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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
LENVIMA 4 mg gélules
LENVIMA 10 mg gélules
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
LENVIMA 4 mg gélules
Chaque gélule contient 4 mg de lenvatinib (sous forme de mésilate).
LENVIMA 10 mg gélules
Chaque gélule contient 10 mg de lenvatinib (sous forme de mésilate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule.
LENVIMA 4 mg gélules
Gélule ayant un corps rouge orangé et une coiffe rouge orangé d’environ 14,3 mm de longueur,
portant les mentions « Є » sur la coiffe et « LENV 4 mg » sur le corps imprimées à l’encre noire.
LENVIMA 10 mg gélules
Gélule ayant un corps jaune et une coiffe rouge orangé d’environ 14,3 mm de longueur, portant les
mentions « Є » sur la coiffe et « LENV 10 mg » sur le corps imprimées à l’encre noire.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Carcinome thyroïdien différencié (CTD)
LENVIMA en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de carcinome
thyroïdien différencié (papillaire, folliculaire, à cellules de Hürthle) localement avancé ou
métastatique, réfractaire à l’iode radioactif (IRA) et progressif.
Carcinome hépatocellulaire (CHC)
LENVIMA en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de carcinome
hépatocellulaire (CHC) avancé ou non résécable qui n’ont pas reçu de traitement systémique antérieur
(voir rubrique 5.1).
Cancer de l'endomètre (CE)
LENVIMA, en association au pembrolizumab, est indiqué dans le traitement des patientes adultes
atteintes d’un cancer de l’endomètre avancé ou récidivant, dont la maladie progresse pendant ou suite
à une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine reçue quel que soit le stade et qui ne sont pas
éligibles à une chirurgie curative ou à une radiothérapie.
3
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement par LENVIMA doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans
l’utilisation des traitements anticancéreux.
Une prise en charge médicale optimale (c’est-à-dire, un traitement ou une thérapie) des nausées, des
vomissements et de la diarrhée doit être instaurée avant toute interruption du traitement par le
lenvatinib ou réduction de la dose ; la toxicité gastro-intestinale doit être traitée activement afin de
réduire le risque de développement d’une atteinte ou d’une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).
Posologie
En cas d’oubli d’une dose et si celle-ci ne peut pas être prise dans les 12 heures, cette dose doit être
omise et la dose suivante doit être prise à l’heure habituelle.
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique est observé ou jusqu’à la
survenue d’une toxicité inacceptable.
Carcinome thyroïdien différencié (CTD)
La dose quotidienne recommandée de lenvatinib est de 24 mg (deux gélules de 10 mg et une gélule de
4 mg) une fois par jour. Si nécessaire, la dose quotidienne doit être modifiée conformément aux
recommandations relatives aux adaptations de la dose et à la gestion des toxicités.
Adaptations posologiques et arrêt du traitement pour le CTD
La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une interruption, une adaptation de la dose ou
l’arrêt du traitement par le lenvatinib (voir rubrique 4.4). Les effets indésirables légers à modérés
(par exemple de grade 1 ou 2) ne nécessitent généralement pas l’interruption du traitement par le
lenvatinib, sauf s’ils sont intolérables pour le patient malgré une prise en charge optimale.
En cas d’effets indésirables sévères (par exemple de grade 3) ou intolérables, le traitement par le
lenvatinib doit être interrompu jusqu’à la régression de l’effet indésirable au grade 0 ou 1 ou à l’état
initial.
En cas de toxicités considérées comme étant liées au lenvatinib (voir tableau 4), après la résolution ou
la régression d’un effet indésirable au grade 0 ou 1 ou à l’état initial, le traitement doit ensuite être
repris à une dose de lenvatinib réduite, comme recommandé dans le tableau 1.
Tableau 1 Modifications de la dose quotidienne de lenvatinib recommandée chez les
patients atteints de CTD
a
Palier de dose
Dose quotidienne
Nombre de gélules
Dose quotidienne
recommandée
24 mg par voie orale
une fois par jour
Deux gélules de 10 mg + une gélule de 4 mg
Première réduction de
dose
20 mg par voie orale
une fois par jour
Deux gélules de 10 mg
Deuxième réduction de
dose
14 mg par voie orale
une fois par jour
Une gélule de 10 mg + une gélule de 4 mg
Troisième réduction de
dose
10 mg par voie orale
une fois par jour
a
Une gélule de 10 mg
a :
Les données concernant les doses inférieures à 10 mg étant limitées, les réductions de dose
supplémentaires doivent être envisagées au cas par cas.
Le traitement doit être arrêté en cas d’effets indésirables engageant le pronostic vital (par exemple de
grade 4), à l’exception des anomalies des paramètres biologiques jugées comme n’engageant pas le
pronostic vital, qui dans ce cas, doivent être gérées comme des effets indésirables sévères (par
exemple de grade 3).
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Carcinome hépatocellulaire
La dose quotidienne recommandée de lenvatinib est de 8 mg (deux gélules de 4 mg) une fois par jour
pour les patients dont le poids est < 60 kg et de 12 mg (trois gélules de 4 mg) une fois par jour pour les
patients dont le poids est ≥ 60 kg. Les adaptations posologiques dépendent des toxicités observées et
non des variations du poids au cours du traitement. Si nécessaire, la dose quotidienne doit être
modifiée conformément aux recommandations relatives aux adaptations de la dose et à la gestion des
toxicités.
Adaptations posologiques et arrêt du traitement pour le CHC
La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une interruption, une adaptation de la dose ou
l’arrêt du traitement par le lenvatinib. Les effets indésirables légers à modérés (par exemple de grade 1
ou 2) ne nécessitent généralement pas l’interruption du traitement par le lenvatinib, sauf s’ils sont
intolérables pour le patient malgré une prise en charge optimale. Pour les toxicités liées au lenvatinib,
voir tableau 4. Les détails relatifs à la surveillance, à l’adaptation posologique et à l’arrêt du traitement
figurent dans le tableau 2.
Tableau 2 Modifications de la dose quotidienne recommandée de lenvatinib chez les patients
atteints de CHC
Dose initiale
Poids ≥ 60 kg
12 mg (trois gélules de
4 mg par voie orale
une fois par jour)
Poids < 60 kg
8 mg (deux gélules
de 4 mg par voie
orale une fois par
jour)
Toxicités persistantes et intolérables de grade 2 ou 3
a
Effet indésirable
Modification
Dose adaptée
b
(poids < 60 kg)
Première
occurrence
c
Arrêter jusqu’à résolution au
grade 0 ou 1 ou à l’état
initial
d
(deux gélules de 4 mg)
par voie orale une fois
4 mg
(une gélule de 4 mg)
par voie orale une
fois par jour
Deuxième
occurrence
(même effet ou
nouvel effet)
Arrêter jusqu’à résolution au
grade 0 ou 1 ou à l’état
initial
d
4 mg
(une gélule de 4 mg)
par voie orale une fois
par jour
4 mg
(une gélule de 4 mg)
par voie orale tous
les deux jours
Troisième
occurrence
(même effet ou
nouvel effet)
Arrêter jusqu’à résolution au
grade 0 ou 1 ou à l’état
initial
d
4 mg
(une gélule de 4 mg)
par voie orale tous les
deux jours
Arrêter
Toxicités engageant le pronostic vital (grade 4) : Arrêter
e
a. Traiter la nausée, les vomissements ou la diarrhée avant d’interrompre ou de réduire la dose.
b. Réduire la dose progressivement en fonction de la dose précédente (12 mg, 8 mg, 4 mg ou
4 mg tous les deux jours).
c. Toxicité hématologique or protéinurie : aucune adaptation de la dose nécessaire pour la
première occurrence.
d. Pour la toxicité hématologique, l’administration peut reprendre dès la résolution au grade 2;
pour la protéinurie, reprendre l’administration dès la résolution à moins de 2 g/24 heures.
e. À l’exception des anomalies biologiques considérées comme n’engageant pas le pronostic
vital, qui peuvent être gérées comme des effets de grade 3.
Les grades sont basés sur les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables
(CTCAE) du National Cancer Institute (NCI).
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Cancer de l’endomètre (CE)
La dose recommandée de LENVIMA est de 20 mg par voie orale une fois par jour, en association avec
le pembrolizumab, soit 200 mg toutes les 3 semaines, soit 400 mg toutes les 6 semaines, administré en
perfusion intraveineuse pendant 30 minutes, jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable ou la
progression de la maladie (voir rubrique 5.1).
Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) du pembrolizumab pour des informations
posologiques supplémentaires.
Adaptations posologiques et arrêt du traitement pour le CE
Pour les toxicités liées au lenvatinib, voir tableau 4. Lorsque LENVIMA est administré en association
avec le pembrolizumab, interrompre ou arrêter le traitement, ou réduire la dose de LENVIMA le cas
échéant (voir tableau 3). Il convient de suspendre ou d’arrêter le traitement par le pembrolizumab
conformément aux instructions figurant dans le RCP du pembrolizumab. Aucune réduction de dose
n’est recommandée pour le pembrolizumab.
Tableau 3 Modifications de la dose quotidienne recommandée de lenvatinib chez les patients
atteints de CE
a
Dose initiale
en association avec le pembrolizumab
20 mg par voie orale une fois par jour
(deux gélules de 10 mg)
Toxicités persistantes et intolérables de grade 2 ou 3
Effet indésirable
Modification
Dose adaptée
Première
occurrence
Arrêter jusqu’à
résolution/régression au grade 0
ou 1 ou à l’état initial
14 mg par voie orale une fois par jour
(une gélule de 10 mg + une gélule de
4 mg)
Deuxième
occurrence
(même effet ou
nouvel effet)
Arrêter jusqu’à
résolution/régression au grade 0
ou 1 ou à l’état initial
10 mg par voie orale une fois par jour
(une gélule de 10 mg)
Troisième
occurrence
(même effet ou
nouvel effet)
Arrêter jusqu’à
résolution/régression au grade 0
ou 1 ou à l’état initial
8 mg par voie orale une fois par jour
(deux gélules de 4 mg)
Toxicités engageant le pronostic vital (grade 4) : Arrêter le traitement
b
a. Les données sont limitées pour les doses inférieures à 8 mg.
b. Le traitement doit être arrêté en cas d’effets indésirables engageant le pronostic vital (par
exemple de grade 4), à l’exception des anomalies des paramètres biologiques jugées comme
n’engageant pas le pronostic vital, qui dans ce cas, doivent être gérées comme des effets
indésirables sévères (par exemple de grade 3).
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Tableau 4 Effets indésirables nécessitant une modification de la dose de lenvatinib
Effet indésirable
Sévérité
Action
Réduction de dose et reprise
du traitement par le
lenvatinib
Hypertension artérielle
Grade 3
(malgré un traitement
antihypertenseur optimal)
Interrompre le
traitement.
Résolution au grade 0, 1 ou 2.
Voir les recommandations
détaillées dans le tableau 5 à la
rubrique 4.4.
Grade 4
Arrêter le
traitement.
Ne pas reprendre le traitement.
Protéinurie
≥ 2 g/24 heures
Interrompre le
traitement.
Résolution à moins de
2 g/24 heures.
Syndrome néphrotique
-------
Arrêter le
traitement.
Ne pas reprendre le traitement.
Altération de la
fonction rénale ou
insuffisance rénale
Grade 3
Interrompre le
traitement.
Résolution au grade 0 ou 1 ou à
l’état initial.
Grade 4*
Arrêter le
traitement.
Ne pas reprendre le traitement.
Altération de la
fonction cardiaque
Grade 3
Interrompre le
traitement.
Résolution au grade 0 ou 1 ou à
l’état initial.
Grade 4
Arrêter le
traitement.
Ne pas reprendre le traitement.
Syndrome
d’encélophalopathie
postérieure réversible
(SEPR)/syndrome de
leucoencélophalopathie
postérieure réversible
(SLPR)
Tout grade
Interrompre le
traitement.
Envisager la reprise du
traitement à dose réduite en cas
de résolution au grade 0 ou 1.
Hépatotoxicité
Grade 3
Interrompre le
traitement.
Résolution au grade 0 ou 1 ou à
l’état initial.
Grade 4*
Arrêter le
traitement.
Ne pas reprendre le traitement.
Événements
thromboemboliques
artériels
Tout grade
Arrêter le
traitement.
Ne pas reprendre le traitement.
Événements
hémorragiques
Grade 3
Interrompre le
traitement.
Résolution au grade 0 ou 1.
Grade 4
Arrêter le
traitement.
Ne pas reprendre le traitement.
Perforation
gastro-intestinale ou
fistule
Grade 3
Interrompre le
traitement.
Résolution au grade 0 ou 1 ou à
l’état initial.
Grade 4
Arrêter le
traitement.
Ne pas reprendre le traitement.
Fistule non
gastro-intestinale
Grade 4
Arrêter le
traitement.
Ne pas reprendre le traitement.
Allongement de
l’intervalle QT
> 500 ms
Interrompre le
traitement.
Résolution à < 480 ms ou à la
valeur initiale.
Diarrhée
Grade 3
Interrompre le
traitement.
Résolution au grade 0 ou 1 ou à
l’état initial.
Grade 4 (malgré un
traitement médical)
Arrêter le
traitement.
Ne pas reprendre le traitement.
* Les anomalies biologiques de grade 4 jugées comme n’engageant pas le pronostic vital peuvent être
gérées comme des effets indésirables sévères (par exemple de grade 3).
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Populations particulières
CTD
Les patients âgés de 75 ans et plus, les patients asiatiques, les patients présentant des comorbidités
(telles qu’une hypertension artérielle et une insuffisance hépatique ou rénale) ou les patients dont le
poids est inférieur à 60 kg semblent présenter une moindre tolérance au lenvatinib (voir rubrique 4.8).
Le traitement doit être instauré à la dose recommandée de 24 mg chez tous les patients à l’exception
de ceux qui présentent une insuffisance hépatique ou rénale sévère (voir ci-dessous). La posologie
initiale doit ensuite être adaptée en fonction de la tolérance individuelle.
CHC
Les patients âgés de 75 ans et plus de race blanche ou de sexe féminin ou ceux présentant initialement
une insuffisance hépatique plus sévère (score de Child-Pugh de 6 au lieu de 5) semblent avoir une
tolérance réduite au lenvatinib.
Les patients atteints de CHC autres que ceux présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère
ou d’une insuffisance rénale sévère doivent débuter le traitement à la dose initiale recommandée de
8 mg (deux gélules de 4 mg) pour un poids < 60 kg et de 12 mg (trois gélules de 4 mg) pour un poids
de ≥ 60 kg. D’autres adaptations posologiques peuvent être nécessaires en fonction de la tolérance
individuelle.
Hypertension artérielle
La pression artérielle doit être bien équilibrée avant le traitement par le lenvatinib et doit être contrôlée
régulièrement pendant le traitement (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Insuffisance hépatique
CTD
Sur la base de la fonction hépatique, aucune adaptation de la dose initiale n’est nécessaire chez les
patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B).
La dose initiale recommandée est de 14 mg une fois par jour chez les patients atteints d’insuffisance
hépatique sévère (Child-Pugh C). D’autres adaptations posologiques peuvent être nécessaires en
fonction de la tolérance individuelle. Voir également rubrique 4.8.
CHC
Dans la population de patients inclus dans l’étude portant sur le CHC, aucune adaptation posologique
n’a été nécessaire sur la base de la fonction hépatique chez les patients présentant une insuffisance
hépatique légère (Child-Pugh A). Les données disponibles sont très limitées et ne suffisent pas pour
permettre une recommandation posologique pour les patients atteints de CHC et présentant une
insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B). Une surveillance étroite de la sécurité globale est
recommandée chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2). Le lenvatinib n’a pas été étudié chez les
patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) ; son utilisation n’est donc pas
recommandée chez ces patients.
CE
Les données relatives à l’association de lenvatinib et de pembrolizumab chez les patientes atteintes
d’insuffisance hépatique sont limitées. Aucune adaptation de la dose initiale de l’association n’est
nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère (Child‑Pugh A) ou modérée
(Child‑Pugh B). Chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique sévère (Child‑Pugh C), la dose
initiale recommandée de lenvatinib est de 10 mg une fois par jour. Veuillez vous référer au RCP du
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pembrolizumab pour l’utilisation chez les patientes présentant une insuffisance hépatique. D’autres
adaptations posologiques peuvent être nécessaires en fonction de la tolérance individuelle.
Insuffisance rénale
CTD
Aucune adaptation de la dose initiale n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance
rénale légère ou modérée. La dose initiale recommandée est de 14 mg une fois par jour chez les
patients atteints d’insuffisance rénale sévère. D’autres adaptations posologiques peuvent être
nécessaires en fonction de la tolérance individuelle. Il n’a pas été mené d’études chez les patients
atteints d’insuffisance rénale terminale ; par conséquent, l’utilisation du lenvatinib chez ces patients
n’est pas recommandée (voir rubrique 4.8).
CHC
Aucune adaptation de dose n’est nécessaire sur la base de la fonction rénale chez les patients souffrant
d’insuffisance rénale légère ou modérée. Les données disponibles ne permettent pas une
recommandation posologique pour les patients atteints de CHC et présentant une insuffisance rénale
sévère.
CE
Aucune adaptation de la dose initiale n’est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance
rénale légère ou modérée. La dose initiale recommandée est de 10 mg de lenvatinib une fois par jour
chez les patientes atteintes d’insuffisance rénale sévère. Veuillez vous référer au RCP du
pembrolizumab pour l’utilisation chez les patientes présentant une insuffisance rénale. D’autres
adaptations posologiques peuvent être nécessaires en fonction de la tolérance individuelle. Il n’a pas
été mené d’études chez les patientes atteintes d’insuffisance rénale terminale ; par conséquent,
l’utilisation du lenvatinib chez ces patientes n’est pas recommandée.
Sujets âgés
Aucune adaptation de la dose initiale n’est nécessaire en fonction de l'âge. Les données concernant
l’utilisation chez les patients âgés de 75 ans et plus sont limitées (voir rubrique 4.8).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité du lenvatinib chez les enfants âgés de 2 ans à < 18 ans n’ont pas été établies.
Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune
recommandation posologique ne peut être formulée.
Le lenvatinib ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 2 ans en raison de problèmes de
sécurité identifiés dans les études chez l’animal (voir rubrique 5.3).
Origine ethnique
Aucune adaptation de la dose initiale n’est nécessaire en fonction de l’origine ethnique (voir
rubrique 5.2). Les données concernant l’utilisation chez les patients d’origine ethnique autres que
caucasienne ou asiatique sont limitées (voir rubrique 4.8).
Mode d'administration
Voie orale. Les gélules doivent être prises à peu près à la même heure chaque jour, au cours ou en
dehors des repas (voir rubrique 5.2). Les aidants ne doivent pas ouvrir la gélule afin d’éviter tout
contact répété avec le contenu de la gélule.
9
Les gélules de lenvatinib peuvent être avalées entières avec de l’eau ou administrées sous forme de
suspension préparée en dispersant la ou les gélule(s) entière(s) dans de l’eau, du jus de pomme ou du
lait. La suspension peut être administrée par voie orale ou par sonde d’alimentation. Si elle est
administrée par sonde d’alimentation, la suspension doit alors être préparée avec de l’eau (voir
rubrique 6.6 pour la préparation et l’administration de la suspension).
Si elle n’est pas utilisée au moment de la préparation, la suspension de lenvatinib peut être conservée
pendant 24 heures maximum, auquel cas elle doit l’être dans un contenant hermétique et réfrigérée à
une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Une fois retirée du réfrigérateur, la suspension doit être
agitée pendant environ 30 secondes avant utilisation. Si elle n’est pas administrée dans les 24 heures,
la suspension doit être jetée.
Pour une utilisation en association avec le pembrolizumab, se référer au RCP du pembrolizumab.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Allaitement (voir rubrique 4.6).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Hypertension artérielle
Une hypertension, survenant généralement en début de traitement, a été rapportée chez des patients
traités par le lenvatinib (voir rubrique 4.8). La pression artérielle (PA) doit être bien équilibrée avant
l’instauration du traitement et les patients présentant une hypertension connue doivent recevoir une
dose stable de traitement antihypertenseur pendant au moins une semaine avant le début du traitement
par le lenvatinib. Des complications graves d’une hypertension mal contrôlée, comme une dissection
aortique, ont été rapportées. Une détection précoce et une prise en charge efficace de l’hypertension
sont importantes pour limiter la nécessité de réductions de la dose de lenvatinib et d’interruptions du
traitement. Le traitement antihypertenseur doit être instauré dès qu’une hypertension est confirmée. La
pression artérielle doit être contrôlée une semaine après l’instauration du traitement par le lenvatinib,
puis toutes les deux semaines au cours des deux premiers mois et une fois par mois ensuite. Le choix
du traitement antihypertenseur doit être adapté au patient et suivre la pratique médicale habituelle. En
cas d’élévation de la pression artérielle chez les patients qui étaient antérieurement normotendus, une
monothérapie par l’une des classes d’antihypertenseurs doit être débutée. Chez les patients prétraités,
le traitement antihypertenseur en cours devra être adapté (augmentation de la posologie, ou ajout d’un
ou plusieurs agents d’une classe d’antihypertenseurs différente). Si nécessaire, l’hypertension doit être
gérée comme recommandé dans le tableau 5.
Tableau 5 Prise en charge recommandée de l’hypertension
Valeur de la pression artérielle (PA)
Action recommandée
PA systolique ≥ 140 mmHg et < 160 mmHg
ou PA diastolique ≥ 90 mmHg et
< 100 mmHg
Poursuivre le traitement par le lenvatinib
et instaurer un traitement antihypertenseur adapté
chez les patients naïfs de traitement,
OU
Poursuivre le traitement par le lenvatinib et, chez
les patients prétraités, augmenter la dose du
traitement antihypertenseur en cours ou instaurer un
traitement antihypertenseur supplémentaire.
10
Tableau 5 Prise en charge recommandée de l’hypertension
Valeur de la pression artérielle (PA)
Action recommandée
PA systolique ≥ 160 mmHg ou
PA diastolique ≥ 100 mmHg malgré un
traitement antihypertenseur optimal
1. Suspendre le traitement par le lenvatinib.
2. Dès que la PA systolique ≤ 150 mmHg, et la
PA diastolique ≤ 95 mmHg sous un
traitement antihypertenseur stable depuis au
moins 48 heures, reprendre le traitement par
le lenvatinib à dose réduite (voir
rubrique 4.2).
Hypertension menaçant le pronostic vital
(hypertension maligne, déficit neurologique
ou crise hypertensive)
Prise en charge urgente et adaptée.
Arrêter le traitement par le lenvatinib et instaurer un
traitement médical approprié.
Anévrismes et dissections artérielles
L’utilisation d’inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d’hypertension peut
favoriser la formation d’anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l’instauration de lenvatinib,
ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de
risque tels que l’hypertension ou des antécédents d’anévrisme.
Protéinurie
Une protéinurie, survenant généralement en début de traitement, a été rapportée chez des patients
traités par le lenvatinib (voir rubrique 4.8). Le taux de protéines urinaires doit être contrôlé
régulièrement. En cas de protéinurie ≥ 2+ sur bandelette urinaire, une interruption du traitement, une
adaptation posologique ou l’arrêt du traitement peut être nécessaire (voir rubrique 4.2). Des cas de
syndrome néphrotique ont été rapportés chez des patients traités par lenvatinib. Le traitement par le
lenvatinib doit être arrêté en cas de syndrome néphrotique.
Hépatotoxicité
Dans le CTD, les effets indésirables hépatiques les plus fréquemment rapportés chez les patients
traités par le lenvatinib étaient des augmentations de l’alanine aminotransférase (ALT), de l’aspartate
aminotransférase (AST) et de la bilirubinémie. Des cas d’insuffisance hépatique et d’hépatite aiguë
(< 1 % ; voir rubrique 4.8) ont été rapportés chez des patients atteints de CTD traités par le lenvatinib.
Les cas d’insuffisance hépatique ont été généralement observés chez des patients présentant une
maladie hépatique métastatique en progression.
Chez les patients atteints de CHC traités par lenvatinib dans le cadre de l’étude REFLECT, des effets
indésirables hépatiques, notamment une encéphalopathie hépatique et une insuffisance hépatique,
(dont certains ont été fatals) ont été rapportés à une fréquence supérieure (voir rubrique 4.8) par
rapport aux patients traités par sorafénib. Les patients avec une atteinte de la fonction hépatique plus
sévère et/ou une masse tumorale hépatique plus importante avant le début du traitement avaient un
risque accru de développer une encéphalopathie et une insuffisance hépatique. Les cas
d’encéphalopathie hépatique ont également été plus fréquents chez les patients âgés de 75 ans et plus.
Environ la moitié des cas d’insuffisance hépatique et un tiers des cas d’encéphalopathie hépatique ont
été observés chez des patients dont le CHC était en progression.
Les données recueillies chez les patients atteints de CHC présentant une insuffisance hépatique
modérée (Child-Pugh B) sont très limitées, et il n’existe actuellement aucune donnée disponible chez
les patients atteints de CHC présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). Le
lenvatinib étant principalement éliminé par le métabolisme hépatique, une augmentation de
l’exposition chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère est attendue.
Dans le CE, les effets indésirables hépatiques les plus fréquemment rapportés chez les patientes
traitées par le lenvatinib et le pembrolizumab étaient des augmentations de l’alanine aminotransférase
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(ALT) et de l’aspartate aminotransférase (AST). Des cas d’insuffisance hépatique et d’hépatite
(< 1 % ; voir rubrique 4.8) ont été rapportés chez des patientes atteintes de CE traitées par le lenvatinib
et le pembrolizumab.
Une surveillance rapprochée de la sécurité des patients présentant une insuffisance hépatique légère ou
modérée est recommandée (voir rubriques 4.2 et 5.2). Un bilan hépatique doit être réalisé avant
l’instauration du traitement, puis toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois de
traitement et une fois par mois ensuite. Les patients atteints de CHC doivent être surveillés pour
déceler une éventuelle aggravation de la fonction hépatique, notamment une encéphalopathie
hépatique. En cas d’hépatotoxicité, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou
l’arrêt du traitement peut être nécessaire (voir rubrique 4.2).
Insuffisance rénale et atteinte rénale
Des cas d’insuffisance rénale et d’atteinte rénale ont été rapportés chez des patients traités par le
lenvatinib (voir rubrique 4.8). Le principal facteur de risque identifié était une déshydratation et/ou
une hypovolémie dues à une toxicité gastro-intestinale. La toxicité gastro-intestinale doit être gérée
activement afin de réduire le risque de développement d’une atteinte ou d’une insuffisance rénale. Une
interruption du traitement, une adaptation posologique ou l’arrêt du traitement peut être nécessaire
(voir rubrique 4.2).
La dose initiale de lenvatinib doit être adaptée chez les patients présentant une insuffisance rénale
sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Diarrhée
Des cas de diarrhée, survenant généralement en début de traitement, ont été rapportés fréquemment
chez les patients traités par le lenvatinib (voir rubrique 4.8). Un traitement médical de la diarrhée doit
être instauré rapidement afin de prévenir une déshydratation. Le traitement par le lenvatinib doit être
arrêté en cas de persistance d’une diarrhée de grade 4 malgré le traitement médical.
Altération de la fonction cardiaque
Des cas d’insuffisance cardiaque (< 1 %) et de diminution de la fraction d’éjection ventriculaire
gauche ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib (voir rubrique 4.8). Les patients
doivent être surveillés pour détecter des signes ou symptômes cliniques de décompensation cardiaque,
car une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l’arrêt du traitement peut être
nécessaire (voir rubrique 4.2).
Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/Syndrome de leucoencéphalopathie
postérieure réversible (SLPR)
Des cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR, appelé également SLPR) ont
été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib (< 1 % ; voir rubrique 4.8). Le SEPR est une
affection neurologique qui peut se manifester par des céphalées, des convulsions, une léthargie, une
confusion, une altération de l’état mental, une cécité et par d’autres troubles visuels ou neurologiques.
Le patient peut présenter une hypertension légère à sévère. Le diagnostic de SEPR doit être confirmé
par IRM (imagerie par résonance magnétique). Des mesures appropriées doivent être prises pour
équilibrer la pression artérielle (voir rubrique 4.4). Chez les patients présentant des signes ou
symptômes de SEPR, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l’arrêt du
traitement peut être nécessaire (voir rubrique 4.2).
Événements thromboemboliques artériels
Des événements thromboemboliques artériels (accident vasculaire cérébral, accident ischémique
transitoire et infarctus du myocarde) ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib (voir
rubrique 4.8). Le lenvatinib n’a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents d’événement
12
thromboembolique artériel au cours des six mois précédents et doit donc être utilisé avec précaution
chez ces patients. La décision thérapeutique doit être fondée sur une évaluation au cas par cas du
rapport bénéfice/risque. Le traitement par le lenvatinib doit être arrêté après un événement
thrombotique artériel.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode hautement efficace de contraception
pendant le traitement par le lenvatinib et la poursuivre un mois après l’arrêt du traitement (voir
rubrique 4.6). On ignore actuellement si le lenvatinib augmente le risque d’événements
thromboemboliques lorsqu’il est administré en association avec les contraceptifs oraux.
Événements hémorragiques
Des saignements tumoraux graves, dont des événements hémorragiques d’issue fatale, sont survenus
dans les études cliniques et ont été rapportés depuis la commercialisation, dans le cadre de la
pharmacovigilance (voir rubrique 4.8). Dans le cadre de la pharmacovigilance, des hémorragies
carotidiennes graves et d’issue fatale ont été observées plus fréquemment chez les patients présentant
un cancer anaplasique de la thyroïde (CAT) que chez ceux présentant un cancer différencié de la
thyroïde (CDT) ou d’autres types de tumeurs. Le degré d’invasion/d’infiltration tumorale des
vaisseaux sanguins majeurs (par exemple, les artères carotides) doit être pris en compte en raison du
risque potentiel d’hémorragies sévères associées à la réduction/nécrose tumorale faisant suite au
traitement par le lenvatinib. Certains cas de saignements sont survenus à la suite de la réduction
tumorale et de la formation de fistules, par exemple, de fistules œso-trachéales. Des cas d’hémorragies
intracrâniennes d’issue fatale ont été rapportés chez certains patients présentant ou non des métastases
cérébrales. Des saignements dans des sites autres que le cerveau (par exemple, trachée, poumon,
saignements intra-abdominaux) ont également été observés. Un cas fatal d’hémorragie tumorale
hépatique chez un patient atteint de CHC a été rapporté.
Le dépistage, puis le traitement des varices œsophagiennes chez les patients souffrant de cirrhose
hépatique doivent être menés conformément aux recommandations en vigueur avant de débuter le
traitement par lenvatinib.
En cas de saignements, une interruption du traitement, une adaptation posologique ou l’arrêt du
traitement peut être nécessaire (voir rubrique 4.2, tableau 3).
Perforation gastro-intestinale et formation de fistule
Des perforations ou fistules gastro-intestinales ont été rapportées chez des patients traités par le
lenvatinib (voir rubrique 4.8). Dans la majorité des cas, les perforations et fistules gastro-intestinales
sont survenues chez des patients présentant des facteurs de risque tels qu’une chirurgie ou une
radiothérapie antérieure. En cas de perforation ou fistule gastro-intestinale, une interruption du
traitement, une adaptation posologique ou l’arrêt du traitement peut être nécessaire (voir rubrique 4.2).
Fistule non gastro-intestinale
Les patients traités par le lenvatinib peuvent présenter un risque accru de développer une fistule. Des
cas de formation ou d’agrandissement de fistules touchant des régions du corps autres que l’estomac
ou les intestins ont été observés dans les études cliniques et depuis la commercialisation (par exemple,
des fistules œso-trachéales, œsophagiennes, cutanées, des fistules de l’appareil génital féminin). Des
cas de pneumothorax ont été rapportés, avec et sans fistule bronchopleurale évidente. Dans certains
cas, la fistule et le pneumothorax se sont produits en même temps qu’une régression ou une nécrose de
la tumeur. Des antécédents de chirurgie et de radiothérapie peuvent être des facteurs de risque y
contribuant. La présence de métastases pulmonaires peut également augmenter le risque de survenue
de pneumothorax. Le traitement par le lenvatinib ne doit pas être instauré chez les patients présentant
une fistule afin d’éviter une aggravation et il doit être arrêté définitivement chez les patients présentant
un envahissement œsophagien ou trachéo-bronchique et une fistule de grade 4 (voir rubrique 4.2) ; il
13
existe des informations limitées sur l’effet d’une interruption du traitement ou d’une réduction de dose
dans la prise en charge d’autres événements, mais une aggravation a été observée dans certains cas et
des précautions doivent être prises. Comme d’autres agents de la même classe, le lenvatinib peut avoir
des effets négatifs sur le processus de cicatrisation.
Allongement de l’intervalle QT
Un allongement de l’intervalle QT/QTc a été rapporté avec une incidence plus élevée chez les patients
traités par le lenvatinib que chez les patients recevant le placebo (voir rubrique 4.8). Les paramètres
ECG doivent être surveillés chez tous les patients initialement, puis à intervalles réguliers au cours du
traitement, en portant une attention particulière aux patients présentant un syndrome du QT long
congénital, une insuffisance cardiaque congestive, des bradyarythmies et chez les patients recevant des
médicaments connus pour allonger l’intervalle QT, y compris les antiarythmiques de classes Ia et III.
Le traitement par le lenvatinib doit être interrompu en cas d’allongement de l’intervalle QT > 500 ms.
Il doit être repris à dose réduite après résolution de l’allongement de l’intervalle QTc à < 480 ms ou à
la valeur initiale.
Les déséquilibres électrolytiques tels que l’hypokaliémie, l’hypocalcémie ou l’hypomagnésémie
majorent le risque d’allongement de l’intervalle QT ; par conséquent, les anomalies de l’ionogramme
doivent être surveillées et corrigées chez tous les patients avant le début du traitement. Les électrolytes
(magnésium, potassium et calcium) doivent être contrôlés régulièrement pendant le traitement. La
calcémie doit être contrôlée au moins une fois par mois et une supplémentation en calcium doit être
administrée si nécessaire pendant le traitement par le lenvatinib. Le traitement par le lenvatinib doit
être interrompu ou la dose adaptée comme nécessaire en fonction de la sévérité, de la présence de
modifications de l’ECG et de la persistance de l’hypocalcémie.
Diminution du freinage de la thyréostimuline/Dysfonctionnement thyroïdien
Des cas d’hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients traités par le lenvatinib (voir rubrique 4.8).
La fonction thyroïdienne doit être contrôlée avant l’instauration du traitement par le lenvatinib et
régulièrement pendant le traitement. L’hypothyroïdie doit être traitée conformément à la pratique
médicale habituelle afin de maintenir l’euthyroïdie.
Le lenvatinib diminue le freinage thyréotrope exogène (voir rubrique 4.8). Le taux de thyréostimuline
(TSH) doit être contrôlé régulièrement et le traitement par hormone thyroïdienne doit être adapté pour
atteindre un taux de TSH approprié, en fonction de l’objectif thérapeutique du patient.
Complications de cicatrisation de la plaie
Aucune étude spécifique sur l’effet du lenvatinib sur la cicatrisation d’une plaie n’a été réalisée. Un
retard de cicatrisation de la plaie a été rapporté chez des patients recevant du lenvatinib. L’interruption
temporaire du lenvatinib doit être envisagée chez les patients subissant une intervention chirurgicale
majeure. L’expérience clinique est limitée concernant le moment auquel reprendre le traitement par le
lenvatinib après une intervention chirurgicale majeure. Par conséquent, la décision de reprendre le
traitement par le lenvatinib après une intervention chirurgicale majeure doit se baser sur le jugement
clinique d’une cicatrisation adéquate.
Ostéonécrose de la mâchoire (ONM)
Des cas d’ONM ont été rapportés chez des patients traités par lenvatinib. Certains cas ont été rapportés
chez des patients qui avaient reçu un traitement antérieur ou concomitant par un inhibiteur de la
résorption osseuse et/ou un autre inhibiteur de l’angiogenèse, par exemple le bévacizumab, ou un
inhibiteur de tyrosine kinase (ITK), inhibiteur de mTOR.
Il est donc nécessaire de faire preuve de prudence lorsque le lenvatinib est prescrit de manière
simultanée ou séquentielle avec un traitement inhibiteur de la résorption osseuse et/ou d’autres
inhibiteurs de l’angiogenèse.
14
Les interventions dentaires invasives sont un facteur de risque identifié. Avant d’initier un traitement
par lenvatinib, il convient d’envisager un examen dentaire et les soins dentaires préventifs adéquats.
Chez les patients qui ont précédemment reçu ou qui reçoivent des bisphosphonates par voie
intraveineuse, les interventions dentaires invasives doivent être évitées dans la mesure du possible
(voir la section 4.8).
Populations particulières
Les données chez les patients d’origine ethnique autre que caucasienne ou asiatique et chez les
patients âgés de 75 ans et plus sont limitées. Le lenvatinib doit être utilisé avec précaution chez ces
patients en raison de la tolérance réduite au lenvatinib chez les patients asiatiques et chez les patients
âgés (voir rubrique 4.8).
Il n’existe pas de données sur l’utilisation du lenvatinib immédiatement après le sorafénib ou d’autres
traitements anticancéreux et il peut exister un risque éventuel de toxicités additives en l’absence d’une
période de sevrage adéquate entre les traitements. Dans les études cliniques, la durée minimale de la
période de sevrage était de 4 semaines.
Les patients avec un ECOG PS ≥ 2 ont été exclus des études cliniques (sauf pour le carcinome
thyroïdien).
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effet d’autres médicaments sur le lenvatinib
Agents de chimiothérapie
L’administration concomitante de lenvatinib, de carboplatine et de paclitaxel n’a pas eu d’effet
significatif sur la pharmacocinétique de l’un de ces trois produits.
Effet du lenvatinib sur d’autres médicaments
Une étude clinique d’interactions médicamenteuses (IM) chez des patients atteints d’un cancer a
montré que les concentrations plasmatiques de midazolam (un substrat du CYP3A et de la P gp)
n’étaient pas modifiées en présence de lenvatinib. Aucune interaction médicamenteuse significative
n’est donc attendue entre le lenvatinib et d’autres substrats du CYP3A4/de la P gp.
Contraceptifs oraux
On ne sait pas actuellement si le lenvatinib peut diminuer l’efficacité des contraceptifs hormonaux ;
par conséquent, les femmes qui prennent des contraceptifs hormonaux oraux doivent utiliser en plus
une méthode barrière (voir rubrique 4.6).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse et utiliser une méthode hautement efficace
de contraception au cours du traitement par lenvatinib et la poursuivre pendant au moins un mois après
la fin du traitement. On ignore actuellement si le lenvatinib peut diminuer l’efficacité des contraceptifs
hormonaux ; par conséquent, les femmes qui prennent des contraceptifs hormonaux oraux doivent
utiliser en plus une méthode barrière.
15
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du lenvatinib chez la femme enceinte. Une activité
tératogène et embryotoxique du lenvatinib a été mise en évidence lors de son utilisation chez des rates
et des lapines (voir rubrique 5.3).
Le lenvatinib ne doit être utilisé pendant la grossesse qu’en cas de nécessité absolue, et après une
évaluation attentive des besoins de la mère et des risques encourus par le fœtus.
Allaitement
On ignore si le lenvatinib est excrété dans le lait maternel. Le lenvatinib et ses métabolites sont
excrétés dans le lait chez la rate (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne
peut être exclu et par conséquent, le lenvatinib est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir
rubrique 4.3).
Fertilité
Les effets sur la fertilité humaine sont inconnus. Cependant, une toxicité testiculaire et ovarienne a été
observée chez le rat, le chien et le singe (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le lenvatinib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Cependant le lenvatinib peut provoquer des effets indésirables tels que fatigue et sensations
vertigineuses. Les patients présentant ces symptômes doivent faire preuve de prudence lors de la
conduite de véhicule ou de l’utilisation de machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
CTD
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenus chez ≥ 30 % des patients) sont :
hypertension (68,6 %), diarrhée (62,8 %), diminution de l’appétit (51,5 %), perte de poids (49,1 %),
fatigue (45,8 %), nausées (44,5 %), protéinurie (36,9 %), stomatite (35,8 %), vomissements (34,5 %),
dysphonie (34,1 %), céphalées (34,1 %) et érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP) (32,7 %).
L’hypertension et la protéinurie ont tendance à survenir en début de traitement par le lenvatinib (voir
rubrique 4.4 et rubrique 4.8). Dans la majorité des cas, les effets indésirables de grades 3 et 4 ont été
observés pendant les six premiers mois de traitement, à l’exception de la diarrhée, qui survenait
pendant tout le traitement, et de la perte de poids, qui avait tendance à être cumulative.
Les effets indésirables sévères les plus importants étaient : insuffisance rénale et diminution de la
fonction rénale (2,4 %), événements thromboemboliques artériels (3,9 %) (dont accident vasculaire
cérébral (1,1 %), accident ischémique transitoire (0,7 %) et infarctus du myocarde (0,9 %)),
insuffisance cardiaque (0,7 %), hémorragie tumorale intracrânienne (0,7 %), SEPR/SLPR (0,2 %),
insuffisance hépatique (0,2 %).
Chez 452 patients présentant un CDT réfractaire à l’IRA, une réduction de la dose et l’arrêt du
traitement ont été les mesures prises en raison d’un effet indésirable chez 63,1 % et 19,5 % des
patients respectivement. Les effets indésirables les plus fréquents (chez ≥ 5 % des patients) ayant
entraîné des réductions de dose étaient : hypertension, protéinurie, diarrhée, fatigue, EPP, perte de
poids et diminution de l’appétit. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l’arrêt du
traitement par le lenvatinib étaient : protéinurie, asthénie, hypertension, accident vasculaire cérébral,
diarrhée et embolie pulmonaire.
16
CHC
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenus chez ≥ 30 % des patients) sont :
hypertension (44,0 %), diarrhée (38,1 %), diminution de l’appétit (34,9 %), fatigue (30,6 %) et perte
de poids (30,4 %).
Les effets indésirables sévères les plus importants ont été : insuffisance hépatique (2,8 %),
encéphalopathie hépatique (4,6 %), hémorragie de varices œsophagiennes (1,4 %), hémorragie
cérébrale (0,6 %), événements thromboemboliques artériels (2,0 %), notamment infarctus du
myocarde (0,8 %), infarctus cérébral (0,4 %) et accident vasculaire cérébral (0,4 %), et insuffisance
rénale/troubles rénaux (1,4 %). Une diminution de la numération des neutrophiles a été observée avec
le lenvatinib à une incidence plus élevée chez les patients atteints de CHC (8,7 % ) que chez les
patients présentant un autre type de tumeur (1,4 %). Cette diminution n’a pas été associée à une
infection, un sepsis ou une péritonite bactérienne.
Chez 496 patients atteints de CHC, la modification de la dose (interruption ou réduction) et l’arrêt du
traitement ont été les mesures prises en réponse à un effet indésirable chez 62,3 % et 20,2 % des
patients respectivement. Les effets indésirables qui ont le plus souvent conduit à des modifications de
la dose (chez ≥ 5 % des patients) ont été : diminution de l’appétit, diarrhée, protéinurie, hypertension,
fatigue, EPP et diminution de la numération plaquettaire. Les effets indésirables qui ont le plus
souvent entraîné un arrêt du traitement par lenvatinib ont été l’encéphalopathie hépatique, la fatigue,
l’augmentation de la bilirubinémie, la protéinurie et l’insuffisance hépatique.
CE
La sécurité du lenvatinib en association avec le pembrolizumab a été évaluée chez 530 patientes
atteintes de CE avancé traitées par lenvatinib 20 mg une fois par jour et pembrolizumab 200 mg
toutes les 3 semaines. Les effets indésirables les plus fréquents (survenus chez ≥ 20 % des patientes)
ont été : hypertension (63 %), diarrhée (57 %), hypothyroïdie (56 %), nausées (51 %), diminution de
l’appétit (47 %), vomissements (39 %), fatigue (38 %), perte de poids (35 %), arthralgies (33 %),
protéinurie (29 %), constipation (27 %), céphalées (27 %), infection urinaire (27 %), dysphonie
(25 %), douleurs abdominales (23 %), asthénie (23 %), érythrodysesthésie palmo-plantaire (23 %),
stomatite (23 %), anémie (22 %) et hypomagnésémie (20 %).
Les effets indésirables sévères (grade ≥ 3) les plus fréquents (survenus chez ≥ 5 % des patientes) ont
été : hypertension (37,2 %), perte de poids (9,1 %), diarrhée (8,1 %), augmentation de la lipase
(7,7 %), diminution de l’appétit (6,4 %), asthénie (6 %), fatigue (6 %), hypokaliémie (5,7 %), anémie
(5,3 %) et protéinurie (5,1 %).
L’arrêt du lenvatinib et l’arrêt de l’association du lenvatinib avec le pembrolizumab en raison d’un
effet indésirable sont survenus respectivement chez 30,6 % et 15,3 % des patientes.
Les effets indésirables les plus fréquents (survenus chez ≥ 1 % des patientes) conduisant à un arrêt du
lenvatinib ont été : hypertension (1,9 %), diarrhée (1,3 %), asthénie (1,3 %), diminution de l’appétit
(1,3 %), protéinurie (1,3 %) et perte de poids (1,1 %).
Une interruption du traitement par le lenvatinib en raison d’un effet indésirable est survenue chez
63,2 % des patientes. Une interruption du traitement par le lenvatinib et le pembrolizumab en raison
d’un effet indésirable est survenue chez 34,3 % des patientes. Les effets indésirables les plus fréquents
(survenus chez ≥ 5 % des patientes) conduisant à une interruption du lenvatinib ont été : hypertension
(12,6 %), diarrhée (11,5 %), protéinurie (7,2 %), vomissements (7 %), fatigue (5,7 %) et diminution de
l’appétit (5,7 %).
Une réduction de dose du lenvatinib en raison d’effets indésirables est survenue chez 67,0 % des
patientes. Les effets indésirables les plus fréquents (survenus chez ≥ 5 % des patientes) conduisant à
une réduction de dose de lenvatinib ont été : hypertension (16,2 %), diarrhée (12,5 %),
érythrodysesthésie palmo-plantaire (9,1 %), fatigue (8,7 %), protéinurie (7,7 %) diminution de
l’appétit (6,6 %), nausées (5,5 %), asthénie (5,1 %) et perte de poids (5,1 %).
17
Liste tabulée des effets indésirables
Le profil de sécurité du lenvatinib en monothérapie est fondé sur les données recueillies chez
452 patients souffrant de CTD et 496 patients souffrant de CHC, ce qui a permis de caractériser
uniquement les effets indésirables fréquents chez les patients souffrant de CTD et de CHC. Les effets
indésirables présentés dans cette rubrique sont fondés sur les données de sécurité recueillies à la fois
chez les patients souffrant de CTD et chez les patients souffrant de CHC (voir rubrique 5.1).
Le profil de sécurité du lenvatinib en association est fondé sur des données recueillies chez
530 patientes souffrant de CE traitées par le lenvatinib en association avec le pembrolizumab (voir
rubrique 5.1).
Les effets indésirables observés dans les études cliniques dans le CTD, le CHC et CE et rapportés
après la mise sur le marché du lenvatinib sont présentés dans le tableau 6. La catégorie de fréquence
de l’effet indésirable représente l’estimation la plus prudente de la fréquence dans ces populations. Les
effets indésirables connus du lenvatinib ou de chacun des traitements associés, peuvent survenir
lorsque ces traitements sont combinés, même si ces effets n’ont pas été rapportés au cours des études
cliniques menées avec ces associations.
Pour toute information de sécurité complémentaire quand le lenvatinib est administré en association,
se référer au RCP du traitement associé (pembrolizumab).
Les fréquences sont définies comme suit :
• Très fréquent (≥ 1/10)
• Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)
• Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)
• Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
• Très rare (< 1/10 000)
• Indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant
de gravité.
Tableau 6 Effets indésirables rapportés chez des patients traités par le lenvatinib
§
Classe de systèmes
d’organes
Lenvatinib en monothérapie
Association avec le
pembrolizumab
(terminologie MedDRA)
Infections et infestations
Très fréquent
Infection urinaire
Infection urinaire
Peu fréquent
Abcès périnéal
Abcès périnéal
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent
Thrombopénie
a,‡
Lymphopénie
a,‡
Leucopénie
a,‡
Neutropénie
a,‡
Thrombopénie
a,‡
Lymphopénie
a,‡
Leucopénie
a,‡
Neutropénie
a,‡
Anémie
Peu fréquent
Infarctus splénique
Affections endocriniennes
Très fréquent
Hypothyroïdie
Hypothyroïdie
Augmentation de la THS
sanguine*,‡
Augmentation de la TSH sanguine*
Hyperthyroïdie
Fréquent
Insuffisance surrénalienne
18
Tableau 6 Effets indésirables rapportés chez des patients traités par le lenvatinib
§
Classe de systèmes
d’organes
Lenvatinib en monothérapie
Association avec le
pembrolizumab
(terminologie MedDRA)
Peu fréquent
Insuffisance surrénalienne
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent
Hypocalcémie*,
‡
Hypocalcémie*
,‡
Hypokaliémie
‡
Hypokaliémie
‡
Hypercholestérolémie
b,‡
Hypomagnésémie
b,‡
Hypercholestérolémie
b,‡
Perte de poids
Hypomagnésémie
b,‡
Diminution de l’appétit
Perte de poids
Diminution de l’appétit
Fréquent
Déshydratation
Déshydratation
Affections psychiatriques
Très fréquent
Insomnie
Fréquent
Insomnie
Affections du système nerveux
Très fréquent
Sensations vertigineuses
Sensations vertigineuses
Céphalées
Céphalées
Dysgueusie
Dysgueusie
Fréquent
Accident vasculaire cérébral
†
Peu fréquent
Syndrome d’encéphalopathie
postérieure réversible
Syndrome d’encéphalopathie
postérieure réversible
Monoparésie
Accident vasculaire cérébral
†
Accident ischémique transitoire
Monoparésie
Accident ischémique transitoire
Affections cardiaques
Fréquent
Infarctus du myocarde
c,†
Prolongement de l’intervalle QT
Insuffisance cardiaque
Prolongement de l’intervalle QT
Diminution de la fraction
d’éjection
Peu fréquent
Infarctus du myocarde
c,†
Insuffisance cardiaque
Diminution de la fraction d’éjection
Affections vasculaires
Très fréquent
Hémorragie
d,
*
,†
Hémorragie
d,
*
,†
Hypertension
e,
*
Hypotension
Hypertension
e,
*
Fréquent
Hypotension
Fréquence indéterminée
Anévrismes et dissections
artérielles
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent
Dysphonie
Dysphonie
Fréquent
Embolie pulmonaire
†
Embolie pulmonaire
†
19
Tableau 6 Effets indésirables rapportés chez des patients traités par le lenvatinib
§
Classe de systèmes
d’organes
Lenvatinib en monothérapie
Association avec le
pembrolizumab
(terminologie MedDRA)
Peu fréquent
Pneumothorax
Pneumothorax
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Diarrhée
Diarrhée
Douleurs gastro-intestinales et
abdominales
f
Douleurs gastro-intestinales et
abdominales
f
Vomissements
Vomissements
Nausées
Nausées
Inflammation buccale
g
Inflammation buccale
g
Douleur buccale
h
Douleur buccale
h
Constipation
Constipation
Dyspepsie
Sécheresse buccale
Sécheresse buccale
Augmentation de la lipase
‡
Augmentation de l’amylase
‡
Augmentation de la lipase
Augmentation de l’amylase
‡
Fréquent
Fistule anale
Pancréatite
i
Flatulences
Flatulences
Perforation gastro-intestinale
Dyspepsie
Colite
Perforation gastro-intestinale
Peu fréquent
Pancréatite
i
Colite
Fistule anale
Affections hépatobiliaires
Très fréquent
Augmentation de la
bilirubinémie
j,
*
,‡
Hypoalbuminémie
j,
*
,‡
Augmentation de l’alanine
aminotransférase*
,‡
Augmentation de la bilirubinémie
j,
*
,‡
Hypoalbuminémie
j,
*
,‡
Augmentation de l’alanine
aminotransférase*
, ‡
Augmentation de l’aspartate
aminotransférase*
,‡
Augmentation de la phosphatase
alcaline sanguine
‡
Augmentation de la gamma-
glutamyltransférase
‡
Augmentation de l’aspartate
aminotransférase*
, ‡
Augmentation de la phosphatase
alcaline sanguine
‡
Fréquent
Insuffisance hépatique
k,
*
,†
Cholécystite
Encéphalopathie hépatique
l,
*
,†
Fonction hépatique anormale
Fonction hépatique anormale
Augmentation de la gamma-
glutamyltransférase
Cholécystite
Peu fréquent
Atteinte hépatocellulaire/
hépatite
m
Insuffisance hépatique
k,
*
†
Encéphalopathie hépatique
l,†
Atteinte hépatocellulaire/ hépatite
m
20
Tableau 6 Effets indésirables rapportés chez des patients traités par le lenvatinib
§
Classe de systèmes
d’organes
Lenvatinib en monothérapie
Association avec le
pembrolizumab
(terminologie MedDRA)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent
Érythrodysesthésie
palmo-plantaire
Érythrodysesthésie palmo-plantaire
Eruption cutanée
Eruption cutanée
Alopécie
Fréquent
Hyperkératose
Alopécie
Peu fréquent
Hyperkératose
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquent
Dorsalgie
Dorsalgie
Arthralgies
Arthralgies
Myalgies
Myalgies
Extrémités douloureuses
Extrémités douloureuses
Douleur musculo-squelettique
Fréquent
Douleur musculo-squelettique
Peu fréquent
Ostéonécrose de la mâchoire
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent
Protéinurie*
Protéinurie*
Augmentation de la
créatininémie
‡
Augmentation de la créatininémie
‡
Fréquent
Insuffisance rénale
n,
*
,†
Insuffisance rénale
n,
*
,†
Diminution de la fonction
rénale*
Augmentation de l’urée
sanguine
Peu fréquent
Syndrome néphrotique
Diminution de la fonction rénale*
Augmentation de l’urée sanguine
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent
Fatigue
Fatigue
Asthénie
Asthénie
Œdème périphérique
Œdème périphérique
Fréquent
Malaise
Malaise
Peu fréquent
Retard de cicatrisation
Retard de cicatrisation
Fréquence indéterminée
Fistule non gastro-intestinale
o
§ :
Les fréquences des effets indésirables présentés dans le tableau 6 sont susceptibles de ne pas être attribuables uniquement
au lenvatinib et
peuvent inclure des contributions de la pathologie sous-jacente ou d’autres médicaments utilisés en
association.
* : Voir la rubrique 4.8 Effets indésirables sélectionnés pour des informations supplémentaires.
† : Inclut les cas d’issue fatale.
‡ : Fréquence basée sur des données de laboratoire.
Les termes suivants ont été combinés :
a : Le terme « thrombopénie » inclut thrombopénie et diminution de la numération plaquettaire. Le terme « neutropénie »
inclut neutropénie et diminution de la numération des neutrophiles. Le terme « leucopénie » inclut leucopénie et diminution
de la numération des globules blancs. Le terme « lymphopénie » inclut lymphopénie et numération de lymphocytes diminuée.
b : Le terme « hypomagnésémie » inclut hypomagnésémie et magnésémie diminuée. « Hypercholestérolémie » inclut
hypercholestérolémie et augmentation de la cholestérolémie.
c : Le terme « infarctus du myocarde » inclut infarctus du myocarde et infarctus du myocarde aigu.
21
d : Inclut tous les termes désignant des événements hémorragiques.
Les effets hémorragiques survenus chez au moins 5 sujets atteints de CTD ont été : épistaxis, hémoptysie, hématurie,
contusion, hématochézie, gingivorragie, pétéchies, hémorragie pulmonaire, hémorragie rectale, présence de sang dans l'urine,
hématome et hémorragie vaginale.
Les effets hémorragiques survenus chez au moins 5 sujets atteints de CHC ont été : épistaxis, hématurie, gingivorragie,
hémoptysie, hémorragie de varices œsophagiennes, hémorragie hémorroïdaire, hémorragie buccale, hémorragie rectale et
hémorragie gastro-intestinale haute.
L’effet hémorragique survenu chez au moins 5 sujets atteints de CE a été : hémorragie vaginale.
e : Le terme « hypertension » inclut : hypertension, crise aiguë d’hypertension, augmentation de la pression artérielle
diastolique, hypertension orthostatique et augmentation de la pression artérielle.
f : Le terme « douleurs gastro-intestinales et abdominales » inclut : gêne abdominale, douleur abdominale, douleur
abdominale basse, douleur abdominale haute, abdomen sensible, gêne épigastrique et douleur gastro-intestinale.
g :Le terme « inflammation buccale » inclut : stomatite aphteuse, ulcère aphteux, érosion gingivale, ulcération gingivale,
bulles buccales, stomatite, glossite, ulcération buccale et mucite.
h : Le terme « douleur buccale » inclut : douleur buccale, glossodynie, douleur gingivale, gêne oropharyngée, douleur
oropharyngée et gêne linguale.
i : Le terme « pancréatite » inclut : pancréatite et pancréatite aiguë.
j : Le terme « hyperbilirubinémie » inclut l’hyperbilirubinémie, l’augmentation de la bilirubinémie, la jaunisse et
l’augmentation de la bilirubine conjuguée. L’hypoalbuminémie inclut l’hypoalbuminémie et la diminution de l’albumine
sanguine.
k : Le terme « insuffisance hépatique » inclut : insuffisance hépatique, insuffisance hépatique aiguë et insuffisance hépatique
chronique.
l : Le terme « encéphalopathie hépatique » inclut : encéphalopathie hépatique, coma hépatique, encéphalopathie métabolique
et encéphalopathie.
m : Le terme « lésions hépatocellulaires et hépatites » inclut : atteinte hépatique d’origine médicamenteuse, stéatose
hépatique et atteinte du foie cholestatique.
n : Le terme « insuffisance rénale » inclut : insuffisance rénale aiguë fonctionnelle, insuffisance rénale, insuffisance rénale
aiguë, lésion rénale aiguë et nécrose tubulaire rénale.
o : Le terme « fistule non gastro-intestinale » inclut les cas de fistule survenant en dehors de l’estomac et des intestins, tels
que les fistules trachéales, œso-trachéales, œsophagiennes, les fistules de l’appareil génital féminin et les fistules cutanées.
Effets indésirables sélectionnés
Hypertension artérielle (voir rubrique 4.4)
CTD
Dans l’étude pivot de phase III SELECT (voir rubrique 5.1), des événements d’hypertension (incluant
hypertension, crise hypertensive, augmentation de la pression artérielle diastolique et augmentation de
la pression artérielle) ont été rapportés chez 72,8 % des patients traités par le lenvatinib et 16,0 % des
patients recevant le placebo. Le délai médian d’apparition chez les patients traités par le lenvatinib
était de 16 jours. Des effets indésirables de grade ≥ 3 (dont un de grade 4) sont survenus chez 44,4 %
des patients traités par le lenvatinib versus 3,8 % des patients recevant le placebo. Dans la majorité des
cas, ces événements ont régressé ou se sont résolus après une interruption du traitement ou une
réduction de la dose (chez 13,0 % et 13,4 % des patients respectivement). Chez 1,1 % des patients,
l’hypertension a entraîné l’arrêt définitif du traitement.
CHC
Dans l’étude de phase III RELFECT (voir rubrique 5.1), une hypertension (incluant hypertension,
augmentation de la pression artérielle, augmentation de la pression diastolique et hypertension
orthostatique) a été rapportée chez 44,5 % des patients traités par lenvatinib et une hypertension de
grade 3 est survenue chez 23,5 % des patients. Le délai médian d’apparition a été de 26 jours. Dans la
majorité des cas, l’évolution a été la récupération ou la résolution après une interruption du traitement
ou une réduction de la dose (3,6 % et 3,4 % des patients respectivement). Chez un patient (0,2 %)
l’hypertension a entraîné l’arrêt du traitement par lenvatinib.
CE
Dans l’étude de phase III 309 (voir rubrique 5.1), une hypertension a été rapportée chez 65 % des
patientes dans le groupe lenvatinib plus pembrolizumab. Des effets indésirables de grade ≥ 3 sont
survenus chez 38,4 % des patientes du groupe lenvatinib plus pembrolizumab. Le délai médian
d’apparition dans le groupe lenvatinib plus pembrolizumab était de 15 jours. L’interruption du
22
traitement, la réduction de la dose et l’arrêt du traitement par le lenvatinib sont survenus chez 11,6 %,
17,7 % et 2,0 % des patientes respectivement.
Protéinurie (voir rubrique 4.4)
CTD
Dans l’étude pivot de phase III SELECT (voir rubrique 5.1), une protéinurie a été rapportée chez
33,7 % des patients traités par le lenvatinib et 3,1 % des patients recevant le placebo. Le délai médian
d’apparition a été de 6,7 semaines. Des effets indésirables de grade 3 sont survenus chez 10,7 % des
patients traités par le lenvatinib et chez aucun patient recevant le placebo. Dans la majorité des cas,
l’évolution a été la récupération ou la résolution après une interruption du traitement ou une réduction
de la dose (chez 16,9 % et 10,7 % des patients respectivement). La protéinurie a entraîné l’arrêt
définitif du traitement chez 0,8 % des patients.
CHC
Dans l’étude de phase III REFLECT (voir rubrique 5.1), une protéinurie a été rapportée chez 26,3 %
des patients traités par lenvatinib dont une protéinurie de grade 3 chez 5,9 % des patients. Le délai
médian d’apparition a été de 6,1 semaines. Dans la majorité des cas, l’évolution a été la récupération
ou la résolution après une interruption du traitement ou une réduction de la dose (chez 6,9 % et 2,5 %
des patients respectivement). La protéinurie a entraîné l’arrêt définitif du traitement chez 0,6 % des
patients.
CE
Dans l’étude de phase III 309 (voir rubrique 5.1), une protéinurie a été rapportée chez 29,6 % des
patientes traitées par le lenvatinib plus pembrolizumab dont une protéinurie de grade ≥ 3 chez 5,4 %
des patientes. Le délai médian d’apparition était de 34,5 jours. L’interruption du traitement, la
réduction de la dose et l’arrêt du traitement par le lenvatinib sont survenus chez 6,2 %, 7,9 % et 1,2 %
des patientes respectivement.
Insuffisance rénale et atteinte rénale (voir rubrique 4.4)
CTD
Dans l’étude pivot de phase III SELECT (voir rubrique 5.1), 5,0 % des patients ont développé une
insuffisance rénale et 1,9 % une atteinte rénale (3,1% des patients ont présenté un événement
d’insuffisance rénale ou d’atteinte rénale de grade ≥ 3). Dans le groupe recevant le placebo, 0,8 % des
patients ont développé une insuffisance rénale ou une atteinte rénale (grade ≥ 3 dans 0,8 % des cas).
CHC
Dans l’étude de phase III RELFECT (voir rubrique 5.1), 7,1 % des patients traités par lenvatinib ont
développé une insuffisance rénale/un trouble rénal. Des effets de grade 3 ou plus sont survenus chez
1,9 % des patients traités par lenvatinib.
CE
Dans l’étude de phase III 309 (voir rubrique 5.1), 18,2 % des patientes traitées par le lenvatinib plus
pembrolizumab ont développé une insuffisance rénale/un trouble rénal. Des effets de grade ≥ 3 sont
survenus chez 4,2 % des patientes. Le délai médian d’apparition était de 86,0 jours. L’interruption du
traitement, la réduction de la dose et l’arrêt du traitement par le lenvatinib sont survenus chez 3,0 %,
1,7 % et 1,2 % des patientes respectivement.
23
Altération de la fonction cardiaque (voir rubrique 4.4)
CTD
Dans l’étude pivot de phase III SELECT (voir rubrique 5.1), des cas de diminution de la fraction
d’éjection/d’insuffisance cardiaque ont été rapportés chez 6,5 % des patients du groupe traité par le
lenvatinib (grade ≥ 3 dans 1,5 % des cas) et 2,3 % des patients du groupe recevant le placebo (aucun
cas n’était de grade ≥ 3).
CHC
Dans l’étude de phase III RELFECT (voir rubrique 5.1), une altération de la fonction cardiaque
(incluant insuffisance cardiaque congestive, choc cardiogénique et insuffisance cardiopulmonaire) a
été rapportée chez 0,6 % des patients (0,4 % étaient de grade ≥ 3) dans le groupe traité par lenvatinib.
CE
Dans l’étude de phase III 309 (voir rubrique 5.1), une altération de la fonction cardiaque a été
rapportée chez 1,0 % des patientes traitées par le lenvatinib plus pembrolizumab dont une altération de
la fonction cardiaque de grade ≥ 3 chez 0,5 % des patientes. Le délai médian d’apparition était de
112,0 jours. La réduction de la dose et l’arrêt du traitement par le lenvatinib sont chacun survenus chez
0,2 % des patientes.
Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/Syndrome de leucoencéphalopathie
postérieure réversible (SLPR) (voir rubrique 4.4)
CTD
Dans l’étude pivot de phase III SELECT (voir rubrique 5.1), un événement de SEPR (grade 2) a été
rapporté dans le groupe traité par le lenvatinib et il n’a pas été rapporté de cas dans le groupe recevant
le placebo.
CHC
Dans l’étude de phase III REFLECT (voir rubrique 5.1), un cas de SEPR (grade 2) a été rapporté dans
le groupe traité par lenvatinib.
Parmi les 1 823 patients traités par le lenvatinib en monothérapie dans les études cliniques, 5 cas de
SEPR (0,3 %) (dont 0,2% de grade 3 ou 4) ont été observés, qui se sont tous résolus après
l’interruption du traitement et/ou une réduction de la dose ou l’arrêt définitif du traitement.
CE
Dans l’étude de phase III 309 (voir rubrique 5.1), un événement de SEPR (grade 1) a été rapporté dans
le groupe traité par lenvatinib plus pembrolizumab, conduisant à l’interruption du lenvatinib.
Hépatotoxicité (voir rubrique 4.4)
CTD
Dans l’étude pivot de phase III SELECT (voir rubrique 5.1), les effets indésirables hépatiques les plus
fréquemment rapportés ont été une hypoalbuminémie (lenvatinib 9,6 % versus placebo 1,5 %) et des
élévations des enzymes hépatiques, incluant des augmentations de l’alanine aminotransférase
(lenvatinib 7,7 % versus placebo 0 %), de l’aspartate aminotransférase (lenvatinib 6,9 % versus
placebo 1,5 %) et de la bilirubinémie (lenvatinib 1,9 % versus placebo 0 %). Le délai médian
d’apparition des effets indésirables hépatiques chez les patients traités par le lenvatinib était de
12,1 semaines. Des effets indésirables hépatiques de grade ≥ 3 (dont un cas d’insuffisance hépatique
24
de grade 5) sont survenus chez 5,4 % des patients traités par le lenvatinib versus 0,8 % des patients
recevant le placebo. Des effets indésirables hépatiques ont entraîné des interruptions du traitement et
des réductions de dose chez respectivement 4,6 % et 2,7 % des patients et l’arrêt définitif du traitement
chez 0,4 % des patients.
Chez les 1 166 patients traités par le lenvatinib, il a été observé 3 cas (0,3 %) d’insuffisance hépatique,
tous d’issue fatale. Un cas est survenu chez un patient qui ne présentait pas de métastases hépatiques.
Il a également été rapporté un cas d’hépatite aiguë chez un patient qui ne présentait pas de métastases
hépatiques.
CHC
Dans l’étude de phase III REFLECT (voir rubrique 5.1), les effets indésirables hépatotoxiques les plus
fréquemment rapportés ont été : augmentation de la bilirubinémie (14,9 %), augmentation de
l’aspartate aminotransférase (13,7 %), augmentation de l’alanine amniotransférase (11,1 %),
hypoalbuminémie (9,2 %), encéphalopathie hépatique (8,0 %), augmentation de la gamma-
glutamyltransférase (7,8 %) et augmentation de la phosphatase alcaline sanguine (6,7 %). Le délai
médian d’apparition des effets indésirables hépatotoxiques était de 6,4 semaines. Des effets
hépatotoxiques de grade ≥ 3 sont survenus chez 26,1 % des patients traités par lenvatinib. Une
insuffisance hépatique (fatale chez 12 patients) est survenue chez 3,6 % des patients (grade ≥ 3 dans
tous les cas). Une encéphalopathie hépatique (fatale chez 4 patients) est survenue chez 8,4 % des
patients (5,5 % de grade ≥ 3). Dix-sept (3,6 %) décès dus à des événements hépatotoxiques ont été
rapportés dans le bras lenvatinib et 4 (0,8 %) décès dans le bras sorafénib. Les effets indésirables
hépatotoxiques ont entraîné des interruptions du traitement et des réductions de dose chez 12,2 % et
7,4 % des patients traités par lenvatinib respectivement, ainsi qu’un arrêt définitif du traitement chez
5,5 % des patients.
Dans toutes les études cliniques dans lesquelles 1 327 patients ont reçu le lenvatinib en monothérapie
dans des indications autres que le CHC, une insuffisance hépatique (fatale dans certains cas) a été
rapportée chez 4 patients (0,3 %), une lésion hépatique chez 2 patients (0,2 %), une hépatite aiguë
chez 2 patients (0,2 %) et une lésion hépatocellulaire chez 1 patient (0,1 %).
CE
Dans l’étude de phase III 309 (voir rubrique 5.1), une hépatotoxicité a été rapportée chez 33,7 % des
patientes traitées par le lenvatinib plus pembrolizumab dont une hépatotoxicité de grade ≥ 3 chez
12,1 % des patientes. Le délai médian d’apparition était de 56,0 jours. L’interruption du traitement, la
réduction de la dose et l’arrêt du traitement par le lenvatinib sont survenus chez 5,2 %, 3,0 % et 1,2 %
des patientes respectivement.
Événements thromboemboliques artériels (voir rubrique 4.4)
CTD
Dans l’étude pivot de phase III SELECT (voir rubrique 5.1), des événements thromboemboliques
artériels ont été rapportés chez 5,4 % des patients traités par le lenvatinib et 2,3 % des patients
recevant le placebo.
CHC
Dans l’étude de phase III REFLECT (voir rubrique 5.1), des événements thromboemboliques artériels
ont été rapportés chez 2,3 % des patients traités par lenvatinib.
Parmi les 1 823 patients traités par le lenvatinib en monothérapie dans les études cliniques, il a été
rapporté 10 cas (0,45 %) d’événements thromboemboliques artériels d’issue fatale (5 cas d’infarctus
du myocarde et 5 cas d’accident vasculaire cérébral).
25
CE
Dans l’étude de phase III 309 (voir rubrique 5.1), des thromboembolies artérielles ont été rapportées
chez 3,7 % des patientes traitées par le lenvatinib plus pembrolizumab dont des thromboembolies
artérielles de grade ≥ 3 chez 2,2 % des patientes. Le délai médian d’apparition était de 59,0 jours.
L’interruption et l’arrêt du traitement par le lenvatinib sont survenus chez 0,2 % et 2,0 % des patientes
respectivement.
Événements hémorragiques (voir rubrique 4.4)
CTD
Dans l’étude pivot de phase III SELECT (voir rubrique 5.1), des événements hémorragiques ont été
rapportés chez 34,9 % des patients traités par le lenvatinib (de grade ≥ 3 dans 1,9 % des cas) versus
18,3 % des patients recevant le placebo (de grade ≥ 3 dans 3,1 % des cas). Les effets indésirables
survenus avec une incidence ≥ 0,75 % par rapport au placebo étaient : épistaxis (11,9 %), hématurie
(6,5 %), contusion (4,6 %), saignement gingival (2,3 %), hématochézie (2,3 %), hémorragie rectale
(1,5 %), hématome (1,1 %), hémorragie hémorroïdale (1,1 %), hémorragie laryngée (1,1 %), pétéchies
(1,1 %) et hémorragie tumorale intracrânienne (0,8 %). Dans cette étude, il a été rapporté un cas
d’hémorragie intracrânienne d’issue fatale chez les 16 patients qui recevaient le lenvatinib et qui
présentaient des métastases cérébrales lors de l’inclusion.
Le délai médian de la première apparition d’événements hémorragiques chez les patients traités par le
lenvatinib était de 10,1 semaines. Il n’a pas été observé de différences entre les patients recevant le
lenvatinib et le placebo dans l’incidence d’effets indésirables sévères (3,4 % versus 3,8 %), d’effets
indésirables entraînant la sortie prématurée de l’étude (1,1 % versus 1,5 %) ou d’effets indésirables
nécessitant une interruption du traitement (3,4 % versus 3,8 %) ou une réduction de la dose (0,4 %
versus 0 %).
CHC
Dans l’étude de phase III REFLECT (voir rubrique 5.1), une hémorragie a été rapportée chez 24,6 %
des patients et 5,0 % des cas ont été de grade ≥ 3. Des effets de grade 3 sont survenus chez 3,4 % des
patients, des effets de grade 4 chez 0,2 % des patients, et 7 patients (1,5 %) ont eu un effet de grade 5
(fatal), incluant l’hémorragie cérébrale, l’hémorragie gastro-intestinale haute, l’hémorragie intestinale
et l’hémorragie tumorale. Le délai médian de la première apparition était de 11,9 semaines. Un
événement hémorragique a entraîné une interruption du traitement ou une réduction de la dose chez
3,2 % et 0,8 % des patients respectivement et un arrêt du traitement chez 1,7 % des patients.
Dans toutes les études cliniques dans lesquelles 1 327 patients ont reçu le lenvatinib en monothérapie
dans des indications autres que le CHC, des hémorragies de grade ≥ 3 ont été rapportées chez 2 % des
patients, 3 patients (0,2 %) ont présenté une hémorragie de grade 4, et 8 patients (0,46 %) un effet
indésirable de grade 5 : hémorragie artérielle, accident vasculaire cérébral hémorragique, hémorragie
intracrânienne, hémorragie tumorale intracrânienne, hématémèse, méléna, hémoptysie et hémorragie
tumorale.
CE
Dans l’étude de phase III 309 (voir rubrique 5.1), une hémorragie a été rapportée chez 24,4 % des
patientes traitées par le lenvatinib plus pembrolizumab dont une hémorragie de grade ≥ 3 chez 3,0 %
des patientes. Le délai médian d’apparition était de 65,0 jours. L’interruption du traitement, la
réduction de la dose et l’arrêt du traitement par le lenvatinib sont survenus chez 1,7 %, 1,2 % et 1,7 %
des patientes respectivement.
26
Hypocalcémie (voir rubrique 4.4)
CTD
Dans l’étude pivot de phase III SELECT (voir rubrique 5.1), une hypocalcémie a été rapportée chez
12,6 % des patients traités par le lenvatinib et chez aucun patient du groupe placebo. Le délai médian
de première apparition de l’hypocalcémie chez les patients traités par le lenvatinib était de
11,1 semaines. Des effets indésirables de sévérité de grade 3 ou 4 sont survenus chez 5,0 % des
patients traités par le lenvatinib versus 0 % des patients recevant le placebo. Dans la majorité des cas,
les effets indésirables se sont résolus après un traitement symptomatique, sans interruption du
traitement ou réduction de dose chez 1,5 % et 1,1 % des patients respectivement ; le traitement a été
arrêté définitivement chez un patient présentant une hypocalcémie de grade 4.
CHC
Dans l’étude de phase III REFLECT (voir rubrique 5.1), une hypocalcémie a été rapportée chez 1,1 %
des patients, dont une hypocalcémie de grade 3 chez 0,4 % des patients. Le traitement par lenvatinib a
été interrompu en raison d’une hypocalcémie chez un sujet (0,2 %), et il n’y a eu aucune diminution de
la dose ni arrêt du traitement.
CE
Dans l’étude de phase III 309 (voir rubrique 5.1), une hypocalcémie a été rapportée chez 3,9 % des
patientes traitées par le lenvatinib plus pembrolizumab dont une hypocalcémie de grade ≥ 3 chez
1,0 % des patientes. Le délai médian d’apparition était de 148,0 jours. Aucune modification de la dose
de lenvatinib n’a été rapportée.
Perforation gastro-intestinale et formation de fistule (voir rubrique 4.4)
CTD
Dans l’étude pivot de phase III SELECT (voir rubrique 5.1), des événements de perforation ou fistule
gastro-intestinale ont été rapportés chez 1,9 % des patients traités par le lenvatinib et 0,8 % des
patients recevant le placebo.
CHC
Dans l’étude de phase III REFLECT (voir rubrique 5.1), des événements de perforation ou fistule
gastro-intestinale ont été rapportés chez 1,9 % des patients traités par lenvatinib.
CE
Dans l’étude de phase III 309 (voir rubrique 5.1), des événements de formation de fistules ont été
rapportés chez 2,5 % des patientes traitées par le lenvatinib plus pembrolizumab dont des événements
de formation de fistules de grade ≥ 3 chez 2,5 % des patientes. Le délai médian d’apparition était de
117,0 jours. L’arrêt du traitement par le lenvatinib est survenu chez 1,0 % des patientes. Des
événements de perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez 3,9 % des patientes traitées par le
lenvatinib plus pembrolizumab dont des événements de perforation gastro-intestinale de grade ≥ 3
chez 3,0 % des patientes. Le délai médian d’apparition était de 42 jours. L’interruption et l’arrêt du
traitement par le lenvatinib sont survenus chez 0,5 % et 3,0 % des patientes respectivement.
Fistules non gastro-intestinales (voir rubrique 4.4)
Le traitement par le lenvatinib a été associé à des cas de fistules, dont certains d’issue fatale. Des cas
de fistule impliquant des régions du corps autres que l’estomac ou les intestins ont été observés dans
différentes indications. Les réactions ont été rapportées à différents moments pendant le traitement,
27
allant de deux semaines à plus d’un an après l’instauration du traitement par le lenvatinib, avec un
délai médian d’apparition d’environ trois mois.
Allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.4)
CTD
Dans l’étude pivot de phase III SELECT (voir rubrique 5.1), un allongement de l’intervalle QT/QTc a
été rapporté chez 8,8 % des patients traités par le lenvatinib et 1,5 % des patients recevant le placebo.
L’incidence d’allongement de l’intervalle QT > 500 ms était de 2 % chez les patients traités par le
lenvatinib et il n’a pas été rapporté de cas dans le groupe recevant le placebo.
CHC
Dans l’étude de phase III REFLECT (voir rubrique 5.1), un allongement de l’intervalle QT/QTc a été
rapporté chez 6,9 % des patients traités par lenvatinib. L’incidence de l’allongement de l’intervalle
QTcF supérieur à 500 ms était de 2,4 %.
CE
Dans l’étude de phase III 309 (voir rubrique 5.1), un allongement de l’intervalle QT a été rapporté
chez 3,9 % des patientes traitées par le lenvatinib plus pembrolizumab dont un allongement de
l’intervalle QT de grade ≥ 3 chez 0,5 % des patientes. Le délai médian d’apparition était de
115,5 jours. L’interruption du traitement et la réduction de la dose de lenvatinib sont survenues chez
0,2 % et 0,5 % des patientes respectivement.
Augmentation du taux sanguin de thyréostimuline (voir rubrique 4.4)
CTD
Dans l’étude pivot de phase III SELECT (voir rubrique 5.1), 88 % des patients avaient un taux de TSH
≤ 0,5 mU/l lors de l’inclusion. Chez les patients ayant un taux de TSH normal lors de l’inclusion, une
élévation de la TSH au-dessus de 0,5 mU/l a été observée après le début du traitement chez 57 % des
patients traités par le lenvatinib versus 14 % des patients recevant le placebo.
CHC
Dans l’étude de phase III REFLECT (voir rubrique 5.1), 89,6 % des patients avaient un taux initial de
TSH inférieur à la limite supérieure de la normale. Une élévation de la TSH au-dessus de la limite
supérieure de la normale a été observée après le début du traitement chez 69,6 % des patients traités
par lenvatinib.
CE
Dans l’étude de phase III 309 (voir rubrique 5.1), une hypothyroïdie a été rapportée chez 68,2 % des
patientes traitées par le lenvatinib plus pembrolizumab dont une hypothyroïdie de grade ≥ 3 chez
1,2 % des patientes. Le délai médian d’apparition était de 62,0 jours. L’interruption du traitement et la
réduction de la dose de lenvatinib sont survenues chez 2,2 % et 0,7 % des patientes respectivement.
Une augmentation de la TSH sanguine a été rapportée chez 12,8 % des patientes traitées par le
lenvatinib plus pembrolizumab, mais aucune augmentation de la TSH sanguine de grade ≥ 3 n’est
survenue chez les patientes. L’interruption de la dose est survenue chez 0,2 % des patientes.
28
Diarrhée (voir rubrique 4.4)
CTD
Dans l’étude pivot de phase III SELECT (voir rubrique 5.1), des cas de diarrhée ont été rapportés chez
67,4 % des patients du groupe traité par le lenvatinib (grade ≥ 3 dans 9,2 % des cas) et 16,8 % des
patients du groupe recevant le placebo (aucun cas n’était de grade ≥ 3).
CHC
Dans l’étude de phase III REFLECT (voir rubrique 5.1), une diarrhée a été rapportée chez 38,7 % des
patients traités par lenvatinib (grade ≥ 3 pour 4,2 %).
CE
Dans l’étude de phase III 309 (voir rubrique 5.1), des cas de diarrhée ont été rapportés chez 54,2 % des
patientes traitées par le lenvatinib plus pembrolizumab (7,6 % des cas étaient de grade ≥ 3).
L’interruption du traitement, la réduction de la dose et l’arrêt du traitement par le lenvatinib sont
survenus chez 10,6 %, 11,1 % et 1,2 % des patientes respectivement.
Population pédiatrique
Dans les études pédiatriques 207, 216, 230 et 231 (voir rubrique 5.1), le profil de sécurité global du
lenvatinib en monothérapie ou en association soit avec l’ifosfamide et l’étoposide, soit avec
l’évérolimus, était cohérent avec celui observé chez les adultes traités par le lenvatinib. Chez les
patients présentant un ostéosarcome récidivant/réfractaire, un pneumothorax a été rapporté à une
fréquence supérieure à celle observée chez les adultes présentant un CTD, un CHC, un carcinome à
cellules rénales (CCR) et un CE. Dans l’étude 207, un pneumothorax est survenu chez 6 patients
(10,9 %) traités par le lenvatinib en monothérapie et chez 7 patients (16,7 %) traités par le lenvatinib
en association avec l’ifosfamide et l’étoposide. Dans l’ensemble, 2 patients ont arrêté le traitement de
l’étude en raison d’un pneumothorax. Dans l’étude 230, un pneumothorax a été rapporté chez
12 patients (11 patients [28,2 %] traités par lenvatinib plus ifosfamide et étoposide, et 1 patient [2,6 %]
traité par ifosfamide et étoposide). Dans l’étude 216, un pneumothorax a été rapporté chez 3 patients
(4,7 %) atteints de sarcome d’Ewing, de rhabdomyosarcome (RMS) et de tumeur de Wilms ; ces
3 patients présentaient des métastases pulmonaires à l’inclusion. Dans l’étude 231, un pneumothorax a
été rapporté chez 7 patients (5,5 %) atteints d’un sarcome à cellules fusiformes, d’un sarcome
indifférencié, d’un RMS, d’une tumeur maligne de la gaine du nerf périphérique, d’un sarcome
synovial, d’un carcinome à cellules fusiformes et d’une tumeur fibromyxoïde ossifiante maligne ; ces
7 patients présentaient des métastases pulmonaires ou une tumeur primitive de la paroi thoracique ou
de la cavité pleurale à l’inclusion. Pour les études 216, 230 et 231, aucun patient n’a arrêté le
traitement de l’étude en raison d’un pneumothorax. La survenue d’un pneumothorax semblait être
principalement associée à des métastases pulmonaires et une maladie sous-jacente.
Dans la cohorte de détermination de la dose du lenvatinib en monothérapie de l’étude 207, les effets
indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 40 %) étaient : diminution de l’appétit, diarrhée,
hypothyroïdie, vomissements, douleurs abdominales, fièvre, hypertension et perte de poids ; dans la
cohorte d’expansion du lenvatinib en monothérapie chez des patients présentant un ostéosarcome
récidivant ou réfractaire, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 40 %) étaient :
diminution de l’appétit, céphalées, vomissements, hypothyroïdie et protéinurie.
Dans la cohorte de détermination de la dose du lenvatinib en association de l’étude 207, les effets
indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 50 %) étaient : vomissements, anémie, nausées,
diarrhée, hypothyroïdie, douleurs abdominales, arthralgies, épistaxis, neutropénie, constipation,
céphalées et extrémités douloureuses ; dans la cohorte d’expansion du lenvatinib en association, les
effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 50 %) étaient : anémie, nausées, diminution de la
numération des globules blancs, diarrhée, vomissements et diminution de la numération plaquettaire.
29
Dans la phase I de l’étude 216 (cohorte de détermination de la dose du lenvatinib en association), les
effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 40 %) étaient : hypertension, hypothyroïdie,
hypertriglycéridémie, douleurs abdominales et diarrhée ; et dans la phase II de l’étude 216 (cohorte
d’expansion du lenvatinib en association), les effets indésirables les plus fréquemment rapportés
(≥ 35 %) étaient : hypertriglycéridémie, protéinurie, diarrhée, diminution du nombre de lymphocytes,
diminution de la numération des globules blancs, augmentation du cholestérol sanguin, fatigue et
diminution de la numération plaquettaire.
Dans l’étude OLIE (étude 230), les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 35 %)
étaient : hypothyroïdie, anémie, nausées, diminution de la numération plaquettaire, protéinurie,
vomissements, dorsalgie, neutropénie fébrile, hypertension, constipation, diarrhée, diminution de la
numération des neutrophiles et fièvre.
Dans l’étude 231, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 15 %) étaient :
hypothyroïdie, hypertension, protéinurie, diminution de l’appétit, diarrhée et diminution de la
numération plaquettaire.
Autres populations particulières
Patients âgés
CTD
Les patients âgés de 75 ans et plus étaient plus susceptibles de présenter une hypertension, une
protéinurie, une diminution de l’appétit et une déshydratation de grade 3 ou 4.
CHC
Les patients âgés de 75 ans et plus étaient plus susceptibles de présenter une hypertension, une
protéinurie, une diminution de l’appétit, une asthénie, une déshydratation, des sensations
vertigineuses, un malaise, un œdème périphérique, un prurit et une encéphalopathie hépatique.
L’encéphalopathie hépatique est survenue avec une incidence plus de deux fois supérieure chez les
patients âgés de 75 ans et plus (17,2 %) par rapport à ceux de moins de 75 ans (7,1 %).
L’encéphalopathie hépatique tendait à être associée à des caractéristiques de la pathologie (CHC) au
début du traitement ou à des médicaments concomitants. Des événements thromboemboliques artériels
sont également survenus avec une incidence accrue dans ce groupe d’âge.
CE
Les patientes âgées de 75 ans et plus étaient plus susceptibles de présenter une infection urinaire et une
hypertension de grade ≥ 3 (augmentation de ≥ 10 % par rapport aux patientes de moins de 65 ans).
Sexe
CTD
L’incidence d’hypertension (dont une hypertension de grade 3 ou 4), de protéinurie et d’EPP était plus
élevée chez les femmes, tandis que l’incidence de diminution de la fraction d’éjection ventriculaire
gauche et de perforation et fistule gastro-intestinales était supérieure chez les hommes.
CHC
L’incidence des cas d’hypertension, fatigue, allongement de l’intervalle QT à l’ECG et alopécie était
plus élevée chez les femmes. L’incidence des cas de dysphonie était plus élevée chez les hommes
(26,5 %) que chez les femmes (12,3 %), de même que la perte de poids et la diminution de la
numération plaquettaire. Les cas d’insuffisance hépatique ont été observés uniquement chez les
patients de sexe masculin.
30
Origine ethnique
CTD
L’incidence d’œdème périphérique, d’hypertension, de fatigue, d’EPP, de protéinurie, de stomatite, de
thrombopénie et de myalgie était plus élevée (différence ≥ 10 %) chez les patients asiatiques que chez
les patients caucasiens alors que l’incidence de diarrhée, de perte de poids, de nausées, de
vomissements, de constipation, d’asthénie, de douleurs abdominales, d’extrémités douloureuses et de
sécheresse buccale était plus élevée chez les patients caucasiens. Une proportion plus importante de
patients asiatiques a fait l’objet d’une réduction de dose de lenvatinib par rapport aux patients
caucasiens. Le délai médian jusqu’à la première réduction de dose et la dose quotidienne moyenne
étaient moins élevés pour les patients asiatiques que pour les patients caucasiens.
CHC
L’incidence des cas de protéinurie, de diminution de la numération des neutrophiles, de la numération
plaquettaire et de la numération des globules blancs, ainsi que d’EEP était plus élevée chez les patients
asiatiques que chez les patients caucasiens, alors que l’incidence de la fatigue, de l’encéphalopathie
hépatique, de l’insuffisance rénale aiguë, de l’anxiété, de l’asthénie, de la nausée, de la thrombopénie
et des vomissements était plus élevée chez les patients caucasiens.
CE
L’incidence des cas d’anémie, de malaises, de diminution de la numération des neutrophiles, de
stomatite, de diminution de la numération plaquettaire, de protéinurie et d’EPP était plus élevée
(différence de ≥ 10 %) chez les patientes asiatiques que chez les patientes caucasiennes, alors que
l’incidence des cas de mucite, douleur abdominale, diarrhée, infection urinaire, perte de poids,
hypomagnésémie, sensations vertigineuses, asthénie et fatigue était plus élevée chez les patientes
caucasiennes.
Hypertension avant le traitement
CTD
L’incidence d’effets indésirables de grade 3 ou 4 d’hypertension, de protéinurie, de diarrhée et de
déshydratation a été plus élevée chez les patients présentant une hypertension lors de l’inclusion et les
cas de déshydratation, d’hypotension, d’embolie pulmonaire, d’épanchement pleural malin, de
fibrillation auriculaire et de troubles gastro-intestinaux (douleurs abdominales, diarrhée,
vomissements) ont été plus graves chez ces patients.
Insuffisance hépatique
CTD
Une incidence accrue d’hypertension et d’EPP et une incidence plus élevée d’événements de grade 3
ou 4 d’hypertension, d’asthénie, de fatigue et d’hypocalcémie a été observée chez les patients
présentant une insuffisance hépatique lors de l’inclusion par rapport aux patients ayant une fonction
hépatique normale.
31
CHC
Les patients avec un score de Child-Pugh (CP) initial de 6 (environ 20 % des patients de l’étude
REFLECT) ont eu une incidence accrue de diminution de l’appétit, fatigue, protéinurie,
encéphalopathie hépatique et insuffisance rénale comparé aux patients avec un score CP initial de 5.
Les cas d’hépatotoxicité et d’hémorragie sont également survenus avec une incidence accrue chez les
patients ayant un score CP de 6 par rapport aux patients ayant un score CP de 5.
Insuffisance rénale
CTD
L’incidence d’effets indésirables de grade 3 ou 4 d’hypertension, de protéinurie, de fatigue, de
stomatite, d’œdème périphérique, de thrombopénie, de déshydratation, d’allongement de
l’intervalle QT, d’hypothyroïdie, d’hyponatrémie, d’augmentation du taux sanguin de TSH et de
pneumonie a été plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale lors de l’inclusion que
chez les sujets ayant une fonction rénale normale. Une incidence plus élevée d’effets indésirables
rénaux et une tendance à une incidence accrue d’effets indésirables hépatiques ont également été
observées chez ces patients.
CHC
Les patients présentant une atteinte de la fonction rénale au début du traitement ont eu une incidence
accrue de fatigue, hypothyroïdie, déshydratation, diarrhée, diminution de l’appétit, protéinurie et
encéphalopathie hépatique. Ces patients avaient également une incidence accrue d’effets indésirables
rénaux et d’événements thromboemboliques artériels.
Patients pesant moins de 60 kg
CTD
Une incidence plus élevée d’EPP, de protéinurie, d’hypocalcémie et d’hyponatrémie de grade 3 ou 4 et
une tendance à une incidence plus élevée de diminution de l’appétit de grade 3 ou 4 ont été observées
chez les patients de faible poids (< 60 kg).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Les doses de lenvatinib les plus élevées étudiées en clinique étaient de 32 mg et 40 mg par jour. Des
erreurs médicamenteuses entraînant l’administration accidentelle de doses uniques de 40 mg à 48 mg
sont survenues dans les études cliniques. Les effets indésirables les plus fréquemment observés à ces
doses étaient : hypertension, nausées, diarrhée, fatigue, stomatite, protéinurie, céphalées et aggravation
de l’EPP. Des cas de surdosage de lenvatinib impliquant des administrations uniques de doses
représentant 6 à 10 fois la dose quotidienne recommandée ont également été rapportés. Ces cas ont été
associés à des effets indésirables concordant avec le profil de sécurité connu du lenvatinib
(insuffisance rénale et cardiaque) ou n’ont pas entraîné d’effets indésirables.
Symptômes et conduite à tenir
Il n’existe pas d’antidote spécifique pour un surdosage par le lenvatinib. En cas de surdosage suspecté,
le traitement par le lenvatinib doit être suspendu et un traitement symptomatique doit être instauré.
32
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs des protéines kinases, Code
ATC : L01EX08
Le lenvatinib est un inhibiteur multikinase ayant présenté des propriétés essentiellement
anti-angiogéniques in vitro et in vivo ; une inhibition directe de la croissance tumorale a également été
observée dans des modèles in vitro.
Mécanisme d’action
Le lenvatinib est un inhibiteur des récepteurs tyrosine kinase (RTK) qui inhibe sélectivement les
activités kinase des récepteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) VEGFR1
(FLT1), VEGFR2 (KDR) et VEGFR3 (FLT4), en plus d’autres RTK liés aux voies proangiogéniques
et oncogéniques, dont les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGF) FGFR1, 2, 3 et 4,
le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) PDGFRα et les récepteurs KIT
et RET.
En outre, le lenvatinib a eu une activité antiproliférative directe et sélective dans des lignées cellulaires
de carcinome hépatocellulaire dépendant de la voie de signalisation du FGFR activé, ce qui est imputé
à l’inhibition de la voie de signalisation du FGFR par le lenvatinib.
Dans des modèles murins syngéniques de tumeurs, le lenvatinib a réduit les macrophages associés à la
tumeur, a augmenté les lymphocytes T cytotoxiques activés et a présenté une activité antitumorale
plus importante en association avec un anticorps monoclonal anti-PD-1 qu’avec chacun des
traitements en monothérapie.
Bien que le mécanisme d’action pour l’hypertension n’ait pas été étudié directement avec le
lenvatinib, il est présumé qu’il est dû à l’inhibition du VEGFR2 dans les cellules endothéliales
vasculaires. De même, bien qu’il n’ait pas été étudié directement, il est présumé que le mécanisme
d’action pour la protéinurie est dû à la régulation négative du VEGFR1 et du VEGFR2 dans les
podocytes du glomérule.
Le mécanisme d’action pour l’hypothyroïdie n’est pas totalement élucidé.
Efficacité clinique
Cancer différencié de la thyroïde réfractaire à l’iode radioactif
L’étude SELECT était une étude multicentrique randomisée en double aveugle, contrôlée versus
placebo, menée chez 392 patients atteints d’un cancer différencié de la thyroïde réfractaire à l’iode
radioactif ayant présenté des signes radiologiques de progression de la maladie selon une évaluation
centrale indépendante au cours des 12 mois (créneau de +1 mois) précédant l’inclusion. La résistance
à l’iode radioactif était définie comme une ou plusieurs lésions mesurables ne fixant pas l’iode
radioactif ou progressant malgré le traitement par l’iode radioactif (IRA), ou ayant reçu une activité
cumulée d’IRA > 600 mCi ou 22 GBq, la dernière dose ayant été administrée au moins 6 mois avant
l’inclusion dans l’étude. La randomisation était stratifiée en fonction de la région géographique
(Europe, Amérique du Nord et autre), de l’administration antérieure d’un traitement ciblé
anti-VEGF/VEGFR (les patients pouvaient avoir reçu 0 ou 1 traitement anti-VEGF/VEGFR antérieur)
et de l'âge (≤ 65 ans ou > 65 ans). Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la survie sans
progression (SSP) déterminée par une évaluation radiologique en aveugle indépendante selon les
Critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1. Les critères
secondaires d’évaluation de l’efficacité étaient le taux de réponse globale et la survie globale. Les
33
patients du groupe placebo pouvaient choisir de recevoir le traitement par le lenvatinib au moment de
la confirmation d’une progression de la maladie.
Les patients éligibles présentant une maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 ont été
randomisés selon un rapport 2/1 pour recevoir le lenvatinib 24 mg une fois par jour (n = 261) ou le
placebo (n = 131). Les caractéristiques démographiques et cliniques initiales étaient bien équilibrées
entre les deux groupes de traitement. Sur les 392 patients randomisés, 76,3 % étaient naïfs de
traitements ciblés anti-VEGF/VEGFR, 49,0 % étaient des femmes, 49,7 % étaient européens et l’âge
médian était de 63 ans. Sur le plan histologique, 66,1 % des patients avaient un diagnostic confirmé de
cancer papillaire de la thyroïde et 33,9 % de cancer folliculaire avec 14,8 % de cellules de Hürthle et
3,8 % de cellules claires. Des métastases étaient présentes chez 99 % des patients : pulmonaires chez
89,3 %, ganglionnaires chez 51,5 %, osseuses chez 38,8 %, hépatiques chez 18,1 %, pleurales chez
16,3 % et cérébrales chez 4,1 %. La majorité des patients avait un score ECOG de 0 ; 42,1 % avaient
un score de 1 et 3,9 % un score > 1. L’activité cumulée médiane d’iode radioactif administré avant
l’inclusion dans l’étude était de 350 mCi (12,95 GBq).
Il a été démontré un allongement statistiquement significatif de la SSP chez les patients traités par le
lenvatinib par rapport à ceux recevant le placebo (P < 0,0001) (voir figure 1). L’effet positif sur la SSP
a été observé dans les sous-groupes stratifiés en fonction de l'âge (≥ 65 ans ou < 65 ans), du sexe, de
l’origine ethnique, du sous-type histologique, de la région géographique et dans les sous-groupes qui
avaient reçu 0 ou 1 traitement ciblé anti-VEGF/VEGFR antérieur. Après la confirmation de la maladie
selon une évaluation indépendante, 109 patients (83,2 %) randomisés dans le groupe placebo avaient
permuté pour recevoir le lenvatinib en ouvert au moment de l’analyse d’efficacité principale.
Le taux de réponse objective (réponse complète [RC] + réponse partielle [RP]) selon l’évaluation
radiologique indépendante a été significativement plus élevé (P < 0,0001) dans le groupe traité par le
lenvatinib (64,8 %) que dans le groupe recevant le placebo (1,5 %). Quatre patients (1,5 %) traités par
le lenvatinib avaient obtenu une RC et 165 patients (63,2 %) présentaient une RP, tandis qu’aucun
patient du groupe placebo n’avait obtenu de RC et que 2 patients (1,5 %) présentaient une RP.
Le délai médian jusqu’à la première réduction de dose a été de 2,8 mois. Le délai médian jusqu’à la
réponse objective a été de 2,0 mois (IC à 95 % : 1,9 ; 3,5 mois) ; cependant, chez 70,4 % des patients
présentant une réponse complète ou partielle au lenvatinib, la réponse a été observée au cours des
30 premiers jours de traitement à la dose de 24 mg.
L’analyse de la survie globale a été biaisée par le fait que les patients du groupe placebo présentant
une progression de la maladie confirmée avaient la possibilité de permuter pour recevoir le lenvatinib
en ouvert. Il n’y avait pas de différence statistiquement significative en termes de survie globale entre
les groupes de traitement au moment de l’analyse d’efficacité principale (HR = 0,73 ; IC à 95 % :
0,50 ; 1,07, P = 0,1032). La survie globale (SG) médiane n’a pas été atteinte dans le groupe lenvatinib
ou dans le groupe de crossover du placebo.
Tableau 7 Résultats d’efficacité chez les patients atteints de CTD
Lenvatinib
N = 261
Placebo
N = 131
Survie sans progression (SSP)
a
Progression de la maladie ou décès, n (%)
107 (41,0)
113 (86,3)
SSP médiane en mois (IC à 95 %)
18,3 (15,1 ; NE)
3,6 (2,2, 3,7)
Hazard Ratio (IC à 99 %)
b,c
0,21 (0,14 ; 0,31)
Valeur P
b
< 0,0001
Patients n’ayant pas reçu de traitement ciblé
anti-VEGF/VEGFR antérieur (%)
195 (74,7) 104 (79,4)
Progression de la maladie ou décès, n (%)
76
88
SSP médiane en mois (IC à 95 %)
18,7 (16,4 ; NE)
3,6 (2,1 ; 5,3)
Hazard Ratio (IC à 95 %)
b,c
0,20 (0,14 ; 0,27)
34
Tableau 7 Résultats d’efficacité chez les patients atteints de CTD
Lenvatinib
N = 261
Placebo
N = 131
Patients ayant reçu 1 traitement ciblé
anti-VEGF/VEGFR antérieur (%)
66 (25,3) 27 (20,6)
Progression de la maladie ou décès, n (%)
31
25
SSP médiane en mois (IC à 95 %)
15,1 (8,8 ; NE)
3,6 (1,9 ; 3,7)
Hazard Ratio (IC à 95 %)
b,c
0,22 (0,12 ; 0,41)
Taux de réponse objective
a
Patients présentant une réponse objective, n (%)
169 (64,8)
2 (1,5)
(IC à 95 %)
(59,0 ; 70,5)
(0,0, 3,6)
Valeur P
b
< 0,0001
Nombre de réponses complètes
4
0
Nombre de réponses partielles
165
2
Délai médian jusqu’à la réponse objective,
d
mois, (IC à
95 %)
2,0 (1,9 ; 3,5)
5,6 (1,8 ; 9,4)
Durée de la réponse,
d
mois, médiane (IC à 95 %)
NE (16,8 ; NE)
NE (NE ; NE)
Survie globale
Décès, n (%)
71 (27,2)
47 (35,9)
SG médiane en mois (IC à 95 %)
NE (22,0 ; NE)
NE (20,3 ; NE)
Hazard Ratio (IC à 95 %)
b,e
0,73 (0,50 ; 1,07)
Valeur P
b,e
0,1032
IC, intervalle de confiance ; NE, non estimable ; SG, survie globale, SSP, survie sans progression, RPSFT,
rank preserving structural failure time model (modèle prenant en compte le crossover) ; VEGF/VEGFR,
facteur de croissance de l’endothélium vasculaire/récepteur du facteur de croissance de l’endothélium
vasculaire.
a : Évaluation radiologique indépendante.
b : Stratification en fonction de la région (Europe versus Amérique du Nord versus autre), de la tranche
d’âge (≤ 65 ans versus > 65 ans) et du traitement ciblé anti-VEGF/VEGFR antérieur (0 versus 1).
c : Estimé selon le modèle pour risques proportionnels de Cox.
d : Estimé selon la méthode de Kaplan-Meier ; l’IC à 95 % a été construit à l’aide d’une méthode de
Brookmeyer et Crowley généralisée pour les patients présentant une meilleure réponse globale de
réponse complète ou réponse partielle.
e : Sans ajustement pour l’effet du crossover.
35
Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression — CTD
IC, intervalle de confiance ; NE, non estimable.
Carcinome hépatocellulaire
L’efficacité clinique et la sécurité du lenvatinib ont été évaluées dans le cadre d’une étude de phase III
internationale multicentrique, en ouvert et randomisée (REFLECT), menée chez des patients atteints
de carcinome hépatocellulaire (CHC) non résécable.
Au total, 954 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir le lenvatinib (12 mg
[poids initial ≥ 60 kg] ou 8 mg [poids initial < 60 kg]) par voie orale une fois par jour ou le sorafénib
400 mg par voie orale deux fois par jour.
Les patients étaient éligibles pour participer à l’étude s’ils présentaient un score de Child-Pugh de
classe A pour la fonction hépatique et un score ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group
Performance Status) de 0 ou 1. Ont été exclus les patients ayant subi une thérapie anticancéreuse
systémique antérieure pour un CHC avancé/non résécable ou tout traitement anti-VEGF. Les lésions
cibles précédemment traitées par radiothérapie ou thérapie locorégionale devaient indiquer une
progression de la maladie objectivée à la radiographie. Les patients présentant à l’imagerie une
occupation du foie ≥ 50 %, une nette invasion du canal biliaire ou de la branche principale de la veine
porte (Vp4) ont également été exclus.
• Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales étaient comparables dans les
groupes lenvatinib et sorafénib et sont présentées ci-après pour les 954 patients randomisés :
• Âge médian : 62 ans
• Hommes : 84 %
• Blancs : 29 %, Asiatiques : 69 %, Noirs ou Afro-Américains : 1,4 %
• Poids : < 60 kg – 31 %, 60-80 kg – 50 %, > 80 kg – 19 %
• ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) de 0 : 63 %, ECOG PS
de 1 : 37 %
• Child-Pugh A : 99 %, Child-Pugh B : 1 %
• Étiologie : hépatite B (50 %), hépatite C (23 %), alcool (6 %)
• Absence d’invasion portale macroscopique : 79 %
• Absence d’invasion portale macroscopique, propagation tumorale extra-hépatique ou les deux :
30 %
• Cirrhose sous-jacente (examen d’imagerie indépendant) : 75 %
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Probabilité de SSP
Médiane (mois) (IC à 95 %)
Lenvatinib 18,3 (15,1 ; NE)
Placebo 3,6 (2,2 ; 3,7)
HR (IC à 99 %) : 0,21 (0,14 ; 0,31)
Test du log-rank : P < 0,0001
Nombre de patients à risque :
Temps (mois)
Lenvatinib
Placebo
36
• BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) stade B : 20 %, BCLC stade C : 80 %
• Traitements antérieurs : hépatectomie (28 %), radiothérapie (11 %), traitements locorégionaux
dont (chimio)embolisation transartérielle (52 %), ablation par radiofréquence (21 %) et injection
percutanée d’éthanol (4 %)
Le critère d’efficacité principal était la survie globale (SG). Le lenvatinib a été non inférieur pour la
SG au sorafénib, avec un HR = 0,92 [IC à 95 % de (0,79 ;1,06)] et une SG médiane de 13,6 mois vs
12,3 mois (voir tableau 8 et figure 2). Les résultats des critères d’évaluation de substitution (SSP et
TRG) sont présentés dans le tableau 8 ci-dessous.
Tableau 8 Résultats d’efficacité de l’étude REFLECT dans le CHC
Critère d’efficacité
Risque relatif
a, b
(IC à 95 %)
Valeur P
d
Médiane (IC à 95 %)
e
Lenvatinib
(N = 478)
Sorafénib
(N = 476)
SG
0,92 (0,79 ;
1,06)
S. o. 13,6 (12,1 ; 14,9) 12,3 (10,4 ; 13,9)
SSP
g
(mRECIST)
0,64 (0,55 ;
0,75)
< 0,00001
7,3 (5,6 ; 7,5)
3,6 (3,6 ; 3,7)
Pourcentages (IC à 95 %)
TRG
c, f, g
(mRECIST)
S. o.
< 0,00001
41 % (36 % ; 45 %)
12 % (9 % ; 15 %)
Date limite pour la collecte des données : 13 novembre 2016.
a Le Hazard Ratio (HR) est calculé pour le lenvatinib vs. sorafénib, en fonction d’un modèle de Cox
incluant le groupe de traitement comme facteur.
b Stratifié par région (région 1 : Asie-Pacifique ; région 2 : Occident), invasion portale macroscopique
ou propagation extra-hépatique ou les deux (oui, non), ECOG PS (0, 1) et poids (< 60 kg, ≥ 60 kg).
c Les résultats sont basés sur des réponses confirmées et non confirmées.
d La valeur P est valide pour le test de supériorité du lenvatinib versus sorafénib.
e Les quartiles sont estimés à l’aide de la méthode de Kaplan-Meier et les IC à 95 % à l’aide de la
méthode de Brookmeyer et Crowley généralisée.
f Taux de réponse (complète ou partielle)
g Selon une analyse rétrospective de l’examen radiologique indépendant. La durée médiane de la
réponse objective a été de 7,3 mois (IC à 95 % 5,6 ; 7,4) dans le bras lenvatinib et de 6,2 mois (IC à
95 % 3,7, 11,2) dans le bras sorafénib.
Figure 2 Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale- CHC
Médiane (mois) (IC à 95 %)
Lenvatinib : 13,6 (12,1 ; 14,9)
Sorafénib : 12,3 (10,4 ; 13,9)
HR (IC à 95 %) : 0,92 (0,79 ; 1,06)
Temps (mois)
Nombre de patients à risque :
Lenvatinib
Sorafénib
Probabilité
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
37
1. Date limite pour la collecte des données = 13 novembre 2016.
2. Marge de non-infériorité pour le Hazard Ratio (HR : lenvatinib vs sorafénib = 1,08).
3. La médiane a été estimée à l’aide de la méthode de Kaplan-Meier et l’intervalle de confiance à
95 % a été calculé à l’aide de la méthode de Brookmeyer et Crowley généralisée.
4. Le HR a été estimé à partir du modèle de risque proportionnel de Cox, avec le traitement
comme variable indépendante, et stratifié par des facteurs de stratification par IxRS. La méthode
du bootstrap (Efron) a été utilisée pour les inférences.
5. + = observations censurées.
Dans des analyses en sous-groupes par facteurs de stratification (présence ou absence d’invasion
portal macroscopique ou de propagation extra-hépatique ou les deux, ECOG PS de 0 ou 1, poids
< 60 kg ou ≥60 kg et région), le HR a été systématiquement en faveur du lenvatinib par rapport au
sorafénib, à l’exception de la région Occident [HR de 1,08 (IC à 95 % 0,82 ; 1,42], des patients sans
propagation extra-hépatique [HR de 1,01 (IC à 95 % 0,78 ; 1,30)] et des patients sans invastion portale
macroscopique ou propagation extra-hépatique ou les deux [HR de 1,05 (0,79 ; 1,40)]. Les résultats
des analyses en sous-groupes doivent être interprétés avec précaution.
La durée médiane du traitement a été de 5,7 mois (Q1 : 2,9, Q3 : 11,1) dans le bras lenvatinib et de
3,7 mois (Q1 : 1,8, Q3 : 7,4) dans le bras sorafénib.
Dans les deux bras de traitement de l’étude REFLECT, la SG médiane a été environ 9 mois plus
longue chez les patients ayant reçu une thérapie anticancéreuse post-traitement que chez ceux qui n’en
ont pas reçu. Dans le bras lenvatinib, la SG médiane a été de 19,5 mois (IC à 95 % : 15,7 ; 23,0) chez
les patients ayant reçu une thérapie anticancéreuse post-traitement (43 %) et de 10,5 mois (IC à 95 % :
8,6 ; 12,2) chez ceux qui n’en ont pas reçu. Dans le bras sorafénib, la SG médiane a été de 17,0 mois
(IC à 95 % : 14,2 ; 18,8) chez les patients ayant reçu une thérapie anticancéreuse post-traitement
(51 %) et de 7,9 mois (IC à 95 % : 6,6 ; 9,7) chez ceux qui n’en ont pas reçu. La SG médiane a été plus
longue d’environ 2,5 mois dans le bras lenvatinib que dans le bras sorafénib dans les deux sous-
groupes de patients (avec ou sans thérapie anticancéreuse post-traitement).
Cancer de l’endomètre
L’efficacité du lenvatinib en association avec le pembrolizumab a été étudiée dans l’étude 309, une
étude randomisée, multicentrique, en ouvert, contrôlée versus traitement actif, conduite chez des
patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre avancé traitées par au moins une chimiothérapie
antérieure à base de sels de platine reçue quel que soit le stade, y compris néoadjuvant ou adjuvant.
Les participantes pouvaient avoir reçu jusqu’à deux thérapies à base de sels platine au total, à
condition que l’une d’entre elles ait été administrée dans le cadre d’un traitement néoadjuvant ou
adjuvant. L’étude a exclu les patientes atteintes d’un sarcome de l’endomètre (y compris le
carcinosarcome) ou les patientes atteintes d’une maladie autoimmune active ou une affection médicale
nécessitant une immunosuppression. La randomisation a été stratifiée selon le statut mismatch repair
MMR (dMMR ou pMMR [non dMMR]) à l’aide d’un test IHC validé. La strate pMMR a été elle-
même stratifiée en fonction du statut de performance ECOG, de la région géographique et des
antécédents de radiothérapie pelvienne. Les patientes ont été randomisées (1:1) dans l’un des bras de
traitement suivant :
• lenvatinib 20 mg par voie orale une fois par jour en association avec le pembrolizumab 200 mg
par voie intraveineuse toutes les 3 semaines.
• Choix de l’investigateur composé soit de 60 mg/m
2
de doxorubicine toutes les 3 semaines, soit
de 80 mg/m
2
de paclitaxel administré toutes les semaines, 3 semaines sur 4.
Le traitement par le lenvatinib et pembrolizumab a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie
définie par les critères RECIST v1.1 telle que determinée par le comité de revue indépendant en
aveugle et centralisé (BICR - Blinded Independent Central Review), une toxicité inacceptable, ou pour
le pembrolizumab, un maximum de 24 mois. L’administration du traitement de l’étude a été autorisée
au-delà de la progression de la maladie définie par les critères RECIST si l’investigateur du traitement
considère que la patiente en tire un bénéfice clinique et qu’elle supporte le traitement. Un total de
121/411 (29 %) des patientes traitées par pembrolizumab et lenvatinib ont poursuivi le traitement à
38
l'étude au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST. La durée médiane de traitement
post-progression était de 2,8 mois. L’évaluation du statut tumoral a été effectuée toutes les 8 semaines.
Un total de 827 patientes ont été incluses et randomisées pour recevoir le lenvatinib en association
avec le pembrolizumab (n=411) ou selon le choix de l’investigateur avec de la doxorubicine (n=306)
ou du paclitaxel (n=110). Les caractéristiques de base de ces patientes étaient : un âge médian de
65 ans (entre 30 et 86 ans) ; 50 % de patientes âgés de 65 ans ou plus, 61 % de Blancs, 21 %
d’Asiatiques et 4 % de Noirs ; ECOG PS de 0 (59 %) ou 1 (41 %) et 84 % avec le statut tumoral
pMMR et 16% avec le statut tumoral dMMR. Les sous-types histologiques étaient : carcinome
endométrioïde (60 %), séreux (26 %), carcinome à cellules claires (6 %), mixte (5 %) et autre (3 %).
Chacune des 827 patientes a reçu un traitement systémique antérieur pour le CE : 69 % en ont reçu un,
28 % deux et 3 % ont reçu trois traitements systémiques antérieurs ou plus. 37 % des patientes ont
uniquement reçu le traitement néoadjuvant ou adjuvant antérieur.
La durée médiane de l’étude était de 7,6 mois (entre 1 jour et 26,8 mois). La durée médiane
d’exposition au lenvatinib était de 6,9 mois (entre 1 jour et 26,8 mois).
Les critères principaux d’évaluation de l’efficacité étaient la SG et la SSP (telles qu’évaluées par le
BICR à l’aide des critères RECIST 1.1). Les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité incluaient
le TRO, tel qu’évalué par le BICR à l’aide des critères RECIST 1.1. Lors de l’analyse intermédiaire
prédéfinie, avec une durée médiane de suivi de 11,4 mois (entre 0,3 et 26,9 mois), l’étude a montré
une amélioration statistiquement significative de la SG et de la SSP dans la population globale.
Les résultats d’efficacité par sous-groupe MMR étaient concordants avec les résultats globaux de
l’étude.
L’analyse finale prédéfinie de la SG, avec une durée de suivi supplémentaire d’environ 16 mois à
partir de l’analyse intermédiaire (durée médiane globale de suivi de 14,7 mois [entre 0,3 et
43,0 mois]), a été effectuée sans ajustement de la multiplicité. Les résultats d’efficacité dans la
population globale sont répertoriés dans le tableau 9. Les courbes de Kaplan-Meier pour les analyses
finales de la SG et les analyses intermédiaires de la SSP sont illustrées dans les figures 3 et 4
respectivement.
Tableau 9 Résultats d’efficacité pour le cancer de l’endomètre dans l’étude 309
Critère d’évaluation
LENVIMA avec
pembrolizumab
N=411
Doxorubicine ou
Paclitaxel
N=416
SG
Nombre (%) de patientes avec
l’événement
276 (67 %)
329 (79 %)
Médiane en mois (IC à 95 %)
18,7 (15,6 ; 21,3)
11,9 (10,7 ; 13,3)
Hazard Ratio
a
(IC à 95 %)
0,65 (0,55 ; 0,77)
Valeur P
b
< 0,0001
SSP
d
Nombre (%) de patientes avec
l’événement
281 (68 %)
286 (69 %)
Médiane en mois (IC à 95 %)
7,2 (5,7 ; 7,6)
3,8 (3,6 ; 4,2)
Hazard Ratio (IC à 95 %)
0,56 (0,47 ; 0,66)
Valeur P
c
< 0,0001
TRO
d
TRO
e
(IC à 95 %)
32 % (27, 37)
15 % (11, 18)
Réponse complète
7 %
3 %
Réponse partielle
25 %
12 %
Valeur P
f
< 0,0001
39
Tableau 9 Résultats d’efficacité pour le cancer de l’endomètre dans l’étude 309
Critère d’évaluation
LENVIMA avec
pembrolizumab
N=411
Doxorubicine ou
Paclitaxel
N=416
Durée de la réponse
d
Médiane en mois
g
(intervalle)
14,4 (1,6+, 23,7)
5,7 (0,0+, 24,2+)
a
À partir du modèle de régression stratifiée de Cox
b
Valeur p nominale unilatérale basée sur le test du log-rank stratifié (analyse finale).
Lors de l’analyse intermédiaire prédéfinie, avec une durée médiane de suivi de
11,4 mois (entre 0,3 et 26,9 mois), la SG atteinte avec l’association lenvatinib-
pembrolizumab a été significativement supérieure d’un point de vue statistique à
celle obtenue avec la doxorubicine ou le paclitaxel (HR : 0,62 [IC à 95 % : 0,51 ;
0,75], valeur P < 0,0001).
c
Valeur P unilatérale basée sur le test du log-rank stratifié
d
Lors de l’analyse intermédiaire prédéfinie
e
Réponse : Meilleure réponse objective en tant que réponse complète ou partielle
confirmée
f
À partir de la méthode de Miettinen-Nurminen stratifiée en fonction du statut de
performance ECOG, de la région géographique et des antécédents de radiothérapie
pelvienne.
g
À partir de l’estimation de Kaplan-Meier
Figure 3 Courbes de Kaplan-Meier pour la survie globale dans l’étude 309*
* À partir de l’analyse finale définie par le protocole
Médiane (mois) (IC à 96 %)
LENVIMA + Pembrolizumab 18,7 (15,6 ; 21,3)
Doxorubicine ou Paclitaxel 11,9 (10,7 ; 13,3)
HR (IC à 95 %) : 0,65 (0,55 ; 0,77)
Valeur P nominale < 0,0001
Probabilité de survie
Taux de SG
à 12 mois
Taux de SG
à 24 mois
LENVIMA + Pembrolizumab 63 % 41 %
Doxorubicine ou Paclitaxel 49 % 23 %
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Temps (mois)
Nombre de sujets à risque :
LENVIMA +
Pembrolizumab
Doxorubicine ou
Paclitaxel
40
Figure 4 Courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans progression dans l’étude 309
Allongement de l’intervalle QT
L'effet d'une dose unique de 32 mg de lenvatinib n'a pas induit d'allongement de l'intervalle QT/QTc
dans une étude approfondie de l'intervalle QT menée chez des volontaires sains ; cependant un
allongement de l'intervalle QT/QTc a été rapporté avec une incidence plus élevée chez les patients
traités par lenvatinib que chez les patients recevant le placebo (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études
réalisées avec le lenvatinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le
traitement du carcinome hépatocellulaire (CHC) et du cancer de l’endomètre (CE) (voir rubrique 4.2
pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Études pédiatriques
L’efficacité du lenvatinib a été évaluée dans quatre études en ouvert mais n’a pas été établie.
L’étude 207 était une étude de phase I/II, multicentrique, en ouvert, de détermination de dose et
d’estimation de l’activité du lenvatinib en monothérapie et en association avec l’ifosfamide et
l’étoposide chez des patients pédiatriques (âgés de 2 à < 18 ans ; de 2 à ≤ 25 ans pour l’ostéosarcome)
présentant des tumeurs solides récidivantes ou réfractaires. Un total de 97 patients ont été inclus. Dans
la cohorte de détermination de dose du lenvatinib en monothérapie, 23 patients ont été inclus et ont
reçu le lenvatinib par voie orale, une fois par jour, à 3 paliers de dose (11, 14 ou 17 mg/m²). Dans la
cohorte de détermination de dose du lenvatinib en association avec l’ifosfamide et l’étoposide, un total
de 22 patients ont été inclus et ont reçu le lenvatinib à 2 paliers de dose (11 ou 14 mg/m²). La dose
recommandée (DR) du lenvatinib en monothérapie et en association avec l’ifosfamide et l’étoposide a
été déterminée à 14 mg/m² par voie orale, une fois par jour.
Dans la cohorte d’expansion avec le lenvatinib en monothérapie dans le CTD récidivant ou réfractaire,
le critère principal d’évaluation de l’efficacité était le taux de réponse objective (TRO ; réponse
complète [RC] + réponse partielle [RP]). Un patient a été inclus et a obtenu une RP. Dans la cohorte
d’expansion avec le lenvatinib en monothérapie et celle en association avec l’ifosfamide et l’étoposide
de l’ostéosarcome récidivant ou réfractaire, le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la
survie sans progression à 4 mois (SSP-4) ; la SSP-4 par estimation binomiale incluant la totalité des
Médiane (mois) (IC à 96 %)
LENVIMA + Pembrolizumab 7,2 (5,7 ; 7,6)
Doxorubicine ou Paclitaxel 3,8 (3,6 ; 4,2)
HR (IC à 95 %) : 0,56 (0,47 ; 0,66)
Test du log-rank : P < 0,0001
Survie sans progression
Taux de SSP
à 6 mois
Taux de SSP
à 12 mois
LENVIMA + Pembrolizumab 54 % 31 %
Doxorubicine ou Paclitaxel 34 % 13 %
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Temps (mois)
Nombre de sujets à risque :
LENVIMA +
Pembrolizumab
Doxorubicine ou
Paclitaxel
41
31 patients traités par le lenvatinib en monothérapie était de 29 % (IC à 95 % : 14,2 ; 48,0) : la SSP-4
par estimation binomiale incluant la totalité des 20 patients traités dans la cohorte d’expansion avec le
lenvatinib en association avec l’ifosfamide et l’étoposide était de 50 % (IC à 95 % : 27,2 ; 72,8).
L’étude 216 était une étude de phase I/II, multicentrique, en ouvert, à un seul bras, de détermination de
la sécurité, de la tolérance et de l’activité antitumorale du lenvatinib administré en association avec
l’évérolimus chez des patients pédiatriques (et de jeunes adultes âgés de ≤ 21 ans) atteints de tumeurs
malignes solides récidivantes ou réfractaires, y compris des tumeurs du SNC. Au total, 64 patients ont
été recrutés et traités. Dans la phase I (détermination de la dose du lenvatinib en association),
23 patients ont été recrutés et traités : 5 au niveau de dose -1 (lenvatinib 8 mg/m² et évérolimus
3 mg/m²) et 18 au niveau de dose 1 (lenvatinib 11 mg/m² et évérolimus 3 mg/m²). La dose
recommandée (DR) de l’association était de 11 mg/m² de lenvatinib et 3 mg/m² d’évérolimus, une fois
par jour. Dans la phase II (expansion du lenvatinib en association), 41 patients ont été recrutés et
traités à la DR dans les cohortes suivantes : sarcome d’Ewing (SEW, n = 10), rhabdomyosarcome
(RMS, n = 20) et gliome de haut grade (GHG, n = 11). Le critère principal d’évaluation de l’efficacité
était le taux de réponse objective (TRO) à la semaine 16 chez les patients évaluables selon l’évaluation
de l’investigateur à l’aide de RECIST v1.1 ou de RANO (pour les patients atteints de gliome de haut
grade). Aucune réponse objective n’a été observée dans les cohortes SEW et GHG ; 2 réponses
partielles (RP) ont été observées dans la cohorte RMS pour un TRO à la semaine 16 de 10 % (IC à
95 % : 1,2 ; 31,7).
L’étude OLIE (étude 230) était un essai contrôlé de phase II, en ouvert, multicentrique et randomisé
chez des patients (âgés de 2 à ≤ 25 ans) présentant un ostéosarcome réfractaire ou récidivant. Un total
de 81 patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 (78 traités ; 39 dans chaque bras) pour recevoir
14 mg/m² de lenvatinib en association avec 3 000 mg/m² d’ifosfamide et 100 mg/m² d’étoposide
(bras A), ou recevoir 3 000 mg/m² d’ifosfamide et 100 mg/m² d’étoposide (bras B). L’ifosfamide et
l’étoposide ont été administrés par voie intraveineuse les jours 1 à 3 de chaque cycle de 21 jours
pendant un maximum de 5 cycles. Le traitement par le lenvatinib a été autorisé jusqu’à progression de
la maladie définie par les critères RECIST v1.1 telle que determinée par le comité de revue
indépendant en aveugle et centralisé (BICR - Blinded Independent Central Review) ou une toxicité
inacceptable. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la survie sans progression (SSP)
telle qu’évaluée par le BICR à l’aide des critères RECIST v1.1. L’essai n’a pas montré de différence
statistiquement significative de la SSP médiane : 6,5 mois (IC à 95 % : 5,7 ; 8,2) pour le lenvatinib en
association avec l’ifosfamide et l’étoposide versus 5,5 mois (IC à 95 % : 2,9 ; 6,5) pour l’ifosfamide et
l’étoposide (HR = 0,54 [IC à 95 % : 0,27 ; 1,08]).
L’étude 231 était une étude basket de phase II, multicentrique, en ouvert, d’évaluation de l’activité
antitumorale et de la sécurité du lenvatinib chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes âgés
de 2 ans à ≤ 21 ans atteints de tumeurs malignes solides récidivantes ou réfractaires, y compris le
SEW, le RMS et le GHG. Au total, 127 patients ont été recrutés et traités avec l
a DR de lenvatinib
(14 mg/m²) dans les cohortes suivantes : SEW (n = 9), RMS (n = 17), GHG (n = 8) et autres tumeurs
solides (n = 9 pour le gliome médian diffus, le médulloblastome et l’épendymome ; n = 66 pour toutes
les autres tumeurs solides). Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était le TRO à la
semaine 16 chez les patients évaluables selon l’évaluation de l’investigateur à l’aide de RECIST v1.1
ou de RANO (pour les patients atteints de GHG). Aucune réponse objective n’a été observée chez les
patients atteints de GHG, de gliome diffus de la ligne médiane, de médulloblastome ou
d’épendymome. Deux RP ont été observées dans les cohortes SEW et RMS pour un TRO à la
semaine 16 de 22,2 % (IC à 95 % : 2,8 ; 60,0) et 11,8 % (IC à 95 % : 1,5 ; 36,4), respectivement. Cinq
RP (chez des patients atteints de sarcome synovial [n = 2], d’hémangio-endothéliome kaposiforme
[n = 1], de néphroblastome à tumeur de Wilms [n = 1] et de carcinome à cellules claires [n = 1]) ont
été observées parmi toutes les autres tumeurs solides, pour un TRO à la semaine 16 de 7,7 % (IC à
95 % : 2,5 ; 17,0).
42
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Les paramètres pharmacocinétiques du lenvatinib ont été étudiés chez des volontaires sains adultes et
chez des patients adultes présentant une insuffisance hépatique, une insuffisance rénale ou des tumeurs
solides.
Absorption
Après administration orale, le lenvatinib est absorbé rapidement, le temps jusqu’à la concentration
plasmatique (t
max
) étant généralement observé 1 à 4 heures post-dose. Les aliments n'ont pas d’effet sur
l’ampleur de l’absorption, mais ralentissent sa vitesse. Après administration avec un repas chez des
volontaires sains, le t
max
est prolongé de 2 heures. La biodisponibilité absolue n’a pas été déterminée
chez l’homme ; cependant, les données d’une étude de bilan massique semblent indiquer qu’elle est de
l’ordre de 85 %. Le lenvatinib a présenté une bonne biodisponibilité orale chez le chien (70,4 %) et le
singe (78,4 %).
Distribution
In vitro, la liaison du lenvatinib aux protéines plasmatiques humaines est élevée, de l’ordre de 98 % à
99 % (0,3 à 30 µg/ml, mésilate). Le lenvatinib est lié essentiellement à l’albumine, avec une liaison
mineure à l’alpha-1- glycoprotéine acide (AAG) et aux gammaglobulines.
In vitro, le rapport des concentrations sang/plasma du lenvatinib est de 0,589 à 0,608 (0,1 à 10 µg/ml,
mésilate).
Le lenvatinib est un substrat de la P-gp et de la BCRP. Il n’est pas un substrat des protéines OAT1,
OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K ou la pompe d’exportation des sels
biliaires BSEP.
Chez les patients, le volume apparent de distribution (Vz/F) médian de la première dose allait de
50,5 litres à 92 litres et était généralement uniforme entre les groupes de doses de 3,2 mg à 32 mg. Le
volume apparent de distribution à l’état d’équilibre (Vz/F
ss
) médian analogue était également
généralement uniforme et allait de 43,2 litres à 121 litres.
Biotransformation
Les études in vitro ont montré que le CYP3A4 est l’isoforme prédominante (> 80 %) impliquée dans
le métabolisme du lenvatinib par le cytochrome P450. Cependant, des données in vivo ont indiqué que
des voies autres que celles du cytochrome P450 contribuent dans une mesure significative au
métabolisme total du lenvatinib. Par conséquent, in vivo, les inducteurs et les inhibiteurs du CYP3A4
ont un effet minime sur l’exposition au lenvatinib (voir rubrique 4.5).
Dans les microsomes hépatiques humains, la forme déméthylée du lenvatinib (M2) a été identifiée
comme le principal métabolite. M2’ et M3’, les principaux métabolites détectés dans les fèces chez
l’homme, sont formés par oxydation de M2 et du lenvatinib respectivement par l’aldéhyde oxydase.
Les analyses par radiochromatographie des échantillons de plasma prélevés jusqu’à 24 heures
post-dose ont montré que le lenvatinib représentait 97 % de la radioactivité dans le plasma, tandis que
2,5 % de la radioactivité correspondait au métabolite M2. Sur la base de l’ASC
(0- inf)
, le lenvatinib
représentait 60 % et 64 % de la radioactivité totale dans le plasma et le sang respectivement.
43
Les données d’une étude d’excrétion/de bilan massique chez l’homme indiquent que le lenvatinib est
fortement métabolisé chez l’homme. Les principales voies métaboliques identifiées chez l’homme sont
une oxydation par l’aldéhyde oxydase, une déméthylation par le CYP3A4, une conjugaison au
glutathion avec élimination du groupement O-aryle (fraction chlorophényle) et des combinaisons de
ces voies suivies d’autres biotransformations (par exemple glycuroconjugaison, hydrolyse de la
fraction glutathion, dégradation de la fraction cystéine et réarrangement intramoléculaire des
conjugués cystéinylglycine et cystéine suivi d’une dimérisation). Ces voies métaboliques in vivo
concordent avec les données obtenues dans les études in vitro utilisant des biomatériaux humains.
Études des transporteurs in vitro
Pour les transporteurs ci-dessous, OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2 et BSEP, une inhibition
cliniquement pertinente a été exclue sur la base d’une valeur seuil de CI
50
> 50 × C
max non lié
.
Le lenvatinib n’a pas eu d’effet inhibiteur, ou qu’un effet minimal, sur les activités de transport par la
P-gp et la BCRP (breast cancer resistance protein). De même, il n’a pas été observé d’induction de
l’expression de l’ARNm de la P-gp.
Le lenvatinib n’a pas eu d’effet inhibiteur, ou qu’un effet minimal, sur le transporteur OATP1B3 et
MATE2-K. Le lenvatinib inhibe faiblement MATE1. Dans le cytosol d’hépatocytes humains, le
lenvatinib n’a pas inhibé l’activité aldéhyde oxydase.
Élimination
Une fois la C
max
atteinte, les concentrations plasmatiques diminuent de façon bi-exponentielle. La
demi-vie terminale moyenne du lenvatinib est d’environ 28 heures.
Après administration de lenvatinib radiomarqué chez 6 patients présentant des tumeurs solides, les
deux tiers et un quart environ de la radioactivité ont été éliminés dans les fèces et les urines
respectivement. L’analyte prédominant dans les excréta était le métabolite M3 (environ 17 % de la
dose), suivi des métabolites M2’ (environ 11 % de la dose), et M2 (environ 4,4 % de la dose).
Linéarité/non-linéarité
Proportionnalité à la dose et accumulation
Après administration de doses uniques et répétées de lenvatinib une fois par jour chez des patients
présentant des tumeurs solides, l’exposition au lenvatinib (C
max
et ASC) a augmenté de façon
directement dose-proportionnelle sur l’éventail de doses de 3,2 à 32 mg une fois par jour.
L’accumulation du lenvatinib à l’état d’équilibre est minime. Sur cet éventail de doses, le ratio
d’accumulation (Rac) médian était de 0,96 (20 mg) à 1,54 (6,4 mg). Le Rac chez les patients atteints
de CHC présentant une insuffisance hépatique légère à modérée a été comparable à celui rapporté pour
les autres tumeurs solides.
Populations particulières
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du lenvatinib après administration d’une dose unique de 10 mg a été évaluée
chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (respectivement Child-Pugh
A et B). Une dose de 5 mg a été évaluée chez 6 patients atteints d’insuffisance hépatique sévère
(Child-Pugh C). Huit volontaires sains appariés pour les caractéristiques démographiques ont servi de
témoins et ont reçu une dose de 10 mg. L’exposition au lenvatinib, sur la base des données ASC
0-t
et
ASC
0-inf
, était respectivement de 119 %, 107 % et 180 % de la valeur normale chez les patients
présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère. On a pu déterminer que dans le
plasma, la liaison aux protéines plasmatiques est similaire chez les patients atteints d’insuffisance
44
hépatique et chez les sujets sains correspondants et qu’elle n’est pas dépendante de la concentration.
Voir rubrique 4.2 pour les recommandations posologiques.
Il n’existe pas de données suffisantes pour les patients atteints de CHC avec un Child-Pugh B
(insuffisance hépatique modérée, 3 patients traités par lenvatinib dans l’étude pivot) et aucune donnée
n’est disponible pour les patients atteints de CHC avec un Child-Pugh C (insuffisance hépatique
sévère). Le lenvatinib est principalement éliminé par le foie et l’exposition peut être accrue dans ces
populations de patients.
La demi-vie médiane était comparable chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère,
modérée ou sévère et chez ceux ayant une fonction hépatique normale et elle était de 26 à 31 heures.
La fraction de la dose de lenvatinib excrétée dans les urines était faible dans toutes les cohortes
(< 2,16 % dans toutes les cohortes de traitement).
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique du lenvatinib après administration d’une dose unique de 24 mg a été évaluée
chez 6 patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, et comparée à celle
observée chez 8 volontaires sains appariés pour les caractéristiques démographiques. Il n’a pas été
mené d’étude chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale.
L’exposition au lenvatinib, sur la base des données ASC
0-inf
, était respectivement de 101 %, 90 % et
122 % de la valeur normale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et
sévère. On a pu déterminer que dans le plasma, la liaison aux protéines plasmatiques est similaire chez
les patients atteints d’insuffisance rénale et chez les sujets sains correspondants et qu’elle n’est pas
dépendante de la concentration. Voir rubrique 4.2 pour les recommandations posologiques.
Âge, sexe, poids, origine ethnique
Dans une analyse pharmacocinétique de population de patients recevant jusqu’à 24 mg de lenvatinib
une fois par jour, l'âge, le sexe, le poids et l’origine ethnique (Japonais versus autres, Caucasiens
versus autres) n’ont pas eu d’effets cliniquement pertinents sur la clairance du lenvatinib (voir
rubrique 4.2).
Population pédiatrique
Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients pédiatriques âgés de 2 à 12 ans,
incluant des données provenant de 3 patients pédiatriques âgés de 2 à < 3 ans, 28 patients pédiatriques
âgés de ≥ 3 à < 6 ans et 89 patients pédiatriques âgés de 6 à ≤ 12 ans dans le programme pédiatrique de
lenvatinib, le poids a eu un effet sur la clairance du lenvatinib par voie orale (CL/F), mais pas l’âge.
Les taux d’exposition prévus en termes d’aire sous la courbe à l’état stable (ASCes) chez les patients
pédiatriques recevant 14 mg/m² étaient comparables aux taux chez les patients adultes recevant une
dose fixe de 24 mg. Dans ces études, aucune différence apparente n’a été observée dans la
pharmacocinétique de la substance active lenvatinib chez les enfants (2 à 12 ans), adolescents et jeunes
adultes présentant les types de tumeurs étudiés. Cependant, les données chez les enfants sont
relativement limitées et ne permettent donc pas de tirer de conclusions définitives (voir rubrique 4.2).
5.3 Données de sécurité préclinique
Dans les études de toxicité à doses répétées (d’une durée allant jusqu’à 39 semaines), le lenvatinib a eu
des effets toxiques sur différents organes et tissus, qui étaient liés à ses effets pharmacologiques
attendus, incluant : glomérulopathie, hypocellularité des testicules, atrésie folliculaire, anomalies
gastro-intestinales, anomalies osseuses, anomalies des glandes surrénales (chez le rat et le chien) et
lésions artérielles (nécrose fibrinoïde artérielle, dégénérescence médiale ou hémorragie) chez le rat, le
chien et le singe cynomolgus. Des élévations des taux de transaminases associées à des signes
d’hépatotoxicité ont également été observées chez le rat, le chien et le singe. Une réversibilité des
45
effets toxiques a été constatée à la fin d’une période de récupération de 4 semaines chez toutes les
espèces étudiées.
Génotoxicité
Le lenvatinib n’a pas été génotoxique.
Carcinogénicité
Il n’a pas été réalisé d’études de cancérogenèse avec le lenvatinib.
Toxicité sur la reproduction et le développement
Il n’a pas été mené d’études spécifiques chez l’animal pour évaluer l’effet du lenvatinib sur la fertilité.
Cependant, des anomalies testiculaires (hypocellularité de l’épithélium séminifère) et ovariennes
(atrésie folliculaire) ont été observées dans les études de toxicité à doses répétées effectuées chez
l’animal, à des expositions représentant 11 à 15 fois (chez le rat) ou 0,6 à 7 fois (chez le singe)
l’exposition clinique attendue (sur la base de l’ASC) à la dose maximale tolérée chez l’homme. Ces
anomalies ont été réversibles à la fin d’une période de récupération de 4 semaines.
L’administration de lenvatinib pendant l’organogenèse a entraîné une létalité embryonnaire et une
tératogénicité chez le rat (anomalies externes et squelettiques chez les fœtus) à des expositions
inférieures à l’exposition clinique (sur la base de l’ASC) à la dose maximale tolérée chez l’homme, et
chez le lapin (anomalies externes, viscérales ou squelettiques chez les fœtus) à des expositions
inférieures à l’exposition clinique (sur la base de la surface corporelle ; mg/m
2
) à la dose maximale
tolérée chez l’homme. Ces résultats indiquent que le lenvatinib possède un potentiel tératogène,
probablement lié à son activité pharmacologique en tant qu’agent anti-angiogénique.
Le lenvatinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la rate.
Études de toxicité juvénile chez l’animal
La mortalité a été la toxicité dose-limitante chez de jeunes rats chez lesquels le traitement était instauré
le 7
e
ou le 21
e
jour postnatal [JPN] et a été observée à des expositions respectivement 125 fois ou
12 fois inférieures à l’exposition à laquelle une mortalité était observée chez les rats adultes, ce qui
semble indiquer une augmentation de la sensibilité à la toxicité avec la diminution de l'âge. Par
conséquent, la mortalité peut être imputée à des complications liées à des lésions duodénales
primaires, avec la contribution possible de toxicités supplémentaires dans les organes cibles
immatures.
La toxicité du lenvatinib a été plus importante chez les animaux plus jeunes (traitement instauré à
JPN 7) que chez ceux chez lesquels le traitement avait été débuté à JPN 21, et la mortalité et certaines
toxicités ont été observées plus tôt chez les animaux jeunes recevant la dose de 10 mg/kg que chez les
adultes recevant la même dose. Un retard de croissance, un retard secondaire du développement
physique et des lésions imputables aux effets pharmacologiques (incisives, fémur [cartilage de
conjugaison], reins, surrénales et duodénum) ont également été observés chez les jeunes rats.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Contenu de la gélule
Carbonate de calcium
Mannitol
Cellulose microcristalline
Hydroxypropylcellulose
46
Hydroxypropylcellulose faiblement substituée
Talc
Enveloppe de la gélule
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)
Encre pour impression:
Gomme laque
Oxyde de fer noir (E172)
Hydroxyde de potassium
Propylène glycol
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
4 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
À conserver à une température ne dépassant pas 25°C. À conserver dans la plaquette d’origine à l’abri
de l’humidité.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes en polyamide/aluminium/PVC/aluminium contenant 10 gélules. Chaque boîte contient 30,
60 ou 90 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
Les aidants ne doivent pas ouvrir la gélule afin d’éviter tout contact répété avec le contenu de la
gélule.
Préparation et administration de la suspension :
• La suspension peut être préparée avec de l’eau, du jus de pomme ou du lait. Si elle est
administrée par sonde d’alimentation, la suspension doit alors être préparée avec de l’eau.
• Placez la ou les gélule(s) correspondant à la dose prescrite (jusqu’à 5 gélules) dans un petit
contenant (capacité d’environ 20 mL [4 cuillères à café]) ou dans une seringue pour
administration orale (20 mL) ; ne cassez ou n’écrasez pas les gélules.
• Ajoutez 3 mL de liquide dans le contenant ou la seringue pour administration orale. Attendez
10 minutes que l’enveloppe (surface externe) de la gélule se dissolve, puis remuez ou agitez le
mélange pendant 3 minutes jusqu’à ce que les gélules soient complètement dissoutes.
o Si une seringue pour administration orale est utilisée, remettez le capuchon sur la
seringue, retirez le piston et utilisez une deuxième seringue ou un compte-gouttes
étalonné pour ajouter le liquide dans la première seringue. Remettez le piston avant de
mélanger.
47
• Administrez tout le contenu présent dans le contenant ou la seringue pour administration orale.
La suspension doit être directement administrée du contenant à la bouche, de la seringue pour
administration orale à la bouche ou par sonde d’alimentation.
• Ensuite, ajoutez 2 mL de liquide supplémentaire dans le contenant ou dans la seringue pour
administration orale en utilisant une deuxième seringue ou un compte-gouttes. Faites tournoyer
ou agitez le liquide, puis administrez-le. Répétez cette étape au moins deux fois et jusqu’à la
disparition des résidus visibles pour s’assurer que la totalité du médicament est prise.
Remarque : la compatibilité a été confirmée pour les seringues en polypropylène et pour les sondes
d’alimentation avec un diamètre d’au moins 5 French (sonde en polychlorure de vinyle ou en
polyuréthane), d’au moins 6 French (sonde en silicone) et de 16 French maximum pour les sondes en
polychlorure de vinyle, en polyuréthane ou en silicone.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 3
60549 Frankfurt am Main
Allemagne
E-mail : medinfo_de@eisai.net
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Lenvima 4 mg gélules
EU/1/15/1002/001
EU/1/15/1002/003
EU/1/15/1002/004
Lenvima 10 mg gélules
EU/1/15/1002/002
EU/1/15/1002/005
EU/1/15/1002/006
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 28 mai 2015
Date du dernier renouvellement : 20 mai 2020
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
48
ANNEXE II
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
49
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 3
60549 Frankfurt am Main
Allemagne
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques
du Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
Lorsque les dates de soumission d’un PSUR coïncident avec l’actualisation d’un PGR, les deux
documents doivent être soumis en même temps.
50
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
51
A. ÉTIQUETAGE
52
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
LENVIMA 4 mg gélules
lenvatinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 4 mg de lenvatinib (sous forme de mésilate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 gélules
60 gélules
90 gélules
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 25°C. À conserver dans la plaquette d’origine à l’abri
de l’humidité.
53
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 3
60549 Frankfurt am Main
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1002/001 (présentation de 30 gélules)
EU/1/15/1002/003 (présentation de 60 gélules)
EU/1/15/1002/004 (présentation de 90 gélules)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
LENVIMA 4 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
54
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
LENVIMA 4 mg gélules
lenvatinib
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Eisai
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
55
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOÎTE
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
LENVIMA 10 mg gélules
lenvatinib
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque gélule contient 10 mg de lenvatinib (sous forme de mésilate).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 gélules
60 gélules
90 gélules
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
À conserver à une température ne dépassant pas 25°C. À conserver dans la plaquette d’origine à l’abri
de l’humidité.
56
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 3
60549 Frankfurt am Main
Allemagne
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/15/1002/002 (présentation de 30 gélules)
EU/1/15/1002/005 (présentation de 60 gélules)
EU/1/15/1002/006 (présentation de 90 gélules)
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
LENVIMA 10 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
57
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
LENVIMA 10 mg gélules
lenvatinib
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Eisai
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
58
B. NOTICE
59
Notice : information de l’utilisateur
LENVIMA 4 mg gélules
LENVIMA 10 mg gélules
lenvatinib
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
• Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
• Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
• Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
• Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce que LENVIMA et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre LENVIMA
3. Comment prendre LENVIMA
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver LENVIMA
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que LENVIMA et dans quels cas est-il utilisé
Qu’est-ce que LENVIMA
LENVIMA est un médicament qui contient la substance active lenvatinib. Il est utilisé seul pour traiter
le cancer de la thyroïde avancé ou en progression chez les patients adultes lorsqu'un traitement par
l’iode radioactif n’a pas été efficace pour arrêter la maladie.
LENVIMA peut également être utilisé pour traiter le cancer du foie (carcinome hépatocellulaire) chez
les adultes qui n’ont pas été précédemment traités par un autre médicament anticancéreux administré
dans le sang. Les patients sont traités par LENVIMA lorsque leur cancer du foie s’est propagé ou ne
peut pas être opéré.
LENVIMA peut également être utilisé conjointement avec un autre médicament anticancéreux appelé
pembrolizumab afin de traiter le cancer avancé de la membrane de l’utérus (cancer de l’endomètre)
chez les adultes dont le cancer s’est propagé après avoir été préalablement traité avec un autre
médicament anticancéreux administré dans le sang et qui ne peut pas être retiré lors d’une intervention
chirurgicale ou traité par une radiothérapie.
Comment agit LENVIMA
LENVIMA bloque (« inhibe ») l’action de protéines appelées récepteurs tyrosine kinase (RTK), qui
sont impliquées dans la croissance des cellules et dans le développement des nouveaux vaisseaux qui
amènent l’oxygène et les nutriments aux cellules et contribuent à leur croissance. Ces protéines
peuvent être présentes en quantités élevées dans les cellules cancéreuses et, en bloquant leur action,
LENVIMA peut ralentir la vitesse de multiplication et de croissance des cellules cancéreuses et aider à
supprimer l’apport de sang dont la tumeur a besoin.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre LENVIMA
Ne prenez jamais LENVIMA
• si vous êtes allergique au lenvatinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ;
60
• si vous allaitez (voir la rubrique « Contraception, grossesse et allaitement » ci-dessous).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre LENVIMA :
• si vous avez une tension artérielle élevée ;
• si vous êtes une femme en âge d’être enceinte (voir la rubrique « Contraception, grossesse et
allaitement » ci-dessous) ;
• si vous avez des antécédents de problèmes cardiaques ou d’accident vasculaire cérébral ;
• si vous avez des problèmes de foie ou de reins ;
• si vous avez subi une intervention chirurgicale ou reçu une radiothérapie récemment ;
• si vous devez subir une intervention chirurgicale prochainement. Votre médecin peut envisager
d’arrêter le traitement par LENVIMA si vous devez subir une intervention chirurgicale majeure,
car LENVIMA peut affecter la cicatrisation de la plaie. L’administration de LENVIMA peut
recommencer dès l’obtention d’une cicatrisation correcte de la plaie ;
• si vous avez plus de 75 ans ;
• si vous appartenez à un groupe ethnique autre que Blancs ou Asiatiques ;
• si vous pesez moins de 60 kg ;
• si vous avez des antécédents de connexion anormale (appelée fistule) entre différents organes
dans le corps ou d’un organe vers la peau ;
• si vous souffrez ou avez souffert d’un anévrisme (élargissement et affaiblissement de la paroi
d’un vaisseau sanguin) ou d’une déchirure dans la paroi d’un vaisseau sanguin ;
• si vous éprouvez ou avez éprouvé une douleur de la bouche, aux dents et/ou à la mâchoire, un
gonflement ou des lésions dans la bouche, un engourdissement ou une sensation de lourdeur
dans la mâchoire, ou le déchaussement d’une dent. Il peut vous être conseillé de passer un
examen dentaire avant de commencer le traitement par LENVIMA, puisque des lésions
osseuses de la mâchoire (ostéonécrose) ont été rapportées chez des patients traités par
LENVIMA. Si un traitement dentaire invasif ou une intervention chirurgicale dentaire invasive
est nécessaire, prévenez votre dentiste que vous êtes sous traitement par LENVIMA, en
particulier si vous recevez ou avez reçu des injections de bisphosphonates (utilisés dans le
traitement et la prévention de troubles osseux) ;
• si vous recevez ou avez reçu des médicaments utilisés dans le traitement de l’ostéoporose
(médicaments inhibiteurs de la résorption osseuse) ou d’un cancer qui altèrent la formation des
vaisseaux sanguins (appelés inhibiteurs de l’angiogenèse), puisque le risque de lésions osseuses
de la mâchoire peut être accru.
Avant que vous preniez LENVIMA, votre médecin pourra effectuer des examens, par exemple pour
contrôler votre tension artérielle et votre fonction hépatique ou rénale et déterminer si vous avez un
taux faible de sodium (sel) et un taux élevé de TSH (thyréostimuline) dans le sang. Il vous expliquera
les résultats de ces analyses et déterminera si vous pouvez recevoir LENVIMA. Un traitement
supplémentaire par d’autres médicaments, une dose plus faible de LENVIMA ou des précautions
supplémentaires pourront être nécessaires en raison d’un risque accru de survenue d’effets
indésirables.
En cas de doute, adressez-vous à votre médecin avant de prendre LENVIMA.
Enfants et adolescents
L’utilisation de LENVIMA n’est pas actuellement recommandée chez les enfants et adolescents de
moins de 18 ans.
Autres médicaments et LENVIMA
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament. Cela inclut les produits à base de plantes et les médicaments obtenus sans
ordonnance.
61
Contraception, grossesse et allaitement
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,
demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
• Si vous êtes en âge d’être enceinte, vous devez utiliser une méthode efficace de contraception
tout au long du traitement par Lenvima et la poursuivre pendant au moins 1 mois après son
arrêt. On ne sait pas si LENVIMA peut diminuer l’effet des contraceptifs oraux ; par
conséquent, si la pilule contraceptive est votre méthode de contraception habituelle, vous devrez
veiller à utiliser en plus une méthode barrière telle que cape cervicale ou préservatifs si vous
avez des rapports sexuels pendant le traitement par LENVIMA.
• Vous ne devez pas prendre LENVIMA si vous planifiez une grossesse pendant votre traitement,
car le médicament peut avoir des effets nocifs graves sur votre enfant.
• Si vous découvrez que vous êtes enceinte au cours du traitement par LENVIMA, informez
immédiatement votre médecin. Il vous aidera à décider si le traitement doit être arrêté.
• Vous ne devez pas allaiter si vous prenez LENVIMA, car le médicament passe dans le lait
maternel et peut avoir des effets nocifs graves sur votre enfant allaité.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
LENVIMA peut provoquer des effets indésirables qui peuvent affecter votre aptitude à conduire des
véhicules ou à utiliser des machines. Vous devez éviter de conduire ou d’utiliser des machines si vous
ressentez des sensations vertigineuses ou une fatigue.
3. Comment prendre LENVIMA
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Posologie
Cancer de la thyroïde
• La dose recommandée de LENVIMA est généralement de 24 mg une fois par jour (2 gélules de
10 mg et 1 gélule de 4 mg).
• En cas de problèmes sévères au niveau de votre foie ou de vos reins, la dose recommandée est
de 14 mg une fois par jour (1 gélule de 10 mg et 1 gélule de 4 mg).
• Votre médecin pourra diminuer votre dose si vous présentez des effets indésirables.
Cancer du foie
• La dose recommandée de LENVIMA dépend de votre poids lorsque vous débutez le traitement.
La dose est généralement de 12 mg une fois par jour (3 gélules de 4 mg) si vous pesez 60 kg ou
plus et de 8 mg une fois par jour (2 gélules de 4 mg) si vous pesez moins de 60 kg.
• Votre médecin peut réduire votre dose si vous avez des effets indésirables.
Cancer utérin
• La dose recommandée de LENVIMA est de 20 mg une fois par jour (2 gélules de 10 mg) en
association avec le pembrolizumab. Le pembrolizumab est administré par votre médecin sous
forme d’injection dans votre veine, soit 200 mg toutes les 3 semaines, soit 400 mg toutes les
6 semaines.
• Votre médecin peut réduire votre dose si vous avez des effets indésirables.
Comment prendre ce médicament
• Vous pouvez prendre les gélules au cours ou en dehors des repas.
• N’ouvrez pas les gélules afin d’éviter tout contact avec le contenu de la gélule.
• Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau. Si vous ne pouvez pas avaler les gélules
entières, un mélange liquide peut être préparé avec de l’eau, du jus de pomme ou du lait. Le
mélange liquide peut être administré par voie orale ou par sonde d’alimentation. S’il est
administré par sonde d’alimentation, le mélange liquide doit alors être préparé avec de l’eau.
S’il n’est pas utilisé au moment de la préparation, le mélange liquide peut être conservé pendant
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24 heures maximum, auquel cas il doit l’être dans un contenant hermétique et réfrigéré à une
température comprise entre 2 °C et 8 °C. Agitez le mélange liquide pendant 30 secondes après
l’avoir retiré du réfrigérateur. Si le mélange liquide n’est pas utilisé dans les 24 heures suivant la
préparation, il doit être jeté.
Préparation et administration du mélange liquide :
o Placez la ou les gélule(s) entière(s) correspondant à la dose prescrite (jusqu’à 5 gélules)
dans un petit contenant (capacité d’environ 20 mL [4 cuillères à café]) ou dans une
seringue pour administration orale (20 mL) ; ne cassez ou n’écrasez pas les gélules.
o Ajoutez 3 mL de liquide dans le contenant ou la seringue pour administration orale.
Attendez 10 minutes que l’enveloppe (surface externe) de la gélule se dissolve, puis
remuez ou agitez le mélange pendant 3 minutes jusqu’à ce que les gélules soient
complètement dissoutes.
Si le mélange liquide est préparé dans une seringue pour administration orale,
remettez le capuchon sur la seringue, retirez le piston et utilisez une deuxième
seringue ou un compte-gouttes pour ajouter le liquide dans la première seringue.
Remettez le piston avant de mélanger.
o Buvez le mélange liquide depuis le contenant ou utilisez une seringue pour administration
orale pour l’administrer directement dans la bouche ou dans une sonde d’alimentation.
• Ensuite, ajoutez 2 mL de liquide supplémentaire dans le contenant ou dans la seringue pour
administration orale en utilisant une deuxième seringue ou un compte-gouttes. Faites tournoyer
ou agitez le mélange liquide, puis prenez-le. Répétez cette étape au moins deux fois et jusqu’à la
disparition de toute trace du mélange pour s’assurer que la totalité du médicament est prise.
• Prenez les gélules à peu près à la même heure chaque jour.
Durée du traitement par LENVIMA
En général, vous devrez continuer à prendre ce médicament aussi longtemps que vous obtenez un
bénéfice clinique.
Si vous avez pris plus de LENVIMA que vous n’auriez dû
Si vous avez pris plus de LENVIMA que vous n’auriez dû, consultez immédiatement un médecin ou
un pharmacien. Emportez la boîte du médicament.
Si vous oubliez de prendre LENVIMA
Ne prenez pas de dose double (deux doses en même temps) pour compenser la dose que vous avez
oublié de prendre.
Ce que vous devez faire si vous avez oublié de prendre votre dose dépend du délai jusqu’à la dose
suivante.
• Si le délai jusqu’à la prochaine dose est de 12 heures ou plus : prenez la dose omise dès que
vous vous rendez compte de votre oubli. Puis prenez la dose suivante au moment habituel.
• Si le délai jusqu’à la prochaine dose est inférieur à 12 heures : ne prenez pas la dose oubliée.
Puis prenez la dose suivante au moment habituel.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants,
car un traitement médical d’urgence pourra être nécessaire :
• Sensation d’engourdissement ou de faiblesse sur un côté du corps, maux de tête intenses,
convulsions, confusion, difficultés pour parler, modifications de la vision ou sensations
vertigineuses ; ces symptômes peuvent être les signes d’un accident vasculaire cérébral, d’une
hémorragie cérébrale ou l’effet d’une augmentation sévère de la pression artérielle dans votre
cerveau.
• Douleur ou oppression thoracique, douleur dans les bras, le dos, la nuque ou les mâchoires,
essoufflement, battements de cœur rapides ou irréguliers, toux, coloration bleuâtre des lèvres ou
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des doigts, sensation de fatigue extrême ; ces symptômes peuvent être les signes d’un problème
cardiaque, d’un caillot de sang dans les poumons ou d’une fuite d’air des poumons vers le
thorax empêchant les poumons de se gonfler.
• Douleur intense dans le ventre (abdomen) ; elle peut être causée par un trou dans la paroi de
l'intestin ou par une fistule (orifice dans l’intestin qui relie celui-ci par un canal à une autre
partie du corps ou à la peau).
• Selles noires, foncées ou sanglantes ou toux sanglante, qui peuvent être des signes de
saignements dans le corps.
• Coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux (jaunisse) ou somnolence, confusion,
mauvaise concentration qui peuvent être des signes de problèmes de foie.
• Diarrhée, nausées et vomissements ; ce sont des effets indésirables très fréquents qui peuvent
devenir graves s’ils entraînent une déshydratation, ce qui peut provoquer une insuffisance
rénale. Votre médecin pourra vous prescrire des médicaments pour diminuer ces effets
indésirables.
• Douleur de la bouche, aux dents et/ou à la mâchoire, gonflement ou lésions dans la bouche,
engourdissement ou sensation de lourdeur dans la mâchoire, déchaussement d’une dent. Ces
symptômes peuvent être des signes de lésions osseuses de la mâchoire (ostéonécrose).
Si vous remarquez l’un des effets indésirables ci-dessus, informez immédiatement votre médecin.
Les effets indésirables ci-dessous peuvent survenir avec ce médicament lorsqu’il est administré
seul :
Très fréquents (peuvent affecter plus de 1 patient sur 10)
• tension artérielle élevée ou basse ;
• perte d’appétit ou perte de poids ;
• nausées et vomissements, constipation, diarrhée, douleurs abdominales, indigestion ;
• fatigue ou faiblesse extrême ;
• voix enrouée ;
• œdème (gonflement) des jambes ;
• éruption cutanée ;
• bouche sèche, douloureuse ou inflammation de la bouche, anomalies du goût ;
• douleurs articulaires ou musculaires ;
• sensations vertigineuses ;
• chute de cheveux ;
• saignements (saignements de nez le plus fréquemment, mais également d’autres types de
saignements, par exemple présence de sang dans les urines, ecchymose [« bleus »], saignements
des gencives ou de la paroi intestinale) ;
• difficultés pour dormir ;
• anomalies des résultats des analyses d’urine effectuées pour rechercher la présence de protéines
(taux de protéines élevé) et infections urinaires (augmentation de la fréquence des mictions et
douleur en urinant) ;
• maux de tête ;
• douleurs dans le dos ;
• rougeur, douleur et gonflement de la peau des mains et des pieds (érythrodysesthésie
palmo-plantaire) ;
• thyroïde insuffisamment active (fatigue, prise de poids, constipation, sensation de froid, peau
sèche) ;
• résultats anormaux des analyses de sang effectuées pour le dosage du potassium (taux faible) et
du calcium (taux faible) ;
• diminution du nombre de globules blancs ;
• modifications des résultats des analyses de sang pour la fonction hépatique ;
• taux faible de plaquettes dans le sang pouvant entraîner des ecchymoses et des difficultés de
cicatrisation ;
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• anomalies des résultats des analyses de sang effectuées pour le magnésium (taux faible), le
cholestérol (taux élevé) et la TSH (taux élevé) ;
• anomalies des résultats des analyses de sang effectuées pour contrôler la fonction rénale et
insuffisance rénale ;
• augmentation des taux de lipase et d’amylase (des enzymes impliquées dans la digestion).
Fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 10)
• volume insuffisant de liquides corporels (déshydratation) ;
• palpitations cardiaques ;
• sécheresse et épaississement de la peau et démangeaisons ;
• ballonnements ou gaz en excès ;
• problèmes cardiaques ou caillots de sang dans les poumons (difficultés pour respirer, douleur
dans la poitrine) ou dans d’autres organes ;
• insuffisance hépatique ;
• somnolence, confusion, mauvaise concentration, perte de conscience qui peuvent être des signes
d’insuffisance hépatique ;
• sensation de malaise ;
• inflammation de la vésicule biliaire ;
• accident vasculaire cérébral ;
• fistule anale (petit canal qui se forme entre l’anus et la peau environnante)
• trou (perforation) dans l’estomac ou l’intestin.
Peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100)
• infection douloureuse ou irritation au niveau de l’anus ;
• accident ischémique transitoire ;
• atteinte hépatique ;
• douleur intense dans la partie supérieure gauche de l’abdomen, pouvant être accompagnée de
fièvre, de frissons, de nausées et de vomissements (infarctus de la rate) ;
• inflammation du pancréas ;
• problèmes de cicatrisation de la plaie ;
• lésions osseuses de la mâchoire (ostéonécrose) ;
• inflammation du côlon (colite) ;
• diminution de la sécrétion des hormones produites par les glandes surrénales.
Fréquence indéterminée (les effets indésirables ci-dessous ont été rapportés depuis la
commercialisation de LENVIMA, mais leur fréquence de survenue n’est pas connue)
• autres types de fistules (une connexion anormale entre différents organes dans le corps ou entre
la peau et une structure sous-jacente telle que l’œsophage et la trachée). Les symptômes
dépendent de la localisation de la fistule. Si vous présentez des symptômes nouveaux ou
inhabituels, par exemple une toux en avalant, parlez-en à votre médecin.
• élargissement et affaiblissement de la paroi d’un vaisseau sanguin ou déchirure dans la paroi
d’un vaisseau sanguin (anévrismes et dissections artérielles).
Les effets indésirables ci-dessous peuvent survenir avec ce médicament lorsqu’il est administré
en association avec le pembrolizumab :
Très fréquents (peuvent affecter plus de 1 patient sur 10)
• résultats anormaux des analyses d’urine effectuées pour rechercher la présence de protéines
(taux de protéines élevé) et infections urinaires (augmentation de la fréquence des mictions et
douleur en urinant) ;
• taux faible de plaquettes dans le sang pouvant entraîner des ecchymoses et des difficultés de
cicatrisation ;
• diminution du nombre de globules blancs ;
• diminution du nombre de globules rouges ;
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• thyroïde insuffisamment active (fatigue, prise de poids, constipation, sensation de froid, peau
sèche) et anomalies des résultats des analyses de sang effectuées pour la TSH (taux élevé) ;
• thyroïde hyperactive (les symptômes peuvent inclure : rythme cardiaque élevé, transpiration
excessive et perte de poids) ;
• résultats anormaux des analyses de sang effectuées pour le dosage du calcium (taux faible) ;
• résultats anormaux des analyses de sang effectuées pour le dosage du potassium (taux faible) ;
• résultats anormaux des analyses de sang effectuées pour le dosage du cholestérol (taux élevé) ;
• résultats anormaux des analyses de sang effectuées pour le dosage du magnésium (taux faible) ;
• perte d’appétit et perte de poids ;
• sensations vertigineuses ;
• maux de tête ;
• mal de dos ;
• bouche sèche, douloureuse ou inflammation de la bouche, anomalies du goût ;
• saignements (saignements de nez le plus fréquemment, mais également d’autres types de
saignements, par exemple présence de sang dans les urines, ecchymose [« bleus »], saignements
des gencives ou de la paroi intestinale) ;
• tension artérielle élevée ;
• voix enrouée ;
• nausées et vomissements, constipation, diarrhée, douleurs abdominales ;
• augmentation du taux d’amylase (enzyme impliquée dans la digestion) ;
• augmentation du taux de lipase (enzyme impliquée dans la digestion) ;
• résultats anormaux des analyses de sang pour la fonction hépatique ;
• résultats anormaux des analyses de sang pour la fonction rénale ;
• rougeur, douleur et gonflement de la peau des mains et des pieds (érythrodysesthésie
palmo-plantaire) ;
• éruption cutanée ;
• douleurs articulaires ou musculaires ;
• fatigue ou faiblesse extrême ;
• œdème (gonflement) des jambes.
Fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 10)
• volume insuffisant de liquides corporels (déshydratation) ;
• difficultés pour dormir ;
• palpitations cardiaques ;
• tension artérielle basse ;
• caillots de sang dans les poumons (difficultés pour respirer, douleur dans la poitrine) ;
• inflammation du pancréas ;
• ballonnements ou gaz en excès ;
• indigestion ;
• inflammation de la vésicule biliaire ;
• chute de cheveux ;
• insuffisance rénale ;
• sensation de malaise ;
• inflammation du côlon (colite) ;
• diminution de la sécrétion des hormones produites par les glandes surrénales
• trou (perforation) dans l’estomac ou l’intestin.
Peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100)
• maux de tête, confusion, convulsion et modifications de la vision ;
• signes d’un accident vasculaire cérébral, y compris : sensation d’engourdissement ou de
faiblesse sur un côté du corps, maux de tête intenses, convulsions, confusion, difficultés pour
parler, modifications de la vision ou sensations vertigineuses ;
• accident ischémique transitoire ;
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• signes d’un problème cardiaque, y compris : douleur dans la poitrine, douleur dans les bras, le
dos, la nuque ou la mâchoire, essoufflement, battements de cœur rapides ou irréguliers, toux,
coloration bleuâtre des lèvres ou des doigts et sensation de fatigue extrême ;
• essoufflement et douleur dans la poitrine sévères, provoqués par une fuite d’air des poumons
vers le thorax empêchant les poumons de se gonfler ;
• infection douloureuse ou irritation au niveau de l’anus ;
• fistule anale (petit canal qui se forme entre l’anus et la peau environnante) ;
• insuffisance hépatique ou signes d’atteinte hépatique, y compris : coloration jaune de la peau ou
du blanc des yeux (jaunisse) ou somnolence, confusion, mauvaise concentration ;
• sécheresse et épaississement de la peau et démangeaisons ;
• problèmes de cicatrisation.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver LENVIMA
• Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
• N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur chaque
plaquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
• À conserver à une température ne dépassant pas 25°C. À conserver dans la plaquette d’origine à
l’abri de l’humidité.
• Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à
protéger l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient LENVIMA
• La substance active est le lenvatinib.
− LENVIMA 4 mg gélules : chaque gélule contient 4 mg de lenvatinib (sous forme de
mésilate).
− LENVIMA 10 mg gélules : chaque gélule contient 10 mg de lenvatinib (sous forme de
mésilate).
• Les autres composants sont : carbonate de calcium, mannitol, cellulose microcristalline,
hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, talc. L’enveloppe de la
gélule contient : hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de
fer rouge (E172). L’encre d’impression contient : gomme laque, oxyde de fer noir (E172),
hydroxyde de potassium, propylène glycol.
Comment se présente LENVIMA et contenu de l’emballage extérieur
• La gélule de 4 mg a un corps rouge orangé et une coiffe rouge orangé d’environ 14,3 mm de
longueur et porte les mentions « Є » sur la coiffe et « LENV 4 mg » sur le corps imprimées à
l’encre noire.
• La gélule de 10 mg a un corps jaune et une coiffe rouge orangé d’environ 14,3 mm de longueur
et porte les mentions « Є » sur la coiffe et « LENV 10 mg » sur le corps imprimées à l’encre
noire.
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• Les gélules sont présentées en plaquettes en polyamide/aluminium/PVC avec opercule en feuille
d’aluminium, en boîtes de 30, 60 ou 90 gélules. Toutes les présentations peuvent ne pas être
commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 3
60549 Frankfurt am Main
Allemagne
E-mail: medinfo_de@eisai.net
Fabricant
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 3
60549 Frankfurt am Main
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Eisai SA/NV
Tél/Tel: +32 (0) 800 158 58
Lietuva
Ewopharma AG atstovybė
Tél: +370 5 2430444
България
Ewopharma AG
Teл.: +359 2 962 12 00
Luxembourg/Luxemburg
Eisai SA/NV
Tél/Tel: +32 (0) 800 158 58
(Belgique/Belgien)
Česká republika
Eisai GesmbH organizačni složka
Tel.: + 420 242 485 839
Magyarország
Ewopharma Hungary Ltd.
Tél.: +36 1 200 46 50
Danmark
Eisai AB
Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600
(Sverige)
Malte
Cherubino LTD
Tél: +356 21343270
pharmacovigilance@cherubino.com.mt
Deutschland
Eisai GmbH
Tel: + 49 (0) 69 66 58 50
Nederland
Eisai B.V.
Tel: + 31 (0) 900 575 3340
Eesti
Ewopharma AG Eesti filiaal
Tél: +372 6015540
Norge
Eisai AB
Tlf: + 46 (0) 8 501 01 600
(Sverige)
Ελλάδα
Arriani Pharmaceutical S.A.
Τηλ: + 30 210 668 3000
Österreich
Eisai GesmbH
Tel: + 43 (0) 1 535 1980-0
España
Eisai Farmacéutica, S.A.
Tel: + (34) 91 455 94 55
Polska
Ewopharma AG Sp. z o.o
Tél.: +48 (22) 620 11 71
68
France
Eisai SAS
Tél: + (33) 1 47 67 00 05
Portugal
Eisai Farmacêutica, Unipessoal Lda
Tel: + 351 214 875 540
Hrvatska
Ewopharma d.o.o
info@ewopharma.hr
Tél: +385 (0) 1 6646 563
România
Ewopharma AG
Tél: +40 21 260 13 44
Irlande
Eisai GmbH
Tél: + 49 (0) 69 66 58 50
(Germany)
Slovenija
Ewopharma d.o.o.
Tél: +386 590 848 40
Ísland
Eisai AB
Sími: + 46 (0) 8 501 01 600
(Svíþjóð)
Slovenská republika
Eisai GesmbH organizační složka
Tel.: +420 242 485 839
(Česká republika)
Italia
Eisai S.r.l.
Tel: + 39 02 5181401
Suomi/Finland
Eisai AB
Puh/Tel: + 46 (0) 8 501 01 600
(Ruotsi/Sverige)
Κύπρος
Arriani Pharmaceuticals S.A.
Τηλ: + 30 210 668 3000
(Ελλάδα)
Sverige
Eisai AB
Tel: + 46 (0) 8 501 01 600
Latvija
Ewopharma AG Pārstāvniecība
Tel: +371 67450497
United Kingdom (Northern Ireland)
Eisai GmbH
Tel: + 49 (0) 69 66 58 50
(Allemagne)
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.