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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
AZARGA 10 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en suspension
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un ml de suspension contient 10 mg de brinzolamide et 5 mg de timolol (sous forme de maléate de
timolol).
Excipient(s) à effet notoire
Un ml de suspension contient 0,10 mg de chlorure de benzalkonium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Collyre en suspension (collyre).
Suspension uniforme blanche à blanchâtre, pH 7,2 (environ).
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Réduction de la pression intraoculaire (PIO) chez les patients adultes atteints de glaucome à angle
ouvert ou d’hypertonie intraoculaire, pour lesquels la réduction de PIO sous monothérapie est
insuffisante (voir rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
Utilisation chez les adultes et les sujets âgés
La posologie est d’une goutte d’AZARGA dans le cul de sac conjonctival de l’œil ou des yeux
atteint(s) deux fois par jour.
Le passage systémique peut être réduit par une occlusion nasolacrymale ou la fermeture des paupières.
Cette méthode peut contribuer à diminuer les effets indésirables systémiques et à augmenter
l'efficacité locale (voir rubrique 4.4).
Si une instillation est oubliée, le traitement doit être poursuivi avec l'instillation suivante comme
prévu. La posologie ne doit pas excéder une goutte deux fois par jour dans l’œil (les yeux) atteint(s).
En cas de remplacement d’un autre médicament antiglaucomateux ophtalmique par AZARGA,
interrompre l’autre médicament et commencer AZARGA le jour suivant.
Populations spécifiques
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’AZARGA chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 18 ans n’ont pas
encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
3
Insuffisance hépatique et rénale
Aucune étude n'a été effectuée avec AZARGA ou avec timolol 5 mg/ml collyre chez les patients ayant
une insuffisance hépatique ou rénale. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients
ayant une insuffisance hépatique ou chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée.
AZARGA n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la
créatinine <30 ml/min) ou chez les patients présentant une acidose hyperchlorémique (voir
rubrique 4.3). Etant donné que le brinzolamide et son principal métabolite sont excrétés
majoritairement par le rein, AZARGA est par conséquent contre-indiqué chez les insuffisants rénaux
sévères (voir rubrique 4.3).
AZARGA doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère
(voir rubrique 4.4).
Mode d’administration
Voie ophtalmique.
Les patients doivent être informés de la nécessité de bien agiter le flacon avant utilisation. Après
ouverture du bouchon, si le dispositif de sécurité du col du flacon est trop lâche, retirez-le avant
d’utiliser ce produit.
Pour éviter la contamination de l’embout compte-gouttes et de la suspension, il faut faire attention de
ne pas toucher les paupières, les surfaces voisines ou d’autres surfaces avec l’embout compte-gouttes
du flacon. Les patients doivent être informés de la nécessité de conserver le flacon bien fermé quand il
n’est pas utilisé.
En cas d’utilisation de plusieurs médicaments topiques ophtalmiques, les administrations de
médicament doivent être espacées d’au moins 5 minutes. Les pommades ophtalmiques doivent être
administrées en dernier.
4.3 Contre-indications
• Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
• Hypersensibilité aux autres bêta-bloquants.
• Hypersensibilité aux sulfonamides (voir rubrique 4.4).
• Pathologies associées à une hyperréactivité bronchique notamment asthme ou antécédents
d’asthme ou bronchopneumopathie chronique obstructive sévère.
• Bradycardie sinusale, maladie du sinus, bloc sino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire du
second ou du troisième degré non contrôlé par un pacemaker, insuffisance cardiaque confirmée
ou choc cardiogénique.
• Rhinite allergique sévère
• Acidose hyperchlorémique (voir rubrique 4.2).
• Insuffisance rénale sévère.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Effets systémiques
• Le brinzolamide et le timolol passent dans la circulation générale. Du fait de la présence d’un
bêta-bloquant, le timolol, des effets indésirables cardiovasculaires, pulmonaires et d’autres
effets indésirables identiques à ceux rencontrés avec les agents bêta-bloquants administrés par
voie systémique peuvent se produire. La fréquence des effets indésirables systémiques après
administration par voie ophtalmique locale est plus faible qu’après administration par voie
générale. Pour réduire l’absorption systémique, voir rubrique 4.2.
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• Des réactions d’hypersensibilité, y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la
nécrolyse épidermique toxique (NET) signalés avec les dérivés des sulfonamides peuvent se
produire chez des patients recevant AZARGA, car il passe dans la circulation générale. Lors de
la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes et les réactions
dermiques doivent être surveillées de près. Si des signes de réactions graves ou
d’hypersensibilité apparaissent, AZARGA doit être immédiatement arrêté.
Troubles cardiaques
Chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires (par exemple : maladie coronarienne, angor de
Prinzmetal et insuffisance cardiaque) et d'hypotension, le traitement par bêta-bloquants doit être
soigneusement évalué et un traitement avec d'autres substances actives doit être considéré. Chez ces
patients, une surveillance doit être effectuée afin de rechercher des signes d’aggravation de ces
pathologies ou des effets indésirables.
En raison de leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants ne devront être prescrits qu’avec
prudence aux patients atteints d’un bloc cardiaque de premier degré.
Troubles vasculaires
Les patients atteints de troubles circulatoires périphériques sévères (c'est à dire de formes sévères de la
maladie de Raynaud ou du syndrome de Raynaud) doivent être traités avec prudence.
Hyperthyroïdie
Les bêta-bloquants peuvent aussi masquer les signes d'hyperthyroïdie.
Faiblesse musculaire
Il a été rapporté que les médicaments bêta-bloquants pouvaient aggraver la faiblesse musculaire
accompagnant certains symptômes de la myasthénie (par ex diplopie, ptosis et faiblesse générale).
Troubles respiratoires
Chez les patients asthmatiques, des manifestations respiratoires pouvant aller jusqu'au décès par
bronchospasme ont été rapportées après administration de certains bêta-bloquants ophtalmiques.
AZARGA doit être administré avec prudence chez les patients souffrant de bronchopneumopathie
chronique obstructive (BPCO) légère à modérée et seulement si le bénéfice potentiel semble supérieur
au risque potentiel.
Hypoglycémie / diabète
Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez les patients sujets à des
hypoglycémies spontanées ou chez les patients présentant un diabète instable dans la mesure où les
bêta-bloquants sont susceptibles de masquer les signes et symptômes d’une hypoglycémie aiguë.
Troubles acido-basiques
AZARGA contient du brinzolamide, qui est un sulfonamide. Les réactions indésirables attribuables
aux sulfonamides peuvent être observées avec la voie locale. Des déséquilibres acido-basiques ont été
rapportés avec des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique par voie orale. Ce médicament doit être
utilisé avec précaution chez des patients ayant un risque d’insuffisance rénale en raison du risque
possible d’acidose métabolique. Si des signes de réactions graves ou d’hypersensibilité apparaissent,
ce médicament doit être arrêté.
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Vigilance mentale
Les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique par voie orale peuvent diminuer l’aptitude aux tâches
nécessitant une vigilance mentale et/ou une coordination physique. AZARGA présentant une
absorption systémique ceci peut aussi se produire après administration locale.
Réactions anaphylactiques
Les patients, traités par bêta-bloquants et ayant des antécédents d'atopie ou de réactions
anaphylactiques graves à différents allergènes, peuvent être plus réactifs à des administrations répétées
de tels allergènes et ne pas répondre aux doses d'adrénaline habituellement utilisées pour traiter les
réactions anaphylactiques.
Décollement de la choroïde
Des décollements de la choroïde ont été observés après chirurgie filtrante du glaucome lors de
l'administration de traitements diminuant la sécrétion d'humeur aqueuse (ex : timolol, acétazolamide).
Anesthésie chirurgicale
Les béta-bloquants utilisés en ophtalmologie peuvent bloquer les effets des agents bêta-agonistes
systémiques tels que l'adrénaline. L’anesthésiste doit être informé lorsque le patient reçoit du timolol.
Traitement concomitant
L'effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus des bêta-bloquants par voie systémique
peuvent être majorés en cas d'administration de timolol à des patients recevant déjà un bêta-bloquant
systémique. La réponse de ces patients devra être étroitement surveillée. L'utilisation de deux
bêta-bloquants topiques ou de deux inhibiteurs de l’anhydrase carbonique locaux n'est pas
recommandée (voir rubrique 4.5).
Il existe des effets additionnels par rapport aux effets systémiques connus d’inhibition de l’anhydrase
carbonique chez les patients prenant un inhibiteur de l’anhydrase carbonique par voie orale et
AZARGA. L’administration concomittante d’AZARGA et d’inhibiteurs de l’anhydrase carbonique par
voie orale n’a pas été étudiée et n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Effets oculaires
L’expérience du traitement par AZARGA chez des patients présentant un glaucome pseudoexfoliatif
ou un glaucome pigmentaire est limitée. Il conviendra de faire particulièrement attention lors du
traitement de ces patients et une surveillance étroite de la PIO est recommandée.
AZARGA n’a pas été évalué chez les patients présentant un glaucome à angle étroit et son utilisation
n’est pas recommandée chez ces patients.
Les bêta-bloquants ophtalmiques peuvent entraîner une sécheresse oculaire. Les patients souffrant de
maladies cornéennes doivent être traités avec prudence.
Le rôle éventuel du brinzolamide sur la fonction endothéliale cornéenne n’a pas été étudié chez les
patients présentant une cornée fragilisée (notamment chez les patients ayant un faible nombre de
cellules endothéliales). En particulier, les patients porteurs de lentilles de contact n’ont pas été étudiés
et une surveillance attentive est recommandée chez ces patients sous brinzolamide étant donné que les
inhibiteurs de l’anhydrase carbonique peuvent affecter l’hydratation cornéenne. Cela peut conduire à
une décompensation cornéenne et à un œdème et le port de lentilles de contact peut augmenter le
risque pour la cornée. Une surveillance attentive est recommandée chez les patients ayant une cornée
fragilisée, tels que les patients présentant un diabète sucré ou des dystrophies cornéennes.
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Le port de lentilles de contact est possible lors de l’utilisation d’AZARGA mais sous étroite
surveillance (voir ci-dessous sous « Chlorure de benzalkonium »)
Chlorure de benzalkonium
AZARGA contient du chlorure de benzalkonium, qui peut entraîner une irritation et est connu pour
teinter les lentilles de contact souples. Le contact avec les lentilles de contact souples doit être évité.
Les patients doivent être informés qu’il doivent enlever leurs lentilles de contact avant l’instillation
d’AZARGA et qu’ils attendent 15 minutes après l’instillation avant de remettre des lentilles de
contact.
Des kératopathies ponctuées et/ou kératopathies ulcératives toxiques ont aussi été rapportées avec le
chlorure de benzalkonium. Une surveillance étroite des patients est nécessaire lors d’une utilisation
fréquente ou prolongée.
Insuffisance hépatique
AZARGA doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique
grave.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Aucune étude d’interaction médicamenteuse spécifique n’a été réalisée avec AZARGA.
AZARGA contient un inhibiteur de l’anhydrase carbonique, le brinzolamide qui, bien qu’administré
par voie locale, présente une absorption systémique. Des déséquilibres acido-basiques ont été
rapportés avec des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique par voie orale. La possibilité d’interactions
doit être envisagée chez les patients traités avec AZARGA.
Chez les patients recevant un inhibiteur de l’anhydrase carbonique par voie orale et du brinzolamide
en collyre, il existe un risque de potentialisation des effets systémiques connus de l’inhibition de
l’anhydrase carbonique. Il n’est pas recommandé d’administrer de façon concomitante un collyre
contenant du brinzolamide et un inhibiteur de l’anhydrase carbonique par voie orale.
Les iso-enzymes du cytochrome P-450 responsables du métabolisme du brinzolamide comprennent le
CYP3A4 (principal), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9. Il est donc attendu que les inhibiteurs
du CYP3A4 tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le clotrimazole, le ritonavir et la troléandomycine
puissent inhiber le métabolisme du brinzolamide via le CYP3A4. Il est conseillé d’être prudent lorsque
les inhibiteurs du CYP3A4 sont donnés simultanément. Cependant, l’élimination rénale étant la voie
principale, l’accumulation de brinzolamide est improbable. Le brinzolamide n’est pas un inhibiteur des
iso-enzymes du cytochrome P-450.
Un effet additif, entraînant une hypotension et/ou une bradycardie, peut être observé lors de
l’administration simultanée de solution ophtalmique de bêta-bloquant et d’inhibiteurs des canaux
calciques, d’agents bloquants bêta-adrénergiques, d’antiarythmiques (notamment l’amiodarone), de
glycosides digitaliques, de parasympathomimétiques, de guanéthidine administrés par voie orale.
Les bêta-bloquants peuvent diminuer la réponse à l’adrenaline utilisée pour traiter des réactions
anphylactiques. Une attention particulière doit être apportée aux patients ayant des antécédents
d’atopie ou d’anaphylaxie (voir rubrique 4.4).
La poussée hypertensive réactionnelle survenant lors de l'arrêt brutal de la clonidine peut être majorée
en cas d'administration de bêta-bloquants. Une attention particulière est recommandée lors de
l’utilisation concomitante de ce médicament et de la clonidine.
7
Une potentialisation de l’effet bêta-bloquant systémique (par exemple : diminution du rythme
cardiaque, dépression) a été rapportée lors de l’association de traitements inhibiteurs du CYP2D6 (par
exemple : quinidine, fluoxétine, et paroxétine) et de timolol.
Une attention particulière est recommandée.
Les bêta-bloquants peuvent majorer l'effet hypoglycémiant des antidiabétiques. Les bêta-bloquants
peuvent masquer les signes et les symptômes de l'hypoglycémie (voir rubrique 4.4).
Des mydriases ont été occasionnellement rapportées lorsque les bêta-bloquants ophtalmiques et
l'adrénaline (épinéphrine) ont été utilisés de façon concomitante.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation du brinzolamide ou du timolol
administrés par voie oculaire chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal avec le
brinzolamide ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction après une administration
systémique, voir rubrique 5.3. AZARGA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de
nécessité absolue. Pour réduire l’absorption systémique, voir la rubrique 4.2.
Les études épidémiologiques n'ont pas révélé d'effet malformatif mais ont montré un risque de retard
de croissance intra-utérin lorsque les bêta-bloquants sont administrés par la voie orale. De plus, les
signes et les symptômes d’un effet bêta-bloquant (par exemple : bradycardie, hypotension, détresse
respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-né lorsque les bêta-bloquants ont été
administrés jusqu'à l'accouchement. Si AZARGA est administré jusqu’à l’accouchement, le nouveau-
né doit être surveillé attentivement pendant les premiers jours de sa vie.
Allaitement
Il n’a pas été établi que le brinzolamide était excrété dans le lait maternel. Les études chez l’animal
après administration orale ont montré que le brinzolamide était excrété dans le lait maternel, voir
rubrique 5.3.
Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, aux doses thérapeutiques de timolol
contenues dans les collyres, il est peu probable que la quantité passant dans le lait maternel suffise à
produire les symptômes cliniques des bêta-bloquants chez le nourrisson. Pour réduire l’absorption
systémique, voir la rubrique 4.2.
Cependant, un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit
d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec AZARGA en prenant
en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la
femme.
Fertilité
Aucune étude n’a été réalisée afin d’évaluer l’effet d’une administration topique oculaire d’Azarga sur
la fertilité humaine.
Les études non-cliniques n’ont pas démontré d’effet du brinzolamide ou du timolol sur la fertilité
masculine ou féminine suite à une administration orale. Aucun effet de l’utilisation d’AZARGA sur la
fertilité masculine ou féminine n’est anticipé.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
AZARGA a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
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Une vision floue provisoire ou d’autres troubles visuels peuvent diminuer l’aptitude à conduire des
véhicules ou à utiliser des machines. En cas de vision floue survenant lors de l’instillation, le patient
doit attendre que sa vision redevienne normale avant de conduire un véhicule ou d’utiliser une
machine.
Les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique peuvent diminuer l’aptitude aux tâches nécessitant une
vigilance mentale et/ou une coordination physique (voir rubrique 4.4).
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
Lors des études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés étaient une vision
floue, une irritation oculaire et une douleur oculaire, survenant chez environ 2% à 7% des patients.
Résumé tabulé des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportées au cours des essais cliniques et de la surveillance
post-commercialisation d’AZARGA et de ses composants, brinzolamide et timolol, pris
individuellement. Ils ont été classés de la façon suivante : très fréquents (≥1/10), fréquents
(≥1/100 à <1/10), peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1 000), très rares
(<1/10 000) ou indéterminés (ne peuvent être estimés sur la base des données disponibles). Dans
chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l’ordre décroissant de gravité.
Classe de systèmes d’organes
Terme préféré MedDRA (v. 18.0)
Infections et infestations
Fréquence indéterminée : rhinopharyngite
3
, pharyngite
3
,
sinusite
3
, rhinite
3
Affections hématologiques et du
système lymphatique
Peu fréquent : baisse de la numération leucocytaire
1
Fréquence indéterminée : diminution du nombre de
globules rouges
3
, augmentation du taux de chlorure dans le
sang
3
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée : anaphylaxie
2
, choc
anaphylactique
1
, réaction allergique systémique incluant
angiœdème
2
, rash localisé et généralisé
2
, hypersensibilité
1
,
urticaire
2
,prurit
2
Troubles métaboliques et
nutritionnels
Fréquence indéterminée : hypoglycémie
2
Affections psychiatriques
Rare : insomnie
1
Fréquence indéterminée : hallucinations
2
, dépression
1
, perte
de mémoire
2
, apathie
3
, humeur dépressive
3
, diminution de
la libido
3
, cauchemar
2, 3
, nervosité
3
Affections du système nerveux
Fréquent : dysgueusie
1
Fréquence indéterminée : ischémie cérébrale
2
, accident
cérébrovasculaire
2
, syncope
2
, augmentation des signes et
des symptômes de la myasthénie grave
2
, somnolence
3
,
dysfonctionnement de la motricité
3
, amnésie
3
, atteinte de la
mémoire
3
, paresthésie
2, 3
, tremblement
3
, hypoesthésie
3
,
agueusie
3
, vertiges
1
, maux de tête
1
9
Affections oculaires
Fréquent : kératite ponctuée
1
, vision floue
1
, douleur
oculaire
1
, irritation oculaire
1
Peu fréquent : k
ératite
1,2,3
, œil sec
1
, présence d’une
coloration de la cornée
1
, écoulement oculaire
1
, prurit
oculaire
1
, sensation de corps étranger dans les yeux
1
,
hyperhémie oculaire
1
, hyperhémie conjonctivale
1
Rare : é
rosion cornéenne
1
, inflammation de la chambre
antérieure de l’œil
1
, photophobie
1
, larmoiement augmenté
1
,
hyperhémie sclérale
1
, érythème de la paupière
1
, formation
de croûtes sur le bord des paupières
1
Fréquence indéterminée : a
ugmentation du rapport
excavation papillaire/disque du nerf optique
3
, détachement
choroïdal après une chirurgie filtrante
2
(voir rubrique 4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi),
kératopathie
3
, anomalie de l'épithélium cornéen
3
, affection
de l'épithélium cornéen
3
, augmentation de la pression
intraoculaire
3
, dépôt oculaire3, coloration cornéenne
3
,
œdème cornéen
3
, diminution de la sensibilité cornéenne
2
,
conjonctivite
3
, meibomite
3
, diplopie
2, 3
, éblouissements
3
,
photopsie
3
, baisse d'acuité visuelle
3
, déficience visuelle
1
,
ptérygion
3
, gêne oculaire
3
, kératoconjonctivite sèche
3
,
hypœsthésie oculaire
3
, pigmentation sclérale
3
, kyste
sous-conjonctival
3
, trouble visuel
3
, gonflement oculaire
3
,
allergie oculaire
3
, madarose
3
, affection de la paupière
3
,
œdème de la paupière
1
, ptôsis
2
Affections de l’oreille et du
labyrinthe
Fréquence indéterminée : vertiges
3
, acouphène
3
Affections cardiaques
Fréquent : diminution de la fréquence cardiaque
1
Fréquence indéterminée : arret cardiaque
2
, insuffisance
cardiaque
2
, insuffisance cardiaque congestive
2
, bloc
atrioventriculaire
2
, détresse cardio-respiratoire
3
, angine de
poitrine
3
, bradychardie
2, 3
, fréquence cardiaque irrégulière
3
,
arrythmie
2, 3
, palpitations
2, 3
, tachycardie
3
, augmentation de
la fréquence cardiaque
3
, douleur thoracique
2
, œdème
2
Affections vasculaires
Peu fréquent : diminution de la pression artérielle
1
Fréquence indéterminée : hypotension
2
, hypertension
3
,
augmentation de la pression artérielle
1
, syndrome de
Raynaud
2
, mains et pieds froids
2
Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales
Peu fréquent : toux
1
Rare : douleur oropharyngée
1
, rhinorrhée
1
Fréquence indéterminée : bronchospasme
2
(prédominant
chez les patients ayant une maladie bronchospastique),
dyspnée
1
, asthme
3
, épistaxis
1
, hyperactivité bronchique
3
,
irritation de la gorge
3
, congestion nasale
3
, congestion des
voies respiratoires supérieures
3
, rhinorrhée postérieure
3
,
éternuement
3
, sécheresse nasale
3
Troubles gastro-intestinaux
Fréquence indéterminée : vomissements
2, 3
, douleur
abdominale haute
1
, douleur abdominale
2
, diarrhée
1
, bouche
sèche
1
, nausée
1
, oesophagite
3
, dyspepsie
2, 3
, gêne
abdominale
3
, gêne au niveau de l’estomac
3
, mouvements
intestinaux fréquents
3
, affection gastro-intestinale
3
,
hypoesthésie orale
3
, paresthésie orale
3
, flatulence
3
Affections hépato-biliaires
Fréquence indéterminée : bilan hépatique anormal
3
10
Affections de la peau et du tissu
sous-cutané
Fréquence indéterminée : syndrome de Stevens-Johnson
(SSJ)/nécrolyse épidermique toxique (NET) (voir
section 4.4), urticaire
3
, rash maculopapuleux
3
, prurit
généralisé
3
, tiraillements cutanés
3
, dermatite
3
, alopécie
1
,
éruption psoriasiforme ou exacerbation du psoriasis
2
,
éruption cutanée
1
, érythème
1
Affections musculo-squelettiques
et systémiques
Fréquence indéterminée : myalgie
1
, spasmes musculaires
3
,
arthralgie
3
, mal de dos
3
, douleur aux extrêmités
3
Affections du rein et des voies
urinaires
Peu fréquent : présence de sang dans les urines
1
Fréquence indéterminée : douleurs rénales
3
, pollakiurie
3
Affections des organes de
reproduction et troubles
mammaires
Fréquence indéterminée : dysfonction érectile
3
, dysfonction
sexuelle
2
, diminution de la libido
2
Troubles généraux et anomalies au
site d'administration
Peu fréquent : malaise
1, 3
Fréquence indéterminée : douleur thoracique
1
, douleur
3
,
fatigue
1
, asthénie
2, 3
, gêne thoracique
3
, sensation de
nervosité
3
, irritabilité
3
, œdème périphérique
3
, résidu de
médicament
3
Investigations
Fréquence indéterminée : augmentation du taux de
potassium dans le sang
1
, augmentation du taux de
lacticodéshydrogénase dans le sang
1
1
réactions indésirables rencontrées avec Azarga
2
réactions indésirables supplémentaires observées avec timolol en monothérapie
3
réactions indésirables supplémentaires observées avec brinzolamide en monothérapie
Description de certains effets indésirables
Un effet indésirable systémique fréquemment rapporté au cours des études cliniques avec AZARGA a
été la dysgueusie (goût amer ou inhabituel dans la bouche après instillation). Il est probablement dû au
passage du collyre dans le nasopharynx par le canal nasolacrymal et il est imputable au brinzolamide.
L’occlusion nasolacrymale ou la fermeture douce des paupières après l’instillation peut contribuer à
réduire la fréquence de cet effet (voir rubrique 4.2).
AZARGA contient du brinzolamide qui est un sulfonamide inhibiteur de l’anhydrase carbonique
absorbé par voie systémique. Les effets gastro-intestinaux, affectant le système nerveux,
hématologiques, rénaux et métaboliques sont généralement associés aux inhibiteurs de l’anhydrase
carbonique systémiques. Les effets indésirables des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique par voie
orale peuvent être observés avec la voie locale.
Le timolol passe dans la circulation générale. Cela peut entraîner des réactions indésirables semblables
à celles des médicaments bêta-bloquants pris par voie systémique. Les réactions indésirables
mentionnées comprennent des réactions rencontrées dans la classe des bêta-bloquants ophtalmiques.
D’autres effets indésirables liés à l’utilisation d’un des composants, qui peuvent éventuellement
survenir avec AZARGAsont mentionnés dans le tableau ci-dessus. L'incidence des réactions
indésirables systémiques après une administration topique ophtalmique est inférieure à celle d’une
administration systémique. Afin de réduire l'absorption systémique, voir rubrique 4.2.
Population pédiatrique
AZARGA n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans en raison de
l’absence de données de tolérance et d’efficacité.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.
Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
11
4.9 Surdosage
En cas d’ingestion accidentelle, les symptômes d’un surdosage en bêta-bloquants peuvent inclure
bradycardie, hypotension, insuffisance cardiaque et bronchospasme.
En cas de surdosage avec AZARGA collyre, le traitement devra être symptomatique et de soutien. A
cause du brinzolamide, un déséquilibre hydro-électrolytique, le développement d’un état d’acidose et
d’éventuels effets sur le système nerveux central peuvent survenir. L’ionogramme (en particulier le
potassium) et le pH sanguin devront être surveillés. Des études ont montré que le timolol ne dialyse
pas rapidement.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments ophtalmologiques, Préparations antiglaucomateuses et
myotiques, Code ATC : S01ED51
Mécanisme d’action
AZARGA associe deux principes actifs : le brinzolamide et le maléate de timolol. Ces deux
composants réduisent la PIO élevée principalement en diminuant la sécrétion d’humeur aqueuse, ceci
par différents mécanismes d’action. L'effet combiné de ces deux principes actifs permet d’obtenir une
réduction supplémentaire de la pression intraoculaire par rapport à chaque composant pris isolément.
Le brinzolamide est un inhibiteur puissant de l’anhydrase carbonique II (AC-II), l’iso-enzyme
prédominant de l’œil. L’inhibition de l’anhydrase carbonique dans les procès ciliaires de l’œil diminue
la sécrétion d’humeur aqueuse, probablement en ralentissant la formation des ions bicarbonates, ce qui
conduit à une réduction du transport de sodium et d’eau.
Le timolol est un agent non sélectif bloquant les récepteurs adrénergiques, n'ayant ni effet
sympathomimétique intrinsèque, ni effet dépresseur myocardique direct, ni effet stabilisant de
membrane. Des études tonographiques et fluorophotométriques chez l'homme suggèrent que son
action prédominante est liée à la réduction de formation de l’humeur aqueuse et une légère
augmentation de l'écoulement.
Effets pharmacodynamiques
Effets cliniques
Dans une étude contrôlée sur 12 mois réalisée chez des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou
d’hypertonie oculaire qui présentaient une PIO initiale moyenne de 25 à 27 mmHg, et pour lesquels
l’investigateur considérait qu’un traitement combiné serait bénéfique, la baisse moyenne de PIO sous
AZARGA administré deux fois par jour était de 7 à 9 mmHg. La non infériorité d’AZARGA par
rapport au dorzolamide 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml pour la réduction de la PIO moyenne a été
démontrée à tous les temps pour toutes les visites.
Dans une étude contrôlée de 6 mois réalisée chez des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou
d’hypertonie oculaire, et présentant une PIO initiale moyenne de 25 à 27 mmHg, la baisse moyenne de
PIO sous AZARGA administré deux fois par jour était de 8 à 9 mmHg et pouvait atteindre 3 mmHg de
plus qu’avec le brinzolamide 10 mg/ml administré 2 fois par jour et 2 mmHg de plus qu’avec le
timolol 5 mg/ml administré deux fois par jour. La réduction de PIO moyenne était statistiquement
supérieure à celle obtenue avec le brinzolamide et le timolol à tous les temps et pour toutes les visites
de l’étude.
12
Dans trois études cliniques contrôlées, la gêne oculaire lors de l'instillation d’AZARGA était
significativement plus faible que lors de l’instillation de dorzolamide 20 mg/ml + timolol 5 mg/ml.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Suite à l’administration locale oculaire, le brinzolamide et le timolol sont absorbés à travers la cornée
et dans la circulation générale. Dans une étude pharmacocinétique, des volontaires sains ont reçu du
brinzolamide par voie orale (1 mg) deux fois par jour pendant 2 semaines avant de débuter
l’administration d’AZARGA pour diminuer le temps nécessaire pour atteindre l’état d’équilibre. Après
deux administrations quotidiennes d’AZARGA pendant 13 semaines, les concentrations de
brinzolamide dans les globules rouges (concentrations érythrocytaires) étaient d’environ
18,8 ± 3,29 µM, 18,1 ± 2,68 µM et 18,4 ± 3,01 µM aux semaines 4, 10 et 15 respectivement, indiquant
que les concentrations érythrocytaires de brinzolamide à l’état d’équilibre étaient maintenues.
A l’état d’équilibre, à la suite de l’administration d’AZARGA, les valeurs plasmatiques moyennes
C
max
et l’ASC
0
-
12h
du timolol étaient respectivement 27% et 28% inférieures
(C
max
: 0,824 ± 0,453 ng/ml; ASC
0
-
12h
: 4,71 ± 4,29 ng h/ml) à celles obtenues suite à l’administration
du timolol 5 mg/ml (C
max
: 1,13 ± 0,494 ng/ml; ASC
0-12h
: 6,58 ± 3,18 ng h/ml). La plus faible
exposition systémique au timolol suite à l’administration d’AZARGA n’est pas cliniquement
pertinente. Suite à l’administration d’AZARGA, la C
max
moyenne du timolol était atteinte à
0,79 ± 0,45 heures.
Distribution
La liaison du brinzolamide aux protéines plasmatiques est modérée (environ 60%). Le brinzolamide
est sequestré dans les globules rouges en raison de sa forte affinité pour l’AC-II et dans une moindre
mesure pour l’AC-I. Le métabolite actif N-déséthyl brinzolamide s’accumule aussi dans les globules
rouges où il se lie principalement à l’AC-I. L’affinité du brinzolamide et de son métabolite pour les
globules rouges et l'AC tissulaire conduit à de faibles concentrations plasmatiques.
Chez le lapin, les données de distribution dans les tissus oculaires ont montré que le timolol peut être
dosé dans l’humeur aqueuse jusqu’à 48 heures après administration d’AZARGA. A l’état d’équilibre,
le timolol est détecté dans le plasma humain jusqu’à 12 heures après administration d’AZARGA.
Biotransformation
Les voies métaboliques du brinzolamide impliquent une N-désalkylation, une O-désalkylation et une
oxydation de sa chaîne N-propyl. Le N-déséthyl brinzolamide est un des principaux métabolites du
brinzolamide formé chez l’homme, qui se lie aussi à l’AC-I en présence de brinzolamide et s'accumule
dans les globules rouges. Des études in vitro montrent que le métabolisme du brinzolamide implique
principalement le CYP3A4 ainsi qu’au moins quatre autres isoenzymes (CYP2A6, CYP2B6,
CYP2C8 et CYP2C9).
Le timolol est métabolisé selon 2 voies. La première conduit à une chaîne éthanolamine sur le cycle
thiadiazole et la seconde conduit à une chaîne éthanolique sur l'azote morpholine et une seconde
chaîne similaire avec un groupe carbonyle adjacent à l'azote. Le métabolisme du timolol est assuré
principalement par le CYP2D6.
Élimination
Le brinzolamide est principalement éliminé par excrétion rénale (environ 60%). Environ 20% de la
dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de métabolite. Le brinzolamide et le N-déséthyl
brinzolamide sont les principaux composants retrouvés dans les urines accompagnés des métabolites
N-desméthoxypropyl et O-desméthyl à l’état de traces (< 1%).
13
Le timolol et ses métabolites sont principalement excrétés par les reins. Environ 20% d'une dose de
timolol sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée et le reste est excrété dans l'urine sous forme
métabolisée. Après administration d’AZARGA, la demi-vie plasmatique du timolol est de 4,8 heures.
5.3 Données de sécurité préclinique
Brinzolamide
Les données non cliniques issues de toxicologie en administration unique, toxicologie en
administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse et des études sur l’irritation oculaire locale n’ont
pas révélé de risque particulier du brinzolamide pour l’homme.
Des études de toxicité chez le lapin recevant des doses de brinzolamide allant jusqu’à 6 mg/kg/jour
(214 fois la dose ophtalmique thérapeutique journalière recommandée de 28 µg/kg/jour) n’ont pas
révélé d’effet sur le développement fœtal malgré une toxicité maternelle significative. Des études
similaires chez le rat ont conduit à de légères réductions de l’ossification du crâne et des barres
sternales des fœtus des mères recevant du brinzolamide aux doses de 18 mg/kg/jour (642 fois la dose
thérapeutique journalière recommandée) ; ces réductions n’ont pas été observées à 6 mg/kg/jour. Ces
résultats sont apparus à des doses entraînant des acidoses métaboliques avec diminution du gain de
poids corporel des mères et diminution des poids fœtaux. Chez les petits de mères recevant du
brinzolamide par voie orale, des diminutions dose dépendantes des poids fœtaux ont été observées,
allant d’une légère diminution (environ 5-6%) à la dose de 2 mg/kg/jour à près de 14% à la dose de
18 mg/kg/jour. Pendant l'allaitement, la dose sans effet sur la portée était de 5 mg/kg/jour.
Timolol
Les données non cliniques issues de toxicologie en administration unique, toxicologie en
administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse et des études sur l’irritation oculaire locale n’ont
pas révélé de risque particulier du timolol pour l’homme. Des études de toxicité de reproduction avec
le timolol ont révélé un retard d’ossification du fœtus sans effet sur le développement post-natal chez
le rat (à 50 mg/kg/jour ou 3 500 fois la dose thérapeutique journalière de 14 µg/kg/jour) et des
augmentations de résorptions fœtales chez le lapin (à 90 mg/kg/jour ou 6 400 fois la dose
thérapeutique journalière).
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Chlorure de benzalkonium
Mannitol (E421)
Carbopol 974P
Tyloxapol
Edétate disodique
Chlorure de sodium
Acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium (ajustement du pH)
Eau purifiée
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
2 ans
4 semaines après la première ouverture.
14
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacons ronds de 5 ml en polyéthylène basse densité opaques avec embout de dispensation et bouchon
à vis en polypropylène blanc contenant 5 ml de suspension.
Etuis contenant 1 ou 3 flacons. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/482/001-002
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 25 novembre 2008
Date du dernier renouvellement : 26 août 2013
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
15
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION
DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
16
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Novartis Manufacturing NV
Rijksweg 14
2870 Puurs-Sint-Amands
Belgique
Novartis Farmacéutica, S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Espagne
Siegfried El Masnou, S.A.
Camil Fabra 58
El Masnou
08320 Barcelona
Espagne
Novartis Pharma GmbH
Sophie-Germain-Strasse 10
90443 Nuremberg
Allemagne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe
7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des
médicaments.
17
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de
l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
18
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
19
A. ÉTIQUETAGE
20
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ETUI POUR UN FLACON DE 5 ml + ETUI POUR 3 FLACONS DE 5 ml
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
AZARGA 10 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en suspension
brinzolamide/timolol
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
1 ml de suspension contient 10 mg de brinzolamide et 5 mg de timolol (sous forme de maléate de
timolol).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient : chlorure de benzalkonium, mannitol (E 421), carbopol 974P, tyloxapol, édétate disodique,
chlorure de sodium, acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium (ajustement du pH), eau purifiée.
Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Collyre en suspension
1 x 5 ml
3 x 5 ml
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Bien agiter avant usage.
Lire la notice avant utilisation.
Voie ophtalmique
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
Jetez 4 semaines après la première ouverture.
Ouvert le :
21
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/08/482/001 1 x 5 ml
EU/1/08/482/002 3 x 5 ml
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16 INFORMATIONS EN BRAILLE
azarga
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
22
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ETIQUETTE DU FLACON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
AZARGA 10 mg/ml + 5 mg/ml, collyre
brinzolamide/timolol
Voie ophtalmique
2. MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
Jetez 4 semaines après la première ouverture.
Ouvert le :
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
5 ml
6 AUTRE
23
B. NOTICE
24
Notice : Information de l’utilisateur
AZARGA 10 mg/ml + 5 mg/ml collyre en suspension
brinzolamide/timolol
Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?:
1. Qu’est-ce qu’AZARGA et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser AZARGA
3. Comment utiliser AZARGA
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver AZARGA
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu'est-ce qu’AZARGA et dans quels cas est-il utilisé
AZARGA contient deux principes actifs, brinzolamide et timolol, qui agissent ensemble pour réduire
la pression à l'intérieur de l'œil.
AZARGA est utilisé pour traiter une pression élevée à l’intérieur des yeux, appelée aussi glaucome ou
hypertension oculaire, chez les patients adultes de plus de 18 ans et pour qui une pression élevée dans
les yeux ne peut pas être contrôlée efficacement par un seul médicament.
2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser AZARGA
N’utilisez jamais AZARGA
• Si vous êtes allergique au brinzolamide, aux médicaments appelés sulfonamides (incluant par
exemple des médicaments utilisés pour traiter le diabète, les infections) et aussi aux diurétiques
(médicaments favorisant l’élimination de l’eau), au timolol, aux bêta-bloquants (médicaments
utilisés pour diminuer la tension artérielle ou pour traiter une maladie cardiaque) ou à l’un des
autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
• Si vous avez actuellement ou avez eu dans le passé des problèmes respiratoires tels que de
l'asthme, une bronchite obstructive durable grave (une maladie pulmonaire grave qui peut
entraîner une respiration sifflante, une gêne respiratoire et/ou une toux persistante) ou d'autres
problèmes respiratoires.
• Si vous avez un rhume des foins sévère.
• Si vous avez un rythme cardiaque lent, une insuffisance cardiaque ou des troubles du rythme
cardiaque (des battements de cœur irréguliers).
• Si vous avez trop d’acidité dans le sang (une maladie appelée acidose hyperchlorémique).
• Si vous avez de graves problèmes rénaux.
Avertissements et précautions
Utilisez uniquement AZARGA en gouttes dans l’œil (les yeux).
25
Si des signes de réactions graves ou d'hypersensibilité surviennent, il convient d’interrompre
l'utilisation de ce produit et en parler à votre médecin.
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser AZARGA si vous avez ou si vous avez
eu dans le passé :
• une maladie coronarienne (dont les symptômes peuvent inclure une douleur ou une oppression
thoracique, une difficulté à respirer ou une suffocation), une insuffisance cardiaque, une
pression artérielle basse.
• des troubles du rythme cardiaque, tels qu’un rythme cardiaque lent.
• des problèmes respiratoires, de l’asthme ou une bronchite chronique obstructive.
• des problèmes de circulation sanguine (tels qu’une maladie de Raynaud ou un syndrome de
Raynaud).
• du diabète parce que le timolol peut masquer les signes et symptômes d’un faible taux de sucre
dans le sang.
• un excès d’hormones thyroidiennes parce que le timolol peut masquer les signes et symptômes
d’une maladie de la thyroïde.
• une faiblesse musculaire (myasthénie grave)
• prévenez votre médecin que vous utilisez AZARGA avant une intervention chirurgicale car le
timolol peut modifier les effets de certains médicaments utilisés pendant l’anesthésie
• si vous avez des antécédents d’atopie (une tendance à développer une réaction allergique) et des
réactions allergiques sévères, vous pouvez être plus susceptible de développer une réaction
allergique en utilisant AZARGA, quelle qu'en soit la cause, et le traitement par adrénaline peut
ne pas s'avérer efficace pour traiter une réaction allergique. Lorsque l’on vous donne un autre
traitement, informez votre médecin ou votre infirmière que vous prenez AZARGA.
• si vous avez des problèmes hépatiques.
• si vous avez les yeux secs ou des problèmes de cornée.
• si vous avez des problèmes avec vos reins.
• si vous avez déjà développé une éruption cutanée sévère ou une desquamation de la peau, des
cloques et/ou des lésions buccales suite à l’utilisation d’AZARGA ou d’autres médicaments
apparentés.
Faites attention lors de l’utilisation d’AZARGA :
Des réactions cutanées graves, y compris le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique
toxique, ont été rapportées en association avec le traitement par le brinzolamide. Arrêtez la prise
d’AZARGA et consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l'un des symptômes liés à ces
réactions cutanées graves décrites dans la rubrique 4.
Enfants et adolescents
AZARGA n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
Autres médicaments et AZARGA
Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser
tout autre médicament.
AZARGA peut affecter ou être affecté par d'autres médicaments que vous prenez, y compris d'autres
collyres pour traiter le glaucome. Informez votre médecin si vous prenez ou que vous avez l’intention
de prendre des médicaments pour diminuer la tension artérielle tels que les parasympathomimétiques
et la guanétidine, ou d’autres médicaments pour le cœur tels que la quinidine (utilisée pour traiter
certains problèmes cardiaques et certains types de malaria), l’amiodarone ou d’autres médicaments
pour traiter les troubles du rythme du cœur et les glucosides pour traiter une insuffisance cardiaque.
Informez aussi votre médecin si vous prenez ou que vous avez l’intention de prendre des médicaments
pour traiter le diabète, ou pour traiter les ulcères gastriques, ou un antifongique, ou un antiviral, ou un
antibiotique ou encore des antidépresseurs tels que fluoxetine et paroxetine.
Si vous prenez un autre inhibiteur de l’anhydrase carbonique (acétazolamide ou dorzolamide), parlez-
en à votre médecin.
26
Une augmentation de la taille de la pupille en prenant Azarga et de l’adrénaline (épinéphrine)
ensemble a été rapportée occasionnellement.
Grossesse et allaitement
N’utilisez pas AZARGA si vous êtes enceinte ou si vous pouvez le devenir, à moins que votre
médecin considère que cela est nécessaire. Parlez-en à votre médecin avant d’utiliser AZARGA.
N’utilisez pas AZARGA si vous allaitez. Le timolol peut passer dans votre lait.
Demandez conseil à votre médecin avant de prendre tout médicament, pendant que vous allaitez.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Ne conduisez pas de véhicules et n’utilisez pas de machines avant que votre vision ne soit redevenue
claire. Vous pouvez trouver que votre vision est trouble pendant un certain temps juste après avoir
utilisé AZARGA.
Un des principes actifs peut diminuer la capacité de réaliser des tâches nécessitant vigilance et/ou
coordination motrice. Si vous êtes concerné, prenez garde à la conduite de véhicules ou à l’utilisation
de machines.
AZARGA contient du chlorure de benzalkonium
Ce médicament contient 3,34 µg de chlorure de benzalkonium par goutte (= 1 dose) équivalent à
0,01% ou 0,1 mg/ml.
AZARGA contient un conservateur (chlorure de benzalkonium) qui peut être absorbé par les lentilles
de contact souples et changer leur couleur. Retirer les lentilles de contact avant application et attendre
au moins 15 minutes avant de les remettre. Le chlorure de benzalkonium peut également provoquer
une irritation des yeux, surtout si vous souffrez du syndrôme de l’œil sec ou de troubles de la cornée
(couche transparente à l’avant de l’œil). En cas de sensation anormale, de picotements ou de douleur
dans les yeux après avoir utilisé ce médicament, contactez votre médecin.
3. Comment utiliser AZARGA
Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Si vous changez de collyre pour votre glaucome et débuter AZARGA, vous devrez arrêter l’utilisation
de l’autre médicament et commencer à utiliser AZARGA le lendemain. Vérifiez auprès de votre
médecin ou de votre pharmacien en cas de doute.
Pour éviter de contaminer le compte-gouttes et la suspension, prendre bien soin de ne pas toucher les
paupières, les zones avoisinantes ni aucune autre surface avec l'extrémité du compte-gouttes. Garder le
flacon hermétiquement fermé lorsque le produit n'est pas utilisé.
La mesure suivante est utile pour limiter la quantité de médicament qui passera dans le sang après
application du collyre :
- Gardez la paupière fermée, tout en appuyant doucement sur le coin de l’œil proche du nez
pendant au moins 2 minutes.
La dose recommandée est :
Une goutte dans l’œil ou les yeux atteint(s), deux fois par jour.
Utilisez AZARGA dans les deux yeux uniquement si votre médecin vous a dit de le faire. Prenez-le
aussi longtemps que votre médecin vous l’a dit.
27
Comment l’utiliser
1 2 3
• Prenez le flacon d’AZARGA et un miroir.
• Lavez-vous les mains.
• Agitez bien avant usage.
• Enlevez le bouchon du flacon. Après ouverture du bouchon, si le dispositif de sécurité du col du
flacon est trop lâche, retirez-le avant d’utiliser ce produit.
• Tenez le flacon tête en bas, entre le pouce et vos autres doigts.
• Penchez la tête en arrière. Avec un doigt propre, tirez doucement votre paupière vers le bas pour
créer un sillon entre la paupière et votre œil. La goutte sera déposée à cet endroit (figure 1).
• Rapprochez l’embout du flacon de l’œil. Si besoin, utilisez le miroir.
• Ne touchez pas votre œil, vos paupières, les surfaces voisines ou d’autres surfaces avec le
compte-gouttes. Cela peut infecter le collyre.
• Appuyez légèrement sur la base du flacon pour libérer une goutte d’AZARGA à la fois.
• Ne comprimez pas le flacon : il est conçu pour qu’une légère pression sur la base suffise
(figure 2).
• Après avoir utilisé AZARGA, appuyez avec un doigt sur le coin de votre œil près du nez
pendant 2 minutes (figure 3). Ceci permet d’empêcher la pénétration d’AZARGA dans le reste
du corps.
• Si vous devez traiter les deux yeux, recommencez ces étapes pour l’autre œil.
• Refermez bien le flacon immédiatement après usage.
• Finissez entièrement un flacon avant d’ouvrir le flacon suivant.
Si une goutte tombe à côté de votre œil, recommencez.
Si vous utilisez un autre collyre ou une autre pommade ophtalmique, attendez au moins 5 minutes
entre chaque médicament. Les pommades ophtalmiques doivent être administrées en dernier.
Si vous avez utilisé plus d’AZARGA que vous n’auriez dû, rincez-le avec de l’eau tiède. Ne mettez
pas d’autre goutte jusqu’à ce que le moment soit venu de mettre la goutte suivante.
Vous pouvez présenter une diminution du rythme cardiaque, une diminution de la tension artérielle,
une insuffisance cardiaque, des difficultés à respirer et votre système nerveux peut être atteint.
Si vous oubliez d’utiliser AZARGA, continuez avec la goutte suivante comme prévu. Ne mettez pas
une double dose pour compenser la dose manquante. Ne mettez pas plus d’une goutte dans l’œil (les
yeux) atteint(s), deux fois par jour.
Si vous arrêtez d’utiliser AZARGA sans en parler à votre médecin, la pression de votre œil ne sera
pas contrôlée ce qui pourrait provoquer une perte de la vue.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
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Arrêtez la prise d’AZARGA et adressez-vous immédiatement à votre médecin si vous observez l’un
des symptômes suivants :
• rougeur sévère et démangeaison de l'œil, plaques rougeâtres non surélevées, en forme de cible
ou circulaires sur le tronc, souvent avec des cloques centrales, une desquamation de la peau,
aphtes de la bouche, de la gorge, du nez, des organes génitaux et des yeux. Ces éruptions
cutanées graves peuvent être précédées de fièvre et de symptômes pseudo-grippaux (syndrome
de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique).
Vous pouvez continuer à prendre le collyre, à moins que les effets ne soient graves. Si vous vous
inquiétez, contactez votre médecin ou votre pharmacien. N’arrêtez pas votre traitement AZARGA sans
en parler d’abord à votre médecin.
Fréquents (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
• Effets oculaires : inflammation de la surface de l’œil, vision floue, signes et symptômes
d’irritation oculaire (par exemple : sensation de brûlure, picotements, démangeaisons,
larmoiement, rougeur), douleur oculaire
• Effets indésirables généraux : diminution de la fréquence cardiaque, goût perturbé
Peu fréquents (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
• Effets oculaires : érosion cornéenne (dommage de la partie avant du globe oculaire),
inflammation de la surface de l’œil avec lésion oculaire, inflammation à l’intérieur de l’œil,
coloration de la cornée, sensations anormales dans les yeux, écoulement oculaire, œil sec, yeux
fatigués, démangeaison de l’œil, rougeur de l’œil, rougeur des paupières.
• Effets indésirables généraux : diminution du taux de globules blancs, diminution de la
pression artérielle, toux, sang dans les urines, faiblesse corporelle.
Rares (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000)
• Effets oculaires : affection cornéenne, sensibilité à la lumière, augmentation de la production
de larmes, croûtes sur les paupières
• Effets indésirables généraux : troubles du sommeil (insomnie), mal de gorge, nez qui coule
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• Effets oculaires : allergie oculaire, troubles de la vision, altération du nerf optique,
augmentation de la pression intraoculaire, dépôts sur la surface oculaire, perception visuelle
diminuée, inflammation ou infection de la conjonctive (blanc de l’œil), vision anormale, double
ou diminuée, augmentation de la pigmentation de l’œil, excroissance sur la surface de l’œil,
gonflement de l’œil, sensibilité à la lumière, diminution de la pousse ou du nombre de cils,
paupière supérieure tombante (forçant l’œil à rester à moitié fermé), inflammation de la
paupière et des glandes de la paupière, inflammation de la cornée et décollement de la partie en-
dessous de la rétine qui contient les vaisseaux sanguins à la suite d’une chirurgie filtrante, ce qui
peut causer des troubles de la vision, diminution de la sensibilité cornéenne.
• Effets indésirables généraux : plaques rougeâtres non surélevées, en forme de cible ou
circulaires sur le tronc, souvent avec des cloques centrales, une desquamation de la peau, aphtes
de la bouche, de la gorge, du nez, des organes génitaux et des yeux et pouvant être précédées de
fièvres et de symptômes pseudo-grippaux. Ces éruptions cutanées graves peuvent engager le
pronostic vital (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique).
• Cœur et système circulatoire : modification du rythme ou de la vitesse des battements
cardiaques, ralentissement du rythme cardiaque, palpitations, autre type de trouble du rythme du
cœur, augmentation anormale de la fréquence cardiaque, douleur dans la poitrine, fonction
cardiaque réduite, crise cardiaque, augmentation de la pression artérielle, diminution de
l’irrigation sanguine du cerveau, accident cérébrovasculaire, œdème (accumulation de liquide),
insuffisance cardique congestive (maladie cardiaque avec essouflement et gonflement des pieds
et des jambes en raison d’une accumulation de liquide), gonflement des extrémités, tension
artérielle basse, décoloration des doigts, des orteils, et parfois d’autres parties du corps
(syndrome de Raynaud), mains et pieds froids.
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• Système respiratoire : rétrécissement des voies aériennes pulmonaires (principalement chez les
patients présentant une maladie pré-existante), essoufflement ou difficulté à respirer, symptômes
de rhume, encombrement des bronches, sinusite, éternuements, nez bouché, sécheresse nasale,
saignements de nez, asthme, irritation de la gorge.
• Système nerveux et troubles généraux : hallucinations, dépression, cauchemars, perte de
mémoire, maux de tête, nervosité, irritabilité, fatigue, tremblements, sensation de mal-être,
évanouissement, vertiges, somnolence, faiblesse générale ou sévère, sensations inhabituelles de
picotements et fourmillements
• Système digestif : nausées, vomissements, diarrhée, gaz intestinaux ou inconfort abdominal,
inflammation de la gorge, sécheresse ou sensibilité anormale de la bouche, indigestion, maux
d’estomac.
• Système sanguin : bilan hépatique anormal, augmentation du taux de chlorure dans le sang, ou
diminution du nombre de globules rouges lors d’un bilan sanguin.
• Réactions allergiques : augmentation des symptômes allergiques, réactions allergiques
généralisées incluant des gonflements de la peau qui peuvent survenir sur le visage et les
membres, pouvant obstruer les voies aériennes et provoquer des difficultés pour respirer ou
avaler, de l’urticaire, une éruption localisée ou généralisée, des démangeaisons, une réaction
allergique soudaine pouvant menacer le pronostic vital.
• Oreilles : bourdonnements d’oreilles, sensation de tournis ou vertiges.
• Peau : éruption cutanée, rougeur de la peau ou inflammation, sensation cutanée anormale ou
diminuée, chute de cheveux, éruption d’apparence blanc-argenté (éruption psoriasiforme) ou
agravation d’un psoriasis.
• Muscles : douleur généralisée, dans le dos, les articulations ou les muscles non provoquée par
l’exercice, spasmes musculaires, douleurs aux extrémités, faiblesse/fatigue musculaire,
augmentation des signes et symptômes de myasthénie gravis (trouble musculaire)
• Reins : douleurs rénales telles que douleur dans le bas du dos, envie fréquente d’uriner
• Reproduction : troubles sexuels, diminution de la libido, problèmes sexuels masculins
• Métabolisme : faible taux de sucre dans le sang
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice.
Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver AZARGA
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et sur l’emballage
après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Jetez le flacon 4 semaines après l’avoir ouvert pour la première fois, pour prévenir les infections, et
utilisez un nouveau flacon. Inscrivez la date à laquelle vous l’avez ouvert dans l’espace prévu à cet
effet sur l’étiquette du flacon et sur la boîte.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
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6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient AZARGA
• Les substances actives sont le brinzolamide et le timolol. Un ml de suspension contient 10 mg
de brinzolamide et 5 mg de timolol (sous forme de maléate).
• Les autres composants sont : chlorure de benzalkonium (voir rubrique 2 « AZARGA contient
du chlorure de benzalkonium »), carbopol 974P, édétate disodique, mannitol (E421), eau
purifiée, chlorure de sodium, tyloxapol, acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium.
Des petites quantités d’acide chlorhydrique et/ou d’hydroxyde de sodium sont ajoutées pour
conserver des niveaux d’acidité (niveaux de pH) normaux.
Comment se présente AZARGA et contenu de l’emballage extérieur
AZARGA est un liquide (suspension uniforme blanche à blanchâtre) fourni dans une boîte contenant
un flacon en plastique de 5 ml avec un bouchon à vis ou dans une boîte contenant trois flacons de
5 ml. Les différentes tailles peuvent ne pas être toutes sur le marché.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Irlande
Fabricant
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nuremberg
Allemagne
Novartis Manufacturing NV
Rijksweg 14
2870 Puurs-Sint-Amands
Belgique
Novartis Farmacéutica, S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764
08013 Barcelona
Espagne
Siegfried El Masnou, S.A.
Camil Fabra 58
El Masnou
08320 Barcelona
Espagne
Novartis Pharma GmbH
Sophie-Germain-Strasse 10
90443 Nuremberg
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16 50
31
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел.: +359 2 489 98 28
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 00
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 2872
Deutschland
Cranach Pharma GmbH
Tel: +49 40 3803837-10
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 111
Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30 810
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 4888
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274 220
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 01
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 50
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 2 5542 5439
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200
Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887 070
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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
