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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tafinlar 50 mg gélules
Tafinlar 75 mg gélules
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Tafinlar 50 mg gélules
Chaque gélule contient du mésylate de dabrafenib correspondant à 50 mg de dabrafenib.
Tafinlar 75 mg gélules
Chaque gélule contient du mésylate de dabrafenib correspondant à 75 mg de dabrafenib.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule.
Tafinlar 50 mg gélules
Gélule rouge foncé opaque, d’environ 18 mm de long, portant l’inscription « GS TEW » et « 50 mg ».
Tafinlar 75 mg gélules
Gélule rose foncé opaque, d’environ 19 mm de long, portant l’inscription « GS LHF » et « 75 mg ».
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Mélanome
Le dabrafenib est indiqué en monothérapie ou en association au trametinib dans le traitement des
patients adultes atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF
V600 (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Traitement adjuvant du mélanome
Le dabrafenib en association avec le trametinib est indiqué dans le traitement adjuvant des patients
adultes atteints d’un mélanome de stade III porteur d’une mutation BRAF V600, après résection
complète.
Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)
Le dabrafenib est indiqué en association au trametinib dans le traitement des patients adultes atteints
d’un cancer bronchique non à petites cellules avancé porteur d’une mutation BRAF V600.
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4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement par le dabrafenib doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans
l’utilisation des traitements anticancéreux.
Avant de prendre le dabrafenib, les patients doivent avoir la confirmation par un test validé, qu’ils sont
atteints d’une tumeur avec mutation BRAF V600.
L’efficacité et la sécurité du dabrafenib n’ont pas été établies chez les patients atteints de mélanome
non porteur d’une mutation BRAF ou d’un CBNPC non porteur d’une mutation BRAF. Par
conséquent, le dabrafenib ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de mélanome non porteur
d’une mutation BRAF ou d’un CBNPC non porteur d’une mutation BRAF (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Posologie
La dose recommandée de dabrafenib, utilisée en monothérapie ou en association au trametinib, est de
150 mg (soit deux gélules de 75 mg) deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 300 mg).
La dose recommandée de trametinib, quand il est utilisé en association au dabrafenib, est de 2 mg une
fois par jour.
Durée du traitement
Le traitement doit être poursuivi tant que le patient en tire un bénéfice ou jusqu’à la survenue d’une
toxicité inacceptable (voir Tableau 2). En situation adjuvante, les patients devront être traités pendant
une période de 12 mois à moins qu’une récidive de la maladie ou qu’une toxicité inacceptable ne
survienne.
Omission d’une dose
La dose oubliée de dabrafenib ne doit pas être prise s’il reste moins de 6 heures avant la prise suivante
prévue.
Si une dose de trametinib est omise, lorsque dabrafenib est donné en association au trametinib, la dose
de trametinib ne doit pas être prise s’il reste moins de 12 heures avant la prise suivante.
Adaptations posologiques
Deux dosages de 50 mg et 75 mg sont disponibles pour les gélules de dabrafenib, afin de pouvoir
adapter les doses si nécessaire.
La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une interruption temporaire du traitement,
une réduction de dose ou un arrêt du traitement (voir Tableaux 1 et 2).
Il n’est pas recommandé d’effectuer des adaptations posologiques ou d’interrompre le traitement en
cas de survenue d’un carcinome épidermoïde cutané (CEC) ou d’un nouveau mélanome primitif (voir
rubrique 4.4).
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en cas d’uvéite tant que les traitements locaux
peuvent contrôler l’inflammation oculaire. Si l’uvéite ne répond pas au traitement ophtalmologique
local, interrompre le dabrafenib jusqu’à disparition de l’inflammation oculaire, puis reprendre le
dabrafenib à une dose réduite d’un palier (voir rubrique 4.4).
Les recommandations concernant les réductions de doses et les adaptations de posologie sont
respectivement indiquées dans les Tableaux 1 et 2.
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Tableau 1 Recommandations relatives à la réduction des doses
Paliers de dose
Posologie de dabrafenib
Utilisé en monothérapie ou en
association au trametinib
Posologie de trametinib*
Uniquement lorsqu’il est utilisé en
association au dabrafenib
Dose initiale
150 mg 2 fois par jour
2 mg 1 fois par jour
1
ère
réduction de dose
100 mg 2 fois par jour
1,5 mg 1 fois par jour
2
nde
réduction de dose
75 mg 2 fois par jour
1 mg 1 fois par jour
3
ème
réduction de dose
50 mg 2 fois par jour
1 mg 1 fois par jour
L’adaptation de posologie de dabrafenib en dessous de 50 mg 2 fois par jour, qu’il soit utilisé en
monothérapie ou en association au trametinib, n’est pas recommandée. L’adaptation de posologie de
trametinib en dessous de 1 mg 1 fois par jour, lorsqu’il est utilisé en association au dabrafenib, n’est pas
recommandée.
*Pour les instructions sur la posologie du traitement par le trametinib en monothérapie, veuillez-vous référer
au RCP du trametinib, Posologie et Méthode d’administration.
Tableau 2 Schéma d’adaptation posologique selon le grade des effets indésirables (excepté la
pyrexie)
Grade (CTCAE)*
Recommandations de modifications de posologie du dabrafenib
Utilisé en monothérapie ou en association au trametinib
Grade 1 ou Grade 2
(Tolérable)
Maintien de la dose et surveillance clinique appropriée.
Grade 2 (Intolérable)
ou Grade 3
Interruption du traitement jusqu’au retour à la normale ou à une toxicité de
Grade 1 et reprise du traitement à une dose réduite d’un palier
Grade 4
Arrêt définitif ou interruption du traitement jusqu’au retour à la normale ou à
un Grade 1 et reprise du traitement à une dose réduite d’un palier
*L’intensité des effets indésirables cliniques est cotée selon les critères communs de terminologie pour les
événements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events ; CTCAE).
Lorsque les effets indésirables d’un patient sont bien pris en charge, une ré-augmentation de dose peut
être envisagée, en respectant les paliers utilisés au moment de la réduction de la dose. La posologie de
dabrafenib ne doit pas excéder 150 mg deux fois par jour.
Pyrexie
Si la température corporelle du patient est ≥ 38
o
C, le traitement doit être interrompu (le dabrafenib en
monothérapie, et le dabrafenib en association avec le trametinib). En cas de récurrence, le traitement
peut également être interrompu au premier symptôme de pyrexie. Un traitement par antipyrétiques tels
que l’ibuprofène ou le paracétamol doit être instauré. L’utilisation de corticostéroïdes par voie orale
doit être envisagée dans le cas où les antipyrétiques s’avèrent insuffisants. Des signes et symptômes
d’infection doivent être recherchés et si nécessaire, les patients doivent être traités conformément aux
pratiques locales (voir rubrique 4.4). Le dabrafenib, ou le dabrafenib en association avec le trametinib,
sont à reprendre si le patient n’a pas eu de symptôme pendant au moins 24 heures, soit (1) à la même
dose, soit (2) au palier de dose inférieur, si la fièvre est récurrente et/ou était accompagnée d’autres
symptômes sévères dont une déshydratation, une hypotension ou une insuffisance rénale.
Si des toxicités liées au traitement surviennent au cours de l’utilisation de dabrafenib en association au
trametinib, les doses des deux traitements doivent simultanément être réduites, interrompues ou
arrêtées. Les exceptions pour lesquelles des adaptations posologiques sont nécessaires pour un seul des
deux traitements sont détaillées ci-dessous pour l’uvéite, les tumeurs malignes non cutanées ayant une
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mutation RAS positive (toxicités principalement liées au dabrafenib), la réduction de la fraction
d’éjection du ventricule gauche (FEVG), l’occlusion de la veine rétinienne (OVR), le décollement de
l’épithélium pigmentaire de la rétine (DEP), et maladie pulmonaire interstitielle/pneumopathie
(toxicités principalement liées au trametinib).
Exceptions concernant les modifications de posologie (lorsque la réduction de dose s’applique
uniquement pour un des deux traitements) spécifiques à certains effets indésirables
Uvéite
Aucune adaptation de la posologie n’est requise en cas d’uvéite tant que des traitements locaux
efficaces peuvent contrôler l’inflammation oculaire. Si l’uvéite ne répond pas aux traitements oculaires
locaux, dabrafenib doit être interrompu jusqu’à la résolution de l’inflammation oculaire puis
dabrafenib doit être réintroduit à une dose réduite d’un palier. Aucune modification de dose de
trametinib n’est requise lorsqu’il est pris en association au dabrafenib (voir rubrique 4.4).
Tumeurs malignes non cutanées RAS mutées
Les bénéfices et les risques doivent être envisagés avant de continuer le traitement par dabrafenib chez
les patients présentant une tumeur maligne non cutanée associée à une mutation RAS. Aucune
modification de dose de trametinib n’est requise lorsqu’il est pris en association au dabrafenib.
Diminution de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG)/ Dysfonction ventriculaire gauche
Si dabrafenib est utilisé en association au trametinib chez des patients présentant de façon
asymptomatique une diminution absolue > 10 % de la fraction d’éjection du ventricule gauche par
rapport à la valeur initiale et avec une valeur de la fraction d’éjection inférieure à la limite inférieure
de la normale de l’établissement, veuillez-vous référer au RCP de trametinib (rubrique 4.2) pour les
instructions sur l’adaptation posologique de trametinib. Aucune modification de la dose de dabrafenib
n’est requise lorsqu’il est pris en association au trametinib.
Occlusion de la veine rétinienne et décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine
Si les patients signalent l’apparition d’un trouble de la vision, comme une diminution de la vision
centrale, une vision floue ou une perte de l’acuité visuelle durant le traitement par dabrafenib en
association au trametinib, veuillez-vous référer au RCP de trametinib (rubrique 4.2) pour les
instructions sur l’adaptation posologique de trametinib. Pour les cas confirmés d’occlusion de la veine
rétinienne ou de décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine, aucune adaptation posologique
de dabrafenib n’est requise lorsqu’il est pris en association au trametinib.
Atteinte pulmonaire interstitielle/Pneumopathie
Chez les patients traités par dabrafenib en association au trametinib pour lesquels une atteinte
pulmonaire interstitielle ou une pneumopathie est suspectée, incluant les patients présentant de
nouveaux symptômes et signes pulmonaires ou une progression de symptômes et signes préexistants
incluant une toux, une dyspnée, une hypoxie, un épanchement pleural ou infiltrats pulmonaires, dans
l’attente des résultats des investigations cliniques, veuillez-vous référer au RCP de trametinib
(rubrique 4.2) pour les instructions concernant l’adaptation posologique de trametinib. Aucune
modification de dose de dabrafenib n’est requise lorsqu’il est pris en association au trametinib en cas
d’atteinte pulmonaire interstitielle ou de pneumopathie.
Populations particulières
Insuffisants rénaux
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère
à modérée. Aucune donnée clinique n’est disponible chez les patients ayant une insuffisance rénale
sévère et l’éventuelle nécessité d’adapter la posologie ne peut être déterminée (voir rubrique 5.2). Le
dabrafenib doit être utilisé avec prudence lorsqu’il est administré en monothérapie ou en association
au trametinib chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Insuffisants hépatiques
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique
légère. Aucune donnée clinique n’est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique
modérée à sévère et l’éventuelle nécessité d’adapter la posologie ne peut être déterminée (voir
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rubrique 5.2). Le métabolisme hépatique et la sécrétion biliaire constituent les principales voies
d’élimination du dabrafenib et de ses métabolites ; l’exposition au dabrafenib est potentiellement
supérieure chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère. Le dabrafenib doit être
utilisé avec prudence lorsqu’il est administré en monothérapie ou en association au trametinib en cas
d’insuffisance hépatique modérée à sévère.
Patients non caucasiens
Les données collectées sur la sécurité et l’efficacité du dabrafenib chez les patients non-caucasiens
sont limitées. La population étudiée dans l’analyse pharmacocinétique n’a montré aucune différence
significative dans la pharmacocinétique du dabrafenib entre les patients asiatiques et caucasiens.
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients asiatiques.
Sujets âgés
Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du dabrafenib en gélules chez les enfants et les adolescents (de moins de
18 ans) n’ont pas encore été établies. Aucune donnée clinique n’est disponible. Des études réalisées
chez de jeunes animaux ont mis en évidence des effets indésirables du dabrafenib qui n’ont pas été
observés chez les animaux adultes (voir rubrique 5.3).
Mode d’administration
Tafinlar est à prendre par voie orale. Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau. Elles ne
doivent être ni croquées, ni ouvertes, ni mélangées avec de la nourriture ou des liquides en raison de
l’instabilité chimique du dabrafenib.
Il est recommandé que les prises de dabrafenib se fassent à des horaires similaires chaque jour avec un
intervalle d’environ 12 h entre chaque prise. Lorsque dabrafenib et trametinib sont pris en association,
la dose quotidienne de trametinib doit être prise tous les jours au même moment que la dose du matin
ou du soir de dabrafenib.
Dabrafenib doit être administré au moins une heure avant, ou au moins 2 heures après un repas.
Si le patient vomit après avoir pris son traitement par dabrafenib, le patient ne doit pas reprendre sa
dose mais attendre la prochaine prise prévue.
Pour les informations concernant la méthode d’administration de trametinib pris en association au
dabrafenib, veuillez-vous référez au RCP de trametinib.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Lorsque dabrafenib est administré en association au trametinib, le RCP de dabrafenib doit être
consulté avant l’initiation du traitement. Veuillez-vous référer au RCP de trametinib pour plus
d’informations sur les mises en gardes et précautions d’emploi du trametinib.
Test BRAF V600
L’efficacité et la sécurité du dabrafenib n’ont pas été établies chez les patients atteints d’un mélanome
non porteur d’une mutation BRAF ou d’un CBNPC non porteur d’une mutation BRAF ; par
conséquent, il ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.1).
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Dabrafenib en association au trametinib chez les patients atteints d’un mélanome ayant progressés
sous un inhibiteur de BRAF
Les données chez les patients traités par l’association du dabrafenib au trametinib ayant progressé sous
un premier traitement par inhibiteur de BRAF sont limitées. Ces données montrent que l’efficacité de
l’association est moindre chez ces patients (voir rubrique 5.1). D’autres options doivent donc être
envisagées avant d’initier le traitement par l’association chez les patients préalablement traités par un
inhibiteur de BRAF. La séquence des traitements après progression sous un inhibiteur de BRAF n’a
pas été établie.
Nouvelles tumeurs malignes
De nouvelles tumeurs malignes, cutanées ou non cutanées, peuvent survenir lorsque dabrafenib est
utilisé en monothérapie ou en association au trametinib.
Tumeurs cutanées
Carcinome épidermoïde cutané (CEC)
Des cas de CEC (incluant des cas de kératoacanthome) ont été rapportés chez des patients traités par
dabrafenib seul et en association au trametinib (voir rubrique 4.8). Au cours des essais cliniques de
phase III MEK115306 et MEK116513 chez des patients atteints d’un mélanome non résécable ou
métastatique, des CEC sont survenus respectivement chez 10 % (22/211) des patients recevant
dabrafenib en monothérapie et chez 18 % (63/349) des patients recevant vemurafenib en
monothérapie. Dans la population totale des études poolées pour l’analyse de sécurité incluant des
patients atteints d’un mélanome ou d’un CBNPC avancé, des CEC sont survenus chez 2 % (19/1 076)
des patients recevant dabrafenib en association au trametinib. Le délai médian de diagnostic de la
première survenue d’un CEC au cours de l’étude MEK115306 était de 223 jours (les valeurs allant de
53 à 510 jours) dans le bras de l’association et de 60 jours (valeurs allant de 9 à 653 jours) dans le bras
dabrafenib en monothérapie. Dans l’étude de Phase III BRF115532 (COMBI AD) dans le traitement
adjuvant du mélanome, 1% (6/435) des patients ayant reçu le dabrafenib en association avec le
trametinib avaient développé un CEC comparé à 1% (5/432) des patients ayant reçu le placebo lors de
l’analyse principale. Au cours du suivi à long terme après le traitement (jusqu'à 10 ans), 2 patients
supplémentaires ont présenté un CEC dans chacun des bras de traitement. Dans l’ensemble, le délai
médian d’apparition de la première survenue d’un CEC était approximativement de 21 semaines dans
le bras de l’association de traitement adjuvant et était de 34 semaines dans le bras placebo.
Un examen dermatologique est recommandé avant l’instauration du traitement par le dabrafenib, puis
chaque mois durant toute la durée du traitement et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement du CEC.
La surveillance devra être poursuivie pendant 6 mois après l’arrêt du traitement par le dabrafenib, ou
jusqu’à l’instauration d’un autre traitement antinéoplasique.
Les CEC doivent être retirés par exérèse chirurgicale et le traitement par le dabrafenib, ou s’il est pris
en association, dabrafenib et trametinib doivent être poursuivis sans aucune adaptation posologique.
Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler immédiatement à leur médecin la
survenue de toute nouvelle lésion cutanée.
Nouveau mélanome primitif
Des nouveaux mélanomes primitifs ont été rapportés dans les essais cliniques chez les patients traités
avec dabrafenib. Au cours des essais cliniques dans le mélanome non résécable ou métastatique, ces
mélanomes sont survenus dans les 5 premiers mois de traitement par dabrafenib en monothérapie. Les
cas de nouveaux mélanomes primitifs peuvent être pris en charge par exérèse chirurgicale, sans qu’il
ne soit nécessaire de modifier le traitement par le dabrafenib. La détection de nouvelles lésions
cutanées doit être effectuée comme indiqué ci-dessus pour les CEC.
Tumeurs malignes non cutanées
Des expérimentations in vitro ont montré une activation paradoxale de la voie de signalisation de la
protéine kinase activée par les facteurs mitogènes (mitogen-activated protein kinase, MAP-kinase) dans des
cellules ne présentant pas de mutation BRAF mais des mutations RAS, après exposition à des inhibiteurs
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de BRAF. Cette activation peut conduire à un risque accru de cancers non cutanés par exposition au
dabrafenib chez les patients porteurs de mutations RAS (voir rubrique 4.8). Des cancers associés à la
mutation RAS ont été rapportés dans les essais cliniques, y compris avec un autre inhibiteur de BRAF
(leucémie myélomonocytaire chronique et carcinome épidermoïde non cutané de la tête et du cou), ainsi
qu’avec le dabrafenib administré en monothérapie (adénocarcinome pancréatique, adénocarcinome du
canal cholédoque) ou en association avec un inhibiteur de MEK, le trametinib (cancer colorectal, cancer
pancréatique).
Avant l’instauration du traitement, un examen de la tête et du cou comprenant au moins une inspection
visuelle de la muqueuse buccale et une palpation des ganglions lymphatiques, ainsi qu’une
tomodensitométrie (TDM) thoracique et abdominale, doivent être réalisés chez chaque patient. Pendant le
traitement, les patients doivent bénéficier d’une surveillance clinique appropriée incluant un examen de
la tête et du cou tous les 3 mois et une tomodensitométrie thoracique et abdominale tous les 6 mois.
Des examens anal et pelvien sont recommandés avant et à la fin du traitement, ou si cliniquement
indiqué. Des numérations formules sanguines complètes et des analyses de biochimie du sang doivent
être réalisées selon la situation clinique.
Les bénéfices et les risques doivent être évalués avant l’administration de dabrafenib chez les patients
présentant ou ayant présenté un cancer associé à des mutations RAS. Lorsqu’il est pris en association
au dabrafenib, aucune adaptation posologique du trametinib n’est nécessaire.
La surveillance visant à détecter l’apparition de tumeurs non cutanées récidivantes/secondaires doit se
poursuivre jusqu’à 6 mois après l’arrêt du dabrafenib ou jusqu’à l’instauration d’un autre traitement
antinéoplasique. Les anomalies observées doivent être prises en charge selon la pratique clinique.
Hémorragie
Des évènements hémorragiques, pour certains majeurs et des hémorragies d’issue fatale, sont survenus
chez les patients traités avec l’association de dabrafenib avec trametinib (voir rubrique 4.8).
Veuillez-vous référer au RCP de trametinib pour plus d’informations (voir rubrique 4.4).
Troubles visuels
Lors des essais cliniques, des réactions ophtalmologiques, incluant des uvéites, des iridocyclites et des
iritis ont été rapportées chez des patients traités avec dabrafenib en monothérapie et en association au
trametinib. Les patients doivent être surveillés régulièrement afin de détecter des signes et symptômes
visuels (tels qu’une modification de la vision, une photophobie et des douleurs oculaires) pendant le
traitement.
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire tant que les traitements locaux peuvent contrôler
l’inflammation oculaire. Si l’uvéite ne répond pas au traitement ophtalmologique local, interrompre le
dabrafenib jusqu’à disparition de l’inflammation oculaire, puis reprendre le dabrafenib à une dose
réduite d’un palier. En cas de survenue d’une uvéite, aucune adaptation posologique de trametinib
n’est nécessaire lorsqu’il est administré en association au dabrafenib.
Un décollement de la rétine et une occlusion de la veine rétinienne peuvent survenir avec dabrafenib
associé au trametinib. Veuillez-vous référer au RCP de trametinib (rubrique 4.4). En cas de survenue
d’une occlusion de la veine rétinienne ou d’un décollement de la rétine, aucune adaptation posologique
de dabrafenib n’est nécessaire lorsqu’il est pris en association au trametinib.
Pyrexie
Des cas de fièvre ont été rapportés dans les essais cliniques avec dabrafenib en monothérapie et en
association au trametinib (voir rubrique 4.8). Chez 1 % des patients inclus dans les essais cliniques
avec dabrafenib en monothérapie, des évènements fébriles graves non infectieux ont été identifiés (à
type de fièvre associée à des frissons sévères, une déshydratation, une hypotension et/ou une
insuffisance rénale aiguë d’origine pré-rénale chez des patients dont la fonction rénale était normale à
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l’inclusion) (voir rubrique 4.8). Ces épisodes fébriles graves non infectieux sont généralement
survenus au cours du premier mois de traitement. Les patients ayant présenté des épisodes fébriles
graves non infectieux ont bien répondu à une interruption de traitement et/ou réduction de la dose ainsi
qu’au traitement symptomatique instauré.
L’incidence et la sévérité de la pyrexie sont augmentées avec le traitement par l’association. Au cours
de l’essai MEK115306 chez des patients atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique, une
pyrexie a été rapportée chez 57 % (119/209) des patients avec 7 % de Grade 3 dans le bras de
l’association, comparée à 33 % (69/211) des patients avec 2 % de Grade 3 dans le bras dabrafenib en
monothérapie. Au cours de l’étude de phase III BRF113928 chez les patients atteints d’un CBNPC
avancé, l’incidence et la sévérité de la pyrexie étaient légèrement augmentées lorsque le dabrafenib
était utilisé en association au trametinib (48 %, 3 % de Grade 3) comparé au dabrafenib en
monothérapie (39 %, 2 % de Grade 3). Dans l’étude de Phase III BRF115532 dans le traitement
adjuvant du mélanome, l’incidence et la sévérité de la pyrexie étaient plus élevées dans le bras du
dabrafenib en association avec le trametinib (67% ; 6% de Grade 3/4) comparé au bras placebo (15% ;
<1% de Grade 3).
Chez les patients atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique ayant reçu dabrafenib en
association au trametinib et ayant développé une pyrexie, environ la moitié des premiers épisodes de
pyrexie sont survenus au cours du premier mois de traitement et environ un tiers des patients ont
présenté 3 épisodes ou plus.
Le traitement (le dabrafenib en monothérapie, et le dabrafenib en association avec le trametinib) doit
être interrompu si la température corporelle du patient est ≥ 38ºC (voir rubrique 5.1). En cas de
récurrence, le traitement peut également être interrompu au premier symptôme de pyrexie. Un
traitement par antipyrétiques tels que l’ibuprofène ou le paracétamol doit être instauré. L’utilisation de
corticostéroïdes par voie orale doit être envisagée dans le cas où les antipyrétiques s’avèrent
insuffisants. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance en vue de détecter tout signe ou
symptôme évocateur d’une infection. Le traitement peut être repris dès lors que la fièvre a disparu. Si
la fièvre est associée à d’autres signes ou symptômes sévères, le traitement doit être redémarré à une
dose réduite une fois l’épisode fébrile résolu et si l’état clinique du patient le permet (voir
rubrique 4.2).
Diminution de la fraction d’éjection du ventricule gauche / dysfonction ventriculaire gauche
Une diminution de la fraction d’éjection du ventricule gauche par dabrafenib en association au
trametinib a été rapportée (voir rubrique 4.8). Veuillez vous référer au RCP de trametinib pour des
informations supplémentaires (rubrique 4.4). Aucune adaptation de la posologie du dabrafenib n’est
nécessaire lorsqu’il est pris en association au trametinib.
Insuffisance rénale
Une insuffisance rénale a été identifiée chez < 1 % des patients traités par le dabrafenib seul et chez
≤ 1 % des patients traités par le dabrafenib en association au trametinib. Les cas observés étaient
généralement associés à une pyrexie et une déshydratation et ont bien répondu à une interruption du
traitement et à une prise en charge symptomatique. Une néphrite granulomateuse a été rapportée (voir
rubrique 4.8). La créatininémie des patients doit être régulièrement surveillée durant le traitement. Si
la créatinine augmente, il peut être nécessaire d’interrompre le traitement par le dabrafenib selon le
tableau clinique. Dabrafenib n’a pas été étudié chez des patients ayant une insuffisance rénale (définie
par une créatinine > 1,5 fois la valeur supérieure de la normale) ; en conséquence, la prudence est
recommandée dans ce contexte (voir rubrique 5.2).
Evènements hépatiques
Des évènements hépatiques ont été rapportés dans les essais cliniques réalisés avec dabrafenib en
association au trametinib (voir rubrique 4.8). Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique des
patients traités par dabrafenib en association au trametinib, toutes les 4 semaines pendant les
10
6 premiers mois de traitement par trametinib. La surveillance hépatique peut être poursuivie par la
suite, selon la situation clinique. Veuillez vous référer au RCP de trametinib pour plus d’informations.
Hypertension artérielle
Des augmentations de la pression artérielle liées au dabrafenib en association au trametinib, ont été
rapportées chez des patients ayant ou non des antécédents d’hypertension artérielle (voir rubrique 4.8).
Veuillez vous référer au RCP de trametinib pour plus d’informations.
Atteinte pulmonaire interstitielle/pneumopathie
Des cas de pneumopathie interstitielle ou d’atteinte pulmonaire interstitielle ont été rapportés lors des
essais cliniques avec dabrafenib en association au trametinib. Veuillez vous référer au RCP de
trametinib rubrique 4.4 pour plus d’informations. Si dabrafenib est utilisé en association au trametinib,
le traitement par dabrafenib peut être poursuivi à la même dose.
Eruption cutanée
Des éruptions cutanées ont été observées chez environ 24 % des patients au cours des essais cliniques
avec dabrafenib en association au trametinib (voir rubrique 4.8). Dans la majorité des cas, les
éruptions étaient de Grade 1 ou 2 et n’ont pas nécessité de réduction de posologie ou d’interruption du
traitement. Veuillez vous référer au RCP de trametinib, rubrique 4.4, pour plus d’informations.
Rhabdomyolyse
Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients traités par dabrafenib en association au
trametinib (voir rubrique 4.8). Veuillez vous référer au RCP de trametinib, rubrique 4.4, pour plus
d’informations.
Pancréatite
Des cas de pancréatite ont été rapportés chez moins de 1 % des patients traités par le dabrafenib en
monothérapie et en association au trametinib au cours des essais cliniques dans le mélanome non
résécable ou métastatique et environ 4 % des patients traités par le dabrafenib en association au
trametinib au cours de l’essai clinique dans le CBNPC. Un de ces cas de pancréatite est survenu le
premier jour du traitement par dabrafenib chez un patient atteint d’un mélanome métastatique et est
réapparu lorsque le traitement par le dabrafenib a été réintroduit à une dose réduite. Dans l’essai sur le
traitement adjuvant du mélanome, une pancréatite a été rapportée chez <1% des patients (1/435) ayant
reçu le dabrafenib en association avec le trametinib, et aucune n’a été rapportée chez les patients ayant
reçu le placebo. Toute douleur abdominale inexpliquée doit être rapidement investiguée en incluant un
dosage de l’amylase et de la lipase sériques. Les patients doivent être étroitement surveillés lors de la
reprise du dabrafenib après un épisode de pancréatite.
Thrombose veineuse profonde/Embolie pulmonaire
Une embolie pulmonaire ou une thrombose veineuse profonde peut survenir lorsque dabrafenib est
administré en association au trametinib. Si les patients développent des symptômes d’embolie
pulmonaire ou de thrombose veineuse profonde tels qu’un essoufflement, une douleur thoracique, ou
un gonflement des bras ou des jambes, ils doivent consulter immédiatement un médecin. Les
traitements par trametinib et dabrafenib doivent être arrêtés définitivement en cas d’embolie
pulmonaire mettant en jeu le pronostic vital.
11
Effets indésirables cutanés graves
Des cas d’effets indésirables cutanés graves incluant le syndrome de Stevens-Johnson, et la réaction
d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS pour Drug
Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), pouvant menacer le pronostic vital ou être
fatals, ont été rapportés lors de traitement par l’association dabrafenib/trametinib. Avant d’initier le
traitement, les patients doivent être informés des signes et symptômes des réactions cutanées et être
étroitement surveillés. Si des signes et symptômes évocateurs d’une réaction cutanée grave
apparaissent, le dabrafenib et le trametinib doivent être arrêtés.
Affections gastro-intestinales
Des colites et perforations gastro-intestinales, parfois d’issue fatale, ont été rapportées chez des
patients prenant du dabrafenib en association avec le trametinib (voir rubrique 4.8). Veuillez-vous
référer au RCP du trametinib pour plus d’informations (voir rubrique 4.4).
Sarcoïdose
Des cas de sarcoïdose ont été signalés chez des patients traités par dabrafenib en association avec le
trametinib, impliquant principalement la peau, les poumons, les yeux et les ganglions lymphatiques.
Dans la majorité des cas, le traitement par dabrafenib et trametinib a été maintenu. En cas de
diagnostic de sarcoïdose, il convient d’envisager un traitement approprié. Il est important de ne pas
interpréter à tort la sarcoïdose comme une évolution de la maladie.
Lymphohistiocytose hémophagocytaire
Après la mise sur le marché, une lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) a été observée chez
des patients traités par dabrafenib en association au trametinib. Il convient de faire preuve de prudence
lorsque le dabrafenib est administré en association au trametinib. En cas de confirmation de LHH,
l’administration de dabrafenib et trametinib doit être interrompue, et un traitement de la LHH doit être
instauré.
Syndrome de lyse tumorale (SLT)
La survenue d'un SLT, qui peut être fatal dans certains cas, a été observée chez les patients traités par
du dabrafenib en association au trametinib (voir rubrique 4.8). Les facteurs de risque de SLT
comprennent une charge tumorale élevée, une insuffisance rénale chronique préexistante, une oligurie,
une déshydratation, une hypotension et des urines acides. Les patients présentant des facteurs de risque
de SLT doivent être étroitement surveillés et une hydratation prophylactique doit être envisagée. Les
SLT sont à traiter rapidement, comme indiqué cliniquement.
Effets d’autres médicaments sur le dabrafenib
Le dabrafenib est un substrat des cytochromes CYP2C8 et CYP3A4. Les inducteurs puissants de ces
enzymes doivent dans la mesure du possible être évités car ces agents peuvent diminuer l’efficacité du
dabrafenib (voir rubrique 4.5).
Effet du dabrafenib sur d’autres médicaments
Le dabrafenib est un inducteur des enzymes de métabolisation, ce qui peut entraîner une perte
d’efficacité de nombreux médicaments couramment utilisés (voir les exemples détaillés à la
rubrique 4.5). Une revue de l’utilisation des médicaments est par conséquent indispensable avant toute
initiation d’un traitement par le dabrafenib. L’utilisation concomitante de dabrafenib avec des
médicaments qui sont des substrats sensibles de certaines enzymes de métabolisation ou de protéines
de transport (voir rubrique 4.5) doit généralement être évitée s’il n’est pas possible de suivre
l’efficacité ou d’adapter la posologie.
12
L’administration concomitante du dabrafenib et de la warfarine conduit à une diminution de
l’exposition à la warfarine. La prudence est de rigueur et une surveillance renforcée de l’INR
(International Normalised Ratio) est recommandée lors de l’utilisation concomitante du dabrafenib et
de la warfarine, et lors de l’arrêt du dabrafenib (voir rubrique 4.5).
L’administration concomitante du dabrafenib et de la digoxine peut conduire à une diminution de
l’exposition à la digoxine. La prudence est de rigueur et une surveillance renforcée de la digoxine est
recommandée quand la digoxine (un substrat de transporteurs) est utilisée de façon concomitante avec
le dabrafenib, et à l’arrêt du dabrafenib (voir rubrique 4.5).
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Effets d’autres médicaments sur le dabrafenib
Le dabrafenib est un substrat des cytochromes CYP2C8 et CYP3A4, alors que les métabolites actifs
l’hydroxy-dabrafenib et le déméthyl-dabrafenib sont des substrats du cytochrome CYP3A4. Les
médicaments qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs des cytochromes CYP2C8 et CYP3A4
sont par conséquent susceptibles de respectivement augmenter ou diminuer les concentrations du
dabrafenib. Dans la mesure du possible, d’autres agents doivent être envisagés pendant le traitement
par le dabrafenib. Le dabrafenib doit être utilisé avec précaution lorsque des inhibiteurs puissants (par
exemple : le kétoconazole, le gemfibrozil, la nefazodone, la clarithromycine, le ritonavir, le saquinavir,
la télithromycine, l’itraconazole, le voriconazole, le posaconazole, l’atazanavir) sont co-administrés
avec le dabrafenib. La co-administration du dabrafenib avec des inducteurs puissants des cytochromes
CYP2C8 ou CYP3A4 (tel que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou le
millepertuis (Hypericum perforatum) doit être évitée.
L’administration de 400 mg de kétoconazole (un inhibiteur du cytochrome CYP3A4) une fois par jour,
avec 75 mg de dabrafenib deux fois par jour a entraîné une augmentation de l’ASC du dabrafenib de
71 % et de la C
max
du dabrafenib de 33 % par rapport à l’administration de 75 mg de dabrafenib seul
deux fois par jour. La co-administration a conduit à des augmentations de l’ASC des métabolites
hydroxy-dabrafenib et déméthyl-dabrafenib (augmentations respectives de 82 % et 68 %). Une
diminution de 16 % de l’ASC a été observée pour le carboxy-dabrafenib.
L’administration de 600 mg de gemfibrozil (un inhibiteur du cytochrome CYP2C8) deux fois par jour,
avec 75 mg de dabrafenib deux fois par jour a entraîné une augmentation de l’ASC du dabrafenib de
47 % mais n’a pas modifié la C
max
du dabrafenib par rapport à l’administration de 75 mg de dabrafenib
seul deux fois par jour. Le gemfibrozil n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’exposition
systémique aux métabolites du dabrafenib (≤ 13 %).
L’administration de rifampicine (un inducteur du CYP3A4/CYP2C8) à 600 mg une fois par jour avec
le dabrafenib à 150 mg deux fois par jour, à doses répétées, a entraîné une diminution de la C
max
du
dabrafenib (27%) et de l’ASC (34%). Aucun changement significatif de l’ASC de
l’hydroxy-dabrafenib n’a été noté. L’ASC du carboxy-dabrafenib a augmenté de 73% et l’ASC du
desméthyl-dabrafenib a diminué de 30%.
L’administration concomitante de doses répétées du dabrafenib à 150 mg deux fois par jour et du
rabéprazole, un agent élevant le pH, à 40 mg une fois par jour a entraîné une augmentation de 3% de
l’ASC du dabrafenib et à une diminution de 12% de sa C
max
. Ces modifications de l’ASC et de la C
max
du dabrafenib ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Il n’est pas attendu que les
médicaments qui modifient le pH des voies digestives supérieures (c’est-à-dire les inhibiteurs de la
pompe à protons, les anti-H2, les antiacides) réduisent la biodisponibilité du dabrafenib.
Effets du dabrafenib sur d’autres médicaments
Le dabrafenib est un inducteur enzymatique qui augmente la synthèse des enzymes métabolisant les
médicaments, dont les cytochromes CYP3A4, CYP2Cs et CYP2B6, et peut augmenter la synthèse des
transporteurs ; en conséquence, les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par ces
13
enzymes sont diminuées et peut affecter certains médicaments transportés. La diminution des
concentrations plasmatiques peut entraîner une diminution voire une perte de l’effet clinique de ces
médicaments. Il existe également un risque d’augmentation de la formation des métabolites actifs de
ces médicaments. Les enzymes susceptibles d’être induites incluent le cytochrome CYP3A au niveau
du foie et de l’intestin, ainsi que les cytochromes CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et les
enzymes UGT (enzymes responsables de la glycuronoconjugaison). La protéine de transport Pgp peut
également être induite, tout comme d’autres transporteurs (par exemple : MRP-2). L’induction de
l’OATP1B1/1B3 et de la BCRP est peu probable d’après les observations obtenues lors d’une étude
clinique avec la rosuvastatine.
In vitro, le dabrafenib a entraîné des augmentations dose-dépendantes des cytochromes CYP2B6 et
CYP3A4. Une étude clinique d’interaction a mis en évidence une diminution de la C
max
et de l’ASC du
midazolam oral (un substrat du CYP3A4) de respectivement 47% et 65% lors de sa co-administration
avec des doses répétées de dabrafenib.
L’administration de 150 mg de dabrafenib deux fois par jour et de warfarine a entraîné une diminution
de l’ASC de la S-warfarine et de la R-warfarine respectivement de 37 % et 33 % par rapport à
l’administration de warfarine seule. La C
max
de la S-warfarine et de la R-warfarine a augmenté de
18 % et 19 %.
Des interactions avec de nombreux médicaments éliminés par métabolisation ou par un transporteur
actif sont prévisibles. Si leur effet thérapeutique revêt une grande importance pour le patient et que les
adaptations posologiques ne sont pas facilement réalisables sur la base de la surveillance de l’efficacité
ou de la mesure des concentrations plasmatiques, ces médicaments doivent être évités ou utilisés avec
prudence. Il semblerait que le risque de lésions hépatiques après administration de paracétamol soit
plus important chez les patients recevant un traitement concomitant par inducteurs enzymatiques.
Un grand nombre de médicaments est potentiellement concerné, bien que l’importance des
interactions puisse être variable. Les catégories de médicaments pouvant être concernés incluent (liste
non exhaustive) :
• analgésiques (par exemple : fentanyl, méthadone)
• antibiotiques (par exemple : clarithromycine, doxycycline)
• agents anti-cancéreux (par exemple : cabazitaxel)
• anticoagulants (par exemple : acénocoumarol, warfarine, voir rubrique 4.4)
• antiépileptiques (par exemple : carbamazépine, phénytoïne, primidone, acide valproïque)
• antispychotiques (par exemple : halopéridol)
• inhibiteurs des canaux calciques (par exemple : diltiazem, félodipine, nicardipine, nifédipine,
vérapamil)
• glycosides cardiotoniques (par exemple : digoxine -voir rubrique 4.4)
• corticoïdes (par exemple : dexaméthasone, méthylprednisolone)
• médicaments antiviraux pour le traitement du VIH (par exemple : amprénavir, atazanavir,
darunavir, délavirdine, éfavirenz, fosamprénavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir,
tipranavir)
• contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.6)
• hypnotiques (par exemple : diazépam, midazolam, zolpidem)
• immunosuppresseurs (par exemple : ciclosporine, tacrolimus, sirolimus)
• statines métabolisées par le cytochrome CYP3A4 (par exemple : atorvastatine, simvastatine)
L’induction est susceptible de survenir après 3 jours d’administration du dabrafenib à doses répétées.
A l’arrêt du dabrafenib, l’induction disparaît graduellement, les concentrations des cytochromes
sensibles CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19, de l’UDP glycuronosyl transférase
(UGT) et des substrats de transporteurs (par exemple : Pgp ou MRP-2) peuvent augmenter ; les
patients devront faire l’objet d’une recherche de toxicité et les doses de ces agents sont susceptibles de
devoir être ajustées.
14
In vitro, le dabrafenib est un inhibiteur suicide du cytochrome CYP3A4. Par conséquent, une
inhibition transitoire du CYP3A4 peut être observée au cours des premiers jours de traitement.
Effets du dabrafenib sur les systèmes de transport de substances médicamenteuses
In vitro, le dabrafenib est un inhibiteur du polypeptide humain de transport d’anions organiques
(OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 et de la BCRP. Suite à l’administration concomitante d’une
dose unique de rosuvastatine (substrat de l’OATP1B1, de l’OATP1B3 et de la BCRP) avec des doses
répétées de dabrafenib à 150 mg deux fois par jour chez 16 patients, la C
max
de la rosuvastatine a été
augmentée 2,6 fois alors que l’ASC n’a été modifiée que de façon minime (augmentation de 7%). Il
est peu probable que l’augmentation de la C
max
de la rosuvastatine ait un impact clinique.
Association au trametinib
La co-administration de doses répétées de trametinib 2 mg une fois par jour et de dabrafenib 150 mg
deux fois par jours, n’a donné lieu à aucune modification significative de la C
max
et de l’ASC de
trametinib ou de dabrafenib avec des augmentations de la C
max
et de l’ASC de dabrafenib de 16 et
23 % respectivement. Une faible diminution de la biodisponibilité de trametinib, correspondant à une
diminution de l’ASC de 12 %, a été estimée lorsque trametinib est administré en association au
dabrafenib, un inducteur du CYP3A4, sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population.
Lorsque dabrafenib est utilisé en association au trametinib veuillez-vous référer aux instructions sur
les interactions avec les médicaments en rubriques 4.4 et 4.5 du RCP de dabrafenib et de trametinib.
Effet de l’alimentation sur le dabrafenib
Les patients doivent prendre le dabrafenib en monothérapie ou en association au trametinib au moins
une heure avant ou deux heures après un repas en raison de l’effet de la nourriture sur l’absorption du
dabrafenib (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer - Contraception chez les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et
pendant 2 semaines après l’arrêt du traitement par dabrafenib et 16 semaines suivant la dernière prise
de trametinib lorsqu’il est administré en association au dabrafenib. Le dabrafenib peut diminuer
l’efficacité des contraceptifs hormonaux oraux ou administrés par voie systémique et une méthode
alternative efficace de contraception, doit être utilisée (voir rubrique 4.5).
Grossesse
Il n’existe pas de données sur l’utilisation du dabrafenib chez la femme enceinte. Les études effectuées
chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction ainsi que des toxicités sur le développement
embryo-foetal, incluant des effets tératogènes (voir rubrique 5.3). Le dabrafenib ne doit pas être
administré aux femmes enceintes à moins que le bénéfice potentiel pour la mère ne l’emporte sur le
risque possible pour le fœtus. Dans le cas où une grossesse surviendrait pendant le traitement par le
dabrafenib, la patiente devra être informée du risque potentiel pour le fœtus. Veuillez vous référer au
RCP de trametinib (voir rubrique 4.6) lorsqu’il est utilisé en association au trametinib.
15
Allaitement
Le passage du dabrafenib dans le lait maternel n’est pas connu. Dans la mesure où de nombreux
médicaments sont excrétés dans le lait maternel, un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. La
décision d’interrompre soit l’allaitement soit le traitement par le dabrafenib devra prendre en compte
le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité
Aucune donnée n’est disponible chez l’être humain pour dabrafenib en monothérapie ou en association
au trametinib. Le dabrafenib peut avoir un effet délétère sur la fertilité masculine et féminine, des
effets indésirables sur les organes reproducteurs masculins et féminins ayant été observés chez
l’animal (voir rubrique 5.3). Les patients de sexe masculin prenant dabrafenib en monothérapie ou en
association au trametinib doivent être informés du risque potentiel d’une atteinte de la
spermatogénèse, qui peut être irréversible. Veuillez-vous référer au RCP du trametinib (voir
rubrique 4.6) quand il est pris en association avec le trametinib.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le dabrafenib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
machines. L’état clinique du patient et le profil des réactions indésirables du dabrafenib doivent être
pris en compte lors de l’évaluation de la capacité du patient à effectuer des tâches qui font appel au
discernement ou à des aptitudes motrices ou cognitives. Les patients devront être informés du risque
potentiel de fatigue et de problèmes oculaires qui peuvent affecter ces activités.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
La sécurité de dabrafenib en monothérapie a été établie à partir des données provenant de la
population totale des essais poolés pour l’analyse de sécurité, qui comprend cinq essais cliniques,
BRF113683 (BREAK-3), BRF113929 (BREAK-MB), BRF113710 (BREAK-2), BRF113220, et
BRF112680 menées chez 578 patients ayant un mélanome non résécable ou métastatique avec une
mutation BRAF V600 et ayant reçu du dabrafenib 150 mg deux fois par jour. Les effets indésirables
les plus fréquents (incidence ≥ 15 %) rapportés avec le dabrafenib ont été : hyperkératose, céphalées,
pyrexie, arthralgies, fatigue, nausées, papillomes, alopécie, éruptions cutanées et vomissements.
Le profil de sécurité du dabrafenib en association au trametinib a été évalué chez 1 076 patients dans
la population totale des essais poolées pour l’analyse de sécurité, ayant une mutation BRAF V600 et
présentant un mélanome non résécable ou métastatique, un mélanome de stade III avec une mutation
BRAF V600 après résection complète (traitement adjuvant) ou un CBNPC avancé, ayant reçu du
dabrafenib 150 mg deux fois par jour et du trametinib 2 mg une fois par jour. Parmi ces patients, 559
ont été traités par l’association pour un mélanome avec une mutation BRAF V600 dans deux essais
cliniques randomisés de phase III, MEK115306 (COMBI-d) et MEK116513 (COMBI-v), 435 ont été
traités par l’association en situation adjuvante pour un mélanome de stade III avec une mutation
BRAF V600 après résection complète dans l’étude randomisée de Phase III BRF115532 (COMBI-
AD) et 82 ont été traités par l’association pour un CBNPC avec une mutation BRAF V600 dans une
étude de phase II BRF113928 non randomisée, à cohortes multiples (voir rubrique 5.1).
Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 20 %) avec l’association du dabrafenib avec le
trametinib ont été : pyrexie, fatigue, nausées, frissons, céphalées, diarrhée, vomissement, arthralgie, et
éruption cutanée.
16
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables associés au dabrafenib issus des études cliniques et de la surveillance après
mise sur le marché sont présentés dans le tableau ci-dessous pour le dabrafenib en monothérapie
(tableau 3) et le dabrafenib en association au trametinib (tableau 4). Les effets indésirables sont listés
ci-dessous par classe de système d’organes MedDRA et classées par fréquence et utilisant la
convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000,
<1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être
estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés en ordre décroissant de gravité.
Tableau 3 Effets indésirables sous dabrafenib en monothérapie
Classe de systèmes d’organes
(MedDRA)
Fréquence
(tout grade)
Effets indésirables
Tumeurs bénignes, malignes et
non précisées (incl kystes et
polypes)
Très fréquent
Papillome
Fréquent
Carcinome épidermoïde cutané
Kératose séborrhéique
Acrochordon (excroissance bénigne
cutanée)
Carcinome basocellulaire
Peu fréquent
Nouveau mélanome primitif
Affections du système
immunitaire
Peu fréquent
Hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de
la nutrition
Très fréquent
Diminution de l’appétit
Fréquent
Hypophosphatémie
Hyperglycémie
Affections du système nerveux
Très fréquent
Céphalées
Fréquent
Neuropathie périphérique (dont
neuropathie sensorielle et motrice)
Affections oculaires
Peu fréquent
Uvéite
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Très fréquent
Toux
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Nausées
Vomissements
Diarrhée
Fréquent
Constipation
Peu fréquent
Pancréatite
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Très fréquent
Hyperkératose
Alopécie
Eruption cutanée
Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-
plantaire
Fréquent
Sécheresse cutanée
Prurit
Kératose actinique
Lésions cutanées
Erythème
Photosensibilité
Peu fréquent
Dermatose aiguë fébrile neutrophilique
Panniculite
Affections
musculosquelettiques et du
tissu conjonctif
Très fréquent
Arthralgie
Myalgie
Douleur dans les extrémités
17
Affections du rein et des voies
urinaires
Peu fréquent
Insuffisance rénale, insuffisance rénale
aigue
Néphrite
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Très fréquent
Fièvre
Fatigue
Frissons
Asthénie
Fréquent
Syndrome pseudo-grippal
Tableau 4 Effets indésirables sous dabrafenib en association au trametinib
Classe de systèmes d’organes
(MedDRA)
Fréquence
(tout grade)
Effets indésirables
Infections et infestations
Très fréquent
Rhinopharyngite
Fréquent
Infection urinaire
Cellulite
Folliculite
Paronychie
Eruption pustuleuse
Tumeurs bénignes, malignes
et non précisées (incl kystes
et polypes)
Fréquent
Carcinome épidermoïde cutané
a
Papillome
b
Kératose séborrhéique
Peu fréquent
Nouveau mélanome primitif
c
Acrochordon (excroissance bénigne
cutanée)
Affections hématologiques et
du système lymphatique
Fréquent
Neutropénie
Anémie
Thrombocytopénie
Leucopénie
Affections du système
immunitaire
Peu fréquent
Hypersensibilité
d
Sarcoïdose
Rare
Lymphohistiocytose
hémophagocytaire
Troubles du métabolisme et
de la nutrition
Très fréquent
Diminution de l’appétit
Fréquent
Déshydratation
Hyponatrémie
Hypophosphatémie
Hyperglycémie
Fréquence indéterminée
Syndrome de lyse tumorale
Affections du système
nerveux
Très fréquent
Céphalée
Sensations vertigineuses
Fréquent
Neuropathie périphérique (dont
neuropathie sensorielle et motrice)
Affections oculaires
Fréquent
Vision floue
Trouble de l’acuité visuelle
Uvéite
Peu fréquent
Choriorétinopathie
Décollement de la rétine
Œdème periorbitaire
Affections cardiaques
Fréquent
Fraction d’éjection diminuée
Bloc auriculoventriculaire
e
Peu fréquent
Bradycardie
Fréquence indéterminée
Myocardite
18
Affections vasculaires
Très fréquent
Hypertension
Hémorragie
f
Fréquent
Hypotension
Lymphœdème
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Très fréquent
Toux
Fréquent
Dyspnée
Peu fréquent
Pneumopathie interstitielle
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Douleur abdominale
g
Constipation
Diarrhée
Nausée
Vomissement
Fréquent
Sécheresse buccale
Stomatite
Peu fréquent
Pancréatite
Colite
Rare
Perforation gastro-intestinale
Affections de la peau et du
tissu sous-cutané
Très fréquent
Sécheresse cutanée
Prurit
Eruption cutanée
Erythème
h
Fréquent
Dermatite acnéiforme
Kératose actinique
Sueur nocturne
Hyperkératose
Alopécie
Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-
plantaire
Lésion cutanée
Hyperhidrose
Panniculite
Gerçures
Photosensibilité
Peu fréquent
Dermatose aiguë fébrile neutrophilique
Fréquence indéterminée
Syndrome de Stevens-Johnson
Hypersensibilité médicamenteuse avec
éosinophilie et symptômes
systémiques (DRESS)
Dermatite exfoliative généralisée
Affections
musculosquelettiques et du
tissu conjonctif
Très fréquent
Arthralgie
Myalgie
Douleur des extrémités
Spasmes musculaires
i
Affections du rein et des
voies urinaires
Peu fréquent
Insuffisance rénale
Néphrite
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Très fréquent
Fatigue
Frissons
Asthénie
Œdème périphérique
Pyrexie
Syndrome pseudo-grippal
Fréquent
Inflammation des muqueuses
Œdème du visage
19
Investigations
Très fréquent
Augmentation des ALAT
Augmentation des ASAT
Fréquent
Augmentation des phosphatases
alcalines sanguines
Augmentation des gamma-GT
Augmentation de la créatine
phosphokinase sérique (CPK)
Le profil de sécurité de l’étude MEK116513 a été généralement similaire à celui de l’étude MEK115306 avec les
exceptions suivantes : 1) Les effets indésirables suivants ont été plus fréquents que dans l’étude MEK115306 :
spasme musculaire (très fréquent) ; insuffisance rénale et lymphœdème (fréquents) ; insuffisance rénale aiguë
(peu fréquente) ; 2) Les effets indésirables suivants sont apparus dans l’étude MEK116513 mais pas dans l’étude
MEK115306 : insuffisance cardiaque, dysfonctionnement du ventricule gauche, maladie pulmonaire interstitielle
(peu fréquente) ; 3) Le profil de sécurité de l’étude MEK116513 a généralement similaire à celui de l’étude
MEK115306 : insuffisance cardiaque, dysfonctionnement ventriculaire gauche, pneumopathie interstitielle (peu
fréquent) ; 3) L'effet indésirable suivant est survenu lors des études MEK116513 et BRF115532 mais pas dans
les études MEK115306 et BRF113928 : rhabdomyolyse (peu fréquent).
a
Carcinome épidermoïde cutané : CEC de la peau, CEC in situ (Maladie de Bowen) et kératoacanthome
b
Papillome, papillome de la peau
c
Mélanome, mélanome métastatique, et mélanome superficiel extensif de stade III
d
Inclut l’hypersensibilité médicamenteuse
e
Bloc auriculoventriculaire, bloc auriculoventriculaire de premier degré, bloc auriculoventriculaire de deuxième
degré, bloc auriculoventriculaire complet
f
Hémorragies de sites divers, incluant une hémorragie intracrânienne et hémorragie d’issue fatale
g
Douleur de la partie supérieure et basse de l’abdomen
h
Erythème, érythème généralisé
i
Spasmes musculaires, rigidité musculo-squelettique
Description de certains effets indésirables
Carcinome épidermoïde cutané (CEC)
Dans le bras évaluant le dabrafenib en monothérapie dans l’étude MEK115306, des cas de carcinome
épidermoïde cutané (incluant ceux classés comme appartenant au sous-type kératoacanthome ou
kératoacanthome mixte) ont été rapportés chez 10 % des patients et environ 70 % des évènements sont
survenus dans les 12 premières semaines de traitement avec un délai médian d’apparition de
8 semaines. Dans la population totale poolée pour l’analyse de sécurité, traitée par le dabrafenib en
association au trametinib, 2 % des patients ont développé des CEC et ces évènements sont survenus
plus tard comparés aux patients traités par dabrafenib en monothérapie avec un délai médian
d’apparition de 18-31 semaines. Tous les patients ayant reçu le dabrafenib en monothérapie ou en
association au trametinib ayant développé des CEC ont poursuivi le traitement sans modification de
dose.
Nouveau mélanome primitif
Des cas de nouveaux mélanomes primitifs ont été rapportés dans les essais cliniques réalisés avec le
dabrafenib en monothérapie et en association au trametinib au cours des études dans le mélanome. Ces
cas ont été traités par exérèse chirurgicale sans qu’il ait été nécessaire de modifier le traitement (voir
rubrique 4.4). Aucun cas de nouveau mélanome primitif n’a été rapporté lors de l’essai de phase II
(BRF113928) dans le CBNPC.
Tumeur maligne non cutanée
L’activation de la voie de signalisation des MAP-kinases dans des cellules ne présentant pas de
mutation BRAF exposées à des inhibiteurs de BRAF peut entraîner une augmentation du risque de
tumeurs malignes non cutanées, dont certaines avec mutation RAS (voir rubrique 4.4). Des tumeurs
non cutanées avaient été rapportées chez 1 % (6/586) des patients traités par dabrafenib en
monothérapie dans la population totale des études poolées pour l’analyse de sécurité et <1% (8/1 076)
des patients traités avec dabrafenib en association au trametinib dans la population totale des études
poolées pour l’analyse de sécurité. Dans l'étude de phase III BRF115532 (COMBI AD) dans le
traitement adjuvant du mélanome, 1 % (5/435) des patients recevant le dabrafenib en association avec
20
le trametinib contre < 1% (3/432) des patients recevant le placebo ont développé des tumeurs malignes
non cutanées. Au cours du suivi à long terme (jusqu'à 10 ans) après traitement, 9 patients
supplémentaires ont présenté des tumeurs malignes non cutanées dans le groupe recevant l'association
et 4 dans le groupe recevant le placebo. Des cas de tumeurs malignes liées à une mutation RAS ont été
observés avec le dabrafenib en monothérapie et en association au trametinib. Les patients doivent
bénéficier d’une surveillance clinique appropriée.
Hémorragie
Des évènements hémorragiques, pour certains majeurs et des hémorragies d’issue fatale, sont survenus
chez les patients traités par dabrafenib en association au trametinib. Veuillez-vous référer au RCP de
trametinib.
Réduction de la fraction d’éjection du ventricule gauche / dysfonction ventriculaire gauche
Des diminutions de la FEVG ont été rapportées chez 6 % (65/1 076) des patients traités par dabrafenib
en association au trametinib dans la population totale des études poolées pour l’analyse de sécurité. La
plupart des cas étaient asymptomatiques et réversibles. Les patients dont la FEVG était inférieure à la
limite basse de la normale n’ont pas été inclus dans les essais cliniques réalisés avec le dabrafenib.
Dabrafenib en association au trametinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une
altération de la fonction ventriculaire gauche. Veuillez-vous référer au RCP du trametinib.
Pyrexie
Des cas de fièvre ont été rapportés dans les essais cliniques avec dabrafenib en monothérapie et en
association au trametinib, l’incidence et la sévérité de la pyrexie ont été majorées avec l’association
(voir rubrique 4.4). Chez les patients recevant dabrafenib en association au trametinib ayant développé
une pyrexie, environ la moitié des premières manifestations de pyrexie sont survenues au cours du
premier mois de traitement et environ un tiers des patients ont présenté 3 épisodes ou plus. Dans la
population totale poolée pour l’analyse de sécurité, des évènements fébriles graves non infectieux ont
été identifiés chez 1 % des patients qui ont reçu dabrafenib en monothérapie, sous forme de fièvre
associée à des frissons sévères, d’une déshydratation, d’une hypotension et/ou d’une insuffisance
rénale aiguë d’origine pré-rénale chez des sujets dont la fonction rénale était normale à l’inclusion.
Ces épisodes fébriles graves non infectieux sont généralement survenus au cours du premier mois de
traitement. Les patients ayant présenté des épisodes fébriles graves non infectieux ont bien répondu à
une interruption de traitement et/ou une réduction de la dose ainsi qu’au traitement symptomatique
instauré (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Evènements hépatiques
Des évènements hépatiques ont été rapportés dans les essais cliniques réalisés avec le dabrafenib en
association au trametinib. Veuillez vous référer au RCP de trametinib.
Hypertension artérielle
Des augmentations de la pression artérielle liées au dabrafenib en association au trametinib, ont été
rapportées chez des patients ayant ou non des antécédents d’hypertension artérielle. La pression
artérielle doit être mesurée à l’instauration du traitement, surveillée pendant le traitement, et prise en
charge par un traitement standard du contrôle de l’hypertension artérielle, si nécessaire.
Arthralgies
Des cas d’arthralgies, principalement de sévérité de Grade 1 ou 2, ont été très fréquemment rapportés
dans la population totale des études poolées pour l’analyse de sécurité pour le dabrafenib en
monothérapie (25%) et le dabrefenib en association au trametinib (25 %), les arthralgies de sévérité de
Grade 3 survenant peu fréquemment (< 1 %) ; aucun cas de Grade 4 n’a été rapporté.
Hypophosphatémie
Des cas d’hypophosphatémie ont été fréquemment rapportés chez des patients traités dans la
population totale poolées pour l’analyse de sécurité par le dabrafenib en monothérapie (7 %) et par le
dabrafenib en association au trametinib. Il est à noter que pour environ la moitié des cas rapportés avec
dabrafenib en monothérapie (4 %) et chez 1 % avec dabrafenib en association au trametinib, la sévérité
était de Grade 3.
21
Pancréatite
Des cas de pancréatite ont été rapportés avec dabrafenib en monothérapie et en association au
trametinib. Toute douleur abdominale inexpliquée doit être investiguée, en incluant un dosage de
l’amylase et de la lipase sériques. Les patients doivent être étroitement surveillés lors de la reprise du
dabrafenib après un épisode de pancréatite (voir rubrique 4.4).
Insuffisance rénale
Une insuffisance rénale due à une azotémie extra-rénale associée à la pyrexie ou à une néphrite
granulomateuse s’est révélée peu fréquente ; toutefois, le dabrafenib n’a pas été étudié chez les
patients ayant une insuffisance rénale (définie par une créatinine > 1,5 fois la valeur supérieure de la
normale). La prudence est recommandée dans cette situation (voir rubrique 4.4).
Populations spéciales
Sujets âgés
Sur la totalité des patients inclus dans la population totale des études poolées pour l’analyse de
sécurité, traités le dabrafenib en monothérapie (n=578), 22 % des patients avaient 65 ans et plus et,
6 % avaient 75 ans et plus. Par rapport aux patients plus jeunes (< 65 ans), les patients de plus de 65
ans ont présenté plus d’évènements indésirables ayant nécessité une diminution de la dose (22 %
versus 12 %) ou une interruption du traitement (39 % versus 27 %). En outre, les patients plus âgés
ont présenté des effets indésirables plus graves que les patients plus jeunes (41 % versus 22 %).
Globalement, aucune différence d’efficacité n’a été observée entre les sujets âgés et les sujets plus
jeunes.
Dans la population totale des études poolées pour l’analyse de sécurité recevant le dabrafenib en
association au trametinib (n=1 076), 265 patients (25 %)étaient âgés de 65 ans ou plus, 62 patients
(6 %) étaient âgés de 75 ans ou plus. La proportion de patients ayant présenté des EI était similaire
chez ceux âgés de moins de 65 ans comparée à ceux âgés de 65 ans ou plus dans tous les essais
cliniques. Les patients âgés de 65 ans ou plus étaient plus susceptibles de présenter des effets
indésirables graves et des effets indésirables non graves conduisant à un arrêt définitif du traitement,
une diminution et une interruption de la dose que ceux âgés de moins de 65 ans.
Dabrafenib en association au trametinib chez des patients avec métastases cérébrales
La sécurité et l’efficacité du dabrafenib en association au trametinib ont été évaluées dans une étude de
phase II ouverte avec plusieurs cohortes, chez des patients atteints d’un mélanome porteur d’une
mutation BRAF V600 et présentant des métastases cérébrales. Le profil de sécurité observé chez ces
patients semble être comparable au profil de sécurité de la population totale des études poolées pour
l’analyse de sécurité.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Il n’y a pas d’antidote spécifique en cas de surdosage en dabrafenib. En cas de surdosage, le patient
doit recevoir un traitement symptomatique approprié et une surveillance adéquate si nécessaire.
22
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique, inhibiteurs de protéine kinase, inhibiteurs de
la sérine-thréonine kinase B-Raf (BRAF), code ATC : L01EC02
Mécanisme d’action
Le dabrafenib est un inhibiteur des protéines kinases RAF. Les mutations oncogéniques de BRAF
conduisent à une activation constitutive de la voie RAS/RAF/MEK/ERK. La fréquence des mutations
BRAF est très élevée dans certains cancers, dont environ 50 % dans les mélanomes. La mutation
BRAF la plus couramment observée est la mutation V600E, qui représente près de 90 % des mutations
BRAF observées dans les mélanomes.
Les données précliniques issues de tests biochimiques ont démontré que le dabrafenib inhibait la
forme activée des protéines kinases BRAF porteuses de mutations au niveau du codon 600
(Tableau 5).
Tableau 5 Activité inhibitrice du dabrafenib sur les protéines kinases RAF
Protéine kinase
Concentration inhibitrice 50 (nM)
BRAF V600E
0,65
BRAF V600K
0,50
BRAF V600D
1,8
BRAF WT
3,2
CRAF WT
5,0
Le dabrafenib a démontré la suppression d’un biomarqueur pharmacodynamique d’aval (ERK
phosphorylé) et une inhibition de la prolifération de lignées cellulaires de mélanome exprimant la
mutation BRAF V600, in vitro et dans les modèles animaux.
Chez les sujets atteints de mélanome porteurs d’une mutation BRAF V600, l’administration du
dabrafenib a entraîné l’inhibition de la phosphorylation de ERK dans les cellules tumorales
comparativement à l’activité initiale.
Association au trametinib
Trametinib est un inhibiteur allostérique, réversible et hautement sélectif de l’activation du signal
régulé par MEK 1 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1) et MEK2 et de l’activité
des kinases. Les protéines MEK sont des composants de la voie régulée par la kinase ERK
(extracellular signal related kinase).
Ainsi, trametinib et dabrafenib inhibent deux kinases de cette voie, MEK et RAF, conduisant ainsi à
l’inhibition concomitante par l’association de la voie de signalisation. L’association de dabrafenib au
trametinib a montré une activité anti-tumorale in vitro sur les lignées cellulaires de mélanome BRAF
V600 mutées et retarde l’apparition de résistance in vivo des xénogreffes de mélanome BRAF V600
mutées.
Détermination du statut mutationnel BRAF
Avant le début du traitement par le dabrafenib ou en association au trametinib, la présence d’une
mutation BRAF V600 doit être confirmée par un test validé. Dans les essais cliniques de phase II et
III, les patients éligibles étaient identifiés par un test de recherche de la mutation BRAF effectué de
façon centralisée et réalisé sur l’échantillon tumoral le plus récent. La tumeur primitive ou issue d’un
site métastatique était testée par un dispositif réservé à un usage expérimental (IUO : investigational
use only assay). Ce test était une réaction en chaîne par polymérase en temps réel (PCR) spécifique de
l’allèle réalisée sur l’ADN provenant d’un tissu tumoral fixé au formaldéhyde et inclus dans la
paraffine (FFPE). Le test a été spécialement conçu pour différencier les mutations V600E et V600K.
23
Seuls les sujets ayant des tumeurs avec mutations BRAF V600E ou V600K étaient éligibles pour
participer à l’étude.
Par la suite, tous les prélèvements des patients ont été re-testés à l’aide du test validé et marqué CE
bioMérieux (bMX) THxID BRAF. Le test THxID BRAF est une PCR spécifique de l’allèle réalisée
sur de l’ADN extrait d’un tissu tumoral fixé au formaldéhyde et inclus dans la paraffine (FFPE). Le
test a été conçu pour détecter les mutations V600E et V600K du gène BRAF avec une sensibilité
élevée (jusqu’à 5% de séquences V600E et V600K sur un substrat de séquences de type sauvage à
partir d’ADN issu de tissu FFPE). Les essais précliniques et cliniques utilisant des analyses
rétrospectives de séquençages bidirectionnels de Sanger ont montré que le test détectait également les
mutations moins fréquentes BRAF V600D et V600E/K601E, avec une sensibilité plus faible. Parmi
les échantillons disponibles à partir des essais précliniques et cliniques (n=876) pour lesquels une
mutation a été détectée par le test THxID BRAF et qui ont été analysés secondairement par
séquençage par la méthode de référence, la spécificité du test était de 94%.
Efficacité et sécurité cliniques
Mélanome non résécable ou métastatique
• Dabrafenib en association au trametinib
Traitement des patients naïfs
L’efficacité et la sécurité de la dose recommandée de trametinib (2 mg 1 fois par jour) en association
au dabrafenib (150 mg 2 fois par jour) pour le traitement des patients adultes présentant un mélanome
BRAF V600 muté non résécable ou métastatique ont été étudiées au cours de deux essais de phase III
et une étude de support de phase I/II.
MEK115306 (COMBI-d) :
MEK115306 était une étude de phase III, randomisée, en double aveugle comparant l’association
dabrafenib et trametinib avec le dabrafenib et placebo en première ligne de traitement chez les patients
atteints d’un mélanome cutané non résécable (stade IIIC) ou métastatique (stade IV) porteur d’une
mutation BRAF V600E/K. Le critère d’évaluation principal de l’étude était la survie sans progression
(PFS), la survie globale (OS) étant un critère secondaire. Les sujets ont été stratifiés en fonction de
leur taux de lactate déshydrogénase (LDH) (> à la limite normale supérieure (ULN) versus ULN) et
en fonction du type de mutation de BRAF (V600E versus V600K).
Un total de 423 patients a été randomisé 1:1 dans le bras associant dabrafenib au trametinib (N = 211)
ou dans le bras dabrafenib (N = 212). La majorité des sujets étaient des hommes (53 %) de type
caucasien (> 99 %), avec un âge médian de 56 ans (dont 28 % ≥ 65 ans). La majorité des sujets avaient
une maladie M1c de stade IV (67 %). La plupart des sujets avaient à l’inclusion, un taux de
LDH ≤ ULN (65 %), un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0
(72 %), et une maladie viscérale (73 %). La majorité des sujets avaient une mutation BRAF V600E
(85 %). Les sujets présentant des métastases cérébrales n’ont pas été inclus dans l’essai.
La SG (survie globale) médiane et les taux de survie estimés à 1 an, 2 ans, 3 ans, 4 ans et 5 ans sont
présentés dans le tableau 6. D'après une analyse de la SG à 5 ans, la SG médiane du bras avec
l’association était environ 7 mois plus longue que celle du bras avec le dabrafenib en monothérapie
(25,8 mois versus 18,7 mois) avec des taux de survie à 5 ans de 32 % pour l’association versus 27 %
pour le dabrafenib en monothérapie (Tableau 6, Figure 1). La courbe de Kaplan-Meier de SG semble
se stabiliser de 3 à 5 ans (voir Figure 1). Le taux de survie globale à 5 ans était de 40 % (IC à 95 %:
31,2 ; 48,4) pour le bras avec l’association versus 33 % (IC à 95 %: 25,0 ; 41,0) pour le bras avec le
dabrafenib en monothérapie chez les patients qui présentaient un taux de lactate déshydrogénase
normal à l’inclusion, et 16 % (IC à 95 %: 8,4 ; 26,0) pour le bras avec l’association versus 14 % (IC à
95 %: 6,8, 23,1) pour le bras avec le dabrafenib en monothérapie chez les patients présentant un taux
élevé de lactate déshydrogénase à l’inclusion.
24
Tableau 6 Résultats de la Survie Globale pour l’étude MEK115306 (COMBI-d)
Analyse de la SG
(date de cut-off : 12-jan-2015)
Analyse de la SG à 5 ans
(date de cut-off : 10-dec-2018)
Dabrafenib +
Trametinib
(n=211)
Dabrafenib +
Placebo
(n=212)
Dabrafenib +
Trametinib
(n=211)
Dabrafenib+
Placebo
(n=212)
Nombre de patients
Décédés
(évènement), n
(%)
99 (47)
123 (58)
135 (64)
151 (71)
Estimation de la SG (mois)
Médiane (IC à
95%)
25,1
(19,2 ; na)
18,7
(15,2 ; 23,7)
25,8
(19,2 ; 38,2)
18,7
(15,2 ; 23,1)
Hazard ratio (IC à
95%)
0,71
(0,55 ; 0,92)
0,80
(0,63 ; 1,01)
Valeur de p
0,011
NA
Estimation de la
Survie Globale, %
(IC à 95%)
Dabrafenib + Trametinib
(n=211)
Dabrafenib + Placebo
(n=212)
A 1 an
74 (66,8 ; 79,0)
68 (60,8 ; 73,5)
A 2 ans
52 (44,7 ; 58,6)
42 (35,4 ; 48,9)
A 3 ans
43 (36,2 ; 50,1)
31 (25,1 ; 37,9)
A 4 ans
35 (28,2 ; 41,8)
29 (22,7 ; 35,2)
A 5 ans
32 (25,1 ; 38,3)
27 (20,7 ; 33,0)
na =non atteint, NA = Non applicable
Figure 1 Courbes de Kaplan-Meier de survie globale pour l’étude MEK115306 (population
en intention de traiter)
Des améliorations pour le critère d’évaluation principal de la survie sans progression (SSP) ont été
maintenues sur une période de 5 ans pour le bras avec l’association comparé au dabrafenib en
monothérapie. Des améliorations ont également été observées pour le taux de réponse globale (TRG)
et une durée de réponse (DdR) plus longue a également été observée pour le bras de l’association
comparé au bras du dabrafenib en monothérapie (Tableau 7).
Fonction de survie estimée
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Temps depuis la randomisation (mois)
0
6
1
2
1
8
2
4
3
0
3
6
4
2
4
8
5
4
6
0
6
6
7
2
78
211
188
145
113
98
86
79
71
63
60
57
54
12
0
212
175
137
104
84
69
60
56
54
51
50
46
10
0
Dabrafenib + Placebo
Dabrafenib + Trametinib
Sujets à risque
Dabrafenib + Trametinib
Dabrafenib + Placebo
25
Tableau 7 Résultats d’efficacité de l’étude MEK115306 (COMBI-d)
Analyse principale (date de
cut-off : 26-aou-2013
Analyse mise à jour (date
de cut-off : 12-jan-2015)
Analyse à 5 ans (date de
cut-off : 10-déc-2018)
Critère
d’évaluation
dabrafenib
+
trametinib
(n=211)
dabrafenib
+
placebo
(n=212)
dabrafenib
+
trametinib
(n=211)
dabrafenib
+
placebo
(n=212)
dabrafenib
+
trametinib
(n=211)
dabrafenib
+
placebo
(n=212)
SSP
a
Progression de
la maladie ou
décès, n (%)
102 (48)
109 (51)
139 (66)
162 (76)
160 (76)
166 (78)
SSP médiane
(mois) (IC à
95 % )
9,3
(7,7 ; 11,1)
8,8
(5,9 ; 10,9)
11,0
(8,0 ; 13,9)
8,8
(5,9 ; 9,3)
10,2
(8,1 ; 12,8)
8,8
(5,9 ; 9,3)
Hazard Ratio
(IC à 95 %)
0,75
(0,57 ; 0,99)
0,67
f
(0,53 ; 0,84)
0,73
(0,59 ; 0,91)
Valeur
de p
0,035
< 0,001
NA
TRG
b
% (IC à 95 % )
67
(59,9 ; 73,0)
51
(44,5 ; 58,4)
69
(61,8 ;74,8)
53
(46,3 ; 60,2)
69
(62,5 ;
75,4)
54
(46,8 ;
60,6)
Différence de
TRG
(IC à 95 %)
15
e
(5,9 ; 24,5)
15
e
(6,0 ; 24,5)
NA
Valeur
de p
0,0015
0,0014
f
NA
DdR
c
(mois)
Médiane
(IC à 95 %)
9,2
d
(7,4 ; na)
10,2
d
(7,5 ; na)
12,9
(9,4 ; 19,5)
10,6
(9,1 ; 13,8)
12,9
(9,3 ; 18,4)
10,2
(8,3 ; 13,8)
a
Survie sans progression (évaluée par les investigateurs)
b
Taux de Réponse Globale = Réponse Complète + Réponse Partielle
c
Durée de la Réponse
d
A la date du rapport, la majorité des réponses (≥ 59 %) évaluées par les investigateurs se poursuivaient
e
Différence entre les taux de réponse globale calculée sur la base du résultat des TRG non arrondis
f
La mise à jour de l’analyse n'était pas planifiée et la valeur de p n'a pas été ajustée pour les tests multiples
na = non atteint
NA = Non applicable
MEK116513 (COMBI-v)
L’étude MEK116513 est une étude avec 2 bras, randomisée, en ouvert, de phase III comparant
l’association de dabrafenib et trametinib au vemurafenib en monothérapie dans le mélanome non
résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF V600. Le critère d’évaluation principal de
l’étude était la survie globale (OS), la survie sans progression (PFS) étant un critère secondaire. Les
patients ont été stratifiés en fonction de leur taux de lactate déshydrogénase (LDH) (> à la limite
normale supérieure (ULN) versus ULN) et du type de mutation de BRAF (V600E versus V600K).
Un total de 704 patients a été randomisé 1:1 dans le groupe de l’association ou du vemurafenib. La
majorité des sujets étaient des hommes (55 %) de type caucasien (> 96 %), avec un âge médian de
55 ans (dont 24 % ≥ 65 ans). La majorité des sujets avaient une maladie M1c de stade IV (61 %
globalement). La plupart des sujets avaient, à l’inclusion, un taux de LDH≤ ULN (67 %), un indice de
performance ECOG de 0 (70 %), et une maladie viscérale (78 %). Globalement, la localisation de la
maladie concernait < 3 sites chez 54 % des patients à l’inclusion. La majorité des sujets étaient atteints
d’un mélanome porteur d’une mutation BRAF V600E (89 %). Les sujets présentant des métastases
cérébrales n’ont pas été inclus dans l’essai.
La SG (survie globale) médiane et les taux de survie estimés à 1 an, 2 ans, 3 ans, 4 ans et 5 ans sont
présentés dans le tableau 8. D'après une analyse de la SG à 5 ans, la SG médiane du bras avec
l’association était environ 8 mois plus longue que celle du bras avec le vemurafenib en monothérapie
(26,0 mois versus 17,8 mois) avec des taux de survie à 5 ans de 36 % pour l’association versus 23 %
26
pour le vemurafenib en monothérapie (Tableau 8, Figure 2). La courbe de Kaplan-Meier de SG semble
se stabiliser de 3 à 5 ans (voir Figure 2). Le taux de survie globale à 5 ans était de 46 % (IC à 95 %:
38,8 ; 52,0) pour le bras avec l’association versus 28 % (IC à 95 %: 22,5 ; 34,6) pour le bras avec le
vemurafenib en monothérapie chez les patients qui présentaient un taux de lactate déshydrogénase
normal à l’inclusion, et 16% (IC à 95 %: 9,3 ; 23,3) pour le bras avec l’association versus 10% (IC à
95 %: 5,1 ; 17,4) pour le bras avec le vemurafenib en monothérapie chez les patients présentant un
taux élevé de lactate déshydrogénase à l’inclusion.
Tableau 8 Résultats de la survie globale pour l’étude MEK116513 (COMBI-v)
Analyse de la SG
(date de cut-off : 13-mar-2015)
Analyse de la SG à 5 ans
(date de cut-off : 08-oct-2018)
Dabrafenib +
Trametinib
(n=352)
Vemurafenib
(n=352)
Dabrafenib +
Trametinib
(n=352)
Vemurafenib
(n=352)
Nombre de patients
Décédés
(évènement), n
(%)
155 (44)
194 (55)
216 (61)
246 (70)
Estimation de la SG (mois)
Médiane (IC à
95%)
25,6
(22,6 ; na)
18,0
(15,6 ; 20,7)
26,0
(22,1 ; 33,8)
17,8
(15,6 ; 20,7)
Hazard ratio
ajusté (IC à 95%)
0,66
(0,53 ; 0,81)
0,70
(0,58 ; 0,84)
Valeur de p
<0,001
NA
Estimation de la
Survie Globale, %
(IC à 95% )
Dabrafenib + Trametinib
(n=352)
Vemurafenib
(n=352)
A 1 an
72 (67, 77)
65 (59, 70)
A 2 ans
53 (47,1 ; 57,8)
39 (33,8 ; 44,5)
A 3 ans
44 (38,8 ; 49,4)
31 (25,9 ; 36,2)
A 4 ans
39 (33,4 ; 44,0)
26 (21,3 ; 31,0)
A 5 ans
36 (30,5 ; 40,9)
23 (18,1 ; 27,4)
na = non atteint, NA = Non applicable
27
Figure 2 Courbes de Kaplan-Meier d’analyse de la survie globale pour l’étude MEK116513
Des améliorations pour le critère secondaire d’évaluation de la survie sans progression (SSP) ont été
maintenues sur une période de 5 ans dans le bras avec l’association comparé avec le vemurafenib en
monothérapie. Des améliorations ont également été observées pour le taux de réponse globale et une
durée de réponse (DdR) plus longue a été observée pour le bras avec l’association comparé au bras
avec le vemurafenib en monothérapie (Tableau 9).
Dabrafenib + Trametinib
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Temps depuis la randomisation (mois)
0
6
1
2
1
8
2
4
3
0
3
6
4
2
4
8
5
4
6
0
6
6
7
2
78
Sujets à risque:
Vemurafenib
352
311
246
201
171
151
140
130
118
109
104
49
4
0
352
287
201
154
120
104
94
86
78
72
65
30
1
0
Fonction de survie estimée
Vemurafenib
Dabrafenib + Trametinib
28
Tableau 9 Résultats d’Efficacité de l’étude MEK116513 (COMBI-v)
Analyse primaire (date de cut-off :
17-avr-2014)
Analyse à 5 ans (date de cut-off : 08-
oct-2018)
Critère
d’évaluation
dabrafenib +
trametinib
(n=352)
vemurafenib
(n=352)
dabrafenib +
trametinib
(n=352)
vemurafenib
(n=352)
SSP
a
Progression de la
maladie ou décès
n (%)
166 (47)
217 (62)
257 (73)
259 (74)
SSP médiane
(mois)
(IC à 95 % )
11,4
(9,9 ; 14,9)
7,3
(5,8 ; 7,8)
12,1
(9,7 ; 14,7)
7,3
(6,0 ; 8,1)
Hazard Ratio
(IC à 95 % )
0,56
(0,46 ; 0,69)
0,62
(0,52 ; 0,74)
Valeur de p
< 0,001
NA
TRG
b
%
(IC à 95 % )
64
(59,1 ; 69,4)
51
(46,1 ; 56,8)
67
(62,2 ; 72,2°
53
(47,2 ; 57,9)
Différence de
TRG
(IC à 95 % )
13
(5,7 ; 20,2)
NA
Valeur de p
0,0005
NA
DdR (mois)
c
Médiane
(IC à 95 % )
13,8
d
(11,0 ; na)
7,5
d
(7,3 ; 9,3)
13,8
(11,3 ; 18,6)
8,5
(7,4 ; 9,3)
a
Survie sans progression (évaluée par l’investigateur)
b
Taux de Réponse Globale = Réponse Complète + Réponse Partielle
c
Durée de la Réponse
d
A la date du rapport, la majorité des réponses (59 % de dabrafenib+trametinib et 42% de vemurafenib)
évaluées par l’investigateur se poursuivaient
na = non atteint
NA = Non applicable
Traitement préalable par un inhibiteur de BRAF
Les données chez les patients traités par l’association de trametinib avec dabrafenib ayant progressé
sous un premier inhibiteur de BRAF sont limitées.
La Partie B de l’étude BRF113220 a inclus une cohorte de 26 patients qui avaient progressé sous un
inhibiteur de BRAF. Trametinib 2 mg 1 fois par jour et dabrafenib 150 mg deux fois par jour en
association ont montré une activité clinique limitée chez les patients ayant progressé sous un inhibiteur
de BRAF. L’évaluation de l’investigateur a confirmé un taux de réponse de 15 % (95 % CI : 4,4 ;
34,9) et une PFS médiane de 3,6 mois (95 % CI : 1,9 ; 5,2). Des résultats similaires ont été observés
chez les 45 patients qui sont passés (cross-over) du dabrafenib en monothérapie au trametinib 2 mg
1 fois par jour et dabrafenib 150 mg 2 fois par jour en association dans la Partie C de l’étude. Chez ces
patients, un taux de réponse confirmé de 13 % (95 % CI : 5,0 ; 27,0) a été observé avec une PFS
médiane de 3,6 mois (95 % CI : 2, 4).
29
Patients avec métastases cérébrales
L'efficacité et la sécurité du dabrafenib en association avec le trametinib chez des patients atteints d'un
mélanome porteur d’une mutation BRAF et présentant des métastases cérébrales ont été étudiées dans
une étude de phase II non randomisée, ouverte, multicentrique (étude COMBI-MB). Au total
125 patients ont été inclus dans quatre cohortes :
• Cohorte A : patients atteints d'un mélanome porteur d’une mutation BRAF V600E avec des
métastases cérébrales asymptomatiques, sans traitement antérieur local ciblé au niveau cérébral
et ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1.
• Cohorte B : patients atteints d'un mélanome porteur d’une mutation BRAF V600E avec des
métastases cérébrales asymptomatiques ayant reçu un traitement antérieur local ciblé au niveau
cérébral et ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1.
• Cohorte C : patients atteints d'un mélanome porteur d’une mutation BRAF V600D/K/R avec des
métastases cérébrales asymptomatiques, ayant ou n’ayant pas reçu de traitement antérieur ciblé
au niveau cérébral et ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1.
• Cohorte D : patients atteints d’un mélanome porteur d’une mutation BRAF V600D/E/K/R avec
des métastases cérébrales symptomatiques, ayant ou n’ayant pas reçu de traitement antérieur
local ciblé au niveau cérébral et ayant un indice de performance ECOG de 0, 1 ou 2.
Le critère principal de l'étude était la réponse intracrânienne dans la Cohorte A, définie comme le
pourcentage de patients présentant une réponse intracrânienne confirmée, évaluée par l'investigateur
selon la version 1.1 des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). La réponse
intracrânienne évaluée par l'investigateur dans les cohortes B, C et D étaient des critères secondaires
de l'étude. En raison de la faible taille de l'échantillon reflétée par des IC larges à 95%, les résultats des
cohortes B, C et D doivent être interprétés avec prudence. Les résultats d'efficacité sont résumés dans
le tableau 10.
Tableau 10 Données d'efficacité de l'étude COMBI-MB selon l’évaluation de l’investigateur
Tous les patients traités
Critères /
évaluation
Cohort A
N=76
Cohort B
N=16
Cohort C
N=16
Cohort D
N=17
Taux de réponse intracrânienne, (IC à 95 %)
59%
(47,3 ; 70,4)
56%
(29,9 ; 80,2)
44%
(19,8 ; 70,1)
59%
(32,9 ; 81,6)
Durée de la réponse intracrânienne, médiane, mois (IC à 95%)
6,5
(4,9 ; 8,6)
7,3
(3,6 ; 12,6)
8,3
(1.3 ; 15,0)
4,5
(2,8 ; 5,9)
Taux de réponse globale ,% (IC à 95%)
59%
(47,3 ; 70,4)
56%
(29,9 ; 80,2)
44%
(19,8 ; 70,1)
65%
(38,3 ; 85,8)
Survie sans progression, médiane, mois (IC à 95%)
5,7
(5,3 ; 7,3)
7,2
(4,7 ; 14,6)
3,7
(1,7 ; 6,5)
5,5
(3,7 ; 11,6)
Survie globale, médiane, mois (IC à 95%)
10,8
(8,7 ; 17,9)
24,3
(7,9 ; NA)
10,1
(4,6 ; 17,6)
11,5
(6,8 ; 22,4)
IC = Intervalle de Confiance, NA = Non atteint
• Dabrafenib en monothérapie
L’efficacité du dabrafenib dans le traitement de patients adultes présentant un mélanome non résécable
ou métastatique ayant une mutation BRAF V600 a été évaluée dans 3 essais cliniques (BRF113683
[BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB] et BRF113710 [BREAK-2]) incluant des patients porteurs
d’une mutation BRAF V600E et/ou V600K.
Au total, 402 sujets porteurs d’une mutation BRAF V600E et 49 d’une mutation BRAF V600K étaient
inclus dans ces essais cliniques. Les patients ayant un mélanome porteur de mutations BRAF autres
30
que V600E étaient exclus de l’étude pivot. Pour les patients ayant une tumeur avec mutation V600K,
inclus dans les essais cliniques non comparatives, l’activité semblait plus faible que pour les patients
ayant une tumeur V600E.
Aucune donnée n’est disponible chez des patients présentant un mélanome porteur de mutations
BRAF V600 autres que V600E et V600K. L’efficacité du dabrafenib chez les sujets préalablement
traités par un inhibiteur de protéines kinases n’a pas été étudiée.
Patients non préalablement traités (résultats de l’étude de phase III [BREAK-3])
L’efficacité et la tolérance du dabrafenib ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée,
menée en ouvert [BREAK 3] comparant le dabrafenib à la dacarbazine (DTIC) chez des patients
atteints d’un mélanome avancé (stade III non résécable) ou métastatique (stade IV) porteur d’une
mutation BRAF V600E et non préalablement traités. Les patients ayant un mélanome porteur d’une
mutation BRAF autres que V600E étaient exclus.
L’objectif principal de cette étude était d’évaluer l’efficacité du dabrafenib comparativement à celle du
DTIC, en termes de PFS évaluée par les investigateurs. Les patients du bras DTIC étaient autorisés à
recevoir le dabrafenib (cross-over) après confirmation radiographique indépendante d’une progression
initiale. Les caractéristiques à l’inclusion étaient équilibrées entre les groupes de traitement. Soixante
pour cent des patients étaient des hommes et 99,6 % étaient caucasiens ; l’âge médian était de 52 ans,
21 % des patients étaient âgés d’au moins 65 ans, 98,4 % avaient un indice de performance ECOG de
0 ou 1 et 97 % présentaient une maladie métastatique.
L’analyse prédéfinie incluant les données recueillies jusqu’au 19 décembre 2011 montrait une
amélioration significative du critère principal de PFS (HR = 0,30 ; IC à 95 % 0,18, 0,51 ; p < 0,0001).
Les résultats d’efficacité de l’analyse principale et d’une analyse post-hoc avec un suivi
supplémentaire de 6 mois sont résumés dans le Tableau 11. Les données de survie globale (OS) d’une
analyse post-hoc ultérieure basée sur les données recueillies jusqu’au 18 décembre 2012 sont
présentées dans la Figure 3.
Tableau 11 Efficacité chez les patients non préalablement traités (étude BREAK-3, 25 juin 2012)
Données au
19 décembre 2011
Données au
25 juin 2012
Dabrafenib
N = 187
DTIC
N = 63
Dabrafenib
N = 187
DTIC
N = 63
Survie sans progression
Médiane, mois
(IC à 95 %)
5,1 (4,9 - 6,9)
2,7 (1,5 - 3,2)
6,9 (5,2 - 9,0)
2,7 (1,5 - 3,2)
HR (IC à 95 %)
0,30 (0,18 - 0,51)
P < 0,0001
0,37 (0,24 - 0,58)
P < 0,0001
Réponse globale
a
% (IC à 95 %)
53
(45,5 - 60,3)
19
(10,2 - 30,9)
59
(51,4 - 66,0)
24
(14 - 36,2)
Durée de la réponse
Médiane, mois
(IC à 95 %)
N = 99
5,6 (4,8 - NA)
N = 12
NA
(5,0 - NA)
N = 110
8,0
(6,6 - 11,5)
N = 15
7,6
(5,0 - 9,7)
Abréviations : IC : intervalle de confiance ; DTIC : dacarbazine; HR : hazard ratio ; NA : non atteint
a
Définie comme une réponse confirmée complète + partielle.
Jusqu’à la date limite de recueil des données (cut-off) du 25
juin 2012, trente-cinq sujets (55,6 %) sur
les 63 randomisés pour recevoir le DTIC avaient effectué un cross-over vers le bras dabrafenib et
63 % de ceux randomisés pour recevoir le dabrafenib et 79 % pour recevoir le DTIC avaient présenté
une progression ou étaient décédés. La PFS médiane après cross-over était de 4,4 mois.
31
Tableau 12 Données de survie de l’analyse principale et des analyses post-hoc.
Date limite de recueil des
données (« cut-off »)
Traitement
Nombre de
décès (%)
Hazard ratio
(IC à 95 %)
19 décembre 2011
DTIC
9 (14 %)
0,61 (0,25 - 1,48)
(a)
dabrafenib
21 (11 %)
25 juin 2012
DTIC
21 (33 %)
0,75 (0,44 - 1,29)
(a)
dabrafenib
55 (29 %)
18 décembre 2012
DTIC
28 (44 %)
0,76 (0,48 - 1,21)
(a)
dabrafenib
78 (42 %)
(a)
Patients non censurés au moment du cross-over
Les données de survie globale (OS) issues d’une analyse post-hoc supplémentaire basée sur les
données recueillies jusqu’au 18 décembre 2012 ont montré un taux de survie globale à 12 mois de
respectivement 63 % et de 70 % pour les traitements DTIC et dabrafenib.
Figure 3 Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale (BREAK-3) (18 décembre 2012)
Patients avec métastases cérébrales (résultats de l’étude de phase II [BREAK-MB])
BREAK-MB était une étude de phase II en ouvert, multicentrique, constituée de deux cohortes,
destinée à évaluer la réponse intracrânienne du dabrafenib chez les patients atteints de mélanome
histologiquement confirmé (stade IV) porteur d’une mutation BRAF (V600E ou V600K) et avec
métastases cérébrales. Les patients étaient inclus dans la Cohorte A (sujets n’ayant pas reçu de
traitement local préalable pour des métastases cérébrales) ou dans la Cohorte B (sujets ayant reçu
préalablement un traitement local pour des métastases cérébrales).
Le critère d’évaluation principal de l’étude était le taux de réponse intracrânienne globale (OIRR),
évalué par les investigateurs, dans la population de patients avec mutation BRAF V600E. L’OIRR
confirmé et les autres résultats d’efficacité évalués par les investigateurs sont présentés dans le
Tableau 13.
Temps depuis la randomisation (Mois)
Survie
32
Tableau 13 Données d’efficacité chez des patients présentant des métastases cérébrales (étude
BREAK-MB)
Population incluant tous les sujets traités
BRAF V600E (Principal)
BRAF V600K
Cohorte A
N = 74
Cohorte B
N = 65
Cohorte A
N = 15
Cohorte B
N = 18
Taux de réponse intracrânienne globale, % (IC à 95 %)
a
39 % (28,0 - 51,2)
P < 0,001
b
31 %
(19,9 - 43,4)
P < 0,001
b
7 %
(0,2 - 31,9)
22 %
(6,4 - 47,6)
Durée de la réponse intracrânienne, médiane, mois (IC à 95 %)
N = 29
4,6 (2,8 - NA)
N = 20
6,5 (4,6 - 6,5)
N = 1
2,9 (NA - NA)
N = 4
3,8 (NA - NA)
Réponse globale, % (IC à 95 %)
a
38 % (26,8 - 49,9)
31 %
(19,9 - 43,4)
0 (0 - 21,8)
28 % (9,7 - 53,5)
Durée de la réponse, médiane, mois (IC à 95 %)
N = 28
5,1 (3,7 - NA)
N = 20
4,6 (4,6 - 6,5)
s/o
N = 5
3,1 (2,8 - NA)
Survie sans progression, médiane, mois (IC à 95 %)
3,7 (3,6 - 5,0)
3,8 (3,6 - 5,5)
1,9
(0,7 - 3,7)
3,6 (1,8 - 5,2)
Survie globale, médiane, mois (IC à 95 %)
Médiane, mois
7,6 (5,9 - NA)
7,2 (5,9 - NA)
3,7
(1,6 - 5,2)
5,0 (3,5 - NA)
Abréviations : IC : intervalle de confiance ; NA : non atteint ; s/o : sans objet
a Réponse confirmée.
b Cette étude était conçue pour confirmer ou rejeter l’hypothèse nulle d’un OIRR ≤ 10 % (basée sur les résultats
historiques) en faveur de l’hypothèse alternative d’un OIRR ≥ 30 %, chez les sujets porteurs d’une mutation
BRAF V600E.
Patients non préalablement traités ou pour lesquels au moins un traitement systémique préalable a
échoué (résultats de l’étude de phase II [BREAK-2])
L’étude BRF113710 (BREAK-2) était une étude multicentrique, avec un seul bras de traitement ayant
recruté 92 sujets présentant un mélanome métastatique (stade IV) avec une mutation BRAF V600E ou
V600K confirmée.
Le taux de réponses confirmées évalué par les investigateurs chez les patients présentant un mélanome
métastatique avec mutation BRAF V600E (n = 76) était de 59 % (IC à 95 % : 48,2 - 70,3) et la durée
de la réponse médiane (DoR) était de 5,2 mois (IC à 95 % : 3,9, non évaluable) sur la base d’un temps
de suivi médian de 6,5 mois. Chez les patients présentant un mélanome métastatique avec mutation
BRAF V600K (n = 16) le taux de réponse était de 13 % (IC à 95 % : 0,0 - 28,7) avec une durée de
réponse (DoR ) médiane de 5,3 mois (IC à 95 % : 3,7 - 6.8). Bien que limitées par le faible nombre de
patients, les données de survie globale médiane semblaient corroborer celles provenant des patients
porteurs de tumeurs avec mutation BRAF V600E.
Traitement adjuvant du mélanome de stade III
BRF115532 (COMBI-AD)
L’efficacité et la sécurité du dabrafenib en association au trametinib ont été étudiées dans une étude de
Phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo chez des patients
atteints d’un mélanome cutané de stade III (Stade IIIA [métastase ganglionnaire > 1 mm], IIIB, ou
IIIC) porteur d’une mutation BRAF V600 E/K, après résection complète.
33
Les patients ont été randomisés 1 :1 pour recevoir soit le traitement en association (dabrafenib 150 mg
deux fois par jour et trametinib 2 mg une fois par jour), soit deux placebos sur une durée de 12 mois.
L’inclusion nécessitait une résection complète du mélanome avec une lymphadénectomie complète
dans les 12 semaines précédant la randomisation. Aucun traitement antérieur anticancéreux
systémique, y compris la radiothérapie, n’était autorisé. Les patients ayant des antécédents d’affections
malignes étaient éligibles s’ils étaient exempts de maladie depuis au moins 5 ans. Les patients
présentant des tumeurs malignes avec des mutations confirmées RAS activatrices n’étaient pas
éligibles. Les patients ont été stratifiés selon le statut mutationnel BRAF (V600E versus V600K) et le
stade de la maladie avant la chirurgie en utilisant la Classification de l’American Joint Committee on
Cancer (AJCC) 7
e
édition des mélanomes (par le sous-type du Stade III, indiquant différents niveaux
d’atteinte ganglionnaire ainsi que la taille et l’ulcération de la tumeur primitive). Le critère
d’évaluation principal était la survie sans récidive (SSR) évaluée par l’investigateur, définie comme le
temps écoulé entre la randomisation et la récurrence de la maladie ou le décès quelle qu’en soit la
cause. L’évaluation radiologique de la tumeur a été réalisée tous les 3 mois pendant les deux premières
années puis tous les 6 mois par la suite, jusqu’à ce que la première récidive ait été observée. Les
critères secondaires comprennent la survie globale (SG, critère secondaire clé), l’absence de rechute
(ADR) et la survie sans métastase à distance (SSMD).
Au total, 870 patients ont été randomisés dans le bras du traitement en association (n=438) et dans le
bras placebo (n = 432). La plupart des patients étaient caucasiens (99 %), de sexe masculin (55 %),
avec un âge médian de 51 ans (18 % avaient plus de 65 ans). L’étude incluait des patients avec tous les
sous-types du Stade III de la maladie avant résection ; 18 % de ces patients avaient une atteinte
ganglionnaire microscopique et pas d’ulcération de la tumeur primitive. La majorité des patients
étaient porteurs d’une mutation BRAF V600E (91 %).
La durée médiane du suivi lors de l’analyse principale était de 2,83 ans dans le bras du traitement par
dabrafenib en association au trametinib et de 2,75 ans dans le bras placebo.
Les résultats de l’analyse principale de la SSR sont présentés dans le Tableau 14. L’étude montre une
différence statistiquement significative entre les deux bras pour le critère principal de SSR évalué par
les investigateurs, avec une SSR médiane de 16,6 mois pour le bras placebo et une SSR médiane qui
n’a pas encore été atteinte pour le bras du traitement en association (HR : 0,47 ; intervalle de confiance
à 95 % : (0,39 ; 0,58) p=1,53x10
-14
). Le bénéfice observé de la SSR a été constamment démontré dans
tous les sous-groupes de patients, y compris selon l’âge, le sexe et l’origine ethnique. Les résultats
étaient également cohérents selon les facteurs de stratification pour le stade de la maladie et le type de
mutation BRAF V600.
34
Tableau 14 Résultats de SSR évaluée par l’investigateur pour l’Etude BRF115532 (analyse
principale de COMBI-AD)
Dabrafenib + Trametinib
Placebo
Paramètres de la SSR
N=438
N=432
Nombre d’évènements, n (%)
Récidive
Rechute avec métastases à
distance
Décès
166 (38 %)
163 (37 %)
103 (24 %)
3 (<1 %)
248 (57 %)
247 (57 %)
133 (31 %)
1 (<1 %)
Médiane (mois)
(IC à 95 %)
NE
(44,5 ; NE)
16,6
(12,7 ; 22,1)
Hazard-ratio
[1]
(IC à 95 %)
valeur du p
[2]
0,47
(0,39 , 0,58)
1,53×10
-14
Taux de SSR à 1 an (IC à 95 %)
0,88 (0,85 ; 0,91)
0,56 (0,51 ; 0,61)
Taux de SSR à 2 ans (IC à 95 %)
0,67 (0,63; 0,72)
0,44 (0,40 ; 0,49)
Taux de SSR à 3 ans (IC à 95 %)
0,58 (0,54 ; 0,64)
0,39 (0,35 ; 0,44)
[1]
Le Hazard-ratio est obtenu à partir du modèle Pike stratifié.
[2]
La valeur p est obtenue à partir du test du log-rank stratifié bilatéral (les facteurs de stratification sont les
stades de la maladie – IIIA vs. IIIB vs. IIIC – et le type de mutation BRAF V600 – V600E vs. V600K)
NE = non estimable
Sur la base des données mises à jour avec un suivi additionnel de 29 mois comparé à l’analyse
principale (suivi minimal de 59 mois), le bénéfice de la SSR a été maintenu avec un HR estimé de
0,51 (IC à 95% : 0,42 ; 0,61) (Figure 4). Le taux de SSR à 5 ans était de 52 % (IC à 95 % : 48 ; 58)
dans le bras avec l’association comparé à 36 % (IC à 95 % : 32 ; 41) dans le bras placebo.
Figure 4 Courbes de Kaplan-Meier de SSR pour l’Etude BRF115532 (population en intention
de traiter ITT, résultats mis à jour)
Lors de l'analyse finale de la SG, la durée médiane du suivi était de 8,3 ans dans le bras avec
l’association et de 6,9 ans dans le bras placebo. La différence observée en termes de SG n'était pas
statistiquement significative (HR : 0,80 ; IC à 95 % : 0,62 ; 1,01) avec 125 événements (29 %) dans le
bras avec l’association et 136 événements (31 %) dans le bras placebo. Les taux estimés de SG à 5 ans
étaient de 79 % dans le bras avec l’association et de 70 % dans le bras placebo, et les taux estimés de
SG à 10 ans étaient de 66 % dans le bras avec l’association et de 63 % dans le bras placebo.
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Temps depuis la randomisation (mois)
20
22
24
14
16
18
8
10
12
6
0
2
4
46
48
50
40
42
44
34
36
38
32
26
28
30
72
74
76
66
68
70
60
62
64
58
52
Proportion en vie et sans
récidive
54
56
78
80
281
275
262
335
324
298
381
372
354
391
438
413
405
210
204
202
221
217
213
233
229
228
236
256
249
242
17
8
6
80
45
38
133
109
92
156
199
195
176
2
0
178
175
168
204
199
185
263
243
219
280
432
387
322
137
136
133
143
140
139
151
147
146
157
166
164
158
13
1
1
56
35
26
99
80
69
115
133
132
121
2
0
Dabrafenib
+
Trametinib
Placebo
Sujets à risque
Dabrafenib
+
trametinib
Placebo
N Evénements Médiane, mois (IC à 95 %)
438 190 NA (47,9 ; NA)
432 262 16,6 (12,7 ; 22,1)
HR de récidive = 0,51
IC à 95 % (0,42 ; 0,61)
Groupe
35
Cancer bronchique non à petites cellules
Etude BRF113928
L’efficacité et la sécurité du dabrafenib en association au trametinib ont été évaluées au cours d’une
étude clinique de phase II, à 3 cohortes, multicentrique, non randomisée et ouverte, conduite dans une
population de patients atteints d’un CBNPC de stade IV avec une mutation BRAF V600E. Le critère
principal était le taux de réponse globale (TRG –« ORR overall response rate ») selon le RECIST 1.1
évalué par les investigateurs. Les critères secondaires incluaient la durée de réponse (DR - « DoR
duration of response »), la survie sans progression (SSP- « PFS progression free survival »), la survie
globale (SG- « OS overall survival »), la sécurité et la pharmacocinétique de la population. Le TRG, la
DR et la SSP étaient également évalués par un comité de revue indépendant (CRI) pour l’analyse de la
sensibilité.
Les cohortes étaient recrutées de manière séquentielle :
• Cohorte A: Monothérapie (dabrafenib 150 mg deux fois par jour), 84 patients recrutés.
78 patients avaient préalablement reçu un traitement systémique pour leur cancer métastatique.
• Cohorte B : Traitement en association (dabrafenib 150 mg deux fois par jour et trametinib 2 mg
une fois par jour), 59 patients recrutés parmi lesquels 57 avaient reçu au préalable 1 à 3 lignes
de traitements systémiques pour leur cancer métastatique et 2 étaient naïfs de tout traitement.
Ces derniers ont été inclus dans l’analyse de la cohorte C.
• Cohorte C : Traitement en association (dabrafenib 150 mg deux fois par jour et trametinib 2 mg
une fois par jour). 34 patients. Tous les patients ont reçu le traitement étudié comme première
ligne de traitement pour leur cancer métastatique.
Parmi les 93 patients au total qui ont été traités dans les cohortes B et C par l’association trametinib et
dabarafenib, la plupart étaient caucasiens (> 90 %), le nombre de femmes et d’hommes était similaire
(54 % versus 46 %), l’âge médian était de 64 ans chez les patients traités en deuxième ligne ou plus et
de 68 ans chez les patients traités en première ligne. La plupart des patients (94%) avaient un indice de
performance ECOG de 0 ou 1, et 26 (28 %) n’avaient jamais fumé. La majorité des patients
présentaient une histologie non épidermoïde. Dans la population prétraitée, 38 patients (67 %) avaient
reçu une seule ligne de traitement systémique anti-cancéreux pour leur cancer métastatique.
Lors de l’analyse principale, le critère principal TRG évalué par les investigateurs était de 61,1 % (IC
à 95 %, 43,5 % ; 76,9 %) dans la population traitée en première ligne, et de 66,7 % (IC à 95 %,
52,9 % ; 78,6 %) dans la population prétraitée. Ces résultats ont atteint la significativité statistique
permettant de rejeter l’hypothèse nulle correspondant à un TRG inférieur ou égal à 30 % pour le
traitement par le dabrafenib en association au trametinib dans la population de patients atteints de
CBNPC. Les résultats du TRG évalués par le CRI étaient concordants avec l’évaluation faite par les
investigateurs. L’efficacité de l’association avec le trametinib était supérieure lorsqu’elle est
indirectement comparée au dabrafenib en monothérapie dans la Cohorte A. L’analyse finale de
l’efficacité effectuée 5 ans après la première administration du traitement chez le dernier patient est
présentée dans le tableau 15.
36
Tableau 15 Résumé de l’efficacité dans les cohortes correspondant au traitement en association
sur la base de l’analyse par les investigateurs et par la revue radiologique
indépendante
Critère
d’évaluation
Analyse
Association en 1
ère
ligne
N=36
1
Association en 2
nde
ligne ou
plus
N=57
1
Réponse globale
confirmée n (%)
(IC à 95 %)
Par les
investigateurs
Par le CRI
23 (63,9 %)
(46,2; 79,2)
23 (63,9 %)
(46,2; 79,2)
39 (68,4 %)
(54,8 ; 80,1)
36 (63,2 %)
(49,3; 75,6)
DR médiane
Mois (IC à 95 %)
Par les
investigateurs
Par le CRI
10,2 (8,3; 15,2)
15,2 (7,8; 23,5)
9,8 (6,9; 18,3)
12,6 (5,8; 26,2)
SSP médiane
Mois (IC à 95 %)
Par les
investigateurs
Par le CRI
10,8 (7,0; 14,5)
14,6 (7,0; 22,1)
10,2 (6,9; 16,7)
8,6 (5,2; 16,8)
SG médiane
Mois (IC à 95 %)
-
17,3 (12,3; 40,2)
18,2 (14,3; 28,6)
1
Date de cut-off: 7 janvier 2021
Allongement de l’intervalle QT
Des cas d’allongement de l’intervalle QT > 60 millisecondes (ms) ont été observés chez 3 % des
patients traités par le dabrafenib (un cas de QTc > 500 ms dans la population totale des études poolées
pour l’analyse des données de sécurité). Dans l’étude de phase III MEK115306 aucun des patients
traités avec trametinib en association au dabrafenib n’a présenté un allongement de l’intervalle
QTcB > 500 ms, l’intervalle QTcB a été augmenté de plus de 60 ms par rapport à l’inclusion chez 1 %
des patients (3/209). Dans l’étude de phase III MEK116513, quatre patients (1 %) traités par
trametinib en association au dabrafenib ont présenté un allongement de l’intervalle QTcB de Grade 3
(> 500 ms). Chez deux de ces patients, l’augmentation de l’intervalle QTcB était aussi > 60 ms par
rapport à la valeur initiale.
L’effet potentiel du dabrafenib sur l’allongement de l’intervalle QT a été évalué dans une étude à
doses multiples consacrée à l’intervalle QT. Une dose de 300 mg de dabrafenib deux fois par jour,
supérieure à la dose thérapeutique, a été administrée à 32 patients porteurs de tumeurs avec mutation
BRAF V600. Aucun effet cliniquement significatif du dabrafenib ou de ses métabolites sur l'intervalle
QT n’a été observé.
Autres études – analyse de la gestion de la pyrexie
Etude CPDR001F2301 (COMBI-i) et Etude CDRB436F2410 (COMBI-Aplus)
Une pyrexie est observée chez les patients traités par le dabrafenib et le trametinib en association. Les
études d’enregistrement initiales pour le traitement en association dans le mélanome non résecable ou
métastatique (COMBI-d et COMBI-v, N total=559) et en situation adjuvante du mélanome (COMBI-
AD, N=435) recommandaient d’interrompre seulement le dabrafenib en cas de pyrexie
(fièvre ≥ 38,5°C). Lors de deux études ultérieures dans le traitement du mélanome non résécable ou
métastatique (bras contrôle de COMBI-i, N=264) et en situation adjuvante du mélanome (COMBI-
Aplus, N=552), il était conseillé d’interrompre les deux médicaments lorsque la température corporelle
du patient était ≥ 38°C (COMBI-Aplus), ou au premier symptôme de pyrexie (COMBI-i ; COMBI-
Aplus en cas de pyrexie récurrente). Dans COMBI-i et COMBI-Aplus, il y a eu une baisse de
l’incidence des pyrexies de grade 3/4, des pyrexies compliquées, des hospitalisations dues à
l’événement indésirable d’intérêt particulier pyrexie sévère, du temps de l’événement indésirable
d’intérêt particulier pyrexie et de l’arrêt définitif des deux médicaments dû à une pyrexie (ce dernier
critère dans le traitement du mélanome en adjuvant) en comparaison à COMBI-d, COMBI-v et
37
COMBI-AD. L’étude COMBI-Aplus a atteint son critère principal avec un taux composite de 8,0 %
(IC à 95 % : 5,9 ; 10,6) pour les pyrexies de grade 3/4, les hospitalisations dues à une pyrexie, ou les
arrêts de traitement définitifs dus à une pyrexie, en comparaison au taux de 20 % (IC à 95 % : 16,3 ;
24,1) pour le contrôle historique (COMBI-AD).
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études
réalisées avec le dabrafenib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le
mélanome et les tumeurs malignes solides (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage
pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le dabrafenib est absorbé par voie orale, avec un temps médian pour atteindre la concentration
plasmatique maximale de 2 heures après l’administration. La biodisponibilité absolue moyenne du
dabrafenib oral est de 95 % (IC à 90 % : 81, 110 %). L’exposition au dabrafenib (C
max
et ASC) a
augmenté proportionnellement à la dose pour des doses comprises entre 12 et 300 mg après
l’administration d’une dose unique, mais cette augmentation était moins proportionnelle à la dose
après des doses répétées deux fois par jour. Une diminution de l’exposition a été observée avec les
doses répétées, probablement due à l’induction de son propre métabolisme. Le rapport moyen
d’accumulation des ASC J18/J1 était de 0,73. Après administration de 150 mg deux fois par jour, la
moyenne géométrique de la C
max
, de l’ASC (0-) et de la concentration pré-dose (C) était
respectivement de 1 478 ng/ml, 4 341 ng*h/ml et 26 ng/ml.
L’administration du dabrafenib avec de la nourriture a réduit sa biodisponibilité (C
max
et ASC
diminuées respectivement de 51 % et 31 %) et retardé l’absorption des gélules de dabrafenib par
rapport à un état à jeun.
Distribution
Le dabrafenib se lie à 99,7 % aux protéines plasmatiques humaines. Le volume de distribution à l’état
d’équilibre après administration d’une microdose intraveineuse est de 46 l.
Biotransformation
Le dabrafenib est principalement métabolisé par les cytochromes CYP2C8 et CYP3A4 en
hydroxy-dabrafenib, qui est ensuite oxydé par le CYP3A4 pour former le carboxy-dabrafenib. Le
carboxy-dabrafenib peut être décarboxylé par un processus non-enzymatique pour former le
déméthyl-dabrafenib. Le carboxy-dabrafenib est excrété dans la bile et les urines. Le
déméthyl-dabrafenib peut aussi se former dans l’intestin et être réabsorbé. Le déméthyl-dabrafenib est
métabolisé par le CYP3A4 en métabolites oxydatifs. La demi-vie terminale de l’hydroxy-dabrafenib
est comparable à celle du composé parent, avec une demi-vie de 10 heures, tandis que les demi-vies
des métabolites carboxy- et déméthyl-dabrafenib étaient plus longues (21-22 heures). Les rapports
moyens des ASC métabolite/composé parent après administration de doses répétées étaient
respectivement de 0,9, 11 et 0,7 pour l’hydroxy, le carboxy- et le déméthyl-dabrafenib. Sur la base des
expositions, de la puissance relative et des propriétés pharmacocinétiques, l’hydroxy- et le
déméthyl-dabrafenib contribuent probablement à l’activité clinique du dabrafenib, alors qu’il est peu
probable que l’activité du carboxy-dabrafenib soit significative.
38
Interactions médicamenteuses
Effets d’autres médicaments sur le dabrafenib
In vitro, le dabrafenib est un substrat de la glycoprotéine P humaine (Pgp) et de la protéine BCRP
humaine. Toutefois, ces protéines de transport ont un impact minime sur la biodisponibilité orale et
l’élimination du dabrafenib et le risque d’interactions médicamenteuses cliniquement significatives
avec les inhibiteurs de la Pgp ou de la BCRP est faible. Ni le dabrafenib, ni ses 3 principaux
métabolites ne se sont révélés être des inhibiteurs de la Pgp in vitro.
Effets du dabrafenib sur d’autres médicaments
Bien que le dabrafenib et ses métabolites, l’hydroxy-dabrafenib, le carboxy-dabrafenib et le
déméthyl-dabrafenib, soient des inhibiteurs in vitro du polypeptide humain de transport d’anions
organiques (OAT) 1 et OAT3, et que le dabrafenib et son métabolite déméthylé se trouvent être des
inhibiteurs in vitro du polypeptide humain de transport de cations organiques 2 (OCT2) le risque d’une
interaction médicamenteuse au niveau de ces transporteurs est minime sur la base de l’exposition
clinique au dabrafenib et de ses métabolites.
Élimination
La demi-vie terminale du dabrafenib après administration d’une microdose intraveineuse unique est de
2,6 heures. La demi-vie terminale du dabrafenib après administration orale d’une dose unique est de
8 heures du fait de l’élimination limitée par l’absorption (inversion de la pharmacocinétique).
La clairance plasmatique IV est de 12 l/h.
Après une dose orale, la principale voie d’élimination du dabrafenib est le métabolisme médié par le
CYP3A4 et le CYP2C8. Les substances liées au dabrafenib sont principalement excrétées dans les selles,
71 % d’une dose orale étant retrouvée dans les selles ; 23 % de la dose était retrouvée dans les urines, sous
forme de métabolites uniquement.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
Une analyse pharmacocinétique de population indique que des taux de bilirubine et/ou d’ASAT
légèrement élevés (selon la classification du National Cancer Institute [NCI]) n’ont pas d’effet
significatif sur la clairance orale du dabrafenib. En outre, l’insuffisance hépatique légère, définie par
les taux de bilirubine et d’ASAT, n’avait pas d’effet significatif sur les concentrations plasmatiques
des métabolites du dabrafenib. Aucune donnée n’est disponible chez les patients présentant une
insuffisance hépatique modérée à sévère. Le métabolisme hépatique et la sécrétion biliaire étant les
principales voies d’élimination du dabrafenib et de ses métabolites, l’administration de dabrafenib doit
être envisagée avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère (voir
rubrique 4.2).
Insuffisance rénale
Une analyse pharmacocinétique de population suggère qu’une insuffisance rénale légère n’a pas
d’effet sur la clairance orale du dabrafenib. Bien que les données dans l’insuffisance rénale modérée
soient limitées, elles ne semblent indiquer aucun effet cliniquement significatif. Aucune donnée
n’est disponible chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).
Sujets âgés
Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population, l’âge n’a pas d’effet significatif sur les
paramètres pharmacocinétiques du dabrafenib. Un âge supérieur à 75 ans était un facteur prédictif
significatif de concentrations plasmatiques de carboxy- et déméthyl-dabrafenib, augmentées de 40 %
chez les sujets âgés d’au moins 75 ans par rapport à ceux de moins de 75 ans.
39
Poids corporel et sexe
Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population, le sexe et le poids ont une influence sur la
clairance orale du dabrafenib ; le poids avait également un impact sur le volume de distribution orale
et sur la clairance de distribution. Ces différences pharmacocinétiques n’étaient pas considérées
comme cliniquement pertinentes.
Race
La population étudiée dans l’analyse pharmacocinétique n’a montré aucune différence significative
dans la pharmacocinétique du dabrafenib entre les patients asiatiques et caucasiens. Les données sont
insuffisantes pour évaluer l’effet potentiel d’autres races sur les paramètres pharmacocinétiques du
dabrafenib.
Population pédiatrique
Les expositions pharmacocinétiques du dabrafenib à une dose ajustée en fonction du poids chez les
patients adolescents étaient dans la fourchette de celles observées chez les adultes.
5.3 Données de sécurité préclinique
Aucune étude de carcinogénicité n’a été réalisée avec le dabrafenib. Le dabrafenib n’était pas
mutagène ou clastogène dans les tests in vitro réalisés sur des bactéries et des cellules de mammifères
en culture et dans un test in vivo conduit sur des micronoyaux chez des rongeurs.
Dans les études combinées de fertilité, de développement précoce embryonnaire et embryo-foetal chez
les rats, de nombreux corps jaunes ovariens étaient réduits chez les femelles gravides à la dose de
300 mg/kg/jour (soit environ 3 fois l’exposition clinique humaine sur la base de l’ASC), mais aucun
effet n’était observé sur les cycles œstraux, l’accouplement ou les indices de fécondité. Des toxicités
sur le développement, dont la létalité embryonnaire et les défauts de communication interventriculaire
et les modifications de la forme du thymus, ont été observées à la dose de 300 mg/kg/jour, ainsi qu’un
retard de développement du squelette et un poids fœtal réduit à des doses ≥ 20 mg/kg/jour (≥ 0,5 fois
l’exposition clinique humaine sur la base de l’ASC).
Aucune étude de fertilité masculine n’a été réalisée avec le dabrafenib. Toutefois, dans les études à
doses répétées, une dégénérescence/déplétion testiculaire a été observée chez des rats et des chiens
(≥ 0,2 fois l’exposition clinique humaine sur la base de l’ASC). Les modifications testiculaires
observées chez le rat et le chien étaient toujours présentes après une période de récupération de
4 semaines (voir rubrique 4.6).
Des effets cardiovasculaires, tels qu’une dégénérescence/nécrose coronarienne et/ou une hémorragie,
une hypertrophie/hémorragie mitrale et une prolifération fibrovasculaire auriculaire ont été observées
chez des chiens (≥ 2 fois l’exposition clinique chez l’homme sur la base de l’ASC). Une inflammation
focale périvasculaire/artérielle a été observée au niveau de divers tissus chez la souris, et une
augmentation de l’incidence de la dégénérescence artérielle hépatique et de la dégénérescence
cardiomyocytaire spontanée avec inflammation a été observée chez le rat (cardiomyopathie spontanée)
(≥ 0,5 et 0,6 fois l’exposition clinique chez l’homme respectivement, chez le rat et la souris). Des
effets hépatiques, incluant nécrose et inflammation hépatocellulaires ont été observés chez la souris
(≥ 0,6 fois l’exposition clinique chez l’homme). Une inflammation bronchoalvéolaire a été observée
chez plusieurs chiens, à des doses ≥ 20 mg/kg/jour (≥ 9 fois l’exposition clinique humaine sur la base
de l’ASC) et était associée à une respiration superficielle et/ou difficile.
Des effets hématologiques réversibles ont été observés chez des chiens et des rats recevant du
dabrafenib. Dans les études conduites sur 13 semaines au maximum, des diminutions de la numération
réticulocytaire et/ou de la masse des globules rouges ont été observées chez des chiens et des rats
(≥ 10 et 1,4 fois l’exposition clinique chez l’homme, respectivement).
Dans les études de toxicité juvénile conduites chez des rats, des effets sur la croissance
(raccourcissement des os longs), une toxicité rénale (dépôts tubulaires, incidence augmentée des
kystes corticaux et de la basophilie tubulaire, augmentations réversibles des taux d’urée et/ou de
40
créatinine), et une toxicité testiculaire (dégénérescence et dilatation tubulaire) ont été observés (≥ 0.2
fois l’exposition clinique chez l’homme, sur la base de l’ASC).
Le dabrafenib était phototoxique dans un test in vitro de fixation du colorant rouge neutre « 3T3
NRU » (neutral red uptake) réalisé sur des fibroblastes de souris et lors d’une étude in vivo de
phototoxicité chez des souris glabres à des doses orales ≥ 100 mg/kg (> 44 fois l’exposition clinique
chez l’homme, sur la base de C
max
).
Association au trametinib
Au cours d’une étude chez le chien, dans laquelle trametinib et dabrafenib ont été administrés en
association pendant 4 semaines, des signes de toxicités gastro-intestinales et une diminution de la
cellularité lymphoïde du thymus ont été observés à une exposition plus faible que chez les chiens
recevant trametinib seul. Les autres toxicités étaient similaires à celles observées dans les études
comparables en monothérapie.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Contenu de la gélule
Cellulose microcristalline
Stéarate de magnésium
Silice colloïdale anhydre
Enveloppe de la gélule
Oxyde de fer rouge (E172)
Dioxyde de titane (E171)
Hypromellose (E464)
Encre d’impression
Oxyde de fer noir (E172)
Gomme laque
Propylène glycol
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
41
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) blanc opaque équipé d’un bouchon à vis en
polypropylène et d’un dessicant en gel de silice.
Chaque flacon contient 28 ou 120 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Tafinlar 50 mg gélules
EU/1/13/865/001
EU/1/13/865/002
Tafinlar 75 mg gélules
EU/1/13/865/003
EU/1/13/865/004
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 26 août 2013
Date du dernier renouvellement : 08 mai 2018
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.
42
ANNEXE II
A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
43
A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovskova ulica 57
1526, Ljubljana
Slovénie
Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC
Verovskova ulica 57
1000, Ljubljana
Slovénie
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
GLAXO WELLCOME, S.A.
Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero
09400, Aranda de Duero (Burgos)
Espagne
Novartis Farmacéutica S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes 764
08013 Barcelone
Espagne
Novartis Pharma GmbH
Sophie-Germain-Strasse 10
90443 Nuremberg
Allemagne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
44
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
45
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
46
A. ÉTIQUETAGE
47
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tafinlar 50 mg gélules
dabrafenib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient du mésylate de dabrafenib correspondant à 50 mg de dabrafenib.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
28 gélules
120 gélules
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Contient un dessicant, ne pas le retirer ni l’avaler.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
48
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/865/001 28 gélules
EU/1/13/865/002 120 gélules
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
tafinlar 50 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
49
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTIQUETTE FLACON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tafinlar 50 mg gélules
dabrafenib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient du mésylate de dabrafenib correspondant à 50 mg de dabrafenib.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
28 gélules
120 gélules
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
50
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/865/001 28 gélules
EU/1/13/865/002 120 gélules
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
51
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tafinlar 75 mg gélules
dabrafenib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient du mésylate de dabrafenib correspondant à 75 mg de dabrafenib.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
28 gélules
120 gélules
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
Contient un dessicant, ne pas le retirer ni l’avaler.
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
52
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/865/003 28 gélules
EU/1/13/865/004 120 gélules
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
tafinlar 75 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
53
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTIQUETTE FLACON
1. DÉNOMINATION DU MEDICAMENT
Tafinlar 75 mg gélules
dabrafenib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient du mésylate de dabrafenib correspondant à 75 mg de dabrafenib.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Gélule
28 gélules
120 gélules
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
54
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/13/865/003 28 gélules
EU/1/13/865/004 120 gélules
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
55
B. NOTICE
56
Notice: Information du patient
Tafinlar 50 mg, gélules
Tafinlar 75 mg, gélules
dabrafenib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ? :
1. Qu’est-ce que Tafinlar et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Tafinlar
3. Comment prendre Tafinlar
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Tafinlar
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Tafinlar et dans quels cas est-il utilisé
Tafinlar est un médicament contenant une substance active appelée dabrafenib. Il est utilisé chez
l’adulte seul ou en association avec un autre produit contenant du trametinib pour traiter un type de
cancer de la peau appelé mélanome lorsqu’il s’est étendu à d’autres parties du corps, ou ne peut être
retiré par une chirurgie.
Tafinlar en association au trametinib est également utilisé pour éviter que le mélanome ne revienne
après qu’il ait été retiré par chirurgie.
Tafinlar en association au trametinib est également utilisé pour traiter un type de cancer du poumon
appelé cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC).
Ces deux cancers présentent une modification particulière (mutation) en position V600 d’un gène
appelé BRAF. Cette mutation au niveau du gène peut être à l’origine du développement du cancer.
Votre médicament cible les protéines produites par ce gène muté et ralentit voire arrête la progression
de votre cancer.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Tafinlar
Tafinlar ne doit être utilisé que dans le traitement des mélanomes et des CBNPC avec mutation BRAF.
Par conséquent, votre médecin doit d’abord faire un test pour rechercher cette mutation.
Dans le cas où votre médecin décide que vous devez recevoir un traitement avec l’association de
Tafinlar et trametinib, veuillez lire attentivement la notice de trametinib, ainsi que cette notice.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. .
57
Ne prenez jamais Tafinlar
• si vous êtes allergique au dabrafenib ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Vérifiez auprès de votre médecin si vous pensez être dans ce cas.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Tafinlar. Votre médecin a besoin de savoir si vous :
• avez des problèmes au niveau du foie.
• avez ou avez déjà eu des problèmes au niveau des reins.
Votre médecin peut être amené à effectuer des prélèvements sanguins afin de surveiller le
fonctionnement de votre foie et de vos reins pendant votre traitement par Tafinlar.
• avez eu un autre type de cancer que le mélanome ou le CBNPC, car vous avez plus de risque
de développer d’autres cancers cutanées et non-cutanés pendant votre traitement par Tafinlar.
Avant de prendre Tafinlar en association au trametinib, votre médecin a également besoin de
savoir si vous :
• avez des problèmes au niveau du cœur comme une insuffisance cardiaque ou un problème avec
votre rythme cardiaque.
• avez des problèmes aux yeux, y compris une obstruction de la veine drainant votre œil
(occlusion de la veine rétinienne) ou un gonflement dans l’œil pouvant être causé par une fuite
de liquide (choriorétinopathie).
• avez des problèmes au niveau des poumons ou de la respiration, tels qu’une difficulté à respirer,
souvent accompagnée d’une bouche sèche, d’un essoufflement et d’une fatigue.
• avez ou avez eu des problèmes gastro-intestinaux tels que des diverticulites (poches inflammées
dans le côlon) ou des métastases dans l’appareil gastro-intestinal.
Vérifiez auprès de votre médecin si vous pensez être dans l’un de ces cas.
Situations devant vous alerter
Certaines personnes traitées par Tafinlar développent d’autres maladies, qui peuvent être graves. Vous
devez être informé des signes et symptômes importants devant vous alerter durant votre traitement par
ce médicament. Certains de ces symptômes (saignements, fièvre, modifications de votre peau et
problèmes au niveau des yeux) sont brièvement mentionnés dans cette rubrique, mais des informations
plus détaillées sont renseignées à la rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ?».
Saignements
La prise de Tafinlar en association au trametinib peut causer de graves problèmes de saignement, y
compris au niveau du cerveau, du système digestif (tel que l’estomac, le rectum ou l’intestin), des
poumons et d’autres organes pouvant entraîner le décès. Les symptômes peuvent inclure :
• maux de tête, sensations vertigineuses, ou sensation de faiblesse
• sang dans les selles ou selles noires
• sang dans les urines
• douleurs d’estomac
• toux / vomissements de sang
Prévenez dès que possible votre médecin si vous présentez un de ces symptômes.
Fièvre
La prise de Tafinlar ou de l’association de Tafinlar au trametinib peut causer de la fièvre, bien qu’elle
soit plus fréquente lors de la prise du traitement en association (voir également la rubrique 4). Dans
certains cas, la fièvre peut entraîner une diminution de la tension artérielle, des sensations de vertiges
ou d’autres symptômes.
Informez immédiatement votre médecin si vous avez une température supérieure à 38°C ou si vous
sentez une montée de fièvre pendant votre traitement.
58
Problèmes au niveau du cœur
Tafinlar peut causer des problèmes cardiaques, ou aggraver des problèmes déjà existants au niveau du
cœur (voir également « Problèmes au niveau du cœur » dans la rubrique 4) chez les personnes prenant
Tafinlar en association au trametinib.
Prévenez votre médecin si vous avez un problème cardiaque. Votre médecin procèdera à des
examens avant et pendant votre traitement par Tafinlar en association au trametinib afin de vérifier que
votre cœur fonctionne correctement. Informez immédiatement votre médecin s’il vous semble que
votre cœur bat plus fort, que votre rythme cardiaque s’accélère ou qu’il devient irrégulier, ou si vous
présentez une sensation de vertiges, une fatigue générale, des étourdissements, un essoufflement, ou
des gonflements au niveau des jambes. Si nécessaire, votre médecin peut décider d’interrompre ou
d’arrêter votre traitement.
Modifications de votre peau qui peuvent indiquer un nouveau cancer de la peau
Votre médecin examinera votre peau avant que vous ne commenciez votre traitement par ce
médicament, puis à intervalles réguliers tout au long de votre traitement.
Informez immédiatement votre médecin si vous constatez une modification de votre peau, que ce
soit au cours du traitement par ce médicament ou bien après l’arrêt du traitement (voir également la
rubrique 4).
Problèmes au niveau des yeux
Vous devez faire examiner vos yeux par votre médecin au cours de votre traitement par ce
médicament.
Informez immédiatement votre médecin si vos yeux deviennent rouges et irrités, si votre vision
devient floue, si vous ressentez une douleur au niveau des yeux ou si d’autres modifications de la
vision surviennent pendant votre traitement (voir également la rubrique 4).
Tafinlar lorsqu’il est administré en association au trametinib peut causer des problèmes au niveau des
yeux y compris une cécité. Trametinib n’est pas recommandé si vous avez déjà eu une obstruction de
la veine drainant votre œil (occlusion de la veine rétinienne). Informez immédiatement votre médecin
si, durant votre traitement, vous présentez les symptômes visuels suivants : une vision floue, une perte
ou autres modifications de la vision, des points colorés dans votre champ de vision ou des halos
(présence de lignes troubles autour des objets). Si nécessaire, votre médecin peut décider
d’interrompre ou d’arrêter votre traitement.
➔ Lisez les informations relatives à la fièvre, aux modifications de votre peau et aux
problèmes au niveau des yeux se trouvant à la rubrique 4 de cette notice. Informez votre
médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous constatez n’importe lequel des
signes et symptômes qui y sont listés.
Problèmes au niveau du foie
Tafinlar en association au trametinib, peut causer des problèmes au niveau de votre foie pouvant
évoluer en complications graves comme une hépatite et une insuffisance hépatique, qui peuvent être
fatales. Votre médecin vous surveillera régulièrement. Les signes indiquant que votre foie pourrait ne
pas fonctionner correctement peuvent inclure :
• perte d’appétit
• envie de vomir (nausées)
• vomissements
• douleur de l’estomac (abdomen)
• jaunissement de votre peau ou du blanc de vos yeux (jaunisse)
• urine foncée
• démangeaisons (la peau qui gratte)
Prévenez votre médecin dès que possible si vous ressentez l’un de ces symptômes.
59
Douleurs musculaires
Tafinlar en association au trametinib peut entraîner une dégradation des muscles (rhabdomyolyse),
prévenez votre médecin dès que possible si vous ressentez l’un de ces symptômes.
• douleurs musculaires
• urine foncée due à une atteinte des reins
Si nécessaire, votre médecin peut décider d’interrompre votre traitement ou de l’arrêter complètement.
Trou dans l’estomac ou l’intestin (perforation)
La prise de l’association Tafinlar et trametinib peut augmenter le risque de développer des trous dans
la paroi de l’intestin. Prévenez votre médecin dès que possible si vous ressentez des douleurs
abdominales sévères.
Réactions cutanées graves
Des réactions cutanées graves ont été rapportées chez des patients prenant Tafinlar en association au
trametinib. Prévenez votre médecin immédiatement si vous remarquez tout changement au niveau de
votre peau (voir la rubrique 4 concernant le symptômes dont vous devez avoir connaissance).
Maladie inflammatoire affectant principalement la peau, les poumons, les yeux et les ganglions
lymphatiques
Maladie inflammatoire affectant principalement la peau, les poumons, les yeux et les ganglions
lymphatiques (sarcoïdose). Les symptômes courants de la sarcoïdose peuvent inclure une toux, un
essoufflement, un gonflement des ganglions lymphatiques, des troubles de la vision, de la fièvre, de la
fatigue, des douleurs et un gonflement des articulations ainsi que des bosses souples sur la peau.
Adressez-vous à votre médecin si vous présentez l’un de ces symptômes.
Affections du système immunitaire
Tafinlar en association au trametinib peut, dans de rares cas, provoquer une maladie
(lymphohistiocytose hémophagocytaire ou LHH) dans laquelle le système immunitaire fabrique un
trop grand nombre de cellules anti-infectieuses, appelées histiocytes et lymphocytes. Les symptômes
peuvent inclure une hypertrophie du foie et/ou de la rate, une éruption cutanée, une hypertrophie des
ganglions lymphatiques, des problèmes respiratoires, une tendance aux ecchymoses, des anomalies
rénales et des problèmes cardiaques. Informez immédiatement votre médecin si vous présentez
plusieurs symptômes en même temps tels que fièvre, gonflement des ganglions lymphatiques,
ecchymoses ou éruption cutanée.
Syndrome de lyse tumorale
Si vous présentez les symptômes suivants, prévenez votre médecin immédiatement car ils peuvent
mettre votre vie en danger : nausées, essoufflement, rythme cardiaque irrégulier, crampes musculaires,
crises d'épilepsie, urines troubles, diminution du volume des urines et fatigue. Ces symptômes peuvent
être dus à un groupe de complications métaboliques pouvant survenir au cours du traitement du
cancer, causées par les produits de dégradation des cellules cancéreuses détruites (syndrome de lyse
tumorale ou SLT) et pouvant entraîner des modifications de la fonction rénale (voir également la
rubrique 4).
Enfants et adolescents
Tafinlar n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents. Les effets de Tafinlar chez les
patients de moins de 18 ans ne sont pas connus.
Autres médicaments et Tafinlar
Avant de commencer votre traitement, informez votre médecin, votre pharmacien ou votre
infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Cela
inclut les médicaments obtenus sans ordonnance.
60
Certains médicaments peuvent modifier l’action de Tafinlar, ou favoriser la survenue d’effets
indésirables. Tafinlar peut également modifier l’action de certains autres médicaments. Ceux-ci
incluent :
• les médicaments à visée contraceptive (contraceptifs) à base d’hormones, tels que les pilules
contraceptives, les contraceptifs injectables ou les patchs contraceptifs
• la warfarine et l’acénocoumarol, médicaments utilisés pour fluidifier le sang
• la digoxine, utilisée dans le traitement de maladies cardiaques
• des médicaments utilisés dans le traitement des infections causées par des champignons
(infections fongiques), tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole et le
posaconazole
• certains inhibiteurs des canaux calciques, utilisés pour traiter une pression artérielle élevée, tels
que le diltiazem, la félodipine, la nicardipine, la nifédipine ou le vérapamil
• des médicaments utilisés pour traiter le cancer, tels que le cabazitaxel
• certains médicaments utilisés pour réduire le taux de graisses (lipides) dans la circulation
sanguine, tel que le gemfibrozil
• certains médicaments utilisés pour traiter certaines affections psychiatriques, tels que
l’halopéridol
• certains antibiotiques, tels que la clarithromycine, la doxycycline et la télithromycine
• certains médicaments contre la tuberculose, tels que la rifampicine
• certains médicaments destinés à réduire les taux de cholestérol, tels que l’atorvastatine et la
simvastatine
• certains immunosuppresseurs, tels que la ciclosporine, le tacrolimus et le sirolimus
• certains médicaments anti-inflammatoires, tels que la dexaméthasone et la méthylprednisolone
• certains médicaments utilisés dans le traitement du VIH, tel que le ritonavir, l’amprénavir,
l’indinavir, le darunavir, la delavirdine, l’éfavirenz, le fosamprénavir, le lopinavir, le nelfinavir,
le tipranavir, le saquinavir et l’atazanavir
• certains médicaments utilisés pour soulager la douleur, tels que le fentanyl et la méthadone
• des médicaments utilisés dans le traitement des convulsions (épilepsie), tels que la phénytoïne,
le phénobartital, la primidone, l’acide valproïque ou la carbamazépine
• des médicaments anti-dépresseurs tels que la néfazodone et des préparations à base de plantes
contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
➔ Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous prenez l’un de ces
médicaments (ou si vous avez un doute). Votre médecin peut décider d’adapter votre traitement.
Etablissez la liste des médicaments que vous prenez, de façon à pouvoir la montrer à votre médecin, à
votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
Grossesse, allaitement et fertilité
Tafinlar n’est pas recommandé pendant la grossesse.
• Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte, ou si vous planifiez une grossesse, demandez
conseil à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère avant de prendre ce
médicament. Tafinlar n’est pas recommandé pendant la grossesse, car il peut potentiellement
causer des dommages au fœtus.
• Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devez utiliser une méthode efficace de
contraception pendant votre traitement par Tafinlar, et pendant au moins 2 semaines après
l’arrêt de votre traitement et pendant au moins les 16 semaines suivant la dernière prise de
trametinib lorsqu’il est administré en association au Tafinlar.
• Les médicaments contraceptifs à base d’hormones (sous forme de pilules, d’injections ou de
patchs) peuvent être moins efficaces pendant votre traitement par Tafinlar ou par l’association
(Tafinlar ainsi que trametinib). Vous devrez utiliser une autre méthode de contraception
efficace, afin d’éviter toute grossesse pendant votre traitement. Demandez conseil à votre
médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
• Si vous vous apercevez que vous êtes enceinte pendant votre traitement par ce médicament,
prévenez immédiatement votre médecin.
61
Tafinlar n’est pas recommandé pendant l’allaitement.
Le passage des composants de ce médicament dans le lait maternel n’est pas connu.
Si vous allaitez ou envisagez d’allaiter votre enfant, vous devez en informer votre médecin. Vous et
votre médecin déciderez conjointement s’il est préférable pour vous de prendre ce médicament ou
d’allaiter.
Fertilité – masculine et féminine
Des études réalisées chez l’animal ont montré que le dabrafenib, la substance active de ce
médicament, pouvait diminuer la fertilité chez les mâles, et ce de manière définitive. De plus, chez les
hommes prenant Tafinlar, une diminution du nombre de spermatozoïdes peut être observée et il est
possible que le nombre de spermatozoïdes ne revienne pas à la normale après l’arrêt du traitement.
Avant de commencer un traitement par Tafinlar, discutez avec votre médecin des options possibles
pour accroître vos chances d’avoir des enfants dans le futur.
Prendre Tafinlar avec trametinib : trametinib peut altérer la fertilité chez les hommes et les femmes.
Si vous avez d’autres questions relatives aux effets de ce médicament sur le nombre de
spermatozoïdes, demandez à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Tafinlar peut provoquer des effets indésirables susceptibles de compromettre votre aptitude à conduire
des véhicules ou à utiliser des machines.
Evitez de conduire ou d’utiliser des machines si vous avez des problèmes de vision, si vous vous
sentez fatigué ou faible, ou si vous manquez d’énergie.
Ces effets indésirables sont décrits aux rubriques 2 et 4.
Si vous avez le moindre doute, adressez-vous à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre
infirmier/ère. Votre maladie en elle-même, les symptômes que vous ressentez, ainsi que votre
traitement peuvent altérer votre aptitude à conduire ou à utiliser des machines.
3. Comment prendre Tafinlar
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin, de
votre pharmacien ou de votre infirmier/ère. Vérifiez auprès de votre médecin, de votre pharmacien ou
de votre infirmier/ère en cas de doute.
Quelle quantité de Tafinlar prendre
La dose habituelle de Tafinlar qu’il soit utilisé seul ou en association au trametinib, est de deux gélules
de 75 mg deux fois par jour (ce qui correspond à une dose journalière de 300 mg). La dose
recommandée de trametinib, lorsqu’il est utilisé en association au Tafinlar, est de 2 mg une fois par
jour.
Votre médecin peut décider de poursuivre votre traitement à une dose plus faible en cas de survenue
d’effets indésirables.
Tafinlar est également disponible sous forme de gélules de 50 mg au cas où une réduction de la dose
serait recommandée.
Ne dépassez pas la dose de Tafinlar que votre médecin vous a prescrite, car cela peut augmenter le
risque de survenue d’effets indésirables.
62
Comment prendre Tafinlar
Avalez les gélules entières avec de l’eau, l’une après l’autre.
Les gélules ne doivent être ni croquées, ni ouvertes, car elles perdraient leur effet.
Prenez Tafinlar deux fois par jour, l’estomac vide, ce qui signifie :
• après avoir pris Tafinlar, vous devrez attendre au moins 1 heure avant de manger.
• après avoir mangé, vous devrez attendre au moins 2 heures avant de prendre Tafinlar.
Tafinlar doit être pris le matin et le soir, à environ 12 heures d’intervalle. Prenez vos doses de Tafinlar
tous les jours, à la même heure, ce qui diminuera le risque d’oublier de prendre vos gélules.
Ne prenez pas vos doses du matin et du soir en même temps.
Si vous avez pris plus de Tafinlar que vous n’auriez dû
Si vous avez pris trop de gélules de Tafinlar, demandez conseil à votre médecin, à votre
pharmacien ou à votre infirmier/ère. Si possible, montrez-leur la boîte de Tafinlar ainsi que cette
notice.
Si vous oubliez de prendre Tafinlar
Si vous avez oublié une dose et s’il reste plus de 6 heures avant votre prochaine dose, prenez votre
dose dès que vous vous en apercevez.
S’il reste moins de 6 heures avant votre prochaine dose, ignorez la dose oubliée et prenez la dose
suivante à l’heure habituelle. Poursuivez ensuite votre traitement à heures régulières, comme
d’habitude.
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Tafinlar
Prenez Tafinlar tant que votre médecin vous le recommande. N’arrêtez pas votre traitement, à moins
que votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère ne vous le conseille.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.
Comment devez-vous prendre Tafinlar en association au trametinib
• Prenez Tafinlar en association au trametinib en suivant exactement les instructions de votre
médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Ne modifiez pas votre dose ou n’arrêtez pas Tafinlar ou
trametinib sauf si votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère vous l’a demandé.
• Prenez Tafinlar deux fois par jour et prenez trametinib une fois par jour. Il peut être bien
pour vous de garder l’habitude de prendre les deux médicaments à la même heure chaque jour.
L’intervalle entre les prises de Tafinlar doit être d’environ 12 heures. Trametinib lorsqu’il est
pris en association au Tafinlar doit être pris soit avec la prise du matin de Tafinlar soit avec la
prise du soir de Tafinlar.
• Prenez Tafinlar et trametinib l’estomac vide, au moins une heure avant ou deux heures après un
repas. Prenez le traitement avec un grand verre d’eau.
• Si vous oubliez une prise de Tafinlar ou de trametinib, prenez-la dès que vous vous en
apercevez : ne compensez pas la prise oubliée et prenez seulement votre prochaine prise à
l’heure habituelle dans les situations suivantes :
o S’il reste moins de 6 heures avant votre prochaine prise de Tafinlar, qui est pris deux fois
par jour.
o S’il reste moins de 12 heures avant votre prochaine prise de trametinib, qui est pris une
fois par jour.
• Si vous prenez trop de Tafinlar ou de trametinib, contactez immédiatement votre médecin,
pharmacien ou infirmier/ère. Prenez les gélules de Tafinlar et les comprimés de trametinib avec
vous lorsque cela est possible. Si possible, montrez-leur les boîtes de Tafinlar et de trametinib
avec chaque notice.
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• Si vous présentez des effets indésirables, votre médecin peut décider de réduire la dose de
Tafinlar et / ou trametinib que vous devez prendre. Prenez les doses de Tafinlar et de trametinib
en suivant exactement les instructions de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Effets indésirables graves possibles
Problèmes de saignement
Tafinlar peut causer de graves problèmes de saignement, particulièrement au niveau du cerveau
lorsqu’il est pris en association au trametinib. Appelez votre médecin ou votre infirmier/ère afin
d’obtenir une assistance médicale immédiatement si vous remarquez un signe inhabituel pouvant
indiquer un saignement, parmi lesquels :
• maux de tête, sensation de vertige ou faiblesse
• toux avec expectorations de sang ou de caillots de sang
• vomissements contenant du sang ou ayant l’apparence de "café moulu"
• selles de couleur rouge ou noire ayant l’apparence du goudron.
Fièvre
La prise de Tafinlar peut causer de la fièvre chez plus d’une personne sur 10. Informez
immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous avez de la fièvre
(température corporelle de 38°C ou plus) ou si vous sentez une montée de fièvre pendant votre
traitement par ce médicament. Il procédera à des examens afin d’identifier les éventuelles autres
causes de votre fièvre et traiter la cause de votre fièvre.
Dans certains cas, la fièvre peut entraîner une diminution de la pression sanguine et une sensation de
vertige. En cas de fièvre sévère, votre médecin peut vous recommander d’arrêter votre traitement par
Tafinlar, ou par Tafinlar et trametinib, le temps nécessaire pour traiter votre fièvre avec d’autres
médicaments. Une fois la fièvre contrôlée, votre médecin peut vous recommander de reprendre votre
traitement par Tafinlar.
Problèmes au niveau du cœur
Tafinlar peut modifier la manière dont votre cœur pompe le sang lorsqu’il est pris en association au
trametinib. Ceci est plus probable chez les personnes ayant déjà des problèmes cardiaques. Des
examens seront réalisés avant et pendant votre traitement par Tafinlar en association au trametinib. Les
signes et symptômes des problèmes cardiaques incluent :
• une sensation que votre cœur bat plus fort, que votre rythme cardiaque s’accélère ou qu’il
devient irrégulier
• une sensation de vertige
• une fatigue générale
• des étourdissements
• un essoufflement
• des gonflements au niveau des jambes
Prévenez votre médecin le plus rapidement possible si vous ressentez l’un de ces symptômes que ce
soit pour la première fois ou qu’il s’agisse d’une aggravation d’un symptôme préexistant.
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Modifications de votre peau
Des réactions cutanées graves ont été rapportées chez des patients prenant Tafinlar en association avec
le trametinib (fréquence indéterminée). Si vous remarquez l’un des symptômes suivants :
• tâches rouges sur le tronc qui sont circulaires ou en forme de cible avec une vésicule centrale.
Peau qui pèle. Ulcérations de la bouche, de la gorge, du nez, des organes génitaux et des yeux.
Ces éruptions cutanées graves peuvent être précédées par de la fièvre et de symptômes grippaux
(syndrome de Stevens-Johnson).
• Eruption cutanée étendue, fièvre, et augmentation du volume des ganglions (syndrome
d’hypersensibilité médicamenteuse).
➔ arrêtez ce médicament et contactez immédiatement votre médecin.
Les patients prenant Tafinlar peuvent fréquemment développer (pouvant concerner jusqu’à 1 personne
sur 10) d’autres types de cancer de la peau appelés carcinome épidermoïde cutané ou encore un autre
type, appelé carcinome basocellulaire. Habituellement, ces lésions de la peau restent localisées et
peuvent être retirées chirurgicalement, sans qu’il soit nécessaire d’interrompre le traitement par
Tafinlar.
Certaines personnes traitées par Tafinlar peuvent également constater l’apparition de nouveaux
mélanomes qui sont généralement retirés chirurgicalement, sans qu’il soit nécessaire d’interrompre le
traitement par Tafinlar.
Votre médecin examinera votre peau avant que vous ne commenciez votre traitement par Tafinlar,
puis tous les mois pendant toute la durée de votre traitement, et enfin 6 mois après l’arrêt du
traitement. Ces examens ont pour objectif de détecter l’apparition de tout nouveau cancer de la peau.
Votre médecin procédera également à des examens de votre tête, de votre cou, de votre bouche, de vos
ganglions lymphatiques et vous demandera de passer régulièrement des scanners de la région
thoracique et abdominale. Vous pouvez également être amené à réaliser des analyses de sang. Ces
contrôles ont pour but de détecter un éventuel autre cancer, y compris un carcinome épidermoïde, à
l’intérieur de votre corps. Des examens pelvien (pour les femmes) et anale sont également
recommandés avant le début et à la fin de votre traitement.
Examinez régulièrement votre peau pendant votre traitement par Tafinlar
Si vous constatez l’un des signes suivants :
• apparition de verrues
• peau douloureuse ou bosse rougeâtre sur la peau, accompagnée de saignements ou ne cicatrisant
pas
• changement de taille ou de couleur d’un grain de beauté
➔ Informez dès que possible votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si
vous constatez l’un de ces symptômes, qu’il s’agisse d’une première apparition ou de
l’aggravation d’une lésion préexistante.
Les éruptions cutanées peuvent survenir au cours du traitement par Tafinlar en association au
trametinib. Prévenez votre médecin si vous développez une éruption cutanée pendant la prise de
Tafinlar en association au trametinib.
Problèmes au niveau des yeux
Les patients prenant Tafinlar seul peuvent peu fréquemment développer (pouvant concerner jusqu’à
1 personne sur 100) un problème oculaire appelé uvéite, qui peut endommager votre vision s’il n’est
pas traité. Cela peut se développer fréquemment (pouvant concerner jusqu’à 1 personne sur 10) chez
les patients prenant Tafinlar en association avec le trametinib.
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L’uvéite peut se développer rapidement et les symptômes incluent :
• yeux rouges et irrités
• vision floue
• douleur au niveau des yeux
• sensibilité accrue à la lumière
• vision de taches flottantes devant les yeux
➔ Contactez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si
vous constatez l’un de ces symptômes.
Tafinlar peut causer des problèmes oculaires lorsqu’il est pris en association au trametinib. Trametinib
n’est pas recommandé si vous avez déjà eu une obstruction de la veine drainant l’œil (occlusion de la
veine de la rétine). Votre médecin peut vous conseiller un examen ophtalmologique avant de prendre
Tafinlar en association au trametinib et pendant votre traitement. Votre médecin peut vous demander
d’arrêter le traitement par trametinib ou d’aller voir un spécialiste, si vous développez des signes et
symptômes visuels qui incluent :
• une perte de la vision
• des yeux rouges et irrités
• des points colorés dans votre champ de vision
• des halos (présence de lignes troubles autour des objets)
• une vision floue
➔ Informez dès que possible votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si
vous ressentez l’un de ces symptômes.
Il est très important que vous contactiez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou
votre infirmier/ère si ces symptômes se développent, en particulier si votre œil devient rouge et
douloureux et que la situation ne s’améliore pas rapidement, afin qu’il/elle vous adresse à un
ophtalmologue pour un examen complet de vos yeux.
Affections du système immunitaire
Si vous présentez plusieurs symptômes en même temps tels que fièvre, gonflement des ganglions
lymphatiques, ecchymoses ou éruption cutanée, informez immédiatement votre médecin. Ceux-ci
peuvent être les signes d’une maladie dans laquelle le système immunitaire fabrique un trop grand
nombre de cellules anti-infectieuses, appelées histiocytes et lymphocytes, qui peuvent provoquer
divers symptômes (lymphohistiocytose hémophagocytaire), voir rubrique 2 (fréquence rare).
Syndrome de lyse tumorale
Prévenez votre médecin immédiatement si vous présentez les symptômes suivants : nausées,
essoufflement, rythme cardiaque irrégulier, crampes musculaires, crises d'épilepsie, urines troubles,
diminution du volume urinaire et fatigue. Ceux-ci peuvent être les signes d'une affection résultant
d'une dégradation rapide des cellules cancéreuses qui, chez certaines personnes, peut être fatale
(syndrome de lyse tumorale ou SLT), voir rubrique 2 (fréquence indéterminée).
Effets indésirables éventuels chez les patients traités par Tafinlar seul
Les effets indésirables que vous pouvez observer lors de la prise de Tafinlar seul sont les suivants :
Effets indésirables très fréquents (pouvant concerner plus d’1 personne sur 10)
• Papillome (un type de cancer de la peau qui n’est habituellement pas dangereux)
• Diminution de l’appétit
• Maux de tête
• Toux
• Envie de vomir (nausées), vomissements
• Diarrhée
• Epaississement de la peau
• Perte inhabituelle de cheveux ou cheveux devenant anormalement fins
• Eruption cutanée
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• Rougeur et gonflement au niveau des paumes des mains, des doigts ou des plantes de pieds (voir
le paragraphe « Modifications de votre peau » mentionné précédemment dans cette rubrique 4)
• Douleurs articulaires, musculaires ou douleur au niveau des mains ou des pieds
• Fièvre (voir le paragraphe « Fièvre » mentionné précédemment dans cette rubrique 4)
• Manque d’énergie
• Frissons
• Affaiblissement
Effets indésirables fréquents (pouvant concerner jusqu’à 1 personne sur 10)
• Lésions touchant la peau, incluant carcinome épidermoïde cutané (un type de cancer de la peau),
des excroissances de type verrues, des excroissances de la peau, des lésions ou des
excroissances incontrôlées de la peau (carcinome basocellulaire), une peau sèche, des
démangeaisons ou rougeur de la peau, des plaques de peau épaisse, écailleuse ou croûteuse
(kératose actinique), des lésions de la peau, rougeur de la peau, augmentation de la sensibilité de
la peau au soleil (photosensibilité)
• Constipation
• Syndrome pseudo-grippal
• Problème au niveau des nerfs pouvant entraîner une douleur, une perte de sensation ou des
picotements dans les mains et les pieds et/ou une faiblesse musculaire (neuropathie
périphérique)
Effets indésirables fréquents qui peuvent être vus dans vos analyses de sang
• Faible taux de phosphate dans le sang (hypophosphatémie)
• Augmentation du taux de sucre dans le sang (hyperglycémie)
Effets indésirables peu fréquents (pouvant concerner jusqu’à 1 personne sur 100)
• Nouveau mélanome
• Réactions allergiques (hypersensibilité)
• Inflammation des yeux (uvéite, voir le paragraphe « Problèmes au niveau des yeux » mentionné
précédemment dans cette rubrique 4)
• Inflammation du pancréas (causant de fortes douleurs abdominales)
• Inflammation de la couche de graisse sous la peau (panniculite)
• Problèmes au niveau des reins, insuffisance rénale
• Inflammation des reins
• Plaques ou plaies cutanées rouges à rougeâtres-violet foncé, douloureuses et en relief, qui
apparaissent principalement sur les bras, les jambes, le visage et le cou, accompagnées de fièvre
(signes de dermatose aiguë fébrile neutrophilique)
Effets indésirables possibles lorsque Tafinlar et trametinib sont pris ensemble
Lorsque vous prenez Tafinlar et trametinib en association, vous pouvez avoir l’un des effets
indésirables indiqués dans les listes ci-dessus, bien que la fréquence puisse changer (augmentation ou
diminution).
En raison de la prise de trametinib en même temps que Tafinlar, vous pouvez également présenter
d’autres effets indésirables de la liste ci-dessous.
Prévenez votre médecin dès que possible si vous ressentez l’un de ces symptômes, qu’il s’agisse d’une
première apparition ou d’une aggravation.
Veuillez également lire la notice de trametinib pour plus d’informations sur les effets indésirables que
vous pouvez ressentir avec le trametinib.
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Les effets secondaires que vous pouvez ressentir lorsque vous prenez Tafinlar en association au
trametinib sont les suivants :
Effets indésirables très fréquents (qui peuvent affecter plus d’1 personne sur 10)
• Inflammation du nez et de la gorge
• Diminution de l’appétit
• Maux de tête
• Sensation de vertige
• Tension artérielle élevée (hypertension)
• Saignements, pouvant survenir à différents endroits du corps, qui peuvent être légers ou graves
(hémorragie)
• Toux
• Mal au ventre
• Constipation
• Diarrhée
• Envie de vomir (nausées), vomissements
• Eruption cutanée, sécheresse de la peau, démangeaisons, rougeur de la peau
• Douleur articulaire, musculaire ou douleur au niveau des mains ou des pieds
• Spasmes musculaires
• Manque d’énergie, sensation de faiblesse
• Frissons
• Gonflement des mains ou des pieds (œdème périphérique)
• Fièvre
• Syndrome pseudo-grippal
Effets indésirables très fréquents qui peuvent être vus dans vos analyses de sang
• Des résultats anormaux des tests sanguins liés au foie
Effets indésirables fréquents (qui peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
• Infection urinaire
• Lésions touchant la peau incluant infection de la peau (cellulite), inflammation des follicules
pileux de la peau, problèmes au niveau des ongles tels que des changements à la base de l’ongle,
douleur de l’ongle, infection et gonflement des cuticules, éruption cutanée avec vésicules
purulentes, carcinome épidermoïde cutané (un type de cancer de la peau), papillome (un type de
cancer de la peau qui n’est habituellement pas dangereux), des excroissances de type verrues,
augmentation de la sensibilité de la peau au soleil (photosensibilité) (voir aussi « Modifications
de votre peau » mentionné précédemment dans cette rubrique)
• Déshydratation (faible quantité d’eau ou de liquides corporels)
• Vision floue, troubles de la vision, inflammation de l’œil (uvéite)
• Diminution de l’efficacité de votre cœur pour pomper
• Tension artérielle basse (hypotension)
• Gonflement localisé des tissus
• Essoufflement
• Bouche sèche
• Bouche douloureuse ou plaies buccales (aphtes), inflammation de la muqueuse buccale
• Problèmes de peau qui ressemblent à de l’acné
• Epaississement de la couche externe de la peau (hyperkératose), plaques de peau épaisse,
écailleuse ou croûteuse (kératose actinique), gerçure ou craquellement de la peau
• Transpiration abondante, sueurs nocturnes
• Perte inhabituelle de cheveux ou cheveux devenant anormalement fins
• Mains et pieds rouges et douloureux
• Inflammation de la couche de graisse sous la peau (panniculite)
• Inflammation des muqueuses
• Gonflement du visage
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• Problème au niveau des nerfs pouvant entraîner une douleur, une perte de sensation ou des
picotements dans les mains et les pieds et/ou une faiblesse musculaire (neuropathie
périphérique)
• Battements cardiaques irréguliers (bloc auriculoventriculaire)
Effets indésirables fréquents qui peuvent être vus dans vos analyses de sang
• Taux faibles de globules blancs
• Diminution du nombre de globules rouges (anémie), de plaquettes sanguines (cellules qui aident
le sang à coaguler), et d’un type de globules blancs (leucopénie)
• Faible taux de sodium (hyponatrémie) ou de phosphate (hypophosphatémie) dans le sang
• Augmentation du taux de sucre dans le sang
• Augmentation du taux de créatine phosphokinase, une enzyme trouvée principalement dans le
cœur, le cerveau, et les muscles du squelette
• Augmentation de certaines substances (enzymes) produites par le foie
Effets indésirables peu fréquents (qui peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
• Apparition d’un nouveau cancer de la peau (mélanome)
• Excroissances de la peau
• Réactions allergiques (hypersensibilité)
• Atteintes au niveau des yeux, comme un gonflement dans l’œil provoqué par une fuite de
liquide (choriorétinopathie), séparation de la membrane sensible à la lumière à l’arrière de l’œil
(la rétine) des couches intérieures (décollement de la rétine) et gonflement autour des yeux.
• Rythme cardiaque inférieur à la normale et/ou diminution du rythme cardiaque
• Inflammation des poumons (pneumopathies)
• Inflammation du pancréas
• Inflammation des intestins (colite)
• Insuffisance rénale
• Inflammation des reins
• Maladie inflammatoire affectant principalement la peau, les poumons, les yeux et les ganglions
lymphatiques (sarcoïdose)
• Plaques ou plaies cutanées rouges à rougeâtres-violet foncé, douloureuses et en relief, qui
apparaissent principalement sur les bras, les jambes, le visage et le cou, accompagnées de fièvre
(signes de dermatose aiguë fébrile neutrophilique)
Effets indésirables rares (qui peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :
• Un trou (perforation) dans l’estomac ou les intestins
Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles)
• Inflammation du muscle du cœur (myocardite) qui peut entraîner essoufflement, fièvre,
palpitations et douleur thoracique
• Peau enflammée et qui pèle (dermatite exfoliative)
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
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5. Comment conserver Tafinlar
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette du flacon et sur la
boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Tafinlar
- La substance active est le dabrafenib. Chaque gélule contient du mésylate de dabrafenib
correspondant à 50 mg ou 75 mg de dabrafenib.
- Les autres composants sont : cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, dioxyde de
silice colloïdale, oxyde de fer rouge (E172), dioxyde de titane (E171) et hypromellose (E464).
De plus, l’encre noire utilisée pour l’impression des gélules contient de l’oxyde de fer noir
(E172), de la gomme laque et du propylèneglycol.
Comment se présente Tafinlar et contenu de l’emballage extérieur
Les gélules de Tafinlar 50 mg sont de couleur rouge foncé opaque et portent l’inscription « GS TEW »
et « 50 mg ».
Les gélules de Tafinlar 75 mg sont de couleur rose foncé opaque et portent l’inscription « GS LHF »
et « 75 mg ».
Les flacons sont en plastique blanc opaque, avec un bouchon fileté en plastique.
Un petit cylindre contenant un dessicant en gel de silice est également inclus dans le flacon. Le
dessicant doit être conservé à l’intérieur du flacon et ne pas être ingéré.
Les gélules de Tafinlar 50 mg et 75 mg sont disponibles dans des boîtes contenant 28 ou 120 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans votre pays.
Titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
Fabricant
Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovskova ulica 57
1526, Ljubljana
Slovénie
70
Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC
Verovskova ulica 57
1000, Ljubljana
Slovénie
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Glaxo Wellcome, S.A.
Avda. Extremadura, 3
09400 Aranda De Duero
Burgos
Espagne
Novartis Farmacéutica S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes 764
08013 Barcelone
Espagne
Novartis Pharma GmbH
Sophie-Germain-Strasse 10
90443 Nuremberg
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел: +359 2 489 98 28
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf.: +45 39 16 84 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 555
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
71
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.
Cette notice est disponible dans toutes les langues de l’UE/EEE sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments.
