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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
EDURANT 25 mg, comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient du chlorhydrate de rilpivirine équivalent à 25 mg de rilpivirine.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé pelliculé contient 56 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé
Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, rond, biconvexe, d’un diamètre de 6,4 mm, portant les
inscriptions “TMC” sur une face et “25” sur l’autre.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
EDURANT, en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, est indiqué dans le traitement
de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez des patients adultes
et pédiatriques pesant au moins 25 kg, sans mutations connues de résistance aux traitements de la
classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) et ayant une charge virale
≤ 100 000 copies/ml d’ARN du VIH-1 (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Un test de résistance génotypique doit guider l’utilisation d’EDURANT (voir rubriques 4.4 et 5.1).
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le
VIH.
Posologie
La posologie recommandée d’EDURANT chez les patients adultes et pédiatriques pesant au moins
25 kg est d’un comprimé à 25 mg pris une fois par jour. EDURANT doit être pris avec un repas
(voir rubrique 5.2).
Comprimés dispersibles
EDURANT est également disponible en comprimés dispersibles de 2,5 mg pour les patients
pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 14 kg et moins de 25 kg. La posologie
recommandée d’EDURANT chez ces patients pédiatriques est basée sur le poids corporel. Une
différence de biodisponibilité ayant été observée entre 1 comprimé pelliculé de 25 mg et
10 comprimés dispersibles de 2,5 mg, ces comprimés ne sont pas interchangeables.
Adaptation de dose
Chez les patients qui reçoivent de façon concomitante de la rifabutine, la dose d’EDURANT doit être
augmentée à 50 mg (deux comprimés de 25 mg chacun) une fois par jour. A la fin de la co-
administration avec la rifabutine, la dose d’EDURANT doit être diminuée à 25 mg une fois par jour
(voir rubrique 4.5).
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Oubli d’une dose
Si un patient oublie une dose d’EDURANT dans les 12 heures suivant l’horaire de la prise habituelle,
il doit prendre dès que possible le médicament avec un repas et poursuivre le schéma posologique
normal. Si un patient oublie une dose d’EDURANT plus de 12 heures après l’horaire de la prise
habituelle, il ne doit pas prendre la dose oubliée, mais poursuivre le traitement selon le schéma
posologique habituel.
Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise du médicament, un autre comprimé
d’EDURANT doit être pris avec un repas. Si un patient vomit plus de 4 heures suivant la prise du
médicament, il n’a pas besoin de prendre une autre dose d’EDURANT avant la prochaine dose
normalement prévue.
Populations particulières
Personnes âgées
L’information disponible sur l’utilisation d’EDURANT chez les patients âgés de plus de 65 ans est
limitée. Aucune adaptation posologique d’EDURANT n’est nécessaire chez les patients âgés (voir
rubrique 5.2). EDURANT doit être utilisé avec précaution dans cette population.
Insuffisance rénale
EDURANT a été principalement étudié chez les patients ayant une fonction rénale normale. Aucune
adaptation posologique de la rilpivirine n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale
légère ou modérée. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou d’une maladie rénale
terminale, la rilpivirine doit être utilisée avec précaution. Chez les patients atteints d’insuffisance
rénale sévère ou d’une maladie rénale terminale, l’association de la rilpivirine avec un inhibiteur
puissant du CYP3A (par exemple, inhibiteur de la protéase du VIH boosté par le ritonavir) ne doit être
utilisée que si le bénéfice attendu est supérieur au risque (voir rubrique 5.2).
Le traitement par la rilpivirine a entraîné une augmentation faible et précoce des taux sériques moyens
de créatinine, qui sont restés stables au cours du temps. Cette augmentation n’est pas considérée
comme cliniquement significative (voir rubrique 4.8).
Insuffisance hépatique
Les informations concernant l’utilisation d’EDURANT chez les patients atteints d’insuffisance
hépatique légère ou modérée (Child-Pugh classe A ou B) sont limitées. Aucune adaptation
posologique d’EDURANT n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou
modérée. EDURANT doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance
hépatique modérée. EDURANT n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique
sévère (Child-Pugh classe C). Par conséquent, EDURANT n’est pas recommandé chez les patients
atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’EDURANT chez les enfants âgés de moins de 2 ans ou pesant moins de
14 kg n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Grossesse
Des expositions plus faibles à la rilpivirine ont été observées au cours de la grossesse, par conséquent
la charge virale doit être étroitement surveillée. Une autre alternative serait d’envisager un changement
de traitement antirétroviral (voir rubriques 4.4, 4.6, 5.1 et 5.2).
Mode d’administration
EDURANT doit être pris par voie orale, une fois par jour avec un repas (voir rubrique 5.2). Il est
recommandé d’avaler en entier le comprimé pelliculé avec de l’eau et de ne pas le mâcher ni l’écraser.
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4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
EDURANT ne doit pas être co-administré avec les médicaments suivants, car une diminution
significative des concentrations plasmatiques de la rilpivirine peut survenir (par induction des enzymes
du CYP3A ou augmentation du pH gastrique), pouvant entraîner une perte de l’effet thérapeutique
d’EDURANT (voir rubrique 4.5) :
- les anticonvulsivants carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne
- les antimycobactériens rifampicine, rifapentine
- les inhibiteurs de la pompe à protons tels que : oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole
pantoprazole, rabéprazole
- le glucocorticoïde systémique dexaméthasone, sauf en cas de traitement à dose unique
- le millepertuis (Hypericum perforatum).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Echec virologique et développement d’une résistance
EDURANT n’a pas été évalué chez les patients présentant des antécédents d’échec virologique à un
autre traitement antirétroviral. La liste des mutations associées à une résistance à la rilpivirine
présentée en rubrique 5.1 doit guider l’utilisation d’EDURANT uniquement dans la population naïve
de traitement.
Dans l’analyse compilée de l’efficacité des études de phase 3 TMC278-C209 (ECHO) et TMC278-
C215 (THRIVE) chez des adultes sur une durée de 96 semaines, les patients traités par la rilpivirine
ayant une charge virale à l’inclusion > 100 000 copies/ml d’ARN du VIH-1 présentaient un risque
d’échec virologique plus élevé (18,2% avec la rilpivirine versus 7,9% avec l’éfavirenz) que les
patients ayant une charge virale à l’inclusion ≤ 100 000 copies/ml d’ARN du VIH-1 (5,7% avec la
rilpivirine versus 3,6% avec l’éfavirenz). Le risque d’échec virologique observé chez les patients du
bras rilpivirine a été plus élevé durant les 48 premières semaines de ces essais (voir rubrique 5.1). Les
patients ayant une charge virale à l’inclusion > 100 000 copies/ml d’ARN du VIH-1 avec antécédent
d’échec virologique ont présenté un taux plus élevé d’apparition de résistance aux traitements de la
classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). Les patients ayant
présenté un échec virologique à la rilpivirine ont été plus nombreux à développer une résistance
associée à lamivudine/emtricitabine que ceux ayant présenté un échec virologique à l’éfavirenz (voir
rubrique 5.1).
Les résultats obtenus chez les patients adolescents et pédiatriques dans l’essai TMC278-C213 étaient
en général concordants avec ces données. Aucun échec virologique n’a été observé dans l’étude
TMC278HTX2002 (voir rubrique 5.1 pour plus d’informations).
Seuls les patients jugés susceptibles d’avoir une bonne observance au traitement antirétroviral doivent
être traités par la rilpivirine, étant donné qu’une observance suboptimale peut entraîner le
développement de résistance et la perte d’options thérapeutiques futures.
Comme avec les autres médicaments antirétroviraux, un test de résistance doit guider l’utilisation de la
rilpivirine (voir rubrique 5.1).
Cardiovasculaire
A des doses supra-thérapeutiques (75 et 300 mg une fois par jour), la rilpivirine a été associée à un
allongement de l’intervalle QTc de l’électrocardiogramme (ECG) (voir rubriques 4.5, 4.8 et 5.2).
EDURANT à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n’est pas associé à un effet
cliniquement significatif sur l’intervalle QTc. EDURANT doit être utilisé avec précaution lorsqu’il est
co-administré avec des médicaments présentant un risque connu de torsades de pointes.
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Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations
cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées
classiquement dans les premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par une
association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis
jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également
été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est
plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement
(voir rubrique 4.8).
Grossesse
EDURANT ne doit être utilisé au cours de la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque
potentiel. Des expositions plus faibles à la rilpivirine ont été observées lors de l’administration de
rilpivirine 25 mg une fois par jour au cours de la grossesse. Dans les études de phase 3, une exposition
plus faible à la rilpivirine, équivalente à celle observée au cours de la grossesse, a été associée à une
augmentation du risque d’échec virologique, par conséquent la charge virale doit être étroitement
surveillée (voir rubriques 4.6, 5.1 et 5.2). Une autre alternative serait d’envisager un changement de
traitement antirétroviral.
Information importante concernant certains composants d’EDURANT
EDURANT contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total
en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares)
ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Médicaments qui modifient l’exposition à la rilpivirine
La rilpivirine est principalement métabolisée par le cytochrome P450 (CYP3A). Par conséquent, les
médicaments qui induisent ou inhibent le CYP3A peuvent affecter la clairance de la rilpivirine (voir
rubrique 5.2). Il a été observé que la co-administration de la rilpivirine et de médicaments inducteurs
du CYP3A entraînait une diminution des concentrations plasmatiques de la rilpivirine, et pouvait
réduire l’effet thérapeutique de la rilpivirine.
Il a été observé que la co-administration de la rilpivirine et de médicaments qui inhibent le CYP3A
entraînait une augmentation des concentrations plasmatiques de la rilpivirine.
La co-administration de la rilpivirine et de médicaments qui augmentent le pH gastrique peut entraîner
une diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine qui peut potentiellement réduire l’effet
thérapeutique d’EDURANT.
Médicaments sur lesquels l’utilisation de la rilpivirine a un effet
La rilpivirine, administrée à la posologie recommandée, ne devrait pas avoir d’effet cliniquement
significatif sur l’exposition aux médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome (CYP).
La rilpivirine inhibe la glycoprotéine P in vitro (CI
50
de 9,2 µM). Dans une étude clinique, la
rilpivirine n’a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de la digoxine. Cependant, il ne
peut être exclu que la rilpivirine puisse augmenter l’exposition à d’autres médicaments transportés par
la glycoprotéine P qui sont plus sensibles à l’inhibition par la P-gp dans l’intestin, tels que le
dabigatran étexilate.
6
La rilpivirine inhibe in vitro le transporteur MATE-2K avec une CI
50
< 2.7 nM. Les conséquences
cliniques de cette observation ne sont actuellement pas connues.
Les interactions étudiées et théoriques avec des médicaments antirétroviraux et non antirétroviraux
sont décrites dans le Tableau 1.
Tableau des interactions
Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Les interactions entre la rilpivirine et des médicaments co-administrés sont présentées dans le
Tableau 1 (une augmentation est indiquée par le symbole « ↑ », une diminution par « ↓ », une absence
de changement par « ↔ », « NA » signifie non applicable, et « IC » intervalle de confiance).
Tableau 1 : INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC D’AUTRES
MÉDICAMENTS
Médicaments par classes
thérapeutiques
Interaction
Variation de la moyenne
géométrique (%)
Recommandations concernant la
co-administration
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux
INTI/IN(t)TI du VIH
Didanosine*
#
400 mg une fois par jour
didanosine ASC ↑ 12%
didanosine C
min
NA
didanosine C
max
↔
rilpivirine ASC ↔
rilpivirine C
min
↔
rilpivirine C
max
↔
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire. La didanosine doit être
administrée au moins deux heures
avant ou au moins quatre heures après
la rilpivirine.
Ténofovir disoproxil*
#
245 mg une fois par jour
ténofovir ASC ↑ 23%
ténofovir C
min
↑ 24%
ténofovir C
max
↑ 19%
rilpivirine ASC ↔
rilpivirine C
min
↔
rilpivirine C
max
↔
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire.
Autres INTI
(abacavir, emtricitabine,
lamivudine, stavudine et
zidovudine)
Non étudié. Aucune interaction
médicamenteuse cliniquement
significative n’est attendue.
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire.
INNTI du VIH
INNTI
(délavirdine, éfavirenz,
étravirine, névirapine)
Non étudié. Il n’est pas recommandé de
co-administrer la rilpivirine avec
d’autres INNTI.
IP du
VIH
–
co
-
administrés avec une faible dose de ritonavir
Darunavir/ritonavir*
#
800/100 mg une fois par
jour
darunavir ASC ↔
darunavir C
min
↓ 11%
darunavir C
max
↔
rilpivirine ASC ↑ 130%
rilpivirine C
min
↑ 178%
rilpivirine C
max
↑ 79%
(inhibition des
enzymes du CYP3A)
L’utilisation concomitante de la
rilpivirine avec des IP boostés par le
ritonavir entraîne une augmentation
des concentrations plasmatiques de la
rilpivirine, mais aucun ajustement
posologique n’est nécessaire.
Lopinavir/ritonavir
(capsule molle) *
#
400/100 mg deux fois
par jour
lopinavir ASC ↔
lopinavir C
min
↓ 11%
lopinavir C
max
↔
rilpivirine ASC ↑ 52%
rilpivirine C
min
↑ 74%
rilpivirine C
max
↑ 29%
(inhibition des enzymes du CYP3A)
7
Autres IP boostés
(atazanavir/ritonavir,
fosamprénavir/ritonavir,
saquinavir/ritonavir,
tipranavir/ritonavir)
Non étudié.
IP du VIH
–
sans co
-
administration d’une faible dose de ritonavir
IP non boostés
(atazanavir,
fosamprénavir, indinavir,
nelfinavir)
Non étudié. Une augmentation de
l’exposition à la rilpivirine est
attendue.
(inhibition des enzymes du CYP3A)
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire.
Antagonistes du CCR5
Maraviroc Non étudié. Aucune interaction
médicamenteuse cliniquement
significative n’est attendue.
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire.
Inhibiteurs de l’intégrase du VIH
Raltégravir* raltégravir ASC ↑ 9%
raltégravir C
min
↑ 27%
raltégravir C
max
↑ 10%
rilpivirine ASC ↔
rilpivirine C
min
↔
rilpivirine C
max
↔
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire.
Autres antiviraux
Ribavirine Non étudié. Aucune interaction
médicamenteuse cliniquement
significative n’est attendue.
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire.
Siméprévir* siméprévir ASC ↔
siméprévir C
min
↔
siméprévir C
max
↑ 10%
rilpivirine ASC ↔
rilpivirine C
min
↑ 25%
rilpivirine C
max
↔
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire.
AUTRES MÉDICAMENTS
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine
Oxcarbazépine
Phénobarbital
Phénytoïne
Non étudié. Des diminutions
significatives des concentrations
plasmatiques de la rilpivirine sont
attendues.
(induction des enzymes du CYP3A)
La rilpivirine ne doit pas être utilisée
en association avec ces
anticonvulsivants, car la
co-administration peut entraîner une
perte de l’effet thérapeutique de la
rilpivirine (voir rubrique
4.3).
ANTIFONGIQUES AZOLÉS
Kétoconazole*
#
400 mg une fois par jour
kétoconazole ASC ↓ 24%
kétoconazole C
min
↓ 66%
kétoconazole C
max
↔
(induction du CYP3A due à la
posologie élevée de la rilpivirine dans
l’étude)
rilpivirine ASC ↑ 49%
rilpivirine C
min
↑ 76%
rilpivirine C
max
↑ 30%
(inhibition des enzymes du CYP3A)
A la posologie recommandée de 25 mg
une fois par jour, aucun ajustement
posologique n’est nécessaire lorsque la
rilpivirine est co-administrée avec le
kétoconazole.
Fluconazole
Itraconazole
Posaconazole
Voriconazole
Non étudié. L’utilisation
concomitante d’EDURANT avec des
antifongiques azolés peut entraîner
une augmentation des concentrations
plasmatiques de la rilpivirine.
(inhibition des enzymes du CY
P3A)
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire.
8
ANTIMYCOBACTÉRIENS
Rifabutine*
300 mg une fois par jour
†
300 mg une fois par jour
(+ 25 mg de rilpivirine
une fois par jour)
300 mg une fois par jour
(+ 50 mg de rilpivirine
une fois par jour)
rifabutine ASC ↔
rifabutine C
min
↔
rifabutine C
max
↔
25-O-désacétyl-rifabutine ASC ↔
25-O-désacétyl-rifabutine C
min
↔
25-O-désacétyl-rifabutine C
max
↔
rilpivirine ASC ↓ 42%
rilpivirine C
min
↓ 48%
rilpivirine C
max
↓ 31%
rilpivirine ASC ↑ 16%*
rilpivirine C
min
↔*
rilpivirine C
max
↑ 43%*
* comparativement à 25 mg de rilpivirine
une fois par jour seule
(induction des enzymes du CYP3A)
Pendant toute la durée de la
co-administration de la rilpivirine avec
la rifabutine, la dose de rilpivirine doit
être augmentée de 25 mg une fois par
jour à 50 mg une fois par jour. A la fin
de la co-administration avec la
rifabutine, la dose de rilpivirine doit
être diminuée à 25 mg une fois par
jour.
Rifampicine*
#
600 mg une fois par jour
rifampicine ASC ↔
rifampicine C
min
NA
rifampicine C
max
↔
25-désacétyl-rifampicine ASC ↓ 9%
25-désacétyl-rifampicine C
min
NA
25-désacétyl-rifampicine C
max
↔
rilpivirine ASC ↓ 80%
rilpivirine C
min
↓ 89%
rilpivirine C
max
↓ 69%
(induction des enzymes du CYP3A)
La rilpivirine ne doit pas être utilisée
en association avec la rifampicine, car
la co-administration est susceptible
d’entraîner une perte de l’effet
thérapeutique de la rilpivirine (voir
rubrique 4.3).
Rifapentine Non étudié. Des diminutions
significatives des concentrations
plasmatiques de la rilpivirine sont
attendues.
(induction des enzymes du CYP3A)
La rilpivirine ne doit pas être utilisée
en association avec la rifapentine car la
co-administration est susceptible
d’entraîner une perte de l’effet
thérapeutique de la rilpivirine (voir
rubrique
4.3).
ANTIBIOTIQUES MACROLIDES
Clarithromycine
Érythromycine
Non étudié. Une augmentation de
l’exposition à la rilpivirine est
attendue.
(inhibition des enzymes du CYP3A)
Lorsque cela est possible, d’autres
alternatives, par exemple
l’azithromycine, doivent être
envisagées.
GLUCOCORTICOÏDES
Dexaméthasone (par voie
systémique, sauf lors
d’une utilisation en dose
unique)
Non étudié. Des diminutions dose-
dépendantes des concentrations
plasmatiques de la rilpivirine sont
attendues.
(induction des enzymes du CYP3A)
La rilpivirine ne doit pas être utilisée
en association avec la dexaméthasone
par voie systémique (sauf en cas de
prise unique) car la co-administration
peut entraîner une perte de l’effet
thérapeutique de la rilpivirine (voir
rubrique 4.3). D’autres alternatives
doivent être envisagées, en particulier
en cas d’utilisation à long terme.
INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS
Oméprazole*
#
20 mg une fois par jour
oméprazole ASC ↓ 14%
oméprazole C
min
NA
oméprazole C
max
↓ 14%
rilpivirine ASC ↓ 40%
rilpivirine C
min
↓ 33%
rilpivirine C
max
↓ 40%
(absorption diminuée en raison de
l’augmentation du pH gastrique)
La rilpivirine ne doit pas être utilisée
en association avec les inhibiteurs de
la pompe à protons, car la
co-administration est susceptible
d’entraîner une perte de l’effet
thérapeutique de la rilpivirine (voir
rubrique 4.3).
9
Lansoprazole
Rabéprazole
Pantoprazole
Ésoméprazole
Non étudié. Des diminutions
significatives des concentrations
plasmatiques de la rilpivirine sont
attendues.
(absorption diminuée en raison de
l’augmentation du pH gastrique)
ANTAGONISTES DES RECEPTEURS H
2
Famotidine*
#
40 mg en dose unique
administrée 12 heures
avant la rilpivirine
rilpivirine ASC ↓ 9%
rilpivirine C
min
NA
rilpivirine C
max
↔
L’association de la rilpivirine et des
antagonistes des récepteurs H
2
doit
être utilisée avec une prudence
particulière. Seuls les antagonistes des
récepteurs H
2
pouvant être administrés
en une prise par jour doivent être
utilisés.
Un schéma posologique strict doit être
suivi, avec prise d’antagonistes des
récepteurs H
2
soit au moins 12 heures
avant soit au moins 4 heures après la
rilpivirine.
Famotidine*
#
40 mg en dose unique
administrée 2 heures
avant la rilpivirine
rilpivirine ASC ↓ 76%
rilpivirine C
min
NA
rilpivirine C
max
↓ 85%
(absorption diminuée en raison de
l’augmentation du pH gastrique)
Famotidine*
#
40 mg en dose unique
administrée 4 heures
après la rilpivirine
rilpivirine ASC ↑ 13%
rilpivirine C
min
NA
rilpivirine C
max
↑ 21%
Cimétidine
Nizatidine
Ranitidine
Non étudié.
(absorption diminuée en raison de
l’augmentation du pH gastrique)
ANTIACIDES
Antiacides (par exemple,
hydroxyde d’aluminium
ou de magnésium,
carbonate de calcium)
Non étudié. Des diminutions
significatives des concentrations
plasmatiques de la rilpivirine sont
attendues.
(absorption diminuée en raison de
l’augmentation du pH gastrique)
L’association de la rilpivirine et des
antiacides doit être utilisée avec une
prudence particulière. Les antiacides
doivent uniquement être administrés
au moins 2 heures avant ou au moins
4 heures après la rilpivirine.
ANALGÉSIQUES OPIOIDES
Méthadone*
60-100 mg une fois par
jour, dose individualisée
R(-) méthadone ASC ↓ 16%
R(-) méthadone C
min
↓ 22%
R(-) méthadone C
max
↓ 14%
rilpivirine ASC ↔*
rilpivirine C
min
↔*
rilpivirine C
max
↔*
* sur la base de contrôles historiques
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire lors de l’initiation d’un
traitement associant la méthadone et la
rilpivirine. Cependant, une
surveillance clinique est recommandée
car un traitement d’entretien par la
méthadone peut nécessiter un
ajustement posologique chez certains
patients.
ANTIARYTHMIQUES
Digoxine* digoxine ASC ↔
digoxine C
min
NA
digoxine C
max
↔
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire.
ANTICOAGULANTS
Dabigatran étexilate Non étudié. Un risque d’
augmentation des concentrations
plasmatiques du dabigatran ne peut
être exclu.
(inhibition de la P
-
gp intestinale)
L’association de la rilpivirine et du
dabigatran étexilate doit être utilisée
avec précaution.
ANTIDIABETIQUES
Metformine*
850 mg en dose unique
metformine ASC ↔
metformine C
min
NA
metformine C
max
↔
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire.
10
PRODUITS A BASE DE PLANTES
Millepertuis (Hypericum
perforatum)
Non étudié. Des diminutions
significatives des concentrations
plasmatiques de la rilpivirine sont
attendues.
(induction des enzymes du CYP3A)
La rilpivirine ne doit pas être utilisée
en association avec des produits
contenant du millepertuis, car la
co-administration peut entraîner une
perte de l’effet thérapeutique de la
rilpivirine (voir rubrique
4.3).
ANALGÉSIQUES
Paracétamol*
#
500 mg en dose unique
paracétamol ASC ↔
paracétamol C
min
NA
paracétamol C
max
↔
rilpivirine ASC ↔
rilpivirine C
min
↑ 26%
rilpivirine C
max
↔
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire.
CONTRACEPTIFS ORAUX
Éthinylœstradiol*
0,035 mg une fois par
jour
Noréthindrone*
1 mg une fois par jour
éthinylœstradiol ASC ↔
éthinylœstradiol C
min
↔
éthinylœstradiol C
max
↑ 17%
noréthindrone ASC ↔
noréthindrone C
min
↔
noréthindrone C
max
↔
rilpivirine ASC ↔*
rilpivirine C
min
↔*
rilpivirine C
max
↔*
*
sur la base de contrôles historiques
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire.
INHIBITEURS DE LA HMG CO-A RÉDUCTASE
Atorvastatine*
#
40 mg une fois par jour
atorvastatine ASC ↔
atorvastatine C
min
↓ 15%
atorvastatine C
max
↑ 35%
rilpivirine ASC ↔
rilpivirine C
min
↔
rilpivirine C
max
↓ 9%
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire.
INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE DE TYPE 5 (PDE-5)
Sildénafil*
#
50 mg en dose unique
sildénafil ASC ↔
sildénafil C
min
NA
sildénafil C
max
↔
rilpivirine ASC ↔
rilpivirine C
min
↔
rilpivirine C
max
↔
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire.
Vardénafil
Tadalafil
Non étudié. Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire.
* L’interaction entre la rilpivirine et le médicament a été évaluée au cours d’une étude clinique. Toutes les autres
interactions médicamenteuses présentées dans ce tableau sont celles attendues/prédites.
#
Cette étude d’interactions a été effectuée à une posologie supérieure à la dose recommandée pour la rilpivirine afin
d’évaluer l’effet maximal sur le médicament co-administré. La recommandation posologique est applicable à la dose
recommandée de la rilpivirine de 25 mg une fois par jour.
†
Cette étude d’interaction a été réalisée avec une dose de rilpivirine plus élevée que la dose recommandée.
Médicaments allongeant l’intervalle QT
L’information disponible sur le risque d’interactions pharmacodynamiques entre la rilpivirine et les
médicaments qui entraînent un allongement de l’intervalle QTc de l’ECG est limitée. Dans une étude
menée chez des sujets sains, des doses supra-thérapeutiques de rilpivirine (75 mg une fois par jour et
300 mg une fois par jour) ont entraîné un allongement de l’intervalle QTc de l’ECG (voir
rubrique 5.1). EDURANT doit être utilisé avec précaution lorsqu’il est co-administré avec un
médicament présentant un risque connu de torsades de pointes.
11
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1000 grossesses) n'a mis en
évidence aucun effet malformatif, ni toxique de la rilpivirine pour le fœtus ou le nouveau-né (voir
rubriques 4.4, 5.1 et 5.2). Des niveaux d’exposition plus faibles à la rilpivirine ont été observés au
cours de la grossesse, par conséquent la charge virale doit être étroitement surveillée.
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3).
La prescription de la rilpivirine peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.
Allaitement
On ne sait pas si la rilpivirine est excrétée dans le lait maternel. La rilpivirine est excrétée dans le lait
chez la ratte. En raison des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les mères doivent
être informées qu’elles ne doivent pas allaiter si elles reçoivent la rilpivirine.
Afin d’éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH
de ne pas allaiter.
Fertilité
Il n’y a pas de donnée disponible chez l’Homme sur l’effet de la rilpivirine sur la fécondité. Aucun
effet cliniquement significatif sur la fécondité n’a été observé au cours des études chez l’animal (voir
rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
EDURANT n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines. Cependant, une fatigue, des sensations vertigineuses et une somnolence ont été
rapportées chez quelques patients prenant EDURANT et doivent être pris en compte lors de
l’évaluation de l’aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
Pendant le programme de développement clinique (1 368 patients ayant participé aux études
contrôlées de phase 3 TMC278-C209 (ECHO) et TMC278-C215 (THRIVE)), 55,7 % des sujets ont
présenté au moins un effet indésirable (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables les plus fréquemment
rapportés (≥ 2%), d’intensité modérée ou plus, étaient la dépression (4,1%), les céphalées (3,5%),
l’insomnie (3,5%), l’éruption cutanée (2,3%) et les douleurs abdominales (2,0%). Les effets
indésirables graves les plus fréquents liés au traitement ont été rapportés chez 7 (1,0%) patients ayant
reçu la rilpivirine. La durée médiane d’exposition était respectivement de 104,3 semaines pour le
groupe de patients ayant reçu la rilpivirine et de 104,1 semaines pour le groupe de patients ayant reçu
l’éfavirenz. La majorité des effets indésirables sont survenus durant les 48 premières semaines de
traitement.
Les anomalies biologiques particulières (grade 3 ou grade 4) survenues après l’instauration du
traitement, considérées comme des effets indésirables et rapportées chez les patients traités par
EDURANT ont été : augmentation de l’amylase pancréatique (3,8%), augmentation des ASAT
(2,3%), augmentation des ALAT (1,6%), augmentation du LDL cholestérol (à jeun, 1,5%), diminution
du taux de globules blancs (1,2%), augmentation de la lipase (0,9%), augmentation de la bilirubine
12
(0,7%), augmentation des triglycérides (à jeun, 0,6%), diminution de l’hémoglobine (0,1%),
diminution du taux de plaquettes (0,1%) et augmentation du cholestérol total (à jeun, 0,1%).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés chez les patients adultes traités par la rilpivirine sont récapitulés dans
le tableau 2. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes et par fréquence.
Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
et peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont
présentés par ordre décroissant de fréquence.
Tableau 2 : Effets indésirables rapportés chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs
de traitements antirétroviraux traités par la rilpivirine
(données compilées de l’analyse à 96 semaines des études de phase 3 ECHO et THRIVE) N =
686
Classe de systèmes
d’organes
Fréquence Effets indésirables
(Rilpivirine + TO)
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Fréquent diminution du taux des globules blancs
diminution de l’hémoglobine
diminution du taux de plaquettes
Affections du système
immunitaire
peu fréquent syndrome de restauration immunitaire
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
très fréquent augmentation du cholestérol total (à jeun)
augmentation du LDL
-
cholestérol (à jeun)
Fréquent diminution de l’appétit
augmentation des triglycérides (à jeun)
Affections
psychiatriques
très fréquent
insomnie
Fréquent rêves anormaux
dépression
troubles du sommeil
humeur dépressive
Affections du système
nerveux
très fréquent céphalées
sensations vertigineuses
Fréquent
somnolence
Affections
gastro-intestinales
très fréquent nausées
augmentation de l’amylase pancréatique
Fréquent douleur abdominale
vomissements
augmentation de la lipase
gêne abdominale
sécheresse buccale
Affections
hépatobiliaires
très fréquent
augmentation des transaminsases
Fréquent
augmentation de la bilirubine
Affections de la peau et
du tissu sous
-
cutané
Fréquent éruption cutanée
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Fréquent fatigue
TO = traitement optimisé
N = nombre
de sujets
Anomalies biologiques
L’analyse à 96 semaines des études de phase 3 ECHO et THRIVE a montré que, dans le bras de
traitement par la rilpivirine, la variation moyenne par rapport aux valeurs initiales du cholestérol total
(à jeun) a été de 5 mg/dl, du HDL-cholestérol (à jeun) de 4 mg/dl, du LDL-cholestérol (à jeun) de
1 mg/dl et des triglycérides (à jeun) de -7 mg/dl.
13
Description des effets indésirables particuliers
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître. Des maladies autoimmunes
(comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées ; cependant,
le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique (âgée de 12 ans à moins de 18 ans)
Cohorte 1 de TMC278-C213
L’évaluation de la sécurité d’emploi est basée sur l’analyse à 48 semaines de la cohorte 1 de l’étude de
phase 2 TMC278-C213, en ouvert et avec un seul bras, dans laquelle 36 patients adolescents infectés
par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral, pesant au moins 32 kg ont reçu la rilpivirine
(25 mg une fois par jour), en association avec d’autres agents antirétroviraux (voir rubrique 5.1). La
durée médiane d’exposition chez les patients était de 63,5 semaines. Aucun patient n’a arrêté le
traitement en raison des effets indésirables. Aucun nouvel effet indésirable n’a été identifié en
comparaison à ceux observés chez les adultes.
La majorité des effets indésirables étaient de grade 1 ou 2. Les effets indésirables les plus fréquents
rapportés dans la cohorte 1 de l’étude TMC278-C213 (tous grades confondus, supérieurs ou égaux à
10%) ont été : céphalées (19,4%), dépression (19,4%), somnolence (13,9%), et nausées (11,1%).
Aucune anomalie biologique des ASAT/ALAT de grades 3-4, ni d’effet indésirable de type élévation
des transaminases de grades 3-4 n’a été rapporté.
Aucun nouveau signal de sécurité n’a été identifié lors de l’analyse effectuée à la semaine 240 de la
cohorte 1 de l’essai TMC278-C213 chez l’adolescent.
Population pédiatrique (sujets âgés de 2 ans à moins de 12 ans)
Cohorte 2 de TMC278-C213
La cohorte 2 de l’étude de phase 2 TMC278-C213, en ouvert et avec un seul bras, a été conçue pour
évaluer la sécurité de doses de rilpivirine ajustées en fonction du poids de 12,5, 15 et 25 mg une fois
par jour chez des patients infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral (âgés de 6 ans
à moins de 12 ans et pesant au moins 17 kg) (voir rubrique 5.1). La durée médiane d’exposition des
patients dans l’analyse de la semaine 48 (y compris l’extension après la semaine 48) était de
69,5 semaines (intervalle de 35 à 218).
Tous les effets indésirables étaient légers ou modérés. Les effets indésirables signalés chez au moins
2 participants, quelle que soit leur sévérité, ont été : diminution de l’appétit (3/18, 16,7 %),
vomissements (2/18, 11,1 %), augmentation de l’ALAT (2/18, 11,1 %), augmentation de l’ASAT
(2/18, 11,1 %) et éruptions cutanées (2/18, 11,1 %). Aucun patient n’a interrompu le traitement en
raison d’effets indésirables. Aucun nouvel effet indésirable n’a été identifié en comparaison à ceux
observés chez les adultes.
TMC278HTX2002
L’étude de phase 2 TMC278HTX2002, en ouvert et à un seul bras, a été conçue pour évaluer la
sécurité de doses de rilpivirine ajustées en fonction du poids de 12,5, 15 et 25 mg une fois par jour
chez des patients infectés par le VIH-1 (âgés de 2 ans à moins de 12 ans et pesant au moins 10 kg)
ayant obtenu une suppression virologique (voir rubrique 5.1). La durée médiane d’exposition des
patients ayant participé à l’analyse de la semaine 48 était de 48,4 semaines (intervalle de 47 à 52).
Tous les effets indésirables étaient légers ou modérés. Les effets indésirables signalés chez au moins
2 participants, quelle que soit leur sévérité, ont été : vomissements (4/26, 15,4 %), douleurs
abdominales (3/26, 11,5 %), nausées (2/26, 7,7 %), augmentation de l’ALAT (3/26, 11,5 %),
14
augmentation de l’ASAT (2/26, 7,7 %) et diminution de l’appétit (2/26, 7,7 %). Aucun patient n’a
interrompu le traitement en raison d’effets indésirables. Aucun nouvel effet indésirable n’a été
identifié par rapport à ceux observés chez les adultes.
La sécurité et l’efficacité de la rilpivirine chez les enfants âgés de moins de 2 ans ou pesant moins de
14 kg n’ont pas été établies.
Autres populations particulières
Patients co-infectés par les virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C
Chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B ou C ayant reçu la rilpivirine, l’incidence de
l’augmentation des enzymes hépatiques a été supérieure à celle observée chez les patients non
co-infectés ayant reçu la rilpivirine. La même observation a également été faite chez les patients du
groupe éfavirenz. L’exposition pharmacocinétique à la rilpivirine chez les patients co-infectés a été
comparable à celle observée chez les patients non co-infectés.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Il n’existe pas d’antidote spécifique pouvant être administré en cas de surdosage avec EDURANT.
L’expérience d’un surdosage en rilpivirine chez l’Homme est limitée. Les symptômes d’un surdosage
peuvent inclure céphalées, nausées, sensations vertigineuses et/ou rêves anormaux. Le traitement d’un
surdosage en rilpivirine comporte des mesures générales, telles qu’une surveillance des signes vitaux
et de l’ECG (intervalle QT), ainsi que le contrôle de l’état clinique du patient. Une prise en charge
complémentaire selon la situation clinique ou telle que recommandée par le centre anti-poison devra
être réalisée, quand cela est possible. La rilpivirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il
est peu probable qu’une dialyse entraîne une élimination significative de la substance active.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviral à usage systémique, inhibiteurs non nucléosidiques de la
transcriptase inverse, Code ATC : J05AG05.
Mécanisme d’action
La rilpivirine est un INNTI de type diarylpyrimidine du VIH-1. L’activité de la rilpivirine est médiée
par une inhibition non compétitive de la transcriptase inverse du VIH-1. La rilpivirine n’inhibe pas les
ADN-polymérases cellulaires humaines α, β et γ.
Activité antivirale in vitro
La rilpivirine est active contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage dans des modèles
d’infection aigüe de lignée de lymphocytes T, avec une valeur médiane de la CE
50
pour le VIH-1/IIIB
de 0,73 nM (0,27 ng/ml). Bien que la rilpivirine ait démontré une activité in vitro limitée contre le
VIH-2 avec des valeurs de CE
50
comprises entre 2 510 et 10 830 nM (920 à 3 970 ng/ml), le traitement
de l’infection par le VIH-2 par la rilpivirine n’est pas recommandé en l’absence de données cliniques.
La rilpivirine a également démontré une activité antivirale contre un nombre important d’isolats
primaires du VIH-1 du groupe M (sous-types A, B, C, D, F, G, H) avec des valeurs de CE
50
comprises
15
entre 0,07 et 1,01 nM (0,03 à 0,37 ng/ml) et d’isolats primaires du groupe O avec des valeurs de CE
50
comprises entre 2,88 et 8,45 nM (1,06 à 3,10 ng/ml).
Résistance
En culture cellulaire
Des souches résistantes à la rilpivirine ont été sélectionnées en cultures cellulaires à partir des virus
VIH-1 de type sauvage de différentes origines et de différents sous-types, ainsi qu’à partir des virus
VIH-1 résistants aux INNTI. Les mutations associées à une résistance les plus fréquemment observées
qui se sont développées ont été : L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C et
M230I.
Une résistance à la rilpivirine a été définie comme un facteur multiplicatif de la CE
50
(fold change ou
FC) supérieur au seuil de sensibilité biologique de l’essai.
Chez les sujets adultes naïfs de traitement
Dans l’analyse de la résistance, une définition plus large de l’échec virologique a été utilisée, par
rapport à celle utilisée dans l’analyse primaire de l’efficacité. Dans l’analyse compilée des données de
résistance à 48 semaines, issues des études de phase 3, les données de résistance à l’inclusion et au
moment de l’échec étaient disponibles pour 62 (sur un total de 72) échecs virologiques du groupe
rilpivirine. Dans cette analyse, les mutations associées à une résistance (RAMs) aux INNTI qui se sont
développées dans au moins deux cas d’échec virologique à la rilpivirine ont été les suivantes : V90I,
K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y et F227C. Dans ces études, la présence des
mutations V90I et V189I à l’inclusion n’a pas affecté la réponse. La substitution E138K survient plus
fréquemment lors du traitement par la rilpivirine, généralement associée à la substitution M184I. Dans
l’analyse à 48 semaines, 31 des 62 échecs virologiques à la rilpivirine présentaient parallèlement des
mutations associées à une résistance aux INNTI et aux INTI ; 17 parmi les 31 avaient l’association
E138K et M184I. Les mutations les plus courantes ont été les mêmes dans les analyses à la semaine 48
et à la semaine 96.
Dans l’analyse compilée de la résistance à 96 semaines, les taux d’échec virologique observés pendant
les 48 dernières semaines ont été plus faibles que pendant les 48 premières semaines. Dans l’analyse
entre la semaine 48 et la semaine 96, 24 (3,5%) et 14 (2,1%) cas d’échecs virologiques
supplémentaires ont été constatés, respectivement dans les bras rilpivirine et éfavirenz. Parmi ces
échecs virologiques, 9 sur 24 et 4 sur 14 respectivement, sont survenus chez des patients ayant une
charge virale à l’inclusion < 100 000 copies/ml.
Chez les sujets pédiatriques naïfs de traitement âgés de 12 ans à 18 ans
Dans l’analyse de la résistance réalisée à la semaine 240 de la cohorte 1 de TMC278-C213, des
mutations associées à une résistance à la rilpivirine ont été observées chez 46,7 % (7/15) des sujets en
échec virologique avec des données génotypiques après inclusion. Tous les sujets présentant des
mutations associées à une résistance à la rilpivirine ont également développé avec le traitement au
moins 1 mutation associée à une résistance aux INTI lors du dernier relevé de données génotypiques
après inclusion.
Chez les sujets pédiatriques naïfs de traitement âgés de 6 ans à moins de 12 ans
Dans l’analyse finale de la résistance de la cohorte 2 de TMC278-C213, des mutations associées à une
résistance (RAM) à la rilpivirine ont été observées chez 83,3 % (5/6) des sujets avec des données
génotypiques après inclusion ; parmi ceux-ci, 2/6 sont apparus au cours des 48 premières semaines et
4 sujets présentant des RAMs à la rilpivirine présentaient également au moins 1 RAM aux INTI
apparue sous traitement lors du dernier relevé de données génotypiques après inclusion.
Chez les sujets pédiatriques virologiquement supprimés âgés de 2 ans à moins de 12 ans
Dans l’étude TMC278HTX2002, aucun sujet n’a connu d’échec virologique et aucune résistance
apparue sous traitement n’a été observée.
16
En prenant en compte l’ensemble des données disponibles in vitro et in vivo chez les sujets naïfs de
traitement, il est possible que les mutations suivantes, lorsqu’elles sont présentes à l’inclusion,
diminuent l’activité de la rilpivirine : K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q,
V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I et M230L. Ces mutations associées à
une résistance à la rilpivirine doivent guider l’utilisation d’EDURANT uniquement dans la population
naïve de traitement. Ces mutations proviennent de données in vivo impliquant uniquement des sujets
naïfs de traitement et ne peuvent, par conséquent, pas être prédictives de l’activité de la rilpivirine
chez les sujets ayant présenté un échec virologique à un traitement antirétroviral.
Comme avec les autres médicaments antirétroviraux, les tests de résistance doivent guider l’utilisation
d’EDURANT.
Résistance croisée
Virus présentant des mutations de résistance aux INNTI
Dans un groupe de 67 souches de laboratoire de VIH-1 recombinantes, présentant une mutation de
résistance au niveau de la transcriptase inverse, à des positions associées à une résistance aux INNTI,
y compris les plus fréquemment observées K103N et Y181C, la rilpivirine a démontré une activité
antivirale contre 64 (96%) de ces souches. Les seules mutations de résistance associées à une perte de
sensibilité à la rilpivirine ont été les suivantes : K101P, Y181I et Y181V. La substitution K103N seule
n’est pas responsable d’une diminution de la sensibilité à la rilpivirine, mais son association à la
mutation L100I a réduit de 7 fois la sensibilité à la rilpivirine
Isolats cliniques recombinants
62% des 4 786 isolats cliniques de VIH-1 recombinants résistants à l’éfavirenz et/ou à la névirapine
sont restés sensibles à la rilpivirine (FC ≤ seuil biologique).
Patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement
Dans l’analyse compilée de la résistance à la semaine 96 des études de phase 3 (ECHO et THRIVE),
42 des 86 patients avec un échec virologique à la rilpivirine ont présenté une résistance au traitement
par rilpivirine (analyse génotypique). Chez ces patients, des résistances phénotypiques croisées à
d’autres INNTI ont été relevées comme suit : étravirine 32/42, éfavirenz 30/42 et névirapine 16/42.
Chez les patients avec une charge virale à l’inclusion ≤ 100 000 copies/ml, 9 des 27 patients avec un
échec virologique à la rilpivirine ont présenté une résistance au traitement par rilpivirine (analyse
génotypique), avec les fréquences de résistance phénotypique croisée suivantes : étravirine 4/9,
éfavirenz 3/9 et névirapine 1/9.
Effets sur l’électrocardiogramme
L’effet de la rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour sur l’intervalle QTcF a été
évalué au cours d’une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo et par substance active
(moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 60 adultes sains, et comportant 13 mesures
effectuées pendant 24 heures à l’état d’équilibre. EDURANT à la dose recommandée de 25 mg une
fois par jour n’est pas associé à un effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTc.
Lorsque des posologies supra-thérapeutiques de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour de
rilpivirine ont été étudiées chez des adultes sains, les différences moyennes maximales appariées en
fonction du temps (limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95%) de l’intervalle QTcF par
rapport au placebo, après prise en compte des valeurs initiales, ont été respectivement de 10,7 (15,3) et
23,3 (28,4) ms. L’administration de la rilpivirine à la dose de 75 mg une fois par jour et 300 mg une
fois par jour a entraîné à l’état d’équilibre respectivement une C
max
moyenne environ 2,6 fois et
6,7 fois plus élevée que la C
max
moyenne observée à l’état d’équilibre avec la dose recommandée de
25 mg une fois par jour de rilpivirine.
17
Efficacité et sécurité cliniques
Population adulte
Sujets adultes naïfs de traitement
La démonstration de l’efficacité de la rilpivirine est basée sur les analyses des données à 96 semaines
de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par traitement actif, de phase 3
TMC278-C209 (ECHO) et TMC278-C215 (THRIVE). Les schémas des études étaient identiques, à
l’exception du traitement optimisé (TO). Dans l’analyse d’efficacité à 96 semaines, le taux de réponse
virologique [charge virale indétectable confirmée (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml)] a été évalué chez
des patients ayant reçu la rilpivirine à la dose de 25 mg une fois par jour en complément d’un TO
versus des patients ayant reçu de l’éfavirenz 600 mg une fois par jour en complément d’un TO.
L’efficacité de la rilpivirine observée dans chaque étude était similaire (hypothèse testée de
non-infériorité) par rapport à l’éfavirenz.
Les patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitements antirétroviraux ont été inclus lorsqu’ils
présentaient un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 ≥ 5 000 copies/ml et qu’ils étaient sensibles aux
IN(t)TI et sans mutation associée à une résistance spécifique aux INNTI. Dans l’étude ECHO, le TO
était constitué par un IN(t)TI fixe, le ténofovir disoproxil fumarate plus l’emtricitabine. Dans l’étude
THRIVE, le TO comportait deux IN(t)TI sélectionnés par les investigateurs : le ténofovir disoproxil
fumarate plus l’emtricitabine ou la zidovudine plus la lamivudine ou l’abacavir plus la lamivudine.
Dans l’étude ECHO, la randomisation a été stratifiée par rapport à la charge virale à l’inclusion. Dans
l’étude THRIVE, la randomisation a été stratifiée par rapport à la charge virale à l’inclusion et aux
IN(t)TI du TO.
Cette analyse a inclus 690 patients dans l’étude ECHO et 678 patients dans l’étude THRIVE ayant
atteint 96 semaines de traitement ou ayant arrêté prématurément.
Dans l’analyse compilée des études ECHO et THRIVE, les données démographiques des patients et
leurs caractéristiques à l’inclusion étaient équilibrées entre le groupe rilpivirine et le groupe éfavirenz.
Le tableau 3 présente certaines caractéristiques de la maladie à l’inclusion des patients des groupes
rilpivirine et éfavirenz.
Tableau 3 : Caractéristiques de la maladie à l’inclusion des sujets adultes infectés par le VIH-1 naïfs
de traitement antirétroviral des études ECHO et THRIVE (analyse compilée)
Données compilées des études ECHO et THRIVE
Rilpivirine + TO
N = 686
Efavirenz + TO
N = 682
Caractéristiques liées à la maladie à l’inclusion
Taux plasmatique médian d’ARN du VIH-1 à
l’inclusion (intervalle), log
10
copies/ml
5,0
(2
-
7)
5,0
(3
-
7)
Taux médian de CD4+ à l’inclusion
(intervalle), ×
10
6
cellules/l
249
(1
-
888)
260
(1
-
1
137)
Pourcentage de sujets co-infectés par les virus
de l’hépatite B/C
7,3%
9,5%
Pourcentage de patients recevant les
traitements optimisés suivants :
ténofovir disoproxil fumarate plus
emtricitabine
zidovudine plus lamivudine
abacavir plus lamivudine
80,2%
14,7%
5,1%
80,1%
15,1%
4,8%
TO = traitement optimisé
Le tableau 4 ci-dessous présente les résultats de l’analyse d’efficacité à 48 semaines et à 96 semaines
issus des données compilées des études ECHO et THRIVE chez les patients traités par la rilpivirine et
chez les patients traités par l’éfavirenz. Le taux de réponse (charge virale indétectable < 50 copies/ml
d’ARN du VIH-1 confirmée) à la semaine 96 était comparable entre le bras rilpivirine et le bras
éfavirenz. L’incidence des échecs virologiques était plus importante dans le bras rilpivirine que dans le
bras éfavirenz à la semaine 96 ; cependant, la majorité des échecs virologiques sont survenus dans les
18
48 premières semaines de traitement. Des arrêts de traitement, consécutifs à des évènements
indésirables, ont été plus nombreux dans le bras éfavirenz que dans le bras rilpivirine à la semaine 96.
La majorité de ces arrêts de traitement sont survenus dans les 48 premières semaines de traitement.
Tableau 4 : Résultats virologiques chez les sujets adultes dans les études ECHO et THRIVE
(Données compilées des analyses à la semaine 48 (principale) et à la semaine 96 ; ITT-TLOVR
*
)
Résultats de l’analyse à 48 semaines Résultats de l’analyse à 96 semaines
Rilpivirine
+ TO
N=686
Efavirenz
+ TO
N=682
Différence
observée
(IC à 95%)
±
Rilpivirine
+ TO
N=686
Efavirenz
+ TO
N=682
Différence
observée
(IC à
95%)
±
Réponse
(confirmée ARN du
VIH
-
1<
50
copies/ml)
§#
84,3%
(578/686)
82,3%
(561/682)
2,0
(-2,0; 6,0)
77,6%
(532/686)
77,6%
(529/682)
0
(-4,4; 4,4)
Non
-
réponse
Échec virologique
†
Total 9,0%
(62/686)
4,8%
(33/682)
ND 11,5%
(79/686)
5,9%
(40/682)
ND
≤ 100 000 3,8%
(14/368)
3,3%
(11/330)
ND 5,7%
(21/368)
3,6%
(12/329)
ND
> 100 000 15,1%
(48/318)
6,3%
(22/352)
ND 18,2%
(58/318)
7,9%
(28/353)
ND
Décès 0,1%
(1/686)
0,4%
(3/682)
ND 0,1%
(1/686)
0,9%
(6/682)
ND
Arrêt pour événement
indésirable (EI)
2,0%
(14/686)
6,7%
(46/682)
ND 3,8%
(26/682)
7,6%
(52/682)
ND
Arrêt pour une raison
autre qu’un EI
¶
4,5%
(31/686)
5,7%
(39/682)
ND 7,0%
(48/682)
8,1%
(55/682)
ND
Réponse par sous-catégorie
En fonction de l’INTI du traitement optimisé
Ténofovir/emtricitabine 83,5%
(459/550)
82,4%
(450/546)
1,0
(
-
3,4;
5,5)
76,9%
(423/550)
77,3%
(422/546)
-0,4%
(
-
5,4;
4,6)
Zidovudine/lamivudine 87,1%
(88/101)
80,6%
(83/103)
6,5
(
-
3,6;
16,7)
81,2%
(82/101)
76,7%
(79/103)
4,5%
(
-
6,8;
15,7)
Abacavir/lamivudine 88,6%
(31/35)
84,8%
(28/33)
3,7
(
-
12,7;
20,1)
77,1%
(27/35)
84,8%
(28/33)
-7,7%
(
-
26,7;
11,3)
En fonction de la charge virale à l’inclusion (copies/ml)
≤ 100 000 90,2%
(332/368)
83,6%
(276/330)
6,6
(1,6;
11,5)
84,0%
(309/368)
79,9%
(263/329)
4,0
(
-
1,7;
9,7)
> 100 000 77,4%
(246/318)
81,0%
(285/352)
-3,6
(
-
9,8;
2,5)
70,1%
(223/318)
75,4%
(266/353)
-5,2
(
-
12,0;
1,5)
En fonction du taux de CD4 à l’inclusion (x 10
6
cellules/l)
< 50 58,8%
(20/34)
80,6%
(29/36)
-21,7
(
-
43,0; 0,5)
55,9%
(19/34)
69,4%
(25/36)
-13,6
(
-
36,4;
9,3)
≥ 50-< 200 80,4%
(156/194)
81,7%
(143/175)
-1,3
(
-
9,3; 6,7)
71,1%
(138/194)
74,9%
(131/175)
-3,7
(
-
12,8;
5,4)
≥ 200-< 350 86,9%
(272/313)
82,4%
(253/307)
4,5
-
1,2; 10,2)
80,5%
(252/313)
79,5%
(244/307)
1,0
(
-
5,3;
7,3)
≥ 350 90,3%
(130/144)
82,9%
(136/164)
7,4
(
-
0,3; 15,0)
85,4%
(123/144)
78,7%
(129/164)
6,8
(
-
1,9;
15,4)
19
TO=traitement optimisé ; IC= intervalle de confiance ; N = Nombre de sujets par groupe de traitement. ND=non déterminé
* Intention de traiter, délai de perte de la réponse virologique.
±
Basé sur une approximation normale.
§
Sujets ayant atteint une réponse virologique (deux charges virales consécutives < 50 copies/ml) et l’ayant maintenue
jusqu’à la semaine 48/96.
#
Différence prédite des taux de réponse (IC à 95%) pour l’analyse à 48 semaines : 1,6% (-2,2%; 5,3%) et pour l’analyse
à 96 semaines : -0,4% (-4,6%; 3,8%) ; valeurs de p < 0,0001 (non-infériorité à une marge de 12%) pour les 2 analyses
avec un modèle de régression logistique, comprenant les facteurs de stratification et le type d’étude.
†
L’échec virologique dans l’analyse d’efficacité compilée comprend les sujets avec rebond (charge virale confirmée
≥ 50 copies/ml après avoir été répondeurs) ou ceux n’ayant jamais répondu (pas de charge virale confirmée
< 50 copies/ml, traitement en cours ou arrêté en raison du manque ou de la perte d’efficacité).
¶
Par exemple, perte de suivi, non-observance, retrait du consentement.
Dans l’analyse compilée des études ECHO et THRIVE à 96 semaines, la variation moyenne par
rapport à l’inclusion du taux de CD4+ a été de +228 × 10
6
cellules/l dans le groupe rilpivirine et de
+219 × 10
6
cellules/l dans le groupe éfavirenz [différence estimée entre les traitements (IC à
95%) : 11,3(-6,8; 29,4)].
A partir de l’analyse compilée de la résistance à 96 semaines, les résultats des tests de résistance chez
les patients en échec virologique selon la définition du protocole et pour lesquels des génotypes sont
disponibles à l’inclusion et au moment de l’échec sont décrits dans le Tableau 5.
Tableau 5 : Résultats des tests de résistance en fonction du traitement INTI optimisé utilisé
(données compilées des études ECHO et THRIVE de l’analyse de la résistance à 96 semaines)
ténofovir/
emtricitabine
zidovudine/
lamivudine
abacavir/
lamivudine
Tous*
Traitement par rilpivirine
Résistance
#
à
emtricitabine/lamivudine
% (n/N)
6,9 (38/550) 3,0 (3/101) 8,6 (3/35) 6,4 (44/686)
Résistance à rilpivirine
% (n/N)
6,5 (36/550) 3,0 (3/101) 8,6 (3/35) 6,1 (42/686)
Traitement par éfavirenz
Résistance à
emtricitabine/lamivudine
% (n/N)
1,1 (6/546) 1,9 (2/103) 3,0 (1/33) 1,3 (9/682)
Résistance à éfavirenz
% (n/N)
2,4 (13/546) 2,9 (3/103) 3,0 (1/33) 2,5 (17/682)
*
Le nombre de patients en échec virologique et avec des génotypes à l’inclusion et au moment de l’échec était de 71,
11, et 4 pour la rilpivirine et 30, 10 et 2 pour l’éfavirenz, associés respectivement à : ténofovir/emtricitabine,
zidovudine/lamivudine et abacavir/lamivudine.
#
Une résistance était définie comme l’émergence d’une mutation associée à une résistance lors d’un échec.
Chez ces patients en échec de rilpivirine et qui ont développé une résistance à la rilpivirine, une
résistance croisée aux autres INNTI enregistrés (étravirine, éfavirenz, névirapine) a généralement été
observée.
L’étude TMC278-C204 était une étude randomisée, contrôlée par traitement actif, de phase 2b, menée
chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral et composée de
2 parties : une partie initiale de recherche de dose en aveugle partiel [doses (rilpivirine) en aveugle]
jusqu’à 96 semaines, suivie d’une partie en ouvert à long terme. Dans la partie de l’étude en ouvert, les
patients initialement randomisés selon l’un des trois schémas posologiques de rilpivirine ont tous été
traités par la rilpivirine à la dose de 25 mg une fois par jour en complément d’un TO, lorsque la dose
pour les études de phase 3 a été sélectionnée. Les patients du bras contrôle ont reçu une dose de
600 mg d’éfavirenz une fois par jour en complément d’un TO au cours des deux parties de l’étude. Le
TO comportait 2 IN(t)TI sélectionnés par l’investigateur : zidovudine plus lamivudine ou ténofovir
disoproxil fumarate plus emtricitabine.
L’étude TMC278-C204 a inclus 368 patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement
présentant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 5 000 copies/ml, ayant précédemment reçu
20
≤ 2 semaines de traitement par un IN(t)TI ou un inhibiteur de protéase, n’ayant jamais reçu un INNTI
auparavant, présentant une sensibilité aux IN(t)TI et ne présentant pas de mutation associée à une
résistance spécifique aux INNTI.
À 96 semaines, la proportion de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/ml traités par la
rilpivirine à la dose de 25 mg (N = 93) par rapport aux patients traités par l’éfavirenz (N = 89) a été
respectivement de 76% et de 71%. L’augmentation moyenne du taux de CD4+ par rapport à
l’inclusion a été de 146 × 10
6
cellules/l chez les patients traités par la rilpivirine à la dose de 25 mg, et
de 160 × 10
6
cellules/l chez les patients traités par l’éfavirenz.
Parmi les patients répondeurs à la semaine 96, 74% des patients ayant reçu la rilpivirine ont conservé
une charge virale indétectable (taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) à la semaine 240
comparativement à 81% des patients ayant reçu éfavirenz. Aucun problème lié à la sécurité d’emploi
n’a été identifié lors des analyses effectuées à 240 semaines.
Population pédiatrique
Chez les sujets pédiatriques naïfs de traitement âgés de 12 ans à moins de 18 ans
La pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité de la rilpivirine 25 mg une fois
par jour, en association avec un traitement optimisé (TO) sélectionné par l’investigateur contenant
deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), ont été évalués dans la cohorte 1
d’une étude de Phase 2 TMC278-C213, avec un seul bras et en ouvert chez des sujets adolescents
infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral, pesant au moins 32 kg. Cette analyse a inclus
36 patients qui ont terminé l’étude après au moins 48 semaines de traitement ou ont arrêté plus tôt.
Les 36 sujets avaient un âge médian de 14,5 ans (intervalle : 12 à 17 ans), et 55,6% étaient des
femmes, 88,9% étaient noirs et 11,1% étaient asiatiques. Le taux médian initial d’ARN du VIH-1 était
de 4,8 log
10
copies par ml et le taux médian initial de cellules CD4+ était de 414 × 10
6
cellules/l
(intervalle : 25 à 983 × 10
6
cellules/l).
Le Tableau 6 résume les résultats virologiques à la semaine 48 et à la semaine 240 de la cohorte 1 de
l’essai TMC278-C213. Six sujets ont arrêté en raison d’un échec virologique jusqu’à la semaine 48 et
trois sujets ont arrêté après la semaine 48. Un sujet a arrêté en raison d’un événement indésirable à la
semaine 48, et aucun autre sujet n’a arrêté en raison d’événements indésirables lors de l’analyse de la
semaine 240.
Tableau 6 : Résultats virologiques chez les sujets adolescents dans la cohorte 1 de TMC278-C213 –
analyse à la semaine 48 et à la semaine 240 ; ITT-TLOVR*
Semaine 48
N = 36
Semaine 240
N = 32
Réponse (confirmée < 50 copies
d’ARN du VIH
-
1 /ml)
§
72,2 %
(26/36)
43,8 %
(14/32)
≤ 100 000
78,6 %
(22/28)
48 %
(12/25)
> 100 000
50 %
(4/8)
28,6 %
(2/7)
Non réponse
Échec virologique
±
Global
22,2 %
(8/36)
50 %
(16/32)
≤ 100 000
17,9 %
(5/28)
48 %
(12/25)
> 100 000
37,5 %
(3/8)
57,1 %
(4/7)
Augmentation du nombre de
cellules CD4+ (moyenne)
201,2 x 10
6
cellules/l 113,6 x 10
6
cellules/l
21
N = nombre de sujets par groupe de traitement.
* Délai de perte de la réponse virologique.en intention de traiter
§
Les sujets ont obtenu une réponse virologique (deux charges virales consécutives < 50 copies/ml) et l’ont maintenue
jusqu’à la semaine 48 et à la semaine 240.
±
Échec virologique dans l’analyse d’efficacité : comprend les sujets ayant eu un rebond (charge virale confirmée
≥ 50 copies/ml après avoir été répondeurs) ou ceux n’ayant jamais répondu (pas de charge virale confirmée
<
50
copies/ml, traitement en cours ou arrêté en raison du manque ou de la perte d’efficacité).
Sujets pédiatriques naïfs de traitement âgés de 6 ans à moins de 12 ans
La pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l’efficacité de doses de rilpivirine ajustées en
fonction du poids de 12,5, 15 et 25 mg une fois par jour, en association avec un TO sélectionné par
l’investigateur contenant deux INTI, ont été évaluées dans la cohorte 2 de l’étude TMC278-C213, une
étude de phase 2, en ouvert et à un seul bras, menée chez des sujets pédiatriques infectés par le VIH-1
et naïfs de traitement antirétroviral, âgés de 6 ans à moins de 12 ans et pesant au moins 17 kg.
L’analyse de la semaine 48 comprenait 18 sujets ; 17 (94,4 %) sujets ont terminé la période de
traitement de 48 semaines, et 1 (5,6 %) sujet a interrompu l’étude prématurément en raison de
l’atteinte d’un critère d’évaluation virologique. Les 18 sujets avaient un âge médian de 9,0 ans
(intervalle de 6 ans à 11 ans) et le poids médian à l’inclusion était de 25 kg (intervalle de 17 à 51 kg).
88,9 % étaient noirs et 38,9 % étaient des filles. La charge virale plasmatique médiane à l’inclusion
était de 55 400 (intervalle de 567 à 149 000) copies/ml, et le nombre absolu médian de cellules CD4+
à l’inclusion était de 432,5 × 10
6
cellules/l (intervalle de 12 à 2 068 × 10
6
cellules/l).
Le nombre de sujets ayant un ARN du VIH-1 < 50 copies/ml à la semaine 48 était de 13/18 (72,2 %),
tandis que 3/18 (16,7 %) avaient un ARN du VIH-1 ≥ 50 copies/ml à la semaine 48. Les données sur
la charge virale à la semaine 48 étaient manquantes chez deux sujets, qui sont néanmoins restés dans
l’étude. La charge virale de ces deux sujets était < 50 copies/ml après la semaine 48. L’augmentation
médiane du nombre de CD4+ par rapport à la valeur initiale était de 220 × 10
6
cellules/l (intervalle de -
520 à 635 × 10
6
cellules/l) à la semaine 48.
Sujets pédiatriques virologiquement contrôlés âgés de 2 ans à moins de 12 ans
La pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l’efficacité de doses de rilpivirine ajustées en
fonction du poids de 12,5, 15 et 25 mg, en association avec un TO choisi par l’investigateur, ont été
évaluées dans TMC278HTX2002, une étude de phase 2, en ouvert et à un seul bras, chez des sujets
pédiatriques infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés, âgés de 2 ans à moins de 12 ans et
pesant au moins 10 kg. Tous les participants ont terminé le traitement de 48 semaines.
Les 26 sujets avaient un âge médian de 9,9 ans ; 61,5 % étaient des garçons, 50 % étaient noirs,
26,9 % asiatiques et 23,1 % blancs. Le poids médian à l’inclusion était de 28,1 kg (intervalle de 16 à
60 kg). La charge virale plasmatique initiale du VIH-1 était indétectable (< 50 copies/ml) chez 25
(96,2 %) sujets et 1 (3,8 %) sujet avait une charge virale plasmatique initiale ≥ 50 copies/ml
(125 copies/ml). Le nombre absolu médian de cellules CD4+ initial était de 881,5 × 10
6
cellules/l
(intervalle de 458 à 1 327 × 10
6
cellules/l).
Les 26 sujets traités par rilpivirine (en association avec le TO) ont présenté une suppression
virologique (charge virale plasmatique < 50 copies/ml) à la semaine 48. La variation médiane du
nombre de cellules CD4+ par rapport à la valeur initiale était de -27,5 × 10
6
cellules/l (intervalle de -
275 à 279 x 10
6
cellules/l) à la semaine 48.
Grossesse
La rilpivirine en association avec un traitement optimisé a été évaluée au cours d’un essai clinique
chez 19 femmes enceintes au cours des deuxième ou troisième trimestres, et en période post-partum.
Les données de pharmacocinétique ont démontré que l’exposition totale (ASC) à la rilpivirine dans le
cadre d’un traitement antirétroviral était approximativement 30% plus faible au cours de la grossesse
en comparaison à la période post-partum (6-12 semaines). La réponse virologique était généralement
préservée au cours de l’étude : sur les 12 sujets ayant terminé l’étude, 10 sujets étaient indétectables à
la fin de l’étude ; chez les 2 autres sujets, une augmentation de la charge virale a été observée
uniquement en période post-partum, en raison d’une observance suspectée sous-optimale pour au
moins 1 sujet. Aucune transmission mère-enfant n’est survenue chez les 10 nouveaux-nés dont les
22
mères ont terminé l’étude et pour lesquels le statut VIH était connu. La rilpivirine a été bien tolérée au
cours de la grossesse et en période post-partum. Il n’y a eu aucune nouvelle donnée de sécurité par
rapport au profil de sécurité connu de la rilpivirine chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir
rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine ont été évaluées chez des sujets adultes sains et
chez des patients âgés de ≥ 6 ans et pesant ≥ 16 kg infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés et
naïfs de traitement antirétroviral. L’exposition à la rilpivirine a généralement été plus faible chez les
patients infectés par le VIH-1 que chez les sujets sains.
Absorption
Après une administration orale, la concentration plasmatique maximale de rilpivirine est généralement
atteinte dans un délai de 4 à 5 heures. La biodisponibilité absolue d’EDURANT n’est pas connue.
Effet des aliments sur l’absorption
L’exposition à la rilpivirine a été inférieure d’environ 40% lorsque EDURANT a été administré à jeun
par rapport à une prise au cours d’un repas calorique normal (533 kcal) ou d’un repas hautement
calorique (928 kcal) et riche en graisses. Lorsque EDURANT a été administré avec uniquement une
boisson énergétique riche en protéines, les expositions ont été inférieures de 50% à celles observées
avec une prise au cours d’un repas. EDURANT doit être pris avec un repas pour obtenir une
absorption optimale. La prise d’EDURANT à jeun ou uniquement avec une boisson énergétique peut
entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de la rilpivirine, pouvant potentiellement
réduire l’effet thérapeutique d’EDURANT (voir rubrique 4.2).
Distribution
La liaison de la rilpivirine aux protéines plasmatiques in vitro, principalement à l’albumine, est
d’environ 99,7%. La distribution de la rilpivirine dans les compartiments autres que le plasma (par
exemple, liquide céphalo-rachidien, sécrétions du système génital) n’a pas été évaluée chez l’Homme.
Biotransformation
Des expérimentations in vitro indiquent que la rilpivirine subit principalement un métabolisme
oxydatif médié par le système du cytochrome P450 (CYP3A).
Élimination
La demi-vie d’élimination terminale de la rilpivirine est d’environ 45 heures. Après administration
orale d’une dose unique de
14
C-rilpivirine, 85% et 6,1%, en moyenne, de la radioactivité ont été
respectivement retrouvés dans les fèces et dans l’urine. Dans les fèces, la rilpivirine sous forme
inchangée a représenté en moyenne 25% de la dose administrée. Seules des traces de rilpivirine sous
forme inchangée (< 1% de la dose) ont été détectées dans l’urine.
Informations supplémentaires sur les populations particulières
Population pédiatrique
Les données pharmacocinétiques de la rilpivirine chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1,
âgés de 6 ans à moins de 18 ans, pesant au moins 16 kg, naïfs de traitement antirétroviral ou
virologiquement contrôlés, recevant le schéma posologique de rilpivirine recommandé en fonction du
poids, étaient comparables ou supérieures (c’est-à-dire que l’ASC était 39 % plus élevée, d’après la
modélisation pharmacocinétique) à celles obtenues chez les patients adultes infectés par le VIH-1 et
naïfs de traitement.
23
Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine chez les patients âgés de moins de 6 ans ou pesant
moins de 16 kg n’ont pas été formellement évaluées chez les patients.
Personnes âgées
L’analyse pharmacocinétique de population effectuée chez des patients infectés par le VIH a montré
que les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine n’étaient pas différentes selon les tranches
d’âge (18 à 78 ans) évaluées, qui comprenaient seulement 3 sujets âgés de 65 ans ou plus. Aucun
ajustement posologique d’EDURANT n’est nécessaire chez les patients âgés. EDURANT doit être
utilisé avec précaution dans cette population (voir rubrique 4.2).
Sexe
Aucune différence cliniquement significative dans les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine
n’a été observée entre les hommes et les femmes.
Origine ethnique
L’analyse pharmacocinétique de population de la rilpivirine chez les patients infectés par le VIH a
indiqué que l’origine ethnique n’avait aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition à la
rilpivirine.
Insuffisance hépatique
La rilpivirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Dans une étude comparant
8 patients atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) à 8 patients contrôles
appariés, et 8 patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) à 8 patients
contrôles appariés, l’exposition à des doses multiples de rilpivirine a été supérieure de 47% chez les
patients présentant une insuffisance hépatique légère, et supérieure de 5% chez les patients atteints
d’insuffisance hépatique modérée. Cependant, une augmentation significative de l’exposition à la
rilpivirine non liée, pharmacologiquement active, chez les patients ayant une insuffisance hépatique
modérée ne peut être exclue.
Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée, aucun ajustement posologique n’est
proposé mais la prudence est recommandée. EDURANT n’a pas été étudié chez les patients atteints
d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C). Par conséquent, EDURANT n’est pas
recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).
Co-infection par les virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C
L’analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l’hépatite B
et/ou C n’avait aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition à la rilpivirine.
Insuffisance rénale
Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine n’ont pas été étudiées chez les patients atteints
d’insuffisance rénale. L’élimination rénale de la rilpivirine est négligeable. Aucun ajustement
posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée. Chez
les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale terminale, EDURANT
doit être utilisé avec précaution, car les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées à la suite
d’une altération de l’absorption, de la distribution et/ou du métabolisme secondaire au
dysfonctionnement rénal. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou d’une maladie
rénale terminale, l’association d’EDURANT à un inhibiteur puissant du CYP3A ne doit être utilisée
que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel. La rilpivirine étant fortement liée aux protéines
plasmatiques, il est peu probable que le médicament soit éliminé de manière significative par
hémodialyse ou dialyse péritonéale (voir rubrique 4.2).
Grossesse et période post-partum
L’exposition à la rilpivirine totale après la prise de 25 mg de rilpivirine une fois par jour dans le cadre
d’un traitement antirétroviral a été plus faible au cours de la grossesse (similaire pour les 2
ème
et 3
ème
trimestres) en comparaison à la période post-partum (voir Tableau 7). La diminution des paramètres
pharmacocinétiques de la rilpivirine non liée (c’est-à-dire active) au cours de la grossesse en
comparaison à la période post-partum a été moins prononcée que celle de la rilpivirine totale.
24
Chez les femmes ayant reçu 25 mg de rilpivirine une fois par jour au cours du 2
ème
trimestre de la
grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la C
max
, de l’ASC
24h
et de la C
min
pour la
rilpivirine totale ont été, respectivement, 21%, 29% et 35% plus faibles en comparaison à la période
post-partum ; au cours du 3
ème
trimestre de la grossesse, les valeurs de la C
max
, de l’ASC
24h
et de la C
min
ont été, respectivement, 20%, 31% et 42% plus faibles en comparaison à la période post-partum.
Tableau 7 : Résultats pharmacocinétiques de la rilpivirine totale après administration de rilpivirine
25 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, au cours du 2
ème
trimestre de la grossesse, du 3
ème
trimestre de la grossesse et en période post-partum
Paramètres pharmacocinetiques
de la rilpivirine totale
(moyenne ± ET, t
max
: médiane
[écart])
Période post-partum
(6-12 semaines)
(n=11)
2
ème
trimestre de la
grossesse (n=15)
3
ème
trimestre de la
grossesse (n=13)
C
min
, ng/ml
84,0 ± 58,8
54,3 ± 25,8
52,9 ± 24,4
C
max
, ng/ml
167 ± 101
121 ± 45,9
123 ± 47,5
t
max
, h
4,00 (2,03
-
25,08)
4,00 (1,00
-
9,00)
4,00 (2,00
-
24,93)
ASC
24h
, ng.h/ml
2714 ± 1535
1792 ± 711
1762 ± 662
5.3 Données de sécurité préclinique
Toxicité à dose répétée
Une toxicité hépatique associée à l’induction des enzymes hépatiques a été observée chez les rongeurs.
Chez le chien, des effets de type cholestase ont été notés.
Étude de toxicité de reproduction
Les études chez l’animal n’ont montré aucun signe de toxicité embryonnaire ou fœtale significative ni
d’effet sur la fonction de reproduction. Aucun pouvoir tératogène n’a été observé avec la rilpivirine
chez le rat et le lapin. Les expositions embryofœtales (basées sur l’ASC) pour lesquelles aucun effet
toxique n’est observé chez le rat et le lapin ont été respectivement 15 et 70 fois supérieures à
l’exposition chez l’Homme (population âgée d’au moins 12 ans et pesant plus de 32 kg) à la dose
recommandée de 25 mg une fois par jour.
Carcinogénèse et mutagénèse
Le risque carcinogène de la rilpivirine a été évalué chez la souris et le rat par gavage oral sur une
période allant jusqu’à 104 semaines. Aux doses les plus faibles testées dans les études de
carcinogénicité, les expositions systémiques (basées sur l’ASC) à la rilpivirine ont été 12 fois (souris)
et 1,4 fois (rats) supérieures à l’exposition prévue chez l’Homme à la dose de 25 mg une fois par jour.
Chez le rat, aucune néoplasie liée au médicament n’a été observée. Chez la souris, des néoplasmes
hépatocellulaires ont été observés en présence de rilpivirine à la fois chez les mâles et les femelles. Les
résultats hépatocellulaires observés chez la souris pourraient être spécifiques des rongeurs.
Le test de mutation inverse d’Ames in vitro en l’absence et en présence d’un système d’activation
métabolique, et l’essai de clastogénicité sur lymphome de souris in vitro menés avec la rilpivirine ont
donné un résultat négatif. La rilpivirine n’a pas induit d’aberration chromosomique dans le test du
micronucleus in vivo chez la souris.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
Lactose monohydraté
25
Croscarmellose sodique (E468)
Povidone K30 (E1201)
Polysorbate 20
Cellulose microcristalline silicifiée (E460)
Stéarate de magnésium (E470b)
Enrobage du comprimé
Lactose monohydraté
Hypromellose 2910 6 mPa.s (E464)
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 3000
Triacétine (E1518)
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver dans le flacon d’origine à l’abri de la lumière. Ce médicament ne nécessite aucune
précaution particulière de conservation relative à la température.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) de 75 ml avec une fermeture résistant à l’épreuve des
enfants en polypropylène (PP) et un opercule scellé par induction. Chaque boîte contient un flacon de
30 comprimés.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
8. NUMÉRO (S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/736/001
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 28 novembre 2011
Date du dernier renouvellement : 22 juillet 2016
26
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.
27
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
EDURANT 2,5 mg, comprimés dispersibles
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé dispersible contient du chlorhydrate de rilpivirine équivalent à 2,5 mg de rilpivirine.
Excipient à effet notoire
Chaque comprimé dispersible contient 5,51 mg de lactose monohydraté.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimés dispersibles
Comprimé pelliculé blanc à presque blanc, rond, de 6,5 mm, portant les inscriptions “TMC” sur une
face et “PED” sur l’autre.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
EDURANT, en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, est indiqué dans le traitement
de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez des patients
pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 14 kg jusqu’à moins de 25 kg, sans
mutations connues de résistance aux traitements de la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la
transcriptase inverse (INNTI), et ayant une charge virale ≤ 100 000 copies/ml d’ARN du VIH-1 (voir
rubriques 4.4 et 5.1).
Un test de résistance génotypique doit guider l’utilisation d’EDURANT (voir rubriques 4.4 et 5.1).
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le
VIH.
Posologie
La posologie recommandée d’EDURANT chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de
18 ans est basée sur le poids corporel (voir Tableau 1). EDURANT 2,5 mg, comprimés dispersibles,
doit uniquement être administré aux patients pédiatriques pesant au moins 14 kg et moins de 25 kg.
EDURANT doit être dispersé dans de l’eau et pris avec un repas (voir rubrique 5.2).
Tableau 1 : Posologie recommandée d’EDURANT chez les patients pédiatriques
Poids corporel Dose (une fois par jour avec un repas)
Supérieur ou égal à 14 kg et moins de 20 kg 12,5 mg une fois par jour (cinq comprimés
dispersibles de
2
,
5
mg
)
Supérieur ou égal à 20 kg et moins de 25 kg 15 mg une fois par jour (six comprimés dispersibles
de
2
,
5
mg
)
Comprimés pelliculés
EDURANT est également disponible en comprimés de 25 mg. EDURANT 25 mg, comprimés
pelliculés, doit être administré aux patients pédiatriques et adultes pesant au moins 25 kg. Une
28
différence de biodisponibilité ayant été observée entre 1 comprimé pelliculé de 25 mg et
10 comprimés dispersibles de 2,5 mg , ces comprimés ne sont pas interchangeables.
Oubli d’une dose
Si un patient oublie une dose d’EDURANT dans les 12 heures suivant l’horaire de la prise habituelle,
il doit prendre dès que possible le médicament avec un repas et poursuivre le schéma posologique
normal. Si un patient oublie une dose d’EDURANT plus de 12 heures après l’horaire de la prise
habituelle, il ne doit pas prendre la dose oubliée, mais poursuivre le traitement selon le schéma
posologique habituel.
Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise du médicament, une autre dose d’EDURANT
doit être prise avec un repas. Si un patient vomit plus de 4 heures suivant la prise du médicament, il
n’a pas besoin de prendre une autre dose d’EDURANT avant la prochaine dose normalement prévue.
Populations particulières
Insuffisance rénale
EDURANT a été principalement étudié chez les patients ayant une fonction rénale normale. Aucune
adaptation posologique de la rilpivirine n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale
légère ou modérée. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou d’une maladie rénale
terminale, la rilpivirine doit être utilisée avec précaution. Chez les patients atteints d’insuffisance
rénale sévère ou d’une maladie rénale terminale, l’association de la rilpivirine avec un inhibiteur
puissant du CYP3A (par exemple, inhibiteur de la protéase du VIH boosté par le ritonavir) ne doit être
utilisée que si le bénéfice attendu est supérieur au risque (voir rubrique 5.2).
Le traitement par la rilpivirine a entraîné une augmentation faible et précoce des taux sériques moyens
de créatinine, qui sont restés stables au cours du temps. Cette augmentation n’est pas considérée
comme cliniquement significative (voir rubrique 4.8).
Insuffisance hépatique
Les informations concernant l’utilisation d’EDURANT chez les patients atteints d’insuffisance
hépatique légère ou modérée (Child-Pugh classe A ou B) sont limitées. Aucune adaptation
posologique d’EDURANT n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou
modérée. EDURANT doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance
hépatique modérée. EDURANT n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique
sévère (Child-Pugh classe C). Par conséquent, EDURANT n’est pas recommandé chez les patients
atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’EDURANT chez les enfants âgés de moins de 2 ans ou pesant moins de
14 kg n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Grossesse
Des expositions plus faibles à la rilpivirine ont été observées au cours de la grossesse, par conséquent
la charge virale doit être étroitement surveillée. Une autre alternative serait d’envisager un changement
de traitement antirétroviral (voir rubriques 4.4, 4.6, 5.1 et 5.2).
Mode d’administration
EDURANT comprimés dispersibles doit être dispersé dans de l’eau et doit être pris avec un repas
(voir rubrique 5.2). Le patient ne doit pas mâcher ou avaler les comprimés dispersibles d’EDURANT
entiers. Pour faciliter l’administration, le mélange dispersé peut être dilué dans les boissons ou
aliments mous suivants : eau, lait, jus d’orange ou compote de pommes. Les instructions suivantes
doivent être suivies :
- Placer les comprimés dans un verre, ajouter 5 ml (1 cuillère à café) d’eau à température
ambiante. Ne pas écraser les comprimés.
29
- Agiter le verre avec précaution pour disperser les comprimés. Le mélange commence à être
trouble.
- Prendre immédiatement la totalité du médicament préparé ou ajouter 5 ml (1 cuillère à café)
d’eau ou de l’un des produits suivants pour faciliter l’administration : lait, jus d’orange ou
compote de pommes, préalablement revenu à température ambiante avant son utilisation.
Mélanger le médicament et le prendre immédiatement. Une cuillère peut être utilisée si
nécessaire.
- Vérifier que la totalité de la dose a été prise et qu’il ne reste pas de médicament dans le verre. Si
nécessaire, ajouter 5 ml (1 cuillère à café) d’eau ou de la même boisson (lait, jus d’orange) ou
de la compote de pommes, mélanger et boire immédiatement.
Le patient doit prendre la dose de médicament immédiatement. Si elle n’est pas prise immédiatement,
le mélange doit être jeté et une nouvelle dose de médicament doit être préparée.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
EDURANT ne doit pas être co-administré avec les médicaments suivants, car une diminution
significative des concentrations plasmatiques de la rilpivirine peut survenir (par induction des enzymes
du CYP3A ou augmentation du pH gastrique), pouvant entraîner une perte de l’effet thérapeutique
d’EDURANT (voir rubrique 4.5) :
- les anticonvulsivants carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne
- les antimycobactériens rifampicine, rifapentine
- les inhibiteurs de la pompe à protons tels que : oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole
pantoprazole, rabéprazole
- le glucocorticoïde systémique dexaméthasone, sauf en cas de traitement à dose unique
- le millepertuis (Hypericum perforatum).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Echec virologique et développement d’une résistance
EDURANT n’a pas été évalué chez les patients présentant des antécédents d’échec virologique à un
autre traitement antirétroviral. La liste des mutations associées à une résistance à la rilpivirine
présentée en rubrique 5.1 doit guider l’utilisation d’EDURANT uniquement dans la population naïve
de traitement.
Dans l’analyse compilée de l’efficacité des études de phase 3 TMC278-C209 (ECHO) et TMC278-
C215 (THRIVE) chez des adultes sur une durée de 96 semaines, les patients traités par la rilpivirine
ayant une charge virale à l’inclusion > 100 000 copies/ml d’ARN du VIH-1 présentaient un risque
d’échec virologique plus élevé (18,2% avec la rilpivirine versus 7,9% avec l’éfavirenz) que les
patients ayant une charge virale à l’inclusion ≤ 100 000 copies/ml d’ARN du VIH-1 (5,7% avec la
rilpivirine versus 3,6% avec l’éfavirenz). Le risque d’échec virologique observé chez les patients du
bras rilpivirine a été plus élevé durant les 48 premières semaines de ces essais (voir rubrique 5.1). Les
patients ayant une charge virale à l’inclusion > 100 000 copies/ml d’ARN du VIH-1 avec antécédent
d’échec virologique ont présenté un taux plus élevé d’apparition de résistance aux traitements de la
classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). Les patients ayant
présenté un échec virologique à la rilpivirine ont été plus nombreux à développer une résistance
associée à lamivudine/emtricitabine que ceux ayant présenté un échec virologique à l’éfavirenz (voir
rubrique 5.1).
Les résultats obtenus chez les patients adolescents et pédiatriques dans l’essai TMC278-C213 étaient
en général concordants avec ces données. Aucun échec virologique n’a été observé dans l’étude
TMC278HTX2002 (voir rubrique 5.1 pour plus d’informations).
30
Seuls les patients jugés susceptibles d’avoir une bonne observance au traitement antirétroviral doivent
être traités par la rilpivirine, étant donné qu’une observance suboptimale peut entraîner le
développement de résistance et la perte d’options thérapeutiques futures.
Comme avec les autres médicaments antirétroviraux, un test de résistance doit guider l’utilisation de la
rilpivirine (voir rubrique 5.1).
Cardiovasculaire
A des doses supra-thérapeutiques (75 et 300 mg une fois par jour), la rilpivirine a été associée à un
allongement de l’intervalle QTc de l’électrocardiogramme (ECG) (voir rubriques 4.5, 4.8 et 5.2).
EDURANT à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n’est pas associé à un effet
cliniquement significatif sur l’intervalle QTc. EDURANT doit être utilisé avec précaution lorsqu’il est
co-administré avec des médicaments présentant un risque connu de torsades de pointes.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations
cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées
classiquement dans les premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par une
association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les
infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis
jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également
été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est
plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement
(voir rubrique 4.8).
Grossesse
EDURANT ne doit être utilisé au cours de la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque
potentiel. Des expositions plus faibles à la rilpivirine ont été observées lors de l’administration de
rilpivirine 25 mg une fois par jour au cours de la grossesse. Dans les études de phase 3, une exposition
plus faible à la rilpivirine, équivalente à celle observée au cours de la grossesse, a été associée à une
augmentation du risque d’échec virologique, par conséquent la charge virale doit être étroitement
surveillée (voir rubriques 4.6, 5.1 et 5.2). Une autre alternative serait d’envisager un changement de
traitement antirétroviral.
Information importante concernant certains composants d’EDURANT
EDURANT contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total
en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares)
ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Médicaments qui modifient l’exposition à la rilpivirine
La rilpivirine est principalement métabolisée par le cytochrome P450 (CYP3A). Par conséquent, les
médicaments qui induisent ou inhibent le CYP3A peuvent affecter la clairance de la rilpivirine (voir
rubrique 5.2). Il a été observé que la co-administration de la rilpivirine et de médicaments inducteurs
du CYP3A entraînait une diminution des concentrations plasmatiques de la rilpivirine, et pouvait
réduire l’effet thérapeutique de la rilpivirine.
Il a été observé que la co-administration de la rilpivirine et de médicaments qui inhibent le CYP3A
entraînait une augmentation des concentrations plasmatiques de la rilpivirine.
31
La co-administration de la rilpivirine et de médicaments qui augmentent le pH gastrique peut entraîner
une diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine qui peut potentiellement réduire l’effet
thérapeutique d’EDURANT.
Médicaments sur lesquels l’utilisation de la rilpivirine a un effet
La rilpivirine, administrée à la dose recommandée, ne devrait pas avoir d’effet cliniquement
significatif sur l’exposition aux médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome (CYP).
La rilpivirine inhibe la glycoprotéine P in vitro (CI
50
de 9,2 µM). Dans une étude clinique, la
rilpivirine n’a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de la digoxine. Cependant, il ne
peut être exclu que la rilpivirine puisse augmenter l’exposition à d’autres médicaments transportés par
la glycoprotéine P qui sont plus sensibles à l’inhibition par la P-gp dans l’intestin, tels que le
dabigatran étexilate.
La rilpivirine inhibe in vitro le transporteur MATE-2K avec une CI
50
< 2.7 nM. Les conséquences
cliniques de cette observation ne sont actuellement pas connues.
Les interactions étudiées et théoriques avec des médicaments antirétroviraux et non antirétroviraux
sont décrites dans le Tableau 2.
Tableau des interactions
Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.
Les interactions entre la rilpivirine et des médicaments co-administrés sont présentées dans le
Tableau 2 (une augmentation est indiquée par le symbole « ↑ », une diminution par « ↓ », une absence
de changement par « ↔ », « NA » signifie non applicable, et « IC » intervalle de confiance).
Tableau 2 : INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS POSOLOGIQUES AVEC D’AUTRES
MÉDICAMENTS
Médicaments par classes
thérapeutiques
Interaction
Variation de la moyenne
géométrique (%)
Recommandations concernant la
co-administration
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux
INTI/IN(t)TI du VIH
Didanosine*
#
400 mg une fois par jour
didanosine ASC ↑ 12%
didanosine C
min
NA
didanosine C
max
↔
rilpivirine ASC ↔
rilpivirine C
min
↔
rilpivirine C
max
↔
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire. La didanosine doit être
administrée au moins deux heures
avant ou au moins quatre heures après
la rilpivirine.
Ténofovir disoproxil*
#
245 mg une fois par jour
ténofovir ASC ↑ 23%
ténofovir C
min
↑ 24%
ténofovir C
max
↑ 19%
rilpivirine ASC ↔
rilpivirine C
min
↔
rilpivirine C
max
↔
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire.
Autres INTI
(abacavir, emtricitabine,
lamivudine, stavudine et
zidovudine)
Non étudié. Aucune interaction
médicamenteuse cliniquement
significative n’est attendue.
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire.
INNTI du VIH
INNTI
(délavirdine, éfavirenz,
étravirine, névirapine)
Non étudié. Il n’est pas recommandé de
co-administrer la rilpivirine avec
d’autres INNTI.
32
IP du VIH
–
co
-
administrés avec une faible dose de ritonavir
Darunavir/ritonavir*
#
800/100 mg une fois par
jour
darunavir ASC ↔
darunavir C
min
↓ 11%
darunavir C
max
↔
rilpivirine ASC ↑ 130%
rilpivirine C
min
↑ 178%
rilpivirine C
max
↑ 79%
(inhibition des enzymes du CYP3A)
L’utilisation concomitante de la
rilpivirine avec des IP boostés par le
ritonavir entraîne une augmentation
des concentrations plasmatiques de la
rilpivirine, mais aucun ajustement
posologique n’est nécessaire.
Lopinavir/ritonavir
(capsule molle) *
#
400/100 mg deux fois
par jour
lopinavir ASC ↔
lopinavir C
min
↓ 11%
lopinavir C
max
↔
rilpivirine ASC ↑ 52%
rilpivirine C
min
↑ 74%
rilpivirine C
max
↑ 29%
(inhibition des enzymes du CYP3A)
Autres IP boostés
(atazanavir/ritonavir,
fosamprénavir/ritonavir,
saquinavir/ritonavir,
tipranavir/ritonavir)
Non étudié.
IP du VIH
–
sans co
-
administration d’une faible dose de ritonavir
IP non boostés
(atazanavir,
fosamprénavir, indinavir,
nelfinavir)
Non étudié. Une augmentation de
l’exposition à la rilpivirine est
attendue.
(inhibition des enzymes du CYP3A)
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire.
Antagonistes du CCR5
Maraviroc Non étudié. Aucune interaction
médicamenteuse cliniquement
significative n’est attendue.
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire.
Inhibiteurs de l’intégrase du VIH
Raltégravir* raltégravir ASC ↑ 9%
raltégravir C
min
↑ 27%
raltégravir C
max
↑ 10%
rilpivirine ASC ↔
rilpivirine C
min
↔
rilpivirine C
max
↔
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire.
Autres antiviraux
Ribavirine Non étudié. Aucune interaction
médicamenteuse cliniquement
significative n’est attendue.
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire.
Siméprévir* siméprévir ASC ↔
siméprévir C
min
↔
siméprévir C
max
↑ 10%
rilpivirine ASC ↔
rilpivirine C
min
↑ 25%
rilpivirine C
max
↔
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire.
AUTRES MÉDICAMENTS
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine
Oxcarbazépine
Phénobarbital
Phénytoïne
Non étudié. Des diminutions
significatives des concentrations
plasmatiques de la rilpivirine sont
attendues.
(induction des enzymes du CYP3A)
La rilpivirine ne doit pas être utilisée
en association avec ces
anticonvulsivants, car la
co-administration peut entraîner une
perte de l’effet thérapeutique de la
rilpivirine (voir rubrique
4.3).
33
ANTIFONGIQUES AZOLÉS
Kétoconazole*
#
400 mg une fois par jour
kétoconazole ASC ↓ 24%
kétoconazole C
min
↓ 66%
kétoconazole C
max
↔
(induction du CYP3A due à la
posologie élevée de la rilpivirine dans
l’étude)
rilpivirine ASC ↑ 49%
rilpivirine C
min
↑ 76%
rilpivirine C
max
↑ 30%
(inhibition des enzymes du CYP3A)
Aux doses recommandées une fois par
jour, aucun ajustement posologique
n’est nécessaire lorsque la rilpivirine
est co-administrée avec le
kétoconazole.
Fluconazole
Itraconazole
Posaconazole
Voriconazole
Non étudié. L’utilisation
concomitante d’EDURANT avec des
antifongiques azolés peut entraîner
une augmentation des concentrations
plasmatiques de la rilpivirine.
(inhibition des enzymes du CYP3A)
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire.
ANTIMYCOBACTÉRIENS
Rifampicine*
#
600 mg une fois par jour
rifampicine ASC ↔
rifampicine C
min
NA
rifampicine C
max
↔
25-désacétyl-rifampicine ASC ↓ 9%
25-désacétyl-rifampicine C
min
NA
25-désacétyl-rifampicine C
max
↔
rilpivirine ASC ↓ 80%
rilpivirine C
min
↓ 89%
rilpivirine C
max
↓ 69%
(induction des enzymes du CYP3A)
La rilpivirine ne doit pas être utilisée
en association avec la rifampicine, car
la co-administration est susceptible
d’entraîner une perte de l’effet
thérapeutique de la rilpivirine (voir
rubrique 4.3).
Rifapentine Non étudié. Des diminutions
significatives des concentrations
plasmatiques de la rilpivirine sont
attendues.
(induction des enz
ymes du CYP3A)
La rilpivirine ne doit pas être utilisée
en association avec la rifapentine car la
co-administration est susceptible
d’entraîner une perte de l’effet
thérapeutique de la rilpivirine (voir
rubrique
4.3).
ANTIBIOTIQUES MACROLIDES
Clarithromycine
Érythromycine
Non étudié. Une augmentation de
l’exposition à la rilpivirine est
attendue.
(inhibition des enzymes du CYP3A)
Lorsque cela est possible, d’autres
alternatives, par exemple
l’azithromycine, doivent être
envisagées.
GLUCOCORTICOÏDES
Dexaméthasone (par voie
systémique, sauf lors
d’une utilisation en dose
unique)
Non étudié. Des diminutions dose-
dépendantes des concentrations
plasmatiques de la rilpivirine sont
attendues.
(induction des enzymes du CYP3A)
La rilpivirine ne doit pas être utilisée
en association avec la dexaméthasone
par voie systémique (sauf en cas de
prise unique) car la co-administration
peut entraîner une perte de l’effet
thérapeutique de la rilpivirine (voir
rubrique 4.3). D’autres alternatives
doivent être envisagées, en particulier
en cas d’utilisation à long terme.
34
INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS
Oméprazole*
#
20 mg une fois par jour
oméprazole ASC ↓ 14%
oméprazole C
min
NA
oméprazole C
max
↓ 14%
rilpivirine ASC ↓ 40%
rilpivirine C
min
↓ 33%
rilpivirine C
max
↓ 40%
(absorption diminuée en raison de
l’augmentation du pH gastrique)
La rilpivirine ne doit pas être utilisée
en association avec les inhibiteurs de
la pompe à protons, car la
co-administration est susceptible
d’entraîner une perte de l’effet
thérapeutique de la rilpivirine (voir
rubrique 4.3).
Lansoprazole
Rabéprazole
Pantoprazole
Ésoméprazole
Non étudié. Des diminutions
significatives des concentrations
plasmatiques de la rilpivirine sont
attendues.
(absorption diminuée en raison de
l’augmentation du pH gastrique)
ANTAGONISTES DES RECEPTEURS H
2
Famotidine*
#
40 mg en dose unique
administrée 12 heures
avant la rilpivirine
rilpivirine ASC ↓ 9%
rilpivirine C
min
NA
rilpivirine C
max
↔
L’association de la rilpivirine et des
antagonistes des récepteurs H
2
doit
être utilisée avec une prudence
particulière. Seuls les antagonistes des
récepteurs H
2
pouvant être administrés
en une prise par jour doivent être
utilisés.
Un schéma posologique strict doit être
suivi, avec prise d’antagonistes des
récepteurs H
2
soit au moins 12 heures
avant soit au moins 4 heures après la
rilpivirine.
Famotidine*
#
40 mg en dose unique
administrée 2 heures
avant la rilpivirine
rilpivirine ASC ↓ 76%
rilpivirine C
min
NA
rilpivirine C
max
↓ 85%
(absorption diminuée en raison de
l’augmentation du pH gastrique)
Famotidine*
#
40 mg en dose unique
administrée 4 heures
après la rilpivirine
rilpivirine ASC ↑ 13%
rilpivirine C
min
NA
rilpivirine C
max
↑ 21%
Cimétidine
Nizatidine
Ranitidine
Non étudié.
(absorption diminuée en raison de
l’augmentation du pH gastrique)
ANTIACIDES
Antiacides (par exemple,
hydroxyde d’aluminium
ou de magnésium,
carbonate de calcium)
Non étudié. Des diminutions
significatives des concentrations
plasmatiques de la rilpivirine sont
attendues.
(absorption diminuée en raison de
l’augmentation du pH gastrique)
L’association de la rilpivirine et des
antiacides doit être utilisée avec une
prudence particulière. Les antiacides
doivent uniquement être administrés
au moins 2 heures avant ou au moins
4 heures après la rilpivirine.
ANALGÉSIQUES OPIOIDES
Méthadone*
60-100 mg une fois par
jour, dose individualisée
R(-) méthadone ASC ↓ 16%
R(-) méthadone C
min
↓ 22%
R(-) méthadone C
max
↓ 14%
rilpivirine ASC ↔*
rilpivirine C
min
↔*
rilpivirine C
max
↔*
* sur la base de contrôles historiques
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire lors de l’initiation d’un
traitement associant la méthadone et la
rilpivirine. Cependant, une
surveillance clinique est recommandée
car un traitement d’entretien par la
méthadone peut nécessiter un
ajustement posologique chez certains
patients.
ANTIARYTHMIQUES
Digoxine* digoxine ASC ↔
digoxine C
min
NA
digoxine C
max
↔
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire.
35
ANTICOAGULANTS
Dabigatran étexilate Non étudié. Un risque d’
augmentation des concentrations
plasmatiques du dabigatran ne peut
être exclu.
(inhibition de la P
-
gp intestinale)
L’association de la rilpivirine et du
dabigatran étexilate doit être utilisée
avec précaution.
ANTIDIABETIQUES
Metformine*
850 mg en dose unique
metformine ASC ↔
metformine C
min
NA
metformine C
max
↔
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire.
PRODUITS A BASE DE PLANTES
Millepertuis (Hypericum
perforatum)
Non étudié. Des diminutions
significatives des concentrations
plasmatiques de la rilpivirine sont
attendues.
(induction des enzymes du CYP3A)
La rilpivirine ne doit pas être utilisée
en association avec des produits
contenant du millepertuis, car la
co-administration peut entraîner une
perte de l’effet thérapeutique de la
rilpivirine (voir rubrique
4.3).
ANALGÉSIQUES
Paracétamol*
#
500 mg en dose unique
paracétamol ASC ↔
paracétamol C
min
NA
paracétamol C
max
↔
rilpivirine ASC ↔
rilpivirine C
min
↑ 26%
rilpivirine C
max
↔
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire.
CONTRACEPTIFS ORAUX
Éthinylœstradiol*
0,035 mg une fois par
jour
Noréthindrone*
1 mg une fois par jour
éthinylœstradiol ASC ↔
éthinylœstradiol C
min
↔
éthinylœstradiol C
max
↑ 17%
noréthindrone ASC ↔
noréthindrone C
min
↔
noréthindrone C
max
↔
rilpivirine ASC ↔*
rilpivirine C
min
↔*
rilpivirine C
max
↔*
*
sur la base de contrôles historiques
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire.
INHIBITEURS DE LA HMG CO-A RÉDUCTASE
Atorvastatine*
#
40 mg une fois par jour
atorvastatine ASC ↔
atorvastatine C
min
↓ 15%
atorvastatine C
max
↑ 35%
rilpivirine ASC ↔
rilpivirine C
min
↔
rilpivirine C
max
↓ 9%
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire.
INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTÉRASE DE TYPE 5 (PDE-5)
Sildénafil*
#
50 mg en dose unique
sildénafil ASC ↔
sildénafil C
min
NA
sildénafil C
max
↔
rilpivirine ASC ↔
rilpivirine C
min
↔
rilpivirine C
max
↔
Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire.
Vardénafil
Tadalafil
Non étudié. Aucun ajustement posologique n’est
nécessaire.
* L’interaction entre la rilpivirine et le médicament a été évaluée au cours d’une étude clinique. Toutes les autres
interactions médicamenteuses présentées dans ce tableau sont celles attendues/prédites.
#
Cette étude d’interactions a été effectuée à une posologie supérieure aux doses recommandées pour la rilpivirine afin
d’évaluer l’effet maximal sur le médicament co-administré. La recommandation posologique est applicable à la dose
recommandée de rilpivirine une fois par jour.
†
Cette étude d’interaction a été réalisée avec une dose de rilpivirine plus élevée que les doses recommandées.
36
Médicaments allongeant l’intervalle QT
L’information disponible sur le risque d’interactions pharmacodynamiques entre la rilpivirine et les
médicaments qui entraînent un allongement de l’intervalle QTc de l’ECG est limitée. Dans une étude
menée chez des sujets sains, des doses supra-thérapeutiques de rilpivirine (75 mg une fois par jour et
300 mg une fois par jour) ont entraîné un allongement de l’intervalle QTc de l’ECG (voir
rubrique 5.1). EDURANT doit être utilisé avec précaution lorsqu’il est co-administré avec un
médicament présentant un risque connu de torsades de pointes.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1000 grossesses) n'a mis en
évidence aucun effet malformatif, ni toxique de la rilpivirine pour le fœtus ou le nouveau-né (voir
rubriques 4.4, 5.1 et 5.2). Des niveaux d’exposition plus faibles à la rilpivirine ont été observés au
cours de la grossesse, par conséquent la charge virale doit être étroitement surveillée.
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3).
La prescription de la rilpivirine peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.
Allaitement
On ne sait pas si la rilpivirine est excrétée dans le lait maternel. La rilpivirine est excrétée dans le lait
chez la ratte. En raison des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les mères doivent
être informées qu’elles ne doivent pas allaiter si elles reçoivent la rilpivirine.
Afin d’éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH
de ne pas allaiter.
Fertilité
Il n’y a pas de donnée disponible chez l’Homme sur l’effet de la rilpivirine sur la fécondité. Aucun
effet cliniquement significatif sur la fécondité n’a été observé au cours des études chez l’animal (voir
rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
EDURANT n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser
des machines. Cependant, une fatigue, des sensations vertigineuses et une somnolence ont été
rapportées chez quelques patients prenant EDURANT et doivent être pris en compte lors de
l’évaluation de l’aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
Pendant le programme de développement clinique (1 368 patients ayant participé aux études
contrôlées de phase 3 TMC278-C209 (ECHO) et TMC278-C215 (THRIVE)), 55,7 % des sujets ont
présenté au moins un effet indésirable (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables les plus fréquemment
rapportés (≥ 2%), d’intensité modérée ou plus, étaient la dépression (4,1%), les céphalées (3,5%),
l’insomnie (3,5%), l’éruption cutanée (2,3%) et les douleurs abdominales (2,0%). Les effets
indésirables graves les plus fréquents liés au traitement ont été rapportés chez 7 (1,0%) patients ayant
reçu la rilpivirine. La durée médiane d’exposition était respectivement de 104,3 semaines pour le
groupe de patients ayant reçu la rilpivirine et de 104,1 semaines pour le groupe de patients ayant reçu
37
l’éfavirenz. La majorité des effets indésirables sont survenus durant les 48 premières semaines de
traitement.
Les anomalies biologiques particulières (grade 3 ou grade 4) survenues après l’instauration du
traitement, considérées comme des effets indésirables et rapportées chez les patients traités par
EDURANT ont été : augmentation de l’amylase pancréatique (3,8%), augmentation des ASAT
(2,3%), augmentation des ALAT (1,6%), augmentation du LDL cholestérol (à jeun, 1,5%), diminution
du taux de globules blancs (1,2%), augmentation de la lipase (0,9%), augmentation de la bilirubine
(0,7%), augmentation des triglycérides (à jeun, 0,6%), diminution de l’hémoglobine (0,1%),
diminution du taux de plaquettes (0,1%) et augmentation du cholestérol total (à jeun, 0,1%).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés chez les patients adultes traités par la rilpivirine sont récapitulés dans
le tableau 3. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes et par fréquence.
Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
et peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont
présentés par ordre décroissant de fréquence.
Tableau 3 : Effets indésirables rapportés chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs
de traitements antirétroviraux traités par la rilpivirine
(données compilées de l’analyse à 96 semaines des études de phase 3 ECHO et THRIVE) N =
686
Classe de systèmes
d’organes
Fréquence Effets indésirables
(Rilpivirine + TO)
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Fréquent diminution du taux des globules blancs
diminution de l’hémoglobine
diminution du taux de plaquettes
Affections du système
immunitaire
peu fréquent syndrome de restauration immunitaire
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
très fréquent augmentation du cholestérol total (à jeun)
augmentation du LDL
-
cholestérol (à jeun)
Fréquent diminution de l’appétit
augmentation des triglycérides (à
jeun)
Affections
psychiatriques
très fréquent
insomnie
Fréquent rêves anormaux
dépression
troubles du sommeil
humeur dépressive
Affections du système
nerveux
très fréquent céphalées
sensations vertigineuses
Fréquent
somnolence
Affections
gastro-intestinales
très fréquent nausées
augmentation de l’amylase pancréatique
Fréquent douleur abdominale
vomissements
augmentation de la lipase
gêne abdominale
sécheresse buccale
Affections
hépatobiliaires
très fréquent
augmentation des transaminsases
Fréquent
augmentation de la bilirubine
Affections de la peau et
du tissu sous
-
cutané
Fréquent éruption cutanée
Troubles généraux et
anomalies au site
d’administration
Fréquent fatigue
38
TO = traitement optimisé
N = nombre de sujets
Anomalies biologiques
L’analyse à 96 semaines des études de phase 3 ECHO et THRIVE a montré que, dans le bras de
traitement par la rilpivirine, la variation moyenne par rapport aux valeurs initiales du cholestérol total
(à jeun) a été de 5 mg/dl, du HDL-cholestérol (à jeun) de 4 mg/dl, du LDL-cholestérol (à jeun) de
1 mg/dl et des triglycérides (à jeun) de -7 mg/dl.
Description des effets indésirables particuliers
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de
l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des
infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître. Des maladies autoimmunes
(comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées ; cependant,
le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après
l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique (âgée de 12 ans à moins de 18 ans)
Cohorte 1 de TMC278-C213
L’évaluation de la sécurité d’emploi est basée sur l’analyse à 48 semaines de la cohorte 1 de l’étude de
Phase 2 TMC278-C213, en ouvert et avec un seul bras, dans laquelle 36 patients adolescents infectés
par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral, pesant au moins 32 kg ont reçu la rilpivirine
(25 mg une fois par jour), en association avec d’autres agents antirétroviraux (voir rubrique 5.1). La
durée médiane d’exposition chez les patients était de 63,5 semaines. Aucun patient n’a arrêté le
traitement en raison des effets indésirables. Aucun nouvel effet indésirable n’a été identifié en
comparaison à ceux observés chez les adultes.
La majorité des effets indésirables étaient de grade 1 ou 2. Les effets indésirables les plus fréquents
rapportés dans la cohorte 1 de l’étude TMC278-C213 (tous grades confondus, supérieurs ou égaux à
10%) ont été : céphalées (19,4%), dépression (19,4%), somnolence (13,9%), et nausées (11,1%).
Aucune anomalie biologique des ASAT/ALAT de grades 3-4, ni d’effet indésirable de type élévation
des transaminases de grades 3-4 n’a été rapporté.
Aucun nouveau signal de sécurité n’a été identifié lors de l’analyse effectuée à la semaine 240 de la
cohorte 1 de l’essai TMC278-C213 chez l’adolescent.
Population pédiatrique (sujets âgés de 2 ans à moins de 12 ans)
Cohorte 2 de TMC278-C213
La cohorte 2 de l’étude de phase 2 TMC278-C213, en ouvert et avec un seul bras, a été conçue pour
évaluer la sécurité de doses de rilpivirine ajustées en fonction du poids de 12,5, 15 et 25 mg une fois
par jour chez des patients infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral (âgés de 6 ans
à moins de 12 ans et pesant au moins 17 kg) (voir rubrique 5.1). La durée médiane d’exposition des
patients dans l’analyse de la semaine 48 (y compris l’extension après la semaine 48) était de
69,5 semaines (intervalle de 35 à 218).
Tous les effets indésirables étaient légers ou modérés. Les effets indésirables signalés chez au moins
2 participants, quelle que soit leur sévérité, ont été : diminution de l’appétit (3/18, 16,7 %),
vomissements (2/18, 11,1 %), augmentation de l’ALAT (2/18, 11,1 %), augmentation de l’ASAT
(2/18, 11,1 %) et éruptions cutanées (2/18, 11,1 %). Aucun patient n’a interrompu le traitement en
raison d’effets indésirables. Aucun nouvel effet indésirable n’a été identifié en comparaison à ceux
observés chez les adultes.
39
TMC278HTX2002
L’étude de phase 2 TMC278HTX2002, en ouvert et à un seul bras, a été conçue pour évaluer la
sécurité de doses de rilpivirine ajustées en fonction du poids de 12,5, 15 et 25 mg une fois par jour
chez des patients infectés par le VIH-1 (âgés de 2 ans à moins de 12 ans et pesant au moins 10 kg)
ayant obtenu une suppression virologique (voir rubrique 5.1). La durée médiane d’exposition des
patients ayant participé à l’analyse de la semaine 48 était de 48,4 semaines (intervalle de 47 à 52).
Tous les effets indésirables étaient légers ou modérés. Les effets indésirables signalés chez au moins
2 participants, quelle que soit leur sévérité, ont été : vomissements (4/26, 15,4 %), douleurs
abdominales (3/26, 11,5 %), nausées (2/26, 7,7 %), augmentation de l’ALAT (3/26, 11,5 %),
augmentation de l’ASAT (2/26, 7,7 %) et diminution de l’appétit (2/26, 7,7 %). Aucun patient n’a
interrompu le traitement en raison d’effets indésirables. Aucun nouvel effet indésirable n’a été
identifié par rapport à ceux observés chez les adultes.
La sécurité et l’efficacité de la rilpivirine chez les enfants âgés de moins de 2 ans ou pesant moins de
14 kg n’ont pas été établies.
Autres populations particulières
Patients co-infectés par les virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C
Chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B ou C ayant reçu la rilpivirine, l’incidence de
l’augmentation des enzymes hépatiques a été supérieure à celle observée chez les patients non
co-infectés ayant reçu la rilpivirine. La même observation a également été faite chez les patients du
groupe éfavirenz. L’exposition pharmacocinétique à la rilpivirine chez les patients co-infectés a été
comparable à celle observée chez les patients non co-infectés.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Il n’existe pas d’antidote spécifique pouvant être administré en cas de surdosage avec EDURANT.
L’expérience d’un surdosage en rilpivirine chez l’Homme est limitée. Les symptômes d’un surdosage
peuvent inclure céphalées, nausées, sensations vertigineuses et/ou rêves anormaux. Le traitement d’un
surdosage en rilpivirine comporte des mesures générales, telles qu’une surveillance des signes vitaux
et de l’ECG (intervalle QT), ainsi que le contrôle de l’état clinique du patient. Une prise en charge
complémentaire selon la situation clinique ou telle que recommandée par le centre anti-poison devra
être réalisée, quand cela est possible. La rilpivirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il
est peu probable qu’une dialyse entraîne une élimination significative de la substance active.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviral à usage systémique, inhibiteurs non nucléosidiques de la
transcriptase inverse, Code ATC : J05AG05.
Mécanisme d’action
La rilpivirine est un INNTI de type diarylpyrimidine du VIH-1. L’activité de la rilpivirine est médiée
par une inhibition non compétitive de la transcriptase inverse du VIH-1. La rilpivirine n’inhibe pas les
ADN-polymérases cellulaires humaines α, β et γ.
40
Activité antivirale in vitro
La rilpivirine est active contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage dans des modèles
d’infection aigüe de lignée de lymphocytes T, avec une valeur médiane de la CE
50
pour le VIH-1/IIIB
de 0,73 nM (0,27 ng/ml). Bien que la rilpivirine ait démontré une activité in vitro limitée contre le
VIH-2 avec des valeurs de CE
50
comprises entre 2 510 et 10 830 nM (920 à 3 970 ng/ml), le traitement
de l’infection par le VIH-2 par la rilpivirine n’est pas recommandé en l’absence de données cliniques.
La rilpivirine a également démontré une activité antivirale contre un nombre important d’isolats
primaires du VIH-1 du groupe M (sous-types A, B, C, D, F, G, H) avec des valeurs de CE
50
comprises
entre 0,07 et 1,01 nM (0,03 à 0,37 ng/ml) et d’isolats primaires du groupe O avec des valeurs de CE
50
comprises entre 2,88 et 8,45 nM (1,06 à 3,10 ng/ml).
Résistance
En culture cellulaire
Des souches résistantes à la rilpivirine ont été sélectionnées en cultures cellulaires à partir des virus
VIH-1 de type sauvage de différentes origines et de différents sous-types, ainsi qu’à partir des virus
VIH-1 résistants aux INNTI. Les mutations associées à une résistance les plus fréquemment observées
qui se sont développées ont été : L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C et
M230I.
Une résistance à la rilpivirine a été définie comme un facteur multiplicatif de la CE
50
(fold change ou
FC) supérieur au seuil de sensibilité biologique de l’essai.
Chez les sujets adultes naïfs de traitement
Dans l’analyse de la résistance, une définition plus large de l’échec virologique a été utilisée, par
rapport à celle utilisée dans l’analyse primaire de l’efficacité. Dans l’analyse compilée des données de
résistance à 48 semaines, issues des études de phase 3, les données de résistance à l’inclusion et au
moment de l’échec étaient disponibles pour 62 (sur un total de 72) échecs virologiques du groupe
rilpivirine. Dans cette analyse, les mutations associées à une résistance (RAMs) aux INNTI qui se sont
développées dans au moins deux cas d’échec virologique à la rilpivirine ont été les suivantes : V90I,
K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y et F227C. Dans ces études, la présence des
mutations V90I et V189I à l’inclusion n’a pas affecté la réponse. La substitution E138K survient plus
fréquemment lors du traitement par la rilpivirine, généralement associée à la substitution M184I. Dans
l’analyse à 48 semaines, 31 des 62 échecs virologiques à la rilpivirine présentaient parallèlement des
mutations associées à une résistance aux INNTI et aux INTI ; 17 parmi les 31 avaient l’association
E138K et M184I. Les mutations les plus courantes ont été les mêmes dans les analyses à la semaine 48
et à la semaine 96.
Dans l’analyse compilée de la résistance à 96 semaines, les taux d’échec virologique observés pendant
les 48 dernières semaines ont été plus faibles que pendant les 48 premières semaines. Dans l’analyse
entre la semaine 48 et la semaine 96, 24 (3,5%) et 14 (2,1%) cas d’échecs virologiques
supplémentaires ont été constatés, respectivement dans les bras rilpivirine et éfavirenz. Parmi ces
échecs virologiques, 9 sur 24 et 4 sur 14 respectivement, sont survenus chez des patients ayant une
charge virale à l’inclusion < 100 000 copies/ml.
Chez les sujets pédiatriques naïfs de traitement âgés de 12 ans à 18 ans
Dans l’analyse de la résistance réalisée à la semaine 240 de la cohorte 1 de TMC278-C213, des
mutations associées à une résistance à la rilpivirine ont été observées chez 46,7 % (7/15) des sujets en
échec virologique avec des données génotypiques après inclusion. Tous les sujets présentant des
mutations associées à une résistance à la rilpivirine ont également développé avec le traitement au
moins 1 mutation associée à une résistance aux INTI lors du dernier relevé de données génotypiques
après inclusion.
41
Chez les sujets pédiatriques naïfs de traitement âgés de 6 ans à moins de 12 ans
Dans l’analyse finale de la résistance de la cohorte 2 de TMC278-C213, des mutations associées à une
résistance (RAM) à la rilpivirine ont été observées chez 83,3 % (5/6) des sujets avec des données
génotypiques après inclusion ; parmi ceux-ci, 2/6 sont apparus au cours des 48 premières semaines et
4 sujets présentant des RAM à la rilpivirine présentaient également au moins 1 RAM aux INTI
apparue sous traitement lors du dernier relevé de données génotypiques après inclusion.
Chez les sujets pédiatriques virologiquement supprimés âgés de 2 ans à moins de 12 ans
Dans l’étude TMC278HTX2002, aucun sujet n’a connu d’échec virologique et aucune résistance
apparue sous traitement n’a été observée.
En prenant en compte l’ensemble des données disponibles in vitro et in vivo chez les sujets naïfs de
traitement, il est possible que les mutations suivantes, lorsqu’elles sont présentes à l’inclusion,
diminuent l’activité de la rilpivirine : K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q,
V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I et M230L. Ces mutations associées à
une résistance à la rilpivirine doivent guider l’utilisation d’EDURANT uniquement dans la population
naïve de traitement. Ces mutations proviennent de données in vivo impliquant uniquement des sujets
naïfs de traitement et ne peuvent, par conséquent, pas être prédictives de l’activité de la rilpivirine
chez les sujets ayant présenté un échec virologique à un traitement antirétroviral.
Comme avec les autres médicaments antirétroviraux, les tests de résistance doivent guider l’utilisation
d’EDURANT.
Résistance croisée
Virus présentant des mutations de résistance aux INNTI
Dans un groupe de 67 souches de laboratoire de VIH-1 recombinantes, présentant une mutation de
résistance au niveau de la transcriptase inverse, à des positions associées à une résistance aux INNTI,
y compris les plus fréquemment observées K103N et Y181C, la rilpivirine a démontré une activité
antivirale contre 64 (96%) de ces souches. Les seules mutations de résistance associées à une perte de
sensibilité à la rilpivirine ont été les suivantes : K101P, Y181I et Y181V. La substitution K103N seule
n’est pas responsable d’une diminution de la sensibilité à la rilpivirine, mais son association à la
mutation L100I a réduit de 7 fois la sensibilité à la rilpivirine
Isolats cliniques recombinants
62% des 4 786 isolats cliniques de VIH-1 recombinants résistants à l’éfavirenz et/ou à la névirapine
sont restés sensibles à la rilpivirine (FC ≤ seuil biologique).
Patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement
Dans l’analyse compilée de la résistance à la semaine 96 des études de phase 3 (ECHO et THRIVE),
42 des 86 patients avec un échec virologique à la rilpivirine ont présenté une résistance au traitement
par rilpivirine (analyse génotypique). Chez ces patients, des résistances phénotypiques croisées à
d’autres INNTI ont été relevées comme suit : étravirine 32/42, éfavirenz 30/42 et névirapine 16/42.
Chez les patients avec une charge virale à l’inclusion ≤ 100 000 copies/ml, 9 des 27 patients avec un
échec virologique à la rilpivirine ont présenté une résistance au traitement par rilpivirine (analyse
génotypique), avec les fréquences de résistance phénotypique croisée suivantes : étravirine 4/9,
éfavirenz 3/9 et névirapine 1/9.
Effets sur l’électrocardiogramme
L’effet de la rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour sur l’intervalle QTcF a été
évalué au cours d’une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo et par substance active
(moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 60 adultes sains, et comportant 13 mesures
effectuées pendant 24 heures à l’état d’équilibre. EDURANT à la dose recommandée de 25 mg une
fois par jour n’est pas associé à un effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTc.
42
Lorsque des posologies supra-thérapeutiques de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour de
rilpivirine ont été étudiées chez des adultes sains, les différences moyennes maximales appariées en
fonction du temps (limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95%) de l’intervalle QTcF par
rapport au placebo, après prise en compte des valeurs initiales, ont été respectivement de 10,7 (15,3) et
23,3 (28,4) ms. L’administration de la rilpivirine à la dose de 75 mg une fois par jour et 300 mg une
fois par jour a entraîné à l’état d’équilibre respectivement une C
max
moyenne environ 2,6 fois et
6,7 fois plus élevée que la C
max
moyenne observée à l’état d’équilibre avec la dose recommandée de
25 mg une fois par jour de rilpivirine.
Efficacité et sécurité cliniques
Population adulte
Sujets adultes naïfs de traitement
La démonstration de l’efficacité de la rilpivirine est basée sur les analyses des données à 96 semaines
de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par traitement actif, de phase 3
TMC278-C209 (ECHO) et TMC278-C215 (THRIVE). Les schémas des études étaient identiques, à
l’exception du traitement optimisé (TO). Dans l’analyse d’efficacité à 96 semaines, le taux de réponse
virologique [charge virale indétectable confirmée (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml)] a été évalué chez
des patients ayant reçu la rilpivirine à la dose de 25 mg une fois par jour en complément d’un TO
versus des patients ayant reçu de l’éfavirenz 600 mg une fois par jour en complément d’un TO.
L’efficacité de la rilpivirine observée dans chaque étude était similaire (hypothèse testée de
non-infériorité) par rapport à l’éfavirenz.
Les patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitements antirétroviraux ont été inclus lorsqu’ils
présentaient un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 ≥ 5 000 copies/ml et qu’ils étaient sensibles aux
IN(t)TI et sans mutation associée à une résistance spécifique aux INNTI. Dans l’étude ECHO, le TO
était constitué par un IN(t)TI fixe, le ténofovir disoproxil fumarate plus l’emtricitabine. Dans l’étude
THRIVE, le TO comportait deux IN(t)TI sélectionnés par les investigateurs : le ténofovir disoproxil
fumarate plus l’emtricitabine ou la zidovudine plus la lamivudine ou l’abacavir plus la lamivudine.
Dans l’étude ECHO, la randomisation a été stratifiée par rapport à la charge virale à l’inclusion. Dans
l’étude THRIVE, la randomisation a été stratifiée par rapport à la charge virale à l’inclusion et aux
IN(t)TI du TO.
Cette analyse a inclus 690 patients dans l’étude ECHO et 678 patients dans l’étude THRIVE ayant
atteint 96 semaines de traitement ou ayant arrêté prématurément.
Dans l’analyse compilée des études ECHO et THRIVE, les données démographiques des patients et
leurs caractéristiques à l’inclusion étaient équilibrées entre le groupe rilpivirine et le groupe éfavirenz.
Le Tableau 4 présente certaines caractéristiques de la maladie à l’inclusion des patients des groupes
rilpivirine et éfavirenz.
Tableau 4 : Caractéristiques de la maladie à l’inclusion des sujets adultes infectés par le VIH-1 naïfs
de traitement antirétroviral des études ECHO et THRIVE (analyse compilée)
Données compilées des études ECHO et THRIVE
Rilpivirine + TO
N = 686
Efavirenz + TO
N = 682
Caractéristiques liées à la maladie à l’inclusion
Taux plasmatique médian d’ARN du VIH-1 à
l’inclusion (intervalle), log
10
copies/ml
5,0
(2
-
7)
5,0
(3
-
7)
Taux médian de CD4+ à l’inclusion
(intervalle),
×
10
6
cellules/l
249
(1
-
888)
260
(1
-
1
137)
Pourcentage de sujets co-infectés par les virus
de l’hépatite B/C
7,3%
9,5%
43
Pourcentage de patients recevant les
traitements optimisés suivants :
ténofovir disoproxil fumarate plus
emtricitabine
zidovudine plus lamivudine
abacavir plus lamivudine
80,2%
14,7%
5,1%
80,1%
15,1%
4,8%
TO = traitement optimisé
Le Tableau 5 ci-dessous présente les résultats de l’analyse d’efficacité à 48 semaines et à 96 semaines
issus des données compilées des études ECHO et THRIVE chez les patients traités par la rilpivirine et
chez les patients traités par l’éfavirenz. Le taux de réponse (charge virale indétectable < 50 copies/ml
d’ARN du VIH-1 confirmée) à la semaine 96 était comparable entre le bras rilpivirine et le bras
éfavirenz. L’incidence des échecs virologiques était plus importante dans le bras rilpivirine que dans le
bras éfavirenz à la semaine 96 ; cependant, la majorité des échecs virologiques sont survenus dans les
48 premières semaines de traitement. Des arrêts de traitement, consécutifs à des évènements
indésirables, ont été plus nombreux dans le bras éfavirenz que dans le bras rilpivirine à la semaine 96.
La majorité de ces arrêts de traitement sont survenus dans les 48 premières semaines de traitement.
Tableau 5 : Résultats virologiques chez les sujets adultes dans les études ECHO et THRIVE
(Données compilées des analyses à la semaine 48 (principale) et à la semaine 96 ; ITT-TLOVR
*
)
Résultats de l’analyse à 48 semaines Résultats de l’analyse à 96 semaines
Rilpivirine
+ TO
N=686
Efavirenz
+ TO
N=682
Différence
observée
(IC à 95%)
±
Rilpivirine
+ TO
N=686
Efavirenz
+ TO
N=682
Différence
observée
(IC à
95%)
±
Réponse
(confirmée ARN du
VIH
-
1<
50
copies/ml)
§#
84,3%
(578/686)
82,3%
(561/682)
2,0
(-2,0; 6,0)
77,6%
(532/686)
77,6%
(529/682)
0
(-4,4; 4,4)
Non
-
réponse
Échec virologique
†
Total 9,0%
(62/686)
4,8%
(33/682)
ND 11,5%
(79/686)
5,9%
(40/682)
ND
≤ 100 000 3,8%
(14/368)
3,3%
(11/330)
ND 5,7%
(21/368)
3,6%
(12/329)
ND
> 100 000 15,1%
(48/318)
6,3%
(22/352)
ND 18,2%
(58/318)
7,9%
(28/353)
ND
Décès 0,1%
(1/686)
0,4%
(3/682)
ND 0,1%
(1/686)
0,9%
(6/682)
ND
Arrêt pour événement
indésirable (EI)
2,0%
(14/686)
6,7%
(46/682)
ND 3,8%
(26/682)
7,6%
(52/682)
ND
Arrêt pour une raison
autre
qu’un EI
¶
4,5%
(31/686)
5,7%
(39/682)
ND 7,0%
(48/682)
8,1%
(55/682)
ND
Réponse par sous-catégorie
En fonction de l’INTI du traitement optimisé
Ténofovir/emtricitabine 83,5%
(459/550)
82,4%
(450/546)
1,0
(
-
3,4;
5,5)
76,9%
(423/550)
77,3%
(422/546)
-0,4%
(
-
5,4;
4,6)
Zidovudine/lamivudine 87,1%
(88/101)
80,6%
(83/103)
6,5
(
-
3,6;
16,7)
81,2%
(82/101)
76,7%
(79/103)
4,5%
(
-
6,8;
15,7)
Abacavir/lamivudine 88,6%
(31/35)
84,8%
(28/33)
3,7
(
-
12,7;
20,1)
77,1%
(27/35)
84,8%
(28/33)
-7,7%
(
-
26,7;
11,3)
En fonction de la charge virale à l’inclusion (copies/ml)
≤ 100 000 90,2%
(332/368)
83,6%
(276/330)
6,6
(1,6;
11,5)
84,0%
(309/368)
79,9%
(263/329)
4,0
(
-
1,7;
9,7)
> 100 000 77,4%
(246/318)
81,0%
(285/352)
-3,6
(
-
9,8;
2,5)
70,1%
(223/318)
75,4%
(266/353)
-5,2
(
-
12,0;
1,5)
En fonction du taux de CD4 à l’inclusion (x 10
6
cellules/l)
< 50 58,8%
(20/34)
80,6%
(29/36)
-21,7
(
-
43,0; 0,5)
55,9%
(19/34)
69,4%
(25/36)
-13,6
(
-
36,4;
9,3)
≥ 50-< 200 80,4%
(156/194)
81,7%
(143/175)
-1,3
(
-
9,3; 6,7)
71,1%
(138/194)
74,9%
(131/175)
-3,7
(
-
12,8;
5,4)
44
≥ 200-< 350 86,9%
(272/313)
82,4%
(253/307)
4,5
-
1,2; 10,2)
80,5%
(252/313)
79,5%
(244/307)
1,0
(
-
5,3;
7,3)
≥ 350 90,3%
(130/144)
82,9%
(136/164)
7,4
(
-
0,3; 15,0)
85,4%
(123/144)
78,7%
(129/164)
6,8
(
-
1,9;
15,4)
TO=traitement optimisé ; IC= intervalle de confiance ; N = Nombre de sujets par groupe de traitement. ND=non déterminé
* Intention de traiter, délai de perte de la réponse virologique.
±
Basé sur une approximation normale.
§
Sujets ayant atteint une réponse virologique (deux charges virales consécutives < 50 copies/ml) et l’ayant maintenue
jusqu’à la semaine 48/96.
#
Différence prédite des taux de réponse (IC à 95%) pour l’analyse à 48 semaines : 1,6% (-2,2%; 5,3%) et pour l’analyse
à 96 semaines : -0,4% (-4,6%; 3,8%) ; valeurs de p < 0,0001 (non-infériorité à une marge de 12%) pour les 2 analyses
avec un modèle de régression logistique, comprenant les facteurs de stratification et le type d’étude.
†
L’échec virologique dans l’analyse d’efficacité compilée comprend les sujets avec rebond (charge virale confirmée
≥ 50 copies/ml après avoir été répondeurs) ou ceux n’ayant jamais répondu (pas de charge virale confirmée
< 50 copies/ml, traitement en cours ou arrêté en raison du manque ou de la perte d’efficacité).
¶
Par exemple, perte de suivi, non-observance, retrait du consentement.
Dans l’analyse compilée des études ECHO et THRIVE à 96 semaines, la variation moyenne par
rapport à l’inclusion du taux de CD4+ a été de +228 × 10
6
cellules/l dans le groupe rilpivirine et de
+219 × 10
6
cellules/l dans le groupe éfavirenz [différence estimée entre les traitements (IC à
95%) : 11,3(-6,8; 29,4)].
A partir de l’analyse compilée de la résistance à 96 semaines, les résultats des tests de résistance chez
les patients en échec virologique selon la définition du protocole et pour lesquels des génotypes sont
disponibles à l’inclusion et au moment de l’échec sont décrits dans le Tableau 6.
Tableau 6 : Résultats des tests de résistance en fonction du traitement INTI optimisé utilisé
(données compilées des études ECHO et THRIVE de l’analyse de la résistance à 96 semaines)
ténofovir/
emtricitabine
zidovudine/
lamivudine
abacavir/
lamivudine
Tous*
Traitement par rilpivirine
Résistance
#
à
emtricitabine/lamivudine
% (n/N)
6,9 (38/550) 3,0 (3/101) 8,6 (3/35) 6,4 (44/686)
Résistance à rilpivirine
% (n/N)
6,5 (36/550) 3,0 (3/101) 8,6 (3/35) 6,1 (42/686)
Traitement par éfavirenz
Résistance à
emtricitabine/lamivudine
% (n/N)
1,1 (6/546) 1,9 (2/103) 3,0 (1/33) 1,3 (9/682)
Résistance à éfavirenz
% (n/N)
2,4 (13/546) 2,9 (3/103) 3,0 (1/33) 2,5 (17/682)
*
Le nombre de patients en échec virologique et avec des génotypes à l’inclusion et au moment de l’échec était de 71,
11, et 4 pour la rilpivirine et 30, 10 et 2 pour l’éfavirenz, associés respectivement à : ténofovir/emtricitabine,
zidovudine/lamivudine et abacavir/lamivudine.
#
Une résistance était définie comme l’émergence d’une mutation associée à une résistance lors d’un échec.
Chez ces patients en échec de rilpivirine et qui ont développé une résistance à la rilpivirine, une
résistance croisée aux autres INNTI enregistrés (étravirine, éfavirenz, névirapine) a généralement été
observée.
L’étude TMC278-C204 était une étude randomisée, contrôlée par traitement actif, de phase 2b, menée
chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral et composée de
2 parties : une partie initiale de recherche de dose en aveugle partiel [doses (rilpivirine) en aveugle]
jusqu’à 96 semaines, suivie d’une partie en ouvert à long terme. Dans la partie de l’étude en ouvert, les
patients initialement randomisés selon l’un des trois schémas posologiques de rilpivirine ont tous été
traités par la rilpivirine à la dose de 25 mg une fois par jour en complément d’un TO, lorsque la dose
pour les études de phase 3 a été sélectionnée. Les patients du bras contrôle ont reçu une dose de
600 mg d’éfavirenz une fois par jour en complément d’un TO au cours des deux parties de l’étude. Le
45
TO comportait 2 IN(t)TI sélectionnés par l’investigateur : zidovudine plus lamivudine ou ténofovir
disoproxil fumarate plus emtricitabine.
L’étude TMC278-C204 a inclus 368 patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement
présentant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 5 000 copies/ml, ayant précédemment reçu
≤ 2 semaines de traitement par un IN(t)TI ou un inhibiteur de protéase, n’ayant jamais reçu un INNTI
auparavant, présentant une sensibilité aux IN(t)TI et ne présentant pas de mutation associée à une
résistance spécifique aux INNTI.
À 96 semaines, la proportion de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/ml traités par la
rilpivirine à la dose de 25 mg (N = 93) par rapport aux patients traités par l’éfavirenz (N = 89) a été
respectivement de 76% et de 71%. L’augmentation moyenne du taux de CD4+ par rapport à
l’inclusion a été de 146 × 10
6
cellules/l chez les patients traités par la rilpivirine à la dose de 25 mg, et
de 160 × 10
6
cellules/l chez les patients traités par l’éfavirenz.
Parmi les patients répondeurs à la semaine 96, 74% des patients ayant reçu la rilpivirine ont conservé
une charge virale indétectable (taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) à la semaine 240
comparativement à 81% des patients ayant reçu éfavirenz. Aucun problème lié à la sécurité d’emploi
n’a été identifié lors des analyses effectuées à 240 semaines.
Population pédiatrique
Chez les sujets pédiatriques naïfs de traitement âgés de 12 ans à moins de 18 ans
La pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité de la rilpivirine 25 mg une fois
par jour, en association avec un traitement optimisé (TO) sélectionné par l’investigateur contenant
deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), ont été évalués dans la cohorte 1
d’une étude de Phase 2 TMC278-C213, avec un seul bras et en ouvert chez des sujets adolescents
infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral, pesant au moins 32 kg. Cette analyse a inclus
36 patients qui ont terminé l’étude après au moins 48 semaines de traitement ou ont arrêté plus tôt.
Les 36 sujets avaient un âge médian de 14,5 ans (intervalle : 12 à 17 ans), et 55,6% étaient des
femmes, 88,9% étaient noirs et 11,1% étaient asiatiques. Le taux médian initial d’ARN du VIH-1 était
de 4,8 log
10
copies par ml et le taux médian initial de cellules CD4+ était de 414 × 10
6
cellules/l
(intervalle : 25 à 983 × 10
6
cellules/l).
Le Tableau 7 résume les résultats virologiques à la semaine 48 et à la semaine 240 de la cohorte 1 de
l’essai TMC278-C213. Six sujets ont arrêté en raison d’un échec virologique jusqu’à la semaine 48 et
trois sujets ont arrêté après la semaine 48. Un sujet a arrêté en raison d’un événement indésirable à la
semaine 48, et aucun autre sujet n’a arrêté en raison d’événements indésirables lors de l’analyse de la
semaine 240.
Tableau 7 : Résultats virologiques chez les sujets adolescents dans la cohorte 1 de TMC278-C213 –
analyse à la semaine 48 et à la semaine 240 ; ITT-TLOVR*
Semaine 48
N = 36
Semaine 240
N = 32
Réponse (confirmée < 50 copies
d’ARN du VIH
-
1 /ml)
§
72,2 %
(26/36)
43,8 %
(14/32)
≤ 100 000
78,6 %
(22/28)
48 %
(12/25)
> 100 000
50 %
(4/8)
28,6 %
(2/7)
Non réponse
Échec virologique
±
Global
22,2 %
(8/36)
50 %
(16/32)
≤ 100 000
17,9 %
(5/28)
48 %
(12/25)
46
> 100 000
37,5 %
(3/8)
57,1 %
(4/7)
Augmentation du nombre de
cellules CD4+ (moyenne)
201,2 x 10
6
cellules/l 113,6 x 10
6
cellules/l
N = nombre de sujets par groupe de traitement.
* Délai de perte de la réponse virologique.en intention de traiter
§
Les sujets ont obtenu une réponse virologique (deux charges virales consécutives < 50 copies/ml) et l’ont maintenue
jusqu’à la semaine 48 et à la semaine 240.
±
Échec virologique dans l’analyse d’efficacité : comprend les sujets ayant eu un rebond (charge virale confirmée
≥ 50 copies/ml après avoir été répondeurs) ou ceux n’ayant jamais répondu (pas de charge virale confirmée
<
50
copies/ml, traitement en cours ou arrêté en raison du manque ou de la perte d’efficacité).
Sujets pédiatriques naïfs de traitement âgés de 6 ans à moins de 12 ans
La pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l’efficacité de doses de 12,5, 15 et 25 mg de
rilpivirine une fois par jour, ajustées en fonction du poids, en association avec un TO sélectionné par
l’investigateur contenant deux INTI, ont été évaluées dans la cohorte 2 de l’étude TMC278-C213, une
étude de phase 2, en ouvert et à un seul bras, menée chez des sujets pédiatriques infectés par le VIH-1
et naïfs de de traitement antirétroviral, âgés de 6 ans à moins de 12 ans et pesant au moins 17 kg.
L’analyse de la semaine 48 comprenait 18 sujets ; 17 (94,4 %) sujets ont terminé la période de
traitement de 48 semaines, et 1 (5,6 %) sujet a interrompu l’étude prématurément en raison de
l’atteinte d’un critère d’évaluation virologique. Les 18 sujets avaient un âge médian de 9,0 ans
(intervalle de 6 ans à 11 ans) et le poids médian à l’inclusion était de 25 kg (intervalle de 17 à 51 kg).
88,9 % étaient noirs et 38,9 % étaient des filles. La charge virale plasmatique médiane à l’inclusion
était de 55 400 (intervalle de 567 à 149 000) copies/ml, et le nombre absolu médian de cellules CD4+
à l’inclusion était de 432,5 × 10
6
cellules/l (intervalle de 12 à 2 068 × 10
6
cellules/l).
Le nombre de sujets ayant un ARN du VIH-1 < 50 copies/ml à la semaine 48 était de 13/18 (72,2 %),
tandis que 3/18 (16,7 %) avaient un ARN du VIH-1 ≥ 50 copies/ml à la semaine 48. Les données sur
la charge virale à la semaine 48 étaient manquantes chez deux participants, qui sont néanmoins restés
dans l’étude. La charge virale de ces deux sujets était < 50 copies/ml après la semaine 48.
L’augmentation médiane du nombre de CD4+ par rapport à la valeur initiale était de
220 × 10
6
cellules/l (intervalle de -520 à 635 × 10
6
cellules/l) à la semaine 48.
Sujets pédiatriques virologiquement contrôlés (âgés de 2 ans à moins de 12 ans)
La pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l’efficacité de doses de 12,5, 15 et 25 mg de
rilpivirine une fois par jour, ajustées en fonction du poids, en association avec un TO choisi par
l’investigateur, ont été évaluées dans TMC278HTX2002, une étude de phase 2, en ouvert et à un seul
bras, chez des sujets pédiatriques infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés, âgés de 2 ans à
moins de 12 ans et pesant au moins 10 kg. Tous les participants ont terminé le traitement de
48 semaines.
Les 26 sujets avaient un âge médian de 9,9 ans ; 61,5 % étaient des garçons, 50 % étaient noirs,
26,9 % asiatiques et 23,1 % blancs. Le poids médian à l’inclusion était de 28,1 kg (intervalle de 16 à
60 kg). La charge virale plasmatique initiale du VIH-1 était indétectable (< 50 copies/ml) chez 25
(96,2 %) sujets et 1 (3,8 %) participant avait une charge virale plasmatique initiale ≥ 50 copies/ml
(125 copies/ml). Le nombre absolu médian de cellules CD4+ initial était de 881,5 × 10
6
cellules/l
(intervalle de 458 à 1 327 × 10
6
cellules/l).
Les 26 sujets traités par rilpivirine (en association avec le TO) ont présenté une suppression
virologique (charge virale plasmatique < 50 copies/ml) à la semaine 48. La variation médiane du
nombre de cellules CD4+ par rapport à la valeur initiale était de -27,5 × 10
6
cellules/l (intervalle de -
275 à 279 x 10
6
cellules/l) à la semaine 48.
Grossesse
La rilpivirine en association avec un traitement optimisé a été évaluée au cours d’un essai clinique
chez 19 femmes enceintes au cours des deuxième ou troisième trimestres, et en période post-partum.
Les données de pharmacocinétique ont démontré que l’exposition totale (ASC) à la rilpivirine dans le
cadre d’un traitement antirétroviral était approximativement 30% plus faible au cours de la grossesse
47
en comparaison à la période post-partum (6-12 semaines). La réponse virologique était généralement
préservée au cours de l’étude : sur les 12 sujets ayant terminé l’étude, 10 sujets étaient indétectables à
la fin de l’étude ; chez les 2 autres sujets, une augmentation de la charge virale a été observée
uniquement en période post-partum, en raison d’une observance suspectée sous-optimale pour au
moins 1 sujet. Aucune transmission mère-enfant n’est survenue chez les 10 nouveaux-nés dont les
mères ont terminé l’étude et pour lesquels le statut VIH était connu. La rilpivirine a été bien tolérée au
cours de la grossesse et en période post-partum. Il n’y a eu aucune nouvelle donnée de sécurité par
rapport au profil de sécurité connu de la rilpivirine chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir
rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine ont été évaluées chez des sujets adultes sains et
chez des patients âgés de ≥ 6 ans et pesant ≥ 16 kg infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés et
naïfs de traitement antirétroviral. L’exposition à la rilpivirine a généralement été plus faible chez les
patients infectés par le VIH-1 que chez les sujets sains.
Absorption
Après une administration orale, la concentration plasmatique maximale de rilpivirine est généralement
atteinte dans un délai de 4 à 5 heures. La biodisponibilité absolue d’EDURANT n’est pas connue.
Effet des aliments sur l’absorption
L’exposition à la rilpivirine a été inférieure d’environ 40% lorsque EDURANT a été administré à jeun
par rapport à une prise au cours d’un repas calorique normal (533 kcal) ou d’un repas hautement
calorique (928 kcal) et riche en graisses. Lorsque EDURANT a été administré avec uniquement une
boisson énergétique riche en protéines, les expositions ont été inférieures de 50% à celles observées
avec une prise au cours d’un repas. EDURANT doit être pris avec un repas pour obtenir une
absorption optimale.
L’administration des comprimés de 2,5 mg dispersés dans de l’eau à jeun ou après la consommation de
yaourt a entraîné une exposition inférieure de 31 % et 28 %, respectivement, par rapport à
l’administration après un repas calorique normal (533 kcal). La prise d’EDURANT à jeun ou
uniquement avec une boisson énergétique ou un yaourt peut entraîner une diminution des
concentrations plasmatiques de la rilpivirine, pouvant potentiellement réduire l’effet thérapeutique
d’EDURANT (voir rubrique 4.2).
Distribution
La liaison de la rilpivirine aux protéines plasmatiques in vitro, principalement à l’albumine, est
d’environ 99,7%. La distribution de la rilpivirine dans les compartiments autres que le plasma (par
exemple, liquide céphalo-rachidien, sécrétions du système génital) n’a pas été évaluée chez l’Homme.
Biotransformation
Des expérimentations in vitro indiquent que la rilpivirine subit principalement un métabolisme
oxydatif médié par le système du cytochrome P450 (CYP3A).
Élimination
La demi-vie d’élimination terminale de la rilpivirine est d’environ 45 heures. Après administration
orale d’une dose unique de
14
C-rilpivirine, 85% et 6,1%, en moyenne, de la radioactivité ont été
respectivement retrouvés dans les fèces et dans l’urine. Dans les fèces, la rilpivirine sous forme
inchangée a représenté en moyenne 25% de la dose administrée. Seules des traces de rilpivirine sous
forme inchangée (< 1% de la dose) ont été détectées dans l’urine.
48
Informations supplémentaires sur les populations particulières
Population pédiatrique
Les données pharmacocinétiques de la rilpivirine chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1,
âgés de 6 ans à moins de 18 ans, pesant au moins 16 kg, naïfs de traitement antirétroviral ou
virologiquement contrôlés, recevant le schéma posologique de rilpivirine recommandé en fonction du
poids, étaient comparables ou supérieures (c’est-à-dire que l’ASC était 39 % plus élevée, d’après la
modélisation pharmacocinétique) à celles obtenues chez les patients adultes infectés par le VIH-1 et
naïfs de traitement..
Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine chez les patients âgés de moins de 6 ans ou pesant
moins de 16 kg n’ont pas été formellement évaluées chez les patients.
Sexe
Aucune différence cliniquement significative dans les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine
n’a été observée entre les hommes et les femmes.
Origine ethnique
L’analyse pharmacocinétique de population de la rilpivirine chez les patients infectés par le VIH a
indiqué que l’origine ethnique n’avait aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition à la
rilpivirine.
Insuffisance hépatique
La rilpivirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Dans une étude comparant
8 patients atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) à 8 patients contrôles
appariés, et 8 patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) à 8 patients
contrôles appariés, l’exposition à des doses multiples de rilpivirine a été supérieure de 47% chez les
patients présentant une insuffisance hépatique légère, et supérieure de 5% chez les patients atteints
d’insuffisance hépatique modérée. Cependant, une augmentation significative de l’exposition à la
rilpivirine non liée, pharmacologiquement active, chez les patients ayant une insuffisance hépatique
modérée ne peut être exclue.
Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée, aucun ajustement posologique n’est
proposé mais la prudence est recommandée. EDURANT n’a pas été étudié chez les patients atteints
d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C). Par conséquent, EDURANT n’est pas
recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).
Co-infection par les virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C
L’analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l’hépatite B
et/ou C n’avait aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition à la rilpivirine.
Insuffisance rénale
Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine n’ont pas été étudiées chez les patients atteints
d’insuffisance rénale. L’élimination rénale de la rilpivirine est négligeable. Aucun ajustement
posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée. Chez
les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale terminale, EDURANT
doit être utilisé avec précaution, car les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées à la suite
d’une altération de l’absorption, de la distribution et/ou du métabolisme secondaire au
dysfonctionnement rénal. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou d’une maladie
rénale terminale, l’association d’EDURANT à un inhibiteur puissant du CYP3A ne doit être utilisée
que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel. La rilpivirine étant fortement liée aux protéines
plasmatiques, il est peu probable que le médicament soit éliminé de manière significative par
hémodialyse ou dialyse péritonéale (voir rubrique 4.2).
Grossesse et période post-partum
L’exposition à la rilpivirine totale après la prise de 25 mg de rilpivirine une fois par jour dans le cadre
d’un traitement antirétroviral a été plus faible au cours de la grossesse (similaire pour les 2
ème
et 3
ème
49
trimestres) en comparaison à la période post-partum (voir Tableau 8). La diminution des paramètres
pharmacocinétiques de la rilpivirine non liée (c’est-à-dire active) au cours de la grossesse en
comparaison à la période post-partum a été moins prononcée que celle de la rilpivirine totale.
Chez les femmes ayant reçu 25 mg de rilpivirine une fois par jour au cours du 2
ème
trimestre de la
grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la C
max
, de l’ASC
24h
et de la C
min
pour la
rilpivirine totale ont été, respectivement, 21%, 29% et 35% plus faibles en comparaison à la période
post-partum ; au cours du 3
ème
trimestre de la grossesse, les valeurs de la C
max
, de l’ASC
24h
et de la C
min
ont été, respectivement, 20%, 31% et 42% plus faibles en comparaison à la période post-partum.
Tableau 8 : Résultats pharmacocinétiques de la rilpivirine totale après administration de rilpivirine
25 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, au cours du 2
ème
trimestre de la grossesse, du 3
ème
trimestre de la grossesse et en période post-partum
Paramètres pharmacocinétiques
de la rilpivirine totale
(moyenne ± ET, t
max
: médiane
[écart])
Période post-partum
(6-12 semaines)
(n=11)
2
ème
trimestre de la
grossesse (n=15)
3
ème
trimestre de la
grossesse (n=13)
C
min
, ng/ml
84,0 ± 58,8
54,3 ± 25,8
52,9 ±
24,4
C
max
, ng/ml
167 ± 101
121 ± 45,9
123 ± 47,5
t
max
, h
4,00 (2,03
-
25,08)
4,00 (1,00
-
9,00)
4,00 (2,00
-
24,93)
ASC
24h
, ng.h/ml
2714 ± 1535
1792 ± 711
1762 ± 662
5.3 Données de sécurité préclinique
Toxicité à dose répétée
Une toxicité hépatique associée à l’induction des enzymes hépatiques a été observée chez les rongeurs.
Chez le chien, des effets de type cholestase ont été notés.
Étude de toxicité de reproduction
Les études chez l’animal n’ont montré aucun signe de toxicité embryonnaire ou fœtale significative ni
d’effet sur la fonction de reproduction. Aucun pouvoir tératogène n’a été observé avec la rilpivirine
chez le rat et le lapin. Les expositions embryofœtales (basées sur l’ASC) pour lesquelles aucun effet
toxique n’est observé chez le rat et le lapin ont été respectivement 15 et 70 fois supérieures à
l’exposition chez l’Homme (âgé de plus de 12 ans) à la dose recommandée.
Carcinogénèse et mutagénèse
Le risque carcinogène de la rilpivirine a été évalué chez la souris et le rat par gavage oral sur une
période allant jusqu’à 104 semaines. Aux doses les plus faibles testées dans les études de
carcinogénicité, les expositions systémiques (basées sur l’ASC) à la rilpivirine ont été 12 fois (souris)
et 1,4 fois (rats) supérieures à l’exposition prévue chez l’Homme à la dose recommandée. Chez le rat,
aucune néoplasie liée au médicament n’a été observée. Chez la souris, des néoplasmes
hépatocellulaires ont été observés en présence de rilpivirine à la fois chez les mâles et les femelles. Les
résultats hépatocellulaires observés chez la souris pourraient être spécifiques des rongeurs.
Le test de mutation inverse d’Ames in vitro en l’absence et en présence d’un système d’activation
métabolique, et l’essai de clastogénicité sur lymphome de souris in vitro menés avec la rilpivirine ont
donné un résultat négatif. La rilpivirine n’a pas induit d’aberration chromosomique dans le test du
micronucleus in vivo chez la souris.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Croscarmellose sodique (E468)
50
Lactose monohydraté
Mannitol (E421)
Cellulose microcristalline (E460)
Polysorbate 20
Povidone K30 (E1201)
Sodium lauryl sulfate (E487)
Sodium stearyl fumarate
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
2 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité. Ce médicament ne
nécessite aucune précaution particulière de conservation relative à la température.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquette perforée en Alu-Alu pour doses unitaires munie d’une sécurité enfant avec un absorbeur
d’humidité incorporé dans la couche interne et une feuille d’aluminium pelable. Chaque plaquette
contient 10 x 1 comprimés dispersibles. Chaque boîte contient 90 x 1 comprimés dispersibles.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
8. NUMÉRO (S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/736/002
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 28 novembre 2011
Date du dernier renouvellement : 22 juillet 2016
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.
51
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES
LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION
DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION
SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
52
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
Janssen-Cilag SpA
Via C. Janssen
Borgo San Michele
04100 Latina
Italie
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à
l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception
de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil
bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du
risque) est franchie.
53
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
54
A. ÉTIQUETAGE
55
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI CARTON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
EDURANT 25 mg comprimés pelliculés
rilpivirine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient du chlorhydrate de rilpivirine équivalent à 25 mg de rilpivirine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté.
Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTEEDES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans le flacon d’origine à l’abri de la lumière.
56
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/736/001
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
edurant 25 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC {numéro}
SN {numéro}
NN {numéro}
57
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTIQUETTE FLACON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
EDURANT 25 mg comprimés pelliculés
rilpivirine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient du chlorhydrate de rilpivirine équivalent à 25 mg de rilpivirine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
30 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans le flacon d’origine à l’abri de la lumière.
58
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU1/11/736/001
13. NUMERO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
59
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI CARTON 2,5 mg
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
EDURANT 2,5 mg comprimés dispersibles
rilpivirine
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé contient du chlorhydrate de rilpivirine équivalent à 2,5 mg de rilpivirine.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose monohydraté.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
90 x1 comprimés dispersibles
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTEEDES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
Disperser dans un liquide
Ne pas mâcher
Ne pas avaler en entier
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.
60
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/11/736/002
13. NUMÉRO DU LOT, CODES DON ET PRODUIT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
edurant 2,5 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC {numéro}
SN {numéro}
NN {numéro}
61
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
PLAQUETTE 2,5 mg
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
EDURANT 2,5 mg comprimés dispersibles
rilpivirine
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT, CODES DON ET PRODUIT
Lot
5. AUTRE
62
B. NOTICE
63
Notice : information de l’utilisateur
EDURANT 25 mg comprimés pelliculés
rilpivirine
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce que EDURANT et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre EDURANT
3. Comment prendre EDURANT
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver EDURANT
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que EDURANT et dans quel cas est-il utilisé
EDURANT contient de la rilpivirine qui est utilisée dans le traitement de l’infection par le virus de
l’immunodéficience humaine (VIH). Il appartient à la classe de médicaments contre le VIH appelés
inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). EDURANT agit en diminuant la
quantité de VIH dans votre corps.
EDURANT est utilisé en association avec d’autres médicaments contre le VIH pour traiter les
adultes, adolescents et enfants pesant au moins 25 kg infectés par le VIH.
Votre médecin vous informera sur l’association de médicaments qui vous est la plus adaptée.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre EDURANT
Ne prenez jamais EDURANT si vous êtes allergique à la rilpivirine ou à l’un des autres composants
contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.
Ne prenez pas EDURANT en association avec l’un des médicaments suivants car ils pourraient
avoir un effet sur l’action d’EDURANT ou des autres médicaments :
- carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne (médicaments destinés à traiter
l’épilepsie et à prévenir les crises convulsives)
- rifampicine et rifapentine (médicaments destinés à traiter certaines infections bactériennes,
telles que la tuberculose)
- oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabéprazole (inhibiteurs de la pompe à
protons qui sont des médicaments destinés à prévenir et à traiter les ulcères d’estomac, les
brûlures gastriques ou les reflux acides)
- dexaméthasone (un corticoïde utilisé dans des pathologies variées, telles que l’inflammation et
les réactions allergiques) ; lorsqu’elle est administrée par voie orale ou par injection, sauf en cas
de traitement à dose unique
- produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) (un produit à base de plantes utilisé
contre la dépression).
64
Si vous prenez l’un des médicaments ci-dessus, demandez à votre médecin s’il existe des alternatives.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre EDURANT.
EDURANT ne guérit pas l’infection par le VIH. Il fait partie d’un traitement qui réduit la quantité de
virus dans le sang.
EDURANT n’a été utilisé que chez un nombre limité de patients âgés de 65 ans ou plus. Si vous
appartenez à cette tranche d’âge, veuillez discuter de l’utilisation d’EDURANT avec votre médecin.
Parlez de votre situation avec votre médecin
Vérifiez les points suivants et informez votre médecin si l’un d’entre eux vous concerne.
- Signalez à votre médecin si vous avez ou si vous avez présenté une maladie du foie,
notamment une hépatite B et/ou C, et/ou une maladie des reins. Votre médecin pourra évaluer
la gravité de votre maladie du foie ou des reins avant de décider si vous pouvez prendre
EDURANT.
- Prévenez immédiatement votre médecin dès que vous ressentez des symptômes d’infections
(par exemple, fièvre, frissons, sueurs). Chez certains patients ayant un stade avancé d’infection
par le VIH ainsi que des antécédents d’infection opportuniste, des signes et des symptômes
d’inflammation provenant d’infections antérieures peuvent survenir peu de temps après le début
du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse
immunitaire de l’organisme, lui permettant de combattre des infections qui pourraient avoir été
présentes sans symptôme évident.
- En plus des infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent
lorsque le système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) peuvent également
survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent
survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes
d’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant
dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou
une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un traitement
est nécessaire.
- Informez votre médecin si vous prenez un médicament qui peut entraîner un rythme cardiaque
irrégulier pouvant mettre votre vie en danger (torsades de pointe).
Enfants
EDURANT ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 2 ans ou pesant moins de 14 kg,
car il n’a pas été évalué chez ces patients.
Autres médicaments et EDURANT
Vous devez prendre EDURANT avec d’autres médicaments anti-VIH. Votre médecin vous informera
des médicaments contre le VIH qui peuvent être associés à EDURANT et vous déciderez ensemble
quelle association est la plus adaptée à vos besoins. Suivez attentivement les instructions de votre
médecin.
Certains médicaments lorsqu’ils sont pris en même temps qu’EDURANT peuvent modifier les
concentrations d’EDURANT dans votre sang.
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Il n’est pas recommandé d’associer EDURANT à d’autres inhibiteurs non nucléosidiques de la
transcriptase inverse (INNTI) tels que la delavirdine, l’éfavirenz, l’étravirine et la névirapine.
65
Les effets d’EDURANT ou d’autres médicaments peuvent être modifiés si vous prenez
EDURANT avec l’un des médicaments suivants. Prévenez votre médecin si vous prenez :
- rifabutine (un médicament destiné à traiter certaines infections bactériennes). Si vous prenez ce
médicament en même temps qu’EDURANT, veuillez lire attentivement dans la rubrique 3
Comment prendre EDURANT : « Instructions pour une utilisation correcte chez l’adulte et
l’adolescent (âgé de 12 ans à moins de 18 ans) ».
- clarithromycine, érythromycine (antibiotiques)
- cimétidine, famotidine, nizatidine, ranitidine (antagonistes des récepteurs H2 utilisés pour traiter
les ulcères de l’estomac ou de l’intestin ou utilisés pour soulager les brûlures gastriques dues à
un reflux acide). Si vous prenez ces médicaments, veuillez lire attentivement comment ils
doivent être administrés dans la rubrique 3 « Instructions pour une utilisation correcte chez
l’adulte et l’adolescent (âgé de 12 ans à moins de 18 ans) ».
- antiacides (utilisés pour traiter les maladies liées à la présence d’acidité dans l’estomac ; par
exemple, hydroxyde d’aluminium/de magnésium, carbonate de calcium). Si vous prenez ces
médicaments, veuillez lire attentivement comment ils doivent être pris dans la rubrique 3
« Instructions pour une utilisation correcte chez l’adulte et l’adolescent (âgé de 12 ans à moins
de 18 ans) ».
- méthadone (pour traiter le sevrage et la dépendance aux opiacés)
- dabigatran étexilate (anticoagulant).
Informez votre médecin si vous prenez l’un des médicaments mentionnés ci-dessus.
Grossesse et allaitement
Prévenez immédiatement votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous planifiez une grossesse. Les
femmes enceintes doivent discuter de la prise d’EDURANT avec leur médecin.
L’allaitement n’est pas recommandé chez les femmes vivant avec le VIH car l’infection par le VIH
peut être transmise au bébé par le lait maternel.
Si vous allaitez ou envisagez d’allaiter, vous devez en discuter avec votre médecin dès que possible.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Certains patients peuvent se sentir fatigués, somnolents ou ressentir des vertiges pendant le traitement
par EDURANT. Ne conduisez pas de véhicules et n’utilisez pas de machines si vous vous sentez
fatigué, somnolent ou si vous êtes pris de vertiges lors de la prise d’EDURANT.
EDURANT contient du lactose
Si votre médecin vous a informé(e) que vous avez une intolérance à certains sucres, contactez-le avant
de prendre ce médicament.
EDURANT contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement sans sodium.
3. Comment prendre EDURANT
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
Instructions pour une utilisation correcte chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant (pesant au moins
25 kg)
EDURANT est également disponible en comprimés dispersibles pour les patients pédiatriques âgés de
2 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 14 kg et moins de 25 kg (voir les instructions
d’utilisation séparées). Les comprimés pelliculés et les comprimés dispersibles ne sont pas les
mêmes. Ne remplacez pas le comprimé pelliculé de 25 mg par 10 comprimés dispersibles de 2,5 mg.
66
La dose recommandée d’EDURANT est d’un comprimé une fois par jour.
EDURANT doit être pris avec un repas. Il est important de prendre un repas pour obtenir des
concentrations correctes de substance active dans votre corps. Une boisson énergétique (par exemple
riche en protéines) seule ne remplace pas un repas.
Il existe quatre situations qui nécessitent une attention particulière :
1. Si vous prenez de la rifabutine (un médicament destiné à traiter certaines infections
bactériennes), prenez deux comprimés d’EDURANT en une prise par jour. Quand vous arrêtez
de prendre la rifabutine, prenez un comprimé d’EDURANT une fois par jour. Vérifiez auprès de
votre médecin ou de votre pharmacien en cas de doute.
2. Si vous prenez un antiacide (un médicament destiné à traiter les maladies liées à la présence
d’acidité dans l’estomac, par exemple hydroxyde d’aluminium / de magnésium, carbonate de
calcium). Prenez l’antiacide soit au moins 2 heures avant soit au moins 4 heures après
EDURANT (voir rubrique 2 « Autres médicaments et EDURANT »).
3. Si vous prenez un antagoniste des récepteurs H
2
(médicaments destinés à traiter les ulcères
de l’estomac ou de l’intestin ou utilisés pour soulager les brûlures gastriques dues à un reflux
acide (par exemple, cimétidine, famotidine, nizatidine ou ranitidine). Prenez l’antagoniste des
récepteurs H
2
au moins 12 heures avant ou au moins 4 heures après EDURANT (voir rubrique 2
« Autres médicaments et EDURANT »). Les antagonistes des récepteurs H
2
ne doivent pas être
administrés en deux prises par jour. Demandez à votre médecin s’il existe des alternatives
thérapeutiques.
4. Si vous prenez de la didanosine (un médicament destiné à traiter l’infection par le VIH), aucun
ajustement de dose n’est nécessaire. La didanosine doit être administrée à jeun au moins deux
heures avant ou au moins quatre heures après EDURANT (qui doit être pris avec un repas).
Ouverture du bouchon de sécurité enfant
Le flacon est muni d’un bouchon de sécurité enfant. Il peut être ouvert en
appuyant sur le bouchon à vis tout en le tournant dans le sens inverse des
aiguilles d’une montre.
Si vous avez pris plus d’EDURANT que vous n’auriez dû
Contactez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien. En cas de surdosage, vous pouvez
avoir mal à la tête, des nausées, des vertiges et/ou des rêves anormaux.
Si vous oubliez de prendre EDURANT
Si vous constatez l’oubli dans un délai de 12 heures après le moment où vous prenez
habituellement EDURANT, vous devez prendre le comprimé dès que possible. Le comprimé
d’EDURANT doit être pris avec un repas. Ensuite, prenez la dose suivante comme d’habitude. Si vous
le constatez après le délai de 12 heures, alors sautez la prise, et prenez les doses suivantes comme
d’habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Si vous vomissez moins de 4 heures après la prise d’EDURANT, prenez un autre comprimé avec un
repas. Si vous vomissez plus de 4 heures après la prise d’EDURANT, vous n’avez pas besoin de
prendre d’autre comprimé jusqu’à la prochaine prise normalement prévue.
Contacter votre médecin en cas de doute sur ce que vous devez faire si vous avez oublié une dose ou si
vous avez vomi.
N’arrêtez pas de prendre EDURANT
Le traitement du VIH ne guérit pas l’infection par le VIH ! N’arrêtez pas de prendre EDURANT sans
en parler au préalable à votre médecin. Même si vous vous sentez mieux, n’arrêtez pas de prendre
EDURANT ou vos autres médicaments anti-VIH. Vous pourriez ainsi augmenter le risque que le virus
développe une résistance. Parlez-en d’abord à votre médecin.
67
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :
- maux de tête
- nausées
- difficulté d’endormissement (insomnie)
- sensation de vertige
- modifications du taux sanguin d’une enzyme du foie (transaminases)
- augmentation du cholestérol et/ou de l’amylase pancréatique dans votre sang
Fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :
- rêves anormaux
- éruption cutanée
- douleur de l’estomac
- dépression
- sensation de grande fatigue
- vomissements
- sensation de somnolence
- diminution de l’appétit
- troubles du sommeil
- gêne gastrique
- sentiment de dépression
- bouche sèche
- diminution des globules blancs et/ou des plaquettes, diminution de l’hémoglobine dans votre
sang, augmentation des triglycérides, de la lipase et/ou de la bilirubine dans votre sang.
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :
- signes ou symptômes d’inflammation ou d’infection, par exemple fièvre, frissons, sueurs
(syndrome de restauration immunitaire).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver EDURANT
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon après EXP.
La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver dans le flacon d’origine à l’abri de la lumière. Ce médicament ne nécessite aucune
précaution particulière de conservation relative à la température.
68
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient EDURANT
- La substance active est la rilpivirine sous forme de chlorhydrate de rilpivirine. Chaque
comprimé d’EDURANT contient du chlorhydrate de rilpivirine équivalent à 25 mg de
rilpivirine.
- Les autres composants du noyau du comprimé pelliculé sont : lactose monohydraté,
croscarmellose sodique (E468), povidone K30 (E1201), polysorbate 20, cellulose
microcristalline silicifiée (E460) et stéarate de magnésium (E470b). L’enrobage contient :
lactose monohydraté, hypromellose 2910 6 mPa.s (E464), dioxyde de titane (E171),
macrogol 3000 et triacétine (E1518).
Comment se présente EDURANT et contenu de l’emballage extérieur
Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, rond, biconvexe, portant les inscriptions « TMC » sur une
face et « 25 » sur l’autre.
Flacon avec fermeture de sécurité pour enfants contenant 30 comprimés pelliculés.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
Fabricant
Janssen-Cilag SpA
Via C. Janssen
Borgo San Michele
04100 Latina
Italie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel: +370 5 278 68 88
lt@its.jnj.com
България
„Джонсън & Джонсън България” ЕООД
Тел.: +359 2 489 94 00
jjsafety@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o.
Tel: +420 227 012 227
Magyarország
Janssen-Cilag Kft.
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
69
Danmark
Janssen-Cilag A/S
Tlf.: +45 4594 8282
jacdk@its.jnj.com
Malta
AM MANGION LTD.
Tel: +356 2397 6000
Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955
jancil@its.jnj.com
Nederland
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +31 76 711 1111
janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Tel: +372 617 7410
ee@its.jnj.com
Norge
Janssen-Cilag AS
Tlf: +47 24 12 65 00
jacno@its.jnj.com
Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη
Α.Ε.Β.Ε.
Tηλ: +30 210 80 90 000
Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH
Tel: +43 1 610 300
España
Janssen-Cilag, S.A.
Tel: +34 91 722 81 00
contacto@its.jnj.com
Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 237 60 00
France
Janssen-Cilag
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
medisource@its.jnj.com
Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tel: +351 214 368 600
Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Tel: +385 1 6610 700
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
România
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +40 21 207 1800
Ireland
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: 1 800 709 122
medinfo@its.jnj.com
Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Slovenská republika
Johnson & Johnson, s.r.o.
Tel: +421 232 408 400
Italia
Janssen-Cilag SpA
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
janssenita@its.jnj.com
Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy
Puh/Tel: +358 207 531 300
jacfi@its.jnj.com
Κύπρος
Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ
Τηλ: +357 22 207 700
Sverige
Janssen-Cilag AB
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
70
Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā
Tel: +371 678 93561
lv@its.jnj.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +44 1 494 567 444
medinfo@its.jnj.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.
71
Notice : information de l’utilisateur
EDURANT 2,5 mg comprimés dispersibles
rilpivirine
Veuillez lire attentivement cette notice avant que vous ou votre enfant ne preniez ce médicament
car elle contient des informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit, à vous ou à votre enfant. Ne le donnez pas
à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont
identiques aux vôtres ou à ceux de votre enfant.
- Si vous ou votre enfant ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou
votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans
cette notice. Voir rubrique 4.
- Les informations contenues dans cette notice sont destinées à vous ou à votre enfant - mais dans
cette notice, nous utilisons généralement le terme « vous ».
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce que EDURANT et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre EDURANT
3. Comment prendre EDURANT
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver EDURANT
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que EDURANT et dans quel cas est-il utilisé
EDURANT contient de la rilpivirine qui est utilisée dans le traitement de l’infection par le virus de
l’immunodéficience humaine (VIH). Il appartient à la classe de médicaments contre le VIH appelés
inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). EDURANT agit en diminuant la
quantité de VIH dans le corps.
EDURANT est utilisé en association avec d’autres médicaments contre le VIH pour traiter les
enfants et les adolescents âgés de 2 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 14 kg et moins de 25 kg
infectés par le VIH.
Votre médecin discutera avec vous de l’association de médicaments qui vous est la plus adaptée.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre EDURANT
Ne prenez jamais EDURANT si vous êtes allergique à la rilpivirine ou à l’un des autres composants
contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.
Ne prenez pas EDURANT en association avec l’un des médicaments suivants car ils pourraient
avoir un effet sur l’action d’EDURANT ou des autres médicaments :
- carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne (médicaments destinés à traiter
l’épilepsie et à prévenir les crises convulsives)
- rifampicine et rifapentine (médicaments destinés à traiter certaines infections bactériennes,
telles que la tuberculose)
- oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabéprazole (inhibiteurs de la pompe à
protons qui sont des médicaments destinés à prévenir et à traiter les ulcères d’estomac, les
brûlures gastriques ou les reflux acides)
72
- dexaméthasone (un corticoïde utilisé dans des pathologies variées, telles que l’inflammation et
les réactions allergiques) ; lorsqu’elle est administrée par voie orale ou par injection, sauf en cas
de traitement à dose unique
- produits contenant du millepertuis (un produit à base de plantes utilisé contre la dépression).
Ne prenez pas EDURANT si l’une des situations ci-dessus s’applique à vous. En cas de doute,
consultez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre EDURANT. Demandez à votre
médecin s’il existe des alternatives aux médicaments mentionnés ci-dessus.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de commencer à prendre EDURANT.
EDURANT ne guérit pas l’infection par le VIH. Il fait partie d’un traitement qui réduit la quantité de
virus dans le sang.
Parlez de votre situation avec votre médecin
Vérifiez les points suivants et informez votre médecin si l’un d’entre eux vous concerne.
- Signalez à votre médecin si vous avez ou si vous avez présenté une maladie du foie,
notamment une hépatite B et/ou C, et/ou une maladie des reins. Votre médecin pourra évaluer
la gravité de votre maladie du foie ou des reins avant de décider si vous pouvez prendre
EDURANT.
- Prévenez immédiatement votre médecin dès que vous ressentez des symptômes d’infections
(par exemple, fièvre, frissons, sueurs). Chez certains patients ayant un stade avancé d’infection
par le VIH ainsi que des antécédents d’infection opportuniste, des signes et des symptômes
d’inflammation provenant d’infections antérieures peuvent survenir peu de temps après le début
du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse
immunitaire de l’organisme, lui permettant de combattre des infections qui pourraient avoir été
présentes sans symptôme évident.
- En plus des infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent
lorsque le système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) peuvent également
survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent
survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes
d’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant
dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou
une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un traitement
est nécessaire.
- Informez votre médecin si vous prenez un médicament qui peut entraîner un rythme cardiaque
irrégulier pouvant mettre votre vie en danger (torsades de pointe).
Enfants
N’utilisez pas EDURANT chez les enfants âgés de moins de 2 ans ou pesant moins de 14 kg, car il n’a
pas été évalué chez ces patients.
Autres médicaments et EDURANT
Vous devez prendre EDURANT avec d’autres médicaments anti-VIH. Votre médecin vous indiquera
quels médicaments contre le VIH peuvent être pris avec EDURANT et vous déciderez ensemble
quelle association est la plus adaptée à vos besoins. Vous devez suivre attentivement les instructions
de votre médecin.
Certains médicaments lorsqu’ils sont pris en même temps qu’EDURANT peuvent modifier les
concentrations d’EDURANT dans votre sang.
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.
Il n’est pas recommandé d’associer EDURANT à d’autres inhibiteurs non nucléosidiques de la
transcriptase inverse (INNTI) tels que la delavirdine, l’éfavirenz, l’étravirine et la névirapine.
73
Les effets d’EDURANT ou d’autres médicaments peuvent être modifiés si vous prenez
EDURANT avec l’un des médicaments suivants. Prévenez votre médecin si vous prenez :
- des antibiotiques tels que la clarithromycine ou l’érythromycine
- cimétidine, famotidine, nizatidine, ranitidine (antagonistes des récepteurs H2 utilisés pour traiter
les ulcères de l’estomac ou de l’intestin ou utilisés pour soulager les brûlures gastriques dues à
un reflux acide). Si vous prenez ces médicaments, veuillez lire attentivement comment ils
doivent être administrés dans la rubrique 3.
- antiacides (utilisés pour traiter les maladies liées à la présence d’acidité dans l’estomac ; par
exemple, hydroxyde d’aluminium/de magnésium, carbonate de calcium). Si vous prenez ces
médicaments, veuillez lire attentivement comment ils doivent être pris dans la rubrique 3.
- méthadone (pour traiter le sevrage et la dépendance aux opiacés)
- dabigatran étexilate (anticoagulant).
Informez votre médecin si vous prenez l’un des médicaments mentionnés ci-dessus.
Grossesse et allaitement
Prévenez immédiatement votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous planifiez une grossesse. Les
femmes enceintes doivent discuter de la prise d’EDURANT avec leur médecin.
L’allaitement n’est pas recommandé chez les femmes vivant avec le VIH car l’infection par le VIH
peut être transmise au bébé par le lait maternel.
Si vous allaitez ou envisagez d’allaiter, vous devez en discuter avec votre médecin dès que possible.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Conduite de véhicules, pratique du vélo et utilisation d’outils ou de machines
Certains patients peuvent se sentir fatigués, somnolents ou ressentir des vertiges pendant le traitement
par EDURANT. Ne conduisez pas de véhicules, ne faites pas de vélo et n’utilisez pas d’outils ou de
machines si vous vous sentez fatigué, somnolent ou si vous êtes pris de vertiges lors de la prise
d’EDURANT.
EDURANT contient du lactose et du sodium
Ce médicament contient du lactose. Si votre médecin vous a informé(e) que vous avez une intolérance
à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement sans sodium.
3. Comment prendre EDURANT
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Votre médecin ou votre
pharmacien vous dira combien de comprimés dispersibles d’EDURANT vous devez prendre.
EDURANT comprimés dispersibles doit être dispersé dans de l’eau et doit être pris avec un repas.
- EDURANT est également disponible en comprimés pelliculés pour les patients pédiatriques et
adultes pesant au moins 25 kg (voir les instructions d’utilisation séparées). Les comprimés
pelliculés et les comprimés dispersibles ne sont pas les mêmes. Ne remplacez pas le comprimé
pelliculé de 25 mg par 10 comprimés dispersibles de 2,5 mg.
Instructions d’utilisation
EDURANT comprimés dispersibles doit être pris avec un repas. Il est important de prendre un repas
pour obtenir des concentrations correctes de médicament dans votre corps. Une boisson énergétique
(par exemple riche en protéines) ou un yaourt seul(e) ne remplace pas un repas.
Préparez et prenez EDURANT comprimés dispersibles tous les jours exactement comme votre
médecin vous l’a dit. Lisez attentivement ces instructions avant de prendre les comprimés dispersibles
74
d’EDURANT. Votre médecin vous indiquera combien de comprimés dispersibles d’EDURANT vous
devez prendre, en fonction de votre poids. Les comprimés dispersibles d’EDURANT doivent être
dispersés dans de l’eau. Vous ne devez pas mâcher ou avaler les comprimés entiers.
Étape 1 : Préparez le médicament
Comptez le nombre de comprimés dont vous avez besoin et
détachez chaque unité de la plaquette thermoformée le long
de la ligne pointillée.
Ne poussez pas les comprimés hors de la plaquette, car ils
pourraient se briser.
Pour chaque unité, décoller délicatement la feuille dans le
sens de la flèche.
Étape 2 : Placez les comprimés dans un verre
Placez délicatement les comprimés dans un verre. Ne pas
écraser les comprimés.
Ajoutez 5 ml (1 cuillère à café) d’eau à température ambiante
dans le verre.
Agitez le verre avec précaution pour disperser les comprimés.
Le mélange commence à être trouble.
Si vous renversez le médicament, nettoyez le déversement.
Jetez le reste du médicament préparé et préparez une
nouvelle dose.
Vous devez prendre la dose de médicament immédiatement.
Si vous ne prenez pas le médicament immédiatement, le mélange
doit être jeté et une nouvelle dose de médicament doit être
préparée.
Étape 3 : Prenez le médicament
Prenez immédiatement la totalité du médicament préparé ou
ajoutez 5 ml (1 cuillère à café) d’eau ou de l’un des produits
suivants pour faciliter l’administration : lait, jus d’orange ou
compote de pommes, préalablement revenu à température
ambiante avant son utilisation.
Mélangez le médicament et prenez-le immédiatement. Une
cuillère peut être utilisée si nécessaire.
Vérifiez que la totalité de la dose a été prise et qu’il ne reste
pas de médicament dans le verre. Si nécessaire, ajouter 5 ml
(1 cuillère à café) d’eau ou de la même boisson (lait, jus
d’orange) ou de la compote de pommes, mélanger et boire
immédiatement.
Il existe trois situations qui nécessitent une attention particulière. Si vous prenez :
1. un antiacide (un médicament destiné à traiter les maladies liées à la présence d’acidité dans
l’estomac, par exemple hydroxyde d’aluminium / de magnésium, carbonate de calcium). Prenez
l’antiacide soit :
au moins 2 heures avant, soit
au moins 4 heures après EDURANT (voir rubrique 2 « Autres médicaments et
EDURANT »).
75
2. un antagoniste des récepteurs H
2
(médicaments destinés à traiter les ulcères de l’estomac ou
de l’intestin ou utilisés pour soulager les brûlures gastriques dues à un reflux acide (par
exemple, cimétidine, famotidine, nizatidine ou ranitidine). Prenez l’antagoniste des récepteurs
H
2
soit :
au moins 12 heures avant, soit
au moins 4 heures après EDURANT (voir rubrique 2 « Autres médicaments et
EDURANT »).
Les antagonistes des récepteurs H
2
ne doivent pas être administrés en deux prises par
jour. Demandez à votre médecin s’il existe des alternatives thérapeutiques.
3. de la didanosine (un médicament destiné à traiter l’infection par le VIH), aucun ajustement de
dose n’est nécessaire. La didanosine doit être administrée à jeun soit :
au moins 2 heures avant EDURANT, soit
au moins 4 heures après EDURANT (qui doit être pris avec un repas).
Si vous avez pris plus d’EDURANT que vous n’auriez dû
Contactez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien. En cas de surdosage, vous pouvez
avoir mal à la tête, ressentir des nausées, des vertiges et/ou avoir des rêves anormaux.
Si vous oubliez de prendre EDURANT
Si vous constatez l’oubli dans un délai de 12 heures après le moment où vous prenez
habituellement EDURANT, vous devez prendre la dose dès que possible. Les comprimés
d’EDURANT doivent être pris avec un repas. Ensuite, prenez la dose suivante comme d’habitude. Si
vous le constatez après le délai de 12 heures, alors sautez la prise, et prenez la dose suivante comme
d’habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.
Contactez votre médecin en cas de doute sur ce que vous devez faire si vous avez oublié une dose.
Si vous vomissez après avoir pris EDURANT
Si vous vomissez moins de 4 heures après la prise d’EDURANT, prenez une autre dose avec un repas.
Si vous vomissez plus de 4 heures après la prise d’EDURANT, vous n’avez pas besoin de prendre
d’autre dose jusqu’à la prochaine dose normalement prévue.
Contactez votre médecin en cas de doute sur ce que vous devez faire si vous avez vomi après avoir
pris ce médicament.
N’arrêtez pas de prendre EDURANT
Le traitement du VIH ne guérit pas l’infection par le VIH ! N’arrêtez pas de prendre EDURANT sans
en parler au préalable à votre médecin. Même si vous vous sentez mieux, n’arrêtez pas de prendre
EDURANT ou d’autres médicaments anti-VIH. Si vous le faites, cela pourrait augmenter le risque que
le virus développe une résistance. Parlez à votre médecin avant d’arrêter de prendre ce médicament.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :
- maux de tête
- nausées
- difficulté d’endormissement (insomnie)
- sensations vertigineuses
- modifications du taux sanguin d’une enzyme du foie (transaminases)
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- augmentation du cholestérol et/ou de l’amylase pancréatique dans votre sang
Fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :
- rêves anormaux
- éruption cutanée
- douleur de l’estomac
- dépression
- sensation de grande fatigue
- vomissements
- sensation de somnolence
- diminution de l’appétit
- troubles du sommeil
- gêne gastrique
- sentiment de dépression
- bouche sèche
- diminution des globules blancs et/ou des plaquettes, diminution de l’hémoglobine dans votre
sang, augmentation des triglycérides, de la lipase et/ou de la bilirubine dans votre sang
Peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :
- signes ou symptômes d’inflammation ou d’infection, par exemple fièvre, frissons, sueurs
(syndrome de restauration immunitaire).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver EDURANT
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette après
EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité. Ce médicament ne
nécessite aucune précaution particulière de conservation relative à la température.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient EDURANT
- La substance active est la rilpivirine sous forme de chlorhydrate de rilpivirine. Chaque
comprimé dispersible d’EDURANT contient du chlorhydrate de rilpivirine équivalent à 2,5 mg
de rilpivirine.
- Les autres composants du comprimé dispersible sont : croscarmellose sodique (E468), lactose
monohydraté, mannitol (E421), cellulose microcristalline (E460), polysorbate 20, povidone K30
(E1201), sodium lauryl sulfate (E487) et sodium stearyl fumarate.
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Comment se présente EDURANT et contenu de l’emballage extérieur
Comprimé pelliculé blanc à presque blanc, rond, de 6,5 mm, portant les inscriptions « TMC » sur une
face et « PED » sur l’autre.
EDURANT 2,5 mg comprimés dispersibles est présenté dans des plaquettes perforées en Alu-Alu pour
doses unitaires avec absorbeur d’humidité intégré et un opercule pelable en aluminium. Chaque
plaquette avec sécurité enfant contient 10 x 1 comprimés dispersibles. Chaque boîte contient
90 x 1 comprimés dispersibles.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgique
Fabricant
Janssen-Cilag SpA
Via C. Janssen
Borgo San Michele
04100 Latina
Italie
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel: +370 5 278 68 88
lt@its.jnj.com
България
„Джонсън & Джонсън България” ЕООД
Тел.: +359 2 489 94 00
jjsafety@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o.
Tel: +420 227 012 227
Magyarország
Janssen-Cilag Kft.
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Janssen-Cilag A/S
Tlf.: +45 4594 8282
jacdk@its.jnj.com
Malta
AM MANGION LTD.
Tel: +356 2397 6000
Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955
jancil@its.jnj.com
Nederland
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +31 76 711 1111
janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Tel: +372 617 7410
ee@its.jnj.com
Norge
Janssen-Cilag AS
Tlf: +47 24 12 65 00
jacno@its.jnj.com
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Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη
Α.Ε.Β.Ε.
Tηλ: +30 210 80 90 000
Österreich
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Tel: +43 1 610 300
España
Janssen-Cilag, S.A.
Tel: +34 91 722 81 00
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Polska
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Tel.: +48 22 237 60 00
France
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România
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Ireland
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: 1 800 709 122
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Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Slovenská republika
Johnson & Johnson, s.r.o.
Tel: +421 232 408 400
Italia
Janssen-Cilag SpA
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
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Suomi/Finland
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Puh/Tel: +358 207 531 300
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Τηλ: +357 22 207 700
Sverige
Janssen-Cilag AB
Tfn: +46 8 626 50 00
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Latvija
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Tel: +371 678 93561
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United Kingdom (Northern Ireland)
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +44 1 494 567 444
medinfo@its.jnj.com
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.
