère potentiellement mortel d’une intoxication au cyanure,
- de l’absence de traitement alternatif,
l’hydroxocobalamine peut être administrée chez la femme enceinte.
Les professionnels de la santé doivent signaler rapidement au titulaire de l’Autorisation de Mise sur le
Marché et/ou aux Autorités de Santé toute exposition à Cyanokit en cours de grossesse, qu’elle ait été
décelée avant ou après le traitement par Cyanokit, et assurer un suivi attentif de la grossesse et de son
issue.
Allaitement
L’hydroxocobalamine étant administrée dans des situations potentiellement mortelles, l’allaitement ne
constitue pas une contre-indication à son utilisation. En l’absence de données concernant les
nourrissons allaités, il est recommandé d’interrompre l’allaitement après l’administration de Cyanokit.
Fertilité
Aucune étude sur la fertilité n’a été menée (voir rubrique 5.3).
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4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Au total, 347 sujets ont été exposés à l’hydroxocobalamine lors des études cliniques. Sur ces
347 sujets, 245 patients étaient suspectés d’exposition aux cyanures au moment de l’administration
d’hydroxocobalamine. Les 102 sujets restants étaient des volontaires sains qui n’avaient pas été
exposés au cyanure au moment de l’administration d’hydroxocobalamine.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportés en association avec l’utilisation de Cyanokit.
Cependant, en raison de la faible quantité de données disponibles, il est impossible de fournir des
estimations de fréquence :
Affections hématologiques et du système lymphatique
Diminution du pourcentage de lymphocytes.
Affections du système immunitaire
Réactions allergiques, y compris angioedème, éruptions cutanées, urticaire et prurit.
Affections psychiatriques
Agitation
Affections du système nerveux
Troubles de la mémoire; vertiges.
Affections oculaires
Gonflement, irritation, rougeur.
Affections cardiaques
Extrasystoles ventriculaires. Une accélération de la fréquence cardiaque a été observée chez les
patients intoxiqués au cyanure.
Affections vasculaires
Élévation transitoire de la pression artérielle qui disparaît généralement après quelques heures;
bouffées de chaleur. Une diminution de la pression artérielle a été observée chez les patients
intoxiqués au cyanure.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Épenchement pleural, dyspnée, sensation d’oppression au niveau de la gorge, sécheresse de la gorge,
gêne thoracique.
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Affections gastro-intestinales
Gêne abdominale, dyspepsie, diarrhée, vomissements, nausées, dysphagie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Coloration rouge réversible de la peau et des muqueuses : chez la plupart des patients, pouvant
persister jusqu’à 15 jours après l’administration de Cyanokit.
Éruptions pustuleuses pouvant persister plusieurs semaines, affectant principalement le visage et le
cou.
Affections du rein et des voies urinaires
Insuffisance rénale aiguë avec nécrose tubulaire aigüe, défaillance rénale, présence de cristaux
d’oxalate de calcium (voir rubrique 4.4).
Chromaturie : Tous les patients présentent une coloration rouge foncé assez marquée des urines au
cours des trois premiers jours qui suivent l’administration. La coloration des urines peut persister
jusqu’à 35 jours après l’administration de Cyanokit (voir rubrique 4.4).
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Maux de tête ; réaction au site d’injection ; œdèmes périphériques.
Investigations
Cyanokit peut provoquer une coloration rouge du plasma susceptible de provoquer une élévation ou
une diminution artificielle du taux de certains paramètres de laboratoire (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Les données limitées disponibles concernant les enfants (de 0 à 18 ans) traités par
l’hydroxocobalamine n’ont pas fait apparaître de différence entre les profils de sécurité de
l’hydroxocobalamine observés chez les adultes et les enfants.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Des doses aussi élevées que 15 g ont été administrées sans aucun effet indésirable spécifique lié à la
dose. En cas de surdosage, le traitement est symptomatique. L’hémodialyse peut être efficace en
pareilles circonstances, mais n’est indiquée qu’en cas de toxicité importante liée à
l’hydroxocobalamine. Cependant, en raison de sa couleur rouge foncé, l’hydroxocobalamine peut
interférer avec le fonctionnement des machines d’hémodialyse (voir rubrique 4.4).
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antidotes, Code ATC : V03AB33
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Mécanisme d’action
L’action de l’hydroxocobalamine pour le traitement de l’intoxication au cyanure repose sur sa capacité
à se lier fortement aux ions cyanures. Chaque molécule d’hydroxocobalamine peut se lier à un ion
cyanure par substitution du ligand hydroxo lié à l’ion cobalt trivalent pour former de la
cyanocobalamine. La cyanocobalamine est un composé stable et non toxique, excrété dans l’urine.
Efficacité
En raison de considérations éthiques, aucune étude contrôlée d’efficacité n’a été réalisée chez
l’homme.
Pharmacologie animale
L’efficacité de l’hydroxocobalamine a été évaluée dans le cadre d’une étude contrôlée portant sur des
chiens adultes intoxiqués au cyanure. Les chiens ont été intoxiqués par administration intraveineuse
d’une dose létale de cyanure de potassium. Les chiens ont ensuite reçu du chlorure de sodium à
9 mg/mL, de l’hydroxocobalamine à 75 mg/kg ou de l’hydroxocobalamine à 150 mg/kg, administrés
par voie intraveineuse en 7,5 minutes. Les doses de 75 mg/kg et 150 mg/kg équivalent
approximativement à 5 g et 10 g d’hydroxocobalamine respectivement, chez l’homme, non seulement
sur la base du poids corporel, mais également sur la base de la C
max
de l’hydroxocobalamine
[cobalamines-(III) totales, voir rubrique 5.2].
La survie à la 4
ème
heure et au 14
ème
jour des chiens ayant reçu des doses de 75 mg/kg et 150 mg/kg
d’hydroxocobalamine était significativement plus élevée que celle des chiens ayant reçu uniquement
du chlorure de sodium à 9 mg/mL :
Survie des chiens intoxiqués au cyanure
Paramètre
Traitement
Chlorure de sodium
9 mg/mL
(n = 17)
Hydroxocobalamine
75 mg/kg
(n = 19)
150 mg/kg
(n = 18)
Survie à la 4
ème
heure, n (%)
7 (41)
18 (95)*
18 (100)*
Survie au 14
ème
jour, n (%)
3 (18)
15 (79)*
18 (100)*
* p< 0,025
L’histopathologie a révélé des lésions cérébrales compatibles avec une hypoxie induite par le cyanure.
L’incidence des lésions cérébrales était nettement moindre chez les chiens ayant reçu 150 mg/kg
d’hydroxocobalamine que chez les chiens ayant reçu 75 mg/kg d’hydroxocobalamine ou du chlorure
de sodium à 9 mg/mL.
La restauration rapide et complète de l’hémodynamique et, ultérieurement, des gaz sanguins, du pH et
du lactate après l’intoxication au cyanure a probablement contribué au meilleur résultat observé chez
les animaux traités à l’hydroxocobalamine. L’hydroxocobalamine a réduit la concentration en cyanure
dans le sang total de 120 nmol/mL environ à 30-40 nmol/mL à la fin de la perfusion, contre
70 nmol/mL dans le groupe de chiens ayant reçu uniquement du chlorure de sodium à 9 mg/mL.
Patients intoxiqués au cyanure
Au total, 245 patients avec une intoxication au cyanure suspectée ou confirmée ont été inclus dans les
études cliniques sur l’efficacité de l’hydroxocobalamine en tant qu’antidote. Le taux de survie était de
58 % chez les 213 patients chez lesquels le résultat est connu. Parmi les 89 patients décédés, 63 se
trouvaient initialement en arrêt cardiaque, ce qui suggère qu’une grande partie de ces patients
souffraient probablement de lésions cérébrales irréversibles avant l’administration
d’hydroxocobalamine. Parmi les 144 patients non initialement en arrêt cardiaque dont la survie est
documentée, 118 (82 %) ont survécu. En outre, sur 34 patients dont les concentrations en cyanure
10
avaient été déterminées et étaient supérieures au seuil létal (≥ 100 µmol/L), 21 (62 %) ont survécu
suite au traitement par l’hydroxocobalamine.
L’administration d’hydroxocobalamine était généralement associée à une normalisation de la pression
artérielle (pression artérielle systolique > 90 mmHg) chez 17 patients sur 21 (81 %) qui présentaient
une pression artérielle basse (pression artérielle systolique > 0 et ≤ 90 mmHg) après exposition au
cyanure. Parmi les patients pour lesquels une évaluation de l’évolution neurologique était possible
(96 patients sur les 171 qui présentaient des symptômes neurologiques avant l’administration
d’hydroxocobalamine), 51 (53 %) ayant reçu de l’hydroxocobalamine ont présenté une amélioration
ou une restauration complète de leur état neurologique.
Personnes âgées
Environ 50 victimes confirmées ou suspectées d’intoxication au cyanure âgées de 65 ans et plus ont
reçu de l’hydroxocobalamine au cours des études cliniques. En général, l’efficacité de
l’hydroxocobalamine chez ces patients était similaire à celle observée chez des patients plus jeunes.
Population pédiatrique
La documentation de l’efficacité porte sur 54 patients pédiatriques. L’âge moyen des patients
pédiatriques était d’environ six ans et la dose moyenne d’hydroxocobalamine était de l’ordre de
120 mg/kg de poids corporel. Le taux de survie de 41 % dépendait fortement du tableau clinique. Sur
les 20 patients pédiatriques non initialement en arrêt cardiaque, 18 (90 %) ont survécu, dont 4 avec des
séquelles. En général, l’efficacité de l’hydroxocobalamine chez les patients pédiatriques était similaire
à celle observée chez des adultes.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Après administration intraveineuse de Cyanokit, une liaison significative aux protéines plasmatiques et
composés physiologiques à faible poids moléculaire se produit pour former divers complexes de
cobalamine-(III) par remplacement du ligand hydroxo. Les cobalamines-(III) à faible poids
moléculaire formées, y compris l’hydroxocobalamine, sont dénommées cobalamines-(III) libres ;
l’ensemble des cobalamines libres et liées aux protéines est dénommé cobalamines-(III) totales. Pour
refléter l’exposition à l’ensemble des dérivés, la pharmacocinétique des cobalamines-(III) plutôt que
celle de l’hydroxocobalamine a été étudiée, ce qui nécessite d’utiliser comme unité de concentration
les µg éq/mL (c’est-à-dire l’entité cobalamine-(III) sans ligand spécifique).
Une pharmacocinétique proportionnelle à la dose a été observée après administration intraveineuse
d’une dose unique de 2,5 à 10 g de Cyanokit à des volontaires sains. Des valeurs moyennes de C
max
des cobalamines-(III) libres et totales de respectivement 113 et 579 µg éq/mL ont été trouvées, après
une dose de 5 g de Cyanokit (la dose initiale recommandée). De même, des valeurs moyennes de C
max
des cobalamines-(III) libres et totales de respectivement 197 et 995 µg éq/mL ont été trouvées, après
une dose de 10 g de Cyanokit. La demi-vie moyenne prédominante des cobalamines-(III) libres et
totales était de l’ordre de 26 à 31 heures pour les doses de 5 et 10 g.
La quantité totale moyenne de cobalamines-(III) excrétées dans les urines au cours de la période de
prélèvement de 72 heures représentait environ 60 % de la dose de 5 g et environ 50 % de la dose de
10 g de Cyanokit. Globalement, l’excrétion urinaire totale représente au moins 60 à 70 % de la dose
administrée. La majeure partie de l’excrétion urinaire se produit au cours des premières 24 heures,
mais une coloration rouge des urines a été observée jusqu’à 35 jours après la perfusion intraveineuse.
Après ajustement au poids corporel, aucune différence importante entre les sujets de sexe masculin et
féminin n’a été constatée en ce qui concerne les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques et
urinaires des cobalamines-(III) libres et totales après administration de 5 ou 10 g de Cyanokit.
Chez les patients intoxiqués au cyanure, on peut s’attendre à ce que l’hydroxocobalamine se lie au
cyanure pour former de la cyanocobalamine, laquelle est excrétée dans les urines. La
pharmacocinétique des cobalamines-(III) totales dans cette population pourrait être affectée par la
11
charge en cyanure de l’organisme car il a été rapporté que la demi-vie de la cyanocobalamine est 2 à
3 fois inférieure à celle des cobalamines-(III) totales chez des volontaires sains.
5.3 Données de sécurité préclinique
Chez des lapins anesthésiés, l’hydroxocobalamine exerce des effets hémodynamiques (élévation de la
pression artérielle moyenne et de la résistance périphérique totale, réduction du débit cardiaque) liés à
sa capacité de fixer le monoxyde d’azote.
Les études conventionnelles de toxicologie en administration unique et répétée et de génotoxicité
n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les principaux organes cibles sont le foie et les
reins. Néanmoins, ces observations n’ont été faites qu’à des expositions considérées comme
supérieures à l’exposition maximale observée chez l’homme, et ont peu de signification clinique. En
particulier, une fibrose hépatique a été observée chez le chien après administration
d’hydroxocobalamine à la dose de 300 mg/kg pendant 4 semaines. Il est peu probable que cette
observation ait une signification pour l’homme car rien de semblable n’a été rapporté lors des études à
court terme portant sur l’hydroxocobalamine.
Une toxicité sur le développement du fœtus, incluant une tératogénicité, a été observée chez le rat et le
lapin aux doses de 150 mg/kg et plus administrées quotidiennement tout au long de l’organogenèse. La
dose de 150 mg/kg correspond approximativement à la dose maximale recommandée chez l’homme.
Il n’y a pas de données disponibles sur la fertilité masculine et féminine ni sur le développement péri-
et postnatal. Le potentiel carcinogène de l’hydroxocobalamine n’a pas été évalué.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)
6.2 Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
Une incompatibilité physique (formation de particules) a été observée avec le mélange de solution
d’hydroxocobalamine reconstituée et les médicaments suivants : diazépam, dobutamine, dopamine,
fentanyl, nitroglycérine, pentobarbital, phénytoïne sodique, propofol et thiopental.
Une incompatibilité chimique a été observée avec le mélange de solution d’hydroxocobalamine
reconstituée et les médicaments suivants : épinéphrine, chlorhydrate de lidocaïne, adénosine, atropine,
midazolam, kétamine, chlorure de suxaméthonium, chlorhydrate d’amiodarone, bicarbonate de
sodium, thiosulfate de sodium, nitrite de sodium et a été rapportée avec l’acide ascorbique.
Par conséquent, ces médicaments ou d’autres médicaments ne doivent pas être administrés
simultanément par la même voie veineuse que l’hydroxocobalamine.
L’administration simultanée d’hydroxocobalamine et de dérivés sanguins (sang total, concentré de
globules rouges, concentré plaquettaire et plasma frais congelé) par la même voie veineuse n’est pas
recommandée.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
12
Lors d’utilisation en ambulatoire, Cyanokit peut être exposé pendant de brèves périodes aux variations
de température habituellement rencontrées lors du transport (soumis pendant 15 jours à des
températures variant de 5°C à 40°C), à un transport dans le désert (soumis pendant 4 jours à des
températures variant de 5°C à 60°C) et à des cycles de congélation/décongélation (soumis pendant
15 jours à des températures variant de -20°C à 40°C). En cas de dépassement de ces conditions
temporaires, le produit doit être jeté.
La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation de la solution reconstituée avec du chlorure de
sodium à 9 mg/mL (0,9 %) a été démontrée pendant 6 heures à des températures comprises entre 2°C
et 40°C.
Du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé
immédiatement, la durée de conservation avant et en cours d’utilisation est sous la responsabilité de
l’utilisateur et ne devrait en principe pas dépasser 6 heures à une température comprise entre 2°C et
8°C.
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon de 250 mL en verre incolore de type II fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyl et un
opercule en aluminium avec un capuchon en plastique.
Chaque boîte contient deux flacons (chaque flacon étant emballé dans une boîte en carton), deux
dispositifs de transfert stériles, un set de perfusion intraveineuse stérile et un cathéter court stérile pour
l’administration à des enfants.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
Pas d’exigences particulières pour l’élimination.
Chaque flacon doit être reconstitué avec 100 mL de diluant en utilisant le dispositif de transfert stérile
fourni. Le diluant recommandé est une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).
Uniquement lorsque l’on ne dispose pas d’une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %), on peut également utiliser une solution de Ringer lactate ou une solution injectable de glucose
à 50 mg/mL (5 %).
Balancer ou retourner le flacon de Cyanokit pendant au moins 30 secondes pour mélanger la solution.
Le flacon ne doit pas être agité, cela pouvant provoquer la formation de mousse et rendre plus difficile
le contrôle de la reconstitution. Parce que la solution reconstituée est une solution rouge foncé,
quelques particules insolubles peuvent ne pas être vues. Le set de perfusion intraveineuse fourni dans
le kit doit ensuite être utilisé car il contient un filtre adapté et doit être amorcé avec la solution
reconstituée. Répéter cette procédure avec le second flacon si nécessaire.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
SERB S.A.
Avenue Louise 480
1050 Bruxelles
Belgique
13
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/420/001
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 23 novembre 2007
Date de dernier renouvellement : 20 juillet 2012
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
MM/AAAA
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
14
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Cyanokit 5 g poudre pour solution pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Le flacon contient 5 g d’hydroxocobalamine.
Après reconstitution avec 200 mL de diluant, chaque mL de la solution reconstituée contient 25 mg
d’hydroxocobalamine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution pour perfusion.
Poudre cristalline rouge foncé.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Traitement des intoxications confirmées ou suspectées au cyanure dans toutes les tranches d’âge.
Cyanokit doit être administré en association aux mesures de décontamination et de soutien appropriées
(voir rubrique 4.4).
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
Dose initiale
Adultes : La dose initiale de Cyanokit est de 5 g (200 mL, volume total de solution reconstituée).
Population pédiatrique : Des nourrissons aux adolescents (de 0 à 18 ans), la dose initiale de Cyanokit
est de 70 mg/kg de poids corporel sans dépasser un maximum de 5 g.
Poids corporel
en kg
5
10
20
30
40
50
60
Dose initiale
en g
en mL
0,35
14
0,70
28
1,40
56
2,10
84
2,80
112
3,50
140
4,20
168
Dose supplémentaire
En fonction de la sévérité de l’intoxication et de la réponse clinique (voir rubrique 4.4), une seconde
dose peut être administrée.
Adultes : La dose supplémentaire de Cyanokit est de 5 g (200 mL, volume total de solution
reconstituée).
Population pédiatrique : Des nourrissons aux adolescents (de 0 à 18 ans), la dose supplémentaire de
Cyanokit est de 70 mg/kg de poids corporel sans dépasser un maximum de 5 g.
15
Dose maximale
Adultes : La dose maximale totale recommandée est de 10 g.
Population pédiatrique : Des nourrissons aux adolescents (de 0 à 18 ans), la dose maximale totale
recommandée est de 140 mg/kg sans dépasser un maximum de 10 g.
Insuffisance rénale ou hépatique
Bien que la sécurité et l'efficacité de l’hydroxocobalamine n'aient pas été étudiées chez des patients
souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique, Cyanokit étant un traitement d’urgence administré dans
des situations aiguës, menaçant le pronostic vital, aucun ajustement de la dose n’est requis chez ces
patients.
Mode d’administration
La dose initiale de Cyanokit est administrée sous forme de perfusion intraveineuse pendant
15 minutes.
La vitesse de perfusion intraveineuse de la seconde dose variera de 15 minutes (chez les patients dont
l’état est extrêmement instable) à 2 heures, en fonction de l’état du patient.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la
rubrique 6.6.
4.3 Contre-indications
Aucune.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Le traitement d’une intoxication au cyanure doit inclure un contrôle immédiat de la fonction
respiratoire, une oxygénation et une hydratation adaptées, un monitoring cardio-vasculaire et le
traitement symptomatique des convulsions. Les mesures de décontamination devront être adaptées à la
voie d’exposition.
Cyanokit ne se substitue pas à une oxygénothérapie et son administration ne doit en aucun cas retarder
la mise en œuvre des mesures mentionnées ci dessus.
L’existence et la gravité d’une intoxication au cyanure sont souvent initialement inconnues. Il n’existe
pas de test sanguin largement répandu permettant de confirmer rapidement une intoxication au
cyanure. La prise en charge sera basée sur le tableau clinique et/ou les signes et symptômes
d’intoxication au cyanure.
Une intoxication au cyanure peut survenir par exposition à des fumées d’incendie dans un espace clos,
par inhalation, par ingestion ou par contact cutané. Les sources d’intoxication au cyanure comprennent
l’acide cyanhydrique et les sels de cyanure, les substances cyanogènes, y compris les plantes
cyanogènes, les nitriles aliphatiques, ou l’exposition prolongée au nitroprussiate de sodium.
Signes et symptômes d’une intoxication au cyanure
Les signes et symptômes fréquents d’une intoxication au cyanure comprennent : nausées,
vomissements, maux de tête, altération de l’état neurologique (par exemple confusion, désorientation),
sensation d’oppression thoracique, dyspnée, tachypnée ou hyperpnée (phase précoce), bradypnée ou
apnée (phase tardive), hypertension (phase précoce) ou hypotension (phase tardive), collapsus cardio-
vasculaire, convulsions ou coma, mydriase et concentration plasmatique en lactate > 8 mmol/L.
16
Dans le cas de nombreuses victimes, lors d’acte de terrorisme ou d’accident chimique, les symptômes
liés à la panique, tels que tachypnée et vomissements, peuvent ressembler aux signes précoces d’une
intoxication au cyanure. La présence d’une altération de l’état neurologique (confusion et
désorientation) et/ou de mydriase suggère une intoxication au cyanure.
Inhalation de fumées
Toutes les victimes ayant inhalé des fumées ne souffrent pas nécessairement d’intoxication au
cyanure, mais elles peuvent présenter des brûlures, des traumatismes et avoir été exposées à d’autres
substances toxiques responsables d’une aggravation du tableau clinique. Avant d’administrer
Cyanokit, il est recommandé d’examiner les personnes concernées pour rechercher la présence des
éléments suivants :
exposition aux fumées lors d’incendie dans un espace clos
présence de suie autour de la bouche, du nez et/ou dans l’oropharynx
altération de l’état neurologique.
Dans ces circonstances, une hypotension et/ou une concentration plasmatique en lactate ≥ 10 mmol/L
(supérieure à celle mentionnée dans les signes et symptômes en raison du fait que le monoxyde de
carbone contribue à la concentration plasmatique de l’acide lactique) suggèrent fortement une
intoxication au cyanure. En présence des signes mentionnés ci-dessus le traitement par Cyanokit ne
doit pas attendre la détermination de la concentration plasmatique en lactate.
Réactions d’hypersensibilité
Une hypersensibilité confirmée à l’hydroxocobalamine ou à la vitamine B
12
doit être prise en compte
dans l’évaluation du rapport bénéfice-risque avant l’administration de Cyanokit car des réactions
d’hypersensibilité peuvent survenir chez les patients traités par l’hydroxocobalamine (voir
rubrique 4.8).
Atteintes rénales
Des cristaux d’oxalate ont été observés dans les urines de volontaires sains ayant reçu de
l’hydroxocobalamine. Des cas d’insuffisance rénale aiguë avec nécrose tubulaire aigüe, défaillance
rénale et présence de cristaux d’oxalate de calcium dans les urines ont été rapportés chez des patiens
traités par hydroxocobalamine après une intoxication confirmée ou suspectée au cyanure. Dans
certains cas, une hémodialyse a pu s’avérer nécessaire pour obtenir la guérison (voir rubrique 4.8).
Par conséquent, par précaution, après administration de Cyanokit, une surveillance régulière de la
fonction rénale (notamment l’urée sanguine et la créatinine sérique) est nécessaire jusqu’à 7 jours
après l’administration du médicament.
Élévation de la pression artérielle
Une élévation transitoire et généralement asymptomatique de la pression artérielle peut survenir chez
les patients traités à l’hydroxocobalamine. L’élévation maximale de la pression artérielle a été
observée vers la fin de la perfusion (voir rubrique 4.8).
Effets sur le dosage du cyanure dans le sang
L’hydroxocobalamine abaisse les concentrations en cyanure dans le sang. Bien que la détermination
de la concentration sanguine en cyanure ne soit pas requise et ne doive pas retarder le traitement par
l’hydroxocobalamine, elle peut être utile pour documenter une intoxication au cyanure. Si une
détermination de la concentration sanguine en cyanure est prévue, il est recommandé de prélever
l’échantillon de sang avant l’initiation du traitement par Cyanokit.
17
Interférence avec l’évaluation des brûlures
En raison de sa couleur rouge foncé, l’hydroxocobalamine peut induire une coloration rouge de la
peau et peut par conséquent interférer avec l’évaluation des brûlures. Néanmoins, la présence de
lésions cutanées, d’œdème et de douleur suggère fortement la présence de brûlures.
Interférence avec les examens de laboratoire
En raison de sa couleur rouge foncé, l’hydroxocobalamine peut interférer avec la détermination de
certains paramètres biologiques (par exemple paramètres biochimiques, hématologiques, de la
coagulation et urinaires). Les tests in vitro indiquent que l’importance et la durée de l’interférence
dépendent de nombreux facteurs tels que la dose d’hydroxocobalamine, l’analyte, la concentration en
analyte, la méthode, l’appareil utilisé, les concentrations en cobalamines-(III) y compris en
cyanocobalamine et, dans une certaine mesure, le délai entre le prélèvement de l’échantillon et la
mesure.
Sur la base des études in vitro et des données pharmacocinétiques obtenues chez des volontaires sains,
le tableau suivant décrit les interférences avec des examens de laboratoire qui peuvent être observées
après une dose de 5 g d’hydroxocobalamine. Après une dose de 10 g, il faut s’attendre à ce que les
interférences persistent jusqu’à 24 heures de plus. L’importance et la durée des interférences chez les
patients intoxiqués au cyanure peuvent varier en fonction de la sévérité de l’intoxication. Les résultats
peuvent varier considérablement en fonction de l’appareil utilisé pour l’analyse, aussi il faut être
prudent lors du rapport et de l’interprétation des résultats de laboratoire.
Interférences observées in vitro entre l’hydroxocobalamine et des examens de laboratoire
Paramètre de
laboratoire
Aucune interférence
observée
Élévation
artificielle*
Diminution
artificielle*
Imprévisible***
Durée de
l’interférence
après une dose
de 5 g
Biochimie
Calcium
Sodium
Potassium
Chlorure
Urée
Gamma glutamyl
transférase
(gammaGT)
Créatinine
Bilirubine totale
et conjuguée**
Triglycérides
Cholestérol
Protéines totales
Glucose
Albumine
Phosphatase
alcaline
Alanine
aminotransférase
(ALAT)
Amylase
Phosphate
Acide urique
Aspartate
aminotransférase
(ASAT)
Créatine kinase (CK)
Isoenzyme MB de la
créatine kinase (CK-
MB)
Lactate
déshydrogénase
(LDH)
24 heures sauf
pour la bilirubine
(jusqu’à 4 jours)
Hématologie
Érythrocytes
Hématocrite
Volume globulaire
moyen (VGM)
Leucocytes
Lymphocytes
Monocytes
Éosinophiles
Neutrophiles
Plaquettes
Hémoglobine
(Hb)
Teneur
corpusculaire
moyenne en
hémoglobine
(TCMH)
Concentration
corpusculaire
moyenne en
hémoglobine
(CCMH)
12 à 16 heures
Coagulation
Temps partiel de
thromboplastine active
(TCA)
Taux de prothrombine
(TP), temps de Quick
ou rapport
international normalisé
(INR)
24 heures
* Interférence ≥ 10 % observée avec au moins un appareil
18
** Réduction artificielle par la méthode diazo
*** Résultats contradictoires
Appareils utilisés : ACL Futura (Instrumentation Laboratory), Axsym/Architect (Abbott), BM
Coasys
110
(Boehringer Mannheim), CellDyn 3700 (Abbott), Clinitek 500 (Bayer), Cobas Integra 700,
400 (Roche), Gen-S Coultronics, Hitachi 917, STA
Compact, Vitros 950 (Ortho Diagnostics)
L’hydroxocobalamine peut interférer avec tous les paramètres urinaires mesurés par méthodes
colorimétriques. Les effets sur ces examens durent habituellement 48 heures après une dose de 5 g,
mais peuvent persister plus longtemps. Il faut être prudent lors de l’interprétation d’examens
colorimétriques urinaires tant que la chromaturie est présente.
Interférence avec l’hémodialyse
En raison de sa couleur rouge foncé, l’hydroxocobalamine peut provoquer l’arrêt des machines
d’hémodialyse, celles-ci détectant par erreur une « fuite de sang ». Ceci doit être pris en compte avant
de débuter une hémodialyse chez des patients traités par l’hydroxocobalamine.
Utilisation avec d’autres antidotes du cyanure
La sécurité de l’administration simultanée d’autres antidotes du cyanure avec Cyanokit n’a pas été
établie (voir rubrique 6.2). Si on prend la décision d’administrer un autre antidote du cyanure avec
Cyanokit, ces médicaments ne doivent pas être administrés par la même voie veineuse (voir
rubrique 6.2).
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les études effectuées chez l’animal ont montré des effets tératogènes suite à une exposition
quotidienne tout au long de l’organogenèse (voir rubrique 5.3). Il n’existe pas de données
suffisamment pertinentes sur l’utilisation de l’hydroxocobalamine chez la femme enceinte et le risque
potentiel en clinique n’est pas connu.
Toutefois, compte tenu :
- du nombre limité de deux injections d’hydroxocobalamine,
- du caractère potentiellement mortel d’une intoxication au cyanure,
- de l’absence de traitement alternatif,
l’hydroxocobalamine peut être administrée chez la femme enceinte.
Les professionnels de la santé doivent signaler rapidement au titulaire de l’Autorisation de Mise sur le
Marché et/ou aux Autorités de Santé toute exposition à Cyanokit en cours de grossesse, qu’elle ait été
décelée avant ou après le traitement par Cyanokit, et assurer un suivi attentif de la grossesse et de son
issue.
Allaitement
L’hydroxocobalamine étant administrée dans des situations potentiellement mortelles, l’allaitement ne
constitue pas une contre-indication à son utilisation. En l’absence de données concernant les
nourrissons allaités, il est recommandé d’interrompre l’allaitement après l’administration de Cyanokit.
Fertilité
Aucune étude sur la fertilité n’a été menée (voir rubrique 5.3).
19
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Au total, 347 sujets ont été exposés à l’hydroxocobalamine lors des études cliniques. Sur ces
347 sujets, 245 patients étaient suspectés d’exposition aux cyanures au moment de l’administration
d’hydroxocobalamine. Les 102 sujets restants étaient des volontaires sains qui n’avaient pas été
exposés au cyanure au moment de l’administration d’hydroxocobalamine.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportés en association avec l’utilisation de Cyanokit.
Cependant, en raison de la faible quantité de données disponibles, il est impossible de fournir des
estimations de fréquence :
Affections hématologiques et du système lymphatique
Diminution du pourcentage de lymphocytes.
Affections du système immunitaire
Réactions allergiques, y compris angioedème, éruptions cutanées, urticaire et prurit.
Affections psychiatriques
Agitation
Affections du système nerveux
Troubles de la mémoire; vertiges.
Affections oculaires
Gonflement, irritation, rougeur.
Affections cardiaques
Extrasystoles ventriculaires. Une accélération de la fréquence cardiaque a été observée chez les
patients intoxiqués au cyanure.
Affections vasculaires
Élévation transitoire de la pression artérielle qui disparaît généralement après quelques heures;
bouffées de chaleur. Une diminution de la pression artérielle a été observée chez les patients
intoxiqués au cyanure.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Épenchement pleural, dyspnée, sensation d’oppression au niveau de la gorge, sécheresse de la gorge,
gêne thoracique.
20
Affections gastro-intestinales
Gêne abdominale, dyspepsie, diarrhée, vomissements, nausées, dysphagie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Coloration rouge réversible de la peau et des muqueuses : chez la plupart des patients, pouvant
persister jusqu’à 15 jours après l’administration de Cyanokit . Éruptions pustuleuses pouvant persister
plusieurs semaines, affectant principalement le visage et le cou.
Affections du rein et des voies urinaires
Insuffisance rénale aiguë avec nécrose tubulaire aiguë, défaillance rénale, présence de cristaux
d’oxalate de calcium (voir rubrique 4.4).
Chromaturie : Tous les patients présentent une coloration rouge foncé assez marquée des urines au
cours des trois premiers jours qui suivent l’administration. La coloration des urines peut persister
jusqu’à 35 jours après l’administration de Cyanokit (voir rubrique 4.4).
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Maux de tête ; réaction au site d’injection ; œdèmes périphériques.
Investigations
Cyanokit peut provoquer une coloration rouge du plasma susceptible de provoquer une élévation ou
une diminution artificielle du taux de certains paramètres de laboratoire (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Les données limitées disponibles concernant les enfants (de 0 à 18 ans) traités par
l’hydroxocobalamine n’ont pas fait apparaître de différence entre les profils de sécurité de
l’hydroxocobalamine observés chez les adultes et les enfants.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Des doses aussi élevées que 15 g ont été administrées sans aucun effet indésirable spécifique lié à la
dose. En cas de surdosage, le traitement est symptomatique. L’hémodialyse peut être efficace en
pareilles circonstances, mais n’est indiquée qu’en cas de toxicité importante liée à
l’hydroxocobalamine. Cependant, en raison de sa couleur rouge foncé, l’hydroxocobalamine peut
interférer avec le fonctionnement des machines d’hémodialyse (voir rubrique 4.4).
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antidotes, Code ATC : V03AB33
21
Mécanisme d’action
L’action de l’hydroxocobalamine pour le traitement de l’intoxication au cyanure repose sur sa capacité
à se lier fortement aux ions cyanures. Chaque molécule d’hydroxocobalamine peut se lier à un ion
cyanure par substitution du ligand hydroxo lié à l’ion cobalt trivalent pour former de la
cyanocobalamine. La cyanocobalamine est un composé stable et non toxique, excrété dans l’urine.
Efficacité
En raison de considérations éthiques, aucune étude contrôlée d’efficacité n’a été réalisée chez
l’homme.
Pharmacologie animale
L’efficacité de l’hydroxocobalamine a été évaluée dans le cadre d’une étude contrôlée portant sur des
chiens adultes intoxiqués au cyanure. Les chiens ont été intoxiqués par administration intraveineuse
d’une dose létale de cyanure de potassium. Les chiens ont ensuite reçu du chlorure de sodium à
9 mg/mL, de l’hydroxocobalamine à 75 mg/kg ou de l’hydroxocobalamine à 150 mg/kg, administrés
par voie intraveineuse en 7,5 minutes. Les doses de 75 mg/kg et 150 mg/kg équivalent
approximativement à 5 g et 10 g d’hydroxocobalamine respectivement, chez l’homme, non seulement
sur la base du poids corporel, mais également sur la base de la C
max
de l’hydroxocobalamine
[cobalamines-(III) totales, voir rubrique 5.2].
La survie à la 4
ème
heure et au 14
ème
jour des chiens ayant reçu des doses de 75 mg/kg et 150 mg/kg
d’hydroxocobalamine était significativement plus élevée que celle des chiens ayant reçu uniquement
du chlorure de sodium à 9 mg/mL :
Survie des chiens intoxiqués au cyanure
Paramètre
Traitement
Chlorure de sodium
9 mg/mL
(n = 17)
Hydroxocobalamine
75 mg/kg
(n = 19)
150 mg/kg
(n = 18)
Survie à la 4
ème
heure, n (%)
7 (41)
18 (95)*
18 (100)*
Survie au 14
ème
jour, n (%)
3 (18)
15 (79)*
18 (100)*
* p< 0,025
L’histopathologie a révélé des lésions cérébrales compatibles avec une hypoxie induite par le cyanure.
L’incidence des lésions cérébrales était nettement moindre chez les chiens ayant reçu 150 mg/kg
d’hydroxocobalamine que chez les chiens ayant reçu 75 mg/kg d’hydroxocobalamine ou du chlorure
de sodium à 9 mg/mL.
La restauration rapide et complète de l’hémodynamique et, ultérieurement, des gaz sanguins, du pH et
du lactate après l’intoxication au cyanure a probablement contribué au meilleur résultat observé chez
les animaux traités à l’hydroxocobalamine. L’hydroxocobalamine a réduit la concentration en cyanure
dans le sang total de 120 nmol/mL environ à 30-40 nmol/mL à la fin de la perfusion, contre
70 nmol/mL dans le groupe de chiens ayant reçu uniquement du chlorure de sodium à 9 mg/mL.
Patients intoxiqués au cyanure
Au total, 245 patients avec une intoxication au cyanure suspectée ou confirmée ont été inclus dans les
études cliniques sur l’efficacité de l’hydroxocobalamine en tant qu’antidote. Le taux de survie était de
58 % chez les 213 patients chez lesquels le résultat est connu. Parmi les 89 patients décédés, 63 se
trouvaient initialement en arrêt cardiaque, ce qui suggère qu’une grande partie de ces patients
souffraient probablement de lésions cérébrales irréversibles avant l’administration
d’hydroxocobalamine. Parmi les 144 patients non initialement en arrêt cardiaque dont la survie est
documentée, 118 (82 %) ont survécu. En outre, sur 34 patients dont les concentrations en cyanure
22
avaient été déterminées et étaient supérieures au seuil létal (≥ 100 µmol/L), 21 (62 %) ont survécu
suite au traitement par l’hydroxocobalamine.
L’administration d’hydroxocobalamine était généralement associée à une normalisation de la pression
artérielle (pression artérielle systolique > 90 mmHg) chez 17 patients sur 21 (81 %) qui présentaient
une pression artérielle basse (pression artérielle systolique > 0 et ≤ 90 mmHg) après exposition au
cyanure. Parmi les patients pour lesquels une évaluation de l’évolution neurologique était possible
(96 patients sur les 171 qui présentaient des symptômes neurologiques avant l’administration
d’hydroxocobalamine), 51 (53 %) ayant reçu de l’hydroxocobalamine ont présenté une amélioration
ou une restauration complète de leur état neurologique.
Personnes âgées
Environ 50 victimes confirmées ou suspectées d’intoxication au cyanure âgées de 65 ans et plus ont
reçu de l’hydroxocobalamine au cours des études cliniques. En général, l’efficacité de
l’hydroxocobalamine chez ces patients était similaire à celle observée chez des patients plus jeunes.
Population pédiatrique
La documentation de l’efficacité porte sur 54 patients pédiatriques. L’âge moyen des patients
pédiatriques était d’environ six ans et la dose moyenne d’hydroxocobalamine était de l’ordre de
120 mg/kg de poids corporel. Le taux de survie de 41 % dépendait fortement du tableau clinique. Sur
les 20 patients pédiatriques non initialement en arrêt cardiaque, 18 (90 %) ont survécu, dont 4 avec des
séquelles. En général, l’efficacité de l’hydroxocobalamine chez les patients pédiatriques était similaire
à celle observée chez des adultes.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Après administration intraveineuse de Cyanokit, une liaison significative aux protéines plasmatiques et
composés physiologiques à faible poids moléculaire se produit pour former divers complexes de
cobalamine-(III) par remplacement du ligand hydroxo. Les cobalamines-(III) à faible poids
moléculaire formées, y compris l’hydroxocobalamine, sont dénommées cobalamines-(III) libres ;
l’ensemble des cobalamines libres et liées aux protéines est dénommé cobalamines-(III) totales. Pour
refléter l’exposition à l’ensemble des dérivés, la pharmacocinétique des cobalamines-(III) plutôt que
celle de l’hydroxocobalamine a été étudiée, ce qui nécessite d’utiliser comme unité de concentration
les µg éq/mL (c’est-à-dire l’entité cobalamine-(III) sans ligand spécifique).
Une pharmacocinétique proportionnelle à la dose a été observée après administration intraveineuse
d’une dose unique de 2,5 à 10 g de Cyanokit à des volontaires sains. Des valeurs moyennes de C
max
des cobalamines-(III) libres et totales de respectivement 113 et 579 µg éq/mL ont été trouvées, après
une dose de 5 g de Cyanokit (la dose initiale recommandée). De même, des valeurs moyennes de C
max
des cobalamines-(III) libres et totales de respectivement 197 et 995 µg éq/mL ont été trouvées, après
une dose de 10 g de Cyanokit. La demi-vie moyenne prédominante des cobalamines-(III) libres et
totales était de l’ordre de 26 à 31 heures pour les doses de 5 et 10 g.
La quantité totale moyenne de cobalamines-(III) excrétées dans les urines au cours de la période de
prélèvement de 72 heures représentait environ 60 % de la dose de 5 g et environ 50 % de la dose de
10 g de Cyanokit. Globalement, l’excrétion urinaire totale représente au moins 60 à 70 % de la dose
administrée. La majeure partie de l’excrétion urinaire se produit au cours des premières 24 heures,
mais une coloration rouge des urines a été observée jusqu’à 35 jours après la perfusion intraveineuse.
Après ajustement au poids corporel, aucune différence importante entre les sujets de sexe masculin et
féminin n’a été constatée en ce qui concerne les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques et
urinaires des cobalamines-(III) libres et totales après administration de 5 ou 10 g de Cyanokit.
Chez les patients intoxiqués au cyanure, on peut s’attendre à ce que l’hydroxocobalamine se lie au
cyanure pour former de la cyanocobalamine, laquelle est excrétée dans les urines. La
pharmacocinétique des cobalamines-(III) totales dans cette population pourrait être affectée par la
23
charge en cyanure de l’organisme car il a été rapporté que la demi-vie de la cyanocobalamine est 2 à
3 fois inférieure à celle des cobalamines-(III) totales chez des volontaires sains.
5.3 Données de sécurité préclinique
Chez des lapins anesthésiés, l’hydroxocobalamine exerce des effets hémodynamiques (élévation de la
pression artérielle moyenne et de la résistance périphérique totale, réduction du débit cardiaque) liés à
sa capacité de fixer le monoxyde d’azote.
Les études conventionnelles de toxicologie en administration unique et répétée et de génotoxicité
n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les principaux organes cibles sont le foie et les
reins. Néanmoins, ces observations n’ont été faites qu’à des expositions considérées comme
supérieures à l’exposition maximale observée chez l’homme, et ont peu de signification clinique. En
particulier, une fibrose hépatique a été observée chez le chien après administration
d’hydroxocobalamine à la dose de 300 mg/kg pendant 4 semaines. Il est peu probable que cette
observation ait une signification pour l’homme car rien de semblable n’a été rapporté lors des études à
court terme portant sur l’hydroxocobalamine.
Une toxicité sur le développement du fœtus, incluant une tératogénicité, a été observée chez le rat et le
lapin aux doses de 150 mg/kg et plus administrées quotidiennement tout au long de l’organogenèse. La
dose de 150 mg/kg correspond approximativement à la dose maximale recommandée chez l’homme.
Il n’y a pas de données disponibles sur la fertilité masculine et féminine ni sur le développement péri-
et postnatal. Le potentiel carcinogène de l’hydroxocobalamine n’a pas été évalué.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)
6.2 Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
Une incompatibilité physique (formation de particules) a été observée avec le mélange de solution
d’hydroxocobalamine reconstituée et les médicaments suivants : diazépam, dobutamine, dopamine,
fentanyl, nitroglycérine, pentobarbital, phénytoïne sodique, propofol et thiopental.
Une incompatibilité chimique a été observée avec le mélange de solution d’hydroxocobalamine
reconstituée et les médicaments suivants : épinéphrine, chlorhydrate de lidocaïne, adénosine, atropine,
midazolam, kétamine, chlorure de suxaméthonium, chlorhydrate d’amiodarone, bicarbonate de
sodium, thiosulfate de sodium, nitrite de sodium et a été rapportée avec l’acide ascorbique.
Par conséquent, ces médicaments ou d’autres médicaments ne doivent pas être administrés
simultanément par la même voie veineuse que l’hydroxocobalamine.
L’administration simultanée d’hydroxocobalamine et de dérivés sanguins (sang total, concentré de
globules rouges, concentré plaquettaire et plasma frais congelé) par la même voie veineuse n’est pas
recommandée.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
24
Lors d’utilisation en ambulatoire, Cyanokit peut être exposé pendant de brèves périodes aux variations
de température habituellement rencontrées lors du transport (soumis pendant 15 jours à des
températures variant de 5°C à 40°C), à un transport dans le désert (soumis pendant 4 jours à des
températures variant de 5°C à 60°C) et à des cycles de congélation/décongélation (soumis pendant
15 jours à des températures variant de -20°C à 40°C). En cas de dépassement de ces conditions
temporaires, le produit doit être jeté.
La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation de la solution reconstituée avec du chlorure de
sodium à 9 mg/mL (0,9 %) a été démontrée pendant 6 heures à des températures comprises entre 2°C
et 40°C.
Du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé
immédiatement, la durée de conservation avant et en cours d’utilisation est sous la responsabilité de
l’utilisateur et ne devrait en principe pas dépasser 6 heures à une température comprise entre 2°C et
8°C.
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon de 250 mL en verre incolore de type I fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyl et un
opercule en aluminium avec un capuchon en plastique.
Chaque boîte contient un flacon emballé dans une boîte en carton, un dispositif de transfert stérile, un
set de perfusion intraveineuse stérile et un cathéter court stérile pour l’administration à des enfants.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
Pas d’exigences particulières pour l’élimination.
Le flacon doit être reconstitué avec 200 mL de diluant en utilisant le dispositif de transfert stérile
fourni. Le diluant recommandé est une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).
Uniquement lorsque l’on ne dispose pas d’une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %), on peut également utiliser une solution de Ringer lactate ou une solution injectable de glucose
à 50 mg/mL (5 %).
Balancer ou retourner le flacon de Cyanokit pendant au moins 1 minute pour mélanger la solution. Le
flacon ne doit pas être agité, cela pouvant provoquer la formation de mousse et rendre plus difficile le
contrôle de la reconstitution. La solution reconstituée étant une solution rouge foncé, quelques
particules insolubles peuvent ne pas être vues. Le set de perfusion intraveineuse fourni dans le kit doit
ensuite être utilisé car il contient un filtre adapté et doit être amorcé avec la solution reconstituée.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
SERB S.A.
Avenue Louise 480
1050 Bruxelles
Belgique
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/420/002
25
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 23 novembre 2007
Date de dernier renouvellement : 20 juillet 2012
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
MM/AAAA
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.
26
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
27
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Merck Santé s.a.s.
Centre de production de Semoy
2, rue du Pressoir Vert
FR-45400 Semoy
France
Ou
SERB S.A.
Avenue Louise 480
1050 Bruxelles
Belgique
Ou
SERB
40 Avenue George V
75008 Paris
France
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumettra des rapports périodiques actualisés de
sécurité pour ce produit conformément aux exigences définies dans la liste des dates de référence pour
l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et
publiée sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions
requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise
sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
Un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
28
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
Lorsque les dates de soumission d’un PSUR coïncident avec l’actualisation d’un PGR, les deux
documents doivent être soumis en même temps.
29
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
30
A. ÉTIQUETAGE
31
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
CARTON EXTÉRIEUR
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Cyanokit 2,5 g poudre pour solution pour perfusion
Hydroxocobalamine
2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque flacon contient 2,5 g d’hydroxocobalamine. Après reconstitution avec 100 mL de diluant,
chaque mL de la solution reconstituée contient 25 mg d’hydroxocobalamine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Excipient : acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH).
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution pour perfusion
Deux flacons
Deux dispositifs de transfert.
Un set de perfusion intraveineuse.
Un cathéter court pour l’administration à des enfants.
Ce kit ne contient pas de diluant.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
Lire la notice pour connaître les conditions de conservation en cas d’utilisation en ambulatoire.
32
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
SERB S.A.
Avenue Louise 480
1050 Bruxelles
Belgique
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/420/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC: {numéro}
SN: {numéro}
NN: {numéro}
33
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE EN CARTON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Cyanokit 2,5 g poudre pour solution pour perfusion
Hydroxocobalamine
2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque flacon contient 2,5 g d’hydroxocobalamine. Après reconstitution avec 100 mL de diluant,
chaque mL de la solution reconstituée contient 25 mg d’hydroxocobalamine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Excipient : acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH).
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution pour perfusion
Un flacon
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
34
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
SERB S.A.
Avenue Louise 480
1050 Bruxelles
Belgique
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/420/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée
35
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
FLACON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Cyanokit 2,5 g poudre pour solution pour perfusion
Hydroxocobalamine
2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Chaque flacon contient 2,5 g d’hydroxocobalamine. Après reconstitution avec 100 mL de diluant,
chaque mL de la solution reconstituée contient 25 mg d’hydroxocobalamine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Excipient : acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH).
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution pour perfusion contenant 2,5 g d’hydroxocobalamine.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
36
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
SERB S.A.
Avenue Louise 480
1050 Bruxelles
Belgique
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/420/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée
37
ÉTIQUETTES D’INFORMATION À L’INTENTION DU PERSONNEL MÉDICAL OU DE
PROFESSIONNELS DE SANTÉ
« À joindre au dossier médical du patient :
Cyanokit a été administré à ce patient.
Cyanokit peut interférer avec l’évaluation des brûlures (coloration rouge de la peau) et les examens de
laboratoire et peut provoquer l’arrêt des machines d’hémodialyse (voir RCP). »
38
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
CARTON EXTÉRIEUR
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Cyanokit 5 g poudre pour solution pour perfusion
Hydroxocobalamine
2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Le flacon contient 5 g d’hydroxocobalamine. Après reconstitution avec 200 mL de diluant, chaque mL
de la solution reconstituée contient 25 mg d’hydroxocobalamine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Excipient : acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH).
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution pour perfusion
Un flacon
Un dispositif de transfert.
Un set de perfusion intraveineuse.
Un cathéter court pour l’administration à des enfants.
Ce kit ne contient pas de diluant.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
Lire la notice pour connaître les conditions de conservation en cas d’utilisation en ambulatoire.
39
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
SERB S.A.
Avenue Louise 480
1050 Bruxelles
Belgique
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/420/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC: {numéro}
SN: {numéro}
NN: {numéro}
40
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE EN CARTON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Cyanokit 5 g poudre pour solution pour perfusion
Hydroxocobalamine
2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Le flacon contient 5 g d’hydroxocobalamine. Après reconstitution avec 200 mL de diluant, chaque mL
de la solution reconstituée contient 25 mg d’hydroxocobalamine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Excipient : acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH).
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution pour perfusion
Un flacon
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
41
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
SERB S.A.
Avenue Louise 480
1050 Bruxelles
Belgique
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/420/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée
42
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
FLACON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Cyanokit 5 g poudre pour solution pour perfusion
Hydroxocobalamine
2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Le flacon contient 5 g d’hydroxocobalamine. Après reconstitution avec 200 mL de diluant, chaque mL
de la solution reconstituée contient 25 mg d’hydroxocobalamine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Excipient : acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH).
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Poudre pour solution pour perfusion contenant 5 g d’hydroxocobalamine.
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ETRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
43
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
SERB S.A.
Avenue Louise 480
1050 Bruxelles
Belgique
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/420/002
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée
44
ÉTIQUETTES D’INFORMATION À L’INTENTION DU PERSONNEL MÉDICAL OU DE
PROFESSIONNELS DE SANTÉ
« À joindre au dossier médical du patient :
Cyanokit a été administré à ce patient.
Cyanokit peut interférer avec l’évaluation des brûlures (coloration rouge de la peau) et les examens de
laboratoire et peut provoquer l’arrêt des machines d’hémodialyse (voir RCP). »
45
B. NOTICE
46
Notice : Information de l’utilisateur
Cyanokit 2,5 g poudre pour solution pour perfusion
hydroxocobalamine
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce que Cyanokit et dans quel cas est-il utilisé ?
2. Quelles sont les informations à connaître avant que Cyanokit soit utilisé ?
3. Comment Cyanokit est-il utilisé ?
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment Cyanokit est-il conservé ?
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Cyanokit et dans quel cas est-il utilisé ?
Le principe actif que contient Cyanokit est l’hydroxocobalamine.
Cyanokit est un antidote destiné au traitement des intoxications confirmées ou suspectées au cyanure
dans toutes les tranches d’âge.
Cyanokit doit être administré en association aux mesures de décontamination et de soutien
appropriées.
Le cyanure est un composé chimique hautement toxique. Une intoxication au cyanure peut être due à
l’exposition aux fumées d’un incendie domestique ou industriel, à l’inhalation ou à l’ingestion de
cyanure ou à un contact cutané.
2. Quelles sont les informations à connaître avant que Cyanokit soit utilisé ?
Avertissements et précautions
Informez votre médecin ou les autres professionnels de santé
si vous êtes allergique à l’hydroxocobalamine ou à la vitamine B
12
. Ils devront en tenir compte
avant le traitement par Cyanokit.
que vous avez été traité par Cyanokit si vous devez subir les examens suivants :
- analyses de sang ou d’urine. Cyanokit peut modifier les résultats de ces examens.
- évaluation de vos brûlures. Cyanokit peut gêner l’évaluation et provoquer une coloration
rouge de la peau.
- hémodialyse. Cyanokit peut entraîner la mise hors service des appareils d'hémodialyse
jusqu’à ce qu’il soit éliminé du sang (au minimum 5,5 à 6,5 jours).
- surveillance de la fonction rénale : Cyanokit peut entraîner une insuffisance rénale et des
cristaux dans les urines.
47
Autres médicaments et Cyanokit
Informez votre médecin ou tout autre professionnel de santé si vous prenez, avez récemment pris ou
pourriez prendre tout autre médicament.
Des informations détaillées pour votre médecin ou les autres professionnels de santé relatives à
l’administration simultanée de Cyanokit et d’autres médicaments figurent à la fin de cette notice (voir
« Instructions de manipulation »).
Grossesse et allaitement
Ce médicament est un traitement d’urgence. Il peut être administré pendant la grossesse et
l’allaitement.
Prévenez votre médecin dès que possible si vous étiez ou pensez avoir été enceinte pendant le
traitement par Cyanokit.
Votre médecin vous recommandera d’arrêter l’allaitement après le traitement par Cyanokit.
3. Comment Cyanokit est-il utilisé ?
Votre médecin ou autre professionnel de santé vous administrera Cyanokit par perfusion
intraveineuse. Vous pourrez avoir besoin d’une ou deux perfusions.
La première perfusion de Cyanokit sera administrée en 15 minutes. La dose initiale est de 5 g pour les
adultes et de 70 mg/kg de poids corporel pour les enfants, jusqu’à un maximum de 5 g. Si votre état
nécessite une seconde perfusion, celle-ci sera administrée en 15 minutes à 2 heures, en fonction de la
sévérité de l’intoxication. La dose maximale totale recommandée est de 10 g pour les adultes et de
140 mg/kg chez les enfants, jusqu’à un maximum de 10 g.
Des instructions détaillées pour votre médecin ou autre professionnel de santé relatives à la
préparation de la perfusion de Cyanokit et à la détermination de la dose figurent à la fin de cette notice
(voir « Instructions de manipulation »).
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. On peut s’attendre aux effets indésirables
suivants (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
Allergie (hypersensibilité)
Informez immédiatement votre médecin si vous présentez les symptômes suivants pendant ou après
le traitement :
gonflement autour des yeux, des lèvres, de la langue, de la gorge ou des mains
difficultés respiratoires, enrouement, difficultés d’élocution
rougeur de la peau, urticaire ou prurit.
Ces effets indésirables peuvent être graves et nécessitent une attention immédiate.
48
Problèmes affectant le cœur et la pression artérielle
symptômes tels que maux de tête ou vertiges, qui peuvent être dus à une élévation de la pression
artérielle. Cette élévation de la pression artérielle survient plus particulièrement en fin de
traitement et diminue généralement en quelques heures
rythme cardiaque irrégulier
rougeur du visage (bouffées de chaleur).
Un abaissement de la pression artérielle et une accélération du rythme cardiaque ont également été
observés chez des victimes d’intoxication au cyanure.
Problèmes respiratoires et thoraciques
présence de liquide dans la cage thoracique (épanchement pleural)
difficultés respiratoires
sensation d’oppression au niveau de la gorge
gorge sèche
gêne thoracique.
Problèmes rénaux et urinaires
atteintes rénales telles qu’une insuffisance rénale aigüe et des cristaux dans les urines.
coloration rouge des urines.
Tous les patients présentent une coloration rouge foncé assez marquée des urines au cours des trois
premiers jours qui suivent l’administration. La coloration des urines peut persister jusqu’à 35 jours
après l’administration de Cyanokit. Cette coloration rouge n’a aucun autre effet sur votre organisme.
Problèmes gastro-intestinaux (digestifs)
dérangement gastrique
indigestion
diarrhée
nausées
vomissements
difficultés de déglutition.
Problèmes oculaires
gonflement, irritation, rougeur.
Réactions cutanées
la plupart des patients présentent une coloration rouge réversible de la peau et des muqueuses
pouvant persister jusqu’à 15 jours après l’administration de Cyanokit
lésions cutanées vésiculeuses (éruption pustuleuse). Ces symptômes peuvent persister plusieurs
semaines et affectent principalement le visage et le cou.
inflammation au niveau du site de perfusion du médicament.
Autres effets indésirables
agitation
troubles de la mémoire
vertiges
maux de tête
gonflement des chevilles
49
modification des résultats des examens de sang concernant un certain type de globules blancs
(lymphocytes)
coloration du plasma pouvant provoquer une élévation ou une diminution artificielle de la
valeur de certains paramètres de laboratoire.
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment Cyanokit est-il conservé ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon, la boîte en carton et
l’emballage après EXP.
À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Lors d’utilisation en ambulatoire, Cyanokit peut être exposé pendant de brèves périodes à des
variations de température
lors du transport (soumis pendant 15 jours à des températures variant de 5°C à 40°C)
lors de transport dans le désert (soumis pendant 4 jours à des températures variant de 5°C à
60°C) et
lors de cycles de congélation/décongélation (soumis pendant 15 jours à des températures variant
de -20°C à 40°C).
Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, consulter les « Instructions de
manipulation » à la fin de cette notice.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Cyanokit
Le principe actif est l’hydroxocobalamine. Chaque flacon contient 2,5 g d’hydroxocobalamine.
Après reconstitution avec 100 mL de diluant, chaque mL de la solution reconstituée contient
25 mg d’hydroxocobalamine.
L’autre composant est l’acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH).
Qu’est-ce que Cyanokit et contenu de l’emballage extérieur
Cyanokit poudre pour solution pour perfusion est une poudre cristalline rouge foncé fournie dans un
flacon en verre fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyl et un opercule en aluminium avec un
capuchon en plastique.
Chaque boîte contient deux flacons (chaque flacon étant emballé dans une boîte en carton), deux
dispositifs de transfert stériles, un set de perfusion intraveineuse stérile et un cathéter court stérile pour
administration à des enfants.
50
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
SERB S.A.
Avenue Louise 480
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant
Merck Santé s.a.s. / SEMOY
2, rue du Pressoir Vert
45400 Semoy
France
Ou
SERB S.A.
Avenue Louise 480
1050 Bruxelles
Belgique
Ou
SERB
40 Avenue George V
75008 Paris
France
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Instructions de manipulation
Le traitement d’une intoxication au cyanure doit inclure un contrôle immédiat de la fonction
respiratoire, une oxygénation et une hydratation adaptées, un monitoring cardio-vasculaire et le
traitement symptomatique des convulsions. Les mesures de décontamination devront être
adaptées à la voie d’exposition.
Cyanokit ne se substitue pas à une oxygénothérapie et son administration ne doit en aucun cas
retarder la mise en œuvre des mesures mentionnées ci dessus.
L’existence et la gravité d’une intoxication au cyanure sont souvent initialement inconnues. Il
n’existe pas de test sanguin largement répandu permettant de confirmer rapidement une
intoxication au cyanure. Toutefois, si une détermination de la concentration sanguine en cyanure
est prévue, il est recommandé de prélever l’échantillon de sang avant l’initiation du traitement
par Cyanokit. La prise en charge sera basée sur le tableau clinique et/ou les signes et symptômes
d’intoxication au cyanure. En cas de suspicion clinique d’intoxication au cyanure, il est
fortement recommandé d’administrer Cyanokit sans délai.
51
Préparation de Cyanokit
Chaque flacon doit être reconstitué avec 100 mL de diluant en utilisant le dispositif de transfert
stérile fourni. Le diluant recommandé est une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %). Uniquement lorsque l’on ne dispose pas d’une solution injectable de chlorure de sodium à
9 mg/mL (0,9 %), on peut également utiliser une solution de Ringer lactate ou une solution injectable
de glucose à 50 mg/mL (5 %).
Balancer ou retourner le flacon de Cyanokit pendant au moins 30 secondes pour mélanger la solution.
Le flacon ne doit pas être agité, cela pouvant provoquer la formation de mousse et rendre plus difficile
le contrôle de la reconstitution. Parce que la solution reconstituée est une solution rouge foncé,
quelques particules insolubles peuvent ne pas être vues. Le set de perfusion intraveineuse fourni dans
le kit doit ensuite être utilisé car il contient un filtre adapté et doit être amorcé avec la solution
reconstituée. Répéter cette procédure avec le second flacon si nécessaire.
Posologie
Dose initiale
Adultes : La dose initiale de Cyanokit est de 5 g (2 x 100 mL).
Population pédiatrique : Des nourrissons aux adolescents (de 0 à 18 ans), la dose initiale de Cyanokit
est de 70 mg/kg de poids corporel sans dépasser un maximum de 5 g.
Poids corporel
en kg
5
10
20
30
40
50
60
Dose initiale
en g
en mL
0,35
14
0,70
28
1,40
56
2,10
84
2,80
112
3,50
140
4,20
168
Dose supplémentaire
En fonction de la sévérité de l’intoxication et de la réponse clinique, une seconde dose peut être
administrée.
Adultes : La dose supplémentaire de Cyanokit est de 5 g (2 x 100 mL).
Population pédiatrique : Des nourrissons aux adolescents (de 0 à 18 ans), la dose supplémentaire de
Cyanokit est de 70 mg/kg de poids corporel sans dépasser un maximum de 5 g.
Dose maximale
Adultes : La dose maximale totale recommandée est de 10 g.
Population pédiatrique : Des nourrissons aux adolescents (de 0 à 18 ans), la dose maximale totale
recommandée est de 140 mg/kg sans dépasser un maximum de 10 g.
Insuffisance rénale ou hépatique
Aucun ajustement de la dose n’est requis chez ces patients.
Mode d’administration
La dose initiale de Cyanokit est administrée sous forme de perfusion intraveineuse pendant
15 minutes.
La vitesse de perfusion intraveineuse de la seconde dose variera de 15 minutes (chez les patients dont
l’état est extrêmement instable) à 2 heures, en fonction de l’état du patient.
52
Administration simultanée de Cyanokit et d’autres médicaments
Cyanokit ne doit pas être mélangé à des diluants autres que la solution injectable de chlorure de
sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou une solution de Ringer Lactate ou une solution injectable de glucose à
50 mg/mL (5 %).
Des incompatibilités physiques et chimiques ayant été observées avec un certain nombre de
médicaments spécifiques fréquemment utilisés dans le cadre des procédures de réanimation, ces
médicaments et les autres ne doivent pas être administrés simultanément par la même voie veineuse
que l’hydroxocobalamine.
Si des dérivés sanguins (sang total, concentré de globules rouges, concentré plaquettaire et plasma
frais congelé) et de l’hydroxycobalamine sont administrés simultanément, il est recommandé d’utiliser
des voies intraveineuses séparées (placés de préférence sur des membres controlatéraux).
Association avec un autre antidote du cyanure : Une incompatibilité chimique a été observée avec
le thiosulfate de sodium et le nitrite de sodium. Si on prend la décision d’administrer un autre antidote
du cyanure avec Cyanokit, ces médicaments ne doivent pas être administrés par la même voie
veineuse.
Stabilité en cours d’utilisation de la solution reconstituée
La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation de la solution reconstituée avec du chlorure de
sodium à 9 mg/mL (0,9 %) a été démontrée pendant 6 heures à des températures comprises entre 2°C
et 40°C.
Du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé
immédiatement, la durée de conservation avant et en cours d’utilisation est sous la responsabilité de
l’utilisateur et ne devrait en principe pas dépasser 6 heures à une température comprise entre 2°C et
8°C.
53
Notice : Information de l’utilisateur
Cyanokit 5 g poudre pour solution pour perfusion
hydroxocobalamine
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce que Cyanokit et dans quel cas est-il utilisé ?
2. Quelles sont les informations à connaître avant que Cyanokit soit utilisé ?
3. Comment Cyanokit est-il utilisé ?
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment Cyanokit est-il conservé ?
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Cyanokit et dans quel cas est-il utilisé ?
Le principe actif que contient Cyanokit est l’hydroxocobalamine.
Cyanokit est un antidote destiné au traitement des intoxications confirmées ou suspectées au cyanure
dans toutes les tranches d’âge.
Cyanokit doit être administré en association aux mesures de décontamination et de soutien
appropriées.
Le cyanure est un composé chimique hautement toxique. Une intoxication au cyanure peut être due à
l’exposition aux fumées d’un incendie domestique ou industriel, à l’inhalation ou à l’ingestion de
cyanure ou à un contact cutané.
2. Quelles sont les informations à connaître avant que Cyanokit soit utilisé ?
Avertissements et précautions
Informez votre médecin ou les autres professionnels de santé
si vous êtes allergique à l’hydroxocobalamine ou à la vitamine B
12
. Ils devront en tenir compte
avant le traitement par Cyanokit.
que vous avez été traité par Cyanokit si vous devez subir les examens suivants :
- analyses de sang ou d’urine. Cyanokit peut modifier les résultats de ces examens.
- évaluation de vos brûlures. Cyanokit peut gêner l’évaluation et provoquer une coloration
rouge de la peau.
- hémodialyse. Cyanokit peut entraîner la mise hors service des appareils d'hémodialyse
jusqu’à ce qu’il soit éliminé du sang (au minimum 5,5 à 6,5 jours).
- surveillance de la fonction rénale : Cyanokit peut entraîner une insuffisance rénale et des
cristaux dans les urines.
54
Autres médicaments et Cyanokit
Informez votre médecin ou tout autre professionnel de santé si vous prenez, avez récemment pris ou
pourriez prendre tout autre médicament.
Des informations détaillées pour votre médecin ou les autres professionnels de santé relatives à
l’administration simultanée de Cyanokit et d’autres médicaments figurent à la fin de cette notice (voir
« Instructions de manipulation »).
Grossesse et allaitement
Ce médicament est un traitement d’urgence. Il peut être administré pendant la grossesse et
l’allaitement.
Prévenez votre médecin dès que possible si vous étiez ou pensez avoir été enceinte pendant le
traitement par Cyanokit.
Votre médecin vous recommandera d’arrêter l’allaitement après le traitement par Cyanokit.
3. Comment Cyanokit est-il utilisé ?
Votre médecin ou autre professionnel de santé vous administrera Cyanokit par perfusion
intraveineuse. Vous pourrez avoir besoin d’une ou deux perfusions.
La première perfusion de Cyanokit sera administrée en 15 minutes. La dose initiale est de 5 g pour les
adultes et de 70 mg/kg de poids corporel pour les enfants, jusqu’à un maximum de 5 g. Si votre état
nécessite une seconde perfusion, celle-ci sera administrée en 15 minutes à 2 heures, en fonction de la
sévérité de l’intoxication. La dose maximale totale recommandée est de 10 g pour les adultes et de
140 mg/kg chez les enfants, jusqu’à un maximum de 10 g.
Des instructions détaillées pour votre médecin ou autre professionnel de santé relatives à la
préparation de la perfusion de Cyanokit et à la détermination de la dose figurent à la fin de cette notice
(voir « Instructions de manipulation »).
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. On peut s’attendre aux effets indésirables
suivants (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :
Allergie (hypersensibilité)
Informez immédiatement votre médecin si vous présentez les symptômes suivants pendant ou après
le traitement :
gonflement autour des yeux, des lèvres, de la langue, de la gorge ou des mains
difficultés respiratoires, enrouement, difficultés d’élocution
rougeur de la peau, urticaire ou prurit.
Ces effets indésirables peuvent être graves et nécessitent une attention immédiate.
55
Problèmes affectant le cœur et la pression artérielle
symptômes tels que maux de tête ou vertiges, qui peuvent être dus à une élévation de la pression
artérielle. Cette élévation de la pression artérielle survient plus particulièrement en fin de
traitement et diminue généralement en quelques heures
rythme cardiaque irrégulier
rougeur du visage (bouffées de chaleur).
Un abaissement de la pression artérielle et une accélération du rythme cardiaque ont également été
observés chez des victimes d’intoxication au cyanure.
Problèmes respiratoires et thoraciques
présence de liquide dans la cage thoracique (épanchement pleural)
difficultés respiratoires
sensation d’oppression au niveau de la gorge
gorge sèche
gêne thoracique.
Problèmes rénaux et urinaires
atteintes rénales telles que insuffisance rénale aigüe et cristaux dans les urines.
coloration rouge des urines.
Tous les patients présentent une coloration rouge foncé assez marquée des urines au cours des trois
premiers jours qui suivent l’administration. La coloration des urines peut persister jusqu’à 35 jours
après l’administration de Cyanokit. Cette coloration rouge n’a aucun autre effet sur votre organisme.
Problèmes gastro-intestinaux (digestifs)
dérangement gastrique
indigestion
diarrhée
nausées
vomissements
difficultés de déglutition.
Problèmes oculaires
gonflement, irritation, rougeur.
Réactions cutanées
la plupart des patients présentent une coloration rouge réversible de la peau et des muqueuses
pouvant persister jusqu’à 15 jours après l’administration de Cyanokit
lésions cutanées vésiculeuses (éruption pustuleuse). Ces symptômes peuvent persister plusieurs
semaines et affectent principalement le visage et le cou.
inflammation au niveau du site de perfusion du médicament.
Autres effets indésirables
agitation
troubles de la mémoire
vertiges
maux de tête
gonflement des chevilles
56
modification des résultats des examens de sang concernant un certain type de globules blancs
(lymphocytes)
coloration du plasma pouvant provoquer une élévation ou une diminution artificielle de la
valeur de certains paramètres de laboratoire.
Déclaration des effets indésirables
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment Cyanokit est-il conservé ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon, la boîte en carton et
l’emballage après EXP.
À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Lors d’utilisation en ambulatoire, Cyanokit peut être exposé pendant de brèves périodes à des
variations de température
lors du transport (soumis pendant 15 jours à des températures variant de 5°C à 40°C)
lors de transport dans le désert (soumis pendant 4 jours à des températures variant de 5°C à
60°C) et
lors de cycles de congélation/décongélation (soumis pendant 15 jours à des températures variant
de -20°C à 40°C).
Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, consulter les « Instructions de
manipulation » à la fin de cette notice.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Cyanokit
Le principe actif est l’hydroxocobalamine. Le flacon contient 5 g d’hydroxocobalamine. Après
reconstitution avec 200 mL de diluant, chaque mL de la solution reconstituée contient 25 mg
d’hydroxocobalamine.
L’autre composant est l’acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH).
Qu’est-ce que Cyanokit et contenu de l’emballage extérieur
Cyanokit poudre pour solution pour perfusion est une poudre cristalline rouge foncé fournie dans un
flacon en verre fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyl et un opercule en aluminium avec un
capuchon en plastique.
Chaque boîte contient un flacon emballé dans une boîte en carton, un dispositif de transfert stérile, un
set de perfusion intraveineuse stérile et un cathéter court stérile pour administration à des enfants.
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Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
SERB S.A.
Avenue Louise 480
1050 Bruxelles
Belgique
Fabricant
Merck Santé s.a.s. / SEMOY
2, rue du Pressoir Vert
45400 Semoy
France
Ou
SERB S.A.
Avenue Louise 480
1050 Bruxelles
Belgique
Ou
SERB
40 Avenue George V
75008 Paris
France
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :
Instructions de manipulation
Le traitement d’une intoxication au cyanure doit inclure un contrôle immédiat de la fonction
respiratoire, une oxygénation et une hydratation adaptées, un monitoring cardio-vasculaire et le
traitement symptomatique des convulsions. Les mesures de décontamination devront être
adaptées à la voie d’exposition.
Cyanokit ne se substitue pas à une oxygénothérapie et son administration ne doit en aucun cas
retarder la mise en œuvre des mesures mentionnées ci dessus.
L’existence et la gravité d’une intoxication au cyanure sont souvent initialement inconnues. Il
n’existe pas de test sanguin largement répandu permettant de confirmer rapidement une
intoxication au cyanure. Toutefois, si une détermination de la concentration sanguine en cyanure
est prévue, il est recommandé de prélever l’échantillon de sang avant l’initiation du traitement
par Cyanokit. La prise en charge sera basée sur le tableau clinique et/ou les signes et symptômes
d’intoxication au cyanure. En cas de suspicion clinique d’intoxication au cyanure, il est
fortement recommandé d’administrer Cyanokit sans délai.
58
Préparation de Cyanokit
Le flacon doit être reconstitué avec 200 mL de diluant en utilisant le dispositif de transfert stérile
fourni. Le diluant recommandé est une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL
(0,9 %). Uniquement lorsque l’on ne dispose pas d’une solution injectable de chlorure de sodium à
9 mg/mL (0,9 %), on peut également utiliser une solution de Ringer lactate ou une solution injectable
de glucose à 50 mg/mL (5 %).
Balancer ou retourner le flacon de Cyanokit pendant au moins 1 minute pour mélanger la solution. Le
flacon ne doit pas être agité, cela pouvant provoquer la formation de mousse et rendre plus difficile le
contrôle de la reconstitution. Parce que la solution reconstituée est une solution rouge foncé, quelques
particules insolubles peuvent ne pas être vues. Le set de perfusion intraveineuse fourni dans le kit doit
ensuite être utilisé car il contient un filtre adapté et doit être amorcé avec la solution reconstituée.
Posologie
Dose initiale
Adultes : La dose initiale de Cyanokit est de 5 g (200 mL, volume total de solution reconstituée).
Population pédiatrique : Des nourrissons aux adolescents (de 0 à 18 ans), la dose initiale de Cyanokit
est de 70 mg/kg de poids corporel sans dépasser un maximum de 5 g.
Poids corporel
en kg
5
10
20
30
40
50
60
Dose initiale
en g
en mL
0,35
14
0,70
28
1,40
56
2,10
84
2,80
112
3,50
140
4,20
168
Dose supplémentaire
En fonction de la sévérité de l’intoxication et de la réponse clinique, une seconde dose peut être
administrée.
Adultes : La dose supplémentaire de Cyanokit est de 5 g (200 mL, volume total de solution
reconstituée).
Population pédiatrique : Des nourrissons aux adolescents (de 0 à 18 ans), la dose supplémentaire de
Cyanokit est de 70 mg/kg de poids corporel sans dépasser un maximum de 5 g.
Dose maximale
Adultes : La dose maximale totale recommandée est de 10 g.
Population pédiatrique : Des nourrissons aux adolescents (de 0 à 18 ans), la dose maximale totale
recommandée est de 140 mg/kg sans dépasser un maximum de 10 g.
Insuffisance rénale ou hépatique
Aucun ajustement de la dose n’est requis chez ces patients.
Mode d’administration
La dose initiale de Cyanokit est administrée sous forme de perfusion intraveineuse pendant
15 minutes.
La vitesse de perfusion intraveineuse de la seconde dose variera de 15 minutes (chez les patients dont
l’état est extrêmement instable) à 2 heures, en fonction de l’état du patient.
59
Administration simultanée de Cyanokit et d’autres médicaments
Cyanokit ne doit pas être mélangé à des diluants autres que la solution injectable de chlorure de
sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou une solution de Ringer Lactate ou une solution injectable de glucose à
50 mg/mL (5 %).
Des incompatibilités physiques et chimiques ayant été observées avec un certain nombre de
médicaments spécifiques fréquemment utilisés dans le cadre des procédures de réanimation, ces
médicaments et les autres ne doivent pas être administrés simultanément par la même voie veineuse
que l’hydroxocobalamine.
Si des dérivés sanguins (sang total, concentré de globules rouges, concentré plaquettaire et plasma
frais congelé) et de l’hydroxycobalamine sont administrés simultanément, il est recommandé d’utiliser
des voies intraveineuses séparées (placés de préférence sur des membres controlatéraux).
Association avec un autre antidote du cyanure : Une incompatibilité chimique a été observée avec
le thiosulfate de sodium et le nitrite de sodium. Si on prend la décision d’administrer un autre antidote
du cyanure avec Cyanokit, ces médicaments ne doivent pas être administrés par la même voie
veineuse.
Stabilité en cours d’utilisation de la solution reconstituée
La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation de la solution reconstituée avec du chlorure de
sodium à 9 mg/mL (0,9 %) a été démontrée pendant 6 heures à des températures comprises entre 2°C
et 40°C.
Du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé
immédiatement, la durée de conservation avant et en cours d’utilisation est sous la responsabilité de
l’utilisateur et ne devrait en principe pas dépasser 6 heures à une température comprise entre 2°C et
8°C.
