ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Armisarte 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml de solution à diluer contient 25 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed diacide).

Chaque flacon de 4 ml de solution à diluer contient 100 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed

diacide).

Chaque flacon de 20 ml de solution à diluer contient 500 mg de pémétrexed (sous forme de

pémétrexed diacide).

Chaque flacon de 34 ml de solution à diluer contient 850 mg de pémétrexed (sous forme de

pemetrexed diacide).

Chaque flacon de 40 ml de solution à diluer contient 1000 mg de pémétrexed (sous forme de

pémétrexed diacide).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile).

La solution à diluer est transparente, incolore à jaunâtre ou jaune verdâtre.

Le pH est compris entre 7,0 et 8,0.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Mésothéliome pleural malin

Le pémétrexed, en association avec le cisplatine, est indiqué dans le traitement des patients atteints de

mésothéliome pleural malin non résécable et qui n’ont pas reçu de chimiothérapie antérieure.

Cancer bronchique non à petites cellules

Le pémétrexed, en association avec le cisplatine, est indiqué dans le traitement en première ligne des

patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique, dès

lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde (voir rubrique 5.1).

Le pémétrexed est indiqué en monothérapie dans le traitement de maintenance du cancer bronchique

non à petites cellules, localement avancé ou métastatique immédiatement à la suite d’une

chimiothérapie à base de sel de platine, dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde

chez les patients dont la maladie n’a pas progressé (voir rubrique 5.1).

Le pémétrexed est indiqué en monothérapie dans le traitement en seconde ligne des patients atteints de

cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, dès lors que l’histologie

n’est pas à prédominance épidermoïde (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Le pémétrexed doit être administré uniquement sous le contrôle d'un médecin qualifié dans

l’utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Pémétrexed en association avec le cisplatine

La posologie recommandée de pémétrexed est de 500 mg/m

de surface corporelle administrée en

perfusion intraveineuse de 10 minutes le premier jour de chaque cycle de 21 jours. La posologie

recommandée de cisplatine est de 75 mg/m

de surface corporelle en perfusion de deux heures,

débutée environ 30 minutes après la fin de la perfusion de pémétrexed, le premier jour de chaque cycle

de 21 jours. Les patients doivent recevoir un traitement anti-émétique adéquat et une hydratation

appropriée, avant et/ou après la perfusion de cisplatine (se référer au Résumé des Caractéristiques du

Produit du cisplatine pour des recommandations posologiques spécifiques).

Pémétrexed en monothérapie

Chez les patients traités pour un cancer bronchique non à petites cellules et qui ont reçu une

chimiothérapie antérieure, la posologie recommandée de pémétrexed est de 500 mg/m

de surface

corporelle administrée en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de

21 jours.

Prémédication

Afin de réduire la survenue et la sévérité des réactions cutanées, une corticothérapie devra être

administrée la veille, le jour même et le lendemain de l’administration du pémétrexed. La posologie

doit être équivalente à 4 mg de dexaméthasone par voie orale, deux fois par jour (voir rubrique 4.4).

Afin de réduire la toxicité du pémétrexed, les patients traités doivent recevoir également une

supplémentation en vitamines (voir rubrique 4.4). Les patients doivent prendre par voie orale de l'acide

folique ou une association polyvitaminique contenant de l'acide folique (350 à 1 000 microgrammes)

quotidiennement. Au moins cinq doses d’acide folique doivent être prises dans les sept jours qui

précèdent la première injection de pémétrexed, et les patients doivent continuer cette supplémentation

pendant toute la durée du traitement et pendant 21 jours après la dernière injection de pémétrexed. Les

patients doivent également recevoir une injection intramusculaire de vitamine B

(1 000 microgrammes) dans la semaine précédant la première dose de pémétrexed puis une fois tous

les trois cycles. Les injections ultérieures de vitamine B

peuvent avoir lieu le même jour que

l'administration de pémétrexed.

Surveillance

Avant chaque administration de pémétrexed, une numération-formule sanguine (NFS) complète doit

être réalisée comprenant une numération différentielle leucocytaire et une mesure du taux de

plaquettes. Un bilan biochimique sera réalisé avant chaque administration de la chimiothérapie pour

évaluer les fonctions hépatique et rénale. Avant le début de chaque cycle de chimiothérapie, le nombre

absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN) doit être ≥ 1 500 cellules/mm

et le nombre de plaquettes

≥ 100 000 cellules/mm

La clairance de la créatinine doit être ≥ 45 ml/min.

Le taux de bilirubine totale doit être ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale. Les taux de

phosphatases alcalines (PA), d’aspartate aminotransférase (ASAT ou SGOT) et d’alanine

aminotransférase (ALAT ou SGPT) doivent être ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale. Des taux

de phosphatases alcalines, d’ASAT et d’ALAT ≤ 5 fois la limite supérieure de la normale sont

acceptables en cas de métastases hépatiques.

Ajustements de la dose

Au début d’un nouveau cycle, les ajustements de dose s'appuieront sur la numération-formule

sanguine au nadir ou la toxicité non hématologique maximale observée au cours du cycle précédent.

Le traitement peut être différé le temps nécessaire à la récupération. Dès récupération, les patients

doivent être à nouveau traités selon les recommandations des Tableaux 1, 2 et 3, qui concernent

pémétrexed utilisé en monothérapie ou en association avec le cisplatine.

Tableau 1 – Tableau de modification des doses de pémétrexed (en monothérapie ou en

association) et de cisplatine - Toxicités hématologiques

Au nadir : PNN < 500 /mm

et plaquettes

≥ 50 000 /mm

75 % de la dose précédente (pour pémétrexed et

le cisplatine)

Au nadir : plaquettes < 50 000 /mm

quel que

soit le taux de PNN

75 % de la dose précédente (pour pémétrexed et

le cisplatine)

Au nadir : plaquettes < 50 000 /mm

avec

saignement

, quel que soit le taux de PNN

50 % de la dose précédente (pour pémétrexed et

le cisplatine)

Ces critères répondent à la définition des saignements ≥ Grade 2 selon les Critères Communs de

Toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0; NCI 1998)

En cas de toxicités non-hématologiques ≥ Grade 3 (à l’exclusion d’une neurotoxicité), le traitement

par pémétrexed doit être suspendu jusqu’à résolution à un niveau inférieur ou égal au niveau initial du

patient avant traitement. Le traitement doit être poursuivi selon les recommandations du Tableau 2.

Tableau 2 – Tableau de modification des doses de pémétrexed (en monothérapie ou en

association) et de cisplatine - Toxicités non-hématologiques

a,b

Dose de pémétrexed

(mg/m²)

Dose de cisplatine

(mg/m²)

Toute toxicité de grade 3 ou 4,

excepté mucite

75 % de la dose précédente

Toute diarrhée nécessitant une

hospitalisation (quel que soit le

grade) ou diarrhée de grade 3 ou 4

75 % de la dose précédente

Mucite de grade 3 ou 4

50 % de la dose précédente

100 % de la dose précédente

Critères Communs de Toxicité du National Cancer Institute (CTC v2.0; NCI 1998)

A l’exclusion d’une neurotoxicité

En cas de neurotoxicité, il est recommandé d’ajuster les doses de pémétrexed et de cisplatine comme

précisé dans le Tableau 3. Les patients doivent arrêter le traitement si une neurotoxicité de

Grade 3 ou 4 est observée.

Tableau 3 – Tableau de modification des doses de pémétrexed (en monothérapie ou en

association) et de cisplatine - Neurotoxicité

Grade CTC

Dose de pémétrexed (mg/m²)

Dose de cisplatine (mg/m²)

0 - 1

100 % de la dose précédente

50 % de la dose précédente

Critères Communs de Toxicité du National Cancer Institute (CTC v2.0; NCI 1998)

Le traitement par pémétrexed doit être arrêté si le patient présente une toxicité hématologique ou non-

hématologique de Grade 3 ou 4 après 2 réductions de dose ou immédiatement si une neurotoxicité de

Grade 3 ou 4 est observée.

Populations particulières

Sujets âgés

Au cours des essais cliniques, il n’a pas été mis en évidence de risque plus élevé d’effets indésirables

chez les patients de 65 ans et plus comparativement aux patients de moins de 65 ans. Des réductions

de doses autres que celles recommandées pour l’ensemble des patients ne sont pas nécessaires.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée de pémétrexed dans la population pédiatrique dans le mésothéliome

pleural malin et le cancer bronchique non à petites cellules.

Insuffisants rénaux (formule standard de Cockcroft et Gault ou taux de filtration glomérulaire mesuré

par la méthode de clairance plasmatique Tc99m-DTPA)

Le pémétrexed est essentiellement éliminé sous forme inchangée dans les urines. Dans les études

cliniques, des ajustements de doses autres que celles préconisées pour l'ensemble des patients n’ont

pas été nécessaires chez les patients dont la clairance de la créatinine était ≥ 45 ml/min. Chez les

patients ayant une clairance de la créatinine < 45 ml/min, les données sont insuffisantes ; l’utilisation

du pémétrexed n’est donc pas recommandée chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Insuffisants hépatiques

Aucune relation entre le taux d’ASAT (SGOT), d’ALAT (SGPT) ou de bilirubine totale et la

pharmacocinétique du pémétrexed n’a été identifiée. Toutefois, il n'a pas été conduit d'étude spécifique

chez des patients ayant une atteinte hépatique avec un taux de bilirubine > 1,5 fois la limite supérieure

de la normale et/ou un taux d’aminotransférases > 3,0 fois la limite supérieure de la normale (en

l’absence de métastases hépatiques) ou > 5,0 fois la limite supérieure de la normale (en cas de

métastases hépatiques).

Mode d’administration

Armisarte doit être administré par voie intraveineuse. Il doit être administré en perfusion intraveineuse

de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours

Pour les précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration de pemetrexed et pour les

instructions concernant la dilution d’Armisarte avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Allaitement (voir rubrique 4.6).

Association concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Le pémétrexed peut entraîner une dépression médullaire, qui se manifeste par une neutropénie, une

thrombopénie et une anémie (ou une pancytopénie) (voir rubrique 4.8). La myélosuppression est

généralement un effet toxique dose-limitant. Les patients doivent être surveillés pour

myélosuppression pendant le traitement, et le pémétrexed ne doit pas être administré aux patients tant

que leur taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) n’est pas revenu à une valeur

≥ 1 500 cellules/mm

et leur taux de plaquettes à une valeur ≥ 100 000 cellules/mm

. Les réductions de

doses pour les cycles ultérieurs dépendent du taux de PNN et de plaquettes au nadir et de la toxicité

non hématologique maximale observés lors du cycle précédent (voir rubrique 4.2).

Une moindre toxicité et une réduction des toxicités hématologiques et non-hématologiques de grade

3/4 telles que neutropénie, neutropénie fébrile et infections avec neutropénies de grade 3/4 ont été

rapportées lorsqu’une prémédication par acide folique et vitamine B

était administrée. Tous les

patients traités par le pémétrexed doivent donc être informés de la nécessité de prendre de l’acide

folique et de la vitamine B

comme mesure prophylactique afin de réduire la toxicité liée au

traitement (voir rubrique 4.2).

Des réactions cutanées ont été rapportées chez des patients n'ayant pas reçu de corticothérapie

préalable. Une prémédication par dexaméthasone (ou équivalent) peut réduire l'incidence et la sévérité

des réactions cutanées (voir rubrique 4.2).

Un nombre insuffisant de patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 45 ml/min a été

étudié. Par conséquent, l’utilisation du pémétrexed chez les patients présentant une clairance de la

créatinine < 45 ml/min n’est pas recommandée (voir rubrique 4.2).

Les patients atteints d’une insuffisance rénale faible à modérée (clairance de la créatinine comprise

entre 45 ml/min et 79 ml/min) doivent éviter de prendre des anti-inflammatoires non stéroïdiens

(AINS) tel que l’ibuprofène et l’acide acétylsalicylique (> 1,3 g par jour) les deux jours avant, le jour

même et les deux jours suivant l’administration de pémétrexed (voir rubrique 4.5).

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée susceptibles de recevoir un traitement

par le pémétrexed, les AINS à demi-vie longue doivent être interrompus pendant au moins 5 jours

avant, le jour même, et au moins les 2 jours suivant l’administration de pémétrexed (voir rubrique 4.5).

Des effets rénaux graves, y compris une insuffisance rénale aiguë, ont été rapportés avec le

pémétrexed en monothérapie ou en association avec d'autres agents cytotoxiques. La plupart des

patients chez lesquels ces évènements sont survenus présentaient des facteurs de risque rénaux,

incluant une déshydratation, une hypertension ou un diabète préexistants. Des cas de diabète insipide

néphrogénique et de nécrose tubulaire rénale ont également été rapportés après commercialisation en

cas d’utilisation du pémétrexed en monothérapie ou en association avec d’autres agents cytotoxiques.

La plupart de ces événements ont disparu après l’arrêt du pémétrexed. Les patients doivent être

régulièrement surveillés pour détecter une nécrose tubulaire aiguë, une diminution de la fonction

rénale ainsi que les signes et symptômes du diabète insipide néphrogénique (dont l’hypernatrémie, par

exemple).

L’effet d’un troisième secteur liquidien, tel qu’un épanchement pleural ou une ascite, sur le

pémétrexed n’est pas entièrement défini. Une étude de phase 2 du pémétrexed conduite chez

31 patients atteints de tumeurs solides et ayant un troisième secteur liquidien stable a démontré qu’il

n’y avait pas de différence en termes de concentrations plasmatiques normalisées ou de clairance du

pémétrexed, comparés aux patients n’ayant pas de troisième secteur liquidien. Ainsi, une ponction

évacuatrice d’une collection du troisième secteur liquidien avant l’administration de pémétrexed

devrait être envisagée, mais peut ne pas être nécessaire.

En raison de la toxicité gastro-intestinale du pémétrexed administré en association avec le cisplatine,

une déshydratation sévère a été observée. En conséquence, les patients doivent recevoir un traitement

anti-émétique adéquat et une hydratation appropriée, avant et/ou après l’administration du traitement.

Des effets cardiovasculaires graves, y compris infarctus du myocarde et des effets cérébrovasculaires

ont été peu fréquemment rapportés pendant les études cliniques avec le pémétrexed, habituellement

lorsque celui-ci est administré en association avec un autre agent cytotoxique. La plupart des patients

chez lesquels ces évènements ont été observés avaient des facteurs de risque cardiovasculaire

préexistants (voir rubrique 4.8).

L’immunodépression est fréquente chez les patients cancéreux. En conséquence, l’utilisation

concomitante de vaccins vivants atténués n’est pas recommandée (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Le pémétrexed peut entraîner des anomalies du matériel génétique. Il doit être conseillé aux hommes

de ne pas concevoir d’enfant durant leur traitement et dans les 3 mois qui suivent son arrêt. Des

mesures contraceptives ou l’abstinence sont recommandées. Une conservation de sperme peut être

conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison du risque de stérilité irréversible.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le

traitement par pémétrexed et pendant 6 mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.6).

Des cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez des patients traités par radiothérapie, soit

avant, pendant ou après une chimiothérapie par pémétrexed. Une attention particulière devra être

portée à ces patients et il conviendra d'agir avec précaution lors de l'utilisation d'autres agents

radiosensibilisants.

Des cas de réactivation de zone antérieurement irradiée ont été rapportés chez des patients

préalablement traités par radiothérapie des semaines ou des années auparavant.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Le pémétrexed est principalement éliminé sous forme inchangée dans les urines par sécrétion tubulaire

et dans une moindre mesure par filtration glomérulaire. L’administration concomitante de substances

actives néphrotoxiques (par exemple : les aminosides, les diurétiques de l’anse, les dérivés du platine,

la ciclosporine) peut potentiellement retarder la clairance du pémétrexed. Ces associations doivent être

utilisées avec prudence. Si nécessaire, la clairance de la créatinine sera étroitement surveillée.

L’administration concomitante de substances également secrétées au niveau tubulaire (par exemple : le

probénécide, la pénicilline) pourrait retarder la clairance du pémétrexed. Des précautions doivent être

prises lorsque ces substances sont associées au pémétrexed. Si nécessaire, la clairance de la créatinine

devra être étroitement surveillée.

Chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 80 ml/min), de fortes

doses d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, tel que l’ibuprofène > 1 600 mg/jour) et d’acide

acétylsalicylique à dose plus élevée (≥ 1,3 g par jour) peuvent diminuer l’élimination du pémétrexed et

par conséquent, augmenter la survenue d’effets indésirables dus au pémétrexed. Des précautions

doivent donc être prises lors de l’administration concomitante de fortes doses d’AINS ou d’acide

acétylsalicylique et de pémétrexed chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la

créatinine ≥ 80 ml/min).

Chez les patients atteints d’une insuffisance rénale faible à modérée (clairance de la créatinine

comprise entre 45 ml/min et 79 ml/min), l’administration concomitante de pémétrexed et d’AINS (par

exemple l’ibuprofène) ou d’acide acétylsalicylique à dose plus élevée doit être évitée les 2 jours avant,

le jour même et les 2 jours suivant l’administration de pémétrexed (voir rubrique 4.4).

En l’absence de données concernant les éventuelles interactions avec les AINS à demi-vie longue, tels

que le piroxicam ou le rofecoxib, leur administration concomitante avec le pémétrexed chez les

patients ayant une insuffisance rénale faible à modérée doit être interrompue pendant au moins 5 jours

avant, le jour même, et au moins les 2 jours suivant l’administration de pémétrexed (voir rubrique 4.4).

Si l’administration concomitante d’AINS est nécessaire, les patients doivent faire l’objet d’une

surveillance étroite de la toxicité, en particulier gastro-intestinale et de la myélosuppression du

pémétrexed.

Le pémétrexed fait l'objet d'un métabolisme hépatique limité. Les résultats d'études in vitro sur

microsomes hépatiques humains suggèrent que le pémétrexed n'inhiberait pas de manière cliniquement

significative la clairance métabolique des substances actives métabolisées par les iso-enzymes

CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 et CYP1A2.

Interactions communes à tous les cytotoxiques

En raison de l’augmentation du risque thrombotique chez les patients cancéreux, le recours à un

traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au

cours des maladies, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et

les cytotoxiques, imposent s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d’augmenter la

fréquence des contrôles de l’INR (International Normalised Ratio).

Association concomitante contre-indiquée : vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale

généralisée mortelle (voir rubrique 4.3).

Association concomitante déconseillée : vaccins vivants atténués (excepté le vaccin contre la fièvre

jaune, pour lequel l’association concomitante est contre-indiquée) : risque de maladie vaccinale

généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par

leur maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite) (voir

rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Le pémétrexed peut entraîner des anomalies du matériel génétique. Les femmes en âge de procréer

doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par pémétrexed et pendant

6 mois après la fin du traitement.

Il doit être conseillé aux hommes d’utiliser des méthodes de contraception efficaces et de ne pas

concevoir d’enfant durant leur traitement et dans les 3 mois qui suivent son arrêt.

Grossesse

Il n'y a pas de données concernant l’utilisation du pémétrexed chez la femme enceinte, cependant le

pémétrexed, comme d’autres anti-métabolites, est suspecté d’entraîner des malformations lorsqu’il est

administré pendant la grossesse. Les études chez l'animal mettent en évidence une toxicité de la

reproduction (voir rubrique 5.3). Le pémétrexed ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, sauf

cas de nécessité absolue, après avoir évalué le bénéfice pour la mère et le risque pour le fœtus (voir

rubrique 4.4).

Allaitement

On ne sait pas si le pémétrexed est excrété dans le lait maternel et un risque d’effets indésirables chez

le nouveau–né allaité ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec

le pémétrexed (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Une conservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison

du risque de stérilité irréversible.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le pémétrexed n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à

utiliser des machines. Toutefois, il a été rapporté que le pémétrexed pouvait causer une fatigue. Si cet

effet se produit, les patients doivent éviter de conduire des véhicules et d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par le pémétrexed en

monothérapie ou en association, ont été une dépression médullaire à type d’anémie, neutropénie,

leucopénie, thrombopénie; ainsi que des toxicités gastro-intestinales, à type d’anorexie, nausées,

vomissements, diarrhées, constipation, pharyngite, mucite et stomatite. D’autres effets indésirables

incluent des toxicités rénales, une élévation des aminotransférases, une alopécie, de la fatigue, une

déshydratation, une éruption cutanée, une infection/sepsis et une neuropathie. Des effets rarement

observés incluent le syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 4 présente les événements indésirables, quel que soit le lien de causalité, associés au

pémétrexed utilisé soit en monothérapie soit en association avec le cisplatine, issus des études

pivotales d’enregistrement (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN et PARAMOUNT) et de la notification

spontanée post-commercialisation.

Les événements indésirables sont listés par classe de système d’organes selon la classification

MedDRA. La convention suivante a été utilisée pour la classification par fréquence : très fréquent :

≥ 1/10 ; fréquent : ≥ 1/100, < 1/10 ; peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100 ; rare : ≥ 1/10 000, < 1/1 000 ;

très rare : < 1/10 000 et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données

disponibles).

Tableau 4. Fréquences des événements indésirables de tout grade, quel que soit le lien de

causalité, issus des études pivotales d’enregistrement : JMEI (pémétrexed versus docétaxel),

JMDB (pémétrexed et cisplatine versus gemcitabine et cisplatine), JMCH (pémétrexed plus

cisplatine versus cisplatine), JMEN et PARAMOUNT (pémétrexed plus le meilleur traitement

symptomatique versus placebo plus le meilleur traitement symptomatique) et de la notification

spontanée post-commercialisation.

Classe de

système

d’organes

(MedDRA)

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence

indétermi

née

Infections et

infestations

Infection

Pharyngite

Sepsis

Dermo-

hypodermit

Affections

hématologiques

et du système

lymphatique

Neutropénie

Leucopénie

Diminution de

l’hémoglobine

Neutropénie

fébrile

Diminution

du nombre

de plaquettes

Pancytopénie

Anémie

hémolytique

auto-immune

Affections du

système

immunitaire

Hypersensibi

lité

Choc

anaphylactique

Troubles du

métabolisme et

de la nutrition

Déshydratati

Affections du

système

nerveux

Trouble du

goût

Neuropathie

périphérique

motrice

Neuropathie

périphérique

sensorielle

Sensations

vertigineuses

Accident

vasculaire

cérébral

Accident

vasculaire

cérébral

ischémique

Hémorragie

intracrânienne

Affections

oculaires

Conjonctivite

Sécheresse

oculaire

Hypersécréti

on lacrymale

Kératoconjon

ctivite sèche

Œdème

palpébral

Maladie de la

surface

oculaire

Affections

cardiaques

Insuffisance

cardiaque

Arythmie

Angor

Infarctus du

myocarde

Coronaropathi

Arythmie

supraventricul

aire

Affections

vasculaires

Ischémie

périphérique

Affections

respiratoires,

thoraciques et

médiastinales

Embolie

pulmonaire

Pneumopathie

interstitielle

Affections

gastro-

intestinales

Stomatite

Anorexie

Vomissement

Diarrhée

Nausées

Dyspepsie

Constipation

Douleur

abdominale

Hémorragie

rectale

Hémorragie

gastro-

intestinale

Perforation

intestinale

Œsophagite

Colite

Affections

hépatobiliaires

Elévation de

l’alanine

aminotransfé

rase

Elévation de

l’aspartate

aminotransfé

rase

Hépatite

Affections de la

peau et du tissus

sous-cutané

Eruption

cutanée

Exfoliation

cutanée

Hyperpigme

ntation

Prurit

Erythème

polymorphe

Alopécie

Urticaire

Erythème

Syndrome

de Stevens-

Johnson

Nécrolyse

épidermiqu

toxique

Pemphigoï

Dermatite

bulleuse

Epider-

molyse

bulleuse

acquise

Œdème

érythémate

Pseudocell

ulite

Dermatite

Eczéma

Prurigo

Affections du

rein et des voies

urinaires

Dimunition de

la clairance de

la créatinine

Insuffisance

rénale

Diabète

insipide

néphrogéni

que

Augmentation

de la

créatininémie

Diminution

du débit de

filtration

glomérulaire

Nécrose

tubulaire

rénale

Troubles

généraux et

anomalies au

site

d'administration

Fatigue

Pyrexie

Douleur

Œdème

Douleur

thoracique

Inflammation

des

muqueuses

Investigations

Elévation de

la gamma-

glutamyltran

sférase

Lésions,

intoxications et

complications

liées aux

procédures

Œsophagite

radique

Pneumopathie

radique

Phénomène de

rappel de la

zone irradiée

avec et sans neutropénie

avec des cas d’issue fatale

conduisant parfois à une nécrose des extrémités

avec une insuffisance respiratoire

observé uniquement en association avec le cisplatine

principalement des membres inférieurs

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé

déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Les symptômes rapportés en cas de surdosage incluent neutropénie, anémie, thrombopénie, mucite,

polyneuropathie sensitive et éruption cutanée. Les complications prévisibles d'un surdosage incluent la

dépression médullaire, se manifestant par une neutropénie, une thrombopénie et une anémie. De plus,

une infection avec ou sans fièvre, une diarrhée et/ou une mucite peuvent être rapportées. En cas de

suspicion de surdosage, la numération-formule sanguine des patients doit être surveillée et un

traitement symptomatique sera mis en œuvre, selon les cas. L’utilisation d’acide folinique/folinate de

calcium dans la prise en charge d’un surdosage de pémétrexed doit être envisagée.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Analogues de l’acide folique, Code ATC : L01BA04.

Pémétrexed est un agent antinéoplasique antifolate multi-cible qui agit en interrompant des processus

métaboliques folate-dépendants essentiels à la réplication cellulaire.

Des études in vitro ont montré que le pémétrexed se comporte comme un anti-folate multi-cible en

inhibant la thymidylate synthétase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide

ribonucléotide formyltransférase (GARFT), qui sont des enzymes folate-dépendantes clés pour la

biosynthèse de novo de la thymidine et des nucléotides puriques. Le pémétrexed est transporté dans les

cellules à la fois par les systèmes de transport des folates réduits et les protéines membranaires

transporteuses de folates. Une fois dans la cellule, le pémétrexed est rapidement et efficacement

converti en formes polyglutamates par la folyl-polyglutamate synthétase. Ces formes polyglutamates

sont retenues dans les cellules et sont des inhibiteurs encore plus puissants de la TS et de la GARFT.

La polyglutamation est un processus temps et concentration-dépendant qui se déroule dans les cellules

tumorales et, dans une moindre mesure, dans les tissus normaux. Les métabolites polyglutamatés ont

une demi-vie intracellulaire augmentée, prolongeant l'action de la substance active dans les cellules

tumorales.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les

résultats d’études réalisées avec pémétrexed dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique

dans les indications autorisées (voir rubrique 4.2).

Efficacité clinique

Mésothéliome

L’étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en simple aveugle EMPHACIS comparant

pémétrexed plus cisplatine versus cisplatine chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin

n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure a montré que les patients traités par pémétrexed et

cisplatine avaient un avantage cliniquement significatif en terme de survie globale médiane de

2,8 mois par rapport aux patients traités par cisplatine seul.

Pendant cette étude, une supplémentation en acide folique à faible dose et en vitamine B

a été

introduite dans le traitement des patients afin d’en réduire la toxicité. L’analyse principale de cette

étude a été effectuée sur la population de tous les patients randomisés dans un des bras ayant reçu le

traitement correspondant (patients randomisés et traités). Une analyse de sous-groupe a été effectuée

chez les patients qui ont reçu une supplémentation en acide folique et en vitamine B

pendant toute la

durée de leur traitement (patients totalement supplémentés). Les résultats d'efficacité de ces analyses

sont résumés dans le tableau suivant :

Tableau 5. Résultats d’efficacité pémétrexed plus cisplatine versus cisplatine dans le

mésothéliome pleural malin

Patients randomisés et traités

Patients totalement

supplémentés

Paramètre d’efficacité

Pémétrexed/

cisplatine

(N = 226)

Cisplatine

(N = 222)

Pémétrexed/

cisplatine

(N = 168)

Cisplatine

(N = 163)

Survie globale médiane (mois)

(IC 95 %)

12,1

(10,0 - 14,4)

9,3

(7,8 - 10,7)

13,3

(11,4 - 14,9)

10,0

(8,4 - 11,9)

Test du log-rank (p*)

0,020

0,051

Temps médian jusqu’à progression

tumorale (mois)

(IC 95 %)

5,7

(4,9 - 6,5)

3,9

(2,8 - 4,4)

6,1

(5,3 - 7,0)

3,9

(2,8 - 4,5)

Test du log-rank (p*)

0,001

0,008

Temps jusqu’à échec du traitement

(mois)

(IC 95 %)

4,5

(3,9 - 4,9)

2,7

(2,1 - 2,9)

4,7

(4,3 - 5,6)

2,7

(2,2 - 3,1)

Test du log-rank (p*)

0,001

Taux de réponse globale**

(IC 95 %)

41,3 %

(34,8 - 48,1)

16,7 %

(12,0 - 22,2)

45,5 %

(37,8 - 53,4)

19,6 %

(13,8 - 26,6)

Test exact de Fisher (p*)

< 0,001

Abréviation : IC=intervalle de confiance

* La valeur de p s’applique à la comparaison entre les bras.

**Dans le bras pémétrexed/cisplatine, patients randomisés et traités (N=225) et patients supplémentés

totalement (N=167)

Une amélioration statistiquement significative des symptômes cliniquement importants (douleur et

dyspnée) associés au mésothéliome pleural malin dans le bras pémétrexed/cisplatine (212 patients)

comparé au bras cisplatine seul (218 patients) a été démontrée en utilisant l’échelle des symptômes du

cancer du poumon « Lung Cancer Symptom Scale ».

Des différences statistiquement significatives dans le bilan de la fonction pulmonaire ont été

également observées. La différence entre les deux bras a été démontrée par l’amélioration de la

fonction pulmonaire dans le bras pémétrexed /cisplatine et la détérioration de celle-ci au cours du

temps dans le bras contrôle.

Les données chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin traités par pémétrexed seul sont

limitées. Pémétrexed a été étudié à la dose de 500 mg/m² en monothérapie chez 64 patients atteints de

mésothéliome pleural malin n'ayant jamais reçu de chimiothérapie. Le taux de réponse globale était de

14,1 %.

CBNPC, traitement de deuxième intention

Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert comparant pémétrexed versus

docétaxel chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), localement

avancé ou métastatique, ayant reçu une chimiothérapie antérieure a montré des temps de survie

globale médiane de 8,3 mois pour les patients traités par pémétrexed (population en Intention de

Traiter n = 283) et de 7,9 mois pour les patients traités par docétaxel (population en Intention de

Traiter n = 288). La chimiothérapie antérieure n’incluait pas pémétrexed. Une analyse de l’impact de

l’histologie du CBNPC sur l’effet du traitement en termes de survie globale a été réalisée. Les résultats

étaient en faveur de pémétrexed comparé au docétaxel dès lors que l’histologie n’était pas à

prédominance épidermoïde (n = 399, 9.3 versus 8,0 mois, risque relatif ajusté = 0,78; IC 95% = 0,61-

1,00, p = 0,047) et en faveur du docétaxel dès lors que l’histologie était de type carcinome à cellules

épidermoïdes (n = 172, 6,2 versus 7,4 mois, risque relatif ajusté = 1,56; IC 95% = 1,08-2,26,

p = 0,018). Aucune différence cliniquement significative n’était observée entre les sous-groupes

histologiques concernant le profil de sécurité de pémétrexed.

Des données cliniques limitées d’une étude à part, de Phase 3, contrôlée, suggèrent que les données

d’efficacité (survie globale, survie sans progression) de pémétrexed sont similaires entre les patients

précédemment prétraités par docétaxel (n = 41) et les patients n’ayant pas reçu de traitement antérieur

par docétaxel (n = 540).

Tableau 6. Résultats d’efficacité de pémétrexed versus docétaxel dans le CBNPC - Population en

ITT

Pémétrexed

Docétaxel

Survie (mois)

 Médiane (mois)

 IC 95 % pour la médiane

(n = 283)

8,3

(7,0 - 9,4)

(n = 288)

7,9

(6,3 - 9,2)

 HR

 IC 95 % pour le HR

 Test de Non-infériorité (HR) valeur du p

0,99

(0,82 - 1,20)

0,226

Survie sans Progression (mois)

 Médiane

(n = 283)

2,9

(n = 288)

2,9

 HR (IC 95 %)

0,97 (0,82 – 1,16)

Temps jusqu’à échec du traitement (mois)

 Médian

(n = 283)

2,3

(n = 288)

2,1

 HR (IC 95 %)

0,84 (0,71 - 0,997)

Réponse (n : qualifié pour la réponse)

 Taux de réponse (%) (IC 95 %)

 Maladie stable (%)

(n = 264)

9,1 (5,9 - 13,2)

45,8

(n = 274)

8,8 (5,7 - 12,8)

46,4

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; HR : risque relatif ; ITT : Population en Intention

deTraiter ; n = taille population totale.

CBNPC, traitement en première intention

Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert comparant pémétrexed plus

cisplatine versus gemcitabine plus cisplatine chez les patients chimio naïfs atteints de CBNPC

localement avancé ou métastatique (stade IIIb ou IV) a montré que pémétrexed plus cisplatine

(population en Intention de Traiter (ITT) n = 862) avait atteint son objectif principal et montrait une

efficacité clinique similaire à la gemcitabine plus cisplatine (population en ITT n = 863) en survie

globale (risque relatif ajusté 0,94 ; IC 95 % = 0,84 - 1,05). Tous les patients inclus dans cette étude

avaient un Performance Status ECOG de 0 ou 1.

L’analyse primaire d’efficacité était basée sur la population en ITT. Les analyses de sensibilité des

principaux critères d’efficacité ont été également évaluées sur la population Qualifiée au Protocole

(QP). Les analyses d’efficacité utilisant la population QP sont en accord avec celles utilisant la

population en ITT et soutiennent la non-infériorité de pémétrexed-cisplatine versus gemcitabine-

cisplatine.

La survie sans progression (SSP) et le taux de réponse globale étaient similaires entre les bras de

traitement : la médiane de la SSP était de 4,8 mois pour pémétrexed plus cisplatine versus 5,1 mois

pour gemcitabine plus cisplatine (risque relatif ajusté 1,04 ; IC 95 % = 0,94 - 1,15), et le taux de

réponse globale était de 30,6 % (IC 95 % = 27,3 - 33,9) pour pémétrexed plus cisplatine versus 28,2 %

(IC 95 % = 25,0 - 31,4) pour gemcitabine plus cisplatine. Les données sur la SSP étaient partiellement

confirmées par une revue indépendante (400/1 725 patients étaient sélectionnés au hasard pour cette

revue). L’analyse de l’impact de l’histologie du CBNPC sur la survie globale a démontré des

différences cliniquement pertinentes en termes de survie en fonction de l’histologie, voir tableau ci-

dessous.

Tableau 7. Résultats d’efficacité de pémétrexed+cisplatine versus gemcitabine + cisplatine en

première intention de traitement du cancer bronchique non à petites cellules – population en

ITT et sous-groupes histologiques.

Population en

ITT et sous-

groupes

histologiques

Médiane de survie globale en mois

(IC 95 %)

Risque

relatif (HR)

ajusté

(IC 95 %)

Supériorité

valeur p

Pémétrexed +

cisplatine

Gemcitabine +

cisplatine

Population en

ITT

(N = 1 725)

10,3

(9,8 – 11,2)

N = 862

10,3

(9,6 – 10,9)

N = 863

0,94

(0,84 – 1,05)

0,259

Adenocarcinome

(N = 847)

12,6

(10,7 – 13,6)

N = 436

10,9

(10,2 – 11,9)

N = 411

0,84

(0,71 – 0,99)

0,033

Grandes cellules

(N = 153)

10,4

(8,6 – 14,1)

N = 76

6,7

(5,5 – 9,0)

N = 77

0,67

(0,48 – 0,96)

0,027

Autre

(N = 252)

8,6

(6,8 – 10,2)

N = 106

9,2

(8,1 – 10,6)

N = 146

1,08

(0,81 – 1,45)

0,586

Cellules

squameuses

(N = 473)

9,4

(8,4 – 10,2)

N = 244

10,8

(9,5 – 12,1)

N = 229

1,23

(1,00 – 1,51)

0,050

Abréviations : IC : intervalle de confiance ; ITT : population en intention de traiter ; N = taille

population totale.

statistiquement significatif pour la non infériorité, un intervalle de confiance entier pour le risque

relatif bien en-dessous de 1,17645 fois la marge de non-infériorité (p < 0,001).

Graphique de Kaplan Meier sur la survie globale par histologie

Aucune différence cliniquement significative n’était observée entre les sous-groupes histologiques

concernant le profil de sécurité de pémétrexed plus cisplatine.

Les patients traités avec pémétrexed et cisplatine nécessitaient moins de transfusions (16,4 % versus

28,9 %, p < 0,001), de transfusions de globules rouges (16,1 % versus 27,3 %, p < 0,001) et de

transfusions de plaquettes (1,8 % versus 4,5 %, p = 0,002). Les patients nécessitaient également une

administration moindre d’érythropoïétine/darbopoïétine (10,4 % versus 18,1 %, p < 0,001), G-

CSF/GM-CSF (3,1 % versus 6,1 %, p = 0,004), et de préparations à base de fer (4,3 % versus 7,0 %,

p = 0,021).

CBNPC, traitement d’entretien

JMEN

Une étude clinique de phase 3 (JMEN) multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée

versus placebo, a comparé l’efficacité et la sécurité du traitement de maintenance par pémétrexed plus

meilleurs soins de support (BSC) (n = 441) par rapport au placebo plus meilleurs soins de support

(BSC) (n = 222) chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement

avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV) dont la maladie n’a pas progressé après 4 cycles de

traitement en première intention avec un doublet contenant du cisplatine ou du carboplatine en

association avec la gemcitabine, le paclitaxel, ou le docétaxel. Le doublet en traitement de première

intention contenant pémétrexed n’était pas inclus. Tous les patients inclus dans cette étude avaient un

Performance Status ECOG de 0 ou 1. Les patients ont reçu le traitement d’entretien jusqu’à

progression de la maladie. L’efficacité et la sécurité ont été évaluées dès randomisation après avoir

achevé le traitement en première intention (induction). La médiane du nombre de cycles reçus par les

patients a été de 5 cycles dans le bras pémétrexed et de 3,5 dans le bras placebo. Un total de

213 patients (48,3 %) a reçu ≥ 6 cycles de traitement et un total de 103 patients (23,4 %) a reçu ≥ 10

cycles de traitement avec pémétrexed.

L’étude a atteint son objectif principal et a montré une amélioration statistiquement significative en

SSP dans le bras pémétrexed par rapport au bras placebo (n = 581, population revue

indépendamment ; médiane de 4,0 mois et 2,0 mois, respectivement) (risque relatif = 0,60, 95 %

IC = 0,49-0,73, p < 0,00001). La revue indépendante des scanners des patients a confirmé les

conclusions de l’évaluation faite par l’investigateur concernant la SSP. La survie globale médiane pour

la population globale (n = 663) était de 13,4 mois pour le bras pémétrexed et 10,6 mois pour le bras

placebo, risque relatif = 0,79 (IC 95% = 0,65 - 0,95, p = 0,01192).

En accord avec les autres études cliniques avec pémétrexed, une différence en termes d’efficacité en

fonction de l’histologie du CBNPC a été observée dans l’étude JMEN. Pour les patients atteints de

CBNPC dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde (n = 430, population revue

indépendamment) la SSP médiane était de 4,4 mois pour le bras pémétrexed et de 1,8 mois pour le

Survival Time (months)

0 6 12 18 24 30

Survival Probability

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Adenocarcinoma

Survival Time (months)

0 6 12 18 24 30

Survival Probability

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Large Cell Carcinoma

Probabilité de survie

Temps de survie (Mois) Temps de survie (Mois)

Adenocarcinome Carcinome à Grandes Cellules

A+C A+C

G+C

Survival Time (months)

0 6 12 18 24 30

Survival Probability

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Adenocarcinoma

Survival Time (months)

0 6 12 18 24 30

Survival Probability

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Large Cell Carcinoma

Probabilité de survie

Temps de survie (Mois) Temps de survie (Mois)

Adenocarcinome Carcinome à Grandes Cellules

A+C A+C

G+C

bras placebo, risque relatif = 0,47 (IC 95 % = 0,37 – 0,60, p = 0,00001). La survie globale médiane

pour les patients atteints de CBNPC dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde

(n = 481) était de 15,5 mois pour le bras pémétrexed et 10,3 mois pour le bras placebo (risque

relatif = 0,70 (IC 95 % = 0,56-0,88, p = 0,002). En incluant la phase d’induction, la survie globale

médiane chez les patients atteints de CBNPC dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance

épidermoïde était de 18,6 mois pour le bras pémétrexed et 13,6 mois pour le bras placebo, risque

relatif = 0,71 (IC 95 % = 0,56-0,88, p = 0,002).

Les résultats sur la SSP et la survie globale chez les patients avec une histologie de type épidermoïde

n’ont suggéré aucun avantage pour pémétrexed par rapport au placebo.

Il n’y a pas eu de différences cliniquement pertinentes observées concernant le profil de sécurité de

pémétrexed au sein des sous-groupes histologiques.

JMEN : Graphique de Kaplan Meier sur la survie sans progression (SSP) et la survie globale

versus placebo chez les patients atteints de CBNPC dès lors que l’histologie n’est pas à

prédominance épidermoïde :

Survie Sans Progression Survie Globale

PARAMOUNT

Une étude clinique de Phase 3 (PARAMOUNT) multicentrique, randomisée, en double-aveugle,

contrôlée versus placebo, a comparé l’efficacité et la sécurité de pémétrexed poursuivi en traitement

d’entretien plus meilleurs soins de support (BSC) (n = 359) par rapport au placebo plus meilleurs soins

de support (BSC) (n = 180) chez des patients atteints de CBNPC localement avancé (stade IIIB) ou

métastatique (stade IV) dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde et dont la

maladie n’a pas progressé après 4 cycles de traitement en première intention avec un doublet pémétrexed

Temps de survie sans progression (mois)

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Pemetrexed

Placebo

Taux de survie sans progression

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Pemetrexed

Placebo

Temps de survie (mois)

Taux de survie

associé au cisplatine. Parmi les 939 patients traités par pémétrexed plus cisplatine en induction, 539

patients ont été randomisés pour un traitement d’entretien par pémétrexed ou par placebo. Parmi les

patients randomisés, 44,9 % avaient une réponse complète ou partielle et 51,9 % avaient une maladie

stable suite au traitement pémétrexed plus cisplatine en induction. Les patients randomisés pour le

traitement d’entretien devaient avoir un Performance Status ECOG de 0 ou 1. La durée médiane entre

le début du traitement pémétrexed plus cisplatine en induction et le début du traitement d’entretien était

de 2,96 mois pour les deux bras de traitement (bras pémétrexed et bras placebo). Les patients randomisés

ont reçu le traitement d’entretien jusqu'à progression de la maladie. L’efficacité et la sécurité ont été

évaluées à partir de la randomisation après avoir achevé le traitement en première intention (induction).

Les patients ont reçu une médiane de 4 cycles de traitement d’entretien avec pémétrexed et 4 cycles de

placebo. Un total de 169 patients (47,1 %) ont reçu au moins 6 cycles de pémétrexed en traitement

d’entretien, ce qui représente un total d’au moins 10 cycles de pémétrexed.

L’étude a atteint son objectif principal et a montré une amélioration statistiquement significative de la

Survie Sans Progression (SSP) dans le bras pémétrexed par rapport au bras placebo (n = 472, revue

indépendante de la population ; médianes respectives de 3,9 mois et 2,6 mois) (risque relatif = 0,64, IC à

95 % = 0,51 - 0,81, p = 0,0002). La revue indépendante des scanners des patients a confirmé les

conclusions de l’évaluation faite par l’investigateur concernant la SSP. Pour les patients randomisés, la

SSP médiane évaluée par l’investigateur, mesurée depuis le début du traitement par pémétrexed plus

cisplatine en induction, était de 6,9 mois pour le bras pémétrexed et 5,6 mois pour le bras placebo (risque

relatif = 0,59, IC à 95 % = 0,47 - 0,74).

Suite à un traitement d’induction avec pémétrexed plus cisplatine (4 cycles), le traitement par

pémétrexed était statistiquement supérieur au placebo pour la Survie Globale (SG) (médiane de

13,9 mois versus 11,0 mois, HR = 0,78, IC 95% =0,64-0,96, p=0,0195). Au moment de l’analyse finale

de la survie, 28,7 % des patients étaient en vie ou perdus de vue dans le bras pémétrexed versus 21,7 %

dans le bras placebo. L’effet relatif du traitement par pémétrexed était cohérent au sein des sous-groupes

(incluant le stade de la maladie, la réponse à l’induction, le Performance Status ECOG, le statut de

fumeur, le sexe, l’histologie et l’âge) et similaire à celui observé dans les analyses de SG et SSP non

ajustées. Les taux de survie à 1 an et à 2 ans des patients sous pémétrexed étaient de 58 % et 32 %

respectivement, comparés à 45 % et 21 % pour les patients sous placebo. Depuis le début du traitement

d’induction de première intention avec pémétrexed plus cisplatine, la SG médiane des patients était de

16,9 mois pour le bras pémétrexed et de 14,0 mois pour le bras placebo (HR = 0,78,

IC 95 % = 0,64 - 0,96). Le pourcentage des patients ayant reçu un traitement après l’étude était de

64,3 % pour pémétrexed et 71,7 % pour le placebo.

PARAMOUNT : Graphique de Kaplan Meier sur la survie sans progression (SSP) et la survie

globale (SG) pour pémétrexed poursuivi en maintenance versus placebo chez les patients atteints

de CBNPC dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde (mesurée depuis la

randomisation) :

Survie Sans Progression Survie Globale

Les profils de sécurité de pémétrexed en maintenance dans les deux études JMEN et PARAMOUNT

étaient similaires.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques du pémétrexed en monothérapie ont été évalués chez 426 patients

cancéreux présentant différentes tumeurs solides recevant des doses de 0,2 à 838 mg/m

, en perfusion

de 10 minutes. Le pémétrexed a un volume de distribution à l'équilibre de 9 l/m². Des études in vitro

indiquent que le pémétrexed est lié à environ 81 % aux protéines plasmatiques. Cette liaison n'est pas

notablement modifiée par une insuffisance rénale, de quelque degré qu'elle soit. Le métabolisme

hépatique du pémétrexed est limité. Le pémétrexed est principalement éliminé dans les urines, 70 % à

90 % de la dose étant retrouvée inchangée dans les urines des premières 24 heures suivant

l'administration. Les études in vitro indiquent que le pémétrexed est activement sécrété par OAT3

(transporteur d’anions organiques 3). La clairance systémique totale est de 91,8 ml/min et la demi-vie

d’élimination est de 3,5 heures chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la

créatinine de 90 ml/min). La variabilité inter-individuelle de la clairance est modérée (19,3 %).

L’exposition systémique totale (aire sous la courbe - AUC) et la concentration maximale (C

max

)

augmentent proportionnellement à la dose. Les caractéristiques pharmacocinétiques du pémétrexed

sont constantes d’un cycle à l’autre.

Les paramètres pharmacocinétiques du pémétrexed ne sont pas influencés par l’administration

concomitante de cisplatine. La supplémentation en acide folique par voie orale et en vitamine B

par

voie intramusculaire n’affecte pas la pharmacocinétique du pémétrexed.

5.3 Données de sécurité préclinique

L'administration de pémétrexed à des souris gravides s'est traduite par une diminution de la viabilité

des fœtus, une diminution du poids des fœtus, une ossification incomplète du squelette et des fentes

palatines.

L'administration de pémétrexed chez des souris mâles a eu des effets toxiques sur la reproduction,

caractérisés par une réduction de la fertilité et par une atrophie testiculaire. Dans une étude conduite

chez le chien beagle avec injection de bolus intraveineux pendant 9 mois, des effets sur les testicules

(dégénérescence/nécrose de l'épithelium séminifère) ont été observés. Cela suggère que le pémétrexed

peut altérer la fertilité masculine. La fertilité féminine n’a pas été étudiée.

Le pémétrexed n'a pas montré de potentiel mutagène que ce soit dans le test d'induction d'aberrations

chromosomiques in vitro sur cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) ou dans le test d'Ames. Le

pémétrexed s'est montré clastogène dans le test in vivo sur micronoyaux de souris.

Il n'a pas été conduit d'étude sur le potentiel carcinogène du pémétrexed.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Trométamol (pour l’ajustement du pH)

Acide citrique

Méthionine

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

Le pémétrexed est physiquement incompatible avec les diluants contenant du calcium, incluant les

solutions injectables Ringer lactate et Ringer. En l’absence d’autres études de compatibilité, ce

médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

Armisarte contient du trométamol comme excipient. Le trométamol est incompatible avec le cisplatine

et entraîne la dégradation du cisplatine.

6.3 Durée de conservation

Flacon non ouvert

18 mois.

Durée de conservation après première ouverture du flacon

Flacon de 4 ml (100 mg/4 ml)

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 7 jours entre 2°C et 8°C.

Flacons de 20 ml (500 mg/20 ml), 34 ml (850 mg/34 ml) et 40 ml (1 000 mg/40 ml)

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 14 jours entre 2°C et 8°C.

Il est possible de percer le bouchon en caoutchouc du flacon et d’en prélever le contenu un maximum

de deux fois.

Solution diluée

La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion en cours d’utilisation a été démontrée dans

une solution de glucose à 5 % et de chlorure de sodium à 0,9 % pendant 24 heures à température

ambiante et 7 jours à température réfrigérée.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas

d’utilisation non immédiate, la durée et les conditions de conservation relèvent de la seule

responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C

sauf si l’ouverture/la dilution a été effectuée dans des conditions d'asepsie dûment contrôlées et

validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en verre incolore (de type I) muni d’un bouchon en caoutchouc de type I (bromobutyle) et serti

par une capsule en aluminium et d’un disque de polypropylène. Les flacons peuvent être ou non

enveloppés dans une poche protectrice.

Boîte de 1 flacon de 4 ml (100 mg/4 ml).

Boîte de 1 flacon de 20 ml (500 mg/20 ml).

Boîte de 1 flacon de 34 ml (850 mg/34 ml).

Boîte de 1 flacon de 40 ml (1000 mg/40 ml).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

1. Utiliser des techniques aseptiques pour la dilution de la solution de pémétrexed pour

administration par perfusion intraveineuse.

2. Calculer la dose et le nombre de flacons d’Armisarte nécessaires.

3. Armisarte doit uniquement être dilué avec une solution de glucose à 5 % ou une solution de

chlorure de sodium à 0,9 %, sans conservateur. Le volume approprié de la solution de

pémétrexed doit être dilué à 100 ml avec une solution de glucose à 5 % ou une solution de

chlorure de sodium à 0,9 % et administré en perfusion intraveineuse de 10 minutes.

4. Les solutions pour perfusion de pémétrexed préparées comme indiqué ci-dessus sont

compatibles avec les poches et les tubulures de perfusion intraveineuse en chlorure de

polyvinyle et polyoléfine.

5. Les médicaments pour usage parentéral doivent faire l’objet d’une inspection visuelle avant

administration, pour détecter la présence éventuelle de particules ou une modification de la

couleur. Si des particules sont présentes, ne pas administrer.

6. Il est possible de percer le bouchon en caoutchouc du flacon et d’en prélever le contenu un

maximum de deux fois. Tout médicament non utilisé restant dans le flacon, dont la durée de

conservation en cours d’utilisation est dépassée, ou déchet doit être éliminé conformément à la

réglementation en vigueur.

Préparation et précautions d’administration

Comme pour tout agent anticancéreux potentiellement toxique, des précautions doivent être prises lors

de la manipulation et de la préparation des solutions pour perfusion de pémétrexed. L’utilisation de

gants est recommandée. En cas de contact de la solution de pémétrexed avec la peau, laver la peau

immédiatement et abondamment avec de l’eau et du savon. En cas de contact de la solution de

pémétrexed avec les muqueuses, rincer abondamment avec de l’eau. Le pémétrexed n’est pas un agent

vésicant. Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas d’extravasation de pémétrexed. Quelques cas

d’extravasation de pémétrexed ont été rapportés et ont été considérés comme non graves par les

investigateurs. Les extravasations devraient être prises en charge selon les pratiques standards locales

appliquées aux autres agents non-vésicants.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Actavis Group PTC ehf.

Dalshraun 1

220 Hafnarfjörður

Islande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/1063/001

EU/1/15/1063/002

EU/1/15/1063/003

EU/1/15/1063/004

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 18 janvier 2016

Date du dernier renouvellement : 13 août 2020

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

ANNEXE II

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION

DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots

PLIVA CROATIA Ltd.

10000 Zagreb

Prilaz baruna Filipovića 25

Croatie

Actavis Italy S.p.A.

Via Pasteur 10

20014 Nerviano (Milan)

Italie

S.C. Sindan-Pharma S.R.L.

11 Ion Mihalache Blvd.

011171 Bucarest

Roumanie

Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la

notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du

Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ

• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des

dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la

directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

• Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et

interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de

l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

De plus, un PGR actualisé doit être soumis :

• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;

• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de

nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,

ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

• Mesures additionnelles de réduction du risque

Sans objet.

• Obligation de mise en place de mesures post-autorisation

Sans objet.

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

A. ÉTIQUETAGE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

ÉTUI

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Armisarte 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

pémétrexed

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque ml de solution à diluer contient 25 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed diacide).

Chaque flacon de 4 ml contient 100 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed diacide).

Chaque flacon de 20 ml contient 500 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed diacide).

Chaque flacon de 34 ml contient 850 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed diacide).

Chaque flacon de 40 ml contient 1000 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed diacide).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients: trométamol, acide citrique, méthionine, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution à diluer pour perfusion.

Flacon de 4 ml

Flacon de 20 ml

Flacon de 34 ml

Flacon de 40 ml

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Pour voie intraveineuse après dilution.

Doit être dilué uniquement dans une solution de glucose à 5 % ou dans une solution de chlorure de

sodium à 0,9 %.

Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Cytotoxique.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver et transporter réfrigéré.

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Actavis Group PTC ehf.

220 Hafnarfjörður

Islande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/1063/001 flacon de 4 ml

EU/1/15/1063/002 flacon de 20 ml

EU/1/15/1063/004 flacon de 34 ml

EU/1/15/1063/003 flacon de 40 ml

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS

PRIMAIRES

ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Armisarte 25 mg/ml, solution à diluer stérile

pémétrexed

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

100 mg/4 ml

6. AUTRE

Cytotoxique.

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS

PRIMAIRES

ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Armisarte 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

pémétrexed

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

500 mg/20 ml

850 mg/34 ml

1000 mg/40 ml

6. AUTRE

Cytotoxique.

B. NOTICE

Notice : Information de l’utilisateur

Armisarte 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

pémétrexed

Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des

informations importantes pour vous.

- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien

ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné

dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu’est-ce qu’Armisarte et dans quels cas est-il utilisé

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Armisarte

3. Comment utiliser Armisarte

4. Quels sont les effets indésirables éventuels

5. Comment conserver Armisarte

6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce qu’Armisarte et dans quels cas est-il utilisé

Armisarte est un médicament utilisé dans le traitement du cancer. Il contient la substance active

pémétrexed. Le pémétrexed appartient à un groupe de médicaments connus en tant qu’analogues de

l’acide folique qui agit en interrompant des processus essentiels à la division cellulaire.

Armisarte est donné en association avec le cisplatine, un autre médicament anticancéreux, comme

traitement contre le mésothéliome pleural malin, une forme de cancer qui touche l’enveloppe du

poumon, chez les patients qui n’ont pas reçu de chimiothérapie antérieure.

Armisarte est également donné en association avec le cisplatine comme traitement initial des patients

atteints d’un cancer du poumon au stade avancé.

Armisarte peut vous être prescrit si vous avez un cancer du poumon à un stade avancé si votre maladie

a répondu au traitement ou si elle n’a pas beaucoup évolué après une chimiothérapie initiale.

Armisarte est également un traitement pour les patients atteints d’un cancer du poumon au stade avancé

dont la maladie a progressé, après avoir reçu une autre chimiothérapie initiale.

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Armisarte

N’utilisez jamais Armisarte

- si vous êtes allergique au pémétrexed ou à l’un des autres composants contenus dans ce

médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

- si vous allaitez, vous devez interrompre l’allaitement durant le traitement par Armisarte.

- si vous avez reçu récemment ou allez recevoir le vaccin contre la fièvre jaune.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien hospitalier avant de recevoir Armisarte.

Si vous avez ou avez eu des problèmes aux reins, informez-en votre médecin ou votre pharmacien

hospitalier car vous ne pouvez peut-être pas recevoir Armisarte.

Avant chaque perfusion, des prélèvements de sang seront réalisés afin d’évaluer si vos fonctions

rénale et hépatique sont correctes et de vérifier que vous avez suffisamment de cellules sanguines pour

recevoir Armisarte. Votre médecin peut décider de modifier la dose ou de repousser le traitement en

fonction de votre état général et si votre taux de cellules sanguines est trop bas. Si vous recevez

également du cisplatine, votre médecin s’assurera que vous êtes correctement hydraté et que vous

recevez un traitement avant et après l’administration de cisplatine pour prévenir les vomissements.

Si vous avez eu ou allez avoir une radiothérapie, informez-en votre médecin, car il peut se produire

une réaction précoce ou tardive à la radiothérapie avec Armisarte.

Si vous avez été récemment vacciné, informez-en votre médecin, car ceci peut possiblement

provoquer des effets néfastes avec Armisarte.

Si vous avez une maladie cardiaque ou des antécédents de maladie cardiaque, informez-en votre

médecin.

Si vous avez une accumulation de liquide autour du poumon, votre médecin peut décider d’enlever ce

liquide avant l’administration d’Armisarte.

Enfants et adolescents

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents, car il n’existe pas de

données chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans avec ce médicament.

Autres médicaments et Armisarte

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout

autre médicament, y compris des médicaments contre la douleur ou l’inflammation (gonflement), tels

que les médicaments appelés « Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens » (AINS), incluant des

médicaments obtenus sans ordonnance (tels que l’ibuprofène). Il existe divers types d’AINS avec

différentes durées d’action. Selon la date prévue de votre perfusion d’Armisarte et/ou l’état de votre

fonction rénale, votre médecin vous indiquera quels médicaments vous pouvez prendre et quand vous

pouvez les prendre. En cas de doute, demandez à votre médecin ou à votre pharmacien si certains de

vos médicaments sont des AINS.

Comme d’autres médicaments de chimiothérapie il n’est pas recommandé d’utiliser Armisarte en

association avec des vaccins vivants atténués. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe.

Grossesse

Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, informez votre

médecin. L’utilisation d’Armisarte doit être évitée pendant la grossesse. Votre médecin discutera avec

vous les risques potentiels lorsqu’Armisarte est donné pendant la grossesse. Les femmes doivent

utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Armisarte et dans les 6 mois après la

dernière administration.

Allaitement

Si vous allaitez, informez votre médecin.

L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Armisarte.

Fertilité

Il est conseillé aux hommes de ne pas concevoir d’enfant durant leur traitement avec Armisarte et dans

les 3 mois qui suivent son arrêt, et par conséquent d’utiliser un moyen de contraception efficace durant

le traitement avec Armisarte et dans les 3 mois qui suivent son arrêt. Si vous souhaitez concevoir un

enfant durant le traitement ou dans les 3 mois qui suivent le traitement, demandez conseil à votre

médecin ou à votre pharmacien. Armisarte peut affecter votre capacité à concevoir des enfants.

Adressez-vous à votre médecin pour obtenir des conseils concernant la conservation de sperme avant

de débuter votre traitement.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Armisarte peut entraîner une sensation de fatigue. Soyez prudent pendant la conduite des véhicules et

l’utilisation de machines.

3. Comment utiliser Armisarte

Armisarte 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion doit être administré uniquement sous le contrôle

d'un professionnel de santé. La dose d’Armisarte est de 500 milligrammes par mètre carré de votre

surface corporelle. Votre taille et votre poids sont mesurés pour déterminer votre surface corporelle.

Votre médecin utilisera cette surface corporelle afin de déterminer la dose exacte qui vous sera

administrée. Cette dose peut être ajustée ou le traitement repoussé en fonction du résultat de vos

analyses sanguines et de votre état général. Un pharmacien hospitalier, un infirmier ou un médecin

mélangera la solution à diluer d’Armisarte avec une solution de glucose à 5 % pour préparation

injectable ou une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % avant de vous l’administrer.

Vous recevrez toujours Armisarte par perfusion dans l’une de vos veines. La perfusion durera

approximativement 10 minutes.

Lorsqu’Armisarte est utilisé en association au cisplatine :

Votre médecin ou votre pharmacien hospitalier définira la dose en fonction de votre taille et de votre

poids. Le cisplatine est également donné par perfusion dans l’une de vos veines et est administré

environ 30 minutes après la fin de la perfusion d’Armisarte. La perfusion de cisplatine durera

approximativement 2 heures.

Vous devriez recevoir votre perfusion d’Armisarte une fois toutes les 3 semaines.

Médicaments associés :

Corticoïdes : votre médecin vous prescrira des comprimés de corticostéroïdes (équivalent à

4 milligrammes de dexaméthasone deux fois par jour) que vous devrez prendre le jour précédent, le

jour-même et le jour suivant le traitement par Armisarte. Ce médicament vous est donné afin de

réduire la fréquence et la sévérité des réactions cutanées que vous pouvez présenter pendant votre

traitement anticancéreux.

Supplémentation en vitamines : votre médecin vous prescrira de l'acide folique (vitamine) par voie

orale ou un médicament contenant plusieurs vitamines dont de l'acide folique (350 à

1000 microgrammes) que vous devrez prendre une fois par jour pendant le traitement par Armisarte.

Vous devez prendre au moins 5 doses dans les sept jours qui précèdent la première dose d’Armisarte.

Vous devez continuer de prendre l’acide folique pendant les 21 jours après la dernière dose

d’Armisarte. Vous recevrez également une injection de vitamine B

(1000 microgrammes) dans la

semaine précédant l’administration d’Armisarte puis environ toutes les 9 semaines (ce qui correspond

à 3 cycles de traitement par Armisarte). La vitamine B

et l’acide folique vous sont donnés afin de

réduire les effets toxiques éventuels dus au traitement anticancéreux.

Votre état de santé sera étroitement surveillé durant le traitement. Cette surveillance implique des tests

sanguins de routine, ainsi que la vérification de vos fonctions rénales et hépatiques. Votre médecin

peut décider de modifier la dose ou de repousser le traitement en fonction des résultats de ces tests.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à

votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne

surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Vous devez contacter votre médecin immédiatement si vous ressentez un des effets suivants :

 Fièvre ou infection (respectivement, fréquent ou très fréquent) : si vous avez une température

de 38ºC ou plus, si vous transpirez ou si vous avez d’autres signes d’infection (parce que vous

pouvez avoir des globules blancs en nombre inférieur à la normale, ce qui est très fréquent).

L’infection (sepsis) peut être sévère et conduire au décès.

 Si vous commencez à ressentir une douleur à la poitrine (fréquent) ou des palpitations (peu

fréquent).

 Si vous avez une douleur, une rougeur, un gonflement ou des plaies au niveau de la bouche (très

fréquent).

 Réaction allergique : si vous présentez une éruption cutanée (très fréquent) / une sensation de

brûlure ou de fourmillement (fréquent), ou une fièvre (fréquent). Rarement, des réactions de la

peau peuvent être sévères et conduire au décès. Contactez votre médecin si vous avez des

éruptions sévères, ou des démangeaisons, ou des cloques qui se forment (syndrome de Stevens-

Johnson ou nécrolyse épidermique toxique).

 Si vous êtes fatigué, si vous vous sentez faible, si vous vous essoufflez facilement ou si vous

êtes pâle (parce que vous pouvez avoir un taux d’hémoglobine inférieur à la normale, ce qui est

très fréquent).

 Si vous saignez des gencives, du nez ou de la bouche ou si un saignement ne s’arrête pas, si

vos urines sont rosées ou rougeâtres, si vous présentez des bleus inattendus (parce que vous

pouvez avoir des plaquettes en nombre inférieur à la normale, ce qui est fréquent).

 Si vous avez un essoufflement brutal, une douleur intense à la poitrine ou une toux avec des

crachats de sang (peu fréquent) (cela peut évoquer un caillot de sang dans les vaisseaux

sanguins des poumons).

D’autres effets indésirables possibles d’Armisarte sont :

Très fréquents (pouvant affecter plus d’1 personne sur 10)

− Infection

− Pharyngite (un mal de gorge)

− Faible nombre de granulocytes neutrophiles (un type de globules blancs)

− Faible nombre de globules blancs

− Faible taux d’hémoglobine

− Douleur, rougeur, gonflement ou plaies dans votre bouche

− Perte de l’appétit

− Vomissement

− Diarrhée

− Nausées

− Eruption cutanée

− Peau qui pèle

− Analyses sanguines anormales montrant une fonctionnalité réduite des reins

− Fatigue

Fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)

− Septicémie

− Fièvre avec un faible nombre de granulocytes neutrophiles (un type de globules blancs)

− Faible nombre de plaquettes

− Réaction allergique

− Déshydratation

− Modification du goût

− Endommagement des nerfs moteurs pouvant causer faiblesse et atrophie musculaires (perte

musculaire), principalement dans les bras et les jambes

− Endommagement des nerfs sensoriels pouvant causer une perte de sensation, une douleur de

brûlure et une démarche instable

− Sensations vertigineuses

− Inflammation ou gonflement de la conjonctive (membrane qui tapisse les paupières et couvre le

blanc de l’œil)

− Sécheresse des yeux

− Larmoiement

− Sécheresse de la conjonctive (membrane qui tapisse les paupières et couvre le blanc de l’œil) et de

la cornée (couche transparente devant l’iris et la pupille)

− Gonflement des paupières

− Troubles oculaires avec sécheresse, larmoiement, irritation et/ou douleur

− Insuffisance cardiaque (affectant la puissance de pompage des muscles de votre cœur)

− Rythme cardiaque irrégulier

− Indigestion

− Constipation

− Douleur abdominale

− Foie : augmentation dans le sang des substances produites par le foie

− Augmentation de la pigmentation de la peau

− Démangeaisons de la peau

− Eruption cutanée sur le corps où chaque marque ressemble à une cible

− Perte de cheveux

− Urticaire

− Reins qui cessent de fonctionner

− Réduction du fonctionnement des reins

− Fièvre

− Douleur

− Excès de liquide dans les tissus corporels, entraînant un gonflement

− Douleur à la poitrine

− Inflammation et ulcération des muqueuses tapissant le tube digestif

Peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)

− Diminution du nombre de globules rouges, blancs et des plaquettes

− Accident vasculaire cérébral

− Type d’accident vasculaire cérébral lorsqu’une artère du cerveau est bouchée

− Saignement à l’intérieur du crâne

− Angine de poitrine (douleur à la poitrine causée par un flux de sang réduit vers le cœur)

− Crise cardiaque

− Rétrécissement ou obstruction des artères coronaires

− Augmentation du rythme cardiaque

− Distribution sanguine insuffisante vers les membres

− Blocage dans l’une des artères pulmonaires dans vos poumons

− Inflammation et lésions de la muqueuse des poumons avec des problèmes respiratoires

− Passage de sang rouge vif depuis l’anus

− Saignement dans le tube digestif

− Perforation de l’intestin

− Inflammation de la muqueuse de l’œsophage

− Inflammation de la muqueuse du gros intestin, qui peut être accompagnée par un saignement

intestinal ou rectal (observée uniquement en association avec le cisplatine)

− Inflammation, œdème, érythème et érosion de la surface de la muqueuse de l’œsophage causée par

la radiothérapie

− Inflammation des poumons causée par la radiothérapie

Rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000)

− Destruction des globules rouges

− Choc anaphylactique (réaction allergique sévère)

− Inflammation du foie

− Rougeur de la peau

− Eruption cutanée qui se développe dans une zone précédemment irradiée

Très rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000)

− Infection de la peau et des tissus mous

− Syndrome de Stevens-Johnson (type de réaction cutanéo-muqueuse sévère qui peut mettre la vie

en danger)

− Nécrolyse épidermique toxique (type de réaction cutanée sévère qui peut mettre la vie en danger)

− Trouble auto-immun qui entraîne des éruptions cutanées et des cloques sur les jambes, les bras et

le ventre

− Inflammation de la peau caractérisée par la présence de bulles pleines de liquide

− Fragilité cutanée, cloques, érosions et lésions de la peau

− Rougeur, douleur et gonflement, principalement des membres inférieurs

− Inflammation de la peau et de la graisse sous la peau (pseudocellulite)

− Inflammation de la peau (dermatite)

− Peau qui devient inflammée, qui démange, rouge, craquelée et rugueuse

− Taches qui démangent intensément

Indéterminée : fréquence qui ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

− Type de diabète principalement dû à une pathologie rénale

− Troubles des reins impliquant la mort des cellules épithéliales tubulaires qui forment les tubules

rénaux

Vous pouvez avoir un de ces symptômes et/ou états. Vous devez informer votre médecin dès que vous

commencez à présenter un de ces effets indésirables.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère.

Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous

pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration

décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage

d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Armisarte

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et l’emballage après

‘EXP’. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Flacon non ouvert

A conserver et transporter réfrigéré (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

Après première ouverture du flacon

Flacon de 4 ml (100 mg/4 ml)

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 7 jours entre 2°C et 8°C.

Flacons de 20 ml (500 mg/20 ml), 34 ml (850 mg/34 ml) et 40 ml (1 000 mg/40 ml)

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 14 jours entre 2°C et 8°C.

Solution pour perfusion

La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion en cours d’utilisation a été démontrée

pendant 24 heures à température ambiante et 7 jours à température réfrigérée.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas

d’utilisation non immédiate, la durée et les conditions de conservation relèvent de la seule

responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C

sauf si l’ouverture/la dilution a été effectuée dans des conditions d'asepsie dûment contrôlées et

validées.

Armisarte ne doit pas être administré si la présence de particules est observée.

Toute solution à diluer non utilisée restant dans le flacon et dont la durée de conservation en cours

d’utilisation est dépassée doit être éliminée conformément aux réglementations en vigueur.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Armisarte

La substance active est le pémétrexed. Chaque ml de solution à diluer contient 25 mg de pémétrexed

(sous forme de pémétrexed diacide). Une dilution par un professionnel de santé est nécessaire avant

son administration.

Chaque flacon de 4 ml de solution à diluer contient 100 mg de pémétrexed (sous forme de pémétrexed

diacide)

Chaque flacon de 20 ml de solution à diluer contient 500 mg de pémétrexed (sous forme de

pémétrexed diacide)

Chaque flacon de 34 ml de solution à diluer contient 850 mg de pémétrexed (sous forme de

pémétrexed)

Chaque flacon de 40 ml de solution à diluer contient 1000 mg de pémétrexed (sous forme de

pémétrexed diacide)

Les autres composants sont le trométamol (pour l’ajustement du pH), l’acide citrique, la méthionine, et

l’eau pour préparations injectables.

Comment se présente Armisarte et contenu de l’emballage extérieur

Armisarte solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile) se présente sous forme d’une

solution transparente, incolore à jaunâtre ou jaune verdâtre.

Armisarte est conditionné en flacon en verre incolore muni d’un bouchon en caoutchouc et serti par

une capsule en aluminium et un disque de polypropylène. Les flacons peuvent être ou non enveloppés

dans une poche protectrice.

Chaque boîte d’Armisarte contient un flacon.

Conditionnements :

1 flacon de 4 ml (100 mg/4 ml)

1 flacon de 20 ml (500 mg/20 ml)

1 flacon de 34 ml (850 mg/34 ml)

1 flacon de 40 ml (1000 mg/40 ml)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché

Actavis Group PTC ehf.

Dalshraun 1

220 Hafnarfjörður

Islande

Fabricants

PLIVA CROATIA Ltd.

10000 Zagreb

Prilaz baruna Filipovića 25

Croatie

Actavis Italy S.p.A.

Via Pasteur 10

20014 Nerviano (Milan)

Italie

S.C. Sindan-Pharma S.R.L.

11 Ion Mihalache Blvd.

011171 Bucarest

Roumanie

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le

représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Tél/Tel: +32 38207373

Lietuva

UAB Teva Baltics

Tel: +370 52660203

България

Тева Фарма ЕАД

Teл: +359 24899585

Luxembourg/Luxemburg

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 38207373

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251007111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt.

Tel: +36 12886400

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44985511

Malta

Teva Pharmaceuticals Ireland

L-Irlanda

Tel: +44 2075407117

Deutschland

ratiopharm GmbH

Tel: +49 73140202

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 8000228400

Eesti

UAB Teva Baltics Eesti filiaal

Tel: +372 6610801

Norge

Teva Norway AS

Tlf: +47 66775590

Ελλάδα

TEVA HELLAS A.E.

Τηλ: +30 2118805000

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH

Tel: +43 1970070

España

Teva Pharma, S.L.U.

Tel: +34 913873280

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel: +48 223459300

France

Teva Santé

Tél: +33 155917800

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda.

Tel: +351 214767550

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o.

Tel: +385 13720000

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L.

Tel: +40 212306524

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +44 2075407117

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 15890390

Ísland

Teva Pharma Iceland ehf.

Sími: +354 5503300

Slovenská republika

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +421 257267911

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +39 028917981

Suomi/Finland

Teva Finland Oy

Puh/Tel: +358 201805900

Κύπρος

TEVA HELLAS A.E.

Ελλάδα

Τηλ: +30 2118805000

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +46 42121100

Latvija

UAB Teva Baltics filiāle Latvijā

Tel: +371 67323666

United Kingdom (Northern Ireland)

Teva Pharmaceuticals Ireland

Ireland

Tel: +44 2075407117

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Autres sources d’informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :

Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l’élimination

1. Utiliser des techniques aseptiques pour la dilution de la solution de pémétrexed pour

administration par perfusion intraveineuse.

2. Calculer la dose et le nombre de flacons d’Armisarte nécessaires.

3. Armisarte doit uniquement être dilué avec une solution de glucose à 5 % ou une solution de

chlorure de sodium à 0,9 %, sans conservateur. Le volume approprié de la solution de

pémétrexed doit être dilué à 100 ml avec une solution de glucose à 5 % ou une solution de

chlorure de sodium à 0,9 % et administré en perfusion intraveineuse de 10 minutes.

4. Les solutions pour perfusion de pémétrexed préparées comme indiqué ci-dessus sont

compatibles avec les poches et les tubulures de perfusion intraveineuse en chlorure de

polyvinyle et polyoléfine. Le pémétrexed est incompatible avec les diluants contenant du

calcium, incluant les solutions injectables Ringer et Ringer lactate.

Armisarte contient du trométamol comme excipient. Le trométamol est incompatible avec le

cisplatine et entraîne la dégradation du cisplatine. Ce médicament ne doit pas être mélangé avec

d’autres médicaments. Les lignes intraveineuses doivent être rincées après administration

d’Armisarte.

5. Les médicaments pour usage parentéral doivent faire l’objet d’une inspection visuelle avant

administration, pour détecter la présence éventuelle de particules ou d’une modification de la

couleur. Si des particules sont présentes, ne pas administrer.

6. Il est possible de percer le bouchon en caoutchouc du flacon et d’en prélever le contenu un

maximum de deux fois. Tout médicament non utilisé restant dans le flacon, dont la durée de

conservation en cours d’utilisation est dépassée, ainsi que les déchets doivent être éliminés selon

les procédures locales.