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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
NovoNorm 0,5 mg, comprimés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 0,5 mg de répaglinide.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Les comprimés de répaglinide sont blancs, ronds, bombés et gravés avec le logo de Novo Nordisk
(taureau Apis).
4. DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Le répaglinide est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 de l’adulte, lorsque l’hyperglycémie
ne peut plus être contrôlée de façon satisfaisante par le régime alimentaire, l’exercice physique et la
perte de poids. Le répaglinide est aussi indiqué en association avec la metformine chez les diabétiques
adultes de type 2 qui ne sont pas équilibrés de façon satisfaisante par la metformine seule.
Le traitement doit être débuté en complément du régime alimentaire et de l’exercice physique afin de
diminuer la glycémie en relation avec les repas.
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
Le répaglinide doit être administré avant les repas et sa posologie adaptée individuellement afin
d’optimiser le contrôle glycémique. En plus de l’autosurveillance de la glycémie et/ou de la
glycosurie par le patient, la glycémie du patient doit être contrôlée périodiquement par le médecin afin
de déterminer la dose minimale efficace pour le patient. Le taux d’hémoglobine glyquée est aussi un
indicateur de contrôle de la réponse du patient au traitement. Des contrôles périodiques sont
nécessaires afin de détecter un effet antidiabétique insuffisant à la dose maximale recommandée
(échec primaire) et pour détecter une réduction d’efficacité de la réponse hypoglycémiante après une
période initiale d’efficacité (échec secondaire).
L’administration à court terme de répaglinide pourra se révéler suffisante en cas de déséquilibre
glycémique transitoire chez les patients diabétiques de type 2 qui réagissent habituellement bien au
régime alimentaire.
Dose initiale
La posologie doit être déterminée par le médecin en fonction des besoins du patient.
La dose initiale recommandée est de 0,5 mg. On attendra une ou deux semaines avant de procéder à
l’adaptation éventuelle des doses (selon la réponse glycémique).
Pour les patients précédemment traités par un autre antidiabétique oral, la dose initiale recommandée
est de 1 mg.
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Dose d’entretien
La dose unitaire maximale recommandée est de 4 mg, à prendre aux principaux repas.
La dose journalière totale maximale ne doit pas excéder 16 mg.
Populations particulières
Patients âgés
Aucune étude clinique n’a été réalisée chez les patients de plus de 75 ans.
Insuffisance rénale
Le répaglinide n’est pas affecté en cas d’altération de la fonction rénale (voir rubrique 5.2).
Huit pour cent d’une dose de répaglinide est excrétée par les reins et la clairance plasmatique totale
du produit est diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Comme la sensibilité à
l’insuline est par ailleurs augmentée chez les patients diabétiques présentant une insuffisance rénale,
il est conseillé d’être prudent lors de l’adaptation des doses chez ces patients.
Insuffisance hépatique
Aucune étude clinique n’a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Patients débilités ou dénutris
Chez les patients débilités ou dénutris, la posologie initiale et d’entretien doit être minimale et
prudemment adaptée afin d’éviter les hypoglycémies.
Patients prenant d’autres antidiabétiques oraux
Les patients prenant d’autres antidiabétiques oraux peuvent être transférés directement au répaglinide.
Cependant, il n’existe aucun rapport de posologie précis entre le répaglinide et les autres
antidiabétiques oraux. La dose initiale maximale recommandée chez les patients transférés au
répaglinide est de 1 mg, à prendre immédiatement avant les repas principaux.
Le répaglinide peut être prescrit en association avec la metformine lorsque celle-ci, administrée seule,
ne suffit pas à assurer une régulation correcte de la glycémie. Dans ce cas, la dose de metformine doit
être maintenue et le répaglinide doit être administré simultanément. La dose initiale de répaglinide est
de 0,5 mg, à prendre avant les principaux repas. L’adaptation des doses dépend de la réponse
glycémique, comme pour la monothérapie.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du répaglinide chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été
établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Le répaglinide doit être pris avant les principaux repas (administration préprandiale).
Les comprimés sont habituellement pris dans les 15 minutes précédant le repas mais le moment de la
prise peut varier entre immédiatement avant le repas et jusqu’à 30 minutes avant le repas (c’est-à-dire
une administration préprandiale aux 2, 3 ou 4 repas par jour). Les patients qui sautent un repas (ou qui
prennent un repas supplémentaire) doivent être informés de supprimer (ou ajouter) une dose
correspondant à ce repas.
En cas d’utilisation concomitante avec d’autres principes actifs, se référer aux rubriques 4.4 et 4.5
pour adapter la posologie.
4.3 Contre-indications
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• Hypersensibilité au répaglinide ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Diabète de type 1, peptide C négatif.
• Acidocétose diabétique, avec ou sans coma.
• Insuffisance hépatique sévère.
• Utilisation concomitante de gemfibrozil (voir rubrique 4.5).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Généralités
Le répaglinide est réservé aux cas où l’hyperglycémie et les symptômes de diabète persistent malgré
un régime alimentaire adéquat, de l’exercice physique et une perte de poids.
Lorsqu’un patient stabilisé par un antidiabétique oral quelconque subit un stress de type fièvre,
traumatisme, infection ou intervention chirurgicale, une perte du contrôle glycémique peut survenir.
Durant ces périodes, il pourra être nécessaire d’interrompre la prise de répaglinide et d’administrer
temporairement de l’insuline.
Hypoglycémie
Le répaglinide peut, comme les autres insulino-sécrétagogues, induire une hypoglycémie.
Association avec d’autres insulino-sécrétagogues
L’effet hypoglycémiant des antidiabétiques oraux finit par s’atténuer avec le temps chez de nombreux
patients. Ceci peut être dû à une aggravation du diabète ou à une diminution de la réponse au
médicament. Ce phénomène est appelé échec secondaire, pour le distinguer de l’échec primaire au
cours duquel le médicament est inefficace dès sa première utilisation chez un patient donné. Avant de
classer un patient en échec secondaire, on évaluera les possibilités d’ajustement de la dose et on
contrôlera le suivi du régime alimentaire et de l’exercice physique.
Le répaglinide agit par l’intermédiaire d’un site de fixation spécifique avec une courte durée d’action
sur les cellules β. L’utilisation du répaglinide en cas d’échec secondaire d’un autre insulino-
sécrétagogue n’a pas été évaluée dans les essais cliniques.
Il n’a été réalisé aucun essai évaluant l’association avec d’autres insulino-sécrétagogues.
Association avec l’insuline Neutral Protamine Hagedorn (NPH) ou avec les thiazolidinediones
Des essais en association avec l’insuline NPH ou les thiazolidinediones ont été réalisés. Cependant, le
rapport bénéfice risque reste à établir en comparaison avec d’autres associations thérapeutiques.
Association avec la metformine
Le traitement associé avec la metformine augmente le risque d’hypoglycémie.
Syndrome coronarien aigu
L’utilisation du répaglinide peut être associée à une augmentation de l’incidence du syndrome
coronarien aigu (par exemple l’infarctus du myocarde), voir rubriques 4.8 et 5.1.
Utilisation concomitante d’autres substances
Le répaglinide doit être utilisé avec précaution ou évité chez des patients prenant des médicaments
ayant une action sur le métabolisme du répaglinide (voir rubrique 4.5). Si une utilisation concomitante
est nécessaire, un suivi glycémique et médical attentif doit être réalisé.
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4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Un certain nombre de médicaments est connu pour interagir avec le métabolisme du répaglinide. Les
interactions possibles doivent donc toujours être prises en compte par le médecin :
Les données in vitro montrent que le répaglinide est essentiellement métabolisé par le CYP2C8, mais
également par le CYP3A4. Les données cliniques chez des volontaires sains confirment le fait que le
CYP2C8 est la principale enzyme impliquée dans le métabolisme du répaglinide, le CYP3A4 jouant
un rôle mineur. La contribution relative du CYP3A4 peut néanmoins augmenter si le CYP2C8 est
inhibé. Par conséquent, le métabolisme, et donc la clairance du répaglinide, peuvent être modifiés par
les substances inductrices ou inhibitrices des cytochromes P450. Un suivi particulier devra être
entrepris lorsque des inhibiteurs du CYP2C8 et du 3A4 sont administrés simultanément avec le
répaglinide.
Les données in vitro montrent que le répaglinide semble être un substrat permettant sa capture active
par le foie (via une protéine de transport des anions organiques dénommée OATP1B1). Les
substances qui inhibent la protéine de transport OATP1B1 peuvent également augmenter les
concentrations plasmatiques du répaglinide, comme cela a été démontré avec la ciclosporine (voir ci-
dessous).
Les substances suivantes peuvent accentuer et/ou prolonger l’effet hypoglycémiant du répaglinide :
gemfibrozil, clarithromycine, itraconazole, kétoconazole, triméthoprime, ciclosporine, déférasirox,
clopidogrel, autres antidiabétiques, inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), bêtabloquants non
sélectifs, inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), salicylés, anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS), octréotide, alcool et stéroïdes anabolisants.
Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de gemfibrozil (600 mg deux fois par jour),
un inhibiteur du CYP2C8, et de répaglinide (dose unique de 0,25 mg) a multiplié l’aire sous la courbe
du répaglinide (ASC) par 8,1 et la C
max
du répaglinide par 2,4. Sa demi-vie a été prolongée de
1,3 heures à 3,7 heures, ce qui pourrait augmenter et prolonger l’effet hypoglycémiant du répaglinide,
et la concentration plasmatique du répaglinide à 7 heures a, quant à elle, été multipliée par 28,6 par le
gemfibrozil. L'utilisation concomitante de gemfibrozil et de répaglinide est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
L’administration concomitante de triméthoprime (160 mg deux fois par jour), un inhibiteur modéré du
CYP2C8, et de répaglinide (dose unique de 0,25 mg) a entraîné une augmentation de l’ASC, de la
C
max
et du t
1/2
du répaglinide (respectivement de 1,6 fois, 1,4 fois et 1,2 fois) sans effets
statistiquement significatifs sur la glycémie. Cette absence d’effet pharmacodynamique a été observée
avec une dose sub-thérapeutique de répaglinide. Comme le profil de sécurité de cette association n’a
pas été étudié pour des doses supérieures à 0,25 mg de répaglinide et 320 mg de triméthoprime,
l’utilisation concomitante de triméthoprime et de répaglinide doit être évitée. Si une utilisation
concomitante est nécessaire, un suivi glycémique et médical attentif doit être réalisé (voir rubrique
4.4).
La rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4 mais également du CYP2C8, agit à la fois comme
inducteur et comme inhibiteur du métabolisme du répaglinide. Un pré-traitement de sept jours par la
rifampicine (600 mg), suivi par l’administration concomitante de répaglinide (dose unique de 4 mg)
au septième jour a réduit l’ASC de 50 % (résultat de l’action inductrice et inhibitrice combinée).
Lorsque le répaglinide a été administré 24 heures après la dernière dose de rifampicine, une réduction
de 80 % de l’ASC du répaglinide a été observée (action inductrice seule). L’administration
concomitante de rifampicine et de répaglinide peut par conséquent nécessiter un ajustement de la dose
du répaglinide qui doit être basé sur le suivi attentif de la glycémie, non seulement lors de l’initiation
du traitement par la rifampicine (forte action inhibitrice), mais également au cours du traitement
(action inductrice et inhibitrice combinée) et à l’arrêt du traitement (action inductrice seule), et ce,
jusqu’à deux semaines environ après l’arrêt de la rifampicine, lorsque l’action inductrice de la
rifampicine a disparu. Il n’est pas exclu que d’autres inducteurs comme par exemple la phénytoïne, la
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carbamazépine, le phénobarbital, le millepertuis, puissent présenter un effet similaire.
L’effet du kétoconazole, un représentant type des inhibiteurs compétitifs puissants du CYP3A4, sur la
pharmacocinétique du répaglinide a été étudié chez des sujets sains. L’administration concomitante de
200 mg de kétoconazole et de répaglinide (dose unique de 4 mg) a multiplié par 1,2 l’ASC et la C
max
du répaglinide, le profil glycémique variant de moins de 8 %. L'administration concomitante de
100 mg d'itraconazole, un inhibiteur du CYP3A4, chez des volontaires sains a également multiplié
l’ASC par 1,4. Aucun effet significatif sur la glycémie n'a été observé chez des volontaires sains. Lors
d’une étude d’interaction chez des volontaires sains, l’administration concomitante de 250 mg de
clarithromycine, un puissant inhibiteur suicide du CYP3A4, a légèrement augmenté l’ASC du
répaglinide de 1,4 fois et sa C
max
de 1,7 fois et l’ASC incrémentielle moyenne de l’insuline sérique a
été multipliée par 1,5 et sa concentration maximale par 1,6. Le mécanisme exact de cette interaction
n’est pas clair.
Dans une étude menée chez des volontaires sains, l’administration concomitante de répaglinide (dose
unique de 0,25 mg) et de ciclosporine (dose répétée de 100 mg) a multiplié par 2,5 fois l’ASC du
répaglinide et par 1,8 fois la C
max
du répaglinide. Bien que cette interaction n’ait pas été établie pour
des doses supérieures à 0,25 mg de répaglinide, l’utilisation concomitante de ciclosporine et de
répaglinide doit être évitée. Si une utilisation concomitante est nécessaire, un suivi glycémique et
médical attentif doit être réalisé (voir rubrique 4.4).
Lors d’une étude d’interaction menée chez des volontaires sains, l’administration concomitante de
déférasirox (30 mg/kg/jour, pendant 4 jours), un inhibiteur modéré du CYP2C8 et du CYP3A4, et de
répaglinide (dose unique de 0,5 mg) a conduit à une augmentation de 2,3 fois (90 % IC [2,03-2,63])
de l’exposition systémique au répaglinide (ASC) par rapport au contrôle, de 1,6 fois (90 % IC [1,42-
1,84]) la C
max
du répaglinide et à une faible diminution significative des valeurs de la glycémie. Dans
la mesure où cette interaction n’a pas été établie pour des doses supérieures à 0,5 mg de répaglinide,
l’utilisation concomitante de déférasirox et de répaglinide doit être évitée. Si une utilisation
concomitante est nécessaire, un suivi glycémique et médical attentifs doivent être réalisés (voir
rubrique 4.4).
Dans une étude d’interaction menée chez des volontaires sains, l’administration concomitante de
clopidogrel (dose de charge de 300 mg), un inhibiteur du CYP2C8, a augmenté l’exposition du
répaglinide (ASC0–∞) de 5,1 fois et une adminstration continue (dose journalière de 75 mg) a
augmenté l’exposition du répaglinide (ASC0-∞) de 3,9 fois. Une faible diminution significative des
valeurs glycémiques a été observée. Comme le profil de sécurité du traitement concomitant n’a pas été
étudié chez ces patients, l’utilisation concomitante du clopidogrel et du répaglinide doit être évitée. Si
une utilisation concomitante est nécessaire, un suivi glycémique et médical attentif doit être réalisé
(voir rubrique 4.4).
Les β-bloquants peuvent masquer les symptômes d’hypoglycémie.
L’administration concomitante de cimétidine, de nifédipine, d’estrogènes ou de simvastatine, tous
substrats du CYP3A4, avec le répaglinide, n’a pas affecté de façon significative les paramètres
pharmacocinétiques du répaglinide.
Le répaglinide n’a aucun effet clinique significatif sur les propriétés pharmacocinétiques à l’état
d’équilibre de la digoxine, de la théophylline ou de la warfarine administrées à des volontaires sains.
Ainsi, aucun ajustement de la posologie de ces substances n’est nécessaire en cas d’administration
concomitante de répaglinide.
Les substances suivantes peuvent réduire l’effet hypoglycémiant du répaglinide :
Contraceptifs oraux, rifampicine, barbituriques, carbamazépine, thiazidiques, corticostéroïdes,
danazol, hormones thyroïdiennes et sympathomimétiques.
En cas d’administration ou de suppression de ces médicaments chez un patient prenant du répaglinide,
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le patient devra être surveillé avec soin afin de détecter toute modification du contrôle glycémique.
Lorsque le répaglinide est administré avec d’autres médicaments excrétés principalement par voie
biliaire, comme le répaglinide, une interaction potentielle peut être envisagée.
Population pédiatrique
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée chez les enfants et les adolescents.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’y a aucune étude sur l’utilisation de répaglinide chez la femme enceinte. Le répaglinide doit être
évité pendant la grossesse.
Allaitement
Il n’y a aucune étude sur l’utilisation de répaglinide durant l’allaitement. Le répaglinide ne doit pas
être utilisé pendant l’allaitement.
Fertilité
Les données issues des études effectuées chez l’animal évaluant les effets sur le développement
embryo-fœtal et la descendance ainsi que l’excrétion dans le lait sont décrites à la rubrique 5.3.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
NovoNorm n’a aucun effet direct sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines,
mais peut entraîner des hypoglycémies.
Les patients doivent être informés des précautions à prendre afin d’éviter toute hypoglycémie pendant
la conduite de véhicules. Ceci est particulièrement important chez les patients peu ou mal familiarisés
avec les signes précurseurs d’hypoglycémie ou sujets à de fréquents épisodes hypoglycémiques. Dans
de telles circonstances, l’aptitude à conduire des véhicules doit être réévaluée.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés sont les fluctuations de la glycémie, par
exemple les hypoglycémies. La survenue de tels effets dépend de facteurs individuels, tels que les
habitudes alimentaires, la posologie, l’exercice physique et le stress.
Liste tabulée des effets indésirables
L’expérience acquise avec le répaglinide et les autres antidiabétiques a mis en évidence les effets
indésirables suivants. La fréquence est définie comme suit : fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent
(≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne
peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système
immunitaire
Réactions allergiques*
Très rare
Troubles du métabolisme et de la
Hypoglycémie
Fréquent
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nutrition
Coma hypoglycémique et
perte de connaissance
hypoglycémique
Fréquence indéterminée
Affections oculaires
Anomalies de la réfraction*
Très rare
Affections cardiaques
Maladie cardiovasculaire
Rare
Affections gastro-intestinales
Douleur abdominale,
diarrhée
Fréquent
Vomissements,
constipation
Très rare
Nausées
Fréquence indéterminée
Affections hépatobiliaires
Fonction hépatique
anormale, augmentation
des enzymes hépatiques*
Très rare
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Hypersensibilité*
Fréquence indéterminée
* voir rubrique Description de certains effets indésirables ci-dessous
Description de certains effets indésirables
Réactions allergiques
Réactions d’hypersensibilité généralisées (par exemple réaction anaphylactique), ou réactions
immunologiques comme des vascularites.
Anomalies de la réfraction
Les fluctuations de la glycémie sont connues pour causer des troubles de la vision transitoires, au
début du traitement en particulier. Ces troubles n’ont été observés que dans quelques rares cas après
le début du traitement avec le répaglinide. Lors des essais cliniques, aucun de ces cas n’a jamais
imposé l’interruption du traitement par le répaglinide.
Fonction hépatique anormale, augmentation des enzymes hépatiques
Des cas isolés d’augmentation des enzymes hépatiques ont été observés durant le traitement avec le
répaglinide. La plupart de ces cas étaient modérés et transitoires et seuls quelques rares patients ont
dû cesser le traitement en raison d’une augmentation des enzymes hépatiques. Dans de très rares cas,
une dysfonction sévère hépatique a été rapportée.
Hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité cutanée, de type érythème, démangeaisons, éruptions et urticaire,
peuvent survenir. Rien ne permet de suspecter une allergénicité croisée aux sulfamides
hypoglycémiants, à cause de leur structure chimique différente.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Le répaglinide a été administré avec une augmentation hebdomadaire des doses de 4 à 20 mg quatre
fois par jour sur une période de 6 semaines. Aucun problème de sécurité ne s’est posé. Durant cette
étude l’hypoglycémie était prévenue par augmentation de l’apport calorique. Un surdosage relatif peut
donc se traduire par un effet hypoglycémiant exagéré avec apparition de symptômes d’hypoglycémie
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(vertiges, transpiration, tremblements, maux de tête, etc.). En cas de survenue de tels symptômes, des
mesures adaptées doivent être prises pour corriger l’hypoglycémie (prise de glucides par voie orale).
Les hypoglycémies plus sévères avec convulsions, perte de connaissance ou coma doivent être traitées
par administration intraveineuse de glucose.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète, autres médicaments réduisant
le glucose sanguin, excluant les insulines, code ATC : A10BX02
Mécanisme d’action
Le répaglinide est un sécrétagogue oral à action rapide. Le répaglinide abaisse fortement la glycémie
en stimulant la sécrétion d’insuline par le pancréas, un effet qui dépend du bon fonctionnement des
cellules β des îlots pancréatiques.
Le répaglinide ferme les canaux potassiques ATP-dépendants de la membrane des cellules β via une
protéine cible différente des autres sécrétagogues. Les cellules β sont ainsi dépolarisées, entraînant
l’ouverture des canaux calciques. L’entrée massive de calcium induit alors une sécrétion d’insuline
par les cellules β.
Effets pharmacodynamiques
Chez des patients diabétiques de type 2, la réponse insulinotrope à un repas est survenue 30 minutes
après la prise orale d’une dose de répaglinide. Ceci s’est traduit par un effet hypoglycémiant sur toute
la durée du repas. La forte concentration d’insuline n’a pas persisté au-delà de la stimulation liée au
repas. Les taux plasmatiques de répaglinide ont diminué rapidement et des faibles concentrations
plasmatiques de ce médicament ont été relevées 4 heures après l’administration chez les patients
diabétiques de type 2.
Efficacité et sécurité clinique
Une baisse de la glycémie dépendante de la dose a été mise en évidence chez les patients diabétiques
de type 2 ayant reçu des doses de répaglinide comprises entre 0,5 et 4 mg.
Les résultats des études cliniques ont montré que le répaglinide avait une efficacité optimale quand il
était administré avant chaque repas principal (administration préprandiale).
Les comprimés sont habituellement pris dans les 15 minutes précédant le repas mais le moment de la
prise peut varier entre immédiatement avant le repas et jusqu’à 30 minutes avant le repas.
Une étude épidémiologique a suggéré une augmentation du risque de syndrome coronarien aigu chez
les patients traités par répaglinide par rapport aux patients traités par sulfamides (voir rubriques 4.4 et
4.8).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le répaglinide est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal si bien que sa concentration
plasmatique augmente rapidement. La concentration plasmatique maximale est atteinte dans l’heure
qui suit l’administration. Après avoir atteint ce maximum, la concentration plasmatique diminue
rapidement.
La pharmacocinétique du répaglinide se caractérise par une biodisponibilité absolue moyenne de
63 % (CV 11 %).
10
Aucune différence significative de la pharmacocinétique du répaglinide n’a été mise en évidence
quand le répaglinide était administré 0, 15 ou 30 minutes avant un repas ou chez des sujets à jeun.
Dans les essais cliniques, une importante variabilité interindividuelle (60 %) de la concentration
plasmatique du répaglinide a été observée. La variabilité intraindividuelle est faible à modérée (35 %)
et comme la posologie du répaglinide doit être adaptée en fonction de la réponse clinique, l’efficacité
n’est pas affectée par la variabilité interindividuelle.
Distribution
La pharmacocinétique du répaglinide est caractérisée par un faible volume de distribution de 30 litres
(en accord avec la distribution dans les liquides intracellulaires). Chez l’homme, le répaglinide se lie
fortement aux protéines plasmatiques (plus de 98 %).
Élimination
Le répaglinide est éliminé en 4 à 6 heures du sang. La demi-vie d’élimination plasmatique est de
1 heure environ.
Le répaglinide est presque totalement métabolisé et aucun des métabolites ne présente d’effet
hypoglycémiant cliniquement significatif.
Les métabolites du répaglinide sont principalement excrétés par la bile. Une fraction très réduite
(moins de 8 %) de la dose administrée apparaît dans les urines, principalement sous forme de
métabolites. Moins de 1 % du répaglinide est retrouvé dans les fèces.
Groupes de patients particuliers
Le degré d’exposition au répaglinide est augmenté chez les patients présentant une insuffisance
hépatique et chez les patients diabétiques de type 2 âgés. L’aire sous la courbe (± DS) après une
exposition à une dose unique de 2 mg (4 mg chez les patients insuffisants hépatiques) était de
31,4 ng/ml x heure (28,3) chez les volontaires sains, 304,9 ng/ml x heure (228,0) chez les patients
insuffisants hépatiques et 117,9 ng/ml x heure (83,8) chez les patients âgés diabétiques de type 2.
Après un traitement de 5 jours par le répaglinide (2 mg x 3/jour) chez des patients présentant une
insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine : 20 – 39 ml/min), les résultats montrent une
augmentation significative de 2 fois de l’exposition (ASC) et de la demi-vie (t
1/2
) par rapport aux
patients présentant une fonction rénale normale.
Population pédiatrique
Aucune donnée n’est disponible.
5.3 Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité et de cancérogenèse n’ont pas révélé de risque
particulier pour l’homme.
Le répaglinide n’a pas montré d’effet tératogène lors des études effectuées chez l’animal. Une
embryotoxicité et un développement anormal des membres chez les fœtus et nouveaux-nés ont été
observés chez des rates exposées à de fortes doses à la fin de la gestation et durant la période
d’allaitement. Le répaglinide a été détecté dans le lait des animaux.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
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Cellulose microcristalline (E460)
Hydrogénophosphate de calcium anhydre
Amidon de maïs
Potassium polacrilin
Povidone (polyvidone)
Glycérol 85 %
Stéarate de magnésium
Méglumine
Poloxamère
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
5 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés sont conditionnés dans des plaquettes thermoformées (aluminium/aluminium)
contenant respectivement 30, 90, 120 ou 270 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Danemark
8. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/076/004-006, EU/1/98/076/023
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de la première autorisation : 17 août 1998
Date du dernier renouvellement : 23 juillet 2008
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
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Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
.
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
NovoNorm 1 mg, comprimés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 1 mg de répaglinide.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Les comprimés de répaglinide sont jaunes, ronds, bombés et gravés avec le logo de Novo Nordisk
(taureau Apis).
4. DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Le répaglinide est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 de l’adulte, lorsque l’hyperglycémie
ne peut plus être contrôlée de façon satisfaisante par le régime alimentaire, l’exercice physique et la
perte de poids. Le répaglinide est aussi indiqué en association avec la metformine chez les diabétiques
adultes de type 2 qui ne sont pas équilibrés de façon satisfaisante par la metformine seule.
Le traitement doit être débuté en complément du régime alimentaire et de l’exercice physique afin de
diminuer la glycémie en relation avec les repas.
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
Le répaglinide doit être administré avant les repas et sa posologie adaptée individuellement afin
d’optimiser le contrôle glycémique. En plus de l’autosurveillance de la glycémie et/ou de la
glycosurie par le patient, la glycémie du patient doit être contrôlée périodiquement par le médecin afin
de déterminer la dose minimale efficace pour le patient. Le taux d’hémoglobine glyquée est aussi un
indicateur de contrôle de la réponse du patient au traitement. Des contrôles périodiques sont
nécessaires afin de détecter un effet antidiabétique insuffisant à la dose maximale recommandée
(échec primaire) et pour détecter une réduction d’efficacité de la réponse hypoglycémiante après une
période initiale d’efficacité (échec secondaire).
L’administration à court terme de répaglinide pourra se révéler suffisante en cas de déséquilibre
glycémique transitoire chez les patients diabétiques de type 2 qui réagissent habituellement bien au
régime alimentaire.
Dose initiale
La posologie doit être déterminée par le médecin en fonction des besoins du patient.
La dose initiale recommandée est de 0,5 mg. On attendra une ou deux semaines avant de procéder à
l’adaptation éventuelle des doses (selon la réponse glycémique).
Pour les patients précédemment traités par un autre antidiabétique oral, la dose initiale recommandée
est de 1 mg.
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Dose d’entretien
La dose unitaire maximale recommandée est de 4 mg, à prendre aux principaux repas.
La dose journalière totale maximale ne doit pas excéder 16 mg.
Populations particulières
Patients âgés
Aucune étude clinique n’a été réalisée chez les patients de plus de 75 ans.
Insuffisance rénale
Le répaglinide n’est pas affecté en cas d’altération de la fonction rénale (voir rubrique 5.2).
Huit pour cent d’une dose de répaglinide est excrétée par les reins et la clairance plasmatique totale
du produit est diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Comme la sensibilité à
l’insuline est par ailleurs augmentée chez les patients diabétiques présentant une insuffisance rénale,
il est conseillé d’être prudent lors de l’adaptation des doses chez ces patients.
Insuffisance hépatique
Aucune étude clinique n’a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Patients débilités ou dénutris
Chez les patients débilités ou dénutris, la posologie initiale et d’entretien doit être minimale et
prudemment adaptée afin d’éviter les hypoglycémies.
Patients prenant d’autres antidiabétiques oraux
Les patients prenant d’autres antidiabétiques oraux peuvent être transférés directement au répaglinide.
Cependant, il n’existe aucun rapport de posologie précis entre le répaglinide et les autres
antidiabétiques oraux. La dose initiale maximale recommandée chez les patients transférés au
répaglinide est de 1 mg, à prendre immédiatement avant les repas principaux.
Le répaglinide peut être prescrit en association avec la metformine lorsque celle-ci, administrée seule,
ne suffit pas à assurer une régulation correcte de la glycémie. Dans ce cas, la dose de metformine doit
être maintenue et le répaglinide doit être administré simultanément. La dose initiale de répaglinide est
de 0,5 mg, à prendre avant les principaux repas. L’adaptation des doses dépend de la réponse
glycémique, comme pour la monothérapie.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du répaglinide chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été
établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Le répaglinide doit être pris avant les principaux repas (administration préprandiale).
Les comprimés sont habituellement pris dans les 15 minutes précédant le repas mais le moment de la
prise peut varier entre immédiatement avant le repas et jusqu’à 30 minutes avant le repas (c’est-à-dire
une administration préprandiale aux 2, 3 ou 4 repas par jour). Les patients qui sautent un repas (ou qui
prennent un repas supplémentaire) doivent être informés de supprimer (ou ajouter) une dose
correspondant à ce repas.
En cas d’utilisation concomitante avec d’autres principes actifs, se référer aux rubriques 4.4 et 4.5
pour adapter la posologie.
4.3 Contre-indications
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• Hypersensibilité au répaglinide ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Diabète de type 1, peptide C négatif.
• Acidocétose diabétique, avec ou sans coma.
• Insuffisance hépatique sévère.
• Utilisation concomitante de gemfibrozil (voir rubrique 4.5).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Généralités
Le répaglinide est réservé aux cas où l’hyperglycémie et les symptômes de diabète persistent malgré
un régime alimentaire adéquat, de l’exercice physique et une perte de poids.
Lorsqu’un patient stabilisé par un antidiabétique oral quelconque subit un stress de type fièvre,
traumatisme, infection ou intervention chirurgicale, une perte du contrôle glycémique peut survenir.
Durant ces périodes, il pourra être nécessaire d’interrompre la prise de répaglinide et d’administrer
temporairement de l’insuline.
Hypoglycémie
Le répaglinide peut, comme les autres insulino-sécrétagogues, induire une hypoglycémie.
Association avec d’autres insulino-sécrétagogues
L’effet hypoglycémiant des antidiabétiques oraux finit par s’atténuer avec le temps chez de nombreux
patients. Ceci peut être dû à une aggravation du diabète ou à une diminution de la réponse au
médicament. Ce phénomène est appelé échec secondaire, pour le distinguer de l’échec primaire au
cours duquel le médicament est inefficace dès sa première utilisation chez un patient donné. Avant de
classer un patient en échec secondaire, on évaluera les possibilités d’ajustement de la dose et on
contrôlera le suivi du régime alimentaire et de l’exercice physique.
Le répaglinide agit par l’intermédiaire d’un site de fixation spécifique avec une courte durée d’action
sur les cellules β. L’utilisation du répaglinide en cas d’échec secondaire d’un autre insulino-
sécrétagogue n’a pas été évaluée dans les essais cliniques.
Il n’a été réalisé aucun essai évaluant l’association avec d’autres insulino-sécrétagogues.
Association avec l’insuline Neutral Protamine Hagedorn (NPH) ou avec les thiazolidinediones
Des essais en association avec l’insuline NPH ou les thiazolidinediones ont été réalisés. Cependant, le
rapport bénéfice risque reste à établir en comparaison avec d’autres associations thérapeutiques.
Association avec la metformine
Le traitement associé avec la metformine augmente le risque d’hypoglycémie.
Syndrome coronarien aigu
L’utilisation du répaglinide peut être associée à une augmentation de l’incidence du syndrome
coronarien aigu (par exemple l’infarctus du myocarde), voir rubriques 4.8 et 5.1.
Utilisation concomitante d’autres substances
Le répaglinide doit être utilisé avec précaution ou évité chez des patients prenant des médicaments
ayant une action sur le métabolisme du répaglinide (voir rubrique 4.5). Si une utilisation concomitante
est nécessaire, un suivi glycémique et médical attentif doit être réalisé.
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4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Un certain nombre de médicaments est connu pour interagir avec le métabolisme du répaglinide. Les
interactions possibles doivent donc toujours être prises en compte par le médecin :
Les données in vitro montrent que le répaglinide est essentiellement métabolisé par le CYP2C8, mais
également par le CYP3A4. Les données cliniques chez des volontaires sains confirment le fait que le
CYP2C8 est la principale enzyme impliquée dans le métabolisme du répaglinide, le CYP3A4 jouant
un rôle mineur. La contribution relative du CYP3A4 peut néanmoins augmenter si le CYP2C8 est
inhibé. Par conséquent, le métabolisme, et donc la clairance du répaglinide, peuvent être modifiés par
les substances inductrices ou inhibitrices des cytochromes P450. Un suivi particulier devra être
entrepris lorsque des inhibiteurs du CYP2C8 et du 3A4 sont administrés simultanément avec le
répaglinide.
Les données in vitro montrent que le répaglinide semble être un substrat permettant sa capture active
par le foie (via une protéine de transport des anions organiques dénommée OATP1B1). Les
substances qui inhibent la protéine de transport OATP1B1 peuvent également augmenter les
concentrations plasmatiques du répaglinide, comme cela a été démontré avec la ciclosporine (voir ci-
dessous).
Les substances suivantes peuvent accentuer et/ou prolonger l’effet hypoglycémiant du répaglinide :
gemfibrozil, clarithromycine, itraconazole, kétoconazole, triméthoprime, ciclosporine, déférasirox,
clopidogrel, autres antidiabétiques, inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), bêtabloquants non
sélectifs, inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), salicylés, anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS), octréotide, alcool et stéroïdes anabolisants.
Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de gemfibrozil (600 mg deux fois par jour),
un inhibiteur du CYP2C8, et de répaglinide (dose unique de 0,25 mg) a multiplié l’aire sous la courbe
du répaglinide (ASC) par 8,1 et la C
max
du répaglinide par 2,4. Sa demi-vie a été prolongée de
1,3 heures à 3,7 heures, ce qui pourrait augmenter et prolonger l’effet hypoglycémiant du répaglinide,
et la concentration plasmatique du répaglinide à 7 heures a, quant à elle, été multipliée par 28,6 par le
gemfibrozil. L'utilisation concomitante de gemfibrozil et de répaglinide est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
L’administration concomitante de triméthoprime (160 mg deux fois par jour), un inhibiteur modéré du
CYP2C8, et de répaglinide (dose unique de 0,25 mg) a entraîné une augmentation de l’ASC, de la
C
max
et du t
1/2
du répaglinide (respectivement de 1,6 fois, 1,4 fois et 1,2 fois) sans effets
statistiquement significatifs sur la glycémie. Cette absence d’effet pharmacodynamique a été observée
avec une dose sub-thérapeutique de répaglinide. Comme le profil de sécurité de cette association n’a
pas été étudié pour des doses supérieures à 0,25 mg de répaglinide et 320 mg de triméthoprime,
l’utilisation concomitante de triméthoprime et de répaglinide doit être évitée. Si une utilisation
concomitante est nécessaire, un suivi glycémique et médical attentif doit être réalisé (voir rubrique
4.4).
La rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4 mais également du CYP2C8, agit à la fois comme
inducteur et comme inhibiteur du métabolisme du répaglinide. Un pré-traitement de sept jours par la
rifampicine (600 mg), suivi par l’administration concomitante de répaglinide (dose unique de 4 mg)
au septième jour a réduit l’ASC de 50 % (résultat de l’action inductrice et inhibitrice combinée).
Lorsque le répaglinide a été administré 24 heures après la dernière dose de rifampicine, une réduction
de 80 % de l’ASC du répaglinide a été observée (action inductrice seule). L’administration
concomitante de rifampicine et de répaglinide peut par conséquent nécessiter un ajustement de la dose
du répaglinide qui doit être basé sur le suivi attentif de la glycémie, non seulement lors de l’initiation
du traitement par la rifampicine (forte action inhibitrice), mais également au cours du traitement
(action inductrice et inhibitrice combinée) et à l’arrêt du traitement (action inductrice seule), et ce,
jusqu’à deux semaines environ après l’arrêt de la rifampicine, lorsque l’action inductrice de la
rifampicine a disparu. Il n’est pas exclu que d’autres inducteurs comme par exemple la phénytoïne, la
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carbamazépine, le phénobarbital, le millepertuis, puissent présenter un effet similaire.
L’effet du kétoconazole, un représentant type des inhibiteurs compétitifs puissants du CYP3A4, sur la
pharmacocinétique du répaglinide a été étudié chez des sujets sains. L’administration concomitante de
200 mg de kétoconazole et de répaglinide (dose unique de 4 mg) a multiplié par 1,2 l’ASC et la C
max
du répaglinide, le profil glycémique variant de moins de 8 %. L'administration concomitante de
100 mg d'itraconazole, un inhibiteur du CYP3A4, chez des volontaires sains a également multiplié
l’ASC par 1,4. Aucun effet significatif sur la glycémie n'a été observé chez des volontaires sains. Lors
d’une étude d’interaction chez des volontaires sains, l’administration concomitante de 250 mg de
clarithromycine, un puissant inhibiteur suicide du CYP3A4, a légèrement augmenté l’ASC du
répaglinide de 1,4 fois et sa C
max
de 1,7 fois et l’ASC incrémentielle moyenne de l’insuline sérique a
été multipliée par 1,5 et sa concentration maximale par 1,6. Le mécanisme exact de cette interaction
n’est pas clair.
Dans une étude menée chez des volontaires sains, l’administration concomitante de répaglinide (dose
unique de 0,25 mg) et de ciclosporine (dose répétée de 100 mg) a multiplié par 2,5 fois l’ASC du
répaglinide et par 1,8 fois la C
max
du répaglinide. Bien que cette interaction n’ait pas été établie pour
des doses supérieures à 0,25 mg de répaglinide, l’utilisation concomitante de ciclosporine et de
répaglinide doit être évitée. Si une utilisation concomitante est nécessaire, un suivi glycémique et
médical attentif doit être réalisé (voir rubrique 4.4).
Lors d’une étude d’interaction menée chez des volontaires sains, l’administration concomitante de
déférasirox (30 mg/kg/jour, pendant 4 jours), un inhibiteur modéré du CYP2C8 et du CYP3A4, et de
répaglinide (dose unique de 0,5 mg) a conduit à une augmentation de 2,3 fois (90 % IC [2,03-2,63])
de l’exposition systémique au répaglinide (ASC) par rapport au contrôle, de 1,6 fois (90 % IC [1,42-
1,84]) la C
max
du répaglinide et à une faible diminution significative des valeurs de la glycémie. Dans
la mesure où cette interaction n’a pas été établie pour des doses supérieures à 0,5 mg de répaglinide,
l’utilisation concomitante de déférasirox et de répaglinide doit être évitée. Si une utilisation
concomitante est nécessaire, un suivi glycémique et médical attentifs doivent être réalisés (voir
rubrique 4.4).
Dans une étude d’interaction menée chez des volontaires sains, l’administration concomitante de
clopidogrel (dose de charge de 300 mg), un inhibiteur du CYP2C8, a augmenté l’exposition du
répaglinide (ASC0–∞) de 5,1 fois et une adminstration continue (dose journalière de 75 mg) a
augmenté l’exposition du répaglinide (ASC0-∞) de 3,9 fois. Une faible diminution significative des
valeurs glycémiques a été observée. Comme le profil de sécurité du traitement concomitant n’a pas été
étudié chez ces patients, l’utilisation concomitante du clopidogrel et du répaglinide doit être évitée. Si
une utilisation concomitante est nécessaire, un suivi glycémique et médical attentif doit être réalisé
(voir rubrique 4.4).
Les β-bloquants peuvent masquer les symptômes d’hypoglycémie.
L’administration concomitante de cimétidine, de nifédipine, d’estrogènes ou de simvastatine, tous
substrats du CYP3A4, avec le répaglinide, n’a pas affecté de façon significative les paramètres
pharmacocinétiques du répaglinide.
Le répaglinide n’a aucun effet clinique significatif sur les propriétés pharmacocinétiques à l’état
d’équilibre de la digoxine, de la théophylline ou de la warfarine administrées à des volontaires sains.
Ainsi, aucun ajustement de la posologie de ces substances n’est nécessaire en cas d’administration
concomitante de répaglinide.
Les substances suivantes peuvent réduire l’effet hypoglycémiant du répaglinide :
Contraceptifs oraux, rifampicine, barbituriques, carbamazépine, thiazidiques, corticostéroïdes,
danazol, hormones thyroïdiennes et sympathomimétiques.
En cas d’administration ou de suppression de ces médicaments chez un patient prenant du répaglinide,
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le patient devra être surveillé avec soin afin de détecter toute modification du contrôle glycémique.
Lorsque le répaglinide est administré avec d’autres médicaments excrétés principalement par voie
biliaire, comme le répaglinide, une interaction potentielle peut être envisagée.
Population pédiatrique
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée chez les enfants et les adolescents.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’y a aucune étude sur l’utilisation de répaglinide chez la femme enceinte. Le répaglinide doit être
évité pendant la grossesse.
Allaitement
Il n’y a aucune étude sur l’utilisation de répaglinide durant l’allaitement. Le répaglinide ne doit pas
être utilisé pendant l’allaitement.
Fertilité
Les données issues des études effectuées chez l’animal évaluant les effets sur le développement
embryo-fœtal et la descendance ainsi que l’excrétion dans le lait sont décrites à la rubrique 5.3.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
NovoNorm n’a aucun effet direct sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines,
mais peut entraîner des hypoglycémies.
Les patients doivent être informés des précautions à prendre afin d’éviter toute hypoglycémie pendant
la conduite de véhicules. Ceci est particulièrement important chez les patients peu ou mal familiarisés
avec les signes précurseurs d’hypoglycémie ou sujets à de fréquents épisodes hypoglycémiques. Dans
de telles circonstances, l’aptitude à conduire des véhicules doit être réévaluée.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés sont les fluctuations de la glycémie, par
exemple les hypoglycémies. La survenue de tels effets dépend de facteurs individuels, tels que les
habitudes alimentaires, la posologie, l’exercice physique et le stress.
Liste tabulée des effets indésirables
L’expérience acquise avec le répaglinide et les autres antidiabétiques a mis en évidence les effets
indésirables suivants. La fréquence est définie comme suit : fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent
(≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne
peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système
immunitaire
Réactions allergiques*
Très rare
Troubles du métabolisme et de la
Hypoglycémie
Fréquent
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nutrition
Coma hypoglycémique et
perte de connaissance
hypoglycémique
Fréquence indéterminée
Affections oculaires
Anomalies de la réfraction*
Très rare
Affections cardiaques
Maladie cardiovasculaire
Rare
Affections gastro-intestinales
Douleur abdominale,
diarrhée
Fréquent
Vomissements,
constipation
Très rare
Nausées
Fréquence indéterminée
Affections hépatobiliaires
Fonction hépatique
anormale, augmentation
des enzymes hépatiques*
Très rare
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Hypersensibilité*
Fréquence indéterminée
* voir rubrique Description de certains effets indésirables ci-dessous
Description de certains effets indésirables
Réactions allergiques
Réactions d’hypersensibilité généralisées (par exemple réaction anaphylactique), ou réactions
immunologiques comme des vascularites.
Anomalies de la réfraction
Les fluctuations de la glycémie sont connues pour causer des troubles de la vision transitoires, au
début du traitement en particulier. Ces troubles n’ont été observés que dans quelques rares cas après
le début du traitement avec le répaglinide. Lors des essais cliniques, aucun de ces cas n’a jamais
imposé l’interruption du traitement par le répaglinide.
Fonction hépatique anormale, augmentation des enzymes hépatiques
Des cas isolés d’augmentation des enzymes hépatiques ont été observés durant le traitement avec le
répaglinide. La plupart de ces cas étaient modérés et transitoires et seuls quelques rares patients ont
dû cesser le traitement en raison d’une augmentation des enzymes hépatiques. Dans de très rares cas,
une dysfonction sévère hépatique a été rapportée.
Hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité cutanée, de type érythème, démangeaisons, éruptions et urticaire,
peuvent survenir. Rien ne permet de suspecter une allergénicité croisée aux sulfamides
hypoglycémiants, à cause de leur structure chimique différente.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Le répaglinide a été administré avec une augmentation hebdomadaire des doses de 4 à 20 mg quatre
fois par jour sur une période de 6 semaines. Aucun problème de sécurité ne s’est posé. Durant cette
étude l’hypoglycémie était prévenue par augmentation de l’apport calorique. Un surdosage relatif peut
donc se traduire par un effet hypoglycémiant exagéré avec apparition de symptômes d’hypoglycémie
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(vertiges, transpiration, tremblements, maux de tête, etc.). En cas de survenue de tels symptômes, des
mesures adaptées doivent être prises pour corriger l’hypoglycémie (prise de glucides par voie orale).
Les hypoglycémies plus sévères avec convulsions, perte de connaissance ou coma doivent être traitées
par administration intraveineuse de glucose.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète, autres médicaments réduisant
le glucose sanguin, excluant les insulines, code ATC : A10BX02
Mécanisme d’action
Le répaglinide est un sécrétagogue oral à action rapide. Le répaglinide abaisse fortement la glycémie
en stimulant la sécrétion d’insuline par le pancréas, un effet qui dépend du bon fonctionnement des
cellules β des îlots pancréatiques.
Le répaglinide ferme les canaux potassiques ATP-dépendants de la membrane des cellules β via une
protéine cible différente des autres sécrétagogues. Les cellules β sont ainsi dépolarisées, entraînant
l’ouverture des canaux calciques. L’entrée massive de calcium induit alors une sécrétion d’insuline
par les cellules β.
Effets pharmacodynamiques
Chez des patients diabétiques de type 2, la réponse insulinotrope à un repas est survenue 30 minutes
après la prise orale d’une dose de répaglinide. Ceci s’est traduit par un effet hypoglycémiant sur toute
la durée du repas. La forte concentration d’insuline n’a pas persisté au-delà de la stimulation liée au
repas. Les taux plasmatiques de répaglinide ont diminué rapidement et des faibles concentrations
plasmatiques de ce médicament ont été relevées 4 heures après l’administration chez les patients
diabétiques de type 2.
Efficacité et sécurité clinique
Une baisse de la glycémie dépendante de la dose a été mise en évidence chez les patients diabétiques
de type 2 ayant reçu des doses de répaglinide comprises entre 0,5 et 4 mg.
Les résultats des études cliniques ont montré que le répaglinide avait une efficacité optimale quand il
était administré avant chaque repas principal (administration préprandiale).
Les comprimés sont habituellement pris dans les 15 minutes précédant le repas mais le moment de la
prise peut varier entre immédiatement avant le repas et jusqu’à 30 minutes avant le repas.
Une étude épidémiologique a suggéré une augmentation du risque de syndrome coronarien aigu chez
les patients traités par répaglinide par rapport aux patients traités par sulfamides (voir rubriques 4.4 et
4.8).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le répaglinide est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal si bien que sa concentration
plasmatique augmente rapidement. La concentration plasmatique maximale est atteinte dans l’heure
qui suit l’administration. Après avoir atteint ce maximum, la concentration plasmatique diminue
rapidement.
La pharmacocinétique du répaglinide se caractérise par une biodisponibilité absolue moyenne de
63 % (CV 11 %).
21
Aucune différence significative de la pharmacocinétique du répaglinide n’a été mise en évidence
quand le répaglinide était administré 0, 15 ou 30 minutes avant un repas ou chez des sujets à jeun.
Dans les essais cliniques, une importante variabilité interindividuelle (60 %) de la concentration
plasmatique du répaglinide a été observée. La variabilité intraindividuelle est faible à modérée (35 %)
et comme la posologie du répaglinide doit être adaptée en fonction de la réponse clinique, l’efficacité
n’est pas affectée par la variabilité interindividuelle.
Distribution
La pharmacocinétique du répaglinide est caractérisée par un faible volume de distribution de 30 litres
(en accord avec la distribution dans les liquides intracellulaires). Chez l’homme, le répaglinide se lie
fortement aux protéines plasmatiques (plus de 98 %).
Élimination
Le répaglinide est éliminé en 4 à 6 heures du sang. La demi-vie d’élimination plasmatique est de 1
heure environ.
Le répaglinide est presque totalement métabolisé et aucun des métabolites ne présente d’effet
hypoglycémiant cliniquement significatif.
Les métabolites du répaglinide sont principalement excrétés par la bile. Une fraction très réduite
(moins de 8 %) de la dose administrée apparaît dans les urines, principalement sous forme de
métabolites. Moins de 1 % du répaglinide est retrouvé dans les fèces.
Groupes de patients particuliers
Le degré d’exposition au répaglinide est augmenté chez les patients présentant une insuffisance
hépatique et chez les patients diabétiques de type 2 âgés. L’aire sous la courbe (± DS) après une
exposition à une dose unique de 2 mg (4 mg chez les patients insuffisants hépatiques) était de
31,4 ng/ml x heure (28,3) chez les volontaires sains, 304,9 ng/ml x heure (228,0) chez les patients
insuffisants hépatiques et 117,9 ng/ml x heure (83,8) chez les patients âgés diabétiques de type 2.
Après un traitement de 5 jours par le répaglinide (2 mg x 3/jour) chez des patients présentant une
insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine : 20 – 39 ml/min), les résultats montrent une
augmentation significative de 2 fois de l’exposition (ASC) et de la demi-vie (t
1/2
) par rapport aux
patients présentant une fonction rénale normale.
Population pédiatrique
Aucune donnée n’est disponible.
5.3 Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité et de cancérogenèse n’ont pas révélé de risque
particulier pour l’homme.
Le répaglinide n’a pas montré d’effet tératogène lors des études effectuées chez l’animal. Une
embryotoxicité et un développement anormal des membres chez les fœtus et nouveaux-nés ont été
observés chez des rates exposées à de fortes doses à la fin de la gestation et durant la période
d’allaitement. Le répaglinide a été détecté dans le lait des animaux.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
22
6.1 Liste des excipients
Cellulose microcristalline (E460)
Hydrogénophosphate de calcium anhydre
Amidon de maïs
Potassium polacrilin
Povidone (polyvidone)
Glycérol 85 %
Stéarate de magnésium
Méglumine
Poloxamère
Oxyde de fer jaune (E172)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
5 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés sont conditionnés dans des plaquettes thermoformées (aluminium/aluminium)
contenant respectivement 30, 90, 120 ou 270 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Danemark
8. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/076/011-013, EU/1/98/076/024
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de la première autorisation : 17 août 1998
Date du dernier renouvellement : 23 juillet 2008
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10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
.
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
NovoNorm 2 mg, comprimés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 2 mg de répaglinide.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé.
Les comprimés de répaglinide sont couleur pêche, ronds, bombés et gravés avec le logo de Novo
Nordisk (taureau Apis).
4. DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Le répaglinide est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 de l’adulte, lorsque l’hyperglycémie
ne peut plus être contrôlée de façon satisfaisante par le régime alimentaire, l’exercice physique et la
perte de poids. Le répaglinide est aussi indiqué en association avec la metformine chez les diabétiques
adultes de type 2 qui ne sont pas équilibrés de façon satisfaisante par la metformine seule.
Le traitement doit être débuté en complément du régime alimentaire et de l’exercice physique afin de
diminuer la glycémie en relation avec les repas.
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
Le répaglinide doit être administré avant les repas et sa posologie adaptée individuellement afin
d’optimiser le contrôle glycémique. En plus de l’autosurveillance de la glycémie et/ou de la
glycosurie par le patient, la glycémie du patient doit être contrôlée périodiquement par le médecin afin
de déterminer la dose minimale efficace pour le patient. Le taux d’hémoglobine glyquée est aussi un
indicateur de contrôle de la réponse du patient au traitement. Des contrôles périodiques sont
nécessaires afin de détecter un effet antidiabétique insuffisant à la dose maximale recommandée
(échec primaire) et pour détecter une réduction d’efficacité de la réponse hypoglycémiante après une
période initiale d’efficacité (échec secondaire).
L’administration à court terme de répaglinide pourra se révéler suffisante en cas de déséquilibre
glycémique transitoire chez les patients diabétiques de type 2 qui réagissent habituellement bien au
régime alimentaire.
Dose initiale
La posologie doit être déterminée par le médecin en fonction des besoins du patient.
La dose initiale recommandée est de 0,5 mg. On attendra une ou deux semaines avant de procéder à
l’adaptation éventuelle des doses (selon la réponse glycémique).
Pour les patients précédemment traités par un autre antidiabétique oral, la dose initiale recommandée
est de 1 mg.
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Dose d’entretien
La dose unitaire maximale recommandée est de 4 mg, à prendre aux principaux repas.
La dose journalière totale maximale ne doit pas excéder 16 mg.
Populations particulières
Patients âgés
Aucune étude clinique n’a été réalisée chez les patients de plus de 75 ans.
Insuffisance rénale
Le répaglinide n’est pas affecté en cas d’altération de la fonction rénale (voir rubrique 5.2).
Huit pour cent d’une dose de répaglinide est excrétée par les reins et la clairance plasmatique totale
du produit est diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Comme la sensibilité à
l’insuline est par ailleurs augmentée chez les patients diabétiques présentant une insuffisance rénale,
il est conseillé d’être prudent lors de l’adaptation des doses chez ces patients.
Insuffisance hépatique
Aucune étude clinique n’a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Patients débilités ou dénutris
Chez les patients débilités ou dénutris, la posologie initiale et d’entretien doit être minimale et
prudemment adaptée afin d’éviter les hypoglycémies.
Patients prenant d’autres antidiabétiques oraux
Les patients prenant d’autres antidiabétiques oraux peuvent être transférés directement au répaglinide.
Cependant, il n’existe aucun rapport de posologie précis entre le répaglinide et les autres
antidiabétiques oraux. La dose initiale maximale recommandée chez les patients transférés au
répaglinide est de 1 mg, à prendre immédiatement avant les repas principaux.
Le répaglinide peut être prescrit en association avec la metformine lorsque celle-ci, administrée seule,
ne suffit pas à assurer une régulation correcte de la glycémie. Dans ce cas, la dose de metformine doit
être maintenue et le répaglinide doit être administré simultanément. La dose initiale de répaglinide est
de 0,5 mg, à prendre avant les principaux repas. L’adaptation des doses dépend de la réponse
glycémique, comme pour la monothérapie.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du répaglinide chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été
établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Le répaglinide doit être pris avant les principaux repas (administration préprandiale).
Les comprimés sont habituellement pris dans les 15 minutes précédant le repas mais le moment de la
prise peut varier entre immédiatement avant le repas et jusqu’à 30 minutes avant le repas (c’est-à-dire
une administration préprandiale aux 2, 3 ou 4 repas par jour). Les patients qui sautent un repas (ou qui
prennent un repas supplémentaire) doivent être informés de supprimer (ou ajouter) une dose
correspondant à ce repas.
En cas d’utilisation concomitante avec d’autres principes actifs, se référer aux rubriques 4.4 et 4.5
pour adapter la posologie.
4.3 Contre-indications
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• Hypersensibilité au répaglinide ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Diabète de type 1, peptide C négatif.
• Acidocétose diabétique, avec ou sans coma.
• Insuffisance hépatique sévère.
• Utilisation concomitante de gemfibrozil (voir rubrique 4.5).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Généralités
Le répaglinide est réservé aux cas où l’hyperglycémie et les symptômes de diabète persistent malgré
un régime alimentaire adéquat, de l’exercice physique et une perte de poids.
Lorsqu’un patient stabilisé par un antidiabétique oral quelconque subit un stress de type fièvre,
traumatisme, infection ou intervention chirurgicale, une perte du contrôle glycémique peut survenir.
Durant ces périodes, il pourra être nécessaire d’interrompre la prise de répaglinide et d’administrer
temporairement de l’insuline.
Hypoglycémie
Le répaglinide peut, comme les autres insulino-sécrétagogues, induire une hypoglycémie.
Association avec d’autres insulino-sécrétagogues
L’effet hypoglycémiant des antidiabétiques oraux finit par s’atténuer avec le temps chez de nombreux
patients. Ceci peut être dû à une aggravation du diabète ou à une diminution de la réponse au
médicament. Ce phénomène est appelé échec secondaire, pour le distinguer de l’échec primaire au
cours duquel le médicament est inefficace dès sa première utilisation chez un patient donné. Avant de
classer un patient en échec secondaire, on évaluera les possibilités d’ajustement de la dose et on
contrôlera le suivi du régime alimentaire et de l’exercice physique.
Le répaglinide agit par l’intermédiaire d’un site de fixation spécifique avec une courte durée d’action
sur les cellules β. L’utilisation du répaglinide en cas d’échec secondaire d’un autre insulino-
sécrétagogue n’a pas été évaluée dans les essais cliniques.
Il n’a été réalisé aucun essai évaluant l’association avec d’autres insulino-sécrétagogues.
Association avec l’insuline Neutral Protamine Hagedorn (NPH) ou avec les thiazolidinediones
Des essais en association avec l’insuline NPH ou les thiazolidinediones ont été réalisés. Cependant, le
rapport bénéfice risque reste à établir en comparaison avec d’autres associations thérapeutiques.
Association avec la metformine
Le traitement associé avec la metformine augmente le risque d’hypoglycémie.
Syndrome coronarien aigu
L’utilisation du répaglinide peut être associée à une augmentation de l’incidence du syndrome
coronarien aigu (par exemple l’infarctus du myocarde), voir rubriques 4.8 et 5.1.
Utilisation concomitante d’autres substances
Le répaglinide doit être utilisé avec précaution ou évité chez des patients prenant des médicaments
ayant une action sur le métabolisme du répaglinide (voir rubrique 4.5). Si une utilisation concomitante
est nécessaire, un suivi glycémique et médical attentif doit être réalisé.
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4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction
Un certain nombre de médicaments est connu pour interagir avec le métabolisme du répaglinide. Les
interactions possibles doivent donc toujours être prises en compte par le médecin :
Les données in vitro montrent que le répaglinide est essentiellement métabolisé par le CYP2C8, mais
également par le CYP3A4. Les données cliniques chez des volontaires sains confirment le fait que le
CYP2C8 est la principale enzyme impliquée dans le métabolisme du répaglinide, le CYP3A4 jouant
un rôle mineur. La contribution relative du CYP3A4 peut néanmoins augmenter si le CYP2C8 est
inhibé. Par conséquent, le métabolisme, et donc la clairance du répaglinide, peuvent être modifiés par
les substances inductrices ou inhibitrices des cytochromes P450. Un suivi particulier devra être
entrepris lorsque des inhibiteurs du CYP2C8 et du 3A4 sont administrés simultanément avec le
répaglinide.
Les données in vitro montrent que le répaglinide semble être un substrat permettant sa capture active
par le foie (via une protéine de transport des anions organiques dénommée OATP1B1). Les
substances qui inhibent la protéine de transport OATP1B1 peuvent également augmenter les
concentrations plasmatiques du répaglinide, comme cela a été démontré avec la ciclosporine (voir ci-
dessous).
Les substances suivantes peuvent accentuer et/ou prolonger l’effet hypoglycémiant du répaglinide :
gemfibrozil, clarithromycine, itraconazole, kétoconazole, triméthoprime, ciclosporine, déférasirox,
clopidogrel, autres antidiabétiques, inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), bêtabloquants non
sélectifs, inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), salicylés, anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS), octréotide, alcool et stéroïdes anabolisants.
Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de gemfibrozil (600 mg deux fois par jour),
un inhibiteur du CYP2C8, et de répaglinide (dose unique de 0,25 mg) a multiplié l’aire sous la courbe
du répaglinide (ASC) par 8,1 et la C
max
du répaglinide par 2,4. Sa demi-vie a été prolongée de
1,3 heures à 3,7 heures, ce qui pourrait augmenter et prolonger l’effet hypoglycémiant du répaglinide,
et la concentration plasmatique du répaglinide à 7 heures a, quant à elle, été multipliée par 28,6 par le
gemfibrozil. L'utilisation concomitante de gemfibrozil et de répaglinide est contre-indiquée (voir
rubrique 4.3).
L’administration concomitante de triméthoprime (160 mg deux fois par jour), un inhibiteur modéré du
CYP2C8, et de répaglinide (dose unique de 0,25 mg) a entraîné une augmentation de l’ASC, de la
C
max
et du t
1/2
du répaglinide (respectivement de 1,6 fois, 1,4 fois et 1,2 fois) sans effets
statistiquement significatifs sur la glycémie. Cette absence d’effet pharmacodynamique a été observée
avec une dose sub-thérapeutique de répaglinide. Comme le profil de sécurité de cette association n’a
pas été étudié pour des doses supérieures à 0,25 mg de répaglinide et 320 mg de triméthoprime,
l’utilisation concomitante de triméthoprime et de répaglinide doit être évitée. Si une utilisation
concomitante est nécessaire, un suivi glycémique et médical attentif doit être réalisé (voir rubrique
4.4).
La rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4 mais également du CYP2C8, agit à la fois comme
inducteur et comme inhibiteur du métabolisme du répaglinide. Un pré-traitement de sept jours par la
rifampicine (600 mg), suivi par l’administration concomitante de répaglinide (dose unique de 4 mg)
au septième jour a réduit l’ASC de 50 % (résultat de l’action inductrice et inhibitrice combinée).
Lorsque le répaglinide a été administré 24 heures après la dernière dose de rifampicine, une réduction
de 80 % de l’ASC du répaglinide a été observée (action inductrice seule). L’administration
concomitante de rifampicine et de répaglinide peut par conséquent nécessiter un ajustement de la dose
du répaglinide qui doit être basé sur le suivi attentif de la glycémie, non seulement lors de l’initiation
du traitement par la rifampicine (forte action inhibitrice), mais également au cours du traitement
(action inductrice et inhibitrice combinée) et à l’arrêt du traitement (action inductrice seule), et ce,
jusqu’à deux semaines environ après l’arrêt de la rifampicine, lorsque l’action inductrice de la
rifampicine a disparu. Il n’est pas exclu que d’autres inducteurs comme par exemple la phénytoïne, la
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carbamazépine, le phénobarbital, le millepertuis, puissent présenter un effet similaire.
L’effet du kétoconazole, un représentant type des inhibiteurs compétitifs puissants du CYP3A4, sur la
pharmacocinétique du répaglinide a été étudié chez des sujets sains. L’administration concomitante de
200 mg de kétoconazole et de répaglinide (dose unique de 4 mg) a multiplié par 1,2 l’ASC et la C
max
du répaglinide, le profil glycémique variant de moins de 8 %. L'administration concomitante de
100 mg d'itraconazole, un inhibiteur du CYP3A4, chez des volontaires sains a également multiplié
l’ASC par 1,4. Aucun effet significatif sur la glycémie n'a été observé chez des volontaires sains. Lors
d’une étude d’interaction chez des volontaires sains, l’administration concomitante de 250 mg de
clarithromycine, un puissant inhibiteur suicide du CYP3A4, a légèrement augmenté l’ASC du
répaglinide de 1,4 fois et sa C
max
de 1,7 fois et l’ASC incrémentielle moyenne de l’insuline sérique a
été multipliée par 1,5 et sa concentration maximale par 1,6. Le mécanisme exact de cette interaction
n’est pas clair.
Dans une étude menée chez des volontaires sains, l’administration concomitante de répaglinide (dose
unique de 0,25 mg) et de ciclosporine (dose répétée de 100 mg) a multiplié par 2,5 fois l’ASC du
répaglinide et par 1,8 fois la C
max
du répaglinide. Bien que cette interaction n’ait pas été établie pour
des doses supérieures à 0,25 mg de répaglinide, l’utilisation concomitante de ciclosporine et de
répaglinide doit être évitée. Si une utilisation concomitante est nécessaire, un suivi glycémique et
médical attentif doit être réalisé (voir rubrique 4.4).
Lors d’une étude d’interaction menée chez des volontaires sains, l’administration concomitante de
déférasirox (30 mg/kg/jour, pendant 4 jours), un inhibiteur modéré du CYP2C8 et du CYP3A4, et de
répaglinide (dose unique de 0,5 mg) a conduit à une augmentation de 2,3 fois (90 % IC [2,03-2,63])
de l’exposition systémique au répaglinide (ASC) par rapport au contrôle, de 1,6 fois (90 % IC [1,42-
1,84]) la C
max
du répaglinide et à une faible diminution significative des valeurs de la glycémie. Dans
la mesure où cette interaction n’a pas été établie pour des doses supérieures à 0,5 mg de répaglinide,
l’utilisation concomitante de déférasirox et de répaglinide doit être évitée. Si une utilisation
concomitante est nécessaire, un suivi glycémique et médical attentifs doivent être réalisés (voir
rubrique 4.4).
Dans une étude d’interaction menée chez des volontaires sains, l’administration concomitante de
clopidogrel (dose de charge de 300 mg), un inhibiteur du CYP2C8, a augmenté l’exposition du
répaglinide (ASC0–∞) de 5,1 fois et une adminstration continue (dose journalière de 75 mg) a
augmenté l’exposition du répaglinide (ASC0-∞) de 3,9 fois. Une faible diminution significative des
valeurs glycémiques a été observée. Comme le profil de sécurité du traitement concomitant n’a pas été
étudié chez ces patients, l’utilisation concomitante du clopidogrel et du répaglinide doit être évitée. Si
une utilisation concomitante est nécessaire, un suivi glycémique et médical attentif doit être réalisé
(voir rubrique 4.4).
Les β-bloquants peuvent masquer les symptômes d’hypoglycémie.
L’administration concomitante de cimétidine, de nifédipine, d’estrogènes ou de simvastatine, tous
substrats du CYP3A4, avec le répaglinide, n’a pas affecté de façon significative les paramètres
pharmacocinétiques du répaglinide.
Le répaglinide n’a aucun effet clinique significatif sur les propriétés pharmacocinétiques à l’état
d’équilibre de la digoxine, de la théophylline ou de la warfarine administrées à des volontaires sains.
Ainsi, aucun ajustement de la posologie de ces substances n’est nécessaire en cas d’administration
concomitante de répaglinide.
Les substances suivantes peuvent réduire l’effet hypoglycémiant du répaglinide :
Contraceptifs oraux, rifampicine, barbituriques, carbamazépine, thiazidiques, corticostéroïdes,
danazol, hormones thyroïdiennes et sympathomimétiques.
En cas d’administration ou de suppression de ces médicaments chez un patient prenant du répaglinide,
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le patient devra être surveillé avec soin afin de détecter toute modification du contrôle glycémique.
Lorsque le répaglinide est administré avec d’autres médicaments excrétés principalement par voie
biliaire, comme le répaglinide, une interaction potentielle peut être envisagée.
Population pédiatrique
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée chez les enfants et les adolescents.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’y a aucune étude sur l’utilisation de répaglinide chez la femme enceinte. Le répaglinide doit être
évité pendant la grossesse.
Allaitement
Il n’y a aucune étude sur l’utilisation de répaglinide durant l’allaitement. Le répaglinide ne doit pas
être utilisé pendant l’allaitement.
Fertilité
Les données issues des études effectuées chez l’animal évaluant les effets sur le développement
embryo-fœtal et la descendance ainsi que l’excrétion dans le lait sont décrites à la rubrique 5.3.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
NovoNorm n’a aucun effet direct sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines,
mais peut entraîner des hypoglycémies.
Les patients doivent être informés des précautions à prendre afin d’éviter toute hypoglycémie pendant
la conduite de véhicules. Ceci est particulièrement important chez les patients peu ou mal familiarisés
avec les signes précurseurs d’hypoglycémie ou sujets à de fréquents épisodes hypoglycémiques. Dans
de telles circonstances, l’aptitude à conduire des véhicules doit être réévaluée.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés sont les fluctuations de la glycémie, par
exemple les hypoglycémies. La survenue de tels effets dépend de facteurs individuels, tels que les
habitudes alimentaires, la posologie, l’exercice physique et le stress.
Liste tabulée des effets indésirables
L’expérience acquise avec le répaglinide et les autres antidiabétiques a mis en évidence les effets
indésirables suivants. La fréquence est définie comme suit : fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent
(≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne
peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système
immunitaire
Réactions allergiques*
Très rare
Troubles du métabolisme et de la
Hypoglycémie
Fréquent
30
nutrition
Coma hypoglycémique et
perte de connaissance
hypoglycémique
Fréquence indéterminée
Affections oculaires
Anomalies de la réfraction*
Très rare
Affections cardiaques
Maladie cardiovasculaire
Rare
Affections gastro-intestinales
Douleur abdominale,
diarrhée
Fréquent
Vomissements,
constipation
Très rare
Nausées
Fréquence indéterminée
Affections hépatobiliaires
Fonction hépatique
anormale, augmentation
des enzymes hépatiques*
Très rare
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Hypersensibilité*
Fréquence indéterminée
* voir rubrique Description de certains effets indésirables ci-dessous
Description de certains effets indésirables
Réactions allergiques
Réactions d’hypersensibilité généralisées (par exemple réaction anaphylactique), ou réactions
immunologiques comme des vascularites.
Anomalies de la réfraction
Les fluctuations de la glycémie sont connues pour causer des troubles de la vision transitoires, au
début du traitement en particulier. Ces troubles n’ont été observés que dans quelques rares cas après
le début du traitement avec le répaglinide. Lors des essais cliniques, aucun de ces cas n’a jamais
imposé l’interruption du traitement par le répaglinide.
Fonction hépatique anormale, augmentation des enzymes hépatiques
Des cas isolés d’augmentation des enzymes hépatiques ont été observés durant le traitement avec le
répaglinide. La plupart de ces cas étaient modérés et transitoires et seuls quelques rares patients ont
dû cesser le traitement en raison d’une augmentation des enzymes hépatiques. Dans de très rares cas,
une dysfonction sévère hépatique a été rapportée.
Hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité cutanée, de type érythème, démangeaisons, éruptions et urticaire,
peuvent survenir. Rien ne permet de suspecter une allergénicité croisée aux sulfamides
hypoglycémiants, à cause de leur structure chimique différente.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Le répaglinide a été administré avec une augmentation hebdomadaire des doses de 4 à 20 mg quatre
fois par jour sur une période de 6 semaines. Aucun problème de sécurité ne s’est posé. Durant cette
étude l’hypoglycémie était prévenue par augmentation de l’apport calorique. Un surdosage relatif peut
donc se traduire par un effet hypoglycémiant exagéré avec apparition de symptômes d’hypoglycémie
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(vertiges, transpiration, tremblements, maux de tête, etc.). En cas de survenue de tels symptômes, des
mesures adaptées doivent être prises pour corriger l’hypoglycémie (prise de glucides par voie orale).
Les hypoglycémies plus sévères avec convulsions, perte de connaissance ou coma doivent être traitées
par administration intraveineuse de glucose.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète, autres médicaments réduisant
le glucose sanguin, excluant les insulines, code ATC : A10BX02
Mécanisme d’action
Le répaglinide est un sécrétagogue oral à action rapide. Le répaglinide abaisse fortement la glycémie
en stimulant la sécrétion d’insuline par le pancréas, un effet qui dépend du bon fonctionnement des
cellules β des îlots pancréatiques.
Le répaglinide ferme les canaux potassiques ATP-dépendants de la membrane des cellules β via une
protéine cible différente des autres sécrétagogues. Les cellules β sont ainsi dépolarisées, entraînant
l’ouverture des canaux calciques. L’entrée massive de calcium induit alors une sécrétion d’insuline
par les cellules β.
Effets pharmacodynamiques
Chez des patients diabétiques de type 2, la réponse insulinotrope à un repas est survenue 30 minutes
après la prise orale d’une dose de répaglinide. Ceci s’est traduit par un effet hypoglycémiant sur toute
la durée du repas. La forte concentration d’insuline n’a pas persisté au-delà de la stimulation liée au
repas. Les taux plasmatiques de répaglinide ont diminué rapidement et des faibles concentrations
plasmatiques de ce médicament ont été relevées 4 heures après l’administration chez les patients
diabétiques de type 2.
Efficacité et sécurité clinique
Une baisse de la glycémie dépendante de la dose a été mise en évidence chez les patients diabétiques
de type 2 ayant reçu des doses de répaglinide comprises entre 0,5 et 4 mg.
Les résultats des études cliniques ont montré que le répaglinide avait une efficacité optimale quand il
était administré avant chaque repas principal (administration préprandiale).
Les comprimés sont habituellement pris dans les 15 minutes précédant le repas mais le moment de la
prise peut varier entre immédiatement avant le repas et jusqu’à 30 minutes avant le repas.
Une étude épidémiologique a suggéré une augmentation du risque de syndrome coronarien aigu chez
les patients traités par répaglinide par rapport aux patients traités par sulfamides (voir rubriques 4.4 et
4.8).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le répaglinide est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal si bien que sa concentration
plasmatique augmente rapidement. La concentration plasmatique maximale est atteinte dans l’heure
qui suit l’administration. Après avoir atteint ce maximum, la concentration plasmatique diminue
rapidement.
La pharmacocinétique du répaglinide se caractérise par une biodisponibilité absolue moyenne de
63 % (CV 11 %).
32
Aucune différence significative de la pharmacocinétique du répaglinide n’a été mise en évidence
quand le répaglinide était administré 0, 15 ou 30 minutes avant un repas ou chez des sujets à jeun.
Dans les essais cliniques, une importante variabilité interindividuelle (60 %) de la concentration
plasmatique du répaglinide a été observée. La variabilité intraindividuelle est faible à modérée (35 %)
et comme la posologie du répaglinide doit être adaptée en fonction de la réponse clinique, l’efficacité
n’est pas affectée par la variabilité interindividuelle.
Distribution
La pharmacocinétique du répaglinide est caractérisée par un faible volume de distribution de 30 litres
(en accord avec la distribution dans les liquides intracellulaires). Chez l’homme, le répaglinide se lie
fortement aux protéines plasmatiques (plus de 98 %).
Élimination
Le répaglinide est éliminé en 4 à 6 heures du sang. La demi-vie d’élimination plasmatique est de 1
heure environ.
Le répaglinide est presque totalement métabolisé et aucun des métabolites ne présente d’effet
hypoglycémiant cliniquement significatif.
Les métabolites du répaglinide sont principalement excrétés par la bile. Une fraction très réduite
(moins de 8 %) de la dose administrée apparaît dans les urines, principalement sous forme de
métabolites. Moins de 1 % du répaglinide est retrouvé dans les fèces.
Groupes de patients particuliers
Le degré d’exposition au répaglinide est augmenté chez les patients présentant une insuffisance
hépatique et chez les patients diabétiques de type 2 âgés. L’aire sous la courbe (± DS) après une
exposition à une dose unique de 2 mg (4 mg chez les patients insuffisants hépatiques) était de
31,4 ng/ml x heure (28,3) chez les volontaires sains, 304,9 ng/ml x heure (228,0) chez les patients
insuffisants hépatiques et 117,9 ng/ml x heure (83,8) chez les patients âgés diabétiques de type 2.
Après un traitement de 5 jours par le répaglinide (2 mg x 3/jour) chez des patients présentant une
insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine : 20 – 39 ml/min), les résultats montrent une
augmentation significative de 2 fois de l’exposition (ASC) et de la demi-vie (t
1/2
) par rapport aux
patients présentant une fonction rénale normale.
Population pédiatrique
Aucune donnée n’est disponible.
5.3 Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité,
toxicologie en administration répétée, génotoxicité et de cancérogenèse n’ont pas révélé de risque
particulier pour l’homme.
Le répaglinide n’a pas montré d’effet tératogène lors des études effectuées chez l’animal. Une
embryotoxicité et un développement anormal des membres chez les fœtus et nouveaux-nés ont été
observés chez des rates exposées à de fortes doses à la fin de la gestation et durant la période
d’allaitement. Le répaglinide a été détecté dans le lait des animaux.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
33
Cellulose microcristalline (E460)
Hydrogénophosphate de calcium anhydre
Amidon de maïs
Potassium polacrilin
Povidone (polyvidone)
Glycérol 85 %
Stéarate de magnésium
Méglumine
Poloxamère
Oxyde de fer rouge (E172)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
5 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés sont conditionnés dans des plaquettes thermoformées (aluminium/aluminium)
contenant respectivement 30, 90, 120 ou 270 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Danemark
8. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/076/018-020, EU/1/98/076/022
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de la première autorisation : 17 août 1998
Date du dernier renouvellement : 23 juillet 2008
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
34
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
.
35
ANNEXE II
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
36
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Danemark
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à
l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Sans objet
• Obligation de mise en place de mesures post-autorisation
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera, selon le calendrier indiqué, les mesures
ci-après :
Description
Date
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit informer le Rapporteur en
cas de soumission d’un Plan de gestion des risques à toute autorité réglementaire.
N/A
37
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
38
A. ÉTIQUETAGE
39
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
NovoNorm 0,5 mg, comprimés
Répaglinide
2. COMPOSITION EN PRINCIPE ACTIF
Chaque comprimé contient 0,5 mg de répaglinide
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés
90 comprimés
120 comprimés
270 comprimés
5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants
7. AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES, SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
40
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Danemark
12. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/076/004 30 comprimés
EU/1/98/076/005 90 comprimés
EU/1/98/076/006 120 comprimés
EU/1/98/076/023 270 comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
novonorm 0,5 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
41
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
FEUILLE D’ALUMINIUM
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
NovoNorm 0,5 mg, comprimés
Répaglinide
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novo Nordisk A/S
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRES
42
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
NovoNorm 1 mg, comprimés
Répaglinide
2. COMPOSITION EN PRINCIPE ACTIF
Chaque comprimé contient 1 mg de répaglinide
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés
90 comprimés
120 comprimés
270 comprimés
5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants
7. AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES, SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
43
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Danemark
12. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/076/011 30 comprimés
EU/1/98/076/012 90 comprimés
EU/1/98/076/013 120 comprimés
EU/1/98/076/024 270 comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
novonorm 1 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
44
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
FEUILLE D’ALUMINIUM
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
NovoNorm 1 mg, comprimés
Répaglinide
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novo Nordisk A/S
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRES
45
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
NovoNorm 2 mg, comprimés
Répaglinide
2. COMPOSITION EN PRINCIPE ACTIF
Chaque comprimé contient 2 mg de répaglinide
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés
90 comprimés
120 comprimés
270 comprimés
5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants
7. AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES, SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
46
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Danemark
12. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/076/018 30 comprimés
EU/1/98/076/019 90 comprimés
EU/1/98/076/020 120 comprimés
EU/1/98/076/022 270 comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
novonorm 2 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC :
SN :
NN :
47
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
FEUILLE D’ALUMINIUM
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
NovoNorm 2 mg, comprimés
Répaglinide
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novo Nordisk A/S
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRES
48
B. NOTICE
49
Notice : Information de l’utilisateur
NovoNorm 0,5 mg, comprimés
NovoNorm 1 mg, comprimés
NovoNorm 2 mg, comprimés
Répaglinide
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
– Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
– Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
– Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
– Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce que NovoNorm et dans quel cas est-il utilisé ?
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre NovoNorm ?
3. Comment prendre NovoNorm ?
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver NovoNorm ?
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que NovoNorm et dans quel cas est-il utilisé ?
NovoNorm est un antidiabétique oral contenant du répaglinide qui aide votre pancréas à produire
plus d’insuline et donc à réduire votre taux de sucre (glucose) dans le sang.
Le diabète de type 2 est une maladie au cours de laquelle votre pancréas ne produit pas suffisamment
d’insuline pour réguler le taux de sucre dans votre sang ou au cours de laquelle votre corps ne répond
pas normalement à l’insuline qu’il produit.
NovoNorm est utilisé pour contrôler le diabète de type 2 de l’adulte en complément du régime
alimentaire et de l’exercice physique : le traitement est généralement initié lorsque le régime
alimentaire, l’exercice physique et la perte de poids ne permettent pas à eux seuls de contrôler (ou de
réduire) votre taux de sucre dans le sang. NovoNorm peut aussi être donné avec la metformine, un
autre médicament pour le diabète.
Il a été démontré que NovoNorm diminue le taux de sucre dans le sang, permettant ainsi de prévenir
les complications de votre diabète.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre NovoNorm ?
Ne prenez jamais NovoNorm
• Si vous êtes allergique au répaglinide ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
• Si vous avez un diabète de type 1.
• Si le taux d’acide dans votre sang est augmenté (acidocétose diabétique).
• Si
vous avez une maladie hépatique sévère.
50
• Si vous prenez du gemfibrozil (un médicament utilisé pour diminuer le taux élevé de graisses
dans le sang).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre NovoNorm :
• Si vous avez des problèmes de foie. NovoNorm n’est pas recommandé chez les patients
présentant une maladie hépatique modérée. NovoNorm ne doit pas être utilisé si vous avez une
maladie hépatique sévère (voir Ne prenez jamais NovoNorm).
• Si vous avez des problèmes de reins. NovoNorm doit être pris avec prudence.
• Si vous allez subir une intervention chirurgicale importante ou si vous avez récemment
souffert d’une infection ou maladie grave. Durant ces périodes, le contrôle de votre diabète
peut ne pas être assuré.
• Si vous avez moins de 18 ans ou plus de 75 ans, l’utilisation de NovoNorm n’est pas
recommandée. NovoNorm n’a pas été étudié dans ces tranches d’âge.
Adressez-vous à votre médecin si l’une des situations mentionnées ci-dessus vous concerne.
NovoNorm peut ne pas vous convenir. Votre médecin vous conseillera.
Enfants et adolescents
Ne prenez pas ce médicament si vous avez moins de 18 ans.
Si vous avez une hypo (faible taux de sucre dans le sang)
Vous pouvez faire une hypo (c’est le diminutif d’hypoglycémie) si votre taux de sucre dans le sang est
trop bas. Cela peut arriver :
• Si vous prenez trop de NovoNorm
• Si vous faites plus d’efforts physiques que d’habitude
• Si vous prenez d’autres médicaments ou si vous souffrez de problèmes rénaux ou hépatiques
(voir les autres rubriques de 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre
NovoNorm ?).
Les signes qui annoncent une hypo peuvent apparaître soudainement et sont les suivants : sueurs
froides, pâleur et froideur de la peau, maux de tête, rythme cardiaque rapide, nausées, sensation de
faim excessive, troubles visuels passagers, somnolence, fatigue et faiblesse inhabituelles, nervosité ou
tremblement, anxiété, confusion, difficultés de concentration.
Si votre taux de sucre dans le sang est trop bas ou si vous sentez une hypo arriver : avalez des
comprimés de glucose ou un aliment ou une boisson riche en sucre, puis reposez-vous.
Lorsque les signes d’hypoglycémie ont disparu ou lorsque votre taux de sucre dans le sang s’est
stabilisé, continuez votre traitement par NovoNorm.
Dites aux personnes de votre entourage que vous êtes diabétique et que si vous vous évanouissez
(perdez connaissance) à cause d’une hypo, elles doivent vous allonger sur le côté et appeler
immédiatement un médecin. Elles ne doivent rien vous donner à manger ni à boire. Cela pourrait vous
étouffer.
• Si elle n’est pas traitée, l’hypoglycémie sévère peut causer des lésions cérébrales (temporaires
ou permanentes) et même la mort.
• Si vous vous évanouissez à la suite d’une hypo ou si vous avez souvent des hypos, consultez
votre médecin. Il est peut-être nécessaire de modifier votre dose de NovoNorm, votre régime
alimentaire ou votre activité physique.
Si votre taux de sucre dans le sang devient trop élevé
Votre taux de sucre dans le sang peut devenir trop élevé (hyperglycémie). Cela peut arriver :
• Si vous prenez trop peu de NovoNorm
51
• Si vous avez une infection ou de la fièvre
• Si vous mangez plus que d’habitude
• Si vous faites moins d’efforts physiques que d’habitude.
Les signes annonciateurs d’un taux de sucre trop élevé dans le sang apparaissent progressivement.
Ces symptômes sont les suivants : envie fréquente d’uriner, soif, sécheresse de la peau et de la
bouche. Adressez-vous à votre médecin. Il est peut-être nécessaire de modifier votre dose de
NovoNorm, votre régime alimentaire ou votre activité physique.
Autres médicaments et NovoNorm
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez
prendre tout autre médicament.
Vous pouvez prendre NovoNorm avec la metformine, un autre médicament utilisé pour traiter le
diabète, si votre médecin vous l’a prescrit.
Si vous prenez du gemfibrozil (utilisé pour diminuer un taux de graisses élevé dans le sang) vous ne
devez pas prendre NovoNorm.
La réponse de votre corps à NovoNorm peut changer si vous prenez d’autres médicaments, et en
particulier les médicaments suivants :
• Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) (utilisés dans le traitement de la dépression)
• Bêtabloquants (utilisés dans le traitement de l’hypertension artérielle ou de maladies
cardiaques)
• Inhibiteurs de l’ACE (utilisés dans le traitement de maladies cardiaques)
• Salicylés (par exemple : aspirine)
• Octréotide (utilisé dans le traitement du cancer)
• Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (un type d’anti-douleur)
• Stéroïdes (stéroïdes anabolisants et corticoïdes – utilisés dans le traitement de l’anémie ou de
l’inflammation)
• Contraceptifs oraux (pilule contraceptive)
• Thiazidiques (diurétiques ou « pilule anti-rétention d’eau »)
• Danazol (utilisé dans le traitement des kystes des seins et des endométrioses)
• Produits thyroïdiens (utilisés en cas de taux insuffisants d’hormones thyroïdiennes)
• Sympathomimétiques (utilisés dans le traitement de l’asthme)
• Clarithromycine, triméthoprime, rifampicine (antibiotiques)
• Itraconazole, kétoconazole (médicaments antifongiques)
• Gemfibrozil (utilisé pour traiter un taux de graisses élevé dans le sang)
• Ciclosporine (utilisée pour inhiber le système immunitaire)
• Déférasirox (utilisé pour diminuer l’excès de fer chronique)
• Clopidogrel (prévient la formation des caillots sanguins)
• Phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital (utilisés dans le traitement de l’épilepsie)
• Millepertuis (médicament à base de plantes).
NovoNorm avec de l’alcool
L’alcool peut modifier la capacité de NovoNorm à réduire le taux de sucre dans le sang. Faites
attention aux signes d’hypoglycémie.
Grossesse et allaitement
S
i vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.
Vous ne devez pas prendre NovoNorm si vous êtes enceinte ou prévoyez de l’être.
Vous ne devez pas prendre NovoNorm si vous allaitez.
52
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Votre capacité à conduire ou à utiliser des machines peut être altérée si votre taux de sucre dans le
sang est bas ou élevé. Rappelez-vous que vous pouvez mettre votre vie ou celle des autres en danger.
Consultez votre médecin pour savoir si vous pouvez conduire un véhicule si vous :
• avez souvent des hypos
• avez peu ou pas de signes annonciateurs d’hypos.
3. Comment prendre NovoNorm ?
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
Votre médecin vous définira votre dose.
• La dose initiale habituelle est de 0,5 mg à prendre avant chaque repas principal. Avalez les
comprimés avec un verre d’eau immédiatement avant ou jusqu’à 30 minutes avant chaque repas
principal.
• La dose peut être augmentée par votre médecin jusqu'à 4 mg à prendre immédiatement avant ou
jusqu’à 30 minutes avant chaque repas principal. La dose journalière maximale recommandée
est de 16 mg.
Ne prenez pas plus de NovoNorm que la dose recommandée par votre médecin.
Si vous avez pris plus de NovoNorm que vous n’auriez dû
Si vous prenez trop de comprimés, votre taux de sucre dans le sang peut devenir trop bas et induire
une hypo. Voir Si vous avez une hypo pour comprendre ce qu’est une hypo et comment la traiter.
Si vous oubliez de prendre NovoNorm
En cas d’oubli d’une dose, prenez la dose suivante normalement - ne doublez pas la dose.
Si vous arrêtez de prendre NovoNorm
Si vous arrêtez de prendre NovoNorm, vous n’obtiendrez pas l’effet attendu du médicament. Votre
diabète pourra empirer. Si votre traitement nécessite un changement, consultez d’abord votre
médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Hypoglycémie
L’effet indésirable le plus fréquent est l’hypoglycémie, pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10 (voir
rubrique 2 Si vous avez une hypo). Les hypoglycémies sont généralement faibles/modérées mais
peuvent occasionnellement entraîner une perte de connaissance ou un coma hypoglycémique. Si cela
survient, une assistance médicale est immédiatement nécessaire.
Allergies
53
Les allergies sont très rares (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10 000). Des symptômes tels qu’un
gonflement, des difficultés à respirer, un rythme cardiaque rapide, des vertiges et une transpiration
peuvent être les signes d’une réaction anaphylactique. Contactez immédiatement un médecin.
Autres effets indésirables
Fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10)
• Douleur abdominale
• Diarrhées.
Rare (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000)
• Syndrome coronarien aigu (cet effet n’est peut-être pas dû à ce médicament).
Très rare (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10 000)
• Vomissements
• Constipation
• Problèmes visuels
• Problèmes hépatiques sévères, dysfonctionnement hépatique, comme une augmentation des
enzymes hépatiques dans votre sang.
Fréquence indéterminée
• Hypersensibilité (telle que éruption cutanée, démangeaisons de la peau, rougeur de la peau,
gonflement de la peau)
• Nausées.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver NovoNorm ?
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage extérieur et la
feuille d’aluminium après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient NovoNorm
– La substance active est le répaglinide.
– Les autres composants sont : cellulose microcristalline (E460), hydrogénophosphate de calcium
anhydre, amidon de maïs, potassium polacrilin, povidone (polyvidone), glycérol 85 %, stéarate
de magnésium, méglumine, poloxamère, oxyde de fer jaune (E172) uniquement dans les
comprimés de 1 mg et oxyde de fer rouge (E172) uniquement dans les comprimés de 2 mg.
54
Qu’est-ce que NovoNorm et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés de NovoNorm sont ronds, bombés et gravés avec le logo Novo Nordisk (taureau
Apis). Les dosages sont 0,5 mg, 1 mg et 2 mg. Les comprimés de 0,5 mg sont blancs, les comprimés
de 1 mg sont jaunes et les comprimés de 2 mg sont de couleur pêche. Quatre tailles de boîte
comprenant des plaquettes thermoformées sont disponibles. Chaque boîte contient 30, 90, 120 ou
270 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant
Novo Nordisk A/S
Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Danemark.
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
.