ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Stivarga 40 mg comprimé pelliculé.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 40 mg de régorafénib.

Excipients à effet notoire:

Chaque dose quotidienne de 160 mg contient 2,438 mmol (ou 56,06 mg) de sodium (voir

rubrique 4.4).

Chaque dose quotidienne de 160 mg contient 1,68 mg de lécithine (dérivée du soja) (voir

rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés de couleur rose clair, de forme ovale, d’une longueur de 16 mm et d’une largeur

de 7 mm, avec « BAYER » inscrit sur une face et « 40 » sur l’autre face.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Stivarga est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints :

- d’un cancer colorectal (CCR) métastatique qui ont été traités antérieurement ou qui ne sont pas

éligibles aux traitements disponibles, notamment une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, un

traitement par anti-VEGF et un traitement par anti-EGFR (voir rubrique 5.1).

- de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) non résécables ou métastatiques ayant progressé lors

d’un traitement antérieur par imatinib et sunitinib ou en cas d’intolérance à ces traitements.

- d’un carcinome hépatocellulaire (CHC) qui ont été traités antérieurement par sorafénib.

4.2 Posologie et mode d’administration

Stivarga doit être prescrit par des médecins expérimentés dans l’utilisation des traitements

anticancéreux.

Posologie

La dose recommandée de régorafénib est de 160 mg (4 comprimés de 40 mg) une fois par jour pendant

3 semaines, suivies d’une semaine de pause. Cette période de 4 semaines correspond à un cycle de

traitement.

Si une dose est oubliée, elle doit être prise le jour-même dès que le patient s’aperçoit de l’oubli. Le

patient ne doit pas prendre deux doses le même jour pour compenser une dose oubliée. En cas de

vomissements après l’administration du régorafénib, le patient ne doit pas prendre de comprimés

supplémentaires.

Le traitement doit être poursuivi tant qu’un bénéfice est observé ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité

inacceptable (voir rubrique 4.4).

Les patients qui présentaient un indice de performance (IP) de 2 ou plus ont été exclus des études

cliniques. Les données concernant les patients ayant un IP ≥ 2 sont limitées.

Ajustements posologiques

Des interruptions du traitement et/ou des diminutions de la posologie peuvent s’avérer nécessaires en

fonction de la sécurité et de la tolérance individuelle. Les modifications de la posologie doivent être

effectuées par paliers de 40 mg (un comprimé). La dose quotidienne minimale recommandée est de

80 mg. La dose quotidienne maximale est de 160 mg.

Concernant les modifications de la posologie et les mesures recommandées à prendre en cas de

syndrome main-pied (SMP)/érythrodysesthésie palmo-plantaire, voir le tableau 1.

Tableau 1 : Modifications de la posologie et mesures recommandées en cas de SMP

Grade de

toxicité

cutanée

Survenue

Modifications posologiques et mesures recommandées

Grade 1

Tous les cas

Maintenir la posologie et instaurer immédiatement un traitement

symptomatique.

Grade 2

survenue

Réduire la dose de 40 mg (un comprimé) et instaurer

immédiatement un traitement symptomatique.

Si aucune amélioration n’est observée malgré la réduction de la

dose, interrompre le traitement pendant un minimum de 7 jours,

jusqu’à résorption de la toxicité à un grade 0-1.

La dose peut ensuite être ré-augmentée à la discrétion du médecin.

Aucune

amélioration dans

les 7 jours ou

survenue

Interrompre le traitement jusqu’à résorption de la toxicité à un

grade 0-1.

Lors de la reprise du traitement, réduire la dose de 40 mg (un

comprimé).

La dose peut ensuite être ré-augmentée à la discrétion du médecin.

survenue

Interrompre le traitement jusqu’à résorption de la toxicité à un

grade 0-1.

Lors de la reprise du traitement, réduire la dose de 40 mg (un

comprimé).

La dose peut ensuite être ré-augmentée à la discrétion du médecin.

survenue

Arrêter définitivement le traitement par Stivarga.

Grade 3

survenue

Instaurer immédiatement un traitement symptomatique.

Interrompre le traitement pendant un minimum de 7 jours jusqu’à

résorption de la toxicité à un grade 0-1.

Lors de la reprise du traitement, réduire la dose de 40 mg (un

comprimé).

La dose peut ensuite être ré-augmentée à la discrétion du médecin.

survenue

Instaurer immédiatement un traitement symptomatique.

Interrompre le traitement pendant un minimum de 7 jours jusqu’à

résorption de la toxicité à un grade 0-1.

Lors de la reprise du traitement, réduire la dose de 40 mg (un

comprimé).

survenue

Arrêter définitivement le traitement par Stivarga.

Concernant les modifications de la posologie et les mesures recommandées en cas de détérioration du

bilan hépatique considérée comme liée au traitement par Stivarga, voir le tableau 2 (voir également

rubrique 4.4).

Tableau 2 : Modifications de la posologie et mesures recommandées en cas d’anomalies du bilan

hépatique liées au médicament

Élévations observées

du taux d’alanine

aminotransférase

(ALAT) et/ou

d’aspartate

aminotransférase

(ASAT)

Survenue

Modifications posologiques et mesures

recommandées

≤ 5 fois la limite

supérieure de la normale

(LSN)

(Grade 2 maximum)

Tous les cas

Poursuivre le traitement par Stivarga.

Contrôler la fonction hépatique chaque semaine

jusqu’à ce que les transaminases reviennent à un

taux < 3 fois la LSN (grade 1) ou à leur taux initial.

> 5 fois la LSN, ≤ 20 fois

la LSN

(Grade 3)

survenue

Interrompre le traitement par Stivarga.

Contrôler les transaminases chaque semaine jusqu’à

ce qu’elles reviennent à un taux < 3 fois la LSN ou à

leur taux initial.

Reprise du traitement : si le bénéfice attendu

l’emporte sur le risque d’hépatotoxicité, réinstaurer

le traitement par Stivarga, réduire la dose de 40 mg

(un comprimé) et contrôler la fonction hépatique

chaque semaine pendant au moins 4 semaines.

Nouvelle

survenue

Arrêter définitivement le traitement par Stivarga.

> 20 fois la LSN

(Grade 4)

Tous les cas

Arrêter définitivement le traitement par Stivarga.

> 3 fois la LSN (Grade 2

ou plus) avec élévation

concomitante de la

bilirubine > 2 fois la LSN

Tous les cas

Arrêter définitivement le traitement par Stivarga.

Contrôler la fonction hépatique chaque semaine

jusqu’à résorption ou retour au taux initial.

Exception : les patients atteints d’un syndrome de

Gilbert développant une élévation des transaminases

doivent être pris en charge conformément aux

recommandations décrites ci-dessus pour les

élévations correspondantes des ALAT et/ou des

ASAT.

Insuffisance hépatique

Le régorafénib est principalement éliminé par voie hépatique.

Dans les études cliniques, aucune différence pertinente n’a été observée au niveau de l’exposition, de

la sécurité ou de l’efficacité entre les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A)

et ceux présentant une fonction hépatique normale. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire

chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère. Les données disponibles étant limitées chez

les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), aucune recommandation

posologique ne peut être donnée pour ces patients. Une surveillance étroite de la tolérance globale est

recommandée chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Stivarga n’ayant pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-

Pugh C), son utilisation n’est pas recommandée dans cette population.

Insuffisance rénale

Les données cliniques disponibles indiquent une exposition similaire au régorafénib et à ses

métabolites M-2 et M-5 chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère par

rapport aux patients dont la fonction rénale est normale. Aucun ajustement posologique n’est

nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir également

rubrique 5.2).

Patients âgés

Dans les études cliniques, aucune différence pertinente n’a été observée en termes d’exposition, de

sécurité ou d’efficacité entre les patients âgés (65 ans et plus) et les patients plus jeunes (voir

également rubrique 5.2).

Sexe

Dans les études cliniques, aucune différence pertinente n’a été observée en termes d’exposition, de

sécurité ou d’efficacité entre les patients de sexe masculin et féminin. Aucun ajustement posologique

n’est nécessaire en fonction du sexe (voir également rubrique 5.2).

Différences ethniques

Dans les études cliniques, aucune différence pertinente n’a été observée au niveau de l’exposition ou

de l’efficacité entre les patients des différents groupes ethniques. Une incidence plus élevée de

syndrome main-pied (SMP) ou de syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, des anomalies

sévères du bilan hépatique et des perturbations de la fonction hépatique, a été observée chez les

patients asiatiques (en particulier japonais) traités par Stivarga par rapport aux patients caucasiens. Les

patients asiatiques traités par Stivarga au cours des études cliniques se trouvaient principalement en

Asie de l’Est (~90 %). Les données disponibles dans la population des patients noirs sont limitées.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction de l’origine ethnique (voir également

rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de Stivarga dans la population pédiatrique dans l’indication du

cancer colorectal métastatique.

La sécurité et l’efficacité du régorafénib chez les patients âgés de moins de 18 ans dans l’indication

des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est

disponible.

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de Stivarga dans la population pédiatrique dans l’indication du

carcinome hépatocellulaire.

Mode d’administration

Stivarga est administré par voie orale.

Stivarga doit être pris à heure fixe chaque jour. Les comprimés doivent être avalés entiers avec de

l’eau après un repas léger contenant moins de 30 % de lipides. Un repas léger (à faible teneur

lipidique) pourra être composé par exemple d’une portion de céréales (environ 30 g), d’un verre de lait

écrémé, d’une tranche de pain avec de la confiture, d’un verre de jus de pomme et d’une tasse de café

ou de thé (520 calories, 2 g de lipides).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Effets hépatiques

Des anomalies du bilan hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine) ont été fréquemment observées chez

les patients traités par Stivarga. Des anomalies sévères du bilan hépatique (grade 3 à 4) et des

anomalies de la fonction hépatique accompagnées de manifestations cliniques (y compris des cas

d’insuffisance hépatique et d’issue fatale) ont été rapportées chez un faible nombre de patients (voir

rubrique 4.8).

Au cours des essais cliniques, une incidence plus élevée des anomalies sévères du bilan hépatique et

des perturbations de la fonction hépatique a été observée chez les patients asiatiques (en particulier

japonais) traités par Stivarga par rapport aux patients caucasiens (voir rubrique 4.2).

Il est recommandé d’effectuer des contrôles du bilan hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine) avant

l’instauration du traitement par Stivarga et de le surveiller étroitement (toutes les deux semaines au

moins) pendant les 2 premiers mois du traitement. Un contrôle régulier devra ensuite être poursuivi, au

moins une fois par mois et si cliniquement indiqué.

Le régorafénib est un inhibiteur de l’uridine diphosphate glucuronosyl-transférase (UGT) 1A1 (voir

rubrique 4.5). Une hyperbilirubinémie légère, indirecte (non conjuguée), peut survenir chez les

patients atteints du syndrome de Gilbert.

En cas de détérioration du bilan hépatique considérée comme liée au traitement par Stivarga (c.-à-d. en

l’absence de cause alternative manifeste, telle qu’une cholestase extra-hépatique ou une progression de

la maladie), les recommandations du tableau 2 concernant les modifications de la posologie et les

contrôles à effectuer doivent être suivies (voir rubrique 4.2).

Le régorafénib est principalement éliminé par voie hépatique.

Une surveillance étroite de la tolérance globale est recommandée chez les patients atteints

d’insuffisance hépatique légère ou modérée (voir également rubriques 4.2 et 5.2). L’utilisation de

Stivarga n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère

(Child-Pugh C) car son utilisation n’a pas été étudiée dans cette population et l’exposition au

médicament pourrait être accrue chez ces patients.

Infections

Stivarga a été associé à une incidence accrue d’événements infectieux, dont certains avec une issue

fatale (voir rubrique 4.8).

En cas d’aggravation d’un événement infectieux, l’interruption du traitement par Stivarga doit être

envisagée.

Hémorragie

Stivarga a été associé à une incidence accrue des événements hémorragiques, dont certains d’issue

fatale (voir rubrique 4.8). Les numérations sanguines et les paramètres de coagulation doivent être

surveillés chez les patients ayant un risque hémorragique et chez ceux qui sont traités par

anticoagulants (par exemple, la warfarine et la phenprocoumone) ou par d’autres médicaments

concomitants augmentant le risque hémorragique. L’existence de varices oesophagiennes doit être

recherchée chez les patients atteints de cirrhose hépatique afin qu’elles soient traitées, selon la pratique

médicale courante, avant le début du traitement par Stivarga. En cas d’hémorragie sévère nécessitant

une intervention médicale en urgence, l’arrêt définitif de Stivarga doit être envisagé.

Perforations et fistules gastro-intestinales

Des perforations gastro-intestinales (dont certaines d’issue fatale) et des fistules gastro-intestinales ont

été rapportées chez des patients traités par Stivarga (voir rubrique 4.8). Ces événements sont

également connus pour être des complications fréquentes liées à la maladie chez les patients atteints de

tumeurs malignes intra-abdominales. En cas d’apparition d’une perforation ou d’une fistule gastro-

intestinale, il est recommandé d’arrêter le traitement par Stivarga.

Ischémie cardiaque et infarctus du myocarde

Stivarga a été associé à une incidence accrue d’ischémie myocardique et d’infarctus (voir

rubrique 4.8). Les patients atteints d’angor instable ou d’un nouvel épisode d’angor (dans les 3 mois

précédant le début du traitement par Stivarga), ayant des antécédents récents d’infarctus du myocarde

(dans les 6 mois précédant le début du traitement par Stivarga) ou présentant une insuffisance

cardiaque de classe 2 ou plus selon la classification de la NYHA (New York Heart Association) ont

été exclus des études cliniques.

Les signes et symptômes cliniques d’ischémie myocardique doivent être surveillés chez les patients

présentant des antécédents de cardiopathie ischémique. En cas d’apparition d’une ischémie cardiaque

et/ou d’un infarctus, il est recommandé d’interrompre le traitement par Stivarga jusqu’à la résolution

des troubles. La décision de réinstaurer le traitement par Stivarga devra être prise après une évaluation

attentive des bénéfices et risques potentiels pour le patient. En l’absence de résolution des symptômes,

le traitement par Stivarga devra être définitivement arrêté.

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)

Des cas de SEPR ont été rapportés avec Stivarga (voir rubrique 4.8). Les signes et symptômes de

SEPR comprennent des crises convulsives, des céphalées, des altérations de l’état mental, des troubles

de la vision ou une cécité corticale, avec ou sans hypertension associée. Le diagnostic de SEPR doit

être confirmé par l’imagerie cérébrale. En cas d’apparition d’un SEPR, il est recommandé d’arrêter le

traitement par Stivarga, et de prendre toutes les mesures pour contrôler l’hypertension et assurer une

prise en charge médicale des autres symptômes.

Hypertension artérielle

Stivarga a été associé à une incidence accrue de l’hypertension artérielle (voir rubrique 4.8). La

pression artérielle doit être contrôlée avant l’instauration du traitement par Stivarga. Il est recommandé

de surveiller la pression artérielle et de traiter l’hypertension conformément à la pratique médicale

standard. En cas d’hypertension sévère ou persistante en dépit d’une prise en charge médicale

adéquate, le traitement doit être temporairement interrompu et/ou la dose doit être réduite à la

discrétion du médecin (voir rubrique 4.2). En cas de crise hypertensive, le traitement par Stivarga doit

être arrêté.

Anévrismes et dissections artérielles

L’utilisation d’inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d’hypertension peut

favoriser la formation d’anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l’instauration de Stivarga,

ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de

risque tels que l’hypertension ou des antécédents d’anévrisme.

Microangiopathie thrombotique (MAT)

Des cas de microangiopathie thrombotique (MAT), y compris de purpura thrombotique

thrombocytopénique (PTT), ont été associés à l’utilisation de régorafénib (voir rubrique 4.8). Le

diagnostic de MAT doit être envisagé chez les patients présentant une anémie hémolytique, une

thrombocytopénie, une fatigue, des manifestations neurologiques fluctuantes, une insuffisance rénale

et de la fièvre. Le traitement par régorafénib doit être interrompu chez les patients qui développent une

MAT et un traitement rapide est nécessaire. Une inversion des effets de la MAT a été observée après

l’arrêt du traitement.

Complications de la cicatrisation

Les médicaments anti-angiogéniques peuvent inhiber ou interférer avec la cicatrisation des plaies. Il

est donc recommandé d’interrompre temporairement le traitement par Stivarga par mesure de

précaution chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure. La décision de

réinstaurer le traitement par Stivarga après une intervention chirurgicale majeure devra reposer sur le

constat clinique d’une cicatrisation appropriée.

Toxicité cutanée

Le syndrome main-pied (SMP) ou syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire et les éruptions

cutanées sont les effets indésirables cutanés les plus fréquemment observés avec Stivarga (voir

rubrique 4.8). Au cours des essais cliniques, une incidence plus élevée des SMP a été observée chez

les patients asiatiques (en particulier japonais) traités par Stivarga par rapport aux patients caucasiens

(voir rubrique 4.2). Les mesures préventives contre le SMP comprennent le contrôle des callosités et

l’utilisation de semelles intérieures molletonnées et de gants afin de protéger la plante des pieds et la

paume des mains contre les pressions. La prise en charge du SMP pourra inclure l’utilisation de

crèmes kératolytiques (par exemple, des crèmes à base d’urée, d’acide salicylique ou d’alpha-hydroxy-

acide appliquées avec parcimonie sur les régions affectées uniquement) et de crèmes hydratantes

(appliquées à volonté) pour soulager les symptômes. Une réduction de la dose et/ou une interruption

temporaire du traitement par Stivarga, ou un arrêt définitif en cas de réaction sévère ou persistante,

devront être envisagés (voir rubrique 4.2).

Anomalies biochimiques et métaboliques

Stivarga a été associé à une incidence accrue des anomalies électrolytiques (y compris de cas

d’hypophosphatémie, d’hypocalcémie, d’hyponatrémie et d’hypokaliémie) et des anomalies

métaboliques (y compris des élévations de la thyréostimuline [TSH], de la lipase et de l’amylase). Ces

anomalies sont généralement de sévérité légère à modérée, sans manifestations cliniques, et ne

nécessitent habituellement pas d’interruption du traitement ou de réduction de la posologie. Il est

recommandé de surveiller les paramètres biochimiques et métaboliques pendant le traitement par

Stivarga et de mettre en place un traitement de substitution approprié conformément à la pratique

clinique standard, si nécessaire. Une interruption du traitement, une réduction de la posologie ou un

arrêt définitif de Stivarga devront être envisagés en cas d’anomalies significatives persistantes ou

récurrentes (voir rubrique 4.2).

Informations importantes concernant certains composants

Ce médicament contient 56,06 mg de sodium par dose quotidienne de 160 mg, ce qui équivaut à 3%

de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Chaque dose quotidienne de 160 mg contient 1,68 mg de lécithine (dérivée du soja).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Inhibiteurs du CYP3A4 et de l’UGT1A9/inducteurs du CYP3A4

Les données in vitro indiquent que le régorafénib est métabolisé par le cytochrome CYP3A4 et par

l’uridine diphosphate glucuronosyl-transférase UGT1A9.

L’administration de kétoconazole (400 mg pendant 18 jours), un puissant inhibiteur du CYP3A4, avec

une dose unique de régorafénib (160 mg au Jour 5) a entraîné une augmentation de l’exposition

moyenne (ASC) au régorafénib d’environ 33 % et une réduction de l’exposition moyenne aux

métabolites actifs, M-2 (N-oxyde) et M-5 (N-oxyde et N-déméthyl), d’environ 90 %. Il est

recommandé d’éviter l’utilisation concomitante de puissants inhibiteurs de l’activité du CYP3A4

(par exemple, clarithromycine, jus de pamplemousse, itraconazole, kétoconazole, posaconazole,

télithromycine et voriconazole) car l’influence de ces derniers sur l’exposition au régorafénib et à ses

métabolites à l’état d’équilibre n’a pas été étudiée.

L’administration concomitante de puissants inhibiteurs de l’UGT1A9 (par exemple, acide

méfénamique, diflunisal et acide niflumique) doit être évitée pendant le traitement par le régorafénib

car l’influence de ces derniers sur l’exposition au régorafénib et à ses métabolites à l’état d’équilibre

n’a pas été étudiée.

L’administration de rifampicine (600 mg pendant 9 jours), un puissant inducteur du CYP3A4, avec

une dose unique de régorafénib (160 mg au Jour 7) a entraîné une réduction de l’ASC du régorafénib

d’environ 50 %, une augmentation d’un facteur 3 à 4 de l’exposition moyenne au métabolite actif M-5,

mais aucune modification de l’exposition au métabolite actif M-2. Les autres inducteurs puissants du

CYP3A4 (par exemple, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) pourraient

également augmenter le métabolisme du régorafénib. L’utilisation d’inducteurs puissants du CYP3A4

doit être évitée ou le choix d’un médicament concomitant alternatif, disposant d’un potentiel nul ou

minime d’induction du CYP3A4, doit être envisagé.

Substrats de l’UGT1A1 et de l’UGT1A9

Les données in vitro indiquent que le régorafénib et son métabolite actif M-2 inhibent la

glucuroconjugaison faisant intervenir les UGT1A1 et UGT1A9 tandis que le métabolite M-5 inhibe

uniquement l’UGT1A1 aux concentrations qui sont atteintes in vivo à l’état d’équilibre.

L’administration de régorafénib suivie d’une pause de 5 jours avant l’administration d’irinotécan a

entraîné une augmentation d’environ 44 % de l’ASC du SN-38, un substrat de l’UGT1A1 et un

métabolite actif de l’irinotécan. Une augmentation d’environ 28 % de l’ASC de l’irinotécan a

également été observée. Ceci indique que l’administration concomitante de régorafénib peut

augmenter l’exposition systémique aux substrats de l’UGT1A1 et de l’UGT1A9.

Substrats de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et de la glycoprotéine P

L’administration de régorafénib (160 mg pendant 14 jours) avant l’administration d’une dose unique

de rosuvastatine (5 mg), un substrat de la BCRP, a entraîné une augmentation de 3,8 fois de

l’exposition moyenne (ASC) de la rosuvastatine et une augmentation de 4,6 fois de sa C

max

Ceci indique que l’administration concomitante de régorafénib peut augmenter les concentrations

plasmatiques d’autres substrats de la BCRP administrés conjointement (par exemple, méthotrexate,

fluvastatine, atorvastatine). Par conséquent, il est recommandé de surveiller étroitement les patients à

la recherche de signes et symptômes associés à une exposition augmentée aux substrats de la BCRP.

Les données cliniques indiquent que le régorafénib n’a pas d’effet sur les paramètres

pharmacocinétiques de la digoxine, il peut donc être administré de façon concomitante avec les

substrats de la glycoprotéine P, tels que la digoxine, sans interactions médicamenteuses cliniquement

significatives.

Inhibiteurs de la glycoprotéine P et de la BCRP/Inducteurs de la glycoprotéine P et de la BCRP

Les études in vitro indiquent que les métabolites actifs M-2 et M-5 sont des substrats de la

glycoprotéine P et de la BCRP. Les inhibiteurs et les inducteurs de la BCRP et de la glycoprotéine P

peuvent altérer l’exposition aux métabolites M-2 et M-5. La pertinence clinique de ces observations

n’est pas connue (voir également rubrique 5.2).

Substrats sélectifs des isoformes du CYP

Les données in vitro indiquent que le régorafénib est un inhibiteur compétitif des cytochromes

CYP2C8 (K

de 0,6 micromole), CYP2C9 (K

de 4,7 micromoles), CYP2B6 (K

de 5,2 micromoles)

aux concentrations atteintes in vivo à l’état d’équilibre (pic de concentration plasmatique de

8,1 micromoles). La puissance inhibitrice in vitro vis-à-vis du CYP3A4 (K

de 11,1 micromoles) et du

CYP2C19 (K

de 16,4 micromoles) a été moins marquée.

Une étude sur substrats-sondes a été menée afin d’évaluer les effets de 14 jours d’administration de

160 mg de régorafénib sur les paramètres pharmacocinétiques des substrats-sonde du CYP2C8

(rosiglitazone), du CYP2C9 (S-warfarine), du CYP2C19 (oméprazole) et du CYP3A4 (midazolam).

Les données pharmacocinétiques indiquent que le régorafénib peut être administré de façon

concomitante aux substrats du CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 et du CYP2C19 sans interactions

médicamenteuses cliniquement significatives (voir également rubrique 4.4).

Antibiotiques

Le profil de concentration en fonction du temps indique que le régorafénib et ses métabolites

pourraient être soumis au cycle entéro-hépatique (voir rubrique 5.2). L’administration concomitante de

néomycine, un agent antimicrobien peu absorbé utilisé pour éradiquer la microflore gastro-intestinale

(qui pourrait interférer avec la circulation entéro-hépatique du régorafénib), n’a pas eu d’effet sur

l’exposition au régorafénib, mais il a été observé une diminution d’environ 80% de l’exposition aux

métabolites actifs M-2 et M-5 qui ont montré in vitro et in vivo une activité pharmacologique

comparable à celle du régorafénib. Le degré de significativité clinique de cette interaction avec la

néomycine n’est pas connu, mais il est possible qu’il en résulte une diminution de l’efficacité du

régorafénib. Les interactions pharmacocinétiques avec les autres antibiotiques n’ont pas été étudiées.

Séquestrants des acides biliaires

Il est probable que le régorafénib et ses métabolites M-2 et M-5 soient soumis au cycle entéro-

hépatique (voir rubrique 5.2). Les séquestrants des acides biliaires tels que la colestyramine et le

cholestagel peuvent interagir avec le régorafénib en formant des complexes insolubles qui pourraient

impacter l’absorption (ou la réabsorption), et ainsi, potentiellement entrainer une diminution de

l’exposition.

La pertinence clinique de ces interactions potentielles est inconnue, mais peut entrainer une diminution

de l’efficacité du régorafénib.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception masculine et féminine

Les femmes en âge de procréer doivent être informées que le régorafénib peut avoir des effets

délétères sur le fœtus.

Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser une méthode de contraception efficace

pendant le traitement et jusqu’à 8 semaines après l’arrêt du traitement.

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du régorafénib chez la femme enceinte.

Compte tenu de son mécanisme d’action, le régorafénib est susceptible de provoquer des effets

délétères sur le fœtus en cas d’administration pendant la grossesse. Les études effectuées chez l’animal

ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Stivarga ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf nécessité absolue et, dans ce cas, après

évaluation attentive des bénéfices pour la mère et des risques pour le fœtus.

Allaitement

Aucune donnée n’est disponible chez l’être humain sur l’excrétion du régorafénib ou de ses

métabolites dans le lait maternel.

Chez le rat, le régorafénib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait. Un risque pour les enfants

allaités ne peut être exclu. Le régorafénib pourrait avoir des effets délétères sur la croissance et le

développement des nourrissons (voir rubrique 5.3).

L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Stivarga.

Fertilité

Aucune donnée n’est disponible concernant les effets de Stivarga sur la fertilité chez l’être humain.

Les résultats des études effectuées chez l’animal indiquent que le régorafénib peut altérer la fertilité

des mâles et des femelles (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets de Stivarga sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été

étudiés. Si le patient présente des symptômes affectant sa capacité de concentration et de réaction

pendant le traitement par Stivarga, il lui est recommandé de ne pas conduire de véhicules ni d’utiliser

de machines jusqu’à disparition de ces effets.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité global de Stivarga est basé sur les données issues de plus de 4 800 patients traités

dans les essais cliniques, incluant les données d’études de phase III contrôlées versus placebo portant

sur 636 patients atteints de cancer colorectal (CCR) métastatique, 132 patients atteints de tumeurs

stromales gastro-intestinales (GIST) et 374 patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC).

Le profil de sécurité du régorafénib observé dans ces études a été cohérent avec les résultats de

tolérance d’une étude de phase IIIb réalisée chez 2872 patients atteints de cancer colorectal

métastatique et ayant présenté une progression de leur maladie avec les traitements standards.

Les effets indésirables les plus graves observés chez les patients traités par Stivarga sont les atteintes

hépatiques sévères, les hémorragies, les perforations gastro-intestinales et les infections.

Les effets indésirables observés le plus fréquemment (≥ 30 %) chez les patients traités par Stivarga

sont la douleur, le syndrome main-pied, l’asthénie/la fatigue, la diarrhée, la diminution de l’appétit et

de l’alimentation, l’hypertension et les infections.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques chez les patients traités par Stivarga sont

listés dans le tableau 3. Ils sont présentés par classe de systèmes d’organes et la terminologie

MedDRA la plus appropriée est utilisée pour décrire chaque réaction et ses synonymes, ainsi que les

affections liées.

Les effets indésirables sont regroupés par fréquence. Les groupes de fréquence sont définis sur la base

de la convention suivante : très fréquents (≥ 1/10) ; fréquents (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquents

(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rares ( 1/10 000, < 1/1 000) et indéterminée (ne peut être estimée sur la base

des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de

gravité.

Tableau 3 : Effets indésirables rapportés dans les essais cliniques chez les patients traités par

Stivarga

Classe de

systèmes

d’organes

(MedDRA)

Très

fréquents

Fréquents

Peu fréquents

Rares

Fréquence

indéterminée

Infections et

infestations

Infection*

Tumeurs

bénignes,

malignes et non

précisées

(incluant kystes

et polypes)

Kérato-

acanthome/

Carcinome

épidermoïde

cutané

Affections

hématologiques

et du système

lymphatique

Thrombo-

pénie

Anémie

Leucopénie

Microangiop

athie

thrombotique

Affections du

système

immunitaire

Réaction

d’hyper-

sensibilité

Affections

Hypo-

Classe de

systèmes

d’organes

(MedDRA)

Très

fréquents

Fréquents

Peu fréquents

Rares

Fréquence

indéterminée

endocriniennes

thyroïdie

Troubles du

métabolisme et

de la nutrition

Diminution

de l’appétit

et de

l’alimen-

tation

Hypo-

kaliémie

Hypo-

phospha-

témie

Hypo-

calcémie

Hypo-

natrémie

Hypo-

magnésémie

Hyper-

uricémie

Dés-

hydratation

Affections du

système

nerveux

Céphalées

Tremble-

ments

Neuropathie

périphérique

Syndrome

d’encépha-

lopathie

postérieure

réversible

(SEPR)

Affections

cardiaques

Infarctus du

myocarde

Ischémie

myocardique

Affections

vasculaires

Hémorragie*

Hypertension

Crise

hypertensive

Anévrismes

dissections

artérielles

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Dysphonie

Affections

gastro-

intestinales

Diarrhée

Stomatite

Vomis-

sements

Nausées

Constipation

Dysgueusie

Bouche

sèche

Reflux

gastro-

œsophagien

Gastro-

entérite

Perforation

gastro-

intestinale*

Fistule gastro-

intestinale

Pancréatite

Affections

hépatobiliaires

Hyper-

bilirubinémie

Elévation des

transaminases

Atteinte

hépatique

sévère (y

compris

insuffisance

hépatique) *

Affections de la

peau et du tissu

Syndrome

main-pied**

Alopécie

Sècheresse

Troubles

unguéaux

Syndrome de

Stevens-

Classe de

systèmes

d’organes

(MedDRA)

Très

fréquents

Fréquents

Peu fréquents

Rares

Fréquence

indéterminée

sous-cutané

Éruption

cutanée

Éruption

cutanée

exfoliative

Érythème

polymorphe

Johnson

Syndrome de

Lyell

Affections

musculo-

squelettiques et

systémiques

Spasmes

musculaires

Affections du

rein et des

voies urinaires

Protéinurie

Troubles

généraux et

anomalies au

site

d’administratio

Asthénie/

fatigue

Douleur***

Fièvre

Inflammatio

n des

muqueuses

Investigations

Perte de

poids

Elévation de

l’amylase

Elévation de

la lipase

Anomalies

de l’INR

(Rapport

normalisé

international

)

* Des cas avec issue fatale ont été rapportés

** Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire selon la terminologie MedDRA

*** Les types de douleur les plus fréquemment signalés (≥ 10 %) sont les douleurs abdominales et les

maux de dos

Selon les critères du groupe de travail international DILI (drug-induced liver injury) définissant une

lésion hépatique d’origine médicamenteuse

Description de certains effets indésirables

Dans la plupart des cas d’atteintes hépatiques sévères, les perturbations hépatiques sont apparues dans

les 2 premiers mois de traitement, et étaient caractérisées par une atteinte de type hépatocellulaire avec

une élévation des transaminases > 20 x LSN, suivie d’une augmentation de la bilirubine. Au cours des

essais cliniques, une incidence plus élevée des atteintes hépatiques sévères avec issue fatale a été

observée chez les patients japonais (~1,5%) traités par Stivarga par rapport aux patients non-japonais

(<0,1%).

Dans les essais de phase III contrôlés versus placebo, l’incidence globale des hémorragies a été de

18,2% chez les patients traités par Stivarga et de 9,5% chez les patients ayant reçu le placebo. Les

événements hémorragiques survenus chez les patients traités par Stivarga ont été, dans la plupart des

cas, de sévérité légère à modérée (grades 1 et 2 : 15,2%), plus particulièrement des épistaxis (6,1%).

Les issues fatales chez les patients traités par Stivarga ont été peu fréquentes (0,7%), et incluaient des

événements cérébraux, respiratoires, gastro-intestinaux et génito-urinaires.

Dans les essais de phase III contrôlés versus placebo, les infections ont été plus fréquentes chez les

patients traités par Stivarga que chez les patients ayant reçu le placebo (tous grades confondus : 31,6%

contre 17,2%). Les infections survenues chez les patients traités par Stivarga ont été pour la plupart de

sévérité légère à modérée (grades 1 et 2 : 23,0%) incluant notamment des infections urinaires (5,7%),

des rhinopharyngites (4,0%), des infections cutanéo-muqueuses et des infections fongiques

systémiques (3,3%), ainsi que des pneumonies (2,6%). Les issues fatales associées aux infections ont

été plus fréquentes chez les patients traités par Stivarga (1,0%) que chez les patients ayant reçu le

placebo (0,3%), et étaient principalement des événements respiratoires.

Dans les essais de phase III contrôlés versus placebo, l’incidence globale du syndrome main-pied a été

plus élevée chez les patients traités par Stivarga que chez les patients ayant reçu le placebo (tous

grades confondus : 51,4% contre 6,5% pour le CCR, 66,7% contre 15,2% pour le GIST et 51,6%

contre 7,3% pour le CHC). Les cas de syndrome main-pied chez les patients traités par Stivarga sont

apparus majoritairement au cours du premier cycle de traitement et ont été pour la plupart de sévérité

légère à modérée (grades 1 et 2 : 34,3% pour le CCR, 44,7% pour le GIST et 39,3 % pour le CHC).

L’incidence du syndrome main-pied de grade 3 a été de 17,1% (CCR), de 22,0 % (GIST) et de 12,3 %

(CHC). L’incidence globale du syndrome main-pied (74,8% pour le CCR, 88,2% pour le GIST et

67,1 % pour le CHC) a été plus élevée chez les patients asiatiques traités par Stivarga que pour les

autres ethnies. L’incidence du syndrome main-pied de grade 3 a été de 20,5% (CCR), de 23,5%

(GIST) et de 13,5 % (CHC) chez les patients asiatiques (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Dans les essais de phase III contrôlés versus placebo, l’incidence globale de l’hypertension a été plus

élevée chez les patients traités par Stivarga que chez les patients ayant reçu le placebo (29,6% contre

7,5% pour le CRC, 60,6% contre 25,8% pour le GIST et 31,0% contre 6,2% pour le CHC). Les cas

d’hypertension observés chez les patients traités par Stivarga sont apparus majoritairement au cours du

premier cycle de traitement et ont été pour la plupart de sévérité légère à modérée (grades 1 et 2 :

20,9 % pour le CCR, 31,8% pour le GIST et 15,8% pour le CHC). L’incidence de l’hypertension de

grade 3 a été de 8,7% (CCR), de 28,0% (GIST) et de 15,2% (CHC). Un cas d’hypertension de grade 4

a été signalé dans l’essai mené sur les GIST.

Dans les essais de phase III contrôlés versus placebo, l’incidence globale des protéinuries apparues

sous traitement a été de 9,1% chez les patients traités par Stivarga contre 1,9% chez les patients ayant

reçu le placebo. Parmi ces événements, 35,6% dans le groupe Stivarga et 54,5% dans le groupe

placebo ont été rapportés comme « non guéris/non résolus ».

Dans l’ensemble des essais cliniques, les troubles cardiaques (tous grades confondus) ont été rapportés

plus fréquemment (13,7% vs. 6,5%) chez les patients traités par Stivarga âgés de 75 ans ou plus

(N = 410) que chez les patients traités par Stivarga âgés de moins de 75 ans (N = 4108).

Anomalies biologiques

Les anomalies biologiques apparues sous traitement lors des essais de phase III contrôlés versus

placebo sont présentées dans les tableaux 4 et 4a (voir également rubrique 4.4).

Tableau 4 : Anomalies biologiques apparues sous traitement au cours des essais de phase III contrôlés versus placebo menés chez les patients

atteints de CCR métastatique (CORRECT), GIST (GRID) et CHC (RESORCE)

mCCR (CORRECT)

GIST (GRID)

CHC (RESORCE)

Paramètre

biologique (en % des

échantillons

analysés)

Stivarga

plus MSS

(n= 500)

Placebo

plus MSS

(n=253)

Stivarga

plus MSS

(n= 500)

Placebo

plus MSS

(n=253)

Stivarga

plus

MSS

(n= 132)

Placebo

plus MSS

(n= 66)

Stivarga

plus MSS

(n=132)

Placebo

plus MSS

(n= 66)

Stivarga

plus MSS

(n= 374)

Placebo

plus MSS

(n=193)

Stivarga

plus MSS

(n= 374)

Placebo

plus MSS

(n=193)

Grade

Tous grades %

Grade 3/4 %

Tous grades %

Grade 3/4 %

Tous grades %

Grade 3/4 %

Affections

hématologiques et du

système lymphatique

Diminution du taux

d’hémoglobine

Thrombopénie

Neutropénie

Lymphopénie

78,5

40,5

2,8

54,1

66,3

16,8

34,8

5,3

2,8

0,6

9,3

2,8

0,4

4,0

75,0

12,9

15,9

29,9

72,7

1,5

12,1

24,2

3,0

0,8

3,1

7,6

1,5

3,0

72,5

63,1

13,6

67,8

71,3

50,0

14,9

58,5

6,0

5,4

3,0

17,4

4,8

1,0

11,7

Troubles du

métabolisme et de la

nutrition

Hypocalcémie

Hypokaliémie

Hypophosphatémie

59,3

25,7

57,4

18,3

8,3

11,1

1,2

4,3

31,1

1,2

0,4

3,6

16,7

20,5

54,5

4,5

3,0

3,1

1,5

3,0

21,2

1,5

23,4

30,7

70,4

10,1

9,0

31,4

0,3

4,3

33,9

2,1

6,9

Affections

hépatobiliaires

Hyperbilirubinémie

Élévation des ASAT

Élévation des ALAT

44,6

65,0

45,2

17,1

45,6

29,8

12,2

5,9

5,5

8,4

5,2

3,2

33,3

58,3

39,4

12,1

47,0

39,4

3,8

4,6

1,5

3,0

1,5

78,2

92,7

70,4

54,5

84,3

58,6

15,9

17,8

6,2

15,7

19,9

4,7

Affections du rein et

des voies urinaires

Protéinurie

83,6

61,0

1,8

0,8

59,2

52,5

3,1

3,4

51,0

36,5

16,7

3,1

Investigations

Élévation de l’INR*

Élévation de la lipase

Élévation de l’amylase

23,7

46,0

25,5

16,6

18,7

16,7

4,2

11,4

2,6

1,6

4,4

2,4

9,3

14,4

12,5

4,6

1,6

0,8

4,7

44,4

40,5

23,0

35,4

27,0

19,0

0,7

14,2

2,8

2,1

8,7

2,7

Échelle de classification clinique internationale (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)), Version 3.0

Échelle de classification clinique internationale (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)), Version 4.0

* Rapport normalisé international (International normalised ratio)

MSS = Meilleurs Soins de Support

Par comparaison avec l’essai international de phase III dans le CCR (CORRECT), qui a

principalement inclus des patients caucasiens (~80 %), une incidence plus élevée des élévations des

enzymes hépatiques a été observée chez les patients traités par Stivarga au cours de l’essai de phase III

dans le CCR mené en Asie (CONCUR), qui a principalement inclus des patients d’Asie de l’Est

(> 90 %).

Tableau 4a : Anomalies du bilan hépatique apparues sous traitement au cours de l’essai de

phase III contrôlé versus placebo mené chez des patients asiatiques atteints de CCR

métastatique (CONCUR)

Paramètre biologique,

(en % des échantillons

analysés)

Stivarga plus MSS

(N = 136)

Placebo plus MSS

(N = 68)

Tous

Grades*

Grade

Tous

Grades*

Grade

Élévation du taux de

bilirubine

66,7

7,4

4,4

32,8

4,5

0,0

Élévation des ASAT

69,6

10,4

0,7

47,8

3,0

0,0

Élévation des ALAT

54,1

8,9

0,0

29,9

1,5

0,0

Meilleurs Soins de Support

* Échelle de classification clinique internationale (Common Terminology Criteria for Adverse Events

[CTCAE]), Version 4.0

Dans les essais de phase III contrôlés versus placebo, le dosage de la thyréostimuline (TSH) a fait

apparaître des valeurs post-début d’étude > LSN chez 34,6% des patients traités par Stivarga et chez

17,2% des patients ayant reçu le placebo. Des taux de TSH post-début d’étude > 4 fois la LSN ont été

rapportés chez 6,5% des patients traités par Stivarga et chez 1,3% des patients ayant reçu le placebo.

Un taux de tri-iodothyronine libre (T3L) post-début d’étude < LIN (limite inférieure de la normale) a

été rapporté chez 29,2% des patients traités par Stivarga et chez 20,4% des patients ayant reçu le

placebo. Un taux de thyroxine libre (T4L) post-début d’étude < LIN a été rapporté chez 8,1% des

patients traités par Stivarga et chez 5,6% des patients ayant reçu le placebo. Environ 4,6% des patients

traités par Stivarga ont développé une hypothyroïdie nécessitant un traitement hormonal substitutif.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé

déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

La plus forte dose de Stivarga étudiée dans les essais cliniques est de 220 mg par jour. Les effets

indésirables observés le plus fréquemment à cette dose ont été des réactions cutanées, dysphonie,

diarrhée, inflammation des muqueuses, sécheresse de la bouche, diminution de l’appétit, hypertension

et fatigue.

Il n’existe aucun antidote spécifique à un surdosage par Stivarga. En cas de surdosage suspecté, le

traitement par Stivarga doit être immédiatement interrompu, les soins de support les plus adaptés

doivent être mis en place par un professionnel de santé et le patient doit être placé en observation

jusqu’à stabilisation clinique.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteur de protéine kinase ;

Code ATC : L01EX05

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

Le régorafénib est un agent oral de désactivation tumorale qui inhibe de façon importante de multiples

protéines kinases, y compris celles impliquées dans l’angiogenèse tumorale (VEGFR1, 2, 3, TIE2),

l’oncogenèse (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF

V600E

), les métastases (VEGFR3, PDGFR, FGFR) et

l’immunité tumorale (CSF1R). En particulier, le régorafénib inhibe la protéine KIT mutée, un facteur

oncogène majeur dans les tumeurs stromales gastro-intestinales, et bloque ainsi la prolifération des

cellules tumorales. Dans les études précliniques, le régorafénib a fait preuve d’une activité anti-

tumorale importante sur un large spectre de modèles tumoraux, notamment des modèles de tumeurs

colorectales, stromales gastro-intestinales et hépatocellulaires, activité probablement médiée par ses

effets anti-angiogéniques et antiprolifératifs. En outre, le régorafénib réduit les taux de macrophages

associés aux tumeurs et a montré des effets anti-métastatiques in vivo. Les principaux métabolites

humains (M-2 et M-5) ont fait preuve d’une efficacité similaire à celle du régorafénib chez les

modèles in vitro et in vivo.

Efficacité et sécurité clinique

Cancer colorectal (CCR) métastatique

L’efficacité et la sécurité cliniques de Stivarga ont été évaluées dans une étude internationale de

phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (CORRECT), chez

des patients atteints de cancer colorectal métastatique ayant présenté une progression de la maladie

après l’échec de traitements standards.

Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était la Survie Globale (SG). Les critères d’évaluation

secondaires étaient la Survie Sans Progression (SSP), le Taux de Réponse Tumorale Objective (TRO)

et le Taux de Contrôle de la Maladie (TCM).

Au total, 760 patients ont été randomisés selon un ratio de 2/1 pour recevoir soit 160 mg de

régorafénib (4 comprimés de Stivarga contenant chacun 40 mg de régorafénib) par voie orale une fois

par jour (N = 505) associé aux Meilleurs Soins de Support (MSS), soit le placebo correspondant

(N = 255) associé aux MSS, pendant 3 semaines suivies d’une semaine de pause sans traitement. La

dose quotidienne moyenne de régorafénib reçue a été de 147 mg.

Les patients ont poursuivi le traitement jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité

inacceptable. Une analyse intermédiaire planifiée de l’efficacité a été réalisée après la survenue de

432 décès. L’aveugle a été levé dans cette étude une fois que le seuil d’efficacité prédéfini a été

franchi dans cette analyse intermédiaire planifiée de la SG.

Parmi les 760 patients randomisés, l’âge médian était de 61 ans, 61 % étaient de sexe masculin, 78 %

étaient caucasiens et tous les patients présentaient en début d’étude un indice de performance (IP)

ECOG de 0 ou 1. Un IP ≥ 2 a été rapporté au cours du traitement par Stivarga chez 11,4 % des

patients. La valeur médiane de la durée du traitement et de la dose quotidienne, ainsi que les taux de

modification posologique et de réduction de la dose ont été similaires à ceux observés chez les patients

qui présentaient un IP ≥ 2 et recevaient le placebo (8,3 %). Les patients qui présentaient un IP ≥ 2 ont

pour la plupart interrompu le traitement pour cause de progression de la maladie. La localisation

primitive de la maladie était le côlon (65 %), le rectum (29 %) ou les deux (6 %). Une mutation KRAS

a été rapportée chez 57 % des patients à l’inclusion dans l’étude.

La plupart des patients (52 %) avaient déjà été traités en 3

intention ou moins pour leur maladie

métastatique. Les traitements comprenaient une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, des

traitements par anti-VEGF et, en cas de gène KRAS de type sauvage, des traitements par anti-EGFR.

L’ajout de Stivarga aux MSS a été associé à une survie significativement plus longue par comparaison

au placebo plus MSS, avec une valeur de p de 0,005178 pour le test du log-rank stratifié, un hazard

ratio de 0,774 [IC à 95 % 0,636 ; 0,942] et une SG médiane de 6,4 mois vs. 5,0 mois (voir le tableau 5

et la figure 1). La SSP a été significativement plus longue chez les patients traités par Stivarga plus

MSS (hazard ratio: 0,494 ; p < 0,000001 ; voir le tableau 5). Le taux de réponse (réponse complète ou

réponse partielle) a été respectivement de 1 % et 0,4 % chez les patients ayant reçu Stivarga et le

placebo (p= 0,188432, unilatéral). Le TCM (réponse complète ou partielle ou maladie stable) a été

significativement plus élevé chez les patients traités par Stivarga (41,0 % vs. 14,9 %, p < 0,000001,

unilatéral).

Tableau 5 : Résultats d’efficacité de l’étude CORRECT

Paramètre

d’efficacité

Hazard ratio*

(IC à 95 %)

Valeur de p

(unilatérale)

Médiane (IC à 95 %)

Stivarga plus MSS

(N = 505)

Placebo plus

MSS

(N = 255)

0,774

(0,636 ; 0,942)

0,005178

6,4 mois

(5,9 ; 7,3)

5,0 mois

(4,4 ; 5,8)

SSP**

0,494

(0,419 ; 0,582)

< 0,000001

1,9 mois

(1,9 ; 2,1)

1,7 mois

(1,7 ; 1,7)

Meilleurs Soins de Support

* Un Hazard ratio < 1 est en faveur de Stivarga

** d’après l’évaluation de la réponse tumorale par l’investigateur

Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de SG

Les analyses en sous-groupe de la SG et de la SSP en fonction de l’âge (< 65 ans ; ≥ 65 ans), du genre,

de l’indice de performance ECOG, du site primaire de la maladie, du délai depuis le premier

diagnostic de la maladie métastatique, des traitements anticancéreux antérieurs, des lignes antérieures

Temps écoulé depuis la randomisation (en mois)

Patients exposés au risque

Stivarga

Placebo

Stivarga (N=505)

Placebo (N=255)

Probabilité de survie (%)

de traitements de la maladie métastatique, et du statut mutationnel KRAS ont montré un effet du

traitement en faveur du régorafénib par rapport au placebo.

Les résultats des analyses en sous-groupe en fonction du statut historique mutationnel KRAS ont

montré un effet du traitement sur la SG en faveur du régorafénib par rapport au placebo chez les

patients ayant une tumeur exprimant le gène KRAS non-muté (de type sauvage) alors qu’un effet

numériquement plus faible a été rapporté chez les patients ayant une tumeur exprimant le gène KRAS

muté ; l’effet du traitement sur la SSP a été observé en faveur du régorafénib quel que soit le statut

mutationnel KRAS. Le hazard ratio (IC à 95%) pour la SG était 0,653 (0,476 à 0,895) chez les patients

ayant une tumeur exprimant le gène KRAS de type sauvage et de 0,867 (0,670 à 1,123) chez les

patients ayant une tumeur exprimant le gène KRAS muté, sans mise en évidence d’une hétérogénéité

de l’effet du traitement (test d’interaction non significatif). Le hazard ratio (IC à 95%) de la SSP était

de 0,475 (0,362 à 0,623) chez les patients ayant une tumeur exprimant le gène KRAS de type sauvage

et de 0,525 (0,425 à 0,649) chez les patients ayant une tumeur exprimant le gène KRAS muté.

Une deuxième étude de phase III, internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle,

contrôlée versus placebo (CONCUR) a évalué l’efficacité et la sécurité de Stivarga chez 204 patients

asiatiques (> 90 % d’Asie de l’Est) préalablement traités, atteints d’un cancer colorectal métastatique

et ayant progressé après l’échec d’une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine. Seuls 59,5 % des

patients recrutés dans l’étude CONCUR avaient également été traités précédemment par des agents

ciblant le VEGF ou l’EGFR. Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était la SG. L’ajout de

Stivarga aux MSS a été associé à une survie significativement plus longue par comparaison au placebo

plus MSS, avec un hazard ratio de 0,550 (p = 0,000159, test du log-rank stratifié) et une SG médiane

de 8,8 mois contre 6,3 mois (IC à 95 % : 0,395 à 0,765). La SSP a également été significativement

plus longue chez les patients ayant reçu Stivarga plus MSS (hazard ratio : 0,311 ; p < 0,000001), SSP

médiane : 3,2 mois sous Stivarga contre 1,7 mois sous placebo. Le profil de sécurité de Stivarga plus

MSS au cours de l’étude CONCUR a été cohérent par rapport au profil de sécurité observé au cours de

l’étude CORRECT.

Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)

L’efficacité et la sécurité cliniques de Stivarga ont été évaluées dans une étude internationale de

phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (GRID), chez des

patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) précédemment traités par

2 inhibiteurs de tyrosine kinases (imatinib et sunitinib).

L’analyse du critère principal d’évaluation de l’efficacité, la survie sans progression (SSP), a été

réalisée au bout de 144 événements de SSP (évaluation centralisée en aveugle). Les critères

d’évaluation secondaires comprenant le délai avant progression (DAP) et la survie globale (SG)

(analyse intermédiaire) ont également été évalués.

Au total, 199 patients atteints de GIST ont été randomisés selon un ratio de 2/1 pour recevoir soit

160 mg de régorafénib par voie orale une fois par jour, associés aux meilleurs soins de support (MSS ;

N = 133), soit le placebo correspondant associé aux MSS (N = 66), pendant 3 semaines suivies d’une

semaine de pause sans traitement. La dose quotidienne moyenne de régorafénib reçue a été de 140 mg.

Les patients ont poursuivi le traitement jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité

inacceptable. Les patients recevant le placebo qui ont présenté une progression de la maladie ont eu la

possibilité de recevoir un traitement en ouvert par le régorafénib (possibilité de cross-over). Les

patients recevant le régorafénib qui ont présenté une progression de la maladie et chez lesquels

l’investigateur jugeait que le traitement par régorafénib apportait un bénéfice clinique ont eu la

possibilité de poursuivre le traitement par régorafénib en ouvert.

Parmi les 199 patients randomisés, l’âge médian était de 58 ans, 64 % étaient de sexe masculin, 68 %

étaient caucasiens et tous les patients présentaient en début d’étude un Indice de Performance (IP)

ECOG de 0 ou 1. Le délai médian global entre la progression ou la rechute la plus récente et la

randomisation était de 6 semaines.

Le régorafénib associé aux MSS a été associé à une SSP significativement plus longue par

comparaison au placebo associé aux MSS, avec un hazard ratio de 0,268 (IC à 95 % : 0,185 ; 0,388) et

une SSP médiane de 4,8 mois vs. 0,9 mois (p < 0,000001). Le risque relatif de progression de la

maladie ou de décès a été réduit d’environ 73,2 % chez les patients traités par le régorafénib par

comparaison aux patients ayant reçu le placebo (voir tableau 6, figure 2). L’augmentation de la SSP a

été observée indépendamment de l’âge, du sexe, de la région géographique, des traitements antérieurs,

et de l’IP ECOG.

Le DAP a été significativement plus long chez les patients ayant reçu le régorafénib associé aux MSS

que chez les patients ayant reçu le placebo associé aux MSS, avec un hazard ratio de 0,248 (IC à

95 % : 0,170 ; 0,364] et un DAP médian de 5,4 mois vs. 0,9 mois (p < 0,000001) (voir tableau 6).

Le hazard ratio (HR) pour la SG était de 0,772 (IC à 95 %, 0,423 ; 1,408 ; p = 0,199 ; la SG médiane

n’a été atteinte dans aucun des deux groupes) ; 85 % des patients initialement randomisés sous placebo

ont reçu le traitement post-progression par régorafénib (voir tableau 6, figure 3).

Tableau 6 : Résultats d’efficacité de l’étude GRID

Paramètre

d’efficacité

Hazard ratio*

(IC à 95 %)

Valeur de p

(unilatérale)

Médiane (IC à 95 %)

Stivarga plus

MSS

(N = 133)

Placebo plus

MSS

(N = 66)

SSP

0,268

(0,185 ; 0,388)

< 0,000001

4,8 mois

(4,0 ; 5,7)

0,9 mois

(0,9 ; 1,1)

DAP

0,248

(0,170 ; 0,364)

< 0,000001

5,4 mois

(4,1 ; 5,7)

0,9 mois

(0,9 ; 1,1)

0,772

(0,423 ; 1,408)

0,199

NA**

Meilleurs Soins de Support

* Un hazard ratio < 1 est en faveur de Stivarga

** NA : non atteint

Figure 2 : Courbes de Kaplan-Meier de SSP

Figure 3 : Courbes de Kaplan-Meier de SG

Par ailleurs, 56 patients ayant reçu le placebo associé aux MSS ont reçu Stivarga en ouvert à la suite

du cross-over après progression de la maladie, et au total, 41 patients traités par Stivarga associé aux

MSS ont poursuivi le traitement par Stivarga après progression de la maladie. La SSP secondaire

Temps écoulé depuis la randomisation (en mois)

Probabilité de survie

sans progression

(%)

Patients exposés au risque

Stivarga

Placebo

Stivarga (N = 133)

Placebo (N = 66)

Stivarga (N = 133)

Placebo (N = 66)

Probabilité de survie

globale

(%)

Temps écoulé depuis la randomisation (en mois)

Patients exposés au risque

Stivarga

Placebo

médiane (telle que mesurée d’après l’évaluation de l’investigateur) a été respectivement de 5,0 et de

4,5 mois.

Carcinome hépatocellulaire (CHC)

L’efficacité et la sécurité cliniques de Stivarga ont été évaluées dans une étude internationale de

phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (RESORCE) chez

des patients atteints de carcinome hépatocellulaire précédemment traités par sorafénib.

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité a été la survie globale (SG). Les critères d’évaluation

secondaires ont été la survie sans progression (SSP), le délai avant progression (DAP), le taux de

réponse tumorale objective (TRO) et le taux de contrôle de la maladie (TCM).

Au total, 573 patients atteints de CHC ont été randomisés selon un ratio de 2/1 pour recevoir soit

160 mg de régorafénib par voie orale une fois par jour (N=379) associé aux Meilleurs Soins de

Support (MSS), soit le placebo correspondant (N=194) associé aux MSS, pendant 3 semaines suivies

d’une semaine de pause sans traitement. La dose quotidienne moyenne de régorafénib reçue a été de

144 mg. Les patients étaient éligibles pour participer à l’étude s’ils présentaient une progression

radiologique de la maladie au cours du traitement par sorafénib et s’ils présentaient un score de

Child-Pugh A pour leur fonction hépatique. Les patients qui avaient arrêté définitivement le sorafénib

en raison d’une toxicité liée au sorafénib ou qui toléraient une dose de sorafénib inférieure à 400 mg

une fois par jour à l’arrêt du traitement, ont été exclus de l’étude. La randomisation devait avoir lieu

dans les 10 semaines après l’arrêt du traitement par sorafénib. Les patients ont poursuivi le traitement

par Stivarga jusqu’à progression clinique ou radiologique de la maladie ou l’apparition d’une toxicité

inacceptable. Néanmoins, les patients pouvaient poursuivre le traitement par Stivarga au-delà de la

progression à la discrétion de l’investigateur.

Les données démographiques et caractéristiques initiales de la maladie étaient comparables entre les

groupes de traitement par Stivarga et par placebo, et sont présentées ci-dessous pour l’ensemble des

573 patients randomisés :

• Age médian: 63 ans

• Sexe masculin: 88%

• Patients caucasiens: 36%, Patients asiatiques: 41%

• Indice de Performance (IP) ECOG de 0: 66% ou IP ECOG de 1: 34%

• Child-Pugh A: 98%, Child-Pugh B: 2%

• Etiologie incluant une Hépatite B (38%), une Hépatite C (21%), une Stéatose Hépatique Non

Alcoolique (SHNA, 7%)

• Absence d’envahissement vasculaire macroscopique et d’extension tumorale extra-hépatique:

19%

• Stade B selon la classification BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer): 13% ; Stade C: 87%

• Traitement locorégional par embolisation ou chimio-embolisation transartérielle : 61%

• Radiothérapie avant le traitement par régorafénib: 15%

• Durée médiane du traitement par sorafénib: 7,8 mois

L’ajout de Stivarga aux MSS a été associé à une amélioration statistiquement significative de la SG

par rapport au placebo plus MSS avec un hazard ratio de 0,624 [IC à 95 % 0,498 ; 0,782], p=0,000017

pour le test de log-rank stratifié, et à une SG médiane de 10,6 mois vs. 7,8 mois (voir le tableau 7 et la

figure 4).

Tableau 7 : Résultats d’efficacité de l’étude RESORCE

Paramètre

d’efficacité

Hazard ratio*

(IC à 95 %)

Valeur de p

(unilatérale)

Médiane (IC à 95 %)

Stivarga plus MSS

(N=379)

Placebo plus MSS

(N=194)

0,624

(0,498 ; 0,782)

0,000017

10,6 mois

(9,1 ; 12,1)

7,8 mois

(6,3 ; 8,8)

SSP**

0,453

(0,369 ; 0,555)

<0,000001

3,1 mois

(2,8 ; 4,2)

1,5 mois

(1,4 ; 1,6)

DAP**

0,439

(0,355 ; 0,542)

<0,000001

3,2 mois

(2,9 ; 4,2)

1,5 mois

(1,4 ; 1,6)

Pourcentages

TRO**#

0,003650

11 %

4 %

TCM**#

<0,000001

65 %

36 %

Meilleurs Soins de Support

* Un hazard ratio < 1 est en faveur de Stivarga

** D’après l’évaluation de la réponse tumorale par l’investigateur sur la base des critères RECIST

modifiés

# Taux de réponse (complète ou partielle), TCM (réponse complète, réponse partielle et maladie

stable maintenue pendant 6 semaines)

Figure 4 : Courbe de Kaplan-Meier de SG

Figure 5 : Courbe de Kaplan-Meier de SSP selon critères mRECIST

Temps écoulé depuis la randomisation (en mois)

Probabilité de survie (%)

Patients exposés au risque

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les

résultats d’études réalisées avec Stivarga dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans

le traitement de l’adénocarcinome du côlon et du rectum (voir rubrique 4.2 pour les informations

concernant l’usage pédiatrique).

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études

réalisées avec Stivarga dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le

traitement des tumeurs malignes solides (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage

pédiatrique).

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les

résultats d’études réalisées avec Stivarga dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans

le traitement du carcinome hépatocellulaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage

pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Des pics moyens de concentration plasmatique du régorafénib de 2,5 mg/L sont atteints en

3 à 4 heures environ suite à l’administration d’une dose orale unique de 160 mg sous la forme de

4 comprimés contenant chacun 40 mg. Suite à l’administration de doses uniques de 60 mg ou 100 mg,

la biodisponibilité relative moyenne des comprimés par comparaison à une solution buvable a été

respectivement de 69 % et 83 %.

Les concentrations du régorafénib et de ses principaux métabolites actifs d’un point de vue

pharmacologique (M-2 et M-5) ont été maximales lorsque le médicament a été administré après un

petit-déjeuner à faible teneur lipidique (léger), par comparaison à un petit-déjeuner à forte teneur

lipidique ou à une administration à jeun. L’exposition au régorafénib a été augmentée de 48 % lorsque

le médicament a été administré avec un petit-déjeuner à forte teneur lipidique et de 36 % lorsqu’il a été

administré avec un petit-déjeuner à faible teneur lipidique, par comparaison à l’administration à jeun.

Probabilité de survie

sans progression

(%)

Temps écoulé depuis la randomisation (en mois)

Patients exposés au risque

L’exposition aux métabolites M-2 (N-oxyde) et M-5 (N-oxyde et N-déméthyl) est plus élevée lorsque

le régorafénib est administré avec un petit-déjeuner à faible teneur lipidique qu’en cas d’administration

à jeun, et plus faible lorsqu’il est administré avec un repas à forte teneur lipidique qu’en cas

d’administration à jeun.

Distribution

Le profil des concentrations plasmatiques en fonction du temps, pour le régorafénib ainsi que pour les

principaux métabolites en circulation, ont fait apparaître de multiples pics au cours de l’intervalle de

24 heures entre les doses, lesquels ont été attribués au cycle entéro-hépatique. In vitro, le taux de

liaison du régorafénib aux protéines plasmatiques humaines est élevé (99,5 %). In vitro, le taux de

liaison des métabolites M-2 et M-5 avec les protéines plasmatiques est plus élevé (99,8 % et 99,95 %,

respectivement) que celui du régorafénib. Les métabolites M-2 et M-5 sont des substrats faibles de la

glycoprotéine P. Le métabolite M-5 est un substrat faible de la BCRP.

Biotransformation

Le régorafénib est principalement métabolisé dans le foie par métabolisation oxydative, par

l’intermédiaire du CYP3A4, ainsi que par glucuroconjugaison par l’intermédiaire de l’UGT1A9. Deux

métabolites majeurs et six métabolites mineurs du régorafénib ont été identifiés dans le plasma. Les

principaux métabolites circulants du régorafénib dans le plasma humain sont le M-2 (N-oxyde) et le

M-5 (N-oxyde et N-déméthyl), qui sont pharmacologiquement actifs et dont les concentrations sont

similaires à celle du régorafénib à l’état d’équilibre. Le métabolite M-2 est également métabolisé par

métabolisation oxydative, par l’intermédiaire du CYP3A4, ainsi que par glucuroconjugaison par

l’intermédiaire de l’UGT1A9.

Les métabolites peuvent être réduits ou hydrolysés par la flore microbienne dans le tractus gastro-

intestinal, ce qui permet une réabsorption de la substance active et des métabolites non conjugués

(cycle entéro-hépatique).

Élimination

Après administration orale, la demi-vie d’élimination moyenne du régorafénib et de son métabolite

M-2 dans le plasma est comprise entre 20 et 30 heures d’après les différentes études. La demi-vie

d’élimination moyenne du métabolite M-5 est d’environ 60 heures (comprise entre 40 et 100 heures).

Environ 90 % de la dose radioactive ont été récupérés dans un délai de 12 jours après administration,

dont environ 71 % excrétés dans les selles (47 % sous forme de substance mère, 24 % sous forme de

métabolites) et environ 19 % dans les urines sous forme de glucuroconjugués. L’excrétion urinaire des

glucuroconjugués a été réduite à moins de 10 % à l’état d’équilibre. La substance mère retrouvée dans

les selles peut provenir de la dégradation intestinale des glucuroconjugués ou de la réduction du

métabolite M-2 (N-oxyde), ainsi que du régorafénib non absorbé.

Le métabolite M-5 peut être réduit en métabolite M-4 par la flore microbienne dans le tractus gastro-

intestinal, ce qui permet la réabsorption du métabolite M-4 (cycle entéro-hépatique). Le

métabolite M-5 est finalement excrété via le métabolite M-4 sous forme de métabolite M-6 (acide

carboxylique) dans les selles.

Linéarité/non-linéarité

L’exposition systémique au régorafénib à l’état d’équilibre augmente proportionnellement à la dose

jusqu’à 60 mg et de façon moins que proportionnelle aux doses supérieures à 60 mg. L’accumulation

du régorafénib à l’état d’équilibre aboutit à une augmentation d’un facteur 2 des concentrations

plasmatiques, ce qui est cohérent avec la demi-vie d’élimination et la fréquence d’administration. À

l’état d’équilibre, le régorafénib atteint un pic de concentration plasmatique moyen d’environ 3,9 mg/L

(8,1 micromoles) après administration orale de 160 mg de régorafénib et le rapport entre pic et nadir

des concentrations plasmatiques moyennes est inférieur à 2.

Les métabolites M-2 et M-5 présentent tous deux une accumulation non-linéaire, qui pourrait être due

à une réintroduction dans le cycle entéro-hépatique ou à une saturation de la voie de l’UGT1A9. Si les

concentrations plasmatiques des métabolites M-2 et M-5 suite à l’administration d’une dose unique de

régorafénib sont très inférieures à celles de la substance mère, les concentrations plasmatiques des

métabolites M-2 et M-5 à l’état d’équilibre sont quant à elles comparables à celles du régorafénib.

Insuffisance hépatique

L’exposition au régorafénib et à ses métabolites M-2 et M-5 est comparable chez les patients atteints

d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) et chez les patients dont la fonction hépatique est

normale.

Les données limitées disponibles concernant les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée

(Child-Pugh B) indiquent une exposition similaire à celle observée chez les patients dont la fonction

hépatique est normale, suite à l’administration d’une dose unique de 100 mg de régorafénib. Aucune

donnée n’est disponible concernant les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child–

Pugh C). Le régorafénib est principalement éliminé par l’intermédiaire du foie et l’exposition au

médicament peut être augmentée chez cette population de patients.

Insuffisance rénale

Les données cliniques disponibles et la modélisation pharmacocinétique sur une base physiologique

indiquent une exposition similaire au régorafénib et à ses métabolites M-2 et M-5 à l’état d’équilibre

chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée, par rapport aux patients dont la

fonction rénale est normale. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, l’exposition au

régorafénib était similaire par rapport aux patients dont la fonction rénale est normale, alors que

l’exposition aux métabolites M-2 et M-5 était diminuée d’environ 30% à l’état d’équilibre, ce qui n’est

pas considéré comme cliniquement significatif.

Les paramètres pharmacocinétiques du régorafénib n’ont pas été étudiés chez les patients atteints

d’insuffisance rénale terminale. Cependant, la modélisation pharmacocinétique sur une base

physiologique ne prédit aucune altération significative de l’exposition chez ces patients.

Patients âgés

L’âge n’a pas eu d’effet sur les paramètres pharmacocinétiques du régorafénib dans l’intervalle des

âges étudiés (29-85 ans).

Sexe

Les paramètres pharmacocinétiques du régorafénib ne sont pas influencés par le sexe.

Différences ethniques

L’exposition au régorafénib chez diverses populations asiatiques (Chinoise, Japonaise, Coréenne) est

comprise dans le même intervalle que celle observée chez les sujets caucasiens.

Électrophysiologie cardiaque/allongement de l’intervalle QT

Aucun effet d’allongement de l’intervalle QTc n’a été observé après administration de 160 mg de

régorafénib à l’état d’équilibre dans le cadre d’une étude dédiée à l’intervalle QT chez des patients

cancéreux de sexe masculin et féminin.

5.3 Données de sécurité préclinique

Toxicité systémique

Après administration répétée chez des souris, des rats et des chiens, des effets indésirables ont été

observés au niveau de nombreux organes, principalement les reins, le foie, le tube digestif, la glande

thyroïde, le système lympho/hématopoïétique, le système endocrinien, le système reproducteur et la

peau. Une légère augmentation de l’incidence des épaississements des valves auriculo-ventriculaires

du cœur a été observée dans l’étude de toxicologie en administrations répétées sur 26 semaines chez le

rat. Ceci pourrait être dû à l’accélération d’un processus physiologique lié à l’âge. Ces effets sont

survenus à des expositions systémiques comprises dans l’intervalle des expositions attendues chez

l’être humain ou inférieures (d’après la comparaison de l’ASC).

Les altérations des dents et des os et les effets indésirables sur le système reproducteur ont été plus

marqués chez les animaux jeunes et en cours de croissance, ainsi que chez les rats juvéniles, indiquant

un risque potentiel pour les enfants et les adolescents.

Toxicité sur la reproduction et le développement

Aucune étude spécifique n’a été réalisée sur la fertilité. Cependant, la possibilité d’effets indésirables

du régorafénib sur la reproduction masculine et féminine doit être envisagée dans la mesure où des

altérations morphologiques ont été observées au niveau des testicules, des ovaires et de l’utérus après

administrations répétées du médicament chez des rats et des chiens à des niveaux d’exposition

inférieurs à l’exposition attendue chez l’être humain (d’après la comparaison de l’ASC). Les

altérations observées n’ont été que partiellement réversibles.

Un effet du régorafénib sur le développement intra-utérin a été mis en évidence chez le lapin à des

niveaux d’exposition inférieurs à l’exposition attendue chez l’être humain (d’après la comparaison de

l’ASC). Les principaux effets observés ont été des malformations du système urinaire, du cœur et des

principaux vaisseaux, et du squelette.

Génotoxicité et cancérogénicité

Les tests standards réalisés in vitro et in vivo chez la souris n’ont fait apparaître aucun signe d’un

potentiel génotoxique du régorafénib.

Aucune étude n’a été réalisée concernant le potentiel cancérogène du régorafénib.

Évaluation du risque environnemental

Les études d’évaluation du risque environnemental ont montré que le régorafénib est susceptible de

persister, présenter une bioaccumulation et une toxicité pour l’environnement. Le régorafénib peut

présenter un risque pour les eaux de surface et les couches sédimentaires (voir rubrique 6.6).

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

Povidone (K-25)

Silice colloïdale anhydre

Pelliculage

Oxyde de fer rouge (E172)

Oxyde de fer jaune (E172)

Lécithine (dérivée du soja)

Macrogol 3350

Alcool polyvinylique, partiellement hydrolysé

Talc

Dioxyde de titane (E171)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

Une fois le flacon ouvert, le médicament reste stable pendant 7 semaines. Passé ce délai, le

médicament doit être éliminé.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.

Conserver le flacon soigneusement fermé.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon blanc opaque en PEHD fermé par un bouchon à vis en PP/PP (polypropylène) doté d’un disque

d’étanchéité et contenant un dessicant de type tamis moléculaire.

Chaque flacon contient 28 comprimés pelliculés.

Présentations

Boîte de 28 comprimés pelliculés.

Boîte de 84 (3 flacons de 28) comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Conserver le dessicant dans le flacon.

Ce médicament peut présenter un risque pour l’environnement (voir rubrique 5.3).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Bayer AG

51368 Leverkusen

Allemagne

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/858/001

EU/1/13/858/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 26 août 2013

Date du dernier renouvellement : 22 mai 2018

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

ANNEXE II

A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES

LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots

Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee

51368 Leverkusen

Allemagne

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I: résumé des caractéristiques du

produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ

• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des

dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la

directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

• Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités de pharmacovigilance

et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de

l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

De plus, un PGR actualisé doit être soumis:

• à la demande de l’Agence européenne des médicaments;

• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de

nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,

ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

A. ÉTIQUETAGE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

EMBALLAGE EXTÉRIEUR EN CARTON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Stivarga 40 mg comprimé pelliculé

régorafénib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 40 mg de régorafénib.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du sodium et de la lécithine (dérivée du soja) ; voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

28 comprimés pelliculés

84 (3 x 28) comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale.

Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

Conserver le dessicant dans le flacon.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon

soigneusement fermé.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Bayer AG

51368 Leverkusen

Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/858/001

EU/1/13/858/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

stivarga 40 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

ÉTIQUETTE FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Stivarga 40 mg comprimé pelliculé

régorafénib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 40 mg de régorafénib.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du sodium et de la lécithine (dérivée du soja).

Lire la notice avant utilisation.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

28 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale

Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

Conserver le dessicant dans le flacon.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon

soigneusement fermé.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Bayer AG

51368 Leverkusen

Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/858/001

EU/1/13/858/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

B. NOTICE

Notice : Information de l’utilisateur

Stivarga 40 mg comprimé pelliculé

régorafénib

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des

informations importantes pour vous.

- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il

pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre

pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette

notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu’est-ce que Stivarga et dans quel cas est-il utilisé

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Stivarga

3. Comment prendre Stivarga

4. Quels sont les effets indésirables éventuels

5. Comment conserver Stivarga

6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Stivarga et dans quel cas est-il utilisé

Stivarga contient une substance active appelée régorafénib. C’est un médicament utilisé pour traiter le

cancer en ralentissant la croissance et la propagation des cellules cancéreuses et en supprimant l’apport

sanguin qui leur permet de continuer à croître.

Stivarga est utilisé pour traiter :

- les cancers du côlon ou du rectum qui se sont propagés à d’autres régions du corps chez les

patients adultes qui ont déjà reçu d’autres traitements ou qui ne peuvent pas être traités par

d’autres médicaments (chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, traitement par anti-VEGF et

traitement par anti-EGFR).

- les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), un type de cancer de l’estomac et de l’intestin,

qui s’est propagé à d’autres régions du corps ou qui ne peut pas être traité par la chirurgie, chez les

patients adultes qui ont été traités précédemment par d’autres médicaments anticancéreux

(imatinib et sunitinib).

- le cancer du foie chez les patients adultes qui ont déjà reçu un autre traitement anticancéreux

(sorafénib).

Si vous avez des questions sur le fonctionnement de Stivarga ou sur les raisons pour lesquelles ce

médicament vous a été prescrit, veuillez interroger votre médecin.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Stivarga

Ne prenez jamais Stivarga

- si vous êtes allergique au régorafénib ou à l’un des autres composants contenus dans ce

médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Stivarga.

Faites attention avec Stivarga

- si vous avez des problèmes de foie, notamment un syndrome de Gilbert accompagné de signes

tels que : coloration jaunâtre de la peau et du blanc de l’œil, urines foncées et confusion et/ou

désorientation. Le traitement par Stivarga pourrait alors augmenter le risque de problèmes de

foie. Avant et pendant le traitement par Stivarga, votre médecin fera réaliser des analyses de

sang afin de surveiller le fonctionnement de votre foie. Si vous souffrez de troubles hépatiques

sévères, vous ne devez pas être traité(e) par Stivarga car aucune donnée n’est disponible

concernant l’utilisation de Stivarga chez les patients atteints de troubles hépatiques sévères.

- si vous développez une infection accompagnée de signes tels que : forte fièvre, toux sévère

avec ou sans augmentation de la production de mucus (expectoration), maux de gorge sévères,

essoufflement, brûlures/douleurs à la miction, irritation ou pertes vaginales inhabituelles,

rougeurs, gonflement et/ou douleurs dans n’importe quelle partie du corps. Votre médecin

pourrait interrompre temporairement votre traitement.

- si vous avez ou avez eu des problèmes d’hémorragie et si vous prenez de la warfarine, de la

phenprocoumone ou un autre médicament fluidifiant le sang pour éviter les caillots sanguins.

Le traitement par Stivarga pourrait alors augmenter le risque d’hémorragie. Votre médecin

pourra décider de faire réaliser des analyses de sang avant que vous commenciez à prendre

Stivarga. Stivarga peut provoquer de graves hémorragies dans le système digestif, notamment

dans l’estomac, la gorge, le rectum ou l’intestin, ou dans les poumons, les reins, la bouche, le

vagin et/ou le cerveau. Consultez immédiatement un médecin si vous présentez les symptômes

suivants : présence de sang dans les selles ou coloration noire des selles, présence de sang dans

les urines, maux d’estomac, toux avec crachat de sang /vomissements de sang.

- si vous avez de graves problèmes d’estomac et d’intestin (perforation ou fistule gastro-

intestinale), votre médecin devra décider d’interrompre votre traitement par Stivarga. Consultez

immédiatement un médecin si vous présentez les symptômes suivants : douleur à l’estomac qui

est intense ou ne disparaît pas, vomissements de sang, coloration rouge ou noire des selles.

- si vous avez des douleurs dans la poitrine ou si vous avez un quelconque problème

cardiaque. Votre médecin contrôlera le fonctionnement de votre cœur avant que vous

commenciez à prendre Stivarga, et pendant le traitement. Consultez immédiatement un médecin

si vous ressentez les symptômes suivants, car ils pourraient être le signe d’une crise cardiaque

ou d’une diminution de l’afflux sanguin vers le cœur : gêne ou douleur dans la poitrine pouvant

s’étendre aux épaules, aux bras, au dos, au cou, aux dents, à la mâchoire ou à l’estomac et

pouvant être intermittente ; essoufflement ; transpiration soudaine avec peau froide et moite,

sensation d’étourdissement ou d’évanouissement.

- si des maux de tête sévères et persistants, des troubles de la vision, des crises d’épilepsie ou

une altération de votre état mental (comme par exemple confusion, pertes de mémoire ou

perte d’orientation) apparaissent, veuillez contacter immédiatement votre médecin.

- si vous avez une tension artérielle élevée - Stivarga peut faire augmenter votre tension

artérielle. Votre médecin contrôlera votre tension artérielle avant et pendant le traitement et

pourra, si nécessaire, vous donner un médicament pour traiter l’hypertension.

- si vous souffrez ou avez souffert d’un anévrisme (élargissement et affaiblissement de la paroi

d’un vaisseau sanguin) ou d’une déchirure dans la paroi d’un vaisseau sanguin.

- si vous avez ou avez eu des lésions au niveau des plus petits vaisseaux sanguins

[microangiopathie thrombotique (MAT)]. Informez votre médecin si vous développez une

fièvre, une fatigue, des ecchymoses, des saignements, des gonflements, une confusion, une

perte de la vision et des convulsions.

- si vous avez récemment subi ou devez subir bientôt une opération chirurgicale. Stivarga

peut avoir un effet sur la façon dont les plaies cicatrisent et il pourra être nécessaire d’arrêter le

traitement jusqu’à ce que vos plaies soient cicatrisées.

- si vous présentez des problèmes de peau. Stivarga peut provoquer des rougeurs, des douleurs,

un gonflement ou l’apparition de cloques sur la paume de vos mains ou la plante de vos pieds.

Si vous remarquez des changements, contactez votre médecin. Pour la prise en charge de vos

symptômes, votre médecin pourra vous recommander d’utiliser des crèmes et/ou des semelles

intérieures molletonnées et des gants. Si vous présentez cet effet indésirable, votre médecin

pourra décider de modifier la dose de votre traitement ou d’interrompre ce dernier jusqu’à ce

que votre état s’améliore.

Avant de prendre Stivarga, prévenez votre médecin si vous êtes dans l’une de ces situations. Vous

pourriez avoir besoin de traitements spécifiques et des examens supplémentaires pourront être

effectués (reportez-vous également à la rubrique 4, « Quels sont les effets indésirables éventuels »).

Enfants et adolescents

Il n’y a pas d’utilisation justifiée de Stivarga chez les enfants et les adolescents dans l’indication du

traitement du cancer du côlon ou du rectum qui s’est propagé à d’autres régions du corps.

La sécurité et l’efficacité de Stivarga chez les enfants et les adolescents dans l’indication des tumeurs

stromales gastro-intestinales (GIST) n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Il n’y a pas d’utilisation justifiée de Stivarga chez les enfants et les adolescents dans l’indication du

traitement du cancer du foie.

Autres médicaments et Stivarga

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre

tout autre médicament, y compris des médicaments obtenus sans ordonnance, comme les vitamines,

les compléments alimentaires ou les médicaments à base de plantes. Certains médicaments peuvent

modifier l’effet de Stivarga ou Stivarga peut modifier l’effet d’autres médicaments, ce qui peut

entraîner des effets indésirables graves. En particulier, prévenez votre médecin si vous prenez l’un des

médicaments suivants ou tout autre médicament :

- certains médicaments utilisés pour traiter les infections fongiques (par exemple, kétoconazole,

itraconazole, posaconazole et voriconazole)

- certains médicaments utilisés pour traiter la douleur (par exemple, acide méfénamique,

diflunisal et acide niflumique)

- certains médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes (par exemple, rifampicine,

clarithromycine, télithromycine)

- des médicaments habituellement utilisés pour traiter l’épilepsie (crises convulsives) (par

exemple, phénytoïne, carbamazépine ou phénobarbital)

- du méthotrexate, un médicament habituellement utilisé pour traiter le cancer

- de la rosuvastatine, de la fluvastatine, de l’atorvastatine, des médicaments habituellement

utilisés pour traiter un taux de cholestérol élevé

- de la warfarine ou de la phenprocoumone, des médicaments habituellement utilisés pour

fluidifier le sang

- du millepertuis (médicament également disponible en vente libre), un traitement à base de

plante contre la dépression.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Stivarga avec des aliments et boissons

Évitez de boire du jus de pamplemousse pendant le traitement par Stivarga. Celui-ci pourrait modifier

le fonctionnement de Stivarga.

Grossesse, allaitement et fertilité

Prévenez votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une

grossesse car Stivarga ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Votre médecin discutera avec vous des risques potentiels liés à l’utilisation de Stivarga pendant la

grossesse.

Évitez toute grossesse pendant le traitement par Stivarga car ce médicament pourrait nuire à votre

bébé à naître.

Les femmes qui sont en âge de procréer comme les hommes devront utiliser une méthode de

contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins huit semaines après l’arrêt du

traitement.

Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Stivarga car ce médicament pourrait nuire à

la croissance et au développement de votre enfant. Prévenez votre médecin si vous allaitez ou

prévoyez de le faire.

Stivarga pourrait réduire la fertilité chez les hommes comme chez les femmes. Demandez conseil à

votre médecin avant de prendre Stivarga.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

On ne sait pas si Stivarga altère l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Ne

conduisez pas et n’utilisez pas d’outils ou de machines si vous ressentez des symptômes liés au

traitement qui affectent vos capacités de concentration et de réaction.

Informations importantes concernant certains composants de Stivarga

Ce médicament contient 56,06 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par dose

quotidienne (4 comprimés). Cela équivaut à 3% de l'apport alimentaire quotidien maximal

recommandé de sodium pour un adulte.

Ce médicament contient 1,68 mg de lécithine (dérivée du soja) par dose quotidienne (4 comprimés).

3. Comment prendre Stivarga

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin.

Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

La dose quotidienne recommandée chez l’adulte est de 4 comprimés de 40 mg de Stivarga (160 mg

de régorafénib). Votre médecin pourra modifier la posologie de votre traitement. Respectez la

posologie de Stivarga prescrite par votre médecin.

Stivarga est habituellement pris pendant 3 semaines, suivies d’une semaine d’arrêt. Ceci représente

1 cycle de traitement.

Prenez Stivarga à la même heure chaque jour, après un repas léger (pauvre en graisses). Avalez les

comprimés entiers avec de l’eau après un repas léger contenant moins de 30 % de graisses. Un repas

léger (pauvre en graisses) pourra être composé par exemple d’une portion de céréales (environ 30 g),

d’un verre de lait écrémé, d’une tranche de pain avec de la confiture, d’un verre de jus de pomme et

d’une tasse de café ou de thé (520 calories, 2 g de graisses). Vous ne devez pas prendre Stivarga avec

du jus de pamplemousse (voir également la rubrique « Stivarga avec des aliments et boissons »).

En cas de vomissement après la prise du régorafénib, vous ne devez pas prendre de comprimés

supplémentaires mais vous devez en informer votre médecin.

Votre médecin devra peut-être réduire la posologie de votre traitement ou pourra décider de suspendre

ou d’arrêter définitivement le traitement si nécessaire. Le traitement par Stivarga est habituellement

poursuivi tant qu’il apporte des effets bénéfiques et qu’il ne provoque pas d’effets indésirables

inacceptables.

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire si vous êtes atteint(e) d’une insuffisance hépatique

légère. Si vous présentez une insuffisance hépatique légère ou modérée pendant votre traitement par

Stivarga, votre médecin devra surveiller étroitement votre état de santé. Si vous êtes atteint(e)

d’insuffisance hépatique sévère, vous ne devez pas être traité(e) par Stivarga car aucune donnée n’est

disponible concernant l’utilisation de Stivarga chez les patients atteints d’insuffisance hépatique

sévère.

Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire si vous êtes atteint(e) d’une insuffisance rénale

légère, modérée ou sévère.

Si vous avez pris plus de Stivarga que vous n’auriez dû

Si vous avez dépassé la dose prescrite, prévenez immédiatement votre médecin. Vous pourriez avoir

besoin de soins médicaux et votre médecin pourra vous indiquer d’arrêter de prendre Stivarga.

La prise d’une dose excessive de Stivarga peut augmenter le risque de survenue de certains effets

indésirables ou les rendre plus sévères, en particulier :

- les réactions cutanées (éruption cutanée, cloques, rougeurs, douleur, gonflement, démangeaison

ou peau qui pèle)

- les modifications de la voix ou l’enrouement (dysphonie)

- les selles plus fréquentes ou molles (diarrhée)

- les aphtes (inflammation des muqueuses)

- la sécheresse de la bouche

- la diminution de l’appétit

- la pression artérielle élevée (hypertension)

- la fatigue excessive.

Si vous oubliez de prendre Stivarga

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la le jour-même dès que vous vous en apercevez. Ne

prenez pas deux doses de Stivarga le même jour pour compenser une dose oubliée la veille. Informez

votre médecin de toute dose oubliée.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne

surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Ce médicament peut également modifier les

résultats de certaines analyses de sang.

Les effets indésirables les plus graves, qui ont parfois été d’issue fatale, sont :

− lésions sévères au foie (y compris une insuffisance hépatique), hémorragies, perforations

gastro-intestinales et infections.

Prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez l’un des symptômes suivants :

Troubles hépatiques

Le traitement par Stivarga pourrait augmenter le risque de troubles hépatiques sévères. Consultez

immédiatement un médecin si vous présentez les symptômes suivants :

- coloration jaunâtre de la peau et du blanc des yeux

- urines foncées

- confusion et/ou désorientation

Ceux-ci peuvent être les signes d’une lésion sévère du foie.

Hémorragie

Stivarga peut provoquer des hémorragies sévères dans le système digestif, notamment l’estomac, la

gorge, le rectum ou l’intestin, ou dans les poumons, les reins, la bouche, le vagin et/ou le cerveau.

Consultez immédiatement un médecin si vous présentez les symptômes suivants :

- présence de sang dans les selles ou des selles de couleur noirâtre

- présence de sang dans les urines

- maux d’estomac

- toux/vomissements contenant du sang ;

Ceux-ci peuvent être les signes d’une hémorragie.

Problèmes sévères d’estomac et d’intestins (perforation ou fistule gastro-intestinales)

Consultez immédiatement un médecin si vous présentez les symptômes suivants :

- douleurs intenses ou persistantes à l’estomac (abdominales)

- vomissements avec présence de sang

- coloration rouge ou noire des selles.

Ceux-ci pourraient être les signes de graves problèmes d’estomac ou d’intestins.

Infection

Le traitement par Stivarga pourrait augmenter le risque d’infections, notamment des infections des

voies urinaires, du nez, de la gorge et des poumons. Le traitement par Stivarga pourrait également

augmenter le risque d’infections fongiques des muqueuses, de la peau ou du corps. Consultez

immédiatement un médecin si vous présentez les symptômes suivants :

- forte fièvre

- toux sévère avec ou sans augmentation de la production de mucus (expectoration)

- maux de gorge sévères

- essoufflement

- brûlures/douleurs à la miction

- irritation ou pertes vaginales inhabituelles

- rougeurs, gonflement et/ou douleur dans n’importe quelle partie du corps.

Ceux-ci pourraient être les signes d’une infection.

Autres effets indésirables de Stivarga classés en fonction de leur fréquence :

Effets indésirables très fréquents (pouvant toucher plus de 1 utilisateur sur 10)

- diminution du taux de plaquettes dans le sang, caractérisée par des ecchymoses ou des

saignements apparaissant facilement (thrombopénie)

- diminution du taux de globules rouges (anémie)

- diminution de l’appétit et de l’alimentation

- pression artérielle élevée (hypertension)

- voix modifiée ou enrouée (dysphonie)

- selles fréquentes ou molles (diarrhée)

- bouche douloureuse ou sèche, langue douloureuse, aphtes (stomatite et/ou inflammation des

muqueuses)

- envie de vomir (nausées)

- vomissements

- augmentation de la bilirubine dans le sang, une substance produite par le foie

(hyperbilirubinémie)

- modifications du taux des enzymes produites par le foie, pouvant indiquer qu’il y a un problème

au niveau du foie (augmentation des transaminases)

- rougeurs, douleur, cloques et gonflement au niveau de la paume des mains ou de la plante des

pieds (syndrome main-pied)

- éruption cutanée

- faiblesse, manque de force et d’énergie, fatigue excessive et somnolences inhabituelles

(asthénie/fatigue)

- douleurs (dont douleurs abdominales et maux de dos)

- constipation

- fièvre

- perte de poids

Effets indésirables fréquents (pouvant toucher jusqu’à 1 utilisateur sur 10)

- diminution du taux de globules blancs (leucopénie)

- diminution de l’activité de la glande thyroïde (hypothyroïdie)

- diminution du taux de potassium, phosphate, calcium, sodium ou magnésium dans le sang

(hypokaliémie, hypophosphatémie, hypocalcémie, hyponatrémie et hypomagnésémie)

- taux élevé d’acide urique dans le sang (hyperuricémie)

- perte de fluides corporels (déshydratation)

- maux de tête

- tremblements

- troubles du système nerveux qui peuvent entraîner un changement de sensation, tel qu’un

engourdissement, un picotement, une faiblesse ou une douleur (neuropathie périphérique)

- altérations du goût

- bouche sèche

- brûlures d’estomac (reflux gastro-œsophagien)

- infection ou irritation de l’estomac et des intestins (gastro-entérite)

- chute des cheveux (alopécie)

- peau sèche

- éruption avec desquamation ou desquamation de la peau (éruption cutanée exfoliative)

- contraction soudaine et involontaire d’un muscle (spasmes musculaires)

- protéines présentes dans les urines (protéinurie)

- augmentation du taux de certaines enzymes impliquées dans la digestion (augmentation de

l’amylase et de la lipase)

- anomalie de la coagulation sanguine (Rapport Normalisé International anormal).

Effets indésirables peu fréquents (pouvant toucher jusqu’à 1 utilisateur sur 100)

- signes/symptômes d’une réaction allergique pouvant inclure une éruption cutanée sévère

généralisée, un état nauséeux, de la fièvre, un essoufflement, une jaunisse, des modifications

des substances chimiques produites par le foie (réaction d’hypersensibilité)

- crise cardiaque, douleur dans la poitrine (infarctus du myocarde et ischémie myocardique)

- forte augmentation de la pression artérielle provoquant des maux de tête, une confusion, une

vision trouble, des nausées, des vomissements et des crises convulsives (crise hypertensive)

- inflammation du pancréas caractérisée par des douleurs au niveau de l’estomac, des nausées,

des vomissements et de la fièvre (pancréatite)

- anomalies des ongles (modifications des ongles, telles que stries et/ou dédoublement)

- éruptions cutanées multiples (érythème polymorphe)

Effets indésirables rares (pouvant toucher jusqu’à 1 utilisateur sur 1 000)

- caillots sanguins dans les petits vaisseaux sanguins (microangiopathie thrombotique)

- certains types de cancer de la peau (kérato-acanthome/carcinome épidermoïde de la peau)

- maux de tête, confusion, crises convulsives et perte de vision, avec ou sans hypertension

(syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible/SEPR)

- réactions graves affectant la peau et/ou les muqueuses et pouvant se manifester par des cloques

douloureuses et de la fièvre, ainsi qu’un décollement important de la peau (syndrome de

Stevens-Johnson et syndrome de Lyell).

Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

- élargissement et affaiblissement de la paroi d’un vaisseau sanguin ou déchirure dans la paroi

d’un vaisseau sanguin (anévrismes et dissections artérielles)

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.

Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous

pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration

décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage

d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Stivarga

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur l’étiquette du

flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Conservez dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.

Conservez le flacon soigneusement fermé.

Après ouverture du flacon, le médicament doit être éliminé au bout de 7 semaines.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre

pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger

l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Stivarga

- La substance active est le régorafénib. Chaque comprimé pelliculé contient 40 mg de

régorafénib.

- Les autres composants sont : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de

magnésium, povidone (K25) et silice colloïdale anhydre, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de

fer jaune (E172), lécithine (dérivée du soja), macrogol 3350, alcool polyvinylique

(partiellement hydrolysé), talc et dioxyde de titane (E171) (voir aussi la rubrique « Informations

importantes concernant certains composants de Stivarga »).

Qu’est-ce que Stivarga et contenu de l’emballage extérieur

Les comprimés de 40 mg de Stivarga sont de couleur rose clair et de forme ovale, et portent

l’inscription « BAYER » sur une face et « 40 » sur l’autre face.

Chaque flacon contient 28 comprimés pelliculés.

Les comprimés de 40 mg de Stivarga sont disponibles par boîtes de 1 flacon ou 3 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Laissez le dessicant à l’intérieur du flacon. Le dessicant est une substance contenue dans une petite

capsule qui absorbe l’humidité afin de maintenir les comprimés à l’abri de cette humidité.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché

Bayer AG

51368 Leverkusen

Allemagne

Fabricant

Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee

51368 Leverkusen

Allemagne

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le

représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België / Belgique / Belgien

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Lietuva

UAB Bayer

Tel. +370 5 23 36 868

България

Байер България ЕООД

Тел. +359-(0)2-424 72 80

Luxembourg / Luxemburg

Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Česká republika

Bayer s.r.o.

Tel: +420 266 101 111

Magyarország

Bayer Hungária Kft.

Tel.: +36-14 87-41 00

Danmark

Bayer A/S

Tlf: +45-45 23 50 00

Malta

Alfred Gera and Sons Ltd.

Tel: +356-21 44 62 05

Deutschland

Bayer Vital GmbH

Tel: +49-(0)214-30 513 48

Nederland

Bayer B.V.

Tel: +31-(0)23 799 1000

Eesti

Bayer OÜ

Tel: +372 655 85 65

Norge

Bayer AS

Tlf. +47 23 13 05 00

Ελλάδα

Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ

Τηλ:+30 210 618 75 00

Österreich

Bayer Austria Ges. m. b. H.

Tel: +43-(0)1-711 46-0

España

Bayer Hispania S.L.

Tel: +34-93-495 65 00

Polska

Bayer Sp. z o.o.

Tel.: +48-22-572 35 00

France

Bayer HealthCare

Tél: +33-(0)800 87 54 54

Portugal

Bayer Portugal, Lda.

Tel: +351-21-416 42 00

Hrvatska

Bayer d.o.o.

Tel: + 385-(0)1-6599 900

România

SC Bayer SRL

Tel: +40 21 529 59 00

Ireland

Bayer Limited

Tel: +353 1 216 3300

Slovenija

Bayer d. o. o.

Tel.: +386-(0)1-58 14 400

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354 540 80 00

Slovenská republika

Bayer, spol. s r.o.

Tel: +421 2 59 21 31 11

Italia

Bayer S.p.A.

Tel: +39-02-397 81

Suomi/Finland

Bayer Oy

Puh/Tel: +358-20 785 21

Κύπρος

NOVAGEM Limited

Τηλ: +357 22 48 38 58

Sverige

Bayer AB

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