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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Acide zolédronique Mylan 4 mg/5 ml solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un flacon de 5 ml de solution à diluer contient 4 mg d’acide zolédronique (monohydraté).
Un ml de solution à diluer contient 0,8 mg d’acide zolédronique (monohydraté).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion.
Solution transparente et incolore.
4. DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
- Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, compression médullaire,
irradiation ou chirurgie osseuse, hypercalcémie induite par des tumeurs) chez des patients
adultes atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse.
- Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs (TIH) chez des patients adultes.
4.2 Posologie et mode d'administration
Acide zolédronique Mylan doit être uniquement prescrit et administré aux patients par des
professionnels de santé qui ont l’expérience de l’administration des bisphosphonates par voie
intraveineuse. Les patients traités par Acide zolédronique Mylan doivent recevoir la notice et la carte
patient.
Posologie
Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade
avancé avec atteinte osseuse
Adultes et personnes âgées :
La dose recommandée dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de
pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse est de 4 mg d’acide zolédronique toutes les
3 à 4 semaines.
Les patients devront aussi recevoir, par voie orale, un apport de 500 mg de calcium et de 400 UI de
vitamine D par jour.
La décision de traiter les patients ayant des métastases osseuses afin de prévenir les complications
osseuses devra être prise en tenant compte du fait que le délai d’action du traitement est de 2 à 3 mois.
Traitement de l’hypercalcémie induite par des tumeurs
Adulte et personnes âgées :
La dose recommandée dans l’hypercalcémie (calcémie corrigée en fonction de l’albumine
≥ 12,0 mg/dl ou 3,0 mmol/l) est une dose unique de 4 mg d’acide zolédronique.
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Insuffisance rénale
TIH :
Le traitement par l’acide zolédronique des patients ayant une hypercalcémie induite par des tumeurs et
présentant également une insuffisance rénale sévère devra être envisagé uniquement après l’évaluation
des risques et des bénéfices de ce traitement. Dans les études cliniques, les patients ayant une
créatininémie > 400 µmol/l ou > 4,5 mg/dl ont été exclus. Aucune adaptation de la dose n’est
nécessaire chez les patients présentant une TIH avec une créatininémie < 400 µmol/l ou < 4,5 mg/dl
(voir rubrique 4.4).
Prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade
avancé avec atteinte osseuse :
La créatininémie et la clairance de la créatinine (Cl
cr
) doivent être déterminées lors de l’instauration du
traitement par l’acide zolédronique chez les patients présentant un myélome multiple ou des
métastases osseuses de tumeurs solides. La CL
cr
est calculée selon la formule de Cockcroft-Gault à
partir de la créatininémie. L’acide zolédronique n’est pas recommandé chez les patients présentant,
avant l’instauration du traitement, une insuffisance rénale sévère, définie par une CL
cr
< 30 ml/min
pour cette population. Dans les études cliniques, les patients ayant une créatininémie > 265 µmol/l ou
3,0 mg/dl étaient exclus.
Chez les patients avec des métastases osseuses présentant une atteinte rénale légère à modérée avant
l’initiation du traitement, atteinte rénale qui est définie par une CLcr de 30 à 60 ml/min, la dose
recommandée d’acide zolédronique est la suivante (voir rubrique 4.4).
Clairance à la créatinine initiale (ml/min)
Dose recommandée d’acide zolédronique *
> 60
4,0 mg d’acide zolédronique
50-60
3,5 mg* d’acide zolédronique
40-49
3,3 mg* d’acide zolédronique
30-39
3,0 mg* d’acide zolédronique
* Les doses ont été calculées en vue d’atteindre une valeur de l’ASC de 0,66 (mg•h/l) (pour une
CLcr = 75 ml/min). L’objectif étant que chez les patients avec atteinte rénale, les doses réduites
d’acide zolédronique permettent d’obtenir la même ASC que celle observée chez des patients avec une
clairance à la créatinine de 75 ml/min.
Après l’instauration du traitement, la créatininémie devra être mesurée avant chaque administration
d’acide zolédronique et le traitement devra être suspendu si la fonction rénale s’est détériorée. Dans
les études cliniques l’altération de la fonction rénale était définie comme suit :
- Une augmentation de 0,5 mg/dl ou 44 µmol/l chez les patients qui avaient une valeur de la
créatinine de base normale (< 1,4 mg/dl ou < 124 µmol/l).
- Une augmentation de 1,0 mg/dl ou 88 µmol/l chez les patients qui avaient une valeur de la
créatinine de base anormale (> 1,4 mg/dl ou > 124 µmol/l).
Dans les études cliniques, le traitement par l’acide zolédronique était repris uniquement lorsque la
valeur de la créatininémie était revenue à la valeur de base ± 10 % (voir rubrique 4.4). Le traitement
par l’acide zolédronique devra être repris à la même dose que celle administrée avant l’interruption du
traitement.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de l’acide zolédronique chez les enfants âgés de 1 an à 17 ans n’ont pas été
établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1 mais aucune
recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d’administration
Voie intraveineuse.
Acide zolédronique Mylan 4 mg/5 ml solution à diluer pour perfusion, ensuite dilué dans 100 ml (voir
rubrique 6.6), doit être administré en une seule perfusion intraveineuse d’une durée d’au moins
15 minutes.
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Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, des doses réduites d’acide
zolédronique sont recommandées (voir rubrique « Posologie » ci-dessus et section 4.4).
Instructions pour préparer les doses réduites d’
Acide zolédronique Mylan
Prélever un volume approprié de la solution concentrée comme suit :
- 4,4 ml pour une dose de 3,5 mg
- 4,1 ml pour une dose de 3,3 mg
- 3,8 ml pour une dose de 3,0 mg
Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
La quantité prélevée de la solution concentrée doit ensuite être diluée dans 100 ml de solution
injectable stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou de solution de glucose à 5 % m/v. La
dose doit être administrée en perfusion intraveineuse d’une durée d’au moins 15 minutes.
Acide zolédronique Mylan solution à diluer pour perfusion ne doit pas être mélangée avec des
solutions contenant du calcium ou avec d’autres solutions pour perfusion contenant des cations
divalents telle que la solution de Ringer lactate et doit être administrée de manière dissociée des autres
perfusions via une ligne séparée.
Les patients doivent être correctement hydratés avant et après l’administration de l’acide zolédronique.
4.3 Contre-indications
• Hypersensibilité au principe actif, à d’autres bisphosphonates ou à l’un des excipients
mentionnés à la rubrique 6.1
• Allaitement (voir rubrique 4.6)
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Général
Les patients devront être évalués avant l’administration d’acide zolédronique pour s’assurer qu’ils sont
correctement hydratés.
L’hyperhydratation doit être évitée chez les patients présentant un risque d’insuffisance cardiaque.
Les paramètres métaboliques standards associés à l’hypercalcémie, tels que la calcémie, la
phosphatémie et la magnésémie, doivent être surveillés avec attention après initiation du traitement par
l’acide zolédronique. En cas d’hypocalcémie, d’hypophosphatémie ou d’hypomagnésémie, un
traitement de supplémentation de courte durée peut être nécessaire. Les patients ayant une
hypercalcémie non traitée présentent généralement une atteinte de la fonction rénale ; il est donc
recommandé de surveiller avec précaution la fonction rénale.
D’autres médicaments contenant comme substance active l’acide zolédronique sont autorisés dans les
indications de l’ostéoporose et de la maladie osseuse de Paget. Les patients traités par Acide
zolédronique Mylan ne doivent pas être traités de façon concomitante par ces médicaments ou par un
autre bisphosphonate, car les effets de ces associations ne sont pas connus.
Insuffisance rénale
Les patients ayant une TIH et présentant une altération de la fonction rénale devront être évalués de
façon appropriée pour apprécier le rapport bénéfice/risque du traitement avec l’acide zolédronique.
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La décision de traiter les patients ayant des métastases osseuses afin de prévenir les complications
osseuses devra être prise en tenant compte du fait que l’effet du traitement commence à s’observer au
bout de 2 à 3 mois.
L’acide zolédronique a été associé à des cas d’altération de la fonction rénale Les facteurs qui peuvent
augmenter le risque d’une altération de la fonction rénale comprennent la déshydratation,
l’insuffisance rénale préexistante, les cycles multiples d’acide zolédronique et d’autres
bisphosphonates, aussi bien que d’autres médicaments néphrotoxiques. Bien que le risque soit réduit
en administrant sur 15 minutes la dose de 4 mg d’acide zolédronique, une altération de la fonction
rénale peut cependant se produire. Une altération rénale, une progression de l’insuffisance rénale et le
cas de dialyse ont été rapportés chez des patients après une dose initiale ou une seule dose d’acide
zolédronique 4 mg. Des augmentations de la créatininémie peuvent aussi s’observer, quoique moins
fréquemment, chez quelques patients qui reçoivent l’acide zolédronique en administration chronique
aux doses recommandées pour la prévention des complications osseuses.
La créatininémie doit être déterminée avant chaque administration d’acide zolédronique. En cas
d’instauration d’un traitement par l’acide zolédronique chez des patients ayant des métastases osseuses
et une atteinte rénale légère à modérée, des doses plus faibles d’acide zolédronique sont
recommandées. En cas d’altération de la fonction rénale au cours du traitement, l’acide zolédronique
devra être interrompu. L’acide zolédronique devra être repris uniquement lorsque la créatininémie est
revenue à la valeur de base ± 10 %. Le traitement par l’acide zolédronique devra être repris à la même
dose que celle administrée avant l’interruption du traitement.
En raison de l’effet potentiel de l’acide zolédronique sur la fonction rénale, du manque de données de
tolérance clinique chez des patients ayant avant traitement une atteinte rénale sévère (définie dans les
études cliniques, par une créatininémie ≥ 400 µmol/l ou ≥ 4,5 mg/dl chez des patients ayant une TIH et
par une créatininémie ≥ 265 µmol/l ou ≥ 3,0 mg/dl chez des patients atteints de pathologie maligne
avec atteinte osseuse) et compte tenu des données pharmacocinétiques encore limitées chez les
patients ayant au départ une atteinte rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), l’utilisation
de l’acide zolédronique n’est pas recommandée chez des patients ayant une atteinte rénale sévère.
Insuffisance hépatique
Les données cliniques disponibles sont limitées chez les patients ayant une insuffisance hépatique
sévère, aussi aucune recommandation spécifique ne peut être donnée pour cette population de patients.
Ostéonécrose
Ostéonécrose de la mâchoire
L’ostéonécrose de la mâchoire (ONM) a été peu fréquemment rapportée dans les essais cliniques chez
des patients recevant de l’acide zolédronique. L’expérience après commercialisation et la littérature
scientifique suggèrent une fréquence plus importante de signalements d’ONM en fonction du type de
tumeur (cancer du sein avancé, myélome multiple). Une étude a montré que l’ONM était plus
fréquente chez les patients atteints de myélome par rapport à d’autres cancers (voir rubrique 5.1).
Le début du traitement ou d'un nouveau cycle de traitement doit être retardé chez les patients atteints
de lésions ouvertes, non cicatrisées, des tissus mous de la bouche, sauf en cas de situation d’urgence
médicale. Un bilan bucco-dentaire accompagné de soins dentaires préventifs appropriés et d’une
évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque est recommandé avant le traitement par les
bisphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risque.
Les facteurs de risques suivants doivent être pris en compte lors de l’évaluation du risque individuel de
développer une ONM :
- Puissance du bisphosphonate (risque plus élevé pour les composés de grande puissance), voie
d’administration (risque plus élevé par voie parentérale), et dose cumulée du bisphosphonate.
- Cancer, situations de comorbidité (telles que : anémie, coagulopathies, infection), tabagisme.
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- Traitements concomitants: chimiothérapie, inhibiteurs de l'angiogenèse (voir rubrique 4.5),
radiothérapie de la tête et du cou, corticostéroïdes.
- Antécédents de troubles dentaires, mauvaise hygiène buccale, maladie parodontale, soins
dentaires invasifs (telles que des extractions dentaires) et prothèses dentaires mal ajustées.
Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à faire
effectuer des contrôles dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme buccal tels que
la mobilité dentaire, des douleurs ou un gonflement, ou la non-cicatrisation des plaies ou un
écoulement pendant le traitement par Acide zolédronique Mylan. Pendant la durée du traitement, les
interventions dentaires invasives doivent être effectuées uniquement après un examen attentif et à
distance des administrations d’acide zolédronique.
Pour les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire au cours d’un traitement par
bisphosphonates, une chirurgie dentaire peut aggraver cette atteinte. Pour les patients nécessitant une
intervention dentaire, il n’y a pas de donnée disponible suggérant que l’arrêt du traitement par
bisphosphonates diminuerait le risque d’ostéonécrose de la mâchoire.
Une prise en charge des patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire doit être mise en
place en étroite collaboration entre le médecin traitant et un dentiste ou chirurgien stomatologiste
ayant l’expertise des ostéonécroses de la mâchoire. Une interruption temporaire du traitement par
l'acide zolédronique doit être considérée jusqu'à résolution du problème et si possible jusqu’à
l’atténuation des facteurs de risque qui y contribuent.
Ostéonécrose d’autres sites anatomiques
L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec les bisphosphonates, surtout en
association avec une thérapie à long terme. Les facteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit
auditif externe comprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque
locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. La possibilité d'ostéonécrose du conduit auditif
externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des
symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille.
De plus, des cas sporadiques d’ostéonécrose d’autres sites anatomiques ont été rapportés, y compris de
la hanche et du fémur, principalement chez les adultes atteints de cancer traités par l’acide
zolédronique.
Douleurs musculosquelettiques
Dans le cadre de la pharmacovigilance après mise sur le marché, des douleurs osseuses, articulaires
et/ou musculaires sévères ou occasionnellement invalidantes ont été rapportées chez des patients
traités par l’acide zolédronique. Ces cas n’ont toutefois été rapportés que peu fréquemment. Le délai
d’apparition des symptômes varie d’un jour à plusieurs mois après le début du traitement. Chez la
majorité des patients ces symptômes ont régressé après l’arrêt du traitement. Une réapparition des
symptômes a été observée chez certains patients après la reprise du traitement par l’acide zolédronique
ou d’un autre bisphosphonate.
Fractures atypiques du fémur
Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous
bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces
fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du
dessous du petit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent
après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la
cuisse ou l’aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou
des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur
controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture
fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L’arrêt
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du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est
suspectée, doit être envisagé en fonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.
Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au
niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels
symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.
Hypocalcémie
Une hypocalcémie a été rapportée chez des patients traités par l’acide zolédronique. Des arythmies
cardiaques et des effets indésirables neurologiques secondaires à des cas d’hypocalcémie sévère
(incluant convulsions, hypoesthésie et tétanie) ont été rapportés. Des cas d’hypocalcémie sévère
nécessitant une hospitalisation ont été rapportés. Dans certains cas, l’hypocalcémie peut engager le
pronostic vital (voir rubrique 4.8). La prudence est conseillée lorsque l’acide zolédronique est
administré en même temps que des médicaments connus pour provoquer une hypocalcémie, car ceux-
ci peuvent avoir un effet synergique conduisant à une hypocalcémie sévère (voir rubrique 4.5). La
calcémie doit être mesurée et l’hypocalcémie doit être corrigée avant le début du traitement par l’acide
zolédronique. Les patients doivent recevoir une supplémentation en calcium et en vitamine D adaptée.
Acide zolédronique Mylan contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c'est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Au cours des études cliniques, l’acide zolédronique a été administré de façon concomitante avec des
agents anticancéreux classiques, des diurétiques, des antibiotiques et des analgésiques couramment
utilisés sans survenue d’interactions cliniquement significatives. In vitro, l’acide zolédronique ne
présente pas de liaison notable aux protéines plasmatiques et n’inhibe pas les enzymes du cytochrome
P450 humaines (voir rubrique 5.2) mais aucune étude clinique d’interaction proprement dite n’a été
menée.
La prudence est conseillée lorsque les bisphosphonates sont administrés avec des aminosides, la
calcitonine ou des diurétiques de l’anse, puisque ces substances peuvent avoir un effet additif,
entraînant une diminution de la calcémie sur des périodes plus longues que celles requises (voir
rubrique 4.4).
La prudence s’impose en cas d’administration d’acide zolédronique avec d’autres médicaments
potentiellement néphrotoxiques. Il faut aussi prêter attention à la survenue possible d’une
hypomagnésémie pendant le traitement.
Chez les patients atteints de myélome multiple, le risque d’altération de la fonction rénale peut être
augmenté lorsque l’acide zolédronique est utilisé en association avec la thalidomide.
La prudence est recommandée lorsque l’acide zolédronique est administré avec des médicaments anti-
angiogéniques puisqu’une augmentation de l’incidence des ONM a été observée chez des patients
traités de façon concomitante par ces médicaments.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation de l’acide zolédronique chez la femme
enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction avec
l’acide zolédronique (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. L’acide
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zolédronique ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Il doit être conseillé aux femmes en âge de
procréer d’éviter une grossesse.
Allaitement
Il n’est pas établi si l’acide zolédronique est excrété dans le lait maternel. L’acide zolédronique est
contre-indiqué chez la femme qui allaite (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Les potentiels effets délétères de l’acide zolédronique sur la fécondité des parents et de la génération
F1 ont été évalués chez le rat. Il a été observé des effets pharmacologiques majorés considérés comme
liés à l’inhibition du métabolisme du calcium osseux par le produit, résultant en une hypocalcémie
péri-parturiente, un effet de classe des bisphosphonates, une dystocie et un arrêt anticipé de l’étude.
Ainsi il n’a pas été possible d’éliminer un effet de l’acide zolédronique sur la fertilité chez l’homme.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Des effets indésirables tels que vertiges et somnolence, peuvent avoir une influence sur l’aptitude à
conduire des véhicules ou à utiliser des machines, par conséquent, la prudence est requise avec
l’utilisation d’Acide zolédronique Mylan et la conduite ou l’utilisation de machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Il a généralement été rapporté une réaction de phase aiguë dans les trois jours suivant l’administration
d’acide zolédronique avec des symptômes incluant douleur osseuse, fièvre, fatigue, arthralgies,
myalgies, frissons et arthrite avec gonflement articulaire consécutif; ces symptômes se résolvent
habituellement en quelques jours (voir la description des effets indésirables sélectionnés).
Les risques importants identifiés avec l’acide zolédronique dans les indications approuvées sont les
suivants : Atteinte de la fonction rénale, ostéonécrose de la mâchoire, réaction de phase aiguë,
hypocalcémie, fibrillation auriculaire, anaphylaxie, pneumopathie interstitielle. La fréquence de
chacun de ces risques identifiés est présentée dans le Tableau 1.
Tableau des effets indésirables
Les réactions indésirables suivantes, énumérées dans le Tableau 1, ont été collectées à partir des études
cliniques et des signalements d’effets indésirables après commercialisation, principalement après
l’administration chronique du traitement par l’acide zolédronique 4 mg:
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Tableau 1
Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence décroissante en utilisant la convention
suivante : très fréquente (≥ 1/10), fréquente (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquente (≥ 1/1 000, < 1/100), rare
(≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la
base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent
Anémie
Peu fréquent
Thrombopénie, leucopénie
Rare
Pancytopénie
Affections du système immunitaire
Peu fréquent
Réaction d’hypersensibilité
Rare
Œdème de Quincke (angioneurotique)
Affections psychiatriques
Peu fréquent
Anxiété, troubles du sommeil
Rare
Confusion
Affections du système nerveux
Fréquent
Céphalée
Peu fréquent
Etourdissements, paresthésie, dysgueusie,
hypoesthésie, hyperesthésie, tremblements,
somnolence
Très rare
Convulsions, hypoesthésie et tétanie
(secondairement à l’hypocalcémie)
Affections oculaires
Fréquent
Conjonctivite
Peu fréquent
Vision trouble, sclérite et inflammation
orbitale
Rare
Uvéite
Très rare
Episclérite
Affections cardiaques
Peu fréquent
Hypertension, hypotension, fibrillation
auriculaire, hypotension pouvant conduire à
une syncope ou un collapsus circulatoire
Rare
Bradycardie, arythmie cardiaque
(secondairement à l’hypocalcémie)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent
Dyspnée, toux, bronchoconstriction
Rare
Pneumopathie interstitielle
Affections gastro-intestinales
Fréquent
Nausées, vomissements, diminution de
l’appétit
Peu fréquent
Diarrhée, constipation, douleurs
abdominales, dyspepsie, stomatite, bouche
sèche
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent
Prurit, éruptions cutanées (y compris
éruptions érythémateuses et maculaires),
transpiration accrue
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Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent
Douleurs osseuses, myalgie, arthralgie,
douleur généralisée
Peu fréquent
Spasmes musculaires, ostéonécroses de la
mâchoire
Très rare
Ostéonécrose du conduit auditif externe
(effets indésirables de la classe des
bisphosphonates) et d’autres sites
anatomiques y compris le fémur et la hanche
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent
Atteintes rénales
Peu fréquent
Rare
Fréquence
indéterminée
Insuffisance rénale aiguë, hématurie,
protéinurie
Syndrome de Fanconi acquis
Néphrite tubulo-interstitielle
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent
Fièvre, syndrome pseudo-grippal (y compris
fatigue, frissons, malaise et bouffée
vasomotrice)
Peu fréquent
Asthénie, œdème périphérique, réactions au
site d’injection (y compris douleurs,
irritation, tuméfaction, induration), douleur
thoracique, prise de poids, choc
anaphylactique, urticaire
Rare
Symptômes de la réaction de phase aiguë :
arthrite et gonflement articulaire
Investigations
Très fréquent
Hypophosphatémie
Fréquent
Augmentation de la créatinémie et de
l’uricémie, hypocalcémie
Peu fréquent
Hypomagnésémie, hypokaliémie
Rare
Hyperkaliémie, hypernatrémie
Description des réactions indésirables sélectionnées
Atteintes de la fonction rénale
Des altérations de la fonction rénale ont été signalées sous l’acide zolédronique. Dans une analyse
poolée des données de tolérance provenant des études d’enregistrement réalisées chez les patients
ayant des tumeurs malignes d’origine osseuse à un stade avancé traités pour la prévention des
évènements musculo-squelettiques, la fréquence des cas d’insuffisance rénale suspectés d’être en
rapport avec l’acide zolédronique (effets indésirables) était la suivante : myélome multiple (3,2 %),
cancer de la prostate (3,1 %), cancer du sein (4,3 %), tumeurs du poumon et autres tumeurs solides
(3,2 %). Les facteurs pouvant accroître le risque de détérioration de la fonction rénale sont la
déshydratation, les atteintes rénales préexistantes, la répétition des cycles d’acide zolédronique ou
d’autres bisphosphonates, l’utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques et un temps de
perfusion plus court que celui recommandé. L’altération de la fonction rénale, la progression d’une
insuffisance rénale et la dialyse ont été rapportées chez des patients après la première dose ou une
unique dose de 4 mg d’acide zolédronique (voir rubrique 4.4)
Ostéonécrose de la mâchoire
Des cas d’ostéonécroses de la mâchoire ont été rapportés, principalement chez des patients atteints
d’un cancer et traités par des médicaments qui inhibent la résorption osseuse, tel que l’acide
zolédronique (voir rubrique 4.4). Beaucoup de ces patients étaient également traités par chimiothérapie
et corticostéroïdes et présentaient des signes d’infection locale y compris une ostéomyélite et la
majorité des cas concernait des patients atteints d’un cancer et ayant subi une extraction dentaire ou
d’autres chirurgies dentaires.
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Fibrillation auriculaire
Au cours d’une étude de 3 ans, randomisée et contrôlée en double aveugle, qui a évalué l’efficacité et
la tolérance de 5 mg d’acide zolédronique administré une fois par an versus placebo dans le traitement
de l’ostéoporose post-ménopausique (OPM), l’incidence globale des fibrillations auriculaires a été de
2,5 % (96 sur 3 862) dans le bras acide zolédronique et de 1,9 % (75 sur 3 852) dans le bras placebo.
Le taux de fibrillations auriculaires classées comme évènements indésirables graves a été de 1,3 %
(51 sur 3 862) dans le bras acide zolédronique et 0,6 % (22 sur 3 852) dans le bras placebo. Le
déséquilibre observé dans cette étude n’a pas été observé dans d’autres études avec l’acide
zolédronique, y compris celles avec l’acide zolédronique 4 mg administré toutes les 3-4 semaines chez
les patients traités en oncologie. Le mécanisme de l’augmentation de cette incidence des fibrillations
auriculaires dans cette seule étude clinique n’est pas connu.
Réaction de phase aiguë
Cet effet indésirable consiste en une constellation de symptômes qui incluent fièvre, myalgies,
céphalées, douleurs des extrémités, nausées, vomissements, diarrhée, arthralgies et arthrite avec
gonflement articulaire consécutif. Le délai d’apparition de ces symptômes est ≤ 3 jours après perfusion
de l’acide zolédronique. L’ensemble de ces symptômes peut être présenté comme des symptômes
« pseudo-grippaux » ou « post-dose ».
Fractures atypiques du fémur
Après la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés (fréquence rare) :
fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des
bisphosphonates).
Effets indésirables liés à l’hypocalcémie
L’hypocalcémie est un risque important identifié avec l’acide zolédronique dans ses indications
approuvées. La revue des cas d’hypocalcémie issus des essais cliniques et des cas d’hypocalcémie
rapportés depuis la mise sur le marché apporte suffisamment de preuves pour établir le lien entre le
traitement par l’acide zolédronique, la survenue d’une hypocalcémie et l’apparition d’une arythmie
cardiaque secondaire. De même, il existe des preuves d’une association entre l’hypocalcémie et des
effets neurologiques secondaires rapportés dans ces cas, incluant : convulsions, hypoesthésie et tétanie
(voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
L’expérience clinique d’un surdosage aigu d’acide zolédronique est limitée. L’administration par
erreur de doses d’acide zolédronique allant jusqu’à 48 mg a été rapportée. Les patients qui ont reçu des
doses supérieures à celles recommandées (voir rubrique 4.2) doivent être surveillés attentivement étant
donné qu’une altération de la fonction rénale (y compris une insuffisance rénale) et des anomalies des
électrolytes sériques (incluant le calcium, le phosphore et le magnésium) ont été observées. En
présence d’une hypocalcémie, des perfusions de gluconate de calcium doivent être administrées en
fonction de la nécessité clinique.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour le traitement de maladies osseuses,
bisphosphonate, Code ATC : M05BA08
12
L’acide zolédronique appartient à la classe des bisphosphonates et agit principalement sur l’os. Il
inhibe la résorption ostéoclastique osseuse.
L’action sélective des bisphosphonates sur l’os découle de leur forte affinité pour l’os minéralisé mais
le mécanisme moléculaire précis, menant à l’inhibition de l’activité ostéoclastique n’est pas encore
élucidé. Dans les études à long terme menées chez l’animal, l’acide zolédronique inhibe la résorption
osseuse sans effet défavorable sur la formation, la minéralisation ou les propriétés mécaniques de l’os.
En plus d’être un puissant inhibiteur de la résorption osseuse, l’acide zolédronique possède également
plusieurs propriétés antitumorales qui pourraient contribuer à son efficacité globale dans le traitement
de la maladie métastatique osseuse. Les propriétés suivantes ont été démontrées dans des études pré-
cliniques :
- In vivo : inhibition de la résorption ostéoclastique osseuse qui altère le microenvironnement
médullaire, le rendant moins favorable à la croissance des cellules tumorales, activité anti-
angiogénique et activité antalgique
- In vitro : inhibition de la prolifération ostéoblastique, activité cytostatique directe et pro-
apoptotique sur les cellules tumorales, effet cytostatique synergique en association à d’autres
médicaments anti-cancéreux, activité anti-adhésion/invasion cellulaire.
Résultats des études cliniques dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints
de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse :
La première étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo comparait l’acide
zolédronique 4 mg au placebo dans la prévention des complications osseuses (Skeletal Related
Events : SREs) chez des patients présentant un cancer de la prostate. L’acide zolédronique 4 mg a
réduit significativement la proportion de patients présentant au moins une complication osseuse
(SRE), a retardé le délai médian de survenue de la première complication osseuse de plus de 5 mois et
a réduit l’incidence annuelle de complications osseuses par patient (taux de morbidité osseuse).
L’analyse des « événements multiples » a montré une réduction de 36 % du risque de développer des
SREs dans le groupe acide zolédronique 4 mg en comparaison avec le groupe placebo. Les patients
ayant reçu l’acide zolédronique 4 mg ont rapporté moins d’augmentation de la douleur que ceux ayant
reçu le placebo avec des différences significatives à 3, 9, 21 et 24 mois. Il y a eu moins de patients
traités par l’acide zolédronique 4 mg qui ont souffert de fractures pathologiques. Les effets du
traitement étaient moins prononcés chez les patients présentant des lésions blastiques. Les résultats
d’efficacité sont rapportés dans le Tableau 2.
Dans une seconde étude comprenant des tumeurs solides autres que le cancer du sein ou le cancer de la
prostate, l’acide zolédronique 4 mg a réduit significativement la proportion de patients avec au moins
une SRE, a retardé le délai médian de survenue de la première complication osseuse de plus de 2 mois,
et a réduit le taux de morbidité osseuse. L’analyse des « événements multiples » a montré une
réduction de 30,7 % du risque de développer des SREs dans le groupe acide zolédronique 4 mg en
comparaison avec le placebo. Les résultats d’efficacité sont rapportés dans le Tableau 3.
13
Tableau 2 : Résultats d’efficacité (Patients présentant un cancer de la prostate et recevant une
hormonothérapie)
Toute complication
osseuse (TIH incluse)
Fractures*
Radiothérapie osseuse
acide
zolédronique
4 mg
Placebo
acide
zolédronique
4 mg
Placeb
o
acide
zolédronique
4 mg
Placebo
N
214
208
214
208
214
208
Proportion de patients
avec complications
osseuses (%)
38
49
17
25
26
33
Valeur p
0,028
0,052
0,119
Médiane de survenue
de la 1ère
complication osseuse
(jours)
488
321
NA
NA
NA
640
Valeur p
0,009
0,020
0,055
Taux de morbidité
osseuse
0,77
1,47
0,20
0,45
0,42
0,89
Valeur p
0,005
0,023
0,060
Réduction du risque
de développer des
complications
osseuses (analyse des
« événements
multiples »)** (%)
36 %
NApp
NApp
NApp
NApp
Valeur p
0,002
NApp
NApp
* Incluant les fractures vertébrales et non-vertébrales
** Prend en compte toutes les complications osseuses, aussi bien le nombre total que la durée entre
chaque complication au cours de l’étude
NA = Non Atteint
NApp = Non Applicable
14
Tableau 3 : Résultats d’efficacité (Patients présentant des tumeurs solides autres que cancer du sein ou
cancer de la prostate)
Toute complication
osseuse (TIH incluse)
Fractures*
Radiothérapie osseuse
acide
zolédronique
4 mg
Placebo
acide
zolédronique
4 mg
Placebo
acide
zolédronique
4 mg
Placebo
N
257
250
257
250
257
250
Proportion de patients
avec complications
osseuses ( %)
39
48
16
22
29
34
Valeur p
0,039
0,064
0,173
Médiane de survenue
de la 1ere
complication osseuse
(jours)
236
155
NA
NA
424
307
Valeur p
0,009
0,020
0,079
Taux de morbidité
osseuse
1,74
2,71
0,39
0,63
1,24
1,89
Valeur p
0,012
0,066
0,099
Réduction du risque
de développer des
complications
osseuses (analyse des
« événements
multiples »)** ( %)
30,7
NApp
NApp
NApp
NApp
Valeur p
0,003
NApp
NApp
* Incluant les fractures vertébrales et non-vertébrales
** Prend en compte toutes les complications osseuses, aussi bien le nombre total que la durée entre
chaque complication au cours de l’étude
NA = Non Atteint
NApp = Non Applicable
Dans une troisième étude de phase III, randomisée, en double aveugle, l’acide zolédronique 4 mg a été
comparé à 90 mg de pamidronate administrés toutes les 3 à 4 semaines chez des patients ayant un
myélome multiple ou un cancer du sein avec au moins une complication osseuse. Les résultats ont
démontré que l’acide zolédronique 4 mg avait une efficacité comparable à 90 mg de pamidronate dans
la prévention des complications osseuses. L’analyse des « événements multiples » a montré une
réduction significative de 16 % du risque de développer des complications osseuses chez les patients
traités par l’acide zolédronique 4 mg en comparaison avec ceux traités par le pamidronate. Les
résultats d’efficacité sont rapportés dans le Tableau 4.
15
Tableau 4 : Résultats d’efficacité (patients présentant un cancer du sein ou un myélome multiple)
Toute complication
osseuse (TIH incluse)
Fractures*
Radiothérapie osseuse
acide
zolédronique
4 mg
Pam
90 mg
acide
zolédronique
4 mg
Pam
90 mg
acide
zolédronique
4 mg
Pam
90 mg
N
561
555
561
555
561
555
Proportion de patients
avec complications
osseuses (%)
48
52
37
39
19
24
Valeur p
0,198
0,653
0,037
Médiane de survenue
de la 1ere
complication osseuse
(jours)
376
356
NA
714
NA
NA
Valeur p
0,151
0,672
0,026
Taux de morbidité
osseuse
1,04
1,39
0,53
0,60
0,47
0,71
Valeur p
0,084
0,614
0,015
Réduction du risque
de développer des
complications
osseuses (analyse des
« événements
multiples »)** (%)
16
-
NApp
NApp
NApp
NApp
Valeur p
0,030
NApp
NApp
* Incluant les fractures vertébrales et non-vertébrales
** Prend en compte toutes les complications osseuses, aussi bien le nombre total que la durée entre
chaque complication au cours de l’étude
NA = Non Atteinte
NApp = Non Applicable
L’acide zolédronique 4 mg a aussi été étudié dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée
versus placebo, chez 228 patients avec métastases osseuses documentées provenant d’un cancer du
sein, pour évaluer l’effet de 4 mg d’acide zolédronique sur l’incidence des complications osseuses
(Skeletal Related Events : SREs), déterminée comme le rapport du nombre total de SREs (excluant
l’hypercalcémie et ajusté en fonction des fractures antérieures), sur le temps d’exposition au risque.
Les patients recevaient 4 mg d’acide zolédronique ou du placebo toutes les 4 semaines pendant une
année. La répartition des patients entre le groupe traité par l’acide zolédronique et le groupe placebo
était homogène.
L’incidence des SREs (événement /année-patient) était de 0,628 pour l’acide zolédronique et
1,096 pour le placebo. La proportion de patients avec au moins une SRE (excluant l’hypercalcémie)
était de 29,8 % dans le groupe traité par l’acide zolédronique versus 49,6 % pour le groupe placebo
(p=0,003). Le temps médian d’apparition de la première SRE n’était pas encore atteint dans le groupe
acide zolédronique à la fin de l’étude et était significativement prolongé par comparaison au placebo
(p=0,007). Dans une analyse d’événements multiples, l’acide zolédronique 4 mg a réduit le risque de
SREs de 41 % par comparaison au placebo (risque relatif = 0,59, p=0,019).
Dans le groupe acide zolédronique, une amélioration statistiquement significative du score de douleur
(utilisation de la « Brief Pain Inventory » (BPI)) a été observée à 4 semaines et à tous les moments
ultérieurs de l’étude, en comparaison au placebo (figure 1). Le score de douleur avec l’acide
zolédronique était constamment inférieur à celui observé à l’état initial et il était accompagné d’une
tendance à la réduction du score d’analgésie.
16
Etude CZOL446EUS122/SWOG
L’objectif principal de cette étude observationnelle était d’estimer l’incidence cumulative de
l’ostéonécrose de la mâchoire (ONM) à 3 ans chez des patients cancéreux atteints de cancer avec
métastases osseuses recevant de l’acide zolédronique. La thérapie d’inhibition des ostéoclastes,
d’autres thérapies contre le cancer, et les soins dentaires ont été effectués conformément à la situation
clinique afin de représenter au mieux les soins académiques et communautaires. Un bilan bucco-
dentaire a été recommandé mais n’était pas obligatoire.
Parmi les 3491 patients évaluables, 87 cas de diagnostic d’ONM ont été confirmés. L’incidence
cumulée globale estimée des ONM confirmées à 3 ans était de 2,8% (IC à 95% : 2,3-3,5%). Les taux
étaient de 0,8% à l’année 1 et de 2,0% à l’année 2. Les taux d’ONM confirmées à 3 ans étaient plus
élevés chez les patients atteints d’un myélome (4,3%) et plus faibles chez les patients atteints d’un
cancer du sein (2,4%). Les cas d’ONM confirmées étaient significativement plus important sur le plan
statistique chez les patients atteints de myélome multiple (p=0,03) que les autres cancers combinés.
Résultats des études cliniques dans le traitement des hypercalcémies induites par les tumeurs (TIH)
Les études cliniques dans l’hypercalcémie induite par des tumeurs (TIH) ont démontré que l’effet de
l’acide zolédronique est caractérisé par une baisse de la calcémie et de l’excrétion urinaire de calcium.
Dans les études phase I de recherche de doses, chez des patients présentant une hypercalcémie légère à
modérée secondaire à des tumeurs (TIH), les doses efficaces testées ont été approximativement de
1,2 à 2,5 mg.
Pour évaluer les effets de l’acide zolédronique 4 mg par rapport à 90 mg de pamidronate, les résultats
de deux études pivots multicentriques chez des patients ayant une TIH ont été combinés dans une
analyse préalablement programmée. Il a été observé une normalisation de la calcémie corrigée plus
rapide au 4ème jour avec 8 mg d’acide zolédronique et au 7ème jour avec 4 mg et 8 mg d’acide
zolédronique. Les taux de réponse suivants ont été observés :
Durée de l’étude (semaine)
Figure 1 : Variations moyennes du score de douleur BPI par rapport à l’état initial. Pour la
comparaison des traitements (4 mg d’acide zolédronique versus placebo) les différences
statistiquement significatives sont annotées d’un astérisque (*p < 0,05)
Placebo ∆
Acide
zolédronique
Variation moyenne du BPI par rapport à
l’état initial
17
Tableau 5 : Pourcentage de patients ayant une réponse complète par jour dans les études TIH
combinées :
4
e
jour
7
e
jour
10
e
jour
Acide zolédronique 4 mg
(n=86)
45,3 % (p=0,104)
82,6 % (p=0,005)*
88,4 % (p=0,002)*
Acide zolédronique 8 mg
(n=90)
55,6 % (p=0,021)*
83,3 % (p=0,010)*
86,7 % (p=0,015)*
Pamidronate 90 mg (n=99)
33,3 %
63,6 %
69,7 %
*valeurs p comparées au pamidronate.
Le délai médian de normalisation de la calcémie a été de 4 jours. Le délai médian avant la rechute
(nouvelle augmentation de la calcémie corrigée en fonction de l’albumine ≥ à 2,9 mmol/l) a été de
30 à 40 jours pour les patients traités par l’acide zolédronique versus 17 jours pour ceux traités par
90 mg de pamidronate (p=0,001 pour 4 mg et p=0,007 pour 8 mg). Il n’y a pas de différence
statistiquement significative entre les deux doses d’acide zolédronique.
Dans les études cliniques, 69 patients qui ont rechuté ou qui étaient réfractaires au traitement initial
(acide zolédronique 4 mg, 8 mg ou pamidronate 90 mg) ont été traités une seconde fois avec 8 mg
d’acide zolédronique. Le taux de réponse chez ces patients était environ de 52 %. Puisque ces patients
ont été traités de nouveau uniquement par 8 mg d’acide zolédronique, il n’y a pas de données
disponibles qui permettent de comparer avec la dose de 4 mg.
Dans les études cliniques réalisées chez des patients avec hypercalcémie induite par des tumeurs(TIH),
le profil global de tolérance dans les trois groupes de traitement (acide zolédronique 4 mg et 8 mg et
pamidronate 90 mg) était similaire en nature et en sévérité.
Population pédiatrique
Résultats des études cliniques dans le traitement de l’ostéogénèse imparfaite sévèr
e chez les enfants et
adolescents âgés de 1 à 17 ans
Les effets de l’acide zolédronique administré par voie intraveineuse chez des enfants et adolescents
(âgés de 1 à 17 ans) atteints d’ostéogénèse imparfaite sévère (types I, III, et IV) ont été comparés avec
le pamidronate administré par voie intraveineuse dans une étude internationale, multicentrique,
randomisée et en ouvert avec respectivement 74 et 76 patients dans chaque groupe de traitement. La
durée du traitement était de 12 mois précédée d’une période de sélection de 4 à 9 semaines pendant
laquelle une supplémentation en vitamine D et en calcium a été administrée pendant au moins
2 semaines. Dans le programme clinique, les patients âgés de 1 à 3 ans recevaient 0,025 mg/kg d’acide
zolédronique (jusqu’à une dose unique maximale de 0,35 mg) tous les 3 mois et les patients âgés de
3 à 17 ans recevaient 0,05 mg/kg d’acide zolédronique (jusqu’à une dose unique maximale de
0,83 mg) tous les 3 mois. Une étude d’extension a été menée afin d’examiner la tolérance générale et
rénale à long terme de l’acide zolédronique une ou deux fois par an sur une période d’extension de
12 mois de traitement chez les enfants ayant reçu un an de traitement soit par l’acide zolédronique soit
par le pamidronate dans l’étude principale.
L’objectif principal de l’étude était le pourcentage de changement de la Densité Minérale Osseuse
(DMO) au col fémoral après 12 mois de traitement. Les effets estimés des traitements sur la DMO
étaient similaires mais le design de l’essai n’était pas suffisamment robuste pour établir la non
infériorité d’efficacité de l’acide zolédronique. En particulier, il n’était pas clairement démontré
l’efficacité sur des fractures ou sur la douleur. Des fractures des os longs des extrémités inférieurs ont
été rapportés chez approximativement 24 % (fémur) et 14 % (tibia) des patients traités par l’acide
zolédronique contre 12 % et 5 % des patients traités par le pamidronate atteints d’ostéogenèse
imparfaite sévère, sans tenir compte du type de maladie et de la causalité mais l’incidence moyenne
des fractures était comparable chez les patients traités par l’acide zolédronique et chez ceux traités par
le pamidronate : 43 % (32/74) contre 41 % (31/76). L’interprétation du risque de fracture est
compromise par le fait que les fractures sont des événements indésirables fréquents chez les patients
atteints d’ostéogenèse imparfaite sévère, du fait de la maladie.
18
Le type d’événements indésirables observés dans cette population était généralement similaire avec
ceux précédemment observés chez les adultes ayant un cancer des os avancé (voir rubrique 4.8). Les
réactions indésirables présentées dans le Tableau 6, sont classées par ordre de fréquence décroissante
en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent
(≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne
peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 6 : Réactions indésirables observées chez l’enfant atteint d’ostéogenèse imparfaite sévère.
Affections du système nerveux
Fréquent
Céphalée
Affections cardiaques
Fréquent
Tachycardie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent
Rhino-pharyngite
Affections gastro-intestinales
Très fréquent
Fréquent
Nausées, vomissements
Douleurs abdominales
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent
Douleurs des extrémités,
arthralgies, douleurs
musculo-squelettiques
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent
Fréquent
Fièvre, fatigue
Réaction de phase aiguë,
douleurs
Investigations
Très fréquent
Fréquent
Hypocalcémie
Hyphophosphatémie
1
Les réactions indésirables apparaissant avec des fréquences < 5 % ont été médicalement évaluées et il
a été montré que ces cas sont en accord avec le profil de sécurité d’emploi bien établi de l’acide
zolédronique (voir rubrique 4.8).
Chez l’enfant atteint d’ostéogenèse imparfaite sévère, l’acide zolédronique semble être associé à des
risques plus prononcés de réaction de phase aiguë, d’hypocalcémie ou de tachycardie inexpliquée, en
comparaison au pamidronate, mais cette différence diminue après plusieurs perfusions.
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les
résultats d’études réalisées avec le produit de référence contenant l’acide zolédronique dans tous les
sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’hypercalcémie induite par des
tumeurs et dans la prévention des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie
maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant
l’usage pédiatrique).
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Des perfusions uniques et multiples de 5 et 15 minutes de 2, 4, 8 et 16 mg d’acide zolédronique chez
64 patients ayant des métastases osseuses ont fourni les données pharmacocinétiques suivantes, qui
sont dose-indépendantes.
Après le début de la perfusion d’acide zolédronique, les concentrations plasmatiques de l’acide
zolédronique ont augmenté rapidement pour atteindre leurs pics à la fin de la perfusion et pour ensuite
diminuer rapidement à moins de 10 % du pic après 4 heures et à moins de 1 % du pic après 24 heures,
avec une période prolongée ultérieure de concentration très basse, ne dépassant pas 0,1 % du pic avant
la seconde perfusion d’acide zolédronique au jour 28.
19
L’acide zolédronique, administré par voie intraveineuse a une élimination triphasique : une disparition
rapide biphasique de la circulation sanguine, avec des demi-vies de t
½α
0,24 et t
½β
1,87 heure, suivie
par une longue phase d’élimination avec une demi-vie d’élimination terminale de t
½γ
146 heures. Il n’y
a pas d’accumulation plasmatique d’acide zolédronique après administration de doses multiples tous
les 28 jours. L’acide zolédronique n’est pas métabolisé et est excrété sous forme inchangée par voie
rénale. Au-delà des 24 premières heures, 39 ± 16 % de la dose administrée sont retrouvés dans les
urines, alors que la quantité restante est principalement liée au tissu osseux. A partir du tissu osseux, il
est libéré très lentement dans la circulation systémique et éliminé par voie rénale. La clairance
corporelle totale est de 5,04 ± 2,5 l/h, est indépendante de la dose et non affectée par le sexe, l’âge, la
race et le poids corporel. L’augmentation de la durée de perfusion de 5 à 15 minutes a entraîné une
réduction de 30 % de la concentration de l’acide zolédronique en fin de perfusion mais n’a pas modifié
l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique par rapport au temps.
Comme cela est observé avec les autres bisphosphonates, la variabilité entre les patients des
paramètres pharmacocinétiques de l’acide zolédronique est élevée.
Aucune donnée pharmacocinétique concernant l’acide zolédronique n’est disponible chez les patients
ayant une hypercalcémie ou chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique. In vitro, l’acide
zolédronique n’inhibe pas les isoenzymes humaines du cytochrome P450, il ne subit pas de
biotransformation, et dans les études animales, moins de 3 % de la dose administrée sont retrouvés
dans les fèces, suggérant l’absence de rôle significatif de la fonction hépatique dans la
pharmacocinétique de l’acide zolédronique.
La clairance rénale de l’acide zolédronique était corrélée à la clairance de la créatinine, la clairance
rénale représentant 75 ± 33 % de la clairance de la créatinine, qui atteint une moyenne de
84 ± 29 ml/min (extrêmes : 22 et 143 ml/min) chez 64 patients atteints d’un cancer. L’analyse de la
population a montré que pour les patients ayant une clairance de la créatinine de 20 ml/min
(insuffisance rénale sévère) ou de 50 ml/min (insuffisance rénale modérée), la clairance prédictive
correspondante de l’acide zolédronique devrait être respectivement de 37 % ou de 72 %, de celle d’un
patient ayant une clairance de la créatinine de 84 ml/min. Des données pharmacocinétiques encore
limitées sont disponibles uniquement chez des patients avec une insuffisance rénale sévère (clairance
de la créatinine < 30 ml/min).
Dans une étude réalisée in vitro, l’acide zolédronique a montré une affinité faible pour les composants
cellulaires du sang humain, avec un rapport moyen entre la concentration sanguine et la concentration
plasmatique de 0,59 dans un intervalle de concentration compris entre 30 ng/ml et 5000 ng/ml. La
liaison aux protéines plasmatiques est faible, avec une fraction libre allant de 60% à 2 ng/ml d’acide
zolédronique à 77% à 2000 ng/ml d’acide zolédronique.
Populations particulières
Population pédiatrique
Les données limitées de pharmacocinétique chez l’enfant atteint d’ostéogénèse imparfaite sévère
suggèrent que la pharmacocinétique de l’acide zolédronique chez les enfants et adolescents âgés de
3 à 17 ans est identique à celle de l’adulte à des taux similaires en mg/kg. L’âge, le poids, le sexe et la
clairance de la créatinine semblent ne pas avoir d’effet sur l’exposition à l’acide zolédronique.
5.3 Données de sécurité préclinique
Toxicité aiguë
La dose non létale la plus élevée en administration intraveineuse unique était de 10 mg/kg de poids
corporel chez la souris et de 0,6 mg/kg chez le rat.
20
Toxicité subchronique et chronique
L’acide zolédronique a été bien toléré lorsqu’il a été administré par voie sous-cutanée chez le rat et par
voie intraveineuse chez le chien, à des doses inférieures ou égales à 0,02 mg/kg/j pendant 4 semaines.
L’administration de 0,001 mg/kg/j par voie sous-cutanée chez le rat et de 0,005 mg/kg une fois tous les
2 à 3 jours par voie intraveineuse chez le chien sur une période de 52 semaines a été également bien
tolérée.
L’observation la plus fréquente dans les études à doses répétées est une augmentation de la spongiose
primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en cours de croissance à presque toutes
les doses, un résultat qui reflète l’activité pharmacologique du produit sur la résorption osseuse.
Les marges de sécurité relatives aux effets rénaux étaient faibles dans les études animales
d’administration répétée par voie parentérale et à long terme, mais les doses sans effets adverses
observés (NOAEL) à dose unique (1,6 mg/kg) et à doses répétées sur un mois (0,06-0,6 mg/kg/j) n’ont
pas montré d’effets rénaux à des doses équivalentes ou excédant la plus forte dose thérapeutique
envisagée chez l’homme.
L’administration répétée à plus long terme de doses d’acide zolédronique voisines de la plus forte dose
thérapeutique envisageable chez l’homme, a produit des effets toxiques sur d’autres organes incluant
le tractus gastro-intestinal, le foie, la rate, les poumons, et au niveau du site d’injection IV.
Toxicité sur la reproduction
L’acide zolédronique est tératogène chez le rat par voie sous-cutanée à des doses ≥ 0,2 mg/kg. Bien
qu’aucun effet tératogène ou fœtotoxique n’ait été observé chez le lapin, une toxicité maternelle a été
mise en évidence. Une dystocie a été observée chez le rat à la plus faible dose testée (0,01 mg/kg de
poids corporel).
Mutagenèse et potentiel cancérogène
L’acide zolédronique ne s’est pas révélé mutagène au cours des tests de mutagenèse, et les études de
cancérogenèse n’ont pas mis en évidence de potentiel carcinogène.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Citrate de sodium
Hydroxyde de sodium
Acide chlorhydrique
Eau pour préparations injectables
6.2 Incompatibilités
Pour éviter les incompatibilités potentielles, la solution concentrée d’Acide zolédronique Mylan doit
être diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou une solution de
glucose à 5 % m/v.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec des solutions contenant du calcium ou avec d’autres
solutions pour perfusion contenant des cations divalents telle que la solution de Ringer lactate et doit
être administrée par voie de perfusion séparée en solution intraveineuse unique.
Des études avec des poches polyoléfines (pré-remplies avec une solution injectable de chlorure de
sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou une solution de glucose à 5 % m/v), n’ont montré aucune incompatibilité
avec l’Acide zolédronique Mylan.
21
6.3 Durée de conservation
2 ans.
Après dilution : la stabilité physico-chimique lors de l’utilisation a été démontrée pendant 48 heures à
une température comprise entre +2°C et +8°C et à 25°C après dilution dans 100 ml de solution
injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou de solution de glucose à 5 % m/v
(concentration minimum : 3 mg/100 ml ; concentration maximum : 4 mg/100 ml).
D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas où il ne
serait pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de stockage avant utilisation sont sous la
responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 h entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été
réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. La solution réfrigérée doit ensuite
revenir à température ambiante avant l’administration.
6.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacon en verre transparent de type I de 15 ml, muni d’un bouchon en caoutchouc (bromobutyle) et
d’une bague en aluminium avec une capsule flip-off en plastique.
Chaque flacon contient 5 ml de solution à diluer.
Packs contenant 1, 4 ou 10 flacons ou conditionnement multiple contenant 4 (4 boîtes de 1) flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
Avant l’administration, les 5 ml de la solution concentrée ou le volume prélevé nécessaire de la
solution concentrée doivent être dilués avec 100 ml de solution de perfusion exempte de calcium
(solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou solution de glucose à 5 % m/v).
Des informations supplémentaires sur la manipulation d’Acide zolédronique Mylan, incluant la
préparation des réductions de doses sont fournies en rubrique 4.2.
La préparation doit se faire dans des conditions aseptiques. Réservé à un usage unique.
Seule une solution sans particule et sans coloration doit être utilisée.
Il est rappelé aux professionnels de santé que tout produit non utilisé ne doit pas être jeté au tout-à-
l’égout.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irlande
22
8. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/786/001-004
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 23.08.2012
Date du dernier renouvellement : 24.05.2017
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu
23
ANNEXE II
A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE
MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE
ET EFFICACE DU MÉDICAMENT
24
A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots
HIKMA FARMACÊUTICA (PORTUGAL) S.A.
Estradra do Rio da Mó, n°8
8-A e 8-B, Fervença
Terrugem SNT, 2705-906
Portugal
VIATRIS SANTE
1 Rue de Turin,
69007 LyonFrance
STERISCIENCE Sp. z o.o.
ul. Daniszewska 10
03-230 Warsawa
Pologne
FALORNI S.r.l
Via dei Frilli 25
50019 Sesto Fiorentino (FI)
Italie
KYMOS S.L.
Ronda de Can Fatjó, 7B
Parc Tecnologic Del Vallès
Cerdanyola Del Vallès
08290 Barcelona
Espagne
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du
produit, rubrique 4.2).
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)
Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce
médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à
l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le
portail web européen des médicaments.
25
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
• Plan de gestion des risques (PGR)
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises
décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché,
ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.
De plus, un PGR actualisé doit être soumis :
• à la demande de l’Agence européenne des médicaments.
• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de
nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,
ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.
• Mesures additionnelles de minimisation du risque
Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché s’assurera qu'une carte patient concernant
l’ostéonécrose de la mâchoire est mise en œuvre.
26
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
27
A. ÉTIQUETAGE
28
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR
BOITE DE 1 FLACON
BOITE DE 4 FLACONS
BOITE DE 10 FLACONS
1. DÉNO
MINATION DU MÉDICAMENT
Acide zolédronique Mylan 4 mg/5 ml solution à diluer pour perfusion
Acide zolédronique
2. CO
MPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Un flacon contient 4 mg d’acide zolédronique (monohydraté).
3. LI
STE DES EXCIPIENTS
Il contient aussi du citrate de sodium, de l’hydroxyde de sodium, de l’acide chlorhydrique et de l’eau
pour préparations injectables.
4. F
ORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
1
flacon de 5 ml
4 flacons de 5 ml
10 flacons de 5 ml
5. M
ODE ET VOIE(S) D‘ADMINISTRATION
Réservé à un usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse après dilution.
6. M
ISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUT
RE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8. D
ATE DE PÉREMPTION
EXP
29
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
10. PRÉCAUT
IONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NO
M ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irlande
12. NUMÉR
O(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/786/001 1 flacon
EU/1/12/786/002 4 flacons
EU/1/12/786/003 10 flacons
13. NUMÉRO
DU LOT
Lot
14. CO
NDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. I
NDICATIONS D’UTILISATION
16. I
NFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée
17. I
DENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. I
DENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
30
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR (SANS LA BLUE BOX)
BOITE DE 1 FLACON FAISANT PARTIE D’UN MULTICONDITIONNEMENT
CONTENANT 4 FLACONS
1. DÉNO
MINATION DU MÉDICAMENT
Acide zolédronique Mylan 4 mg/5 ml solution à diluer pour perfusion
Acide zolédronique
2. CO
MPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Un flacon contient 4 mg d’acide zolédronique (monohydraté).
3. LI
STE DES EXCIPIENTS
Il contient aussi du citrate de sodium, de l’hydroxyde de sodium, de l’acide chlorhydrique et de l’eau
pour préparations injectables.
4. F
ORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
1
flacon de 5 ml. Elément d'un emballage multiple, ne peut être vendu séparément.
5. M
ODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Réservé à un usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse après dilution.
6. M
ISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUT
RE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8. D
ATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUT
IONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
31
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NO
M ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irlande
12. NUMÉR
O(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/786/004 Conditionnement multiple : 4 flacons (4 boîtes de 1)
13. NUMÉRO
DU LOT
Lot
14. CO
NDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. I
NDICATIONS D’UTILISATION
16. I
NFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée
32
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR (AVEC LA BLUE
BOX)
ÉTIQUETTE POUR CONDITIONNEMENT MULTIPLE DE 4 FLACONS (4 BOITES DE 1)
FARDELES PAR UN FILM TRANSPARENT
1. DÉNO
MINATION DU MÉDICAMENT
Acide zolédronique Mylan 4 mg/5 ml solution à diluer pour perfusion
Acide zolédronique
2. CO
MPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)
Un flacon contient 4 mg d’acide zolédronique (monohydraté).
3. LI
STE DES EXCIPIENTS
Il contient aussi du citrate de sodium, de l’hydroxyde de sodium, de l’acide chlorhydrique et de l’eau
pour préparations injectables.
4. F
ORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
Solution à diluer pour perfusion
C
onditionnement multiple : 4 (4 boîtes de 1) flacons de 5 ml
5. M
ODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Réservé à un usage unique.
Lire la notice avant utilisation.
Voie intraveineuse après dilution.
6. M
ISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUT
RE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE
8. D
ATE DE PÉREMPTION
EXP
9. PRÉCAUT
IONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
33
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU
11. NO
M ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irlande
12. NUMÉRO
(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/12/786/004 Conditionnement multiple : 4 flacons (4 boîtes de 1)
13. NUMÉRO
DU LOT
Lot
14. CO
NDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. I
NDICATIONS D’UTILISATION
16. I
NFORMATIONS EN BRAILLE
Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée
17. I
DENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. I
DENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC:
SN:
NN:
34
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ÉTIQUETTE DU FLACON
1. DÉNO
MINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Acide zolédronique Mylan 4 mg/5 ml solution à diluer pour perfusion
Acide zolédronique
Voie intraveineuse après dilution
2. M
ODE D’ADMINISTRATION
3. D
ATE DE PÉREMPTION
EXP
4. NUMÉRO
DE LOT
Lot
5. CO
NTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
6. AUT
RES
35
B. NOTICE
36
Notice : Information de l’utilisateur
Acide zolédronique Mylan 4 mg/5 ml solution à diluer pour perfusion
Acide zolédronique
Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmière.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
ou votre infirmière. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
dans cette notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice :
1. Qu’est-ce qu’Acide zolédronique Mylan et dans quel cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Acide zolédronique Mylan
3. Comment Acide zolédronique Mylan est utilisé
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Acide zolédronique Mylan
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce qu’Acide zolédronique Mylan et dans quel cas est-il utilisé
La substance active contenue dans Acide zolédronique Mylan est l’acide zolédronique qui appartient à
un groupe de substances appelées bisphosphonates. L’acide zolédronique agit en s’attachant à l’os et
en ralentissant le taux de renouvellement osseux. Il est utilisé:
- Pour prévenir les complications osseuses, ex. fractures, chez les patients adultes ayant des
métastases osseuses (diffusion du cancer du site principal à l’os).
- Pour diminuer le taux de calcium dans le sang des patients adultes lorsque celui-ci est élevé
en raison de la présence d’une tumeur. Les tumeurs peuvent accélérer le renouvellement osseux
habituel de sorte que la quantité de calcium libéré par l’os est augmentée. Cette pathologie est
appelée hypercalcémie induite par les tumeurs (TIH).
2. Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Acide zolédronique Mylan
Suivez attentivement toutes les instructions qui vous sont données par votre médecin.
Votre médecin pourra réaliser des tests sanguins avant le début du traitement par Acide zolédronique
Mylan et pourra contrôler votre réponse au traitement à intervalles réguliers.
Vous ne devez pas recevoir Acide zolédronique Mylan :
- si vous êtes en cours d’allaitement.
- si vous êtes allergique à l’acide zolédronique, à un autre bisphosphonate (le groupe de
substances auquel appartient l’acide zolédronique) ou à l’un des autres composants contenus
dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de recevoir Acide zolédronique Mylan :
- si vous avez ou avez eu un problème aux reins,
- si vous avez ou avez eu une douleur, un gonflement, un engourdissement ou une sensation de
lourdeur dans la mâchoire ou une dent déchaussée. Votre médecin peut vous recommander un
examen dentaire avant de commencer le traitement par Acide zolédronique Mylan.
37
- si vous avez des soins dentaires en cours ou si vous allez subir une chirurgie dentaire, informez
votre dentiste que vous allez être traité par Acide zolédronique Mylan et informer votre médecin
de vos soins dentaires.
Pendant votre traitement par Acide zolédronique Mylan, vous devez maintenir une bonne hygiène
bucco-dentaire (y compris un brossage régulier des dents) et suivre des examens dentaires réguliers.
Contactez immédiatement votre médecin et votre dentiste si vous rencontrez des problèmes au niveau
de votre bouche ou de vos dents comme un déchaussement des dents, des douleurs ou un gonflement,
ou une non-cicatrisation des plaies ou un écoulement, car ceux-ci pourraient être les signes d’un
trouble appelé ostéonécrose de la mâchoire.
Les patients sous chimiothérapie et/ou radiothérapie, qui prennent des corticoïdes, qui suivent une
chirurgie dentaire, qui ne reçoivent pas de soins dentaires réguliers, qui ont une maladie des gencives,
qui sont fumeurs ou qui ont déjà été traités avec un bisphosphonate (utilisé pour traiter ou prévenir des
troubles osseux) peuvent présenter un risque plus élevé de développer une ostéonécrose de la
mâchoire.
Une diminution du taux de calcium dans le sang (hypocalcémie), causant parfois des crampes
musculaires, une sécheresse de la peau, des sensations de brûlure a été rapportée chez des patients
traités par l’acide zolédronique. Une irrégularité des battements cardiaques (arythmie cardiaque), des
convulsions, des spasmes et des contractions (tétanie) ont été rapportés secondairement à une
hypocalcémie sévère. Dans certains cas, l’hypocalcémie peut engager le pronostic vital. Si vous
présentez un de ces signes, prévenez votre médecin immédiatement. Si vous avez une hypocalcémie,
elle doit être corrigée avant de débuter le traitement par l’acide zolédronique. Des suppléments
appropriés en calcium et en vitamine D vous seront prescrits.
Patients âgés de 65 ans et plus
Acide zolédronique Mylan peut être administré aux sujets âgés de 65 ans et plus. Il n’existe aucun
élément indiquant que des précautions supplémentaires soient nécessaires.
Enfants et adolescents
L’utilisation d’Acide zolédronique Mylan n’est pas recommandée chez les adolescents et les enfants
de moins de 18 ans.
Autres médicaments et Acide zolédronique Mylan
Informez votre médecin si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre
médicament. Il est particulièrement important que votre médecin sache si vous prenez également :
- Des aminosides (une famille de médicaments utilisés pour traiter les infections sévères), la
calcitonine (un type de médicament utilisé pour traiter l’ostéoporose post-ménopausique et
l’hypercalcémie), les diurétiques de l’anse (un type de médicament utilisé pour traiter
l’hypertension artérielle ou les œdèmes) ou d’autres médicaments faisant baisser le calcium, car
l’association de ceux-ci avec les bisphosphonates peut entraîner une diminution trop importante
du taux de calcium dans le sang.
- De la thalidomide (un médicament utilisé pour traiter un certain cancer du sang avec atteintes
osseuses) ou tout autre médicament pouvant endommager vos reins.
- D’autres médicaments qui contiennent aussi de l’acide zolédronique et sont utilisés pour le
traitement de l’ostéoporose et d’autres maladies osseuses non cancéreuses, ou tout autre
bisphosphonate, étant donné que les effets de ces associations sont inconnus.
- Des médicaments anti-angiogéniques (utilisés pour traiter des cancers), car une augmentation du
risque d’ostéonécrose de la mâchoire (ONM) a été associée à l’administration concomitante de
ces médicaments avec l’acide zolédronique.
Grossesse et allaitement
Vous ne devriez pas recevoir Acide zolédronique Mylan si vous êtes enceinte. Informez votre médecin
si vous êtes ou pensez être enceinte.
38
Vous ne devez pas recevoir Acide zolédronique Mylan si vous allaitez.
Demandez conseil à votre médecin avant de prendre tout médicament si vous êtes enceinte ou allaitez.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il a été observé de très rares cas de somnolence et d’endormissement avec l’acide zolédronique. La
prudence est recommandée en cas de conduite de véhicules, d’utilisation de machines ou en cas
d’exécution d’autres tâches qui nécessiteraient toute votre attention.
Acide zolédronique Mylan contient du sodium
Ce médicament contient moins d’1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».
3. Comment Acide zolédronique Mylan est utilisé
- Acide zolédronique Mylan doit être administré uniquement par des professionnels de santé
expérimentés dans l’administration des bisphosphonates par voie intraveineuse, c’est-à-dire
dans une veine.
- Votre médecin vous recommandera de boire suffisamment d’eau avant chaque administration
afin de prévenir une déshydratation.
- Suivez attentivement toutes les autres instructions données par votre médecin, pharmacien ou
infirmière.
Quelle quantité d’Acide zolédronique Mylan est administrée
- La dose unique habituelle administrée est de 4 mg d’acide zolédronique.
- Si vous avez un problème rénal, votre médecin vous administrera une dose plus faible adaptée
en fonction de la sévérité de votre problème rénal.
Combien de fois Acide zolédronique Mylan vous sera-t-il administré ?
- Si vous êtes traité(e) pour la prévention des complications osseuses liées à des métastases
osseuses, Acide zolédronique Mylan vous sera administré en perfusion toutes les
3 à 4 semaines.
- Si vous êtes traité(e) afin de réduire le taux de calcium dans votre sang, vous ne recevrez
normalement qu’une seule perfusion d’Acide zolédronique Mylan.
Comment Acide zolédronique Mylan est-il administré ?
- Acide zolédronique Mylan est administré en perfusion intraveineuse lente qui doit durer au
moins 15 minutes et doit être administrée par voie de perfusion séparée en solution
intraveineuse unique.
Les patients pour lesquels les taux de calcium ne sont pas trop élevés recevront quotidiennement un
apport supplémentaire de calcium et de vitamine D.
Si vous avez reçu plus d’Acide zolédronique Mylan que vous n’auriez dû
Si vous avez reçu des doses supérieures à celles recommandées, vous devez être surveillé
attentivement par votre médecin. En effet, vous pouvez développer des anomalies des électrolytes
sériques (ex: taux anormaux de calcium, phosphore et magnésium) et/ou des modifications du
fonctionnement des reins, y compris une insuffisance rénale grave. Si votre taux de calcium baisse
trop, vous devez recevoir des perfusions de suppléments de calcium.
4. Quels sont les effets indesirables eventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les plus fréquents sont généralement modérés
et disparaîtront probablement après une courte période.
39
Prévenez votre médecin immédiatement en cas de survenue d’un des effets indésirables graves
suivants :
Fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :
- Insuffisance rénale sévère (qui sera généralement déterminée par votre médecin à l’aide
d’examens sanguins).
- Faible taux de calcium dans le sang.
Peu fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :
- Douleur au niveau de la bouche, des dents et/ou de la mâchoire, gonflement ou plaies non
cicatrisées au niveau de la bouche ou de la mâchoire, écoulement, engourdissement ou sensation
de lourdeur de la mâchoire, ou si une dent devient mobile. Ces symptômes pourraient être les
signes de dégâts osseux de la mâchoire (ostéonécrose). Prévenez votre médecin et votre dentiste
immédiatement si vous présentez de tels symptômes au cours du traitement par Acide
zolédronique Mylan ou après l’arrêt du traitement.
- Des irrégularités du rythme cardiaque (fibrillation auriculaire) ont été observées chez des
patientes recevant de l’acide zolédronique pour le traitement de l’ostéoporose post-
ménopausique. Il n’est pas clairement établi à ce jour que l’acide zolédronique soit à l’origine
de ces irrégularités du rythme cardiaque mais si ces symptômes apparaissent après que vous
ayez reçu de l’acide zolédronique vous devez en faire part à votre médecin.
- Réaction allergique sévère : essoufflement, gonflement principalement du visage et de la gorge.
Rare (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :
- Comme conséquence des valeurs basses de calcium : battements du cœur irréguliers (arythmie
cardiaque ; secondaire à l’hypocalcémie).
- Un trouble de la fonction rénale appelé syndrome de Fanconi (qui sera généralement
diagnostiqué par votre médecin à l’aide d’examens urinaires).
Très rare (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) :
- Comme conséquence des valeurs basses de calcium : convulsions, engourdissements et tétanie
(secondaires à l’hypocalcémie).
- Consultez votre médecin si vous présentez des douleurs de l’oreille, des écoulements de l’oreille
et/ou une infection de l’oreille. Il pourrait s'agir de signes de lésion osseuse de l'oreille.
- L’ostéonécrose d’autres os que la mâchoire a été très rarement observée et affectait
principalement la hanche ou la cuisse (fémur). Informez immédiatement votre médecin si vous
ressentez des symptômes tels que l'apparition ou l'aggravation de douleurs ou de raideurs lors
d'un traitement par Acide zolédronique Mylan ou après l’arrêt du traitement.
Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles
- Inflammation du rein (néphrite tubulo-interstitielle) : les signes et symptômes peuvent inclure
une diminution du volume des urines, du sang dans les urines, des nausées, un sentiment général
de malaise.
Prévenez votre médecin aussi vite que possible en cas de survenue d’un des effets indésirables
suivants :
Très fréquent (peut affecter plus d’1 personne sur 10) :
- Taux faible de phosphates dans le sang.
Fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :
- Maux de tête et un syndrome grippal se manifestant par fièvre, fatigue, faiblesse, somnolence,
frissons et douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires. Dans la plupart des cas, aucun
traitement spécifique n’est requis et les symptômes disparaissent rapidement (en quelques
heures ou jours).
- Réactions gastro-intestinales, telles que nausées et vomissements ainsi qu’une perte d’appétit.
40
- Des cas de conjonctivite.
- Faible taux de globules rouges (anémie).
Peu fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :
- Réactions d’hypersensibilité.
- Pression artérielle basse.
- Douleur dans la poitrine.
- Réactions cutanées (rougeurs ou gonflements) au site d’injection, rash, démangeaisons.
- Hypertension artérielle, essoufflements, sensations vertigineuses, anxiété, troubles du sommeil,
troubles du goût, tremblements, fourmillements ou engourdissements des mains ou des pieds,
diarrhées, constipation, douleurs abdominales, bouche sèche.
- Diminution du nombre de globules blancs et des plaquettes sanguines.
- Faible taux de magnésium et de potassium dans le sang. Votre médecin les contrôlera et prendra
les mesures nécessaires.
- Prise de poids.
- Augmentation de la transpiration.
- Somnolence.
- Vision trouble, tiraillement de l’œil, sensibilité à la lumière.
- Sensation de froid soudaine avec évanouissement, faiblesse et collapsus.
- Difficultés à respirer avec râle et toux.
- Urticaire.
Rare (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :
- Rythme cardiaque lent.
- Confusion.
- Une fracture inhabituelle de l’os de la cuisse peut survenir rarement, particulièrement chez les
patients traités au long cours pour ostéoporose. Contactez votre médecin si vous ressentez une
douleur, une faiblesse ou un inconfort au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine car cela
peut être un signe précoce d’une possible fracture de l’os de la cuisse.
- Pneumopathie interstitielle (inflammation du tissu entourant les alvéoles des poumons).
- Symptômes ressemblant à la grippe avec arthrite et gonflement articulaire.
- Rougeur douloureuse et/ou gonflement de l’œil.
Très rare (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) :
- Evanouissement dû à une pression artérielle basse.
- Douleurs osseuses, articulaires et /ou musculaires sévères, parfois invalidantes.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en
à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmière. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de
déclaration décrit en annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
5. C
omment conserver Acide zolédronique Mylan
Votre médecin, pharmacien ou infirmière savent dans quelles conditions conserver correctement Acide
zolédronique Mylan.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Acide zolédronique Mylan :
- La substance active est l’acide zolédronique. Un flacon contient 4 mg d’acide zolédronique
(monohydraté).
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- Les autres composants sont : le citrate de sodium, l’hydroxyde de sodium, l’acide chlorhydrique
et l’eau pour préparations injectables.
Qu’est-ce qu’Acide zolédronique Mylan et contenu de l’emballage extérieur :
Acide zolédronique Mylan est une solution à diluer pour perfusion transparente et incolore. La
solution à diluer est fournie dans un flacon en verre transparent et incolore, muni d’un bouchon en
caoutchouc et d’une capsule flip-off en plastique.
1 flacon contient 5 ml de solution à diluer.
Acide zolédronique Mylan est fourni par boîte de 1, 4 ou 10 flacons ou en conditionnement multiple
composé de 4 boîtes, chacune contenant 1 flacon.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché
Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irlande
Fabricant
HIKMA FARMACÊUTICA S.A.
Estrada do Rio da Mó, nº 8, 8-A e 8-B
Fervença, Terrugem SNT, 2705-906
Portugal
VIATRIS SANTE
1 Rue de Turin,
69007 Lyon
France
STERISCIENCE Sp. z o.o.
ul. Daniszewska 10
03-230 Warsawa
Pologne
FALORNI S.r.l
Via dei Frilli 25
50019 Sesto Fiorentino (FI)
Italie
KYMOS S.L.
Ronda de Can Fatjó, 7B
Parc Tecnologic Del Vallès
Cerdanyola Del Vallès
08290 Barcelona
Espagne
Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :
België/Belgique/Belgien
Viatris
Tél/Tel: + 32
(0)2 658 61 00
Lietuva
Viatris UAB
Tel: +370 5 205 1288
42
България
Майлан ЕООД
Teл: +359 2 44 55 400
Luxembourg/Luxemburg
Viatris
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)
Česká republika
Viatris CZ s.r.o.
Tel: + 420 222 004 400
Magyarország
Viatris Healthcare Kft.
Tel.: + 36 1 465 2100
Danmark
Viatris ApS
Tlf: +45 28 11 69 32
Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tel: + 356 21 22 01 74
Deutschland
Viatris Healthcare GmbH
Tel: +49 800 0700 800
Nederland
Mylan BV
Tel: +31 (0)20 426 3300
Eesti
Viatris OÜ
Tel: + 372 6363 052
Norge
Viatris AS
Tlf: + 47 66 75 33 00
Ελλάδα
Viatris Hellas Ltd
Τηλ: +30 2100 100 002
Österreich
Viatris Austria GmbH
Tel: + 43 1 86390
España
Viatris Pharmaceuticals, S.L.
Tel: + 34 900 102 712
Polska
Viatris Healthcare Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 546 64 00
France
Viatris Santé
Tél: +33 4 37 25 75 00
Portugal
Mylan, Lda.
Tel: + 351 214 127 200
Hrvatska
Viatris Hrvatska d.o.o.
Tel: +385 1 23 50 599
România
BGP Products SRL
Tel: +40 372 579 000
Ireland
Viatris Limited
Tel: +353 1 8711600
Slovenija
Viatris d.o.o.
Tel: + 386 1 23 63 180
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000
Slovenská republika
Viatris Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 32 199 100
Italia
Viatris Italia S.r.l.
Tel: + 39 (0) 2 612 46921
Suomi/Finland
Viatris Oy
Puh/Tel: +358 20 720 9555
Κύπρος
CPO Pharmaceuticals Limited
Τηλ: +357 22863100
Sverige
Viatris AB
Tel: +46 (0)8 630 19 00
Latvija
Viatris SIA
Tel: +371 676 055 80
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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé
Comment préparer et administrer Acide zolédronique Mylan
- Pour préparer une solution pour perfusion contenant 4 mg d’acide zolédronique, diluer la
solution (5 ml) dans 100 ml d’une solution pour perfusion dépourvue de calcium ou d’autres
cations divalents. Si une dose plus faible d’Acide zolédronique Mylan est nécessaire, prélever
d’abord le volume approprié comme indiqué ci-dessous puis le diluer dans 100 ml de solution
pour perfusion. Pour éviter des incompatibilités potentielles, la solution pour perfusion utilisée
pour la dilution doit être soit une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %)
soit une solution de glucose à 5 % m/v.
Ne pas mélanger la solution à diluer d’Acide zolédronique Mylan avec des solutions contenant
du calcium ou d’autres cations divalents telles que la solution de Ringer lactate.
Instructions pour préparer les doses réduites d’Acide zolédronique Mylan :
Prélever un volume approprié de la solution concentrée comme suit :
- 4,4 ml pour une dose de 3,5 mg
- 4,1 ml pour une dose de 3,3 mg
- 3,8 ml pour une dose de 3,0 mg
- Réservé à un usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée. Seule une solution
limpide, sans particule et sans coloration doit être utilisée. La préparation de la perfusion doit
s’effectuer dans des conditions aseptiques.
- D’un point de vue microbiologique, la solution diluée pour perfusion doit être utilisée
immédiatement. Dans le cas où elle ne serait pas utilisée immédiatement, la durée et les
conditions de stockage avant utilisation sont sous la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent
pas dépasser 24 h entre 2°C et 8°C, La solution réfrigérée doit ensuite revenir à température
ambiante avant l’administration.
La stabilité physico-chimique lors de l’utilisation a été démontrée pendant 48 heures à une
température comprise entre +2°C et +8°C et à 25°C après dilution dans 100 ml de solution
injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou de solution de glucose à 5 % m/v
(concentration minimum : 3 mg/100 ml ; concentration maximum : 4 mg/100 ml).
- La solution contenant l’acide zolédronique est administrée en une seule perfusion de 15 minutes
à travers une ligne de perfusion séparée. L’état d’hydratation des patients doit être évalué avant
et après l’administration d’Acide zolédronique Mylan pour s’assurer qu’ils soient
convenablement hydratés.
- Des études avec des poches polyoléfines (pré-remplies avec une solution injectable de chlorure
de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou une solution de glucose à 5 % m/v), n’ont montré aucune
incompatibilité avec Acide zolédronique Mylan.
- Puisqu’ aucune donnée n’est disponible sur la compatibilité d’Acide zolédronique Mylan avec
d’autres substances administrées par voie intraveineuse, Acide zolédronique Mylan ne doit pas
être mélangé avec d’autres médicaments ou substances et doit toujours être donné à travers une
ligne de perfusion séparée.
Comment conserver Acide zolédronique Mylan ?
- Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
- Ne pas utiliser Acide zolédronique Mylan après la date de péremption mentionnée sur le flacon
et la boîte après EXP.
- Le flacon non ouvert ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
- Les conditions de conservation de la solution diluée sont décrites dans le paragraphe ci-dessus
(voir « Comment préparer et administrer Acide zolédronique Mylan »).
