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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tériflunomide Viatris 14 mg comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 14 mg de tériflunomide.
Excipient(s) à effet notoire :
Chaque comprimé contient 85,4 mg de lactose (sous forme de monohydrate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé)
Comprimés pelliculés biconvexes, ronds, de couleur bleu pâle à bleu pastel, imprimés en creux d’un
« T » d’un côté du comprimé et d’un « 1 » de l’autre, et de 7,6 mm de diamètre environ.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Tériflunomide Viatris est indiqué dans le traitement des patients adultes et des patients pédiatriques
âgés de 10 ans et plus atteints de formes récurrentes rémittentes de sclérose en plaques (SEP-RR) (voir
la rubrique 5.1 qui contient des informations importantes sur la population pour laquelle l’efficacité a
été établie).
4.2 Posologie et mode d’administration
Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en
charge de patients atteints de sclérose en plaques.
Posologie
Adultes
Chez les adultes, la posologie recommandée du tériflunomide est de 14 mg une fois par jour.
Population pédiatrique (10 ans et plus)
La posologie recommandée chez les patients pédiatriques (âgés de 10 ans et plus) dépend du poids
corporel :
- Patients pédiatriques ayant un poids > 40 kg : 14 mg une fois par jour.
- Patients pédiatriques ayant un poids ≤ 40 kg : 7 mg une fois par jour.
Les patients pédiatriques qui atteignent un poids stable supérieur à 40 kg doivent poursuivre avec
14 mg une fois par jour.
Tériflunomide Viatris est disponible uniquement en comprimés pelliculés de 14 mg. Par conséquent, il
n’est pas possible d’administrer Tériflunomide Viatris aux patients qui nécessitent une dose inférieure
à une dose complète de 14 mg. Si une autre dose est requise, d’autres produits à base de tériflunomide
à des doses inférieures devront être utilisés.
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Populations spécifiques
Patients âgés
Chez les patients âgés de 65 ans et plus, le tériflunomide doit être utilisé avec prudence en raison de
données insuffisantes de sécurité d’emploi et d’efficacité dans cette population.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale légère,
modérée ou sévère et non dialysés.
Les patients insuffisants rénaux sévères dialysés n'ont pas été évalués. Le tériflunomide est donc
contre-indiqué dans cette population (voir rubrique 4.3).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou
modérée. Le tériflunomide est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère
(voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique (moins de 10 ans)
La sécurité et l'efficacité du tériflunomide chez les enfants âgés de moins de 10 ans n'ont pas encore
été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Les comprimés pelliculés sont à prendre par voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers
avec un peu d'eau. Ils peuvent être pris avec ou sans aliments.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child-Pugh).
Grossesse ou femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception fiable pendant le
traitement par le tériflunomide et tant que la concentration plasmatique de tériflunomide est supérieure
à 0,02 mg/L (voir rubrique 4.6). Une grossesse doit être exclue avant de débuter le traitement (voir
rubrique 4.6).
Allaitement (voir rubrique 4.6).
Patients en état d'immunodéficience sévère, par exemple le syndrome d’immunodéficience acquise
(SIDA).
Patients atteints d’insuffisance médullaire ou d'anémie, de leucopénie, de neutropénie ou de
thrombopénie significative.
Patients atteints d'une infection active sévère non résolue (voir rubrique 4.4).
Patients insuffisants rénaux sévères dialysés, en l’absence d'expérience clinique suffisante dans cette
population.
Patients présentant une hypoprotéinémie sévère, par exemple en cas de syndrome néphrotique.
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4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Surveillance
Avant le traitement
Avant de commencer le traitement par le tériflunomide, il convient d'évaluer les paramètres suivants :
• Pression artérielle
• Alanine aminotransférase/Sérum glutamopyruvate transférase (ALAT/SGPT)
• Formule sanguine complète, incluant formule leucocytaire et numération plaquettaire
Pendant le traitement
Pendant le traitement par le tériflunomide, les paramètres suivants doivent être contrôlés :
• Pression artérielle
o Contrôle périodique
• Alanine aminotransférase/Sérum glutamopyruvate transférase (ALAT/SGPT)
o Les enzymes hépatiques doivent être dosées au moins toutes les quatre semaines pendant
les 6 premiers mois de traitement et régulièrement par la suite.
o Envisager des dosages supplémentaires lorsque Tériflunomide Viatris est prescrit à des
patients présentant des troubles hépatiques préexistants ou prescrit avec des médicaments
concomitants potentiellement hépatotoxiques ou en fonction de l’apparition de signes et
symptômes cliniques tels que nausées inexpliquées, vomissements, douleur abdominale,
fatigue, anorexie, ictère et/ou urines foncées. Les enzymes hépatiques doivent être dosées
toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement et au moins toutes les
8 semaines par la suite pendant au moins 2 ans après l’initiation du traitement.
o En cas d’élévation de l’ALAT (SGPT) entre 2 et 3 fois la limite supérieure de la normale,
le dosage doit être effectué toutes les semaines.
• Une formule sanguine complète doit être réalisée en fonction des signes cliniques et symptômes
(par exemple infections) apparaissant pendant le traitement.
Procédure d'élimination accélérée
Le tériflunomide est éliminé lentement du plasma. En l'absence de procédure d'élimination accélérée,
8 mois en moyenne sont nécessaires pour atteindre une concentration plasmatique inférieure à
0,02 mg/L, bien qu’en raison des variations individuelles de la clairance de la substance, cela puisse
prendre jusqu'à 2 ans. Une procédure d'élimination accélérée peut être mise en place à tout moment
après l'arrêt du traitement par le tériflunomide (voir les rubriques 4.6 et 5.2 pour les détails de la
procédure).
Effets hépatiques
Des élévations des enzymes hépatiques ont été observées chez les patients traités par le tériflunomide
(voir rubrique 4.8). Ces élévations sont principalement survenues au cours des 6 premiers mois de
traitement.
Des cas d’hépatites médicamenteuses ont été observés au cours du traitement par le tériflunomide
mettant parfois en jeu le pronostic vital. La plupart des cas d’hépatites médicamenteuses sont survenus
avec un délai de plusieurs semaines ou plusieurs mois après l’initiation du traitement par le
tériflunomide, mais elles peuvent survenir après une utilisation prolongée.
Le risque d’augmentation des enzymes hépatiques et d’hépatites médicamenteuses sous tériflunomide
peut être augmenté chez les patients atteints d'un trouble hépatique préexistant, chez les patients traités
par des médicaments hépatotoxiques concomitants et/ou qui consomment de grandes quantités
d’alcool. Ces patients doivent donc être surveillés attentivement afin de détecter tout signe ou
symptôme d’atteinte hépatique.
Le traitement par le tériflunomide doit être interrompu et une procédure d’élimination accélérée doit
être envisagée en cas de suspicion d’atteinte hépatique. En cas de confirmation d'élévation des
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enzymes hépatiques (supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale : LSN), le traitement par le
tériflunomide doit être interrompu.
En cas d’arrêt de traitement, le suivi de la fonction hépatique doit être poursuivi jusqu’à la
normalisation du niveau des transaminases.
Hypoprotéinémie
Le tériflunomide se liant fortement aux protéines et la liaison étant influencée par les concentrations
d'albumine, les concentrations plasmatiques du tériflunomide libre devraient augmenter chez les
patients atteints d'hypoprotéinémie, par exemple en cas de syndrome néphrotique. Le tériflunomide est
déconseillé chez les patients atteints d'hypoprotéinémie sévère.
Pression artérielle
La pression artérielle peut augmenter au cours du traitement par le tériflunomide (voir rubrique 4.8).
La pression artérielle doit être mesurée avant l’instauration du traitement par le tériflunomide et à
intervalles réguliers par la suite. Toute élévation de la pression artérielle doit être prise en charge de
façon appropriée avant et pendant le traitement par le tériflunomide.
Infections
L’instauration du traitement par le tériflunomide doit être retardée chez les patients atteints d'une
infection active sévère non résolue.
Dans des études contrôlées contre placebo, aucune augmentation du nombre d'infections graves n’a été
observée avec le tériflunomide (voir rubrique 4.8).
Des cas d’infections à herpèsvirus, y compris l’herpès buccal et le zona, ont été rapportés avec le
tériflunomide (voir rubrique 4.8), certains d’entre eux étant graves, y compris la méningoencéphalite
herpétique et l’herpès disséminé. Ils peuvent survenir à tout moment au cours du traitement.
Compte tenu de l’effet immunomodulateur du tériflunomide, en cas d’infection grave il convient
d’envisager une interruption du traitement et le rapport bénéfice risque doit être réévalué avant toute
reprise du traitement. En raison de sa demi-vie longue, une procédure d'élimination accélérée par
administration de colestyramine ou de charbon actif peut être envisagée.
Les patients traités par le tériflunomide doivent être informés de la nécessité de signaler tout
symptôme d'infection à un médecin. Les patients atteints d'infections aiguës ou chroniques actives ne
doivent pas commencer le traitement par le tériflunomide avant la résolution des infections.
La sécurité du tériflunomide chez des personnes porteuses d'une infection tuberculeuse latente est
inconnue, le dépistage de la tuberculose n'étant pas systématiquement réalisé dans les études cliniques.
Les patients ayant un dépistage de tuberculose positif doivent recevoir un traitement médical approprié
avant l’instauration du traitement.
Réactions respiratoires
Un cas de pneumopathie interstitielle diffuse (PID) ainsi que des cas d'hypertension pulmonaire ont été
rapportés avec le tériflunomide après la commercialisation.
Le risque de PID peut être plus élevé chez les patients avec des antécédents de PID.
Une PID peut survenir à tout moment pendant le traitement avec un tableau clinique variable.
Une PID peut avoir une issue fatale. L’apparition ou l’aggravation de symptômes pulmonaires, tels
que toux persistante et dyspnée, peuvent justifier un arrêt du traitement et des examens
complémentaires, si nécessaire. Si l’arrêt du médicament est nécessaire, une procédure d'élimination
accélérée doit être envisagée.
Effets hématologiques
Une diminution moyenne du nombre de globules blancs (GB) inférieure à 15 % par rapport aux
valeurs initiales a été observée (voir rubrique 4.8). Par mesure de précaution, il conviendra de disposer
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d’une numération formule sanguine complète avec numération plaquettaire récente avant d’instaurer
un traitement et d’en réaliser au cours du traitement en fonction des signes et symptômes cliniques
(par exemple infections).
Le risque de trouble hématologique est accru chez les patients présentant une anémie, une leucopénie
et/ou une thrombopénie préexistante, ainsi que chez ceux atteints de troubles médullaires ou à risque
d'aplasie médullaire. En présence de ces effets, la procédure d'élimination accélérée (voir ci-dessus)
visant à réduire les concentrations plasmatiques de tériflunomide doit être envisagée.
En cas de réactions hématologiques sévères, y compris de pancytopénie, le tériflunomide et tout
traitement myélosuppresseur concomitant doivent être interrompus et une procédure d'élimination
accélérée du tériflunomide doit être envisagée.
Réactions cutanées
Des cas de réactions cutanées graves parfois fatales, y compris le syndrome de Stevens-Johnson, la
nécrolyse épidermique toxique et le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et
symptômes systémiques (DRESS), ont été rapportés avec le tériflunomide.
En présence de réactions au niveau de la peau et/ou des muqueuses (stomatite ulcéreuse) faisant
soupçonner des réactions cutanées généralisées sévères (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse
épidermique toxique [syndrome de Lyell] ou syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec
éosinophilie et symptômes systémiques), le tériflunomide et tout autre traitement potentiellement
responsable doit être interrompu et une procédure d'élimination accélérée doit être mise en place
immédiatement. Dans ce cas, les patients ne devront plus être réexposés au tériflunomide (voir
rubrique 4.3).
Une nouvelle poussée de psoriasis (notamment psoriasis pustuleux) et une aggravation d’un psoriasis
préexistant ont été rapportées pendant l’utilisation de tériflunomide. Un arrêt du traitement et
l’instauration d’une procédure d’élimination accélérée peuvent être envisagés en fonction de la
maladie et des antécédents médicaux du patient.
Neuropathie périphérique
Des cas de neuropathie périphérique ont été observés chez les patients traités par le tériflunomide (voir
rubrique 4.8). L'état de la plupart des patients s'est amélioré après l'arrêt du traitement par le
tériflunomide. Cependant, une grande variabilité entre les patients a été observée concernant
l’évolution ; pour certains d’entre eux la neuropathie a été résolutive et pour d’autres des symptômes
ont persisté. Si un patient sous tériflunomide développe une neuropathie périphérique confirmée,
l'arrêt du traitement par le tériflunomide et l’initiation d’une procédure d'élimination accélérée doivent
être envisagés.
Vaccination
Deux études cliniques ont montré la sécurité d’emploi et l’efficacité de la vaccination par néoantigènes
inactivés (première vaccination), ou antigène de rappel (réexposition) lors d’un traitement par le
tériflunomide. L’utilisation de vaccins vivants atténués peut entraîner un risque d’infections et doit par
conséquent être évitée.
Traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs
Le léflunomide étant la molécule précurseur du tériflunomide, il est déconseillé de les administrer en
même temps. L'administration concomitante de traitements antinéoplasiques ou immunosuppresseurs
utilisés dans le traitement de la SEP n'a pas été évaluée. Des études de sécurité d’emploi, au cours
desquelles le tériflunomide a été administré en association avec de l'interféron bêta ou avec de l'acétate
de glatiramère pendant un maximum d'un an, n'ont révélé aucun risque particulier. Une fréquence
d'effets indésirables plus élevée a été observée dans le groupe tériflunomide associé à ces traitements
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comparé au groupe tériflunomide en monothérapie. La sécurité d’emploi à long terme de ces
associations dans le traitement de la sclérose en plaques n'a pas été établie.
Changement de traitement
Sur la base des données cliniques relatives à l'administration de tériflunomide, en association avec un
interféron bêta ou de l’acétate de glatiramère, aucune fenêtre thérapeutique n’est nécessaire lors d’un
changement de traitement d’un interféron bêta ou de l'acétate de glatiramère au tériflunomide ou vice
versa.
En raison de la demi-vie longue du natalizumab, une exposition concomitante et par conséquent les
effets immunitaires cumulatifs pourraient être prolongés jusqu'à 2 ou 3 mois après l'interruption du
natalizumab en cas de relais du traitement par le tériflunomide. Il convient d’être prudent lors du
passage d'un traitement par natalizumab au tériflunomide.
Compte tenu de la demi-vie du fingolimod, une fenêtre thérapeutique de 6 semaines est nécessaire afin
d'assurer l’élimination du produit. Un délai de 1 à 2 mois est requis pour permettre aux lymphocytes
de revenir à un taux normal après l'arrêt du fingolimod. L’initiation du traitement par le tériflunomide
pendant cet intervalle entraînerait une exposition concomitante au fingolimod. Il convient d’être
prudent à l’initiation du traitement par le tériflunomide après arrêt d’un traitement par le fingolimod
compte tenu de l'effet cumulatif possible sur le système immunitaire.
Chez les patients atteints de SEP, après une administration répétée de doses de 14 mg, la demi-vie
d’élimination médiane était d'environ 19 jours. En cas d'arrêt du traitement par le tériflunomide,
l’initiation d'un autre traitement dans un intervalle d’environ 3,5 mois (soit 5 demi-vies bien que ce
délai puisse être plus long chez certains patients) entraînerait une exposition concomitante au
tériflunomide. Il convient d’être prudent compte tenu d’un possible effet additif sur le système
immunitaire.
Interférence avec le dosage du calcium ionisé
Sous traitement avec léflunomide et/ou tériflunomide (le métabolite actif du léflunomide) le dosage du
calcium ionisé peut être faussement diminué selon le type d’appareil utilisé pour mesurer le calcium
(ex appareil analysant les gaz du sang). Par conséquent, la validité des diminutions du taux de calcium
ionisé observé doit être remise en question chez les patients traités par léflunomide ou tériflunomide.
En cas de doute, il est recommandé de doser le calcium sérique total ajusté à l’albumine.
Population pédiatrique
Pancréatite
Dans l’essai clinique chez l’enfant, des cas de pancréatites, certaines aiguës, ont été observés chez des
patients recevant du tériflunomide (voir rubrique 4.8). Les symptômes cliniques comprenaient des
douleurs abdominales, des nausées et/ou des vomissements. Les taux d’amylase et de lipase sériques
étaient élevés chez ces patients. Le délai d’apparition allait de quelques mois à trois ans. Les patients
doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite. En cas de suspicion de
pancréatite, les analyses des enzymes pancréatiques et des paramètres biologiques associés doivent
être effectuées. Si la pancréatite est confirmée, le tériflunomide doit être interrompu et une procédure
d’élimination accélérée doit être instaurée (voir rubrique 5.2).
Excipients à effet notoire :
Lactose
Les comprimés de Tériflunomide Viatris contiennent du lactose. Les patients présentant une
intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du
galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
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Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Interactions pharmacocinétiques d'autres substances avec le tériflunomide
La voie de biotransformation principale du tériflunomide est l'hydrolyse, l'oxydation constituant une
voie secondaire.
Inducteurs puissants des cytochromes P450 (CYP) et des protéines de transport
L'administration concomitante et répétée de doses (600 mg une fois par jour pendant 22 jours) de
rifampicine (un inducteur de CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), ainsi que d'un inducteur des
transporteurs d’efflux P-glycoprotéine [P-gp] et protéine de résistance du cancer du sein [BCRP], avec
du tériflunomide (70 mg en dose unique) a entraîné une baisse d'environ 40 % de l'exposition au
tériflunomide. La rifampicine et d'autres inducteurs puissants connus des CYP et des transporteurs tels
que la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne et le millepertuis doivent être utilisés avec
prudence pendant le traitement par le tériflunomide.
Colestyramine ou charbon actif
Il est déconseillé de traiter les patients sous tériflunomide avec de la colestyramine ou du charbon actif
car cela entraîne une diminution rapide et significative de la concentration plasmatique à moins que
l’élimination accélérée soit le but recherché. Le mécanisme pourrait impliquer l'interruption du cycle
entéro-hépatique et/ou la dialyse gastro-intestinale du tériflunomide.
Interactions pharmacocinétiques du tériflunomide avec d'autres substances
Effet du tériflunomide sur le substrat de CYP2C8 : répaglinide
La C
max
moyenne et l’ASC du répaglinide ont augmenté (multiplication par 1,7 et 2,4, respectivement)
après l'administration répétée de doses de tériflunomide, suggérant que le tériflunomide inhibe le
CYP2C8 in vivo. Les médicaments métabolisés par le CYP2C8, tels que le répaglinide, le paclitaxel,
la pioglitazone ou la rosiglitazone, doivent donc être utilisés avec prudence pendant le traitement par
le tériflunomide.
Effet du tériflunomide sur les contraceptifs oraux : 0,03 mg d'éthinylestradiol et 0,15 mg de
lévonorgestrel
Une augmentation de la C
max
moyenne et de l'ASC
0-24
(multiplication par 1,58 et 1,54, respectivement)
de l'éthinylestradiol et de la C
max
moyenne et de l'ASC
0-24
(multiplication par 1,33 et 1,41,
respectivement) du lévonorgestrel ont été observées après l'administration répétée de doses de
tériflunomide. Bien que cette interaction avec le tériflunomide ne soit pas supposée nuire à l'efficacité
des contraceptifs oraux, il convient d’en tenir compte lors du choix ou de l’adaptation d’un traitement
par contraceptif oral utilisé en association avec le tériflunomide.
Effet du tériflunomide sur le substrat de CYP1A2 : caféine
L'administration de doses répétées de tériflunomide a diminué la C
max
moyenne et l'ASC de la caféine
(substrat du CYP1A2) de 18 % et 55 %, respectivement. Le tériflunomide pourrait donc être un faible
inducteur du CYP1A2 in vivo. Par conséquent, les médicaments métabolisés par le CYP1A2 (tels que
la duloxétine, l'alosétron, la théophylline et la tizanidine) doivent être utilisés avec prudence pendant le
traitement par le tériflunomide, car l’efficacité de ces médicaments pourrait être diminuée.
Effet du tériflunomide sur la warfarine
L'administration de doses répétées de tériflunomide n'a eu aucun effet sur les propriétés
pharmacocinétiques de la S-warfarine, indiquant que le tériflunomide n'est ni un inhibiteur ni un
inducteur du CYP2C9. Néanmoins, une baisse de 25 % du rapport normalisé international (INR) a été
observée lors de l'administration concomitante du tériflunomide avec la warfarine par comparaison
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avec la warfarine seule. En cas de co-administration de la warfarine avec le tériflunomide, un suivi
particulier et une surveillance de l'INR sont donc recommandés.
Effet du tériflunomide sur les substrats des transporteurs d’anions organiques de type 3 (OAT3) :
La C
max
moyenne et l'ASC du céfaclor ont augmenté (multiplication par 1,43 et 1,54, respectivement)
après l'administration de doses répétées de tériflunomide, suggérant que le tériflunomide inhibe
l'OAT3 in vivo. Il convient d’être prudent lors de l’administration concomitante du tériflunomide avec
des substrats de l'OAT3, tels que le céfaclor, la benzylpénicilline, la ciprofloxacine, l'indométacine, le
kétoprofène, le furosémide, la cimétidine, le méthotrexate, la zidovudine.
Effet du tériflunomide sur la BCRP (protéine de résistance du cancer du sein) et/ou sur les
polypeptides transporteurs d’anions organiques B1 et B3 (OATP1B1/B3) :
La C
max
moyenne et l'ASC de la rosuvastatine ont augmenté (multiplication par 2,65 et 2,51,
respectivement) après l'administration de doses répétées de tériflunomide. Cette augmentation de
l'exposition plasmatique à la rosuvastatine n'a toutefois eu aucun impact apparent sur l'activité de
l'HMG-CoA réductase. Il est recommandé de réduire la dose de rosuvastatine de 50 % en cas de co-
administration avec le tériflunomide. Il convient d’être prudent lors de l’administration concomitante
de tériflunomide avec d’autres substrats du BCRP (p. ex., méthotrexate, topotécan, sulfasalazine,
daunorubicine, doxorubicine) et de la famille OATP, en particulier les inhibiteurs de l'HMG-Co
réductase (p. ex., simvastatine, atorvastatine, pravastatine, méthotrexate, natéglinide, répaglinide,
rifampicine) et de surveiller attentivement les patients afin de détecter tout signe ou symptôme
d'exposition excessive aux médicaments et d’envisager une réduction de dose le cas échéant.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Exposition paternelle
Le risque de toxicité embryo-fœtale via le père traité par le tériflunomide est considéré comme faible
(voir rubrique 5.3).
Grossesse
Les données sur l'utilisation du tériflunomide chez la femme enceinte sont limitées. Les études
effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la fonction de reproduction (voir
rubrique 5.3).
Le tériflunomide peut provoquer des anomalies congénitales graves lorsqu'il est administré pendant la
grossesse. Le tériflunomide est contre-indiqué en cas de grossesse (voir rubrique 4.3).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant et après un
traitement par le tériflunomide, tant que la concentration plasmatique en tériflunomide reste supérieure
à 0,02 mg/L. Pendant cette période, tout projet d'interruption ou de changement de contraception doit
être discuté avec le médecin traitant. Les jeunes filles et/ou leurs parents/soignants doivent être
informés de la nécessité de contacter le médecin prescripteur lorsque la jeune fille traitée par le
tériflunomide a ses règles. Des informations sur la contraception et le risque éventuel pour le fœtus
doivent être données aux patientes nouvellement en âge de procréer. L'orientation vers un gynécologue
doit être envisagée.
La patiente doit être informée qu’elle doit arrêter le tériflunomide et immédiatement avertir son
médecin en cas de retard des règles ou de tout autre signe évocateur d’un début de grossesse, afin de
pratiquer un test de grossesse. En cas de résultat positif, le médecin et la patiente doivent discuter du
risque pour la grossesse. La procédure d’élimination accélérée décrite ci-dessous permet, dès le 1
er
retard des règles, de réduire le risque encouru par le fœtus en diminuant rapidement la concentration
plasmatique en tériflunomide chez la mère.
Les femmes traitées par le tériflunomide qui désirent une grossesse doivent arrêter le médicament et
entamer une procédure d'élimination accélérée afin de diminuer plus rapidement la concentration en
tériflunomide en-dessous du seuil de 0,02 mg/L (voir ci-dessous) :
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En l'absence de procédure d'élimination accélérée, les concentrations plasmatiques de tériflunomide
restent généralement supérieures à 0,02 mg/L pendant 8 mois en moyenne, bien que chez certaines
patientes ce délai puisse atteindre 2 ans. Par conséquent, les concentrations plasmatiques de
tériflunomide doivent être dosées avant tout projet de grossesse. Lorsque la concentration plasmatique
de tériflunomide est inférieure à 0,02 mg/L, un deuxième dosage doit être réalisé après un délai
minimum de 14 jours. Aucun risque pour le fœtus n’est attendu si la concentration plasmatique de
tériflunomide lors de ces 2 dosages est inférieure à 0,02 mg/L.
Pour plus d'informations sur le dosage des échantillons, veuillez contacter le titulaire de l'autorisation
de mise sur le marché ou son représentant local (voir rubrique 7).
Procédure d'élimination accélérée
Après l’arrêt du traitement par le tériflunomide :
• administration de 8 g de colestyramine 3 fois par jour pendant 11 jours (ou 4 g de colestyramine
trois fois par jour en cas de problème de tolérance),
• il est également possible d'administrer 50 g de poudre de charbon actif par voie orale toutes les
12 heures pendant 11 jours.
Après avoir suivi l'une ou l’autre des procédures d'élimination accélérée, il est cependant nécessaire de
vérifier la concentration plasmatique à l'aide de 2 dosages réalisés à au moins 14 jours d’intervalle et
de prévoir 1 mois et demi entre la date de première détection d'une concentration inférieure à
0,02 mg/L et la date de fécondation.
La colestyramine et la poudre de charbon actif pouvant influencer l'absorption des œstrogènes et des
progestatifs, la fiabilité des contraceptifs oraux ne peut pas être garantie pendant la procédure
d'élimination accélérée. L'utilisation d'autres moyens de contraception est recommandée.
Allaitement
Les études menées chez l'animal ont mis en évidence un passage du tériflunomide dans le lait. Le
tériflunomide est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Les résultats d'études menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d’effet sur la fertilité (voir
rubrique 5.3). Malgré le manque de données chez l’homme, aucun effet n'est attendu sur la fertilité de
l'homme ou de la femme.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le tériflunomide n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines.
Des effets indésirables tels que les sensations vertigineuses ont été rapportés avec le léflunomide, la
molécule précurseur. Ce type d’effets peut affecter la capacité de concentration du patient et sa vitesse
de réaction. Dans ce cas, les patients doivent s'abstenir de conduire et d'utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité d’emploi
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par du tériflunomide
(7 mg et 14 mg) étaient respectivement : céphalées (17,8 %, 15,7 %), diarrhée (13,1 %, 13,6 %),
augmentation des ALT (13 %, 15 %), nausées (8 %, 10,7 %) et alopécie (9,8 %, 13,5 %). En général,
les céphalées, la diarrhée, les nausées et l'alopécie étaient d'intensité légère à modérée, transitoires et
nécessitant rarement l'interruption du traitement.
Le tériflunomide est le principal métabolite du léflunomide. Le profil de sécurité d’emploi du
léflunomide chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou d'arthrite psoriasique peut être pris
en considération en cas de prescription du tériflunomide à des patients atteints de SEP.
11
Tableau des effets indésirables
Le tériflunomide a été évalué sur un total de 2 267 patients exposés au tériflunomide (1 155 à une dose
de 7 mg et 1 112 à une dose de 14 mg) une fois par jour pendant une durée médiane d'environ
672 jours dans le cadre de quatre études contrôlées contre placebo (1 045 et 1 002 patients dans les
groupes tériflunomide 7 mg et 14 mg, respectivement) et d'une étude avec comparateur actif
(110 patients dans chacun des groupes tériflunomide) portant sur des patients adultes atteints de
formes de SEP rémittentes.
Vous trouverez ci-dessous la liste des effets indésirables rapportés avec le tériflunomide
(tériflunomide 7 mg ou 14 mg) chez les patients adultes dans le cadre d'études contrôlées contre
placebo. Les fréquences ont été définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent
(≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare
(< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Pour chaque groupement de fréquences, les effets indésirables sont classés par ordre de gravité
décroissant.
Classes de systèmes
d'organes
Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Très
rare
Fréquence
indéterminée
Infections et
infestations
Grippe,
Infection des
voies
respiratoires
supérieures,
Infection des
voies urinaires,
Bronchite,
Sinusite,
Pharyngite,
Cystite,
Gastro-entérite
virale,
Infections à
herpèsvirus
b
,
Infection
dentaire,
Laryngite,
Tinea pedis (pied
d'athlète)
Infections
sévères, y
compris les
sepsis
a
Affections
hématologiques et du
système lymphatique
Neutropénie
b
,
Anémie
Thrombopénie
légère
(plaquettes
<
100
G/
L
)
Affections du
système immunitaire
Réactions
allergiques
légères
Réactions
d’hyper-
sensibilité
(immédiate ou
retardée), y
compris
l’anaphylaxie
et
l’angiœdème
Troubles du
métabolisme et de la
nutrition
Dyslipidémie
Affections
psychiatriques
Anxiété
12
Classes de systèmes
d'organes
Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Très
rare
Fréquence
indéterminée
Affections du
système nerveux
Céphalées Paresthésies,
Sciatique,
syndrome du
canal carpien,
Hyperesthésie,
Névralgie,
Neuropathie
périphérique
Affections
cardiaques
Palpitations
Affections
vasculaires
Hypertension
b
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Pneumopathie
interstitielle
diffuse
Hypertension
pulmonaire
Affections gastro-
intestinales
Diarrhée,
Nausées
Pancréatite
b,c
,
Douleurs
abdominales
hautes,
Vomissements,
Douleur dentaire
Stomatite,
Colite
Affections
hépatobiliaires
Alanine
aminotransférases
(ALAT)
augmentée
b
Augmentation
des Gamma-
glutamyl-
transférases
(gamma-GT)
b
,
Augmentation
des Aspartate
aminotransférases
(ASAT)
b
Hépatite
aiguë
Hépatite
médicamenteuse
Affections de la peau
et du tissu sous-
cutané
Alopécie Eruption cutanée,
Acné
Atteintes
unguéales,
psoriasis
(notamment
psoriasis
pustuleux
a,b
)
Réactions
cutanées
sévères
a
Affections
musculosquelettiques
et du tissu conjonctif
Douleur musculo-
squelettique,
Myalgie,
Arthralgie
Affections du rein et
des voies
urinaires
Pollakiurie
Affections des
organes de
reproduction et du
sein
Ménorragie
Troubles généraux et
anomalies au site
d'administration
Douleur,
Asthénie
a
13
Classes de systèmes
d'organes
Très fréquent Fréquent Peu fréquent Rare Très
rare
Fréquence
indéterminée
Investigations Perte de poids,
Diminution des
neutrophiles
b
et
des globules
blancs
b
Augmentation de
la créatine
phosphokinase
(CPK)
Lésions,
intoxications et
complications
d’interventions
Douleur post-
traumatique
a
: veuillez-vous référer au paragraphe correspondant pour une description détaillée
b
: voir rubrique 4.4
c
: la survenue de l’évènement est « fréquente » chez l’enfant sur la base d’une étude clinique contrôlée en
pédiatrie ; la survenue de l’évènement est « peu fréquente » chez l’adulte
Description de certains effets indésirables
Alopécie
Une alopécie rapportée sous la forme d'un amincissement des cheveux, d’une diminution de la masse
capillaire ou d’une chute de cheveux, associée ou non à un changement de texture des cheveux, a été
observée chez 13,9 % des patients traités par 14 mg de tériflunomide, contre 5,1 % des patients sous
placebo. La plupart des cas ont été décrits comme une chute de cheveux diffuse ou généralisée sur
l'ensemble du cuir chevelu (aucune perte de cheveux complète n'a été signalée) et sont généralement
survenus au cours des 6 premiers mois, avec une résolution observée chez 121 patients sur 139
(87,1 %) traités par le tériflunomide 14 mg. Le traitement a été interrompu en raison d’une alopécie
chez 1,3 % des patients du groupe tériflunomide 14 mg, respectivement, contre 0,1 % dans le groupe
placebo.
Effets hépatiques
Les résultats suivants ont été obtenus au cours des études contrôlées contre placebo chez les patients
adultes:
ALAT augmentées (sur base des résultats de laboratoire) par rapport aux valeurs initiales -
Population de sécurité d’emploi des études contrôlées contre placebo
placebo
(N=997)
Tériflunomide 14 mg
(N=1002)
>
3
LSN
66/994 (6,6
%)
80/999 (8,0
%)
>
5
LSN
37/994 (3,7
%)
31/999 (3,1
%)
>
10
LSN
16/994 (1,6
%)
9/999 (0,9
%)
>
20
LSN
4/994 (0,4
%)
3/999 (0,3
%)
ALAT > 3 LSN et Bilirubine
totale
>
2
LSN
5/994 (0,5 %) 3/999 (0,3 %)
De faibles augmentations des transaminases et des ALAT inférieures ou égales à 3 fois la LSN ont été
plus fréquemment observées dans les groupes traités par le tériflunomide que dans le groupe placebo.
La fréquence des élévations supérieures à 3 fois la LSN était comparable entre les groupes de
traitement. Ces élévations de transaminases sont généralement survenues au cours des 6 premiers mois
de traitement et étaient réversibles après l'arrêt du traitement avec un retour à la normale dans un délai
de plusieurs mois à plusieurs années.
14
Effets sur la pression artérielle
Les résultats suivants ont été obtenus au cours des études contrôlées contre placebo chez les patients
adultes :
- La pression artérielle systolique était > 140 mm Hg chez 19,9 % des patients recevant
14 mg/jour de tériflunomide, contre 15,5 % des patients du groupe placebo ;
- la pression artérielle systolique était > 160 mm Hg chez 3,8 % des patients recevant 14 mg/jour
de tériflunomide contre 2,0 % des patients du groupe placebo ;
- la pression artérielle diastolique était > 90 mm Hg chez 21,4 % des patients recevant 14 mg/jour
de tériflunomide, contre 13,6 % des patients du groupe placebo.
Infections
Dans les études contrôlées contre placebo chez les patients adultes, il n’a pas été observé
d’augmentation du nombre d’infection grave avec le tériflunomide 14 mg (2,7 %) comparé au groupe
placebo (2,2 %). Des infections opportunistes graves sont apparues chez 0,2 % des patients dans
chaque groupe de traitement. Des infections sévères incluant les sepsis, parfois d’évolution fatale ont
été rapportées après la commercialisation.
E
ffets hématologiques
Une diminution moyenne du nombre de globules blancs (GB) < 15 % par rapport aux valeurs initiales
et concernant essentiellement les neutrophiles et les lymphocytes, a été observée dans les essais
contrôlés contre placebo chez les patients adultes, bien qu’une diminution plus importante ait été
constatée chez certains patients. En moyenne, la diminution du nombre de globules blancs est apparue
pendant les 6 premières semaines et s’est stabilisée au cours du traitement à un taux toutefois inférieur
aux valeurs initiales (diminution inférieure à 15 % par rapport aux valeurs initiales). L'effet sur la
numération des globules rouges (GR) (< 2 %) et plaquettaire (< 10 %) était moins prononcé.
Neuropathie périphérique
Dans les études contrôlées contre placebo chez les patients adultes, des cas de neuropathie
périphérique, y compris de polyneuropathie et de mononeuropathie (par exemple syndrome du canal
carpien), ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par le tériflunomide que chez les
patients du groupe placebo. Dans les études pivots contrôlées contre placebo, des cas de neuropathie
périphérique ont été confirmés par des études de conduction nerveuse chez 1,9 % (17 patients sur 898)
des sujets traités par du tériflunomide 14 mg, contre 0,4 % (4 patients sur 898) des sujets du groupe
placebo. Le traitement a été arrêté chez 5 patients atteints de neuropathie périphérique traités par le
tériflunomide 14 mg. Une guérison a été observée chez 4 patients après l'arrêt du traitement.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant les kystes et polypes)
Bien que le tériflunomide ne semble pas augmenter le risque d’apparition d’une affection maligne
dans les études cliniques, d’autres médicaments qui agissent sur le système immunitaire augmentent ce
risque, en particulier le risque de pathologies lymphoprolifératives (effet de classe).
Réactions cutanées sévères
Des cas de réactions cutanées sévères ont été rapportés avec le tériflunomide depuis la
commercialisation (voir rubrique 4.4)
Asthénie
Au cours des études contrôlées versus placebo chez les patients adultes, la fréquence des asthénies
é
tait respectivement de 2,0 %, 1,6 % et 2,2 % dans les groupes placebo, tériflunomide 7 mg et
tériflunomide 14 mg.
Psoriasis
Dans des études contrôlées versus placebo, la fréquence de psoriasis était respectivement de 0,3 %,
0,3 % et 0,4 % dans les groupes placebo, tériflunomide 7 mg et tériflunomide 14 mg.
Affections gastro-intestinales
D
e rares cas de pancréatites associées au tériflunomide ont été signalés chez l’adulte durant la période
post-commercialisation, y compris des pancréatites nécrosantes et des pseudokystes pancréatiques.
15
Une atteinte pancréatique susceptible d’entraîner une hospitalisation et/ou de nécessiter un traitement
adapté peut survenir à tout moment pendant le traitement par le tériflunomide.
Population pédiatrique
Le profil de sécurité d’emploi chez les enfants (âgés de 10 à 17 ans) recevant du tériflunomide
quotidiennement était globalement similaire à celui observé chez les patients adultes. Toutefois, dans
l’étude pédiatrique (166 patients : 109 dans le groupe tériflunomide et 57 dans le groupe placebo),
durant la phase en double aveugle, des cas de pancréatite ont été rapportés chez 1,8 % (2/109) des
patients traités par le tériflunomide, contre aucun cas dans le groupe placebo. L’un de ces évènements
a entraîné une hospitalisation et a nécessité un traitement adapté. Chez les patients pédiatriques traités
par le tériflunomide dans la phase ouverte de l’étude, 2 cas additionnels de pancréatite (l’un ayant été
signalé comme un évènement grave, l’autre étant un évènement non grave d’intensité légère) et un cas
de pancréatite aiguë grave (avec pseudo-papillome) ont été rapportés. Chez deux de ces 3 patients, la
pancréatite a entraîné une hospitalisation. Les symptômes cliniques comprenaient des douleurs
abdominales, des nausées et/ou des vomissements, et les taux d’amylase et de lipase sériques étaient
élevés chez ces patients. Tous les patients se sont rétablis après l’arrêt du traitement et l’instauration
d’une procédure d’élimination accélérée (voir rubrique 4.4) et d’un traitement adapté.
Les effets indésirables suivants ont été observés plus fréquemment dans la population pédiatrique que
dans la population adulte :
• Une alopécie a été rapportée chez 22,0 % des patients traités par le tériflunomide contre 12,3 %
des patients traités par placebo.
• Des infections ont été rapportées chez 66,1 % des patients traités par le tériflunomide contre
45,6 % des patients traités par placebo. Parmi ces infections, les cas de rhinopharyngite et
d’infection des voies aériennes supérieures étaient les plus fréquemment rapportés avec le
tériflunomide.
• Une augmentation du taux de CPK a été rapportée chez 5,5 % des patients traités par le
tériflunomide contre 0 % des patients traités par placebo. La majorité des cas était associée à
une activité physique documentée.
• Une paresthésie a été rapportée chez 11,0 % des patients traités par le tériflunomide contre
1,8 % des patients traités par placebo.
• Une douleur abdominale a été rapportée chez 11,0 % des patients traités par le tériflunomide
contre 1,8 % des patients traités par placebo.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé
déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Symptômes
Il n'existe aucune expérience concernant un surdosage ou une intoxication par le tériflunomide chez
l'homme. Une dose quotidienne de 70 mg de tériflunomide a été administrée pendant maximum
14 jours à des sujets sains. Les effets indésirables observés étaient comparables à ceux observés chez
les patients atteints de SEP et traités par le tériflunomide aux doses indiquées.
Prise en charge
En cas de surdosage ou d’intoxication, l’administration de colestyramine ou de charbon actif est
recommandée pour accélérer l’élimination. La procédure d’élimination accélérée recommandée
consiste à administrer 8 g de colestyramine trois fois par jour pendant 11 jours. Si la dose de 8 g de
colestyramine trois fois par jour est mal tolérée, il est possible de la réduire à 4 g trois fois par jour
pendant 11 jours. En l’absence de colestyramine, il est également possible d’administrer 50 g de
16
charbon actif deux fois par jour pendant 11 jours. En cas de problèmes de tolérance, les jours de prise
ne doivent pas nécessairement être des jours consécutifs (voir rubrique 5.2).
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC :
L04AA31
Mécanisme d´action
Le tériflunomide est un agent immunomodulateur aux propriétés anti-inflammatoires qui inhibe de
manière sélective et réversible l’enzyme mitochondriale dihydroorotate déhydrogénase (DHO-DH),
qui se lie de manière fonctionnelle à la chaine respiratoire. En conséquence de cette inhibition, le
tériflunomide diminue généralement la prolifération des cellules à division rapide qui dépendent de la
synthèse de novo de pyrimidine pour se multiplier. Le mécanisme d’action exact du tériflunomide
dans la SEP est encore mal connu et pourrait impliquer une réduction du nombre de lymphocytes
activés.
Effets pharmacodynamiques
Système immunitaire
Effets sur le nombre de cellules immunitaires dans le sang : dans les études contrôlées contre placebo,
une dose de 14 mg de tériflunomide une fois par jour a entraîné une faible diminution moyenne du
nombre de lymphocytes, inférieure à 0,3 x 10
9
/L, survenue au cours des 3 premiers mois de traitement.
Ces valeurs sont restées stables jusqu'à la fin du traitement.
Risque d’allongement de l'intervalle QT
Dans une étude contrôlée contre placebo approfondie sur l'intervalle QT menée chez des sujets sains
avec le tériflunomide à la concentration moyenne à l’état d'équilibre, il n'a pas été démontré de risque
d’allongement de l'intervalle QTc par rapport au placebo : la principale différence moyenne appariée
dans le temps observée entre le tériflunomide et le placebo était de 3,45 ms, la limite supérieure de l'IC
à 90 % étant de 6,45 ms.
Effet sur la fonction des tubules rénaux
Dans les études contrôlées contre placebo, des diminutions moyennes de l’uricémie de l’ordre de 20 %
à 30 % ont été observées chez les patients traités par le tériflunomide par rapport au groupe placebo.
Une diminution moyenne de la phosphorémie de l'ordre de 10 % a été observée dans le groupe
tériflunomide par rapport au groupe placebo. Ces effets sont considérés comme liés à l'excrétion
tubulaire et non à des modifications de la fonction glomérulaire.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité du tériflunomide a été démontrée dans deux études contrôlées contre placebo, les études
TEMSO et TOWER, évaluant l'administration de doses quotidiennes uniques de tériflunomide 7 mg et
14 mg chez des patients adultes atteints de SEP récurrente.
Au total, 1 088 patients souffrant de SEP rémittente (SEP-RR) et progressive avec poussées dans
l'étude TEMSO ont été randomisés dans des groupes recevant 7 mg (n=366) ou 14 mg (n=359) de
tériflunomide ou un placebo (n=363) pendant 108 semaines. Tous les patients présentaient un
diagnostic de SEP confirmé et un tableau clinique de SEP (d’après les critères Mc Donald 2001) avec
ou sans progression et avaient connu au moins une poussée au cours de l'année précédant l'étude ou au
moins 2 poussées au cours des 2 années précédentes. À l'inclusion, les patients avaient un score ≤ 5,5
sur l'échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale). L'âge moyen de la population de l'étude était
de 37,9 ans. La majorité des patients était atteinte de sclérose en plaques rémittente (91,5 %) mais un
17
sous-groupe de patients était atteint de sclérose en plaques secondairement progressive avec poussées
(4,7 %) ou primaire progressive avec poussée (3,9 %). Le nombre moyen de poussées dans l’année
précédant le traitement était de 1,4 avec 36,2 % des patients présentant des lésions rehaussées par le
gadolinium à l’inclusion. Le score EDSS médian à l'inclusion était de 2,50 ; 249 patients (22,9 %)
avaient un score > 3,5 à l’inclusion. La durée moyenne de la maladie depuis les premiers symptômes
était de 8,7 ans. La majorité des patients (73 %) n’avait pas reçu de traitement de fond pendant les
2 années précédant l’inclusion dans l’étude. Les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 1.
Les résultats de sécurité à long terme de la phase d’extension de l’étude TEMSO (durée médiane du
traitement d’environ 5 ans, durée maximale de traitement d’environ 8,5 ans) n’ont pas présenté de
donnée nouvelle ou inattendue en termes de sécurité.
Au total, 1 169 patients atteints de SEP rémittente (SEP-RR) et progressive avec poussées dans l'étude
TOWER ont été randomisés dans des groupes recevant 7 mg (n=408) ou 14 mg (n=372) de
tériflunomide ou un placebo (n=389) pendant une durée de traitement variable se terminant
48 semaines après la randomisation du dernier patient. Tous les patients présentaient un diagnostic de
SEP confirmé (d’après les critères Mc Donald 2005) et un tableau clinique de SEP avec ou sans
progression, avec au moins une poussée au cours de l'année précédant l'étude ou au moins 2 poussées
au cours des 2 années précédentes. À l'inclusion, les patients avaient un score ≤ 5,5 sur l'échelle EDSS
(Expanded Disability Status Scale).
L'âge moyen de la population de l'étude était de 37,9 ans. La majorité des patients était atteint de
sclérose en plaques rémittente (97,5 %) mais un sous-groupe de patients était atteint de sclérose en
plaques secondairement progressive avec poussées (0,8 %) ou primaire progressive avec poussées
(1,7 %). Le nombre moyen de poussées dans l’année précédant le traitement était de 1,4. Aucune
donnée n’est disponible concernant le nombre de lésions rehaussées par le gadolinium à l’inclusion.
Le score EDSS médian à l'inclusion était de 2,50, 298 patients (25,5 %) avaient un score EDSS > 3,5 à
l’inclusion. La durée moyenne de la maladie depuis les premiers symptômes était de 8,0 ans. La
majorité des patients (67,2 %) n’avait pas reçu de traitement de fond pendant les 2 années précédant
l’inclusion dans l’étude. Les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 1.
Tableau 1 - Résultats principaux (pour la dose approuvée, population en ITT)
Etude TEMSO Etude TOWER
Tériflunomide
14 mg
Placebo
Tériflunomide
14 mg
Placebo
N
358 363 370 388
Critères cliniques
Taux
annualisé
de poussées
0,
37
0,
54
0,
32
0,
50
Différence de risque
(IC
95%
)
-0,17 (-0,26, -0,08)
∗∗∗
-0,18 (-0,27, -0,09)
∗∗∗∗
Patients sans poussée
semaine 108
56,
5
%
45,
6
%
57,
1
%
46,
8
%
Risque relatif (IC
95%
)
0,72 (0,58
,
0,
89)
∗∗
0.63 (0,50
,
0,
79)
∗∗∗∗
Progression du handicap
confirmé
e
à 3 mois
semaine 108
20,2 % 27,3 % 15,8 % 19,7 %
Risque relatif (IC
95%
)
0
,
7
0 (0,51
,
0.97)
∗
0,68 (0,47
,
1,
00)
∗
Progression du handicap
confirmé
e
à 6
mois
semaine 108
13,8 % 18,7 % 11,7 % 11,9 %
Risque relatif
(IC
95%
)
0,75 (0,50
,
1,
11)
0,84 (0,53
,
1,
33)
18
Etude TEMSO Etude TOWER
Tériflunomide
14 mg
Placebo
Tériflunomide
14 mg
Placebo
Critères IRM
Non évalué
Augmentation de la charge
lésionnelle
semaine
108
(1)
0,72 2,21
Réduction par rapport au
placebo
67 %
∗∗∗
Nombre moyen de lésions
rehaussées par le gadolinium à
108
semaines
0,38 1,18
Réduction par rapport au
placebo
(IC
95%
)
-0,80 (-1,20, -0,39)
∗∗∗∗
Nombre de lésion active
unique /
IRM
0,75 2,46
Réduction par rapport au
placebo
(IC
95%
)
69 %, (59 %, 77 %)
∗∗∗∗
∗∗∗∗
p < 0,0001
∗∗∗
p < 0,001
∗∗
p < 0,01
∗
p < 0,05 versus placebo
(1) Charge lésionnelle : volume total des lésions (T2 et T1 hypointense) en mL
Efficacité chez les patients présentant des formes très actives de la maladie :
Un effet du traitement sur les poussées et sur la progression du handicap confirmé à 3 mois a également
été observé dans un sous-groupe de patients présentant une forme très active de la maladie (n=127).
D’après la méthodologie de l’étude, la forme très active de la maladie était définie par 2 poussées ou
plus sur 1 an, et avec au moins une lésion rehaussée par le gadolinium identifiée à l’IRM cérébral.
Aucune analyse de sous-groupe similaire n’a été effectuée dans l’étude TOWER car les données IRM
n’étaient pas disponibles.
Il n’y a pas de données disponibles chez les patients n’ayant pas répondu à un traitement complet et bien
conduit par interféron bêta (traitement d’au moins un an) et ayant eu sous traitement au cours de l’année
précédente au moins 1 poussée et au moins 9 lésions hyper-intenses en T2 à l’IRM cérébral ou au moins
1 lésion rehaussée par le gadolinium, ou chez les patients ayant eu un taux de poussée inchangé ou
augmenté l’année précédente par rapport aux 2 années antérieures.
L’étude TOPIC était une étude en double aveugle contrôlée versus placebo qui a évalué le tériflunomide
aux doses de 7 mg ou 14 mg en une prise par jour pendant une période allant jusqu’à 108 semaines chez
des patients ayant eu un 1
er
évènement démyélinisant (âge moyen 32,1 ans). Le critère primaire était le
dé
lai de survenue d’un second évènement clinique (poussée). Au total 618 patients ont été randomisés
pour recevoir du tériflunomide 7 mg (205) ou 14 mg (216) ou le placebo (197). Le risque d’apparition
d’un second évènement clinique sur 2 ans était de 35,9 % dans le groupe placebo et 24,0 % dans le
groupe tériflunomide 14 mg (risque relatif 0,57 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,38 à 0,87,
p = 0,0087). Les résultats de l’étude TOPIC ont confirmé l’efficacité du tériflunomide chez les patients
atteints de SEP rémittente (incluant les SEP rémittentes à un stade précoce ayant eu un 1
er
évènement
clinique démyélinisant et des lésions IRM disséminées dans le temps et dans l’espace).
L'efficacité du tériflunomide a été comparée à celle d'un traitement par interféron bêta-1a par voie sous-
cutanée (à la dose recommandée de 44 µg trois fois par semaine) chez 324 patients randomisés dans le
cadre d'une étude (TENERE) dont la durée de traitement était de 48 semaines minimum (114 semaines
maximum). Le risque d'échec (poussée confirmée ou arrêt définitif du traitement, selon l’évènement
survenu en premier) était le principal critère d'évaluation. Le nombre de patients ayant arrêté
définitivement le traitement dans le groupe tériflunomide 14 mg était de 22 sur 111 (19,8 %), les raisons
étant évènements indésirables (10,8 %), manque d’efficacité (3,6 %), autres raisons (4,5 %) et perdus
de vue (0,9 %). Le nombre de patients ayant arrêté le traitement définitivement dans le groupe interféron
bêta-1a en sous-cutané était de 30 sur 104 (28,8 %), les raisons étant évènements indésirables (21,2 %),
manque d’efficacité (1,9 %), autres raisons (4,8 %) et non-respect du protocole (1 %). Le tériflunomide
à la dose de 14 mg/jour n'était pas supérieure à l'interféron bêta-1a pour le critère d'évaluation principal :
le pourcentage estimé de patients présentant un échec du traitement à 96 semaines selon la technique de
I
19
Kaplan-Meier était de 41,1 % versus 44,4 % (tériflunomide 14 mg versus interféron bêta-1a,
p = 0,5955).
Population pédiatrique
Enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans)
L’étude EFC11759/TERIKIDS était une étude internationale en double aveugle, contrôlée versus
placebo, menée chez des patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans atteints de SEP (sclérose en
plaques) récurrente-rémittente, visant à évaluer le tériflunomide administré une fois par jour (doses
ajustées pour atteindre une exposition équivalente à la dose de 14 mg chez les adultes) pendant une
durée maximale de 96 semaines, suivie d’une phase d’extension en ouvert. Tous les patients avaient
présenté au moins 1 poussée au cours de l’année précédente ou au moins 2 poussées au cours des
2 années précédant l’étude. Des évaluations neurologiques ont été effectuées à la sélection, puis toutes
les 24 semaines jusqu’à la fin de l’étude, et lors de visites non programmées en cas de suspicion de
poussée. Les patients présentant une poussée clinique ou une activité élevée à l’IRM d’au moins
5 lésions en T2 nouvelles ou élargies sur 2 examens d’imagerie consécutifs ont été inclus dans la
phase d’extension en ouvert avant 96 semaines pour permettre de garantir un traitement actif. Le
critère d’évaluation principal était le délai entre la randomisation et la première poussée clinique. Une
analyse de sensibilité prédéfinie dans le protocole comprenait le délai jusqu’à la première poussée
clinique ou une activité élevée à l’IRM, quel que soit l’évènement survenu en premier. Ce critère
correspond aux conditions cliniques et radiologiques nécessaires au passage à la période de suivi de
traitement en ouvert.
Au total, 166 patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir du tériflunomide
(n = 109) ou un placebo (n = 57). À l’inclusion, les patients participant à l’étude avaient un score
EDSS ≤ 5,5 ; l’âge moyen était de 14,6 ans ; le poids moyen était de 58,1 kg ; la durée moyenne de la
maladie depuis le diagnostic était de 1,4 an ; et le nombre moyen de lésions en T1 rehaussées au Gd à
l’IRM s’élevait à 3,9 lésions. Tous les patients étaient atteints d’une SEP récurrente-rémittente avec un
score EDSS médian de 1,5 à l’inclusion. La durée moyenne de traitement était de 362 jours sous
placebo et de 488 jours sous tériflunomide. Le passage de la période en double aveugle au traitement
en ouvert en raison d’une activité élevée à l’IRM était plus fréquent que prévu. Celui-ci était plus
fréquent et plus précoce dans le groupe placebo que dans le groupe tériflunomide (26 % sous placebo,
13 % sous tériflunomide).
Le tériflunomide a réduit le risque de poussée clinique de 34 % par rapport au placebo, sans pour
autant atteindre une significativité statistique (p = 0,29) (Tableau 2). Dans l’analyse de sensibilité
prédéfinie, le tériflunomide a permis d’obtenir une réduction statistiquement significative du risque
combiné de poussée clinique ou d’activité élevée à l’IRM de 43 % par rapport au placebo (p = 0,04)
(Tableau 2).
Le tériflunomide a significativement réduit le nombre de lésions nouvelles et élargies en T2 par
examen d’imagerie de 55 % (p = 0,0006) (analyse post-hoc également ajustée sur le nombre initial de
lésions en T2 : 34 %, p = 0,0446), et le nombre de lésions en T1 rehaussées au gadolinium à l’examen
d’imagerie de 75 % (p < 0,0001) (Tableau 2).
Tableau 2
– Résultats cliniques et résultats d’IRM de l’étude EFC11759/TERIKIDS
Population ITT de l’étude EFC11759 Tériflunomide
(N = 109)
Placebo
(N = 57)
Critères d’évaluation cliniques
Délai jusqu’à la première poussée clinique confirmée,
Probabilité (IC à 95 %) de poussée confirmée à la Semaine 96
Probabilité (IC à 95
%) de
poussée confirmée à la Semaine
48
0,39 (0,29, 0,48)
0,30 (0,21, 0,39)
0,53 (0,36, 0,68)
0,39 (0,30, 0,52)
Risque relatif (IC à 95
%)
0,66 (0,39, 1,11)^
20
Population ITT de l’étude EFC11759 Tériflunomide
(N = 109)
Placebo
(N = 57)
Délai jusqu’à la première poussée clinique confirmée ou jusqu’à la
présence d’une activité élevée à l’IRM,
Probabilité (IC à 95 %) de poussée confirmée ou d’activité élevée à
l’IRM à la Semaine 96
Probabilité (IC à 95 %) de poussée confirmée ou d’activité élevée à
l’IRM à la Semaine
48
0,51 (0,41, 0,60)
0,38 (0,29, 0,47)
0,72 (0,58, 0,82)
0,56 (0,42, 0,68)
Risque relatif (IC à 95
%)
0,57 (0,37, 0,87)*
Principaux critères d’évaluation à l’IRM
Nombre ajusté de lésions nouvelles ou élargies en T2,
Estimation (IC à 95 %)
Estimation (IC à 95 %), analyse post-hoc également ajustée sur les
nombres de lésions en T2 à l’inclusion
4,74 (2,12, 10,57)
3,57 (1,97, 6,46)
10,52 (4,71, 23,50)
5,37 (2,84, 10,16)
Risque relatif (IC à 95 %)
Estimation (IC à 95 %), analyse post-hoc également ajustée pour
les nombres de lésions en T2 à l’inclusion
0,45 (0,29, 0,71) **
0,67 (0,45, 0,99)*
Nombre ajusté de lésions en T1 rehaussées au gadolinium (Gd),
Estimation (IC à 95
%)
1,90 (0,66, 5,49)
7,51 (2,48, 22,70)
Risque
relatif (IC à 95
%)
0,25 (0,13, 0,51)***
^p ≥ 0,05 par rapport au placebo, * p < 0,05, ** p < 0,001, *** p < 0,0001
La probabilité était basée sur l’estimateur de Kaplan-Meier et la Semaine 96 était la fin du traitement à l’étude
(FDT).
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec le médicament de référence contenant le tériflunomide chez les
enfants de moins de 10 ans atteints de sclérose en plaques (voir rubrique 4.2 pour les informations
concernant l'usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le temps médian nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales est de 1 à
4 heures après l’administration répétée d’une dose de tériflunomide par voie orale, avec une
biodisponibilité élevée (environ 100 %).
L'ingestion d'aliments n'a pas d’effet cliniquement significatif sur les propriétés pharmacocinétiques
du tériflunomide.
D’après les paramètres pharmacocinétiques moyens attendus calculés par une pharmacocinétique de
population (PopPK) sur la base de données recueillies chez des volontaires sains et chez des patients
atteints de SEP, le temps nécessaire pour atteindre la concentration à l’équilibre est assez long
(environ 100 jours (3,5 mois) pour atteindre 95 % de la concentration à l’état d'équilibre) et le taux
d'accumulation moyen estimé de l'ASC est de 34.
Distribution
Le tériflunomide est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99 %), probablement à l'albumine et
est distribué essentiellement dans le plasma. Le volume de distribution est de 11 L après une
administration unique par voie intraveineuse (IV). Toutefois, ce volume est probablement sous-estimé
car une distribution tissulaire importante a été observée chez le rat.
Biotransformation
Modérément métabolisé, le tériflunomide est le seul composant détecté dans le sang. La voie de
biotransformation principale du tériflunomide est l'hydrolyse, l'oxydation constituant une voie
secondaire. Les voies secondaires impliquent l'oxydation, la N-acétylation et la conjugaison du sulfate.
21
Élimination
Le tériflunomide est excrété par voie gastro-intestinale, essentiellement biliaire sous forme inchangée
et très probablement par sécrétion directe. Le tériflunomide est un substrat du transporteur d'efflux
BCRP, qui pourrait intervenir dans la sécrétion directe. En 21 jours, 60,1 % de la dose administrée
sont excrétés dans les fèces (37,5 %) et l'urine (22,6 %). Après la procédure d'élimination accélérée à
l'aide de colestyramine, 23,1 % supplémentaires ont été éliminés (essentiellement dans les fèces). Sur
la base des paramètres pharmacocinétiques reposant sur le modèle PopPK du tériflunomide chez des
volontaires sains et des patients atteints de SEP, la demi-vie médiane était d'environ 19 jours après une
administration répétée de doses de 14 mg. Après une administration unique par voie intraveineuse, la
clairance corporelle totale du tériflunomide est de 30,5 mL/h.
Procédure d'élimination accélérée : colestyramine et charbon actif
L'élimination du tériflunomide de la circulation peut être accélérée par l'administration de
colestyramine ou de charbon actif, probablement grâce à l’interruption des processus de réabsorption
au niveau intestinal. Les concentrations de tériflunomide mesurées au cours d'une procédure
d'élimination accélérée de 11 jours utilisant 8 ou 4 g de colestyramine trois fois par jour ou 50 g de
charbon actif deux fois par jour après l'arrêt du traitement par le tériflunomide ont démontré que ces
mesures permettaient d'accélérer efficacement l'élimination du tériflunomide, réduisant ainsi de plus
de 98 % les concentrations plasmatiques de tériflunomide (plus rapidement avec la colestyramine
qu'avec le charbon actif). Après l'arrêt du tériflunomide et l'administration de 8 g de colestyramine
trois fois par jour, la concentration plasmatique de tériflunomide est réduite de 52 % à la fin du jour 1,
de 91 % à la fin du jour 3, de 99,2 % à la fin du jour 7 et de 99,9 % à la fin du jour 11. Le choix entre
les procédures d'élimination dépend de leur tolérance par le patient. En cas de problèmes de tolérance
lors de l'administration de 8 g de colestyramine trois fois par jour, il est possible de diminuer la dose à
4 g trois fois par jour. Il est également possible d'utiliser du charbon actif (les 11 jours
d’administration ne doivent pas nécessairement être consécutifs, sauf si la concentration de
tériflunomide doit être diminuée rapidement).
Linéarité/non-linéarité
L'exposition systémique augmente de façon proportionnelle à la dose après l'administration par voie
orale d'une dose de 7 à 14 mg de tériflunomide.
Caractéristiques dans des groupes de patients spécifiques
Selon le sexe ou l'âge (patients âgés)
Plusieurs sources de variabilité intrinsèque ont été identifiées chez des sujets sains et des patients
atteints de SEP, selon l'analyse PopPK : l'âge, le poids corporel, le sexe, la race, ainsi que les taux
d'albumine et de bilirubine. Leur impact reste toutefois limité (≤ 31 %).
Insuffisance hépatique
Une insuffisance hépatique légère ou modérée n'avait pas d’impact sur les propriétés
pharmacocinétiques du tériflunomide. Aucun ajustement de dose n'est donc à prévoir chez les patients
atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée. Cependant le tériflunomide est contre-indiqué
chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.3).
Insuffisance rénale
Une atteinte sévère de la fonction rénale n'a pas eu d’impact sur les paramètres pharmacocinétiques du
tériflunomide. Aucun ajustement de dose n'est donc à prévoir chez les patients présentant une
insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.
Population pédiatrique
Chez les patients pédiatriques ayant un poids > 40 kg traités par 14 mg une fois par jour, les
expositions à l’état d’équilibre étaient comprises dans l’intervalle des valeurs observées chez les
patients adultes traités avec le même schéma posologique.
22
Chez les patients pédiatriques ayant un poids ≤ 40 kg, un traitement par 7 mg une fois par jour
(d’après des données cliniques limitées et des simulations) a entraîné des expositions à l’état
d’équilibre dans l’intervalle des valeurs observées chez les patients adultes traités par 14 mg une fois
par jour.
Les concentrations minimales observées à l’état d’équilibre étaient très variables d’un individu à
l’autre, comme cela a été observé chez les patients adultes atteints de SEP.
5.3 Données de sécurité préclinique
Toxicité à doses répétées
L'administration répétée de tériflunomide par voie orale à des souris, des rats et des chiens pendant
une durée maximale de 3, 6, et 12 mois, respectivement, a révélé que la toxicité ciblait principalement
la moelle osseuse, les organes lymphoïdes, la cavité buccale/ le tractus gastro-intestinal, les organes
reproducteurs et le pancréas. Des signes d'un effet oxydant sur les globules rouges ont également été
observés. Des cas d'anémie, de diminution de la numération plaquettaire et d'atteintes du système
immunitaire, notamment leucopénie, lymphopénie et infections secondaires, étaient liés aux effets du
médicament sur la moelle osseuse et/ou les organes lymphoïdes. La plupart des effets sont dus au
mode d'action fondamental du composé (inhibition de la division cellulaire). Les animaux sont plus
sensibles que les humains aux effets pharmacologiques du tériflunomide, et donc à la toxicité. Une
toxicité chez l'animal a donc été observée à des concentrations équivalentes ou inférieures aux
concentrations thérapeutiques chez l’homme.
Potentiel génotoxique et carcinogène
Le tériflunomide n'est pas mutagène in vitro ni clastogène in vivo. La clastogénicité observée in vitro a
été considérée comme indirectement liée au déséquilibre du pool de nucléotides résultant de
l'inhibition de la DHO-DH. Le métabolite mineur TFMA (4-trifluorométhylaniline) a entraîné une
mutagénicité et une clastogénicité in vitro mais pas in vivo.
Aucun signe de carcinogénicité n'a été observé ni chez les rats ni chez les souris.
Toxicité pour la reproduction
La fertilité n'a pas été affectée chez le rat, en dépit des effets indésirables du tériflunomide sur les
organes reproducteurs mâles, notamment la diminution du nombre de spermatozoïdes. Aucune
malformation externe n'a été relevée chez la progéniture des rats mâles qui avaient reçu du
tériflunomide avant l’accouplement avec des rats femelles non traitées. Le tériflunomide s'est révélé
embryotoxique et tératogène chez le rat et le lapin à des doses situées proches des doses thérapeutiques
pour l'homme. Des effets indésirables sur la progéniture ont également été observés lors de
l'administration du tériflunomide à des rats femelles gravides pendant la gestation et l'allaitement. Le
risque de toxicité embryo-fœtale transmis par l'homme et due au traitement par le tériflunomide est
considéré comme faible. Selon les estimations, l'exposition plasmatique de la femme via le sperme
d'un patient traité serait 100 fois inférieure à celle résultant de l'administration de 14 mg de
tériflunomide par voie orale.
Toxicité juvénile
Des études réalisées sur de jeunes rats recevant du tériflunomide par voie orale pendant 7 semaines, du
sevrage jusqu’à la maturité sexuelle, n’ont révélé aucun effet indésirable sur la croissance, le
développement physique ou neurologique, l’apprentissage et la mémoire, l’activité locomotrice, le
développement sexuel ou la fertilité. Les effets indésirables comprenaient une anémie, une réduction
de la réponse lymphoïde, une diminution dose-dépendante de la réponse des anticorps lymphocytes T-
dépendants et une diminution importante des taux d’IgM et d’IgG, ce qui correspondait dans
l’ensemble aux résultats observés dans des études de toxicité à doses répétées chez des rats adultes.
Cependant, l’augmentation des lymphocytes B observée chez les jeunes rats n’a pas été observée chez
23
les rats adultes. La signification de cette différence est inconnue, mais une réversibilité complète a été
démontrée comme pour la plupart des autres observations.
En raison de la haute sensibilité des animaux au tériflunomide, les jeunes rats ont été exposés à des
taux plus faibles que ceux observés chez les enfants et les adolescents à la dose maximale
recommandée chez l’homme (DMRH).
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé
Lactose monohydraté
Amidon de maïs
Cellulose microcristalline (E460i)
Glycolate d'amidon sodique (type A)
Hydroxypropylcellulose (E463)
Stéarate de magnésium (E470b)
Silice colloïdale anhydre
Pelliculage du comprimé
Hypromellose (E464)
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 6000 (E1521)
Talc (E553b)
Carmin d’indigo (E132) sur laque d’aluminium
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
2 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquettes thermoformées en aluminium OPA/aluminium/PVC de 14, 28 ou 84 comprimés, plaquettes
thermoformées avec doses unitaires prédécoupées de 14 x 1, 28 x 1, 84 x 1 ou 98 x 1 comprimés ou
plaquettes thermoformées calendaires de 14, 28, ou 84 ou 98 comprimés.
Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon à vis en polypropylène (PP) et
conditionnés dans des boîtes de 84 ou 98 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d'élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
24
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Viatris Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart,
Dublin 15,
DUBLIN,
Irlande
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/22/1698/001 plaquette thermoformée (aluminium/OPA/PVC/aluminium) 28 comprimés
EU/1/22/1698/002 plaquette thermoformée (aluminium/OPA/PVC/aluminium) 84 comprimés
EU/1/22/1698/003 plaquette thermoformée (aluminium/OPA/PVC/aluminium) 28 x 1 comprimés
(dose unitaire)
EU/1/22/1698/004 plaquette thermoformée (aluminium/OPA/PVC/aluminium) 84 x 1 comprimés
(dose unitaire)
EU/1/22/1698/005 plaquette thermoformée (aluminium/OPA/PVC/aluminium) 98 x 1 comprimés
(dose unitaire)
EU/1/22/1698/006 flacon (PEHD) 84 comprimés
EU/1/22/1698/007 flacon (PEHD) 98 comprimés
EU/1/22/1698/008 plaquette thermoformée (aluminium/OPA/PVC/aluminium) 14 comprimés
EU/1/22/1698/009 plaquette thermoformée (aluminium/OPA/PVC/aluminium) 14 x 1 comprimés
(dose unitaire)
EU/1/22/1698/010 plaquette thermoformée calendaire (aluminium/OPA/PVC/aluminium)
14 comprimés
EU/1/22/1698/011 plaquette thermoformée calendaire (aluminium/OPA/PVC/aluminium)
28 comprimés
EU/1/22/1698/012 plaquette thermoformée calendaire (aluminium/OPA/PVC/aluminium)
84 comprimés
EU/1/22/1698/013 plaquette thermoformée calendaire (aluminium/OPA/PVC/aluminium)
98 comprimés
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 9 novembre 2022
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
25
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
26
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
Mylan Hungary Kft
Mylan utca 1
Komárom
H-2900
Hongrie
Mylan Germany GmbH
Zweigniederlassung Bad
Homburg Benzstrasse 1
Bad Homburg v. d. Höhe
61352
Allemagne
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du
Produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la
liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater,
paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web
européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et
interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation
de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.
• Mesures additionnelles de réduction du risque
Avant la commercialisation dans chaque état membre, le titulaire de l’autorisation de mise sur le
marché conviendra avec l’autorité nationale compétente du programme éducationnel.
Après discussion et accord avec les autorités nationales compétentes de chaque état membre dans
lequel le tériflunomide est commercialisé, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché devra
27
s’assurer qu’au moment de la commercialisation et après, tous les professionnels de santé (PdS)
susceptibles d’utiliser le tériflunomide aient à leur disposition les éléments suivants :
• Résumé des Caractéristiques du Produit
• Guide pour les PdS
• Carte patient
Le guide pour les PdS devra contenir les éléments clefs suivants :
1. Les PdS devront évoquer avec leurs patients les points de sécurité spécifiques au tériflunomide,
y compris les tests et précautions nécessaires à une utilisation appropriée lors de la première
prescription, et régulièrement pendant le traitement, listés ci-dessous :
• Risques hépatiques
• des tests de la fonction hépatiques sont nécessaires avant d’initier le traitement et
de façon périodique pendant le traitement
• éducation des patients aux signes et symptômes cliniques d’un trouble hépatique et
la nécessité d’informer leur PdS en cas de survenue d’évènement de ce type.
• Risque tératogène potentiel
• Rappeler aux femmes en âge de procréer, y compris aux adolescentes/à leurs
parents/soignants, que le tériflunomide est contre-indiqué chez les femmes
enceintes et les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace
pendant et après le traitement.
• Évaluer régulièrement le risque de grossesse chez les patientes, y compris les
patientes de moins de 18 ans.
• Informer les jeunes filles et/ou leurs parents/soignants de la nécessité de contacter
le médecin prescripteur lorsque la jeune fille traitée par le tériflunomide a ses
règles. Des informations sur la contraception et le risque éventuel pour le fœtus
doivent être données aux patientes nouvellement en âge de procréer.
• Vérifier l’absence de grossesse avant d’initier le traitement.
• Eduquer les femmes en âge de procréer à l’importance d’une contraception efficace
pendant et après le traitement par le tériflunomide.
• Rappeler aux patientes la nécessité d’informer immédiatement leur médecin en cas
d’arrêt de contraception ou avant tout changement de méthode contraceptive.
• En cas de grossesse malgré l’utilisation de mesures contraceptives, les patientes
doivent arrêter le traitement par le tériflunomide et informer immédiatement leur
médecin qui :
• Considèrera et envisagera avec la patiente une procédure d’élimination
accélérée
• Signalera tout cas de grossesse à Viatris Santé en contactant le 0 800 12 35
50 (numéro vert) ou en consultant le lien https://signalement.social-
sante.gouv.fr, quels que soient les effets nocifs observés.
• Risque d’hypertension
• Vérifier l’absence d’antécédent d’hypertension et s’assurer de la prise en charge
appropriée de la pression artérielle pendant le traitement
• Nécessité de contrôler la pression artérielle avant d’initier le traitement puis
périodiquement pendant le traitement.
• Risque hématologique
• Discuter du risque de diminution du nombre de cellules sanguines (affectant
essentiellement les globules blancs) et la nécessité de disposer d’une numération
formule sanguine complète avant d’initier le traitement puis périodiquement
pendant le traitement en cas de signes et symptômes cliniques
• Risque d’infections/infections graves
• Informer de l’importance de contacter leur médecin en cas de signes/symptômes
cliniques d’infections ou si le patient prend d’autres médicaments pouvant affecter
le système immunitaire. Si une infection grave survient, envisager la procédure
d’élimination accélérée.
28
2. Un rappel sur la nécessité de remettre aux patients/représentant légal une carte patient incluant
leurs coordonnées et le cas échéant de remplacer la carte patient.
3. Un rappel d’aborder régulièrement le contenu de la carte patient avec le patient/représentant
légal à chaque consultation et au minimum annuellement pendant le traitement.
4. Encourager les patients à prendre contact avec leur neurologue et/ou leur médecin traitant en cas
de survenue de signes ou symptômes cliniques décrits dans la carte patient.
5. Lors du renouvellement de la prescription, la survenue d’évènements indésirables est vérifiée,
les risques et leur prévention sont discutés et une vérification est faite pour s’assurer que le suivi
adéquat mis en place est correctement effectué.
La carte patient est en ligne avec les informations du produit et inclut les éléments clefs suivants :
1. Un rappel pour le patient et tous les PdS concernés précisant que le patient est traité par le
tériflunomide, médicament qui :
• ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes
• nécessite l’utilisation concomitante d’une méthode de contraception efficace chez la
femme en âge de procréer
• nécessite une vérification de l’absence de grossesse avant mise sous traitement
• peut avoir une influence sur la fonction hépatique
• peut avoir une influence sur la numération formule sanguine et le système immunitaire.
2. Une information destinée à l’éducation du patient concernant les effets indésirables importants :
• Prêter attention à certains signes et symptômes cliniques pouvant indiquer une anomalie
hépatique ou une infection et la nécessité de contacter leur médecin ou PdS
immédiatement en cas de survenue d’un de ces signes ou symptômes
• Rappeler aux femmes d’informer leur médecin en cas d’allaitement
• Rappeler aux femmes en âge de procréer, y compris les jeunes filles et leurs
parents/soignants:
• Utiliser une contraception efficace pendant et après le traitement par le
tériflunomide
• Votre médecin vous informera sur les risques éventuels pour le fœtus et sur la
nécessité d’une contraception efficace.
• Arrêter immédiatement le traitement par le tériflunomide en cas de suspicion de
grossesse et de contacter immédiatement votre médecin
• En cas de grossesse de femmes en âge de procréer:
• Rappeler aux patients et aux médecins la procédure d’élimination accélérée
• Rappeler aux patients de montrer leur carte patient aux médecins et PdS impliqués dans
leur prise en charge (en particulier en cas d’urgences et/ou en cas de nouveaux médecins
ou PdS)
• Noter la date de la 1ère prescription et les coordonnées du prescripteur.
3. D’encourager les patients à lire attentivement la notice.
29
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
30
A. ÉTIQUETAGE
31
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR
EMBALLAGE EXTÉRIEUR
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tériflunomide Viatris 14 mg comprimés pelliculés
tériflunomide
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 14 mg de tériflunomide.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’information.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
14 comprimés
28 comprimés
84 comprimés
98 comprimés
14 x 1 comprimés
28 x 1 comprimés
84 x 1 comprimés
98 x 1 comprimés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
32
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Viatris Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart,
Dublin 15,
DUBLIN,
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/22/1698/001 plaquette thermoformée (aluminium/OPA/PVC/aluminium) 28 comprimés
EU/1/22/1698/002 plaquette thermoformée (aluminium/OPA/PVC/aluminium) 84 comprimés
EU/1/22/1698/003 plaquette thermoformée (aluminium/OPA/PVC/aluminium) 28 x 1 comprimés
(dose unitaire)
EU/1/22/1698/004 plaquette thermoformée (aluminium/OPA/PVC/aluminium) 84 x 1 comprimés
(dose unitaire)
EU/1/22/1698/005 plaquette thermoformée (aluminium/OPA/PVC/aluminium) 98 x 1 comprimés
(dose unitaire)
EU/1/22/1698/008 plaquette thermoformée (aluminium/OPA/PVC/aluminium) 14 comprimés
EU/1/22/1698/009 plaquette thermoformée (aluminium/OPA/PVC/aluminium) 14 x 1 comprimés
(dose unitaire)
EU/1/22/1698/010 plaquette thermoformée calendaire (aluminium/OPA/PVC/aluminium)
14 comprimés
EU/1/22/1698/011 plaquette thermoformée calendaire (aluminium/OPA/PVC/aluminium)
28 comprimés
EU/1/22/1698/012 plaquette thermoformée calendaire (aluminium/OPA/PVC/aluminium)
84 comprimés
EU/1/22/1698/013 plaquette thermoformée calendaire (aluminium/OPA/PVC/aluminium)
98 comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
33
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Tériflunomide Viatris 14 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
34
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
FLACON (AVEC OU SANS EMBALLAGE EXTÉRIEUR)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tériflunomide Viatris 14 mg comprimés pelliculés
teriflunomide
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 14 mg de tériflunomide
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient du lactose.
Voir la notice pour plus d’information.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Comprimé pelliculé
84 comprimés
98 comprimés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
35
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Viatris Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart,
Dublin 15,
DUBLIN,
Irlande
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/22/1698/006 flacon (PEHD) 84 comprimés
EU/1/22/1698/007 flacon (PEHD) 98 comprimés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Tériflunomide Viatris
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
36
37
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tériflunomide Viatris 14 mg comprimés
tériflunomide
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Viatris Limited
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
Voie orale
38
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES (CONDITIONNEMENT CALENDAIRE)
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Tériflunomide Viatris 14 mg comprimés
tériflunomide
2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Viatris Limited
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. AUTRE
Voie orale
Lun.
Mar.
Mer.
Jeu.
Ven.
Sam.
Dim.
39
B. NOTICE
40
Notice : Information du patient
Tériflunomide Viatris 14 mg comprimés pelliculés
tériflunomide
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d´autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui n
e serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu'est-ce que Tériflunomide Viatris et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Tériflunomide Viatris
3. Comment prendre Tériflunomide Viatris
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Tériflunomide Viatris
6. Contenu de l´emballage et autres informations
1. Qu'est-ce que Tériflunomide Viatris et dans quels cas est-il utilisé
Qu’est-ce que Tériflunomide Viatris
Tériflunomide Viatris contient la substance active tériflunomide qui est un agent immunomodulateur
et qui agit sur le système immunitaire afin de limiter ses attaques sur le système nerveux.
Quelle est l'utilisation de Tériflunomide Viatris
Tériflunomide Viatris est utilisé chez l'adulte et chez l'enfant et l'adolescent (à partir de 10 ans) pour
traiter les formes récurrentes rémittentes de sclérose en plaques (SEP-RR).
Qu'est-ce que la sclérose en plaques
La SEP est une maladie chronique qui touche le système nerveux central (SNC) constitué du cerveau
et de la moelle épinière. En cas de sclérose en plaques, une inflammation détruit la gaine protectrice
(appelée myéline) qui entoure les nerfs du SNC. On appelle ce processus « démyélinisation ». Cela
entraîne un dysfonctionnement du système nerveux.
Les personnes atteintes de formes rémittentes de sclérose en plaques souffrent d'exacerbations répétées
de symptômes physiques (poussées) engendrées par un dysfonctionnement de leur système nerveux.
Ces symptômes varient d'un patient à l'autre mais incluent généralement :
• des troubles de la marche
• des problèmes visuels
• une sensation de déséquilibre.
Les symptômes peuvent totalement disparaître une fois la poussée terminée, mais au fil du temps,
certaines atteintes peuvent devenir permanentes. Cela peut entraîner une invalidité physique
susceptible de rendre plus difficiles vos activités quotidiennes.
Comment fonctionne Tériflunomide Viatris
Tériflunomide Viatris contribue à protéger le système nerveux central des attaques du système
immunitaire en limitant la prolifération de certains globules blancs (lymphocytes), limitant ainsi
l’inflammation responsable de l’atteinte du système nerveux.
41
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Tériflunomide Viatris
Ne prenez jamais Tériflunomide Viatris :
- si vous êtes allergique au tériflunomide ou à l´un des autres composants contenus dans ce
médicament (mentionnés dans la rubrique 6),
- si vous avez développé une éruption cutanée ou une desquamation de la peau (peau qui pèle)
sévères, des cloques et/ou des douleurs au niveau de la bouche après une prise de tériflunomide
ou léflunomide
- si vous avez de graves problèmes de foie,
- si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou si vous allaitez,
- si vous souffrez de maladie grave affectant votre système immunitaire par exemple le syndrome
d’immunodéficience acquise (SIDA),
- si vous souffrez de graves dysfonctionnements de votre moelle osseuse ou si votre sang
comporte un taux de globules rouges, de globules blancs ou un nombre de plaquettes trop bas,
- si vous souffrez d'une infection grave,
- si vous avez de graves problèmes de reins nécessitant une dialyse,
- si vous avez un taux de protéines dans votre sang très bas (hypoprotéinémie).
En cas de doute, adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Tériflunomide Viatris si :
- vous souffrez de problèmes de foie et/ou que vous buvez de grandes quantités d’alcool. Votre
médecin effectuera des analyses de sang avant et pendant le traitement afin de vérifier le
fonctionnement de votre foie. Si vos résultats indiquent que votre foie présente un problème,
votre médecin peut être amené à arrêter votre traitement par Tériflunomide Viatris. Veuillez
consulter la rubrique 4.
- votre pression artérielle est élevée (hypertension), que vous preniez un traitement ou pas pour ce
problème. Tériflunomide Viatris peut augmenter la pression artérielle. Votre médecin vérifiera
votre pression artérielle avant de débuter le traitement et régulièrement par la suite. Veuillez
consulter la rubrique 4.
- vous avez une infection. Avant le début de votre traitement par Tériflunomide Viatris, votre
médecin vérifiera que le nombre de vos globules blancs et plaquettes est suffisamment élevé.
Comme Tériflunomide Viatris diminue le nombre de globules blancs dans votre sang, cela peut
affecter votre capacité à lutter contre une infection. Si vous soupçonnez une infection, votre
médecin peut être amené à effectuer des analyses de sang pour vérifier votre taux de globules
blancs. Des infections à herpèsvirus, y compris l’herpès buccal ou le zona, peuvent survenir
avec le traitement par tériflunomide. Dans certains cas, des complications graves sont
survenues. Vous devez informer immédiatement votre médecin si vous suspectez avoir des
symptômes d’infection à herpèsvirus. Veuillez consulter la rubrique 4.
- vous avez une réaction cutanée sévère
- vous avez des symptômes respiratoires
- vous vous sentez faible, ressentez des engourdissements et douleur dans les mains et les pieds
- vous devez vous faire vacciner
- vous prenez du léflunomide avec Tériflunomide Viatris
- vous venez de remplacer votre traitement par Tériflunomide Viatris ou allez remplacer
Tériflunomide Viatris par un autre traitement
- vous êtes amené à effectuer une analyse de sang (taux de calcium). Des fausses diminutions du
taux de calcium peuvent être détectées.
Symptômes respiratoires
Contactez votre médecin si vous avez une toux inexpliquée et une dyspnée (essoufflement). Votre
médecin peut effectuer des examens supplémentaires.
Enfants et adolescents
Tériflunomide Viatris ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 10 ans, son utilisation
n’ayant pas été étudiée chez des patients atteints de SEP dans ce groupe d’âge.
42
Les avertissements et précautions énumérés ci-dessus s’appliquent également aux enfants. Les
informations suivantes sont importantes pour les enfants et leurs soignants :
- une inflammation du pancréas a été observée chez des patients recevant du tériflunomide. Le
médecin de votre enfant pourra réaliser des tests sanguins si une inflammation du pancréas est
suspectée.
Autres médicaments et Tériflunomide Viatris
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament. Cela inclut les médicaments vendus sans ordonnance.
En particulier, informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez l'un des médicaments suivants :
- léflunomide, méthotrexate et autres médicaments affectant le système immunitaire
(fréquemment appelés immunosuppresseurs ou immunomodulateurs)
- rifampicine (médicament utilisé pour lutter contre la tuberculose et contre d’autres infections)
- carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne pour le traitement de l'épilepsie
- millepertuis (médicament de phytothérapie pour le traitement de la dépression)
- répaglinide, pioglitazone, natéglinide ou rosiglitazone pour le traitement du diabète
- daunorubicine, doxorubicine, paclitaxel ou topotécan pour le traitement du cancer
- duloxétine pour le traitement de la dépression, de l’incontinence urinaire ou de la maladie rénale
du patient diabétique
- alosétron pour le traitement de la diarrhée sévère
- théophylline pour le traitement de l'asthme
- tizanidine, un relaxant musculaire
- warfarine, un anticoagulant, qui permet de rendre le sang plus fluide afin d'éviter la formation
de caillots sanguins
- contraceptifs oraux (contenant de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel)
- céfaclor, benzylpénicilline (pénicilline G), ciprofloxacine pour le traitement des infections
- indométhacine, kétoprofène pour le traitement de la douleur ou l'inflammation
- furosémide pour le traitement des maladies cardiovasculaires
- cimétidine pour diminuer l'acidité gastrique
- zidovudine pour traiter les infections au VIH
- rosuvastatine, simvastatine, atorvastatine, pravastatine pour traiter l'hypercholestérolémie (taux
élevé de cholestérol)
- sulfasalazine pour le traitement des maladies inflammatoires de l’intestin ou de la polyarthrite
rhumatoïde
- colestyramine pour traiter l’hypercholestérolémie, ou pour soulager les démangeaisons liées à
certaines affections du foie
- charbon activé pour réduire l’absorption de médicaments ou de certaines substances.
Grossesse et allaitement
Ne prenez jamais Tériflunomide Viatris si vous êtes enceinte ou pensez être enceinte. Si vous êtes
enceinte ou en cas de grossesse en cours de traitement par Tériflunomide Viatris, il existe un risque
d’anomalies congénitales pour votre enfant. Les femmes en âge de procréer ne doivent pas prendre ce
médicament sans utiliser de moyen de contraception efficace.
Si votre fille/adolescente a ses règles pendant le traitement par Tériflunomide, vous devez en informer
le médecin, qui fournira des conseils spécialisés concernant la contraception et les risques potentiels
en cas de grossesse.
Informez votre médecin si vous avez un désir de grossesse même après l'arrêt du traitement par
Tériflunomide Viatris, car vous devrez vous assurer que la plus grande partie de ce médicament a été
éliminée de votre organisme avant la procréation. L’élimination naturelle de la substance active peut
durer jusqu’à 2 ans. Ce délai peut être ramené à quelques semaines par la prise de certains
médicaments qui accélèrent l'élimination du Tériflunomide Viatris par votre organisme.
Dans tous les cas, vous devrez effectuer une analyse de sang pour vérifier que la substance active a été
suffisamment éliminée de votre organisme et votre médecin traitant devra confirmer que la quantité de
Tériflunomide Viatris présente dans votre sang est suffisamment faible pour que vous puissiez être
enceinte.
43
Pour plus d'informations sur les analyses à pratiquer, adressez-vous à votre médecin.
Si vous pensez être enceinte pendant votre traitement par Tériflunomide Viatris ou dans les
deux années qui suivent son arrêt, vous devez arrêter Tériflunomide Viatris et consulter
immédiatement votre médecin pour effectuer un test de grossesse. Si le test confirme que vous êtes
enceinte, votre médecin peut envisager un traitement spécifique visant à éliminer rapidement et
efficacement Tériflunomide Viatris de votre organisme, pour réduire les risques pour votre bébé.
Contraception
Vous devez utiliser un moyen de contraception efficace pendant et après le traitement par
Tériflunomide Viatris.
Le tériflunomide reste présent dans votre sang bien après l'arrêt du traitement. Continuez à utiliser un
moyen de contraception efficace, y compris après l'arrêt du traitement.
• Continuez jusqu'à ce que la quantité de Tériflunomide Viatris dans votre sang soit suffisamment
basse (ce qui sera vérifié par votre médecin).
• Parlez avec votre médecin du moyen de contraception le plus adapté pour vous et de tout besoin
éventuel de changement de contraception.
Ne prenez jamais Tériflunomide Viatris pendant que vous allaitez car le tériflunomide passe dans le
lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Tériflunomide Viatris peut entraîner des sensations vertigineuses, ce qui peut altérer vos capacités de
concentration et vos réflexes. Si vous êtes concerné, ne conduisez pas et n'utilisez pas de machines.
Tériflunomide Viatris contient du lactose
Tériflunomide Viatris contient du lactose (un type de sucre). Si votre médecin vous a informé(e) d’une
intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.
Tériflunomide Viatris contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3. Comment prendre Tériflunomide Viatris
Le traitement par Tériflunomide Viatris sera supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement
de la sclérose en plaques.
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.
Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.
Adultes
La dose recommandée est d’un comprimé de tériflunomide 14 mg par jour.
Enfants et adolescents (10 ans et plus)
La dose dépend du poids corporel :
- Enfants dont le poids est supérieur à 40 kg : un comprimé de 14 mg par jour.
- Enfants dont le poids est inférieur ou égal à 40 kg : un comprimé de 7 mg par jour.
Le tériflunomide 7 mg n’est pas commercialisé par Viatris Limited. Cependant, il peut être disponible
auprès d’autres titulaires de l’autorisation de mise sur le marché.
Les enfants et les adolescents qui atteignent un poids corporel stable supérieur à 40 kg seront informés
par leur médecin qu’ils doivent passer à un comprimé de 14 mg par jour.
44
Voie/mode d'administration
Tériflunomide Viatris est administré par voie orale. Tériflunomide Viatris se prend chaque jour à
raison d'un comprimé unique, quelle que soit l’heure de la journée.
Vous devez avaler le comprimé entier avec un peu d'eau.
Tériflunomide Viatris peut être pris avec ou sans aliments.
Si vous avez pris plus de Tériflunomide Viatris que vous n’auriez dû
Si vous avez pris une trop grande quantité de Tériflunomide Viatris, consultez immédiatement votre
médecin. Il se peut que surviennent certains effets indésirables décrits à la rubrique 4 ci-dessous.
Si vous oubliez de prendre Tériflunomide Viatris
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre. Prenez la
prochaine dose à l’heure habituelle.
Si vous arrêtez de prendre Tériflunomide Viatris
N'arrêtez pas de prendre Tériflunomide Viatris et ne modifiez pas la dose sans en avoir préalablement
parlé à votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Les effets indésirables suivants peuvent survenir avec ce médicament.
Effets indésirables graves
Certains effets secondaires pourraient être ou devenir graves. Si vous présentez l’un de ces effets
secondaires, informez-en immédiatement votre médecin :
Fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
- Inflammation du pancréas pouvant inclure des douleurs abdominales, des nausées ou des
vomissements (la survenue de l’évènement est fréquente chez les patients pédiatriques et peu
fréquente chez les patients adultes).
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
- Réactions allergiques pouvant inclure les symptômes suivants : éruption cutanée, urticaire,
gonflement des lèvres, de la langue ou du visage ou une soudaine difficulté à respirer
- Réactions cutanées sévères pouvant inclure les symptômes suivants : éruption cutanée, cloques,
fièvre ou ulcères buccaux
- Infections sévères ou septicémie (infection pouvant mettre votre vie en danger) pouvant inclure
les symptômes suivants : fièvre élevée, tremblements, frissons, diminution des émissions
d’urines ou confusion
- Inflammation des poumons pouvant inclure les symptômes suivants : essoufflement ou toux
persistante
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
- Affection sévère du foie pouvant inclure jaunissement de la peau ou du blanc des yeux, urines
plus foncées que la normale, nausées et vomissements inexpliqués ou douleur abdominale
45
Les autres effets indésirables peuvent survenir selon les fréquences suivantes :
Très fréquents (pouvant toucher plus de 1 patient sur 10)
- Maux de tête
- Diarrhée, sensation de malaise
- Augmentation des ALAT (augmentation des taux sanguins de certains enzymes hépatiques)
apparaissant dans les résultats de tests
- Amincissement des cheveux
Fréquents (pouvant toucher jusqu´à 1 patient sur 10)
- Grippe, infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies urinaires, bronchite,
sinusite, mal de gorge et difficulté à avaler, cystite, gastro-entérite virale, infection dentaire,
laryngite, mycose du pied
- Infections à herpèsvirus, y compris herpès buccal et zona avec symptômes tels que cloques,
brûlures, démangeaisons, engourdissement ou douleur de la peau, généralement d’un côté du
haut du corps ou du visage, et autres symptômes tels que fièvre et faiblesse
- Valeurs biologiques : une diminution du nombre de globules rouges (anémie), des modifications
dans les résultats d’analyse de sang concernant le foie et les globules blancs (voir rubrique 2),
ainsi qu’une augmentation des enzymes musculaires (créatine phosphokinase) ont été observées.
- Réactions allergiques légères
- Sensation d'angoisse
- Sensation de picotements cutanés, sensation de faiblesse, engourdissement, picotements ou
douleur en bas du dos ou dans la jambe (sciatique) ; engourdissement, sensation de brûlure,
picotements ou douleur dans les mains et les doigts (syndrome du canal carpien) ;
- Sensation de palpitations
- Augmentation de la pression artérielle
- Vomissements, douleurs dentaires, douleurs abdominales hautes
- Eruption cutanée, acné
- Douleur dans les tendons, les articulations, les os, douleur musculaire (douleur musculo-
squelettique)
- Besoin d'uriner plus fréquent que d'habitude
- Règles abondantes
- Douleurs
- Manque d’énergie ou sensation de faiblesse (asthénie)
- Perte de poids
Peu fréquents (pouvant toucher jusqu´à 1 patient sur 100)
- Diminution du nombre de plaquettes (thrombopénie légère)
- Augmentation des sensations ou de la sensibilité, en particulier au niveau de la peau ; douleur
pulsatile ou en coup de poignard le long d'un ou de plusieurs nerfs, problèmes au niveau des
nerfs des bras ou des jambes (neuropathie périphérique)
- Altérations des ongles, réactions cutanées sévères
- Douleur post-traumatique
- Psoriasis
- Inflammation de la bouche/des lèvres
- Taux anormaux de graisses (lipides) dans le sang
- Inflammation du côlon (colite)
Rare (pouvant toucher jusqu’à 1 patient sur 1000)
- Inflammation ou atteinte du foie
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
- Hypertension pulmonaire
46
Enfants (âgés de 10 ans et plus) et adolescents
Les effets secondaires énumérés ci-dessus s’appliquent également aux enfants et aux adolescents. Les
informations supplémentaires suivantes sont importantes pour les enfants, les adolescents et leurs
soignants :
Fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
- inflammation du pancréasErreur ! Aucune variable de document fournie.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Tériflunomide Viatris
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N´utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage après « EXP ». La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l´emballage et autres informations
Ce que contient Tériflunomide Viatris
- La substance active est le tériflunomide. Chaque comprimé contient 14 mg de tériflunomide.
- Les autres composants sont :
Noyau du comprimé :lactose monohydraté, amidon de maïs, cellulose microcristalline (E460i),
glycolate d'amidon sodique (type A), hydroxypropylcellulose (E463), stéarate de magnésium
(E470b) et silice colloïdale anhydre ;
Pelliculage du comprimé : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), talc (E553b),
macrogol 6000 (E1521), carmin d’indigo (E132) sur laque d’aluminium.
Comment se présente Tériflunomide Viatris et contenu de l’emballage extérieur
Comprimés pelliculés biconvexes (surface incurvée vers l'extérieur des deux côtés), ronds, de couleur
bleu pâle à bleu pastel, imprimés d’un « T » d’un côté du comprimé et d’un « 1 » de l’autre, et de
7,6 mm de diamètre environ.
Tériflunomide Viatris est disponible en plaquettes thermoformées perforées de 14, 28 ou
84 comprimés, plaquettes thermoformées avec doses unitaires prédécoupées de 14 x 1, 28 x 1, 84 x 1
ou 98 x 1 comprimés, plaquettes thermoformées calendaires de 14, 28, ou 84 ou 98 comprimés et en
flacons contenant 84 ou 98 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché :
Viatris Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart,
47
Dublin 15,
DUBLIN,
Irlande
Fabricant :
Mylan Hungary Kft
Mylan utca 1
Komárom
H-2900
Hongrie
Mylan Germany GmbH
Zweigniederlassung Bad
Homburg Benzstrasse 1
Bad Homburg v. d. Höhe
61352
Allemagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Viatris
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
Lietuva
Viatris UAB
Tel: +370 5 205 1288
България
Майлан ЕООД
Тел.: +359 2 44 55 400
Luxembourg/Luxemburg
Viatris
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)
Česká republika
Viatris CZ s.r.o.
Tel: + 420 222 004 400
Magyarország
Viatris Healthcare Kft.
Tel.: + 36 1 465 2100
Danmark
Viatris ApS
Tlf: +45 28 11 69 32
Malte
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tel: + 356 21 22 01 74
Deutschland
Viatris Healthcare GmbH
Tel: +49 800 0700 800
Nederland
Mylan BV
Tel: +31 (0)20 426 3300
Eesti
Viatris OÜ
Tel: + 372 6363 052
Norge
Viatris AS
Tlf: + 47 66 75 33 00
Ελλάδα
Viatris Hellas Ltd
Τηλ: +30 2100 100 002
Österreich
Viatris Austria GmbH
Tel: +43 1 86390
España
Viatris Pharmaceuticals, S.L.
Tel: + 34 900 102 712
Polska
Viatris Healthcare Sp. z o.o.
Tel.: + 48 22 546 64 00
France
Viatris Santé
Tél
: +33 4 37 25 75 00
Portugal
Mylan, Lda.
T
e
l: + 351 214
127
2
00
48
Hrvatska
Viatris Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 23 50 599
România
BGP Products SRL
Tel: +40 372 579 000
Ireland
Mylan Ireland Limited
Tel: +353 1 8711600
Slovenija
Viatris d.o.o.
Tel: + 386 1 23 63 180
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000
Slovenská republika
Viatris Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 32 199 100
Italia
V
iatris Italia S.r.l.
Tel: + 39 (0) 2 612 46921
Suomi/Finland
Viatris Oy
Puh/Tel: +358 20 720 9555
Κύπρος
GPA Pharmaceuticals Ltd
Τηλ: +357 22863100
Sverige
Viatris AB
Tel: + 46 (0) 8 630 19 00
Latvija
Viatris SIA
Tel: +371 676 055 80
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est
Autres sources d’informations
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
49
ANNEXE IV
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION DES TERMES DE
LA/DES AUTORISATION(S) DE MISE SUR LE MARCHE
50
Conclusions scientifiques
Compte tenu du rapport d’évaluation du PRAC relatif aux PSUR concernant le tériflunomide, les
conclusions scientifiques du PRAC sont les suivantes :
Au vu des données disponibles sur les infections par le virus de l’herpès issues des essais cliniques, de
la littérature et des notifications spontanées, y compris dans certains cas une relation temporelle
plausible, un retrait et/ou un re-challenge positifs, et en raison d’un mécanisme d’action plausible, le
PRAC considère que la relation de causalité entre les infections par le tériflunomide et le virus de
l’herpès est au moins une possibilité raisonnable. Le PRAC a conclu que les informations sur les
produits contenant du tériflunomide devaient être modifiées en conséquence.
Après examen de la recommandation du PRAC, le CHMP approuve les conclusions générales du
PRAC et les motifs de sa recommandation.
Motifs de la modification des termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché
Sur la base des conclusions scientifiques relatives au tériflunomide, le CHMP estime que le rapport
bénéfice-risque du/des médicament(s) contenant du tériflunomide demeure inchangé, sous réserve des
modifications proposées des informations sur le produit.
Le CHMP recommande que les termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché soient modifiés.