ANNEXE I

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Valdoxan 25 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d'agomélatine.

Excipient à effet notoire:

Chaque comprimé pelliculé contient 61,8 mg de lactose (sous forme monohydraté)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimé pelliculé de forme oblongue, de couleur jaune-orangé, de 9.5 mm de long, de 5.1 mm de

largeur.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Valdoxan est indiqué dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs (c’est-à-dire caractérisés)

chez l’adulte.

4.2. Posologie et mode d’administration

Posologie

La posologie recommandée est de 25 mg une fois par jour par voie orale, au coucher.

En l’absence d’amélioration des symptômes après deux semaines de traitement, la posologie peut être

augmentée à 50 mg par jour, c’est-à-dire deux comprimés de 25 mg, en une prise unique au coucher.

La décision d’augmenter la dose doit être appréciée en tenant compte d’un risque plus élevé

d’augmentation des transaminases. L’augmentation de la dose à 50 mg doit être décidée en fonction du

rapport bénéfice/risque de chaque patient dans le strict respect du contrôle de la fonction hépatique.

Un contrôle de la fonction hépatique doit être réalisé chez tous les patients avant l’instauration du

traitement. Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients dont les transaminases sont

supérieures à 3 fois la limite supérieure des valeurs normales (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Pendant le traitement, les transaminases doivent être contrôlées régulièrement, après environ trois

semaines, six semaines (fin de la phase aiguë), douze et vingt-quatre semaines (fin de la phase

d’entretien), et par la suite si cela s’avère cliniquement nécessaire (voir également rubrique 4.4). Le

traitement doit être arrêté si l’élévation des transaminases dépasse 3 fois la limite supérieure des

valeurs normales (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En cas d’augmentation de la posologie, un contrôle de la fonction hépatique doit être à nouveau

réalisé, à la même fréquence qu’à l’instauration du traitement.

Durée du traitement

Les patients déprimés doivent être traités pendant une période suffisante d'au moins 6 mois afin de

s'assurer de la disparition des symptômes.

Relais d’un traitement antidépresseur de type ISRS/IRSN par agomélatine

Les patients peuvent ressentir des symptômes de sevrage à l’arrêt d’un traitement antidépresseur par

ISRS ou IRSN.

Afin d’éviter ces symptômes, le RCP de l’ISRS/IRSN en cours doit être consulté pour connaître les

modalités d’arrêt de traitement. Le traitement par agomélatine peut être instauré immédiatement, tout

en diminuant progressivement la posologie de l’ISRS/IRSN (voir rubrique 5.1).

Arrêt du traitement

L’arrêt du traitement ne nécessite pas de diminution progressive de la posologie.

Populations particulières

Sujets âgés

L’efficacité et la sécurité d’emploi de l’agomélatine (25 à 50 mg/jour) ont été établies chez les patients

âgés déprimés (< 75 ans). Il n’y a pas d’effet documenté chez les sujets âgés de 75 ans et plus. Par

conséquent, l’agomélatine ne doit pas être utilisée chez les patients de cette tranche d’âge (voir

rubriques 4.4 et 5.1). Aucun ajustement de la posologie en fonction de l’âge n’est nécessaire (voir

rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune modification notable des paramètres pharmacocinétiques de l’agomélatine n’a été observée

chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Cependant, les données cliniques

disponibles sur l’utilisation de l’agomélatine chez les patients insuffisants rénaux sévères ou modérés

et présentant des épisodes dépressifs majeurs sont limitées. Par conséquent, l’agomélatine doit être

prescrite avec précaution dans cette population.

Insuffisance hépatique

L’agomélatine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir

rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

Enfants de la naissance à <7 ans

L’utilisation de l’agomélatine n’est pas pertinente chez les enfants âgés de 0 à <7 ans dans le

traitement des épisodes dépressifs majeurs. Aucune donnée n’est disponible.

Enfants et adolescents de 7 à 17 ans

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’agomélatine dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs

chez les enfants et les adolescents âgés de 7 à 17 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement

disponibles sont décrites en rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation de posologie

ne peut être donnée.

Mode d’administration

Voie orale

Les comprimés pelliculés de Valdoxan peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Insuffisance hépatique (c’est-à-dire cirrhose ou maladie hépatique évolutive) ou transaminases

supérieures à 3 fois la limite supérieure des valeurs normales: voir rubriques 4.2 et 4.4.

Association aux inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par exemple : fluvoxamine, ciprofloxacine) : voir

rubrique 4.5.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Suivi de la fonction hépatique

Des cas d’atteinte hépatique, incluant des insuffisances hépatiques (quelques cas ayant entraîné une

issue fatale ou nécessité une transplantation hépatique ont été exceptionnellement rapportés chez des

patients présentant des facteurs de risque hépatique), des élévations des enzymes hépatiques dépassant

10 fois la limite supérieure des valeurs normales, des hépatites et des ictères ont été rapportés chez des

patients traités par agomélatine depuis sa commercialisation (voir rubrique 4.8). La plupart des cas

sont survenus au cours des premiers mois de traitement. La nature des lésions hépatiques est

principalement hépatocellulaire avec augmentation des transaminases sériques, qui reviennent

généralement à des valeurs normales à l’arrêt du traitement par agomélatine.

Des précautions doivent être prises avant l’instauration du traitement. Tous les patients doivent

faire l’objet d’une surveillance attentive tout au long de leur traitement, et plus

particulièrement ceux présentant des facteurs de risque d’atteinte hépatique ou recevant un

traitement concomitant exposant à un risque d’atteinte hépatique.

Avant de commencer le traitement

Chez les patients présentant des facteurs de risque d’atteinte hépatique :

- obésité/surpoids/stéatose hépatique non alcoolique, diabète,

- troubles liés à l’usage d’alcool et/ou consommation excessive d’alcool,

et en cas de prise de médicaments exposant à un risque d’atteinte hépatique, Valdoxan ne doit être

prescrit qu’après une évaluation attentive des bénéfices et des risques.

Un bilan initial de la fonction hépatique doit être réalisé chez tous les patients ; le traitement ne doit

pas être instauré chez les patients dont les ALAT et/ou les ASAT sont supérieures à 3 fois la limite

supérieure des valeurs normales (voir rubrique 4.3).

Valdoxan doit être prescrit avec précaution chez les patients présentant des transaminases élevées

avant traitement (> à la limite supérieure des valeurs normales et ≤ 3 fois la limite supérieure des

valeurs normales).

• Calendrier de dosages hépatiques

- avant de commencer le traitement

- puis

- après environ 3 semaines,

- après environ 6 semaines (fin de la phase aiguë),

- après environ 12 et 24 semaines (fin de la phase d’entretien),

- et par la suite si cela s’avère cliniquement nécessaire.

- en cas d’augmentation de la posologie, le contrôle de la fonction hépatique doit être à nouveau

réalisé, à la même fréquence qu’à l’instauration du traitement.

En cas d’élévation des transaminases, le contrôle de la fonction hépatique doit être répété dans les 48h.

Pendant le traitement

Valdoxan doit être arrêté immédiatement si :

- Le patient présente des signes ou symptômes suggérant une atteinte hépatique (tels que urines

foncées, selles décolorées, coloration jaune de la peau et/ou des yeux, douleur dans la partie

supérieure droite de l’abdomen, apparition d’une fatigue prolongée inexpliquée) ;

- L’élévation des transaminases dépasse 3 fois la limite supérieure des valeurs normales.

Après l’arrêt du traitement, le contrôle de la fonction hépatique devra être répété jusqu’à un retour aux

valeurs normales des transaminases.

Population pédiatrique

Valdoxan n'est pas recommandé dans le traitement de la dépression chez les patients de moins de

18 ans, la sécurité d'emploi et l'efficacité de l’agomélatine n'ayant pas été établies. Dans des essais

cliniques menés chez des enfants et des adolescents traités par d'autres antidépresseurs, des

comportements suicidaires (tentative de suicide et idées suicidaires) et hostiles (en particulier

agressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés qu'avec un

placebo.

Pour l’agomélatine, les évènements suicidaires rapportés étaient trop peu nombreux pour permettre

une comparaison significative entre l’agomélatine et le placebo. Une compilation des données issues

des essais cliniques avec de l’agomélatine 25 mg a montré que les évènements suicidaires sont

survenus plus fréquemment chez les adolescents (3.1%) que chez les adultes (1.2%), voir rubrique

Suicides/idées suicidaires ci-dessous et rubrique 4.8.

Dans les données compilées issues des essais cliniques, les effets indésirables hépatiques ont été

rapportés plus fréquemment chez les adolescents (6.3%) que chez les adultes (1.7%).

Les données de sécurité d’emploi à long-terme sont limitées. Cela inclut les données à long-terme sur

la croissance, le développement pubertaire (voir rubrique 5.1) et la fonction cognitive.

Sujets âgés

L’effet de l’agomélatine chez les sujets âgés de 75 ans et plus n’est pas documenté, par conséquent

l’agomélatine ne doit pas être utilisée chez les patients de cette tranche d’âge (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Chez le sujet âgé atteint de démence

Valdoxan ne doit pas être utilisé dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs du sujet âgé atteint

de démence, la sécurité d’emploi et l’efficacité de Valdoxan n’ayant pas été établies chez ces patients.

Trouble bipolaire / manie / hypomanie

Valdoxan doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents de trouble

bipolaire, de manie ou d'hypomanie et doit être interrompu en cas d’apparition de symptômes

maniaques (voir rubrique 4.8).

Suicide / idées suicidaires

La dépression est associée à un risque accru d’idées suicidaires, d'auto-agression et de suicide

(comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu'à l'obtention d'une rémission significative.

L'amélioration pouvant ne pas survenir au cours des premières semaines ou plus de traitement, les

patients devront être étroitement surveillés jusqu'à obtention de cette amélioration. De façon générale,

l'expérience clinique montre que le risque de suicide peut augmenter aux premiers stades du

rétablissement.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées

suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue

d’idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l’objet d’une surveillance

étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés versus placebo sur

l’utilisation d’antidépresseurs chez l’adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une

augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans

traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque devra accompagner le

traitement, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et

leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d’une aggravation

clinique, l’apparition de comportement ou d’idées suicidaires et tout changement anormal du

comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.

Association aux inhibiteurs du CYP1A2 (voir rubriques 4.3 et 4.5)

Valdoxan doit être prescrit avec précaution en cas d’association aux inhibiteurs modérés du CYP1A2

(par exemple : propranolol, énoxacine) ; il peut en résulter une augmentation de l’exposition

plasmatique à l’agomélatine.

Intolérance au lactose

Valdoxan contient du lactose. Ce médicament ne doit pas être prescrit chez les patients présentant une

galactosémie congénitale, un déficit en lactase total ou un syndrome de malabsorption du glucose et du

galactose.

Teneur en sodium

Valdoxan contient moins de 1mmol de sodium (23 mg) par comprimé et peut donc être considéré

comme dépourvu de sodium.

4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions potentielles avec l'agomélatine

L'agomélatine est principalement métabolisée par les cytochromes P450 1A2 (CYP1A2) (90%) et

CYP2C9/19 (10%). Les médicaments interagissant avec ces isoenzymes peuvent réduire ou augmenter

la biodisponibilité de l'agomélatine.

La fluvoxamine, inhibiteur puissant du CYP1A2 et inhibiteur modéré du CYP2C9, entraîne une

inhibition importante du métabolisme de l'agomélatine, augmentant l’exposition plasmatique à

l’agomélatine de 60 fois (entre 12 et 412).

Par conséquent, l’utilisation concomitante de Valdoxan et d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par

exemple : fluvoxamine, ciprofloxacine) est contre-indiquée.

L’association de l’agomélatine avec les oestrogènes (inhibiteurs modérés du CYP1A2) augmente

l’exposition plasmatique à l’agomélatine de plusieurs fois. Bien qu’aucun problème spécifique de

sécurité n’ait été signalé chez les 800 patientes traitées en association avec des oestrogènes,

l’agomélatine doit être prescrite avec précaution en cas d’association à d’autres inhibiteurs modérés du

CYP1A2 (par exemple : propranolol, énoxacine) dans l’attente de données complémentaires (voir

rubrique 4.4).

La rifampicine, un inducteur des trois cytochromes impliqués dans le métabolisme de l’agomélatine,

peut diminuer la biodisponibilité de l’agomélatine.

Le tabac induit le CYP1A2 et diminue la biodisponibilité de l’agomélatine, particulièrement chez les

gros fumeurs (> 15 cigarettes / jour) (voir rubrique 5.2).

Effet potentiel de l'agomélatine sur d'autres médicaments

In vivo, l'agomélatine n’a pas d’effet inducteur sur les isoenzymes du CYP450. L’agomélatine

n’inhibe ni le CYP1A2 in vivo ni les autres CYP450 in vitro. Par conséquent, l'agomélatine ne

modifiera pas l'exposition aux médicaments métabolisés par les CYP450.

Autres médicaments

Aucun signe d'interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique avec des médicaments pouvant

être prescrits avec Valdoxan dans la population cible n'a été constaté dans les essais cliniques de phase

I : benzodiazépines, lithium, paroxétine, fluconazole et théophylline.

Alcool

La prise d'alcool est déconseillée pendant le traitement par agomélatine.

Electroconvulsivothérapie (ECT)

Aucune donnée sur l'utilisation concomitante de l'agomélatine avec une électroconvulsivothérapie

n’est disponible. Les études chez l'animal n'ont pas montré de propriétés proconvulsivantes (voir

rubrique 5.3). Par conséquent, l’association d’un traitement par agomélatine et

électroconvulsivothérapie ne devrait pas entraîner de conséquences cliniques.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6. Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation

de l’agomélatine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n’ont pas montré d'effets délétères

directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la parturition ou le

développement post-natal (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter

d’utiliser Valdoxan pendant la grossesse.

Allaitement

L’excrétion de l’agomélatine et de ses métabolites dans le lait maternel humain est inconnue. Des

données de pharmacodynamie et de toxicologie chez l’animal ont montré l’excrétion de l’agomélatine

et de ses métabolites dans le lait maternel (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés ou les

nourrissons ne peut être exclu. La décision d’arrêter l'allaitement ou d’interrompre le traitement par

Valdoxan doit être prise, en tenant compte des bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et du traitement

par Valdoxan pour la mère.

Fécondité

Les études de reproduction effectuées chez le rat et le lapin n’ont montré aucun effet de l’agomélatine

sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’agomélatine a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des

machines.

Etant donné que les sensations vertigineuses et la somnolence sont des effets indésirables fréquents,

les patients devront être mis en garde en cas de conduite et d’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables sont généralement d’intensité légère ou modérée et sont apparus au cours des 2

premières semaines de traitement. Les effets indésirables les plus fréquents ont été des céphalées, des

nausées et des sensations vertigineuses.

Ces effets indésirables ont été habituellement transitoires et n'ont généralement pas nécessité d'arrêt du

traitement.

Tableau des effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés dans les essais cliniques contrôlés

versus placebo chez l’adulte et versus comparateurs actifs chez l’adulte.

Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ;

fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare

(<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les

fréquences n'ont pas été corrigées pour tenir compte d'un effet placebo.

Système organe-classe

(SOC)

Fréquence

Effets indésirables

Affections psychiatriques

Fréquent

Anxiété

Rêves anormaux*

Peu fréquent

Idées ou comportement

suicidaires (voir rubrique 4.4)

Agitation et symptômes

apparentés* (tels que irritabilité

et nervosité)

Agressivité*

Cauchemars*

Manie/hypomanie*

Ces symptômes peuvent

également résulter de la maladie

sous-jacente (voir rubrique 4.4)

Etat confusionnel*

Rare

Hallucinations*

Affections du système nerveux

Très fréquent

Céphalée

Fréquent

Sensation vertigineuse

Somnolence

Insomnie

Peu fréquent

Migraine

Paresthésie

Syndrome des jambes sans

repos*

Rare

Akathisie*

Affections oculaires

Peu fréquent

Vision trouble

Affections de l’oreille et du

labyrinthe

Peu fréquent

Acouphènes*

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Nausée

Diarrhée

Constipation

Douleur abdominale

Vomissement*

Affections hépatobiliaires

Fréquent

ALT et/ou AST augmentées

(dans les études cliniques, des

augmentations > 3 fois la limite

supérieure des valeurs normales

pour les ALT et/ou les AST ont

été observées chez 1,2% des

patients sous agomélatine à 25

mg par jour et 2,6% des patients

sous agomélatine à 50 mg par

jour versus 0,5% avec placebo)

Peu fréquent

Gamma-glutamyltransférases

(GGT) augmentées* (> 3 fois la

limite supérieure des valeurs

normales)

Rare

Hépatite

Phosphatases alcalines

augmentées* (> 3 fois la limite

supérieure des valeurs

normales)

Insuffisance hépatique* (1)

Ictère*

Affections de la peau et du tissu

sous-cutané

Peu fréquent

Hyperhidrose

Eczéma

Prurit*

Urticaire*

Rare

Rash érythémateux

Œdème de la face et angio-

œdème*

Affections musculo-

squelettiques et systémiques

Fréquent

Douleur dorsale

Peu fréquent

Myalgie*

Affections du rein et des voies

urinaires

Rare

Rétention urinaire*

Troubles généraux et anomalies

au site d'administration

Fréquent

Fatigue

Investigations

Fréquent

Prise de poids*

Peu fréquent

Perte de poids*

* Fréquence estimée à partir des données des essais cliniques pour les effets indésirables rapportés

après la commercialisation (notifications spontanées).

(1) Quelques cas ayant entrainé une issue fatale ou nécessité une transplantation hépatique ont été

exceptionnellement rapportés chez des patients présentant des facteurs de risques hépatiques.

Population pédiatrique

Un total de 80 enfants âgés de 7 à moins de 12 ans et de 319 patients adolescents âgés de 12 à 17 ans

ayant un trouble dépressif majeur modéré à sévère a été traité par agomélatine dans une étude en

double aveugle contrôlée versus traitement actif (fluoxétine) et placebo.

Le profil de sécurité de l’agomélatine 25 mg chez les adolescents dans l’étude pivot (partie contrôlée

en double-aveugle) était globalement similaire à celui observé chez les adultes, excepté pour les

nausées qui sont apparues à une fréquence plus élevées chez les adolescents (13,3%) que chez les

adultes (6.3%).

Une compilation des données issues des essais cliniques avec de l’agomélatine a montré que les

événements indésirables et les événements indésirables graves (toute causalité) ont été rapportés à une

fréquence plus élevées chez les adolescents que chez les adultes (67,2% vs 60,4% des patients qui ont

rapporté au moins un événement indésirable et 10,4% versus 3,5% des patients qui ont rapporté au

moins un événement indésirable grave).

Les événements indésirables hépatiques ont été rapportés par 6,3% des adolescents comparé aux

adultes (1,7%). Les évènements suicidaires (par exemple comportement suicidaire, idées suicidaires,

tentative de suicide et auto-mutilation) ont été rapportés à une fréquence plus élevées chez les

adolescents (3,1%, 10 événements rapportés chez 6 patients) que chez les adultes (1,2%, 66

événements rapportés chez 65 patients) (voir rubrique 4.4).

Les données de sécurité d’emploi à long-terme de l’agomélatine 25 mg chez les adolescents sont

limitées. Cela inclut les données à long-terme sur la croissance, le développement pubertaire (voir

rubrique 5.1) et la fonction cognitive.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.

Les professionnels de

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration décrit en Annexe

4.9. Surdosage

Symptômes

L’expérience de surdosage avec l'agomélatine est réduite. L’expérience acquise montre la survenue

d’épigastralgie, de somnolence, de fatigue, d’agitation, d’anxiété, de tension, de sensations

vertigineuses, de cyanose ou de malaise. Un individu, qui avait ingéré 2450 mg d’agomélatine, s’est

rétabli spontanément sans anomalies cardiovasculaire ni biologique.

Conduite à tenir

L’agomélatine n’a aucun antidote spécifique connu. En cas de surdosage, un traitement

symptomatique et une surveillance de routine doivent être mis en place. Un suivi médical en milieu

spécialisé est recommandé.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Psychoanaleptiques, autres antidépresseurs, code ATC : N06AX22

Mécanisme d’action

L'agomélatine est un agoniste mélatoninergique (récepteurs MT

et MT

) et un antagoniste des

récepteurs 5HT

. Les études de fixation aux récepteurs montrent que l'agomélatine n'a aucun effet sur

la capture des monoamines ni aucune affinité pour les récepteurs α, β adrénergiques,

histaminergiques, cholinergiques, dopaminergiques et les récepteurs aux benzodiazépines.

L'agomélatine resynchronise les rythmes circadiens dans des modèles animaux de désynchronisation

de ces rythmes.

L'agomélatine augmente la libération de noradrénaline et de dopamine spécifiquement dans le cortex

frontal et n'a aucun effet sur les concentrations extracellulaires de sérotonine.

Effets pharmacodynamiques

L'agomélatine a démontré un effet de type antidépresseur dans des modèles animaux de dépression

(test de résignation acquise, test de la nage forcée, test du stress chronique modéré) ainsi que dans des

modèles avec désynchronisation des rythmes circadiens et dans des modèles de stress et d'anxiété.

Chez l'homme, l’agomélatine a une action positive de synchronisation des rythmes circadiens par

avance de phase : il induit une avance de la phase du sommeil, de la phase de baisse de la température

corporelle et de la sécrétion de mélatonine.

Efficacité clinique et sécurité d’emploi chez l’adulte

L'efficacité et la sécurité d’emploi de l’agomélatine dans les épisodes dépressifs majeurs ont été

étudiées dans un programme clinique incluant 7 900 patients traités par agomélatine.

Dix essais contrôlés versus placebo ont évalué l'efficacité de l’agomélatine à court terme chez des

adultes souffrant de troubles dépressifs majeurs, à dose fixe et/ou avec augmentation de dose. À la fin

du traitement (d'une durée de 6 ou 8 semaines), l’efficacité de l’agomélatine 25-50 mg a été démontrée

de façon significative dans six des dix essais court-terme, réalisés à double insu et contrôlés versus

placebo. Le critère primaire d’évaluation était l’évolution du score HAM-D initial à 17 items (HAM-

). L’agomélatine ne s’est pas différenciée du placebo dans deux essais où les comparateurs actifs,

la paroxétine ou la fluoxétine, ont validé la sensibilité de l’essai. L’agomélatine n’a pas été comparée

directement avec la paroxétine et la fluoxétine dans la mesure où ces comparateurs étaient utilisés afin

de s’assurer de la sensibilité de l’essai. Dans deux autres essais, il n’a pas été possible de conclure car

les comparateurs actifs, la paroxétine ou la fluoxétine, ne se sont pas différenciés du placebo.

Cependant, dans ces études, le protocole ne permettait pas d’augmenter la dose initiale de

l’agomélatine, de la paroxétine ou de la fluoxétine, même si la réponse était insuffisante.

L'efficacité a également été observée chez des patients présentant une dépression plus sévère (score

HAM-D initial ≥ 25) dans tous les essais positifs contrôlés versus placebo.

Les taux de réponse avec agomélatine ont montré une supériorité statistiquement significative par

rapport au placebo.

La supériorité (2 essais) ou la non-infériorité (4 essais) a été démontrée dans six des sept essais

d’efficacité dans des populations hétérogènes de patients adultes déprimés versus ISRS/IRSN

(sertraline, escitalopram, fluoxetine, venlafaxine ou duloxetine). L’efficacité antidépressive a été

évaluée avec le score d’ HAM-D

comme critère principal ou secondaire.

Le maintien de l'efficacité antidépressive a été démontré dans un essai de prévention des rechutes. Les

patients répondant à 8/10 semaines de traitement « en ouvert » par agomélatine à la posologie de 25-

50 mg une fois par jour ont été randomisés dans un groupe agomélatine 25-50 mg une fois par jour, et

dans un groupe placebo, pour une durée supplémentaire de 6 mois. Le traitement par agomélatine (25-

50 mg une fois par jour) a démontré une supériorité statistiquement significative (p=0,0001) par

rapport au placebo sur le critère primaire : prévention des rechutes mesurée par le délai d’apparition

d’une rechute. L’incidence des rechutes pendant la période de suivi de 6 mois, réalisée en double insu,

a été de 22 % sous agomélatine et 47 % sous placebo.

Chez des volontaires sains, l’agomélatine n'altère ni la vigilance diurne, ni la mémoire. Chez les

patients déprimés, le traitement par agomélatine 25 mg a augmenté le sommeil lent profond sans

modifier ni la quantité ni le délai d’apparition du sommeil paradoxal (REM : Rapid Eye Movement).

L’agomélatine 25 mg a également induit un raccourcissement du délai d'endormissement et du temps

de survenue de la fréquence cardiaque minimale. Les patients ont attesté que l'endormissement et la

qualité du sommeil étaient significativement améliorés dès la 1

ère

semaine de traitement, sans

altération des capacités diurnes.

Chez des patients déprimés en rémission, un essai comparatif évaluant spécifiquement l’émergence de

dysfonctions sexuelles a montré que leur nombre sous agomélatine tendait (non statistiquement

significatif) à être inférieur à celui observé sous venlafaxine, d'après les scores SEXFX (Sex Effects

Scale) relatifs au désir ou à l’orgasme. L’analyse combinée des essais utilisant l'échelle ASEX

(Arizona Sexual Experience Scale) a montré que l’agomélatine n'était pas associée à des troubles de la

fonction sexuelle. Chez les volontaires sains, l’agomélatine a préservé la fonction sexuelle

contrairement à la paroxétine.

L’agomélatine n'a modifié ni la fréquence cardiaque ni la pression artérielle dans les essais cliniques.

Dans un essai visant à évaluer les symptômes de sevrage à l'aide de l’échelle DESS (Discontinuation

Emergent Signs and Symptoms) chez des patients déprimés en rémission, l’agomélatine n'a pas induit

de syndrome de sevrage après l’arrêt brutal du traitement.

L’agomélatine n'a pas de potentiel addictif, comme cela a été mesuré sur une échelle visuelle

analogique spécifique ou à l'aide du questionnaire ARCI 49 (Addiction Research Center Inventory)

chez des volontaires sains.

Un essai contrôlé versus placebo d’une durée de 8 semaines avec l’agomélatine à la posologie de 25-

50 mg/jour chez des patients âgés déprimés (≥ 65 ans, n=222, dont 151 sous agomélatine) a démontré

une différence statistiquement significative de 2,67 points du score total de HAM-D, critère principal

de l’étude. L’analyse du taux de répondeurs a été en faveur de l’agomélatine. Il n’a pas été observé

d’amélioration chez les patients très âgés (≥ 75 ans, n=69, dont 48 sous agomélatine). La tolérance de

l’agomélatine chez les patients âgés a été comparable à celle observée chez les adultes plus jeunes.

Une étude spécifique contrôlée, d’une durée de 3 semaines, a été menée chez des patients présentant

un épisode dépressif majeur et insuffisamment améliorés par la paroxétine (ISRS) ou la venlafaxine

(IRSN). En cas de relais d’un de ces antidépresseurs par l’agomélatine, des symptômes de sevrage

sont survenus à l’arrêt du traitement par ISRS ou IRSN, que l’arrêt soit brutal ou après diminution

progressive de la posologie. Ces symptômes de sevrage peuvent être confondus avec un manque

d’effet précoce de l’agomélatine.

Le pourcentage de patients présentant au moins un symptôme de sevrage une semaine après l’arrêt du

traitement par ISRS ou IRSN, était plus faible chez les patients dont la posologie avait été diminuée

sur une période longue (diminution progressive sur deux semaines du précédent traitement par ISRS

ou IRSN), par rapport aux patients dont la posologie avait été diminuée sur une période plus courte

(diminution progressive sur une semaine du précédent traitement par ISRS ou IRSN) ou arrêtée de

façon brutale, soit respectivement : 56,1%, 62,6% et 79,8%.

Population pédiatrique

L'efficacité et la sécurité d’emploi de deux doses (10 mg et 25 mg) d'agomélatine dans le traitement

des épisodes dépressifs majeurs modérés à sévères, en cas de non réponse à une prise en charge par

psychothérapie seule, ont été évaluées dans une étude de 12 semaines randomisée, en double aveugle,

contrôlée contre placebo, en groupes parallèles (voir rubrique 4.2). La fluoxétine (10 mg/jour avec un

ajustement possible à 20 mg/jour) a été ajoutée pour garantir la sensibilité du test.

Les patients (N=400 ; dont 80 enfants âgés de 7 à moins de 12 ans et 320 adolescents âgés de de 12 à

17 ans) souffrant d’une dépression modérée à sévère selon le DSM IV ont été randomisés pour

recevoir de l’agomélatine à la dose de 10 mg (N=102 dont 81 adolescents), de l’agomélatine à la dose

de 25 mg (N=95 dont 76 adolescents), du placebo (N=103 dont 82 adolescents) et de la fluoxétine

(N=100 dont 81 adolescents).

Les patients devaient être non-répondeurs à une thérapie psychosociale avant inclusion. Durant la

période de double-aveugle, un accompagnement psychosocial était délivré une fois par mois (Semaine

4, 8 et 12).

Le critère principal était la différence moyenne ajustée de la baseline à la Semaine 12 du score total

brut de l’échelle révisée d’évaluation de la dépression chez l’enfant (Children Depression Rating

Scale-Revised (CDRS-R)), utilisant un test ANCOVA à 3 facteurs. Un score brut ≥ 45 était un pré-

requis pour un recrutement. Le score CDSR-R était réalisé à la visite de sélection, à l’inclusion

(Semaine 0) et ensuite à chaque visite (càd. durant la période de double-aveugle : Semaine 1, Semaine

2, Semaine 4, Semaine 8 et Semaine 12).

Les principaux critères secondaires d’efficacité étaient les scores totaux obtenus à l’échelle

d’impression globale clinique - Sévérité de la maladie (Clinical Global Impression – Severity (CGI-S),

Amélioration (Clinical Global Impression - Improvement (CGI-I)) et à l’échelle de repérage de la

dépression de l’adolescent (Adolescent Depression Rating Scale (ADRS)).

La majorité des patients dans la population globale étaient des femmes (62,5%) avec un âge médian de

14,0 ans (intervalle : 7-17). La plupart des patients avaient eu un premier épisode de dépression

(71,5%). Selon les critères du DSM-IV-TR, l’épisode a été diagnostiqué comme modéré pour 61,8%

des patients et sévère (sans caractéristiques psychotiques) pour 38,3% des patients. La durée moyenne

de l’épisode en cours était de 143,4 ± 153,2 jours avec une médiane de 96 ,0 jours (intervalle de 29 à

1463 jours).

Concernant les comorbidités, environ 6% des patients dans la population globale présentait un trouble

d’anxiété généralisé, 7% souffrait d’un trouble d’anxiété sociale et 2% d’un trouble d’anxiété de

séparation.

Les résultats obtenus pour le critère principal: score brut de la CDRS-R, exprimés en termes de

changement entre la valeur à la baseline et la dernière valeur post-baseline pour la population globale,

ont montré une différence entre les groupes de 4,22 ; IC à 95% [0,63 - 7,82] pour l’agomélatine 25 mg

comparée au placebo. Dans le sous groupe des adolescents, la différence estimée entre les groupes

était de 5,22 ; (IC à 95% [1,03 - 9,40] pour l’agomélatine 25 mg versus placebo.

Pour les critères secondaires d’échelles d’Impression globale clinique - Sévérité de la maladie (CGI-S)

et d’Amélioration (CGI-I), aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les

bras. La différence moyenne observée entre le groupe agomélatine 25 mg et le groupe placebo pour le

score ADRS était de 4,07 ; IC à 95% [0,68 - 7,46].

A la fin de la période en double-aveugle de 12 semaines, les patients pouvaient continuer avec une

période d’extension optionnelle en ouvert d’une durée de 21 mois à une dose de 10 mg ou 25 mg

d'agomélatine. Toutefois, cette période n’était pas conçue comme une étude de prévention des rechutes

et tous les patients ont reçu des doses flexibles d’agomélatine. Les données utiles sur l’efficacité et la

sécurité d’emploi au-delà de 12 semaines sont donc limitées.

Le statut pubertaire était évalué par le stade de Tanner. Bien que les données soient limitées, elles ne

suggèrent pas d’impact de l’agomélatine sur le stade de développement de Tanner.

Pour plus d’information sur la sécurité d’emploi, veuillez vous référer aux rubriques 4.4 et 4.8.

5.2. Les données disponibles sur la sécurité d’emploi et l'efficacité dans le sous-groupe des

enfants (intervalle d’âge 7-11 ans ; pour un total de 80 patients) sont limitées en raison d'un

nombre très limité de patients (voir rubrique 4.2). Chez les enfants, la variation du score

total brut moyen CDRS-R à la fin de la phase à court terme a été plus faible en valeur

absolue dans le groupe agomélatine 25 mg (-17,1 ± 13,3) que dans le groupe placebo (-19,0

± 18,3).Propriétés pharmacocinétiques

Absorption et biodisponibilité

L'agomélatine est rapidement et bien (≥ 80 %) absorbée après administration orale. La biodisponibilité

absolue est faible (< 5 % à la dose thérapeutique orale) et la variabilité interindividuelle est

importante. La biodisponibilité est augmentée chez la femme par rapport à l’homme. La

biodisponibilité est augmentée par la prise de contraceptifs oraux et réduite par la consommation de

tabac. Le pic de concentration plasmatique est atteint en 1 à 2 heures.

Aux doses thérapeutiques, l'exposition systémique à l'agomélatine augmente proportionnellement à la

dose. Aux doses plus élevées, une saturation de l'effet de premier passage hépatique est observée.

La prise alimentaire (repas standard ou riche en graisses) ne modifie pas la biodisponibilité ni le taux

d'absorption. La variabilité de l’exposition est augmentée avec une alimentation riche en graisses.

Distribution

Le volume de distribution à l'équilibre est d'environ 35 l. La liaison aux protéines plasmatiques est de

95% quelle que soit la concentration et n'est pas modifiée avec l'âge et en cas d'insuffisance rénale,

mais la fraction libre est doublée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Biotransformation

Après administration orale, l'agomélatine est rapidement métabolisée principalement par le CYP1A2

hépatique et pour une faible part par les isoenzymes CYP2C9 et CYP2C19.

Les principaux métabolites (agomélatine hydroxylée et déméthylée) ne sont pas actifs et sont

rapidement conjugués et éliminés dans les urines.

Élimination

L'élimination est rapide. La demi-vie plasmatique moyenne est comprise entre 1 et 2 heures. La

clairance est élevée (environ 1 100 ml/min) et essentiellement métabolique.

L'excrétion se fait principalement par voie urinaire (80%) et sous forme de métabolites. L'excrétion

urinaire sous forme inchangée est négligeable.

La cinétique n'est pas modifiée après administration répétée.

Insuffisance rénale

Aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques n’a été observée chez les

patients présentant une insuffisance rénale sévère (n=8, administration unique de 25 mg), mais

l’utilisation doit se faire avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou

sévère en raison du peu de données cliniques disponibles chez ces patients (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Dans une étude spécifique chez des patients cirrhotiques présentant une insuffisance hépatique

chronique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child-Pugh classe B), l'exposition plasmatique à

l’agomélatine 25 mg a été fortement augmentée (70 fois et 140 fois, respectivement), par rapport à

celle de volontaires appariés (âge, poids et tabagisme) ne présentant pas d'insuffisance hépatique (voir

rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l’agomélatine a été étudiée chez 60 enfants et 166 adolescents recevant des

doses quotidiennes de 1 à 25 mg. La plupart des données proviennent de mesures de la concentration

salivaire et l’exposition plasmatique de l’agomélatine dans la population pédiatrique est dans une large

mesure non caractérisée. Comme chez l’adulte, la variabilité inter-individuelle de la PK de

l’agomélatine est importante. Les données pédiatriques disponibles suggèrent un chevauchement

considérable avec la plage d’exposition observée chez les adultes après une dose de 25 mg

d’agomélatine.

Sujets âgés

Dans une étude de pharmacocinétique chez des patients âgés (≥ 65 ans), les ASC et Cmax moyens

avec une dose de 25 mg ont été augmentés respectivement de 4 et 13 fois chez les patients de 75 ans et

plus, par rapport aux patients de moins de 75 ans. Le nombre total de patients ayant reçu une dose de

50 mg a été insuffisant pour tirer des conclusions. L’ajustement de la posologie n'est pas nécessaire

chez les patients âgés.

Groupes ethniques

Il n’y a pas de données disponibles évaluant l’influence de la race sur la pharmacocinétique de

l’agomélatine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez la souris, le rat et le singe, des effets sédatifs ont été observés après administration unique et

répétée à doses élevées.

Chez les rongeurs, une induction marquée du CYP2B et modérée des CYP1A et CYP3A a été

observée à partir de 125 mg/kg/jour alors que, chez le singe, l'induction des cytochromes CYP2B et

CYP3A a été faible à 375 mg/kg/jour. Aucune hépatotoxicité n'a été observée chez les rongeurs ou le

singe dans les études de toxicité à doses répétées.

L'agomélatine passe le placenta et se retrouve dans les fœtus de rates gravides.

Les études de reproduction chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet de l'agomélatine sur la

fertilité, le développement embryo-foetal et le développement pré et post-natal.

Les tests standard de génotoxicité réalisés in vitro et in vivo n'ont révélé aucun potentiel mutagène ni

clastogène de l'agomélatine.

Dans les études de cancérogenèse, l'agomélatine a induit une augmentation de l'incidence de tumeurs

hépatiques chez le rat et la souris à des doses au moins 110 fois supérieures à la dose thérapeutique.

Les tumeurs hépatiques sont très probablement liées à une induction enzymatique spécifique aux

rongeurs. La fréquence des fibroadénomes mammaires bénins observés chez le rat a été augmentée

aux expositions élevées (60 fois la dose thérapeutique) mais est restée dans l'ordre de grandeur de celle

des témoins.

Les études de pharmacologie de sécurité n'ont montré aucun effet de l'agomélatine sur le courant

hERG (human Ether à-go-go Related Gene) ni sur le potentiel d'action des cellules de Purkinje de

chien. L'agomélatine n'a pas présenté de propriétés proconvulsivantes lors d'administrations

intrapéritonéales de doses allant jusqu'à 128 mg/kg chez la souris et le rat.

Aucun effet de l’agomélatine n’a été observé sur les performances comportementales, sur la fonction

reproductive, et sur la fonction visuelle de l’animal jeune. De légères baisses du poids corporel

indépendantes de la dose, liées aux propriétés pharmacologiques de l’agomélatine, et des effets

mineurs sur l’appareil reproducteur mâle sans aucune altération des fonctions de la reproduction ont

été observés.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Lactose monohydraté

Amidon de maïs

Povidone (K30)

Glycolate d'amidon sodique de type A

Acide stéarique

Stéarate de magnésium

Silice colloïdale anhydre

Pelliculage :

Hypromellose

Oxyde de fer jaune (E172)

Glycérol

Macrogol (6000)

Stéarate de magnésium

Dioxyde de titane (E171)

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes thermoformées en aluminium/PVC conditionnées en boîtes cartonnées.

Boîtes calendaires de 14, 28, 56, 84 et 98 comprimés pelliculés.

Boîtes calendaires de 100 comprimés pelliculés pour l’usage hospitalier.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes Cedex

France

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/08/499/002

EU/1/08/499/003

EU/1/08/499/005

EU/1/08/499/006

EU/1/08/499/007

EU/1/08/499/008

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 19 février 2009

Date de dernier renouvellement :

12 décembre 2018

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

MM/AAAA

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne du médicament (EMA) https://www.ema.europa.eu

ANNEXE II

A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBERATION DES

LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots

Les Laboratoires Servier Industrie, 905, route de Saran - 45520 Gidy, France

Servier (Ireland) Industries Ltd, Gorey Road - Arklow - Co. Wicklow, Irlande

Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne ANPHARM S.A., ul. Annopol 6B - 03-236 Warszawa, Pologne

Laboratorios Servier, S.L, Avda. de los Madroños, 33 -28043 Madrid, Espagne

Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la

notice du médicament

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale.

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE

• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des

dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la

directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SURE ET

EFFICACE DU MEDICAMENT

• Plan de Gestion des Risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités de pharmacovigilance et

interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le module 1.8.2 de l’autorisation

de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

De plus, un PGR actualisé doit être soumis :

• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;

• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de

nouvelles informations pouvant entrainer un changement significatif du profil benéfice/risque,

ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.

ANNEXE III

ETIQUETAGE ET NOTICE

A. ETIQUETAGE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR

Carton extérieur

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Valdoxan 25 mg comprimés pelliculés

agomelatine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d’agomélatine

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose.

Consulter la notice pour plus d’information.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

14 comprimés pelliculés

28 comprimés pelliculés

56 comprimés pelliculés

84 comprimés pelliculés

98 comprimés pelliculés

100 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE

CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. DATE DE PEREMPTION

EXP

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A

LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

France

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

[EU/1/08/499/002] 14 comprimés pelliculés

[EU/1/08/499/003] 28 comprimés pelliculés

[EU/1/08/499/005] 56 comprimés pelliculés

[EU/1/08/499/006] 84 comprimés pelliculés

[EU/1/08/499/007] 98 comprimés pelliculés

[EU/1/08/499/008] 100 comprimés pelliculés

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Valdoxan 25 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES

THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES

PLAQUETTES THERMOFORMEES

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Valdoxan 25 mg comprimés

agomelatine

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Les Laboratoires Servier

3. DATE DE PEREMPTION

EXP

4. NUMERO DU LOT

Lot

5. AUTRES

B. NOTICE

Notice : information du patient

Valdoxan 25 mg comprimés pelliculés

agomelatine

Veuillez lire attentivement l’intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle

contient des informations importantes pour vous.

 Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

 Si vous avez d’autres questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre

médecin ou votre pharmacien.

 Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il

pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

 Si vous ressentez un quelconque effet indésirable parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.

Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir

rubrique 4.

Que contient cette notice :

1. Qu’est-ce que Valdoxan et dans quel cas est-il utilisé

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Valdoxan

3. Comment prendre Valdoxan

4. Quels sont les effets indésirables éventuels

5. Comment conserver Valdoxan

6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Valdoxan et dans quel cas est-il utilisé

Valdoxan contient le principe actif agomélatine. Il appartient à un groupe de médicaments appelés

antidépresseurs. Il vous a été prescrit pour traiter votre dépression.

Valdoxan est utilisé chez l’adulte.

La dépression est un trouble persistant de l'humeur qui perturbe la vie quotidienne. Les symptômes de

la dépression varient d'une personne à l'autre, mais comprennent souvent une profonde tristesse, une

impression d'inutilité, une perte d'intérêt pour ses activités favorites, des troubles du sommeil, une

impression de ralentissement, un sentiment d'anxiété, des variations de poids.

Les bénéfices attendus de Valdoxan sont de réduire et de supprimer progressivement les symptômes

liés à votre dépression.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Valdoxan

Ne prenez jamais Valdoxan

- Si vous êtes allergique à l’agomélatine ou à l’un des autres composants contenus dans ce

médicament (mentionnés dans la rubrique 6 ).

- Si votre foie ne fonctionne pas correctement (insuffisance hépatique).

- Si vous prenez de la fluvoxamine (autre médicament utilisé dans le traitement de la

dépression), ou de la ciprofloxacine (antibiotique).

Avertissements et précautions

Valdoxan peut ne pas vous convenir pour l’une des raisons suivantes :

- Si vous prenez des médicaments connus pour altérer le foie, demandez conseil à votre

médecin.

- Si vous êtes obèse ou en surpoids, demandez conseil à votre médecin.

- Si vous êtes diabétique, demandez conseil à votre médecin.

- Si les taux sanguins de vos enzymes du foie sont augmentés avant le début du traitement,

votre médecin décidera si Valdoxan vous convient.

- Si vous avez un trouble bipolaire, si vous avez déjà présenté ou si vous développez des

symptômes maniaques (période caractérisée par une excitabilité et des émotions

anormalement importantes) demandez l’avis de votre médecin avant de prendre ce

médicament ou avant de poursuivre votre traitement (voir également rubrique 4 « Quels sont

les effets indésirables éventuels »).

- Si vous souffrez de démence, votre médecin évaluera de façon individuelle si Valdoxan peut

vous être prescrit en toute sécurité.

Durant votre traitement par Valdoxan :

Que devez-vous faire pour éviter d’éventuels problèmes hépatiques graves ?

- Votre médecin a dû vérifier que votre foie fonctionnait correctement avant de débuter le

traitement. Certains patients peuvent présenter une élévation des taux sanguins des enzymes

du foie pendant le traitement par Valdoxan. Par conséquent, des examens sanguins doivent

être réalisés selon la périodicité suivante :

Avant le début

du traitement ou

lors de

l’augmentation

de la dose

Après

environ 3

semaines

Après environ

6 semaines

Après environ

12 semaines

Après environ

24 semaines

Examens

sanguins

    

D’après l’évaluation de ces examens, votre médecin décidera si vous pouvez commencer ou

continuer votre traitement par Valdoxan (voir aussi « Comment prendre Valdoxan » en

rubrique 3).

Soyez attentifs aux signes et aux symptômes de problèmes hépatiques

- Si vous observez l’un de ces signes et symptômes de problèmes hépatiques : coloration

foncée inhabituelle de l’urine, selles décolorées, coloration jaune de la peau et/ou des

yeux, douleur dans la partie supérieure droite de l’abdomen, fatigue inhabituelle

(particulièrement associée aux autres symptômes listés ci-dessus), consultez en urgence

votre médecin qui devrait vous recommander d’arrêter votre traitement par Valdoxan.

L’effet de Valdoxan n’est pas documenté chez les patients âgés de 75 ans et plus. En conséquence,

Valdoxan ne doit pas être utilisé chez ces patients.

Idées suicidaires et aggravation de votre dépression

Si vous souffrez de dépression, vous pouvez parfois avoir des idées d’auto-agression ou de suicide.

Ces manifestations peuvent être majorées en début de traitement antidépresseur, car ce type de

médicament n’agit pas tout de suite mais généralement après 2 semaines ou parfois plus.

Vous risquez davantage de présenter ce type de manifestations :

 si vous avez déjà eu des idées suicidaires ou d’auto-agression dans le passé.

 si vous êtes un jeune adulte. Les études cliniques ont montré un risque de comportement suicidaire

accru chez les jeunes adultes de moins de 25 ans présentant des affections psychiatriques et traités

par antidépresseur.

Si vous avez des idées suicidaires ou d’auto-agression, contactez immédiatement votre médecin ou

rendez-vous directement à l’hôpital.

Vous pouvez vous faire aider par un ami ou un parent, en lui expliquant que vous êtes déprimé et en

lui demandant de lire cette notice. Vous pouvez lui demander de vous signaler s’il pense que votre

dépression s’aggrave, ou s’il s’inquiète d’un changement dans votre comportement.

Enfants et adolescents

Valdoxan n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 7 ans en raion d’un manque

d’information. Il n’y a pas de données disponibles.

Valdoxan ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de 7 à 17 ans car sa sécurité

d’emploi et son efficacité n’ont pas été établies.

Autres médicaments et Valdoxan

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout

autre médicament.

Vous ne devez pas prendre Valdoxan en association avec certains médicaments (voir également « Ne

prenez jamais Valdoxan » en rubrique 2) : la fluvoxamine (autre médicament utilisé dans le traitement

de la dépression), la ciprofloxacine (antibiotique) peuvent modifier la dose attendue d’agomélatine

dans votre sang.

Pensez à informer votre médecin si vous prenez un des médicaments suivants : propranolol (un béta-

bloquant utilisé dans le traitement de l’hypertension), enoxacine (un antibiotique).

Assurez vous de dire à votre médecin si vous fumez plus de 15 cigarettes/jour.

Valdoxan et alcool

Il est déconseillé de boire de l'alcool lorsque vous êtes traité par Valdoxan.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez de l’être,

demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

L'allaitement doit être arrêté si vous prenez Valdoxan.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Des sensations vertigineuses et une somnolence peuvent survenir et affecter votre capacité à conduire

ou utiliser des machines. Assurez-vous que vos réactions sont normales avant de conduire des

véhicules ou d’utiliser des machines.

Valdoxan contient du lactose

Si votre médecin vous a dit que vous êtes intolérant à certains sucres, contactez le avant de prendre ce

médicament.

Valdoxan contient du sodium

Valdoxan contient moins de 1 mmol de sodium (23mg) par comprimé et peut donc être considéré

comme dépourvu de sodium.

3. Comment prendre Valdoxan

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou

pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

La dose recommandée de Valdoxan est de un comprimé (25 mg) au moment du coucher. Dans certains

cas, votre médecin peut être amené à vous prescrire une dose plus élevée (50 mg), c’est-à-dire deux

comprimés en une seule prise au coucher.

Mode d’administration

Valdoxan doit être pris par voie orale. Vous devez avaler votre comprimé avec un verre d’eau.

Valdoxan peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Durée de traitement

Chez la plupart des patients déprimés, Valdoxan commence à agir sur les symptômes de la dépression

dans les deux premières semaines de traitement. Votre dépression doit être traitée pendant une durée

suffisante d’au moins 6 mois afin de s’assurer de la disparition des symptômes.

Votre médecin peut continuer à vous prescrire Valdoxan même si vous vous sentez mieux, afin de

prévenir une rechute.

Si vous avez des problèmes rénaux, votre médecin évaluera de façon individuelle si Valdoxan peut

vous être prescrit en toute sécurité.

Surveillance de la fonction hépatique (voir aussi rubrique 2) :

Votre médecin vous prescrira des examens sanguins afin de vérifier le bon fonctionnement de votre

foie avant de commencer le traitement, puis périodiquement pendant votre traitement, généralement

après 3, 6, 12 et 24 semaines.

Si votre médecin augmente la posologie à 50 mg, des examens sanguins doivent être à nouveau

réalisés, puis périodiquement, généralement après 3, 6, 12 et 24 semaines. Par la suite, ces examens

seront répétés si votre médecin les juge nécessaires.

Vous ne devez pas prendre Valdoxan si votre foie ne fonctionne pas correctement.

Comment remplacer un traitement antidépresseur de type ISRS/IRSN par Valdoxan ?

Si votre médecin change votre traitement antidépresseur de type ISRS/IRSN par Valdoxan, il vous

conseillera sur la façon d’arrêter votre précédent traitement, dès l’initiation du traitement par

Valdoxan.

Vous pouvez ressentir des symptômes de sevrage liés à l’arrêt de votre précédent traitement pendant

quelques semaines, même si les doses ont été diminuées de façon progressive.

Ces symptômes de sevrage peuvent être les suivants : des sensations vertigineuses, des sensations

d’engourdissement, des troubles du sommeil, une agitation ou de l’anxiété, des maux de tête, des

tremblements et le fait d’avoir mal au cœur et de se sentir mal.

Ces effets sont le plus souvent faibles à modérés et disparaissent spontanément en quelques jours.

Si Valdoxan est initié pendant la phase de diminution de la posologie du précédent traitement, les

éventuels symptômes de sevrage ne doivent pas être confondus avec un manque d’effet précoce de

Valdoxan.

Parlez avec votre médecin de la meilleure façon d’arrêter votre précédent traitement antidépresseur

quand vous commencez un traitement par Valdoxan.

Si vous avez pris plus de Valdoxan que vous n’auriez dû

Si vous avez pris plus de Valdoxan que vous n’auriez dû, ou si par exemple un enfant a pris ce

médicament par accident, contactez immédiatement votre médecin.

L’expérience de surdosages avec Valdoxan est limitée, mais les symptômes suivants ont été

rapportés : douleurs dans la partie haute de l’estomac, somnolence, fatigue, agitation, anxiété, tension

nerveuse, sensations vertigineuses, cyanose, malaise.

Si vous oubliez de prendre Valdoxan

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Prenez

simplement la dose suivante au moment habituel.

Le calendrier imprimé sur la plaquette thermoformée contenant les comprimés doit vous aider à vous

rappeler quand vous avez pris pour la dernière fois un comprimé de Valdoxan.

Si vous arrêtez de prendre Valdoxan

N'arrêtez pas votre médicament sans l'avis de votre médecin, même si vous vous sentez mieux.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à

votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne

surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

La plupart des effets indésirables sont légers ou modérés. Ils apparaissent généralement pendant les

deux premières semaines de traitement et sont généralement temporaires.

Ces effets indésirables sont les suivants :

 Effets indésirables très fréquents (peut affecter plus d’1 patient sur 10) : maux de tête.

 Effets indésirables fréquents (peut affecter jusqu’à 1 patient sur 10) : sensation vertigineuse,

somnolence, difficulté à dormir (insomnie), envie de vomir (nausée), diarrhée, constipation,

douleur abdominale, mal de dos, fatigue, anxiété, rêves anormaux, augmentation des taux sanguins

des enzymes du foie, vomissements, prise de poids.

 Effets indésirables peu fréquents (peut affecter jusqu’à 1 patient sur 100) : migraine, picotements et

fourmillements dans les doigts de la main et les orteils (paresthésie), vision trouble, syndrome des

jambes sans repos (caractérisé par un besoin impérieux de bouger les jambes), bourdonnements

dans les oreilles, transpiration excessive (hyperhidrose), eczéma, prurit, urticaire, agitation,

irritabilité, nervosité, comportement agressif, cauchemars, manie/hypomanie (voir également

rubrique 2 « Avertissements et précautions »), idées ou comportement suicidaires, confusion, perte

de poids, douleur musculaire.

 Effets indésirables rares (peut affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000) : éruption cutanée sérieuse (rash

érythémateux), œdème du visage (gonflement) et angio-œdème (gonflement du visage, des lèvres,

de la langue et/ou de la gorge pouvant entraîner une difficulté à respirer ou à avaler), hépatite,

coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux (jaunisse), insuffisance hépatique*, hallucinations,

incapacité de rester immobile (en raison d’une agitation physique et mentale), incapacité à se vider

complètement la vessie.

Quelques cas ayant entrainé une transplantation hépatique ou un décès ont été rapportés.

Déclaration des effets indésirables

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.

eci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous

pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration

décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage

d’informations sur la sécurité du médicament.

5. C

omment conserver Valdoxan

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette

thermoformée. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre

pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront de

protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Valdoxan

 Le principe actif est l'agomélatine. Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg d'agomélatine.

 Les autres composants sont : lacose monohydraté, amidon de maïs, povidone (K30), glycolate

d'amidon sodique de type A, acide stéarique, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre,

hypromellose, glycérol, macrogol (6000), oxyde de fer jaune (E172) et dioxyde de titane (E171).

Qu’est-ce que Valdoxan et contenu de l’emballage extérieur

Les comprimés pelliculés (comprimés) Valdoxan 25 mg sont de forme oblongue, de couleur jaune-

orangé.

Les comprimés de Valdoxan 25 mg sont disponibles en plaquettes thermoformées calendaires. Boîtes

de 14, 28, 56, 84, 98 comprimés. Des boîtes de 100 comprimés sont également disponibles pour

l’usage hospitalier.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché

Les Laboratoires Servier

50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

France

Fabricants

Les Laboratoires Servier Industrie

905, route de Saran

45520 Gidy

France

Servier (Ireland) Industries Ltd

Gorey road

Arklow - Co. Wicklow - Irlande

Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A.

03-236 Warszawa

ul. Annopol 6B

Pologne

Laboratorios Servier, S.L.

Avda. de los Madroños, 33

28043 Madrid

Espagne

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le

représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien

S.A. Servier Benelux N.V.

Tél/Tel: +32 (0)2 529 43 11

Lietuva

UAB “SERVIER PHARMA”

Tel: +370 (5) 2 63 86 28

България

Сервие Медикал ЕООД

Тел.: +359 2 921 57 00

Luxembourg/Luxemburg

S.A. Servier Benelux N.V.

Tél/Tel: +32 (0)2 529 43 11

Česká republika

Servier s.r.o.

Tel: +420 222 118 111

Magyarország

Servier Hungaria Kft.

Tel.: +36 1 238 7799

Danmark

Servier Danmark A/S

Tlf.: +45 36 44 22 60

Malta

V.J. Salomone Pharma Ltd

Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland

Servier Deutschland GmbH

Tel: +49 (0)89 57095 01

Nederland

Servier Nederland Farma B.V.

Tel: +31 (0)71 5246700

Eesti

Servier Laboratories OÜ

Tel:+ 372 664 5040

Norge

Servier Danmark A/S

Tlf: +45 36 44 22 60

Eλλάδα

ΣΕΡΒΙΕ ΕΛΛΑΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΠΕ

Τηλ: +30 210 939 1000

Österreich

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Tel: +43 (1) 524 39 99

España

Laboratorios Servier S.L.

Tel: +34 91 748 96 30

Polska

Servier Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 (0) 22 594 90 00

France

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Tél: +33 (0)1 55 72 60 00

Portugal

Servier Portugal, Lda

Tel: +351 21 312 20 00

Hrvatska

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Tel: +385 (0)1 3016 222

România

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Tel: +4 021 528 52 80

Ireland

Servier Laboratories (Ireland) Ltd.

Tel: +353 (0)1 663 8110

Slovenija

Servier Pharma d. o. o.

Tel: +386 (0)1 563 48 11

Ísland

Servier Laboratories

c/o Icepharma hf

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Servier Slovensko spol. s r.o.

Tel:+421 (0) 2 5920 41 11

Italia

Servier Italia S.p.A.

Tel: +39 06 669081

Suomi/Finland

Servier Finland Oy

Puh /Tel: +358 (0)9 279 80 80

Κύπρος

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Τηλ: +357 22741741

Sverige

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Tel : +46 (0)8 522 508 00

Latvija

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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne du médicament :

https://www.ema.europa.eu