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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Evista 60 mg comprimés pelliculés.
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 60 mg de chlorhydrate de raloxifène, équivalent à 56 mg de
raloxifène base libre.
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé contient du lactose (149,40 mg)
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimés blancs, de forme ovale.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Evista est indiqué dans le traitement et la prévention de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées.
Une réduction significative de l’incidence des fractures vertébrales, mais non de la hanche, a été
démontrée.
Lors de la décision du choix d’Evista ou d’autres thérapeutiques, incluant les estrogènes, pour une
femme ménopausée, il conviendra de prendre en compte les symptômes de la ménopause, les effets sur
l’utérus et le sein, et les risques et bénéfices cardio-vasculaires (voir rubrique 5.1).
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
La posologie recommandée est de un comprimé par jour, par voie orale, qui peut être pris à n'importe
quelle heure de la journée, avant, pendant ou après les repas. En raison de la nature de la pathologie,
Evista est destiné à une utilisation de longue durée.
Une supplémentation en calcium et en vitamine D est généralement recommandée chez les femmes
ayant un apport alimentaire faible.
Femmes âgées
Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les femmes âgées.
Insuffisance rénale
Evista ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3).
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et légère, Evista doit être utilisé avec
prudence.
Insuffisance hépatique
Evista ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.3 et
4.4).
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Population pédiatrique
Evista ne doit pas être utilisé chez les enfants, quel que soit leur âge. Il n’existe pas d’utilisation
justifiée d’Evista dans la population pédiatrique.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer (voir rubrique 4.6).
Antécédents d’accidents thrombo-emboliques veineux ou accident thromboembolique veineux en
évolution, incluant la thrombose veineuse profonde, l’embolie pulmonaire et la thrombose veineuse
rétinienne.
Insuffisance hépatique y compris cholestase.
Insuffisance rénale sévère.
Saignement génital inexpliqué.
Evista ne doit pas être utilisé chez les patientes ayant des signes ou des symptômes de cancer de
l’endomètre, la sécurité d’emploi dans ce groupe de patientes n’ayant pas été suffisamment étudiée.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Le raloxifène est associé à un risque accru d’accident thrombo-embolique veineux qui est identique à
celui rapporté avec le traitement hormonal substitutif (THS). Le rapport bénéfice-risque doit être pris
en compte chez les patientes présentant un risque d’accident thrombo-embolique veineux quelle qu’en
soit l’étiologie. Le traitement par Evista doit être interrompu en cas de maladie ou de situation
entraînant une immobilisation prolongée. Ceci le plus tôt possible ou dans les 3 jours précédant une
immobilisation programmée. La reprise du traitement ne pourra avoir lieu qu’après résolution des
causes initiales de son arrêt et la reprise d’une mobilité complète.
Dans une étude conduite chez des femmes ménopausées ayant une maladie coronarienne connue ou un
risque accru d’accidents coronariens, comparé au placebo, le raloxifène n’a pas modifié l’incidence
des infarctus du myocarde, des hospitalisations pour syndrome coronarien aigu, de la mortalité
globale, y compris de la mortalité globale d’origine cardiovasculaire, ou des accidents vasculaires
cérébraux. Néanmoins, il y a eu une augmentation de la mortalité par accident vasculaire cérébral chez
les femmes sous raloxifène. L’incidence de la mortalité par accident vasculaire cérébral a été de 2,2
pour 1000 femmes-année pour le raloxifène versus 1,5 pour 1000 femmes-année pour le placebo (vois
rubrique 4.8). Ce résultat doit être pris en compte lors de la prescription du raloxifène chez les femmes
ménopausées ayant un antécédent d’accident vasculaire cérébral ou d’autres facteurs de risque
importants d’accident vasculaire cérébral, tels qu’un accident ischémique cérébral transitoire ou une
fibrillation auriculaire.
Il n’est pas mis en évidence de prolifération endométriale. Tout saignement d’origine génitale
survenant en cours de traitement par Evista constitue un événement inattendu et devra faire l’objet
d’explorations approfondies par un spécialiste. Les deux étiologies les plus fréquemment associées à
des saignements d’origine génitale sous raloxifène ont été une atrophie endométriale et des polypes de
l’endomètre de nature bénigne. Des polypes bénins de l’endomètre ont été rapportés chez 0,9 % des
femmes ménopausées qui ont reçu du raloxifène pendant 4 ans, comparativement à 0,3 % chez les
femmes qui ont reçu le placebo.
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Le raloxifène est principalement métabolisé par le foie. L’administration de doses uniques de
raloxifène à des patientes ayant une cirrhose et une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh,
classe A) entraîne des concentrations plasmatiques de raloxifène environ 2,5 fois supérieures à celles
des témoins. L’augmentation est corrélée aux concentrations de la bilirubine totale. Par conséquent,
l’utilisation d’Evista n’est pas recommandée chez les patientes ayant une insuffisance hépatique. La
bilirubine sérique totale, les gamma-glutamyl transférases, les phosphatases alcalines, les ALAT et
ASAT devront être étroitement surveillées au cours du traitement si des valeurs élevées sont
observées.
Des données cliniques en nombre limité suggèrent que chez les patientes ayant un antécédent
d’hypertriglycéridémie (> 5,6 mmol/l) induite par des œstrogènes administrés par voie orale, le
raloxifène pourrait être associé à une augmentation marquée des triglycérides sériques. Le taux de
triglycérides sériques des patientes ayant un tel antécédent doit être surveillé lors de la prise de
raloxifène.
La sécurité d’emploi d’Evista chez les patientes ayant un cancer du sein n’a pas été suffisamment
étudiée. Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation concomitante d’Evista et de produits
destinés au traitement du cancer du sein à un stade précoce ou avancé. En conséquence Evista peut
être utilisé, en traitement ou prévention de l'ostéoporose, seulement si le traitement pour le cancer du
sein, incluant les thérapies adjuvantes, est terminé.
Les données de sécurité concernant l’association du raloxifène et des estrogènes par voie systémique
étant limitées, cette association n’est pas recommandée.
Evista n’est pas efficace pour diminuer les symptômes vasomoteurs (bouffées de chaleur) ou les autres
symptômes de la ménopause liés à la carence en œstrogènes.
Evista contient du lactose. Les patients présentant des anomalies héréditaires rares d’intolérance au
galactose, de déficit en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre
ce médicament.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
L'administration simultanée d'antiacides contenant du carbonate de calcium ou de l'hydroxyde de
magnésium et d'aluminium n'a pas d’incidence sur la biodisponibilité du raloxifène.
La co-administration de raloxifène et de warfarine ne modifie pas les propriétés pharmacocinétiques
de ces deux produits. Cependant, des diminutions modérées du temps de prothrombine ont été
observées et, dans l’éventualité d’une administration simultanée du raloxifène avec la warfarine ou
d'autres dérivés de la coumarine, le temps de prothrombine devra être surveillé.
Les effets sur le temps de prothrombine peuvent évoluer sur plusieurs semaines si un traitement par
Evista est débuté chez les patientes qui sont déjà sous traitement anticoagulant coumarinique.
Le raloxifène n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de la méthylprednisolone administrée en dose
unique.
Le raloxifène ne modifie pas l'aire sous la courbe (AUC) à l'équilibre de la digoxine. La C
max
de la
digoxine augmente de moins de 5 %.
L'influence de traitements concomitants sur les concentrations plasmatiques du raloxifène a été
évaluée au cours des essais cliniques de prévention et de traitement de l’ostéoporose. Les médicaments
fréquemment co-administrés étaient : paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens (comme
l’acide acétylsalicylique, l’ibuprofène, et le naproxène), antibiotiques oraux, antagonistes H1,
antagonistes H2 et benzodiazépines. Aucun effet clinique pertinent de la co-administration de ces
substances sur les concentrations plasmatiques de raloxifène n’a été identifié.
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L’utilisation concomitante d’œstrogènes par voie vaginale a été autorisée au cours des essais cliniques
lorsqu’il était nécessaire de traiter des symptômes en rapport avec une atrophie vaginale. Leur
utilisation n’a pas été plus importante chez les patientes traitées par Evista que chez celles sous
placebo.
In vitro, le raloxifène n’interagit pas avec la liaison protéique de la warfarine, de la phénytoïne, ou du
tamoxifène.
Le raloxifène ne doit pas être administré en association avec la cholestyramine (ou autres résines
échangeuses d’anions) qui réduit significativement l'absorption et le cycle entérohépatique du
raloxifène.
Les pics de concentration du raloxifène sont diminués en cas d'administration concomitante
d'ampicilline. Cependant, étant donné que l'absorption et le taux d'élimination du raloxifène ne sont
pas affectés, le raloxifène peut être administré en association avec l'ampicilline.
Le raloxifène augmente modérément les concentrations des globulines fixant les hormones (“hormone-
binding globulins”) y compris les globulines fixant les hormones sexuelles “ sex hormone binding
globulins ” (SHBG), la globuline fixant la thyroxine “ thyroxine binding globulin ” (TBG) et la
globuline fixant les corticostéroïdes “ corticosteroïd binding globulin ” (CBG), avec une augmentation
correspondante des concentrations hormonales totales. Ces modifications n’affectent pas les
concentrations en hormones libres.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Evista ne doit être utilisé que chez les femmes ménopausées.
Evista ne doit pas être pris par les femmes en âge de procréer. Le raloxifène peut provoquer des
anomalies fœtales s'il est administré chez la femme enceinte. Si ce médicament est utilisé par erreur
pendant la grossesse, ou si la patiente débute une grossesse alors qu'elle est sous traitement, elle doit
être informée des risques potentiels pour le fœtus (voir rubrique 5.3.).
Allaitement
L’excrétion du raloxifène/des métabolites du raloxifène dans le lait maternel n’est pas connue. Un
risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. Son utilisation n’est donc pas
recommandée chez les femmes allaitantes. Evista pourrait perturber le développement du nouveau-né.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le raloxifène n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
a. Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus importants du point de vue clinique, rapportés chez les femmes
ménopausées traitées par Evista, ont été les accidents thrombo-emboliques veineux (voir rubrique 4.4),
qui sont survenus chez moins de 1% des patients traités.
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b. Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables et les fréquences observées dans les essais de
traitement et de prévention, impliquant plus de 13000 femmes ménopausées, et les effets indésirables
rapportés depuis la commercialisation. La durée du traitement dans ces essais se situait entre 6 et
60 mois. La majorité des évènements indésirables n’a habituellement pas nécessité d’arrêt de
traitement.
Les fréquences des effets indésirables rapportés depuis la commercialisation ont été calculées à partir
d’essais cliniques versus placebo (comprenant un total de 15 234 patientes, 7601 dans le groupe
raloxifène 60 mg et 7633 dans le groupe placebo) chez des femmes ménopausées ostéoporotiques, ou
ayant une maladie coronarienne ou un risque accru de maladie coronarienne. Il n’y a pas eu de
comparaison avec les fréquences des événements indésirables dans les groupes placebo.
Dans les essais de prévention, les arrêts de traitement dus à un évènement indésirable ont concerné
10,7 % des 581 patientes traitées par Evista et 11,1 % des 584 patientes sous placebo. Dans les essais
de traitement, les arrêts thérapeutiques dus à un évènement indésirable ont concerné 12,8 % des 2557
patientes traitées par Evista et 11,1 % des 2576 patientes sous placebo.
Les effets indésirables ont été classés selon la convention suivante : très fréquents (≥1/10), fréquents
(≥1 /100, <1/10), peu fréquents (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, < 1/1000), très rares
(<1/ 10 000).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquents : Thrombocytopénie
a
Affections du système nerveux
Fréquents : Céphalées incluant la migraine.
a
Peu fréquents : Accidents vasculaires cérébraux fatals
Affections vasculaires
Très fréquents : Vasodilatation (bouffées de chaleur)
Peu fréquents : Accidents thrombo-emboliques veineux, comprenant des thromboses veineuses
profondes, embolies pulmonaires, thromboses veineuses rétiniennes,
thrombophlébites veineuses superficielles.
Accidents thromboemboliques artériels
a
Affections gastro-intestinales
Très fréquents : Symptômes gastro-intestinaux
a
tels que nausées, vomissements, douleurs
abdominales et dyspepsie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents : Rash cutané.
a
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquents : Crampes dans les jambes
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents : Symptômes mammaires légers
a
tels que douleur, gonflement et tension mammaire.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquents : Syndrome grippal
Fréquents : Œdème périphérique
Investigations
Très fréquents : Augmentation de la pression artérielle.
a
a
Terme(s) inclus sur la base de l'expérience après commercialisation
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c. Description de certains effets secondaires
Comparé au groupe placebo, la survenue de vasodilatations (bouffées de chaleur) était modérément
augmentée chez les patientes sous Evista (dans les essais cliniques de prévention de l’ostéoporose,
avec une ancienneté de ménopause située entre 2 et 8 ans, 24,3 % pour Evista et 18,2 % pour le
placebo; dans les essais cliniques de traitement de l’ostéoporose, avec une moyenne d’âge de 66 ans,
10,6 % pour Evista et 7,1 % pour le placebo). Cet évènement indésirable était plus fréquent au cours
des six premiers mois de traitement et survenait rarement de novo après cette période.
Dans une étude conduite chez 10 101 femmes ménopausées ayant une maladie coronarienne connue
ou un risque accru d’accidents coronariens (étude RUTH), des symptômes vasomoteurs (bouffées de
chaleur) sont survenues chez 7,8% des patientes traitées par le raloxifène et chez 4,7 % des patientes
traitées par le placebo.
Dans tous les essais cliniques contrôlés versus placebo de traitement de l’ostéoporose par le
raloxifène, des accidents thrombo-emboliques veineux, comprenant des thromboses veineuses
profondes, des embolies pulmonaires et des thromboses veineuses rétiniennes, sont survenus avec une
fréquence d’environ 0,8 % soit 3,22 cas pour 1000 patientes-année. Un risque relatif de 1,60 (IC :
0,95-2,71) a été observé pour les patientes traitées par Evista par rapport au placebo. Le risque
d’accidents thrombo-emboliques était plus important au cours des quatre premiers mois de traitement.
Des thrombophlébites veineuses superficielles sont survenues avec une fréquence inférieure à 1 %.
Dans l’étude RUTH, les accidents thrombo-emboliques veineux sont survenus avec une fréquence
approximative de 2,0% soit 3,88 cas pour 1000 patientes-année dans le groupe raloxifène et une
fréquence de 1,4% soit 2,70 cas pour 1000 patientes-année dans le groupe placebo. Dans l’étude
RUTH, le risque relatif de survenue de l’ensemble des accidents thrombo-emboliques veineux était
RR = 1,44, [1,06 – 1,95]. Les thrombophlébites veineuses superficielles sont survenues à une
fréquence de 1% dans le groupe raloxifène et de 0,6% dans le groupe placebo.
Dans l’étude RUTH, le raloxifène n'a pas modifié l'incidence des AVC, comparé au placebo.
Néanmoins, il y a eu une augmentation de la mortalité par AVC chez les femmes sous raloxifène.
L’incidence de la mortalité par AVC a été de 2,2 pour 1000 femmes-année pour le raloxifène versus
1,5 pour 1000 femmes-année pour le placebo (voir rubrique 4.4). Au cours d'une période de suivi
moyenne de 5,6 ans, 59 (1,2%) femmes traitées par le raloxifène sont décédées en raison d´un AVC,
comparativement à 39 (0,8%) femmes ayant pris le placebo.
Un autre évènement indésirable a été observé : il s’agit de crampes dans les jambes (5,5 % pour
Evista, 1,9 % pour le placebo dans la population incluse dans les essais de prévention et 9,2 % pour
Evista, 6,0 % pour le placebo dans la population incluse dans les essais de traitement).
Dans l’étude RUTH, des crampes dans les jambes ont été observées chez 12,1% des patientes traitées
par le raloxifène et 8,3% des patientes traitées par le placebo.
Un syndrome grippal a été rapporté par 16,2 % des patientes traitées par Evista et 14,0 % des patientes
sous placebo.
Un effet a également été observé et considéré comme non statistiquement significatif (p > 0,05), mais
nettement dose-dépendant. Il s’agit d’un œdème périphérique, qui apparaissait dans la population
incluse dans les essais de prévention avec une incidence de 3,1 % sous Evista et 1,9 % sous placebo et
dans la population incluse dans les essais de traitement avec une incidence de 7,1 % sous Evista et de
6,1 % sous placebo.
Dans l’étude RUTH, un œdème périphérique est survenu chez 14,1% des patientes traitées par le
raloxifène et chez 11,7% des patientes traitées par le placebo, avec une différence statistiquement
significative.
Une faible diminution du nombre de plaquettes (6-10 %) a été rapportée sous raloxifène dans les essais
cliniques contrôlés versus placebo, conduits avec le raloxifène dans l’ostéoporose.
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De rares cas d’augmentation modérée des ASAT et/ou des ALAT ont été rapportés sans que puisse
être exclue une relation de causalité avec le raloxifène. Ces augmentations ont été observées avec une
fréquence identique chez les patientes sous placebo.
Dans une étude (RUTH) conduite chez des femmes ménopausées ayant une maladie coronarienne
connue ou un risque accru d’accidents coronariens, un autre effet indésirable, la lithiase biliaire, est
survenu chez 3,3% des patientes traitées par le raloxifène et chez 2,6% des patientes traitées par le
placebo. Les taux de cholécystectomie n’étaient pas statistiquement significativement différents entre
le groupe raloxifène (2,3%) et le groupe placebo (2,0%).
Des essais cliniques ont comparé Evista (n=317) à un traitement hormonal substitutif (THS) combiné
continu (n=110) ou cyclique (n=205). L’incidence des symptômes mammaires et des saignements
d’origine utérine était significativement inférieure chez les patientes sous raloxifène par rapport aux
patientes sous traitement hormonal substitutif, quel qu’il soit.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V
4.9 Surdosage
Dans certains essais cliniques, des doses quotidiennes allant jusqu’à 600 mg pendant 8 semaines et
120 mg pendant 3 ans ont été administrées. Aucun cas de surdosage avec le raloxifène n’a été reporté
durant les essais cliniques.
Chez l’adulte, des crampes dans les jambes et des sensations vertigineuses ont été rapportées chez les
patientes qui avaient pris plus de 120 mg en une seule prise.
Lors de prises accidentelles chez des enfants âgés de moins de deux ans, la dose maximale rapportée a
été de 180 mg. Chez les enfants, les symptômes incluaient : ataxie, sensations vertigineuses,
vomissements, rashs cutanés, diarrhées, tremblements, bouffées de chaleur et élévation des
phosphatases alcalines.
Le surdosage le plus élevé a été approximativement de 1,5 gramme. Aucun décès associé à un
surdosage n’a été rapporté.
Il n’existe pas d’antidote spécifique au chlorhydrate de raloxifène.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Modulateur Sélectif de l’Activation des Récepteurs aux Oestrogènes,
Code ATC : G03XC01.
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
En tant que modulateur sélectif de l’activation des récepteurs aux œstrogènes (MoSARE/SERM), le
raloxifène possède des activités agonistes ou antagonistes sélectives sur les tissus sensibles aux
œstrogènes. Il agit comme un agoniste sur l'os, partiellement sur le métabolisme du cholestérol
(réduction du cholestérol total et du LDL-cholestérol), mais pas sur l’hypothalamus ou l'utérus ou le
sein.
Les effets biologiques du raloxifène, comme ceux des œstrogènes, résultent d’une liaison de haute
affinité aux récepteurs aux œstrogènes et d’une régulation de l’expression génique. Cette liaison
9
entraîne des expressions différentes des nombreux gènes régulés par les œstrogènes dans différents
tissus. Des données suggèrent que le récepteur aux œstrogènes peut réguler l'expression génique par au
moins deux voies distinctes qui sont spécifiques au ligand, au tissu et/ou au gène.
a) Effets sur le squelette
La diminution des taux d’œstrogènes qui se produit au moment de la ménopause, entraîne une nette
augmentation de la résorption osseuse, de la perte osseuse et du risque de fracture. La perte osseuse est
particulièrement rapide pendant les dix premières années suivant la ménopause, lorsque l'augmentation
compensatoire de la formation osseuse est inadaptée pour contrebalancer les pertes dues à la
résorption. Les autres facteurs de risque pouvant entraîner le développement de l’ostéoporose incluent
: une ménopause précoce; une ostéopénie (au moins 1 DS sous le pic de masse osseuse); un squelette
de fine constitution; une origine ethnique caucasienne ou asiatique; des antécédents familiaux
d’ostéoporose. Les traitements hormonaux substitutifs inhibent, de manière générale, la résorption
osseuse excessive. Chez les femmes ménopausées ostéoporotiques, Evista réduit l’incidence des
fractures vertébrales, préserve la masse osseuse et augmente la Densité Minérale Osseuse (DMO).
Sur la base de ces facteurs de risque, la prévention de l’ostéoporose par Evista est indiquée pour les
femmes menopausées depuis moins de 10 ans avec une DMO au rachis comprise entre 1,0 et 2,5 DS
en dessous de la valeur moyenne de la population normale jeune, en prenant en compte le risque élevé
de fractures ostéoporotiques chez ces femmes à ce stade de leur vie. De la même façon, Evista est
indiqué pour le traitement de l’ostéoporose ou de l’ostéoporose avérée chez les femmes avec une
DMO au rachis de 2,5 DS en dessous de la valeur moyenne de la population normale jeune et/ou avec
des fractures vertébrales, quelle que soit la DMO.
i) Incidence des fractures. Dans une étude conduite chez 7705 femmes ménopausées âgées en
moyenne de 66 ans et ayant une ostéoporose ou une ostéoporose avec un antécédent de fracture,
l’administration d’Evista pendant 3 ans a réduit respectivement l’incidence des fractures vertébrales de
47 % (Risque Relatif (RR) = 0,53, Intervalle de Confiance (IC) : 0,35-0,79 ; p < 0,001) et de 31 %
(RR=0,69, IC : 0,56–0,86; p < 0,001). Quarante-cinq femmes ostéoporotiques ou 15 femmes
ostéoporotiques avec un antécédent fracturaire devront être traitées par Evista pendant 3 ans pour
prévenir une ou plusieurs fractures vertébrales. Le traitement par Evista pendant 4 ans a réduit
l’incidence des fractures vertébrales respectivement de 46 % (RR = 0,54 ; IC : 0,38-0,75) et de 32 %
(RR = 0,68 ; IC : 0,56-0,83) chez les patientes ostéoporotiques ou ostéoporotiques avec un antécédent
de fracture. Au cours de la quatrième année, Evista a réduit le risque de nouvelle fracture vertébrale de
39 % (RR = 0,61 ; IC : 0,43-0,88). Un effet sur les fractures non vertébrales n’a pas été démontré. De
la 4
ème
à la 8
ème
année, les patientes ont été autorisées à recevoir un traitement concomitant de type
bisphosphonate ou calcitonine ou fluor et toutes les patientes incluses dans cette étude ont reçu une
supplémentation en calcium et vitamine D.
Dans l’étude RUTH, l’ensemble des fractures cliniques ont été recueillies en tant que critère
secondaire. Evista a réduit l’incidence des fractures vertébrales cliniques de 35 % comparé au placebo
(Hazard Ratio 0,65, IC : 0,47-0,89). Ces résultats peuvent avoir été influencés, à l’inclusion, par des
différences de Densité Minérale Osseuse et de fractures vertébrales. L’incidence des nouvelles
fractures non vertébrales n’était pas différente entre les groupes de traitement. Durant toute la durée de
l’étude, l’utilisation d’un autre traitement anti-ostéoporotique était autorisée.
ii) Densité Minérale Osseuse (DMO). L'efficacité d’Evista en prise quotidienne a été établie sur une
période de traitement de deux ans chez des femmes ménopausées d’âge inférieur ou égal à 60 ans
hystérectomisées ou non. Les femmes avaient une ancienneté de ménopause située entre 2 et 8 ans.
Trois essais cliniques ont inclus 1 764 femmes ménopausées traitées soit par Evista en association
avec du calcium soit par placebo et calcium. Dans l’un de ces essais, les femmes avaient subi une
hystérectomie. Evista a entraîné des augmentations significatives de la densité minérale osseuse de la
hanche et du rachis ainsi que de la masse osseuse du corps entier comparé au placebo. En général,
cette augmentation de la DMO était de 2 % par rapport au placebo. Une augmentation similaire de la
DMO a été observée dans la population incluse dans les essais de traitement ayant reçu jusqu’à 7 ans
de traitement par Evista. Dans les essais de prévention, le pourcentage de patientes ayant présenté une
augmentation ou une baisse de DMO sous raloxifène était: au niveau du rachis, baisse pour 37 % des
10
patientes et augmentation pour 63 %; et au niveau de la hanche totale, baisse pour 29 % des patientes
et augmentation pour 71 %.
iii) Cinétique du calcium. Evista et les œstrogènes ont un effet similaire sur le remodelage osseux et
sur le métabolisme calcique. Evista est associé à une réduction de la résorption osseuse et à un
déplacement positif de la valeur moyenne de la balance calcique de 60 mg par jour, dû principalement
à une diminution des pertes calciques urinaires.
iv) Histomorphométrie (qualité de l'os). Dans une étude comparant Evista aux œstrogènes, l'os de
patientes traitées par l'un ou l'autre produit était normal du point de vue histologique, sans mise en
évidence de défaut de minéralisation, d'os d'aspect tissé ni de fibrose médullaire.
Le raloxifène diminue la résorption osseuse ; cet effet osseux se traduit par une réduction du niveau
des marqueurs de remodelage osseux sériques et urinaires, par une réduction de la résorption osseuse
observée dans des études de cinétiques de calcium radiomarqué, et par une augmentation de la DMO
et une réduction de l’incidence des fractures.
b) Effets sur le métabolisme lipidique et sur le risque cardio-vasculaire
Les essais cliniques ont montré que Evista à 60 mg par jour réduit significativement le cholestérol total
(3 à 6 %), le LDL-cholestérol (4 à 10 %). Les femmes avec les taux initiaux de cholestérol les plus
élevés ont montré les plus fortes réductions. Les concentrations de HDL-cholestérol et de triglycérides
n'ont pas changé de manière significative. Après 3 ans de traitement Evista a réduit le fibrinogène
(6,71 %). Dans l’étude de traitement de l’ostéoporose (n=7705 patientes), un nombre significativement
plus faible de patientes traitées par Evista a eu besoin de débuter une thérapie hypolipémiante par
comparaison au placebo.
Le traitement par Evista pendant 8 ans n’a pas influencé significativement le risque d’accidents
cardiovasculaires chez les patientes incluses dans l’essai de traitement de l’ostéoporose. De même,
dans l’étude RUTH, comparé au placebo, le raloxifène n’a pas influencé l’incidence des infarctus du
myocarde, des hospitalisations pour syndrome coronarien aigu, des accidents vasculaires cérébraux ou
de la mortalité globale, y compris de la mortalité globale d’origine cardiovasculaire (pour
l’augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral fatal voir rubrique 4.4).
Le risque relatif d’accident veineux thrombo-embolique observé sous raloxifène était de 1,60 (IC :
0,95-2,71) par comparaison au placebo, et le risque relatif était de 1,0 (IC : 0,3-6,2) par comparaison
aux œstrogènes ou au traitement hormonal substitutif (THS). Le risque d’accident thromboembolique
était plus important au cours des quatre premiers mois de traitement.
c) Effets sur l'endomètre et le plancher pelvien
Dans les essais cliniques, Evista n'a pas stimulé l'endomètre post-ménopausique. Par comparaison au
placebo, le raloxifène n'a pas été associé à des spottings, des saignements ou des hyperplasies
endométriales. Environ 3 000 échographies transvaginales (ETV) ont été évaluées chez 831 patientes,
tous groupes confondus. L’épaisseur endométriale des patientes sous raloxifène n’était pas différente
de celle des patientes sous placebo. Après 3 ans de traitement, une augmentation de l’épaisseur
endométriale d’au moins 5 mm évaluée par échographie transvaginale, a été observée chez 1,9 % des
211 femmes traitées par raloxifène 60 mg/jour en comparaison aux 1,8 % des 219 femmes sous
placebo. Il n’y a eu aucune différence entre le groupe raloxifène et le groupe placebo en ce qui
concerne l’incidence des saignements d’origine utérine rapportés.
Les biopsies endométriales réalisées après 6 mois de traitement par Evista 60 mg/jour ont montré un
endomètre de type non prolifératif chez toutes les patientes. De plus, dans un essai utilisant une
posologie 2,5 fois supérieure à la posologie recommandée, il n’a pas été mis en évidence de
prolifération endométriale ou d’augmentation du volume utérin.
11
Dans l’essai de traitement de l’ostéoporose, l’épaisseur endométriale a été évaluée tous les ans dans un
sous-groupe de patientes (1644 patientes) pendant 4 ans. L’épaisseur endométriale chez les femmes
traitées pendant 4 ans par Evista n’étaient pas différentes des valeurs initiales. Il n’y a pas eu de
différence entre Evista et le placebo en ce qui concerne l’incidence des saignements vaginaux
(“ spottings ”) ou des pertes vaginales. Un nombre plus faible de patientes traitées par Evista par
comparaison au placebo a eu recours à une intervention chirurgicale pour prolapsus utérin. Les
données de tolérance après trois ans de traitement par le raloxifène suggèrent que le traitement par le
raloxifène n’augmente pas le relâchement du plancher pelvien et les interventions chirurgicales sur le
plancher pelvien.
Après 4 ans, le raloxifène n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre ou des ovaires. Des
polypes bénins de l’endomètre ont été rapportés chez 0,9 % des femmes ménopausées qui ont reçu du
raloxifène pendant 4 ans, par comparaison à 0,3 % chez les femmes qui ont reçu le placebo.
d) Effets sur le tissu mammaire
Evista ne stimule pas le tissu mammaire. Dans tous les essais cliniques contrôlés versus placebo, la
fréquence et la sévérité des symptômes mammaires étaient identiques dans les groupes Evista et
placebo (pas de gonflement, de tension ou de douleur mammaire).
Au cours des 4 années de l’essai de traitement de l’ostéoporose (n=7705 patientes), le traitement par
Evista comparé au placebo a réduit le risque de cancer du sein, tous types confondus, de 62 % (RR =
0,38 ; IC : 0,21-0,69), le risque de cancer du sein invasif de 71 % (RR = 0,29 ; IC : 0,13-0,58) et le
risque de cancer du sein invasif à récepteurs œstrogéniques positifs (RE+) de 79% (RR = 0,21 ; IC :
0,07-0,50). Evista n’a pas d’effet sur le risque de cancer du sein à récepteurs œstrogéniques négatifs
(RE-). Ces observations corroborent la conclusion selon laquelle le raloxifène n’a pas d’activité
agoniste œstrogénique intrinsèque sur le tissu mammaire.
e) Effet sur les fonctions cognitives
Aucun effet indésirable sur les fonctions cognitives n’a été observé.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le raloxifène est rapidement absorbé après administration orale. Environ 60 % de la dose orale est
absorbée. La glucuronisation présystémique est importante. La biodisponibilité absolue du raloxifène
est de 2 %. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique moyenne maximale et la
biodisponibilité sont fonction de l’interconversion systémique et du cycle entéro-hépatique du
raloxifène et de ses métabolites glucuroconjugués.
Distribution
Le raloxifène est largement distribué dans l’organisme. Le volume de distribution n'est pas
proportionnel à la dose. Le raloxifène est fortement lié aux protéines plasmatiques (98-99 %).
Biotransformation
Le raloxifène subit un important métabolisme en métabolites glucuroconjugués lors du premier
passage: raloxifène-4'-glucuronide, raloxifène-6-glucuronide et raloxifène-6,4’-diglucuronide. Aucun
autre métabolite n'a été mis en évidence. Le raloxifène comprend moins de 1 % des concentrations
combinées de raloxifène et des métabolites glucuroconjugués. Les concentrations de raloxifène sont
maintenues par le cycle entérohépatique, donnant une demi-vie plasmatique de 27,7 heures.
12
Les résultats issus des études de dose orale unique de raloxifène prédisent le profil pharmacocinétique
des doses multiples. L’augmentation des doses de raloxifène entraîne une augmentation pratiquement
proportionnelle de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC).
Élimination
La majorité d'une dose de raloxifène et des métabolites glucuroconjugués est excrétée dans les 5 jours
et se retrouve essentiellement dans les fèces, moins de 6 % étant excrétés dans l’urine.
Populations particulières
Insuffisance rénale - Moins de 6 % de la dose totale est éliminée dans l’urine. Dans une étude
pharmacocinétique de population, une réduction de 47 % de la clairance de la créatinine ajustée pour
la masse maigre a entraîné une diminution de 17 % de la clairance du raloxifène et une diminution de
15 % de la clairance des dérivés conjugués du raloxifène.
Insuffisance hépatique - La pharmacocinétique d’une dose unique de raloxifène chez des patients
ayant une cirrhose et une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh, classe A) a été comparée à
celle de sujets sains. Les concentrations plasmatiques de raloxifène étaient approximativement
2,5 fois supérieures à celles des témoins et corrélées aux concentrations de bilirubine.
5.3 Données de sécurité préclinique
Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat, une augmentation des tumeurs ovariennes
ayant pour origine les cellules de la granulosa/thèque a été observée chez les femelles recevant des
doses élevées (279 mg/kg/jour). La biodisponibilité du raloxifène (AUC) dans ce groupe était environ
400 fois celle des femmes ménopausées recevant une dose de 60 mg. Dans une étude de
carcinogénicité de 21 mois chez la souris, on a observé une augmentation de l’incidence des tumeurs
des cellules interstitielles des testicules, des adénomes prostatiques et des adénocarcinomes chez les
mâles recevant 41 ou 210 mg/kg, et des leïomyoblastomes prostatiques chez les mâles recevant
210 mg/kg. Chez la souris femelle, il a été observé une augmentation de l’incidence des tumeurs
ovariennes chez les animaux recevant 9 à 242 mg/kg (0,3 à 32 fois l’AUC chez l’homme), incluant des
tumeurs bénignes ou malignes des cellules de la lignée granulosa/thèque et des tumeurs bénignes des
cellules de la lignée épithéliale. Dans ces études les rongeurs femelles ont été traitées durant leur
période de reproduction, au moment où leurs ovaires étaient fonctionnels et répondaient fortement aux
stimulations hormonales. Contrairement aux ovaires fortement répondeurs dans ce modèle de rongeur,
dans l’espèce humaine, l’ovaire après la ménopause est très peu répondeur à la stimulation des
hormones de la reproduction.
Les nombreux tests effectués n’ont pas montré d’effet génotoxique du raloxiféne.
Les effets sur la reproduction et le développement observés chez les animaux sont conformes au profil
pharmacologique connu du raloxifène. A des doses de 0,1 à 10 mg/kg/jour chez la rate, le raloxifène a
interrompu les cycles oestraux des rates pendant le traitement, mais n'a pas retardé les accouplements
fertiles après la fin du traitement et a réduit, mais de façon marginale seulement, la taille des portées,
augmenté la durée de gestation et altéré la durée des séquences du développement néonatal. Lorsqu’il
a été administré pendant la période de pré-implantation, le raloxifène a retardé et interrompu
l'implantation de l'embryon, entraînant une gestation prolongée et une portée de taille réduite mais le
développement de la naissance au sevrage n’a pas été affecté. Des études de tératogenèse ont été
menées chez le lapin et le rat. Chez le lapin, des avortements, des faibles taux de malformations
septales ventriculaires ( 0,1 mg/kg) et des hydrocéphalies ( 10 mg/kg) ont été observés. Chez le rat,
des retards de développement, des malformations costales et des excavations rénales ( 1 mg/kg) sont
apparus.
Le raloxifène est un anti-œstrogène puissant de l'utérus de la rate et a empêché la croissance de
tumeurs mammaires oestrogéno-dépendantes chez le rat et la souris.
13
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau du comprimé :
Povidone
Polysorbate 80
Lactose anhydre
Lactose monohydraté
Crospovidone
Stéarate de magnésium
Pelliculage :
Dioxyde de titane (E171)
Polysorbate 80
Hypromellose
Macrogol 400
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine. Ne pas congeler.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés d’Evista sont conditionnés sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC ou dans des
flacons en polyéthylène de haute densité. Les boîtes contiennent 14, 28 ou 84 comprimés. Les flacons
contiennent 100 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans tous les pays.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
SUBSTIPHARM
24 rue Erlanger
75016 Paris
France
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/073/001
EU/1/98/073/002
EU/1/98/073/003
14
EU/1/98/073/004
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 5 août 1998
Date du dernier renouvellement : 8 août 2008
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
JJ mois AAAA
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
15
ANNEXE II
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
16
A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots
INPHARMASCI
ZI N°2 de Prouvy-Rouvignies
1 rue de Nungesser
59121 Prouvy
France
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à
l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
17
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
18
A. ÉTIQUETAGE
19
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE
CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ÉTIQUETTE DU FLACON, ÉTUI DU FLACON :
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
EVISTA 60 mg comprimés pelliculés
chlorhydrate de raloxifène
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 60 mg de chlorhydrate de raloxifène, équivalent à 56 mg de
raloxifène.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du lactose.
Pour tout renseignement complémentaire, voir la notice
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
100 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/AAAA}
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine.
Ne pas congeler.
20
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
SUBSTIPHARM
24 rue Erlanger
75016 Paris
France
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/073/004
13. NUMÉRO DU LOT
Lot {Numéro}
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale.
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Evista
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
21
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
ÉTUI DE LA PLAQUETTE THERMOFORMÉE DE COMPRIMÉS PÉLLICULÉS :
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
EVISTA 60 mg comprimés pelliculés
chlorhydrate de raloxifène
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 60 mg de chlorhydrate de raloxifène, équivalent à 56 mg de
raloxifène.
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Contient également du lactose
Pour tout renseignement complémentaire, voir la notice
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
84 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Voie orale.
Lire la notice avant utilisation.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/AAAA}
22
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine.
Ne pas congeler.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
SUBSTIPHARM
24 rue Erlanger
75016 Paris
France
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/98/073/001 14 comprimés pelliculés
EU/1/98/073/002 28 comprimés pelliculés
EU/1/98/073/003 84 comprimés pelliculés
13. NUMÉRO DU LOT
Lot {numéro}
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
Médicament soumis à prescription médicale
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Evista
17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
23
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES
THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS
PLAQUETTE THERMOFORMÉE (PLAQUETTE THERMOFORMÉE POUR TOUTES LES
BOITES) :
1. DÉNOMINATION DU MEDICAMENT
EVISTA 60 mg comprimés pelliculés
Chlorhydrate de raloxifène
2. NOM DU TITULAIRE DE L‘AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SUBSTIPHARM
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP {MM/AAAA}
4. NUMÉRO DE LOT
Lot {numéro}
5. AUTRE
24
B. NOTICE
25
Notice: Information de l’utilisateur
Evista 60 mg comprimés pelliculés
chlorhydrate de raloxifène
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice ?
1. Qu’est-ce qu’Evista et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Evista
3. Comment prendre Evista
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver Evista
6. Contenu de l'emballage et autres informations
1. Qu’est-ce qu’Evista et dans quels cas est-il utilisé
La substance active contenue dans Evista est le chlorhydrate de raloxifène.
Evista est utilisé pour traiter et prévenir l’ostéoporose chez les femmes ménopausées. Evista diminue
le risque de fractures vertébrales chez les femmes ménopausées ostéoporotiques. Une diminution du
risque de fractures de hanche n’a pas été démontrée.
Comment agit Evista :
Evista appartient à une famille de médicaments non hormonaux appelés Modulateurs Sélectifs de
l’Activation des Récepteurs aux Œstrogènes (MoSARE ou SERM, abréviation anglo-saxonne).
Lorsqu’une femme est ménopausée, les taux d’estrogènes, hormones sexuelles féminines, chutent.
Evista reproduit certains des effets bénéfiques des estrogènes après la ménopause.
L'ostéoporose est une maladie qui rend les os minces et fragiles, et qui est particulièrement fréquente
chez les femmes après la ménopause. Bien qu'il puisse n’y avoir aucun symptôme au début,
l'ostéoporose augmente chez vous le risque de fracture, notamment de la colonne vertébrale, des
hanches et des poignets, et peut entraîner des douleurs du dos, une diminution de la taille, et une
voussure du dos.
26
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Evista
Ne prenez jamais Evista :
• Si vous êtes actuellement traitée ou si vous avez été traitée pour une thrombose au niveau des
jambes (thrombose veineuse profonde), des poumons (embolie pulmonaire) ou des yeux
(thrombose veineuse rétinienne).
• Si vous êtes allergique (hypersensible) au raloxifène ou à l’un des autres composants contenus
dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
• Si vous êtes encore susceptible de tomber enceinte, Evista peut nuire au fœtus.
• Si vous avez une maladie du foie (exemples de maladie du foie : cirrhose, insuffisance hépatique
modérée ou jaunisse).
• Si vous avez une maladie rénale sévère.
• Si vous avez des saignements vaginaux non expliqués. Ils devront être explorés par votre
médecin.
• Si vous avez un cancer évolutif de l’utérus, car il n’y a pas suffisamment de données chez les
femmes ayant ce type de maladie.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Evista.
• Si vous êtes immobilisée pour un certain temps, par exemple immobilisation dans un fauteuil
roulant, nécessité d’hospitalisation ou d’immobilisation au lit à la suite d’une opération ou d’une
maladie imprévue, puisque cela peut augmenter le risque d’avoir des caillots sanguins (thrombose
veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose veineuse rétinienne).
• Si vous avez eu un accident vasculaire cérébral (par exemple une attaque cérébrale) ou si votre
médecin vous a dit que vous aviez un risque élevé d’en avoir un.
• Si vous souffrez d’une maladie hépatique.
• Si vous souffrez d’un cancer du sein, l’expérience concernant l’utilisation d’Evista chez les
femmes atteintes de cette maladie étant insuffisante.
• Si vous recevez des estrogènes par voie orale.
Il est peu probable qu’Evista entraîne des saignements. En conséquence, tout saignement vaginal en
cours de traitement est considéré comme un effet inattendu. Vous devez consulter votre médecin pour
en déterminer l'origine.
Evista ne traite pas les symptômes de la ménopause, tels que les bouffées de chaleur.
Evista diminue le cholestérol total et le LDL (« mauvais ») cholestérol. En général, il ne modifie pas
les triglycérides ou le HDL (« bon ») cholestérol. Cependant, si vous avez pris des œstrogènes par le
passé et s’ils ont entraîné une augmentation importante des triglycérides, vous devez en parler à votre
médecin avant de prendre Evista.
Evista contient du lactose
Si votre médecin vous a dit que vous étiez intolérante au lactose, qui est un type de sucre, contactez-le
avant de prendre ce médicament.
Autres médicaments et Evista
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance.
Si vous prenez des digitaliques pour votre cœur ou des anticoagulants comme la warfarine pour
fluidifier le sang, votre médecin pourrait être amené à modifier les doses de ces médicaments.
27
Si vous prenez de la cholestyramine, principalement utilisée comme médicament hypolipémiant,
parlez-en à votre médecin, parce qu’Evista peut ne pas agir aussi bien.
Grossesse et allaitement
Evista doit être utilisé exclusivement par les femmes ménopausées et ne doit pas être pris par des
femmes susceptibles d’avoir des enfants. Evista peut nuire au fœtus.
Ne prenez pas Evista si vous allaitez, car il peut passer dans le lait maternel.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Evista n’a aucun ou un effet négligeable sur la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.
3. Comment prendre Evista
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La posologie est de 1 comprimé par jour. L’heure à laquelle vous prenez votre médicament n’a pas
d’importance, mais si vous le prenez à la même heure chaque jour, cela pourra vous éviter de l’oublier.
Vous pouvez le prendre avec ou sans nourriture.
Les comprimés sont destinés à une administration orale.
Avalez le comprimé entier. Si vous le souhaitez, vous pouvez le prendre avec un verre d’eau. Ne pas
couper ou écraser le comprimé avant de l’avaler. Un comprimé coupé ou écrasé peut avoir mauvais
goût et il est possible que vous receviez une dose incorrecte.
Votre médecin vous dira combien de temps vous devez continuer à prendre Evista. Le médecin peut
également vous conseiller de prendre un complément de calcium et de vitamine D.
Si vous avez pris plus d’Evista que vous n’auriez dû
Parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Si vous avez pris plus d’Evista que vous n’auriez dû,
vous pourriez avoir des crampes aux jambes et des vertiges.
Si vous avez oublié de prendre Evista
Prenez un comprimé dès que vous vous en rendez compte, puis continuez comme auparavant.
Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Evista
Parlez-en d’abord avec votre médecin.
Il est important que vous continuiez à prendre Evista aussi longtemps que votre médecin vous prescrit
le médicament. Evista peut traiter ou prévenir votre ostéoporose seulement si vous continuez à prendre
les comprimés.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
28
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les effets indésirables observés avec Evista ont
été en majorité peu sévères.
Les effets indésirables les plus fréquents (observés chez au moins 1 patient sur 10) sont :
• Bouffées de chaleur (vasodilatation)
• Syndrome grippal
• Symptômes gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, douleurs abdominales et
digestion difficile
• Augmentation de la pression artérielle
Les effets indésirables fréquents (observés chez au moins 1 patient sur 100 et moins d’1 patient sur 10)
sont :
• Maux de tête incluant la migraine
• Crampes dans les jambes
• Gonflement des mains, des pieds et des jambes (œdème périphérique)
• Calculs biliaires
• Éruptions cutanées
• Symptômes mammaires légers tels que douleur, gonflement et tension des seins
Les effets indésirables peu fréquents (observés chez au moins 1 patient sur 1000 et moins d’1 patient
sur 100) sont :
• Risque augmenté de caillots sanguins dans les jambes (thrombose veineuse profonde)
• Risque augmenté de caillots sanguins dans les poumons (embolie pulmonaire)
• Risque augmenté de caillots sanguins dans les yeux (thrombose veineuse rétinienne)
• Rougeur et douleur de la peau autour d’une veine (thrombophlébite veineuse superficielle)
• Caillot sanguin dans une artère (par exemple accident vasculaire cérébral, y compris une
augmentation du risque de décès par accident vasculaire cérébral)
• Diminution du nombre de plaquettes dans le sang
Dans de rares cas, les taux sanguins d’enzymes hépatiques peuvent augmenter sous Evista.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Evista
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après EXP. La date de
péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine. Ne pas congeler.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
29
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Evista
- La substance active est le chlorhydrate de raloxifène. Chaque comprimé contient 60 mg de
chlorhydrate de raloxifène, ce qui est équivalent à 56 mg de raloxifène.
- Les autres composants sont :
Noyau du comprimé : povidone, polysorbate 80, lactose anhydre, lactose monohydraté, crospovidone,
stéarate de magnésium.
Pelliculage : dioxyde de titane (E171), polysorbate 80, hypromellose, macrogol 400.
Comment se présente Evista et contenu de l’emballage extérieur
Ce sont des comprimés pelliculés blancs, ovales. Ils sont conditionnés sous plaquettes thermoformées
ou dans des flacons plastique. Les étuis de plaquettes thermoformées contiennent 14, 28 ou 84
comprimés. Les flacons contiennent 100 comprimés. Toutes les présentations peuvent ne pas être
commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
SUBSTIPHARM, 24 rue Erlanger, 75016 Paris, France.
Fabricant
• INPHARMASCI, ZI N°2 de Prouvy-Rouvignies, 1 rue de Nungesser, 59121 Prouvy, France.
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Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments (EMA) http://www.ema.europa.eu
