ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Signifor 0,3 mg solution injectable

Signifor 0,6 mg solution injectable

Signifor 0,9 mg solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Signifor 0,3 mg solution injectable

Une ampoule de 1 ml contient 0,3 mg de pasiréotide (sous forme de diaspartate de pasiréotide).

Signifor 0,6 mg solution injectable

Une ampoule de 1 ml contient 0,6 mg de pasiréotide (sous forme de diaspartate de pasiréotide).

Signifor 0,9 mg solution injectable

Une ampoule de 1 ml contient 0,9 mg de pasiréotide (sous forme de diaspartate de pasiréotide).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable (solution injectable).

Solution incolore limpide.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de la maladie de Cushing chez les patients adultes pour lesquels la chirurgie n'est pas

envisageable ou en cas d’échec de la chirurgie.

4.2 Posologie et mode d'administration

Posologie

La dose initiale recommandée est de 0,6 mg de pasiréotide en injection sous-cutanée deux fois par

jour.

Le bénéfice clinique doit être évalué après deux mois de traitement par Signifor. Chez les patients qui

présentent une diminution significative du taux de cortisol libre urinaire (CLU), le traitement par

Signifor doit être poursuivi tant qu’il apporte un bénéfice. Une augmentation de la dose à 0,9 mg peut

être envisagée sur la base de la réponse au traitement, à condition que la dose de 0,6 mg soit bien

tolérée par le patient. En l’absence de réponse à Signifor au bout de deux mois, l’arrêt du traitement

doit être envisagé.

A tout moment pendant le traitement, la prise en charge d’effets indésirables suspectés peut nécessiter

une réduction temporaire de la dose de Signifor. Il est recommandé de diminuer la dose par paliers de

0,3 mg deux fois par jour.

Si une dose de Signifor est oubliée, l’injection suivante doit être administrée au moment habituel. La

dose ne doit pas être doublée pour compenser la dose oubliée.

Passage de la forme intramusculaire à la forme sous-cutanée

Aucune donnée clinique n’est disponible sur le passage de la forme intramusculaire du pasiréotide à la

forme sous-cutanée. Si un tel changement est nécessaire, il est recommandé d’attendre au moins

28 jours entre la dernière injection intramusculaire et la première injection sous-cutanée, et d’initier les

injections sous-cutanées à la dose de 0,6 mg de pasiréotide deux fois par jour. La réponse au

traitement et la tolérance du patient doivent être surveillées et des ajustements de dose peuvent être

nécessaires.

Populations particulières

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Signifor chez les enfants et adolescents âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été

établies. Aucune donnée n’est disponible.

Patients âgés (≥ 65 ans)

Les données concernant l’utilisation de Signifor chez les patients âgés de plus de 65 ans sont limitées,

mais aucune observation ne semble indiquer qu’une adaptation posologique soit nécessaire chez ces

patients (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir

rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance

hépatique légère (Child Pugh A). La dose initiale recommandée chez les patients présentant une

insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B) est de 0,3 mg deux fois par jour (voir rubrique 5.2). La

dose maximale recommandée chez ces patients est de 0,6 mg deux fois par jour. Signifor ne doit pas

être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) (voir

rubrique 4.3 et 4.4).

Mode d'administration

Signifor doit être administré par voie sous-cutanée, en auto-injection par le patient. Le médecin ou un

professionnel de santé doit apprendre au patient comment injecter Signifor par voie sous-cutanée.

L’utilisation du même site pour deux injections consécutives doit être évitée. L’injection ne doit pas

être administrée sur un site présentant des signes d’inflammation ou d’irritation. Les sites préférables

pour les injections sous-cutanées sont le haut des cuisses et l’abdomen (à l’exception du nombril ou de

la taille).

Pour plus de détails concernant la manipulation du médicament, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Métabolisme glucidique

Des modifications de la glycémie ont été fréquemment rapportées chez des volontaires sains et des

patients recevant le pasiréotide. Des cas d’hyperglycémie et, moins fréquemment, d’hypoglycémie,

ont été rapportés chez les sujets participant aux études cliniques du pasiréotide (voir rubrique 4.8).

Le niveau d’hyperglycémie semble être plus élevé chez les patients présentant un état pré-diabétique

ou un diabète installé. Au cours de l'étude clinique pivotale, les taux d'HbA

ont augmenté de manière

significative et se sont stabilisés, mais ils ne sont pas revenus aux valeurs initiales (voir rubrique 4.8).

La plupart des cas d'arrêt du traitement et un taux plus élevé d'événements indésirables sévères liés à

l’hyperglycémie ont été rapportés chez les patients traités à la dose de 0,9 mg deux fois par jour.

Le développement d’une hyperglycémie semble être lié à la diminution de la sécrétion d’insuline (en

particulier pendant la période post-dose) et d’hormones incrétines (GLP-1 [glucagon-like peptide-1] et

GIP [glucose-dependent insulinotropic polypeptide]).

Le statut glycémique (glycémie à jeun/hémoglobine A

[GAJ/HbA

]) doit être évalué avant

l’instauration du traitement par pasiréotide. La surveillance de la glycémie à jeun et de l’HbA

pendant le traitement doit suivre les recommandations établies. L’auto-surveillance de la glycémie

et/ou les dosages de la glycémie à jeun doivent être effectués toutes les semaines pendant les deux à

trois premiers mois et régulièrement ensuite, si cela est cliniquement justifié, ainsi que pendant les

deux à quatre semaines qui suivent une augmentation de dose. De plus, une surveillance de la

glycémie à jeun à 4 semaines et de l'HbA

3 mois après la fin du traitement doit être réalisée.

En cas de développement d’une hyperglycémie chez un patient traité par Signifor, il est recommandé

d’instaurer ou d’adapter le traitement antidiabétique, en suivant les recommandations thérapeutiques

établies pour la prise en charge de l'hyperglycémie. Si l’hyperglycémie non contrôlée persiste malgré

un traitement médical approprié, la dose de Signifor doit être diminuée ou le traitement arrêté (voir

également rubrique 4.5).

Des cas d’acidocétose ont été rapportés sous Signifor en post-commercialisation chez des patients

avec ou sans antécédents de diabète. Une acidocétose doit être recherchée chez les patients qui

présentent des signes et des symptômes évoquant une acidose métabolique sévère qu’ils aient ou non

des antécédents de diabète.

Chez les patients qui présentent un mauvais contrôle glycémique (défini par une valeur d’HbA

> 8 %

sous traitement antidiabétique), la prise en charge et la surveillance du diabète doivent être intensifiées

avant l'instauration du traitement par pasiréotide et pendant le traitement.

Paramètres hépatiques

Des élévations transitoires légères des transaminases sont généralement observées chez les patients

traités par le pasiréotide. De rares cas d'élévations concomitantes de l'ALAT (alanine

aminotransférase) à > 3 x LSN et de la bilirubine à > 2 x LSN ont également été observés (voir

rubrique 4.8). Il est recommandé de contrôler la fonction hépatique avant l'instauration du traitement et

après une, deux, quatre, huit et douze semaines de traitement. Par la suite, la fonction hépatique doit

être surveillée quand cela est cliniquement indiqué.

Les patients qui présentent une augmentation des taux de transaminases doivent avoir une deuxième

évaluation de la fonction hépatique afin de confirmer cette observation. Si celle-ci est confirmée, le

patient doit être suivi par des contrôles fréquents de la fonction hépatique jusqu'au retour des valeurs

aux niveaux pré-thérapeutiques. Le traitement par pasiréotide doit être arrêté si le patient développe un

ictère ou d'autres signes évocateurs d'une dysfonction hépatique cliniquement significative, en cas

d'augmentation prolongée de l'ASAT (aspartate aminotransférase) ou de l'ALAT à ≥ 5 x LSN ou en

cas d'élévations simultanées de l'ALAT ou de l’ASAT à > 3 x LSN et de la bilirubine à > 2 x LSN.

Après l'arrêt du traitement par pasiréotide, les patients doivent être surveillés jusqu'à la résolution des

problèmes. Le traitement ne doit pas être repris.

Evénements cardiovasculaires

Des cas de bradycardie ont été rapportés avec pasiréotide (voir rubrique 4.8). Une surveillance étroite

est recommandée chez les patients présentant une cardiopathie et/ou des facteurs de risque de

bradycardie, par exemple antécédents de bradycardie cliniquement significative ou d’infarctus du

myocarde aigu, bloc cardiaque de haut degré, insuffisance cardiaque congestive (classe NYHA III ou

IV), angor instable, tachycardie ventriculaire soutenue, fibrillation ventriculaire. Une adaptation de la

dose des médicaments tels que bêta-bloquants, inhibiteurs calciques ou médicaments destinés à

contrôler l’équilibre électrolytique peut s’avérer nécessaire (voir rubrique 4.5).

Dans deux études spécifiques chez des volontaires sains, le pasiréotide a entraîné un allongement de

l’intervalle QT sur l’ECG. La pertinence clinique de cet allongement n’est pas connue.

Dans les études cliniques menées chez des patients présentant une maladie de Cushing, un intervalle

QTcF > 500 ms a été observé chez 2/201 patients. Ces épisodes ont été sporadiques et ne sont

survenus qu’une fois, sans répercussions cliniques observées. Il n’a pas été rapporté d’épisodes de

torsades de pointes dans ces études ou dans les études cliniques menées dans d’autres populations de

patients.

Le pasiréotide doit être utilisé avec prudence et le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement

évalué chez les patients présentant un risque significatif d’allongement de l’intervalle QTc, par

exemple en cas de :

- syndrome du QT long congénital.

- cardiopathie non contrôlée ou sévère incluant infarctus du myocarde récent, insuffisance

cardiaque congestive, angor instable ou bradycardie cliniquement significative.

- traitement par des antiarythmiques ou par d’autres substances connues pour entraîner un

allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.5).

- hypokaliémie et/ou hypomagnésémie.

Il est recommandé de surveiller un effet sur l’intervalle QTc et un ECG doit être pratiqué avant

l’instauration du traitement par Signifor, une semaine après le début du traitement et lorsque cela est

cliniquement indiqué par la suite. L’hypokaliémie et/ou l’hypomagnésémie doivent être corrigées

avant le début du traitement par Signifor et surveillées régulièrement pendant le traitement.

Hypocortisolisme

Le traitement par Signifor entraîne une suppression rapide de la sécrétion d’ACTH (hormone

corticotrope) chez les patients présentant une maladie de Cushing. L’inhibition rapide, complète ou

presque complète de la sécrétion d’ACTH peut entraîner une diminution des taux sanguin de cortisol

et éventuellement un hypocortisolisme/hypoadrénalisme transitoire.

Il est donc nécessaire de surveiller et d’informer les patients sur les signes et symptômes associés à

l’hypocortisolisme (par exemple faiblesse, fatigue, anorexie, nausées, vomissements, hypotension,

hyperkaliémie, hyponatrémie, hypoglycémie). En cas d’hypocortisolisme documenté, un traitement de

substitution temporaire par stéroïde exogène (hydrocortisone, glucocorticoïde) et/ou une réduction de

la dose ou l’interruption du traitement par Signifor peuvent s’avérer nécessaires.

Vésicule biliaire et événements associés

La lithiase biliaire (calculs biliaires) est un effet indésirable connu associé à l’utilisation au long cours

d’analogues de la somatostatine et elle a été rapportée fréquemment dans les études cliniques menées

avec pasiréotide (voir rubrique 4.8). Des cas de cholangite ont été rapportés en post-commercialisation

chez des patients traités par Signifor. La majorité de ces cas de cholangite ont été rapportés comme

étant une complication de calculs biliaires. Il est donc recommandé de pratiquer une échographie de la

vésicule biliaire avant l’instauration du traitement par Signifor et à intervalles de 6 à 12 mois pendant

le traitement. Chez les patients traités par Signifor, la présence de calculs biliaires est généralement

asymptomatique ; les lithiases symptomatiques doivent être prises en charge conformément à la

pratique clinique.

Hormones hypophysaires

L’activité pharmacologique du pasiréotide simulant celle de la somatostatine, un freinage des

hormones hypophysaires autres que l’ACTH ne peut pas être exclu. Une surveillance de la fonction

hypophysaire (par exemple TSH/T4 libre, GH/IGF-1) avant l’instauration du traitement par Signifor et

régulièrement pendant le traitement doit être envisagée quand cela est cliniquement indiqué.

Effet sur la fécondité

Les bénéfices thérapeutiques d’une diminution ou d’une normalisation des taux sériques de cortisol

pourraient éventuellement restaurer la fertilité chez les patientes présentant une maladie de Cushing. Il

est conseillé aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception adéquate au cours du

traitement par Signifor (voir rubrique 4.6).

Insuffisance rénale

En raison de l’augmentation de l’exposition au médicament sous sa forme non liée, Signifor doit être

utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère ou d’une maladie rénale

terminale (voir rubrique 5.2).

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, ce qui signifie qu'il est

essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions pharmacocinétiques prévisibles entraînant des effets sur pasiréotide

L’effet du vérapamil, un inhibiteur de la P-gp, sur la pharmacocinétique du pasiréotide administré par

voie sous-cutanée a été évalué dans une étude d’interaction menée chez des volontaires sains. Aucun

effet sur la pharmacocinétique (taux ou degré d’exposition) du pasiréotide n’a été observé.

Interactions pharmacocinétiques prévisibles entraînant des effets sur d’autres médicaments

Le pasiréotide peut diminuer la biodisponibilité relative de la ciclosporine. En cas d’association de

pasiréotide et de ciclosporine, une adaptation de la dose de ciclosporine peut être nécessaire pour

maintenir les concentrations thérapeutiques.

Interactions pharmacodynamiques prévisibles

Médicaments induisant un allongement de l’intervalle QT

Pasiréotide doit être utilisé avec prudence chez les patients qui reçoivent des médicaments entraînant

un allongement de l’intervalle QT tels que : antiarythmiques de classe Ia (par exemple quinidine,

procaïnamide, disopyramide), antiarythmiques de classe III (par exemple amiodarone, dronédarone,

sotalol, dofétilide, ibutilide), certains antibactériens (érythromycine intraveineuse, pentamidine

injectable, clarithromycine, moxifloxacine), certains neuroleptiques (par exemple chlorpromazine,

thioridazine, fluphénazine, pimozide, halopéridol, tiapride, amisulpride, sertindole, méthadone),

certains antihistaminiques (par exemple terfénadine, astémizole, mizolastine), antipaludéens (par

exemple chloroquine, halofantrine, luméfantrine), certains antifongiques (kétoconazole, sauf dans les

shampoings) (voir également rubrique 4.4).

Médicaments bradycardisants

Une surveillance clinique de la fréquence cardiaque, en particulier en début de traitement, est

recommandée chez les patients recevant du pasiréotide en association avec des médicaments à effet

bradycardisant tels que les bêta-bloquants (par exemple métoprolol, cartéolol, propranolol, sotalol), les

inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (par exemple rivastigmine, physostigmine), certains inhibiteurs

calciques (par exemple vérapamil, diltiazem, bépridil), certains antiarythmiques (voir également

rubrique 4.4).

Insuline et médicaments antidiabétiques

Des adaptations posologiques (diminution ou augmentation) de l’insuline et des antidiabétiques (par

exemple metformine, liraglutide, vildagliptine, natéglinide) peuvent être nécessaires en cas de

co-administration avec pasiréotide (voir également rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sur l'utilisation de pasiréotide chez la femme enceinte sont limitées. Les études effectuées

chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). L’utilisation de

pasiréotide n’est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer

n’utilisant pas de contraception (voir rubrique 4.4).

Allaitement

On ne sait pas si pasiréotide est excrété dans le lait maternel. Les données disponibles chez la ratte ont

mis en évidence l’excrétion du pasiréotide dans le lait (voir rubrique 5.3). L’allaitement doit être

interrompu au cours du traitement avec Signifor.

Fertilité

Les études effectuées chez le rat ont mis en évidence des effets sur les paramètres de la reproduction

chez la femelle (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces effets chez l’homme n’est pas

connue.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Signifor peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des

machines. Les patients doivent être informés d'être prudents lors de la conduite de véhicules ou de

l'utilisation de machines s'ils ressentent une fatigue, des vertiges ou des maux de tête pendant le

traitement par Signifor.

4.8 Effets indésirables

Synthèse du profil de sécurité

Au total, 201 patients présentant une maladie de Cushing ont reçu Signifor dans les études de phases II

et III. Le profil de tolérance de Signifor a concordé avec celui de la classe des analogues de la

somatostatine, à l’exception de l’occurrence d’hypocortisolisme et du degré d’hyperglycémie.

Les données présentées ci-dessous sont celles de l’exposition à Signifor de 162 patients présentant une

maladie de Cushing dans l’étude de phase III. Lors de l’inclusion dans l’étude, les patients ont été

randomisés pour recevoir deux doses quotidiennes de 0,6 mg ou 0,9 mg de Signifor. L’âge moyen des

patients était d’environ 40 ans et la majorité des patients (77,8 %) étaient des femmes. La majorité des

patients (83,3 %) présentaient une maladie de Cushing persistante ou récidivante et quelques patients

(≤ 5 %) de chaque groupe de traitement avaient reçu antérieurement une radiothérapie hypophysaire.

L’exposition médiane au traitement jusqu’à la date de clôture de l’analyse principale de l’efficacité et

de la sécurité était de 10,37 mois (0,03-37,8), avec une exposition d’au moins 6 mois chez 66,0 % des

patients.

Des effets indésirables de grades 1 et 2 ont été rapportés chez 57,4 % des patients. Des effets

indésirables de grade 3 ont été observés chez 35,8 % des patients et des effets indésirables de grade 4

chez 2,5 % des patients. Les effets indésirables de grades 3 et 4 ont été liés essentiellement à

l’hyperglycémie. Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 10 %) ont été : diarrhée,

nausées, douleurs abdominales, lithiase biliaire, réactions au site d'injection, hyperglycémie, diabète,

fatigue et augmentation de l’hémoglobine glyquée.

Tableau des effets indésirables

Les événements indésirables rapportés jusqu’à la date de clôture de l’analyse sont présentés dans le

Tableau 1. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes principale

MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont classés par

fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un

ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10); fréquent

(≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée

sur la base des données disponibles).

Tableau 1 Effets indésirables observés dans l’étude de phase III et après commercialisation

chez des patients présentant une maladie de Cushing

Classe de

systèmes

d’organes

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Fréquence

indéterminée

Affections

hématologiques

et du système

lymphatique

Anémie

Affections

endocriniennes

Insuffisance

surrénalienne

Troubles du

métabolisme et

de la nutrition

Hyperglycémie,

diabète

Diminution de l’appétit,

diabète de type 2,

intolérance au glucose

Acidocétose

diabétique

Affections du

système nerveux

Céphalées, vertiges

Affections

cardiaques

Bradycardie sinusale,

allongement de

l’intervalle QT

Affections

vasculaires

Hypotension

Affections

gastro-

intestinales

Diarrhée,

douleurs

abdominales,

nausées

Vomissements, douleurs

abdominales hautes

Stéatorrhée

Selles

décolorées

Affections

hépatobiliaires

Lithiase biliaire

Cholécystite*, cholestase

Affections de la

peau et du tissu

sous-cutané

Alopécie, prurit

Affections

musculo-

squelettiques et

systémiques

Myalgie, arthralgie

Troubles

généraux et

anomalies au site

d’administration

Réaction au site

d’injection,

fatigue

Classe de

systèmes

d’organes

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Fréquence

indéterminée

Investigations

Augmentation

l’hémoglobine

glyquée

Elévation des gamma-

glutamyltransférases,

élévation des alanines

aminotransférases,

élévation des aspartate

aminotransférases,

élévation de la lipase,

élévation de la glycémie,

élévation de

l’amylasémie,

allongement du temps de

Quick

* La cholécystite inclut la cholécystite aiguë

Description d’effets indésirables sélectionnés

Troubles du métabolisme glucidique

L’élévation de la glycémie a été l’anomalie biologique de grade 3 la plus fréquente (23,2 % des

patients) dans l’étude de phase III menée chez des patients présentant une maladie de Cushing. Les

augmentations moyennes de l’HbA

ont été moins prononcées chez les patients qui avaient une

glycémie normale (n = 62 au total) lors de l’inclusion dans l’étude (respectivement 5,29 % et 5,22 %

lors de l’inclusion et 6,50 % et 6,75 % au mois 6 pour les groupes de dose 0,6 et 0,9 mg deux fois par

jour) par rapport aux patients ayant un prédiabète (n = 38 au total ; 5,77 % et 5,71 % lors de

l’inclusion et 7,45 % et 7,13 % au mois 6) ou aux patients diabétiques (n = 54 au total ; 6,50 % et

6,42 % lors de l’inclusion et 7,95 % et 8,30 % au mois 6). Les augmentations des valeurs moyennes de

la glycémie à jeun ont été fréquentes au cours du premier mois de traitement, une diminution et une

stabilisation étant observées les mois suivants. Les valeurs de la glycémie à jeun et de l’HbA

ont

généralement diminué dans les 28 jours suivant l’arrêt du pasiréotide mais sont restées supérieures aux

valeurs initiales. Des données de suivi à long terme ne sont pas disponibles. Les patients qui avaient

un taux initial d’HbA

≥ 7 % ou qui recevaient des agents antidiabétiques avant la randomisation ont

eu tendance à présenter des modifications moyennes de la glycémie à jeun et de l’HbA

plus

importantes que les autres patients. Des effets indésirables d’hyperglycémie et de diabète ont entraîné

la sortie de l’étude de respectivement 5 (3,1 %) et 4 (2,5 %) patients. Un cas de cétose et un cas

d'acidocétose ont été rapportés lors de l'usage compassionnel de Signifor.

Il est recommandé de surveiller la glycémie chez les patients traités par Signifor (voir rubrique 4.4).

Affections gastro-intestinales

Des affections gastro-intestinales ont été rapportées fréquemment chez les patients traités par Signifor.

Ces effets ont été généralement de faible grade, n’ont pas nécessité d’intervention et ont régressé avec

la poursuite du traitement.

Réactions au site d'injection

Des réactions au site d’injection ont été rapportées chez 13,6 % des patients inclus dans l’étude de

phase III dans la maladie de Cushing. Des réactions au site d’injection ont également été rapportées

dans les études cliniques menées dans d’autres populations. Les réactions ont été rapportées le plus

fréquemment comme une douleur locale, un érythème, un hématome, un saignement et un prurit. Ces

réactions se sont résolues spontanément et n’ont pas nécessité d’intervention.

Enzymes hépatiques

Des élévations transitoires des enzymes hépatiques ont été rapportées avec les analogues de la

somatostatine et ont également été observées chez les patients recevant du pasiréotide dans les études

cliniques. Les élévations ont été la plupart du temps asymptomatiques, de faible grade et réversibles

avec la poursuite du traitement. De rares cas d'élévations concomitantes de l'ALAT à > 3 x LSN et de

la bilirubine à > 2 x LSN ont été observés. Tous les cas d'élévations concomitantes ont été identifiés au

cours des dix jours suivant l'instauration du traitement par Signifor. Les patients ont récupéré sans

séquelles cliniques et les résultats des tests de la fonction hépatique sont revenus aux valeurs initiales

après l'arrêt du traitement.

La surveillance des enzymes hépatiques est recommandée avant et pendant le traitement par Signifor

(voir rubrique 4.4) si elle est cliniquement justifiée.

Enzymes pancréatiques

Des élévations asymptomatiques de la lipase et de l’amylase ont été observées chez des patients

recevant du pasiréotide dans les études cliniques. Les élévations ont été généralement

asymptomatiques, de faible grade et réversibles avec la poursuite du traitement. La pancréatite est un

effet indésirable potentiel du traitement par les analogues de la somatostatine en raison de l’association

entre lithiase biliaire et pancréatite aiguë.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Après administration de doses allant jusqu’à 2,1 mg chez des volontaires sains, des effets indésirables

de diarrhée ont été observés à une fréquence élevée.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié doit être mis en place, en fonction de

l’état clinique du patient, jusqu’à la résolution des symptômes.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : hormones hypophysaires et hypothalamiques et analogues,

somatostatine et analogues, Code ATC : H01CB05

Mécanisme d’action

Le pasiréotide est un nouvel analogue de la somatostatine injectable, de forme hexapeptide cyclique.

Comme les hormones peptidiques naturelles, la somatostatine-14 et la somatostatin-28 (appelée

également SRIF [Somatotropin Release Inhibiting Factor]) et les autres analogues de la somatostatine,

le pasiréotide exerce son activité biologique en se liant aux récepteurs à la somatostatine (SSTR). Cinq

sous-types de récepteurs à la somatostatine ont été identifiés : SSTR1, 2, 3, 4 et 5. Ces sous-types de

récepteurs sont exprimés dans différents tissus dans les conditions physiologiques normales. Les

analogues de la somatostatine se lient aux récepteurs SSTR avec différentes puissances (voir

Tableau 2). Pasiréotide se lie avec une haute affinité à quatre des cinq sous-types SSTR.

Tableau 2 Affinités de liaison de la somatostatine (SRIF-14), du pasiréotide, de l’octréotide et

du lantréotide aux cinq sous-types de récepteurs de la somatostatine humaine

(SSTR1-5)

Substance

active

SSTR1

SSTR2

SSTR3

SSTR4

SSTR5

Somatostatine

(SRIF-14)

0,93±0,12

0,15±0,02

0,56±0,17

1,5±0,4

0,29±0,04

Pasiréotide

9,3±0,1

1,0±0,1

1,5±0,3

> 1 000

0,16±0,01

Octréotide

280±80

0,38±0,08

7,1±1,4

> 1 000

6,3±1,0

Lanréotide

180±20

0,54±0,08

14±9

230±40

17±5

Les résultats sont présentés sous forme de moyenne ± erreur type de la moyenne des valeurs CI

exprimées en nmol/l.

Effets pharmacodynamiques

Les récepteurs à la somatostatine sont exprimés dans de nombreux tissus, en particulier dans les

tumeurs endocrines qui sécrètent une quantité excessive d’hormones, incluant l’ACTH dans la maladie

de Cushing.

Les études in vitro ont montré une surexpression des récepteurs SSTR5 par les cellules tumorales

corticotropes chez les patients présentant une maladie de Cushing, tandis que les autres sous-types de

récepteurs ne sont pas exprimés ou sont exprimés à un niveau significativement plus faible.

Pasiréotide se lie à quatre des cinq sous-types de récepteurs et les active, en particulier SSTR5, dans

les cellules corticotropes des adénomes sécrétant de l’ACTH, ce qui entraîne l’inhibition de la

sécrétion d’ACTH.

Efficacité et sécurité cliniques

Une étude randomisée multicentrique de phase III a été menée pour évaluer la sécurité d’emploi et

l’efficacité de différentes doses de Signifor pendant une période de traitement de douze mois chez des

patients présentant une maladie de Cushing persistante ou récidivante ou une maladie de novo qui

n’étaient pas candidats à la chirurgie ou qui refusaient l’intervention.

Dans cette étude, 162 patients ayant un taux de CLU initial > 1,5 x LSN ont été randomisés selon un

rapport 1/1 pour recevoir une injection sous-cutanée de 0,6 mg ou 0,9 mg de Signifor deux fois par

jour. Après trois mois de traitement, les patients qui avaient un taux moyen de CLU sur 24 heures

≤ 2 x LSN et inférieur ou égal à leur taux initial ont poursuivi le traitement en aveugle à la dose

randomisée jusqu’au mois 6. Chez les patients qui ne répondaient pas à ces critères, l’insu a été levé et

la dose a été augmentée de 0,3 mg deux fois par jour. Après les six premiers mois de l’étude, les

patients sont entrés dans une période de traitement en ouvert de six mois supplémentaires. En

l’absence de réponse au mois 6 ou si la réponse n’était pas maintenue pendant la période de traitement

en ouvert, la posologie pouvait être augmentée de 0,3 mg deux fois par jour. A tout moment pendant

l’étude, la dose pouvait être diminuée par paliers de 0,3 mg deux fois par jour en cas d’intolérance.

Le critère d’efficacité principal était le pourcentage de patients dans chaque groupe ayant obtenu une

normalisation du taux moyen de CLU sur 24 heures (CLU ≤ LSN) après 6 mois de traitement et chez

lesquels la dose n’avait pas été augmentée (par rapport à la dose attribuée par randomisation) pendant

cette période. Les critères secondaires étaient entre autres les modifications par rapport au début de

l'étude : du CLU sur 24 heures, de l’ACTH plasmatique, de la cortisolémie et des signes et symptômes

cliniques de la maladie de Cushing. Toutes les analyses ont été effectuées sur la base des groupes de

doses randomisées.

Les caractéristiques démographiques à l’inclusion étaient bien équilibrées entre les deux groupes de

doses randomisées et concordaient avec l’épidémiologie de la maladie. L’âge moyen des patients était

d’environ 40 ans et la majorité des patients (77,8 %) étaient des femmes. La majorité des patients

(83,3 %) présentaient une maladie de Cushing persistante ou récidivante et quelques patients (≤ 5 %)

de chaque groupe de traitement avaient reçu antérieurement une radiothérapie hypophysaire.

Les caractéristiques initiales étaient équilibrées entre les deux groupes de doses randomisées, à

l’exception d’une différence notable dans la valeur moyenne du taux de CLU sur 24 heures

(1156 nmol/24 h pour le groupe 0,6 mg deux fois par jour et 782 nmol/24 h pour le groupe 0,9 mg

deux fois par jour ; valeurs normales : 30-145 nmol/24 h).

Résultats

Au mois 6, une normalisation du taux moyen de CLU a été observée respectivement chez 14,6 % (IC à

95 % : 7,0-22,3) et 26,3 % (IC à 95 % : 16,6-35,9) des patients randomisés dans les groupes

pasiréotide 0,6 mg et 0,9 mg deux fois par jour. L’étude a satisfait l’objectif principal d’efficacité pour

le groupe 0,9 mg deux fois par jour puisque la limite inférieure de l’IC à 95 % est supérieure au seuil

de 15 % prédéfini. La réponse dans le groupe de dose 0,9 mg a semblé plus élevée chez les patients

ayant un taux moyen de CLU plus faible au début de l’étude. Le taux de réponse au mois 12 a été

comparable à celui observé au mois 6, avec respectivement 13,4 % et 25,0 % dans les groupes 0,6 mg

et 0,9 mg deux fois par jour.

Une analyse d’efficacité de confirmation a été effectuée, dans laquelle les patients ont été classés en

trois catégories de réponse, sans tenir compte des augmentations de dose au mois 3 : patients

complètement contrôlés (CLU ≤ 1 x LSN), partiellement contrôlés (CLU > 1 x LSN, mais avec une

réduction du CLU ≥ 50 % par rapport aux valeurs initiales) ou non contrôlés (réduction du CLU

< 50 %). La proportion totale de patients avec un contrôle complet ou partiel du CLU moyen au

mois 6 a été de 34 % et de 41 % des patients randomisés pour recevoir les doses de 0,6 mg et 0,9 mg

respectivement. Il est probable que les patients non contrôlés aux mois 1 et 2 (90 %) ne seront pas

contrôlés aux mois 6 et 12.

Dans les deux groupes de dose, Signifor a induit une diminution du taux moyen de CLU après un mois

de traitement, qui s’est maintenue dans le temps.

Des diminutions ont également été démontrées par la variation du pourcentage total des taux moyens

et médians de CLU aux mois 6 et 12 par rapport aux valeurs initiales (voir Tableau 3). Des réductions

des taux d’ACTH plasmatique ont également été observées à chaque temps d’évaluation dans chaque

groupe de dose.

Tableau 3 Variation en pourcentage des taux moyens et médians de CLU par groupe de dose

randomisée aux mois 6 et 12 par rapport aux valeurs initiales

Pasiréotide 0,6 mg deux fois

par jour

Variation en % (n)

Pasiréotide 0,9 mg deux fois

par jour

Variation en % (n)

Variation moyenne du

CLU (% par rapport à

la valeur initiale)

Mois 6

-27,5* (52)

-48,4 (51)

Mois 12

-41,3 (37)

-54,5 (35)

Variation médiane du

CLU (% par rapport à

la valeur initiale)

Mois 6

-47,9 (52)

-47,9 (51)

Mois 12

-67,6 (37)

-62,4 (35)

* Inclut un patient qui avait des résultats significativement aberrants, avec une modification de

+542,2 % par rapport à la valeur initiale.

Des diminutions de la pression artérielle systolique et diastolique en position assise, de l’indice de

masse corporelle (IMC) et du cholestérol total ont été observées dans les deux groupes de dose au

mois 6. Les réductions globales de ces paramètres ont été observées chez des patients avec un contrôle

total ou partiel du CLU moyen, mais elles ont eu tendance à être plus importantes chez les patients

dont le taux de CLU était normalisé. Des tendances similaires ont été observées au mois 12.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les

résultats d’études réalisées avec Signifor dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans

la maladie de Cushing hypophysaire, l’hypersécrétion hypophysaire d’ACTH et l’hypercorticisme

d’origine hypophysaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Chez les volontaires sains, pasiréotide est absorbé rapidement et la concentration plasmatique

maximale est atteinte en 0,25-0,5 heure. La C

max

et l’ASC sont à peu près dose-proportionnelles après

administration de doses uniques et répétées.

Il n’a pas été mené d’études pour évaluer la biodisponibilité du pasiréotide chez l’homme.

Distribution

Chez les volontaires sains, pasiréotide est largement distribué, avec un volume de distribution apparent

élevé (V

/F > 100 litres). La distribution entre les cellules sanguines et le plasma est indépendante de

la concentration et montre que pasiréotide est présent essentiellement dans le plasma (91 %). La

liaison aux protéines plasmatiques est modérée (88 %) et indépendante de la concentration.

Sur la base des données in vitro, pasiréotide semble être un substrat du transporteur d’efflux P-gp

(glycoprotéine P). Sur la base des données in vitro, pasiréotide n’est pas un substrat du transporteur

d’efflux BCRP (breast cancer resistance protein) ni des transporteurs d’influx OCT1 (organic cation

transporter 1), OATP (organic anion-transporting polypeptide) 1B1, 1B3 ou 2B1. Aux doses

thérapeutiques, pasiréotide n'est pas non plus un inhibiteur des UGT1A1, OATP, 1B1 ou 1B3, P-gp,

BCRP, MRP2 et BSEP.

Biotransformation

Pasiréotide présente une stabilité métabolique élevée et les données in vitro montrent que pasiréotide

n’est pas un substrat, un inhibiteur ou un inducteur des principales isoenzymes du CYP450. Chez les

volontaires sains, le pasiréotide est retrouvé essentiellement sous forme inchangée dans le plasma, les

urines et les fèces.

Elimination

Pasiréotide est éliminé essentiellement par clairance hépatique (excrétion biliaire), avec une faible

contribution de la voie rénale. Dans une étude ADME chez l’homme, 55,9 ± 6,63 % de la dose

radioactive ont été récupérés pendant les 10 premiers jours suivant l’administration, dont

48,3 ± 8,16 % de la radioactivité dans les fèces et 7,63 ± 2,03 % dans les urines.

La clairance du pasiréotide est lente (CL/F ~7,6 litres/h chez les volontaires sains et ~3,8 litres/h chez

les patients atteints de la maladie de Cushing). Sur la base des rapports d'accumulation pour l'ASC, la

demi-vie effective (t

1/2 eff

) calculée chez les volontaires sains a été d'environ 12 heures.

Linéarité et temps-dépendance

Chez les patients atteints de la maladie de Cushing, la pharmacocinétique du pasiréotide est linéaire et

indépendante du temps dans l’intervalle de doses de 0,3 mg à 1,2 mg deux fois par jour. Une analyse

de pharmacocinétique de population semble indiquer que sur la base de la C

max

et de l’ASC, 90 % de

la concentration à l’état d’équilibre sont atteints après environ 1,5 et 15 jours respectivement chez les

patients présentant une maladie de Cushing.

Populations particulières

Population pédiatrique

Il n’a pas été mené d’études chez l’enfant et l’adolescent.

Patients insuffisants rénaux

La clairance rénale joue un rôle mineur dans l’élimination du pasiréotide chez l’homme. Dans une

étude clinique menée chez des sujets ayant une fonction rénale altérée et recevant une dose unique de

900

µg de pasiréotide par voie sous cutanée, une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, ou une

maladie rénale terminale n'a pas eu d'impact significatif sur l’exposition plasmatique totale de

pasiréotide. L’exposition plasmatique au pasiréotide sous sa forme non liée (ASC

inf,u

) a été augmentée

chez les sujets ayant une insuffisance rénale (légère : 33 %, modérée : 25 %, sévère : 99 %, terminale :

143 %) comparée au groupe contrôle.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Dans une étude clinique menée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique (Child-Pugh A,

B et C), des différences statistiquement significatives n’ont été observées que les sujet atteints

d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh B et C). Chez les sujets présentant une insuffisance

hépatique modérée ou sévère, l’ASC

inf

a été augmentée de 60 % et 79 %, la C

max

de 67 % et 69 % et la

CL/F a été diminuée de 37 % et 44 % respectivement.

Patients âgés (≥ 65 ans)

L’âge a été une covariable dans l’analyse pharmacocinétique de population chez des patients

présentant une maladie de Cushing. Une diminution de la clairance corporelle totale et une

augmentation de l’exposition pharmacocinétique avec l’âge ont été observées. Il est attendu que dans

l'éventail d'âges étudié, à savoir 18 à 73 ans, l’aire sous la courbe à l’état d’équilibre pendant un

intervalle de 12 heures entre deux doses (ASC

) soit comprise entre 86 % et 111 % de celle d'un

patient type de 41 ans. Cette variation est modérée et elle est considérée comme peu pertinente en

considérant le large éventail d’âges dans lequel cet effet a été observé.

Les données chez les patients âgés de plus de 65 ans présentant une maladie de Cushing sont limitées,

mais elles ne suggèrent aucune différence cliniquement significative de tolérance ou d'efficacité par

rapport aux patients plus jeunes.

Caractéristiques démographiques

Les analyses pharmacocinétiques de population de Signifor semblent indiquer que l’origine ethnique

et le sexe n’ont pas d’effet sur les paramètres pharmacocinétiques.

Le poids a été une covariable dans l’analyse pharmacocinétique de population chez des patients

présentant une maladie de Cushing. Il est attendu que pour un poids de 60 à 100 kg, la diminution de

l’ASC

avec l’augmentation du poids soit d’environ 27 %, ce qui est considéré comme modéré et

d’une pertinence clinique mineure.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques de tolérance issues des études conventionnelles de pharmacologie de

sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de

reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. La plupart des

anomalies observées dans les études de toxicologie en administration répétée ont été réversibles et

imputables à la pharmacologie du pasiréotide. Des effets n’ont été observés chez l’animal qu’à des

expositions largement supérieures à l’exposition maximale observée chez l’homme, et ont peu de

signification clinique.

Pasiréotide n’a pas été génotoxique dans les essais in vitro et in vivo.

Les études de cancérogenèse menées chez des rats et des souris transgéniques n’ont pas mis en

évidence de potentiel cancérogène.

Pasiréotide n’a pas eu d’effet sur la fertilité des rats mâles, mais comme cela était prévisible du fait de

sa pharmacologie, des cycles anormaux ou une absence de cycles et une diminution des nombres de

corps jaunes et de sites d’implantation ont été observés chez les femelles. Une toxicité embryonnaire a

été observée chez le rat et le lapin à des doses induisant une toxicité maternelle, mais aucun potentiel

tératogène n’a été détecté. Dans une étude du développement prénatal et postnatal chez le rat,

pasiréotide n’a pas eu d’effet sur le travail et la mise bas mais a entraîné un léger retard du

déploiement du pavillon de l’oreille et une diminution du poids des petits.

Les données toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion du pasiréotide

dans le lait.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Mannitol

Acide tartrique

Hydroxyde de sodium

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres

médicaments.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoule en verre incolore de type I avec système de rupture One Point contenant 1 ml de solution.

Chaque ampoule est conditionnée dans une plaquette en carton placée dans un emballage extérieur.

Boîtes contenant 6 ampoules ou emballages multiples contenant 18 (3 x 6), 30 (5 x 6) ou

60 (10 x 6) ampoules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Signifor solution injectable doit se présenter sous forme de solution incolore limpide sans particules.

Ne pas utiliser Signifor si la solution n’est pas limpide ou contient des particules.

Pour les informations sur les instructions d’utilisation, se reporter à la fin de la notice au « Comment

injecter Signifor ».

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Recordati Rare Diseases

Tour Hekla

52 avenue du Général de Gaulle

92800 Puteaux

France

8. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Signifor 0,3 mg solution injectable

EU/1/12/753/001-004

Signifor 0,6 mg solution injectable

EU/1/12/753/005-008

Signifor 0,9 mg solution injectable

EU/1/12/753/009-0012

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 24 avril 2012

Date du dernier renouvellement : 18 novembre 2016

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Signifor 10 mg poudre et solvant pour suspension injectable

Signifor 20 mg poudre et solvant pour suspension injectable

Signifor 30 mg poudre et solvant pour suspension injectable

Signifor 40 mg poudre et solvant pour suspension injectable

Signifor 60 mg poudre et solvant pour suspension injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Signifor 10 mg poudre et solvant pour suspension injectable

Un flacon contient 10 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de pasiréotide).

Signifor 20 mg poudre et solvant pour suspension injectable

Un flacon contient 20 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de pasiréotide).

Signifor 30 mg poudre et solvant pour suspension injectable

Un flacon contient 30 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de pasiréotide).

Signifor 40 mg poudre et solvant pour suspension injectable

Un flacon contient 40 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de pasiréotide).

Signifor 60 mg poudre et solvant pour suspension injectable

Un flacon contient 60 mg de pasiréotide (sous forme de pamoate de pasiréotide).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour suspension injectable (poudre pour injection).

Poudre : poudre légèremment jaunâtre à jaunâtre.

Solvant : solution limpide, incolore à légèrement jaune ou légèrement brune.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l’acromégalie chez les patients adultes pour lesquels la chirurgie n'est pas envisageable

ou n’a pas été curative et qui sont insuffisamment contrôlés par un autre analogue de la somatostatine.

Traitement de la maladie de Cushing chez les patients adultes pour lesquels la chirurgie n'est pas

envisageable ou en cas d’échec de la chirurgie.

Le dosage à 60 mg doit être réservé au traitement de l’acromégalie.

4.2 Posologie et mode d'administration

Posologie

Acromégalie

La dose initiale recommandée pour le traitement de l’acromégalie est de 40 mg de pasiréotide toutes

les 4 semaines.

La dose peut être augmentée jusqu’à 60 mg au maximum chez les patients dont les taux d’hormone de

croissance (GH) et/ou d’IGF-1 (insulin-like growth factor 1) ne sont pas totalement contrôlés après

3 mois de traitement par Signifor à la dose de 40 mg.

La prise en charge d’effets indésirables suspectés ou de réponse exagérée au traitement (IGF-

1 < limite inférieure à la normale) peut nécessiter une réduction temporaire de la dose de Signifor. La

dose peut être diminuée de façon temporaire ou définitive.

Maladie de Cushing

La dose initiale recommandée pour le traitement de la maladie de Cushing est de 10 mg de pasiréotide

par injection intramusculaire profonde toutes les 4 semaines.

Le bénéfice clinique pour le patient doit être évalué après le premier mois de traitement puis de façon

régulière. La dose peut être adaptée tous les 2 à 4 mois en fonction de la réponse et de la tolérance. La

dose maximale de Signifor pour la maladie de Cushing est de 40 mg toutes les 4 semaines. Si aucun

bénéfice clinique n’est observé à la dose maximale tolérée, l’arrêt du traitement doit être envisagé.

La prise en charge d’effets indésirables ou d’une réponse exagérée au traitement (taux de

cortisol < limite inférieure à la normale) peut nécessiter une réduction de dose, l’interruption ou l’arrêt

du Signifor.

Passage de la forme sous-cutanée à la forme intramusculaire dans la maladie de Cushing

Aucune donnée clinique n’est disponible sur le passage de la forme sous-cutanée du pasiréotide à la

forme intramusculaire. Si un tel changement est nécessaire, la dose initiale recommandée dans le

traitement de la maladie de Cushing est de 10 mg de pasiréotide en injection intramusculaire profonde

toutes les 4 semaines. La réponse au traitement et la tolérance du patient doivent être surveillées et des

ajustements de dose peuvent être nécessaires.

Dose oubliée

Si une dose de Signifor est oubliée, l’injection oubliée doit être administrée le plus rapidement

possible. La dose suivante devra être programmée 4 semaines après cette injection afin de reprendre le

schéma thérapeutique normal d'une dose toutes les 4 semaines.

Populations particulières

Patients âgés (≥ 65 ans)

Les données concernant l’utilisation de Signifor chez les patients âgés de plus de 65 ans sont limitées,

mais aucune observation ne semble indiquer qu’une adaptation posologique soit nécessaire chez ces

patients (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir

rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance

hépatique légère (Child Pugh A).

Acromégalie : la dose initiale recommandée chez les patients acromégales présentant une insuffisance

hépatique modérée (Child Pugh B) est de 20 mg toutes les 4 semaines et la dose maximale

recommandée chez ces patients est de 40 mg toutes les 4 semaines (voir rubrique 5.2).

Maladie de Cushing : la dose initiale recommandée chez les patients présentant une maladie de

Cushing associée à une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B) est de 10 mg toutes les

4 semaines, et la dose maximale recommandée chez ces patients est de 20 mg toutes les 4 semaines

(voir rubrique 5.2).

Signifor ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child

Pugh C) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Signifor chez les enfants et adolescents âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été

établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d'administration

Signifor doit être administré par injection intramusculaire profonde, par un professionnel de santé

expérimenté. La suspension de Signifor doit être préparée juste avant son administration.

Il est nécessaire d’alterner les sites d'injections intramusculaires répétées entre les muscles fessiers

gauche et droit.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la

rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Métabolisme glucidique

Des modifications de la glycémie ont été fréquemment rapportées chez des volontaires sains et des

patients recevant le pasiréotide. Des cas d’hyperglycémie et, moins fréquemment, d’hypoglycémie,

ont été rapportés chez les sujets participant aux études cliniques du pasiréotide (voir rubrique 4.8).

Les patients ayant développé une hyperglycémie répondaient en général au traitement antidiabétique.

Lors des études cliniques évaluant pasiréotide, l’hyperglycémie a été peu fréquemment la cause d’une

réduction de dose ou d’un arrêt du traitement par pasiréotide.

Le développement d’une hyperglycémie semble être lié à la diminution de la sécrétion d’insuline et

d’hormones incrétines (GLP-1 [glucagon-like peptide-1] et GIP [glucose-dependent insulinotropic

polypeptide]).

Le statut glycémique (glycémie à jeun/hémoglobine A

[GAJ/HbA

]) doit être évalué avant

l’instauration du traitement par pasiréotide. La surveillance de la glycémie à jeun et de l’HbA

pendant le traitement doit suivre les recommandations établies. L’auto-surveillance de la glycémie

et/ou les dosages de la glycémie à jeun doivent être effectués toutes les semaines pendant les trois

premiers mois et régulièrement ensuite, si cela est cliniquement justifié, ainsi que pendant les quatre à

six semaines qui suivent une augmentation de dose. De plus, une surveillance de la glycémie à jeun à

4 semaines et de l'HbA

3 mois après la fin du traitement doit être réalisée.

En cas de développement d’une hyperglycémie chez un patient traité par Signifor, il est recommandé

d’instaurer ou d’adapter le traitement antidiabétique, en suivant les recommandations thérapeutiques

établies pour la prise en charge de l'hyperglycémie. Si l’hyperglycémie non contrôlée persiste malgré

un traitement médical approprié, la dose de Signifor doit être diminuée ou le traitement arrêté (voir

également rubrique 4.5).

Des cas d’acidocétose ont été rapportés sous Signifor en post-commercialisation chez des patients

avec ou sans antécédents de diabète. Une acidocétose doit être recherchée chez les patients qui

présentent des signes et des symptômes évoquant une acidose métabolique sévère qu’ils aient ou non

des antécédents de diabète.

Chez les patients ayant un mauvais contrôle glycémique (défini par une valeur d’HbA

> 8 % sous

traitement antidiabétique), la prise en charge et la surveillance du diabète doivent être intensifiées

avant l'instauration du traitement par pasiréotide et pendant le traitement.

Paramètres hépatiques

Des élévations transitoires légères des transaminases sont généralement observées chez les patients

traités par le pasiréotide. De rares cas d'élévations concomitantes de l'ALAT (alanine

aminotransférase) à > 3 x LSN et de la bilirubine à > 2 x LSN ont également été observés (voir

rubrique 4.8). Il est recommandé de contrôler la fonction hépatique avant l'instauration du traitement

par pasiréotide par voie intramusculaire, dans les deux à trois semaines qui suivent le début du

traitement, puis tous les mois pendant trois mois. Par la suite, la fonction hépatique doit être surveillée

quand cela est cliniquement indiqué.

Les patients qui présentent une augmentation des taux de transaminases doivent être suivis à

intervalles fréquents jusqu'au retour des valeurs aux niveaux pré-thérapeutiques. Le traitement par

pasiréotide doit être arrêté si le patient développe un ictère ou d'autres signes évocateurs d'une

dysfonction hépatique cliniquement significative, en cas d'augmentation prolongée de l'ASAT

(aspartate aminotransférase) ou de l'ALAT à ≥ 5 x LSN ou en cas d'élévations simultanées de l'ALAT

ou de l’ASAT à > 3 x LSN et de la bilirubine à > 2 x LSN. Après l'arrêt du traitement par pasiréotide,

les patients doivent être surveillés jusqu'à la résolution des problèmes. Le traitement ne doit pas être

repris si les anomalies de la fonction hépatique sont suspectées d’être liées à pasiréotide.

Evénements cardiovasculaires

Des cas de bradycardie ont été rapportés avec pasiréotide (voir rubrique 4.8). Une surveillance étroite

est recommandée chez les patients présentant une cardiopathie et/ou des facteurs de risque de

bradycardie, par exemple antécédents de bradycardie cliniquement significative ou d’infarctus du

myocarde aigu, bloc cardiaque de haut degré, insuffisance cardiaque congestive (classe NYHA III ou

IV), angor instable, tachycardie ventriculaire soutenue, fibrillation ventriculaire. Une adaptation de la

dose des médicaments tels que bêta-bloquants, inhibiteurs calciques ou médicaments destinés à

contrôler l’équilibre électrolytique peut s’avérer nécessaire (voir rubrique 4.5).

Dans deux études spécifiques menées chez des volontaires sains avec la formulation sous-cutanée, le

pasiréotide a entraîné un allongement de l’intervalle QT sur l’ECG. La pertinence clinique de cet

allongement n’est pas connue. Les études cliniques de phase III réalisées chez des patients

acromégales n’ont identifié aucune différence cliniquement significative en termes d’allongement de

l’intervalle QT entre pasiréotide administré par voie intramusculaire et les analogues de la

somatostatine utilisés comme comparateurs actifs. Tous les événements liés à l’allongement de

l’intervalle QT ont été transitoires et se sont résolus sans intervention thérapeutique.

Aucun épisode de torsades de pointes n'a été observé dans les études cliniques réalisées avec

pasiréotide.

Le pasiréotide doit être utilisé avec prudence et le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement

évalué chez les patients présentant un risque significatif d’allongement de l’intervalle QTc, par

exemple en cas de :

- syndrome du QT long congénital.

- cardiopathie non contrôlée ou sévère incluant infarctus du myocarde récent, insuffisance

cardiaque congestive, angor instable ou bradycardie cliniquement significative.

- traitement par des antiarythmiques ou par d’autres substances connues pour entraîner un

allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.5).

- hypokaliémie et/ou hypomagnésémie.

Il est recommandé de réaliser un ECG de référence avant l’instauration du traitement par Signifor. Il

est conseillé de contrôler si l’intervalle QTc est modifié 21 jours après le début du traitement et

lorsque cela est cliniquement indiqué par la suite. L’hypokaliémie et/ou l’hypomagnésémie doivent

être corrigées avant le début du traitement par Signifor et surveillées régulièrement pendant le

traitement.

Hypocortisolisme

La suppression de la sécrétion d’ACTH (hormone corticotrope) peut conduire à un hypocortisolisme

chez les patients traités par Signifor. Il est donc nécessaire de surveiller et d’informer les patients sur

les signes et symptômes associés à l’hypocortisolisme (par exemple faiblesse, fatigue, anorexie,

nausées, vomissements, hypotension, hyperkaliémie, hyponatrémie, hypoglycémie). En cas

d’hypocortisolisme documenté, un traitement de substitution temporaire par stéroïde exogène

(hydrocortisone, glucocorticoïde) et/ou une réduction de la dose ou l’interruption du traitement par

Signifor peuvent s’avérer nécessaires. Les diminutions rapides des taux de cortisol peuvent être

associées à des diminutions de la numération des globules blancs.

Vésicule biliaire et événements associés

La lithiase biliaire (calculs biliaires) est un effet indésirable connu associé aux analogues de la

somatostatine et elle a été rapportée fréquemment dans les études cliniques menées avec pasiréotide

(voir rubrique 4.8). Des cas de cholangite ont été rapportés en post-commercialisation chez des

patients traités par Signifor. La majorité des cas de cholangite ont été rapportés comme étant une

complication de calculs biliaires. Il est donc recommandé de pratiquer une échographie de la vésicule

biliaire avant l’instauration du traitement par Signifor et à intervalles de 6 à 12 mois pendant le

traitement. Chez les patients traités par Signifor, la présence de calculs biliaires est généralement

asymptomatique ; les lithiases symptomatiques doivent être prises en charge conformément à la

pratique clinique.

Hormones hypophysaires

L’activité pharmacologique de pasiréotide simulant celle de la somatostatine, un freinage des

hormones hypophysaires autres que la GH et/ou l’IGF-1 chez les patients ayant une acromégalie et

l’ACTH/cortisol chez les patients présentant une maladie de Cushing ne peut pas être exclu. Une

surveillance de la fonction hypophysaire (par exemple TSH/T4 libre) avant l’instauration du traitement

par Signifor et régulièrement pendant le traitement doit être envisagée quand cela est cliniquement

indiqué.

Effet sur la fertilité féminine

Les bénéfices thérapeutiques d’une diminution du taux d’hormone de croissance (GH) et d’une

normalisation de la concentration d’IGF-1 (insulin-like growth factor 1) chez les patientes présentant

une acromégalie et d’une diminution ou d’une normalisation des taux sériques de cortisol chez les

patientes présentant une maladie de Cushing peuvent restaurer la fertilité. Il est conseillé aux femmes

en âge de procréer d’utiliser une contraception adéquate, si nécessaire, au cours du traitement par

Signifor (voir rubrique 4.6).

Anomalies de la coagulation

Les patients présentant un allongement significatif du taux de prothrombine (TP)

et du temps de

céphaline activé (TCA) ou les patients recevant des anticoagulants dérivés de la coumarine ou dérivés

de l’héparine ont été exclus des études cliniques réalisées avec pasiréotide, car le profil de tolérance de

l’association avec ces anticoagulants n’a pas été établi. Si l’utilisation concomitante d’anticoagulants

dérivés de la coumarine ou dérivés de l’héparine et de Signifor par voie intramusculaire ne peut être

évitée, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance régulière afin de déceler toute modification

des paramètres de la coagulation (TP et TCA) et la dose d’anticoagulants doit être adaptée en

conséquence.