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ANNEXE I
RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Clopidogrel BGR 75 mg comprimés pelliculés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de clopidogrel (sous forme d’hydrogénosulfate de
clopidogrel).
Excipients à effet notoire:
Chaque comprimé pelliculé contient 108,125 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimés pelliculés de couleur rose, ronds, légèrement biconvexes.
4. INFORMATIONS CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Prévention secondaire des événements athérothrombotiques
Le clopidogrel est indiqué :
- chez les patients adultes souffrant d’un infarctus du myocarde (datant de quelques jours à moins
de 35 jours), d’un accident vasculaire cérébral ischémique (datant de plus de 7 jours et de moins
de 6 mois) ou d’une artériopathie oblitérante des membres inférieurs établie.
- chez les patients adultes souffrant d’un syndrome coronaire aigu:
- Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus
du myocarde sans onde Q), y compris les patients bénéficiant d’une angioplastie
coronaire avec pose de stent, en association à l’acide acétylsalicylique (AAS).
- Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST, en association à l’AAS
chez les patients traités médicalement et éligibles à un traitement thrombolytique.
Prévention des événements athérothrombotiques et thromboemboliques dans la fibrillation auriculaire
Chez les patients adultes souffrant de fibrillation auriculaire, qui présentent au moins un facteur de
risque d’événements vasculaires, qui ne peuvent être traités par un antivitamine K (AVK) et qui
présentent un faible risque de saignements, le clopidogrel est indiqué, en association avec l’AAS, dans
la prévention des événements athérothrombotiques et thromboemboliques, incluant l’AVC.
Pour plus d’information voir rubrique 5.1.
4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
- Chez l'adulte et chez le sujet âgé
1 comprimé de clopidogrel à 75 mg en une prise quotidienne.
Chez les patients souffrant d’un syndrome coronaire aigu:
- Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du
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myocarde sans onde Q): le traitement par clopidogrel doit être initié par une dose de charge
unique de 300 mg et doit ensuite être poursuivi par une prise quotidienne de 1 comprimé de
clopidogrel à 75 mg (en association à l'acide acétylsalicylique (AAS) à la dose quotidienne de
75 mg à 325 mg). Les doses les plus élevées d’AAS ayant été associées à un risque plus élevé
de saignement, il est recommandé de ne pas dépasser une dose d’AAS de 100 mg/j. La durée
optimale du traitement n’a pas été formellement établie. Les données de l’essai clinique
supportent son utilisation jusqu’à 12 mois et le bénéfice maximum a été constaté à 3 mois (voir
rubrique 5.1).
- Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST: le traitement par clopidogrel doit
être initié par une dose de charge de 300 mg, associé ou non à un traitement thrombolytique, et
poursuivi par une prise quotidienne d’un comprimé à 75 mg en association à l’AAS. Chez les
patients de plus de 75 ans le traitement par clopidogrel doit être initié sans dose de charge.
L’association médicamenteuse doit être débutée le plus tôt possible après le début des
symptômes et poursuivie pendant au moins 4 semaines. Le bénéfice de l’association clopidogrel
et AAS au-delà de 4 semaines n’a pas été étudié dans ce contexte (voir rubrique 5.1).
Chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire, le clopidogrel doit être administré en une prise
quotidienne de 75 mg. L’AAS (75 à 100 mg par jour) doit être administré en association avec le
clopidogrel, dès l’initiation du traitement (voir rubrique 5.1).
En cas d’oubli d’une prise:
- si le patient s’en aperçoit moins de 12 heures après l’horaire prévu de la prise: le patient doit
prendre cette dose immédiatement puis prendre la dose suivante à l’horaire habituel.
- si le patient s’en aperçoit plus de 12 heures après l’horaire prévu: le patient doit prendre la dose
suivante à l’horaire habituel, sans doubler la dose.
- Population pédiatrique
Le clopidogrel ne doit pas être utilisé chez les enfants en raison de problèmes d’efficacité (voir
rubrique 5.1).
- Chez l’insuffisant rénal
L’expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale
(voir rubrique 4.4).
- Chez l’insuffisant hépatique
L’expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique
modérée susceptible d’entraîner une diathèse hémorragique (voir rubrique 4.4).
Mode d’administration
Voie orale.
Ce médicament peut être administré au cours ou en dehors des repas.
4.3 Contre-indications
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 2 ou à la
rubrique 6.1.
- Insuffisance hépatique sévère.
- Lésion hémorragique évolutive telle qu'un ulcère gastroduodénal ou une hémorragie
intracrânienne.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Saignements et troubles hématologiques
En raison du risque de saignement et d’effets indésirables hématologiques, une Numération-Formule
Sanguine et/ou tout autre examen approprié doivent être rapidement envisagés chaque fois que des
signes cliniques évocateurs de saignement surviennent pendant le traitement (voir rubrique 4.8).
Comme les autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les
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patients présentant une augmentation du risque de saignement liée à un traumatisme, à une
intervention chirurgicale ou à toute autre cause et chez les patients traités par AAS, héparine, anti
GPIIb-IIIa, Anti-Inflammatoire Non Stéroïdien (AINS) y compris les inhibiteurs de la Cox-2 ou par
inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), ou par un autre médicament associé à un
risque de saignement tel que pentoxifylline (voir rubrique 4.5). Une recherche soigneuse de tout signe
de saignement, y compris de saignement occulte, doit être effectuée notamment pendant les premières
semaines de traitement et/ou après gestes cardiaques invasifs ou chirurgie. L’administration
simultanée de clopidogrel et d’anticoagulants oraux n’est pas recommandée, ces associations pouvant
augmenter l’intensité des saignements (voir rubrique 4.5).
Dans le cas d'une intervention chirurgicale programmée, si un effet anti-agrégant plaquettaire n'est
temporairement pas souhaitable, il convient d'arrêter le traitement par le clopidogrel 7 jours avant
l'intervention. Les malades doivent informer leurs médecins et dentistes du traitement par le
clopidogrel avant un geste chirurgical programmé et avant la prescription d'un nouveau médicament.
Le clopidogrel allonge le temps de saignement et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients
ayant des lésions susceptibles de saigner (en particulier gastrointestinales et intraoculaires).
Les malades doivent être informés que le traitement par le clopidogrel (pris seul ou en association avec
l’AAS) est susceptible d'allonger le temps de saignement et qu'ils doivent consulter un médecin en cas
de saignement anormal (par sa localisation ou sa durée).
Purpura thrombopénique thrombotique (PTT)
De très rares cas de purpura thrombopénique thrombotique (PTT) ont été rapportés lors de l’utilisation
de clopidogrel, parfois après un court délai d’exposition. Cette affection est caractérisée par une
thrombopénie et une anémie hémolytique microangiopathique associées à des troubles neurologiques,
des troubles de la fonction rénale ou de la fièvre. Le PTT est une,- affection d’évolution
potentiellement fatale, qui impose un traitement rapide incluant la plasmaphérèse.
Hémophilie acquise
Des cas d’hémophilie acquise ont été rapportés lors de l’utilisation de clopidogrel. En cas de
confirmation de prolongation du temps de céphaline activée (TCA) isolée, avec ou sans saignement,
une hémophilie acquise doit être envisagée. Les patients chez lesquels le diagnostic d’hémophilie
acquise est confirmé doivent être pris en charge par un spécialiste et le traitement par clopidogrel doit
être arrêté.
Accident vasculaire cérébral ischémique récent
En l’absence de données, le clopidogrel n’est pas recommandé dans les 7 premiers jours après un
accident vasculaire cérébral ischémique aigu.
Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)
Pharmacogénétique: chez les patients qui sont métaboliseurs lents du CYP2C19, le clopidogrel
administré aux doses recommandées entraîne moins de formation de métabolite actif du clopidogrel et
a un effet antiagrégant plaquettaire moindre. Il existe des tests permettant d’identifier le génotype du
CYP2C19 des patients.
Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l’utilisation de
médicaments inhibant l’activité de cette enzyme serait susceptible d’entraîner une diminution du taux
de métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par
mesure de précaution, l’association d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être
déconseillée (voir rubrique 4.5 pour la liste des inhibiteurs du CYP2C19; voir aussi rubrique 5.2).
Substrats du CYP2C8
La prudence est nécessaire chez les patients recevant un traitement concomitant par clopidogrel et un
médicament substrat du CYP2C8 (voir rubrique 4.5).
Réactions croisées entre thiénopyridines
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Des réactions croisées entre thiénopyridines ayant été rapportées, il convient donc de rechercher chez
les patients tout antécédent d’hypersensibilité à une thiénopyridine (telle que clopidogrel, ticlopidine,
prasugrel) (voir rubrique 4.8). Les thiénopyridines peuvent provoquer des réactions allergiques légères
à sévères tels qu’un rash, un angioedème, ou des réactions hématologiques croisées telles qu’une
thrombocytopénie ou une neutropénie. Les patients ayant un antécédent de réaction allergique et/ou de
réaction hématologique à une thiénopyridine ont un risque accru de présenter la même ou une autre
réaction à une autre thiénopyridine. Il est recommandé de surveiller la survenue des signes
d’hypersensibilité chez les patients ayant un antécédent d’allergie à une thiénopyridine.
Insuffisance rénale
On ne dispose que de données limitées concernant l’utilisation du clopidogrel chez des malades ayant
une insuffisance rénale. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence chez ce type de malade (voir
rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
De même, l’expérience avec le clopidogrel est limitée chez les malades présentant une insuffisance
hépatique modérée susceptible d’entraîner une diathèse hémorragique. Le clopidogrel sera donc utilisé
avec prudence dans cette population (voir rubrique 4.2).
Excipients
Clopidogrel BGR contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit
total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires
rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Médicaments associés à un risque de saignement: Il existe un risque accru de saignement en raison de
l'effet additif potentiel. L'administration concomitante de médicaments associés à un risque de
saignement doit être réalisée avec prudence (voir rubrique 4.4).
Anticoagulants oraux: l’administration simultanée de clopidogrel et d’anticoagulants oraux n’est pas
recommandée, ces associations pouvant augmenter l’intensité des saignements (voir rubrique 4.4).
Bien que l’administration de 75 mg/jr de clopidogrel n’ait pas modifié les paramètres
pharmacocinétiques de la S-warfarine, ni l’INR (International Normalised Ratio) chez les patients
traités au long cours par la warfarine, l’association du clopidogrel et de la warfarine augmente le
risque de saignement, en raison de leurs effets indépendants sur l’hémostase.
Anti GPIIb–IIIa: le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients traités par anti GPIIb–
IIIa (voir rubrique 4.4).
Acide acétylsalicylique (AAS): l’AAS n'a pas modifié l'inhibition exercée par le clopidogrel sur
l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, tandis que le clopidogrel a potentialisé l'activité de l’AAS
sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène. Cependant, l'administration simultanée de
500 mg d’AAS deux fois par jour pendant une journée n'a pas modifié de façon significative
l'allongement du temps de saignement provoqué par le clopidogrel. Une interaction
pharmacodynamique entre le clopidogrel et l’AAS est possible, conduisant à une augmentation du
risque de saignement. Par conséquent, l’administration simultanée de ces deux produits devra être
entreprise avec prudence (voir rubrique 4.4). Cependant, le clopidogrel et l’AAS ont été administrés
en association pendant des durées allant jusqu’à un an (voir rubrique 5.1).
Héparine: dans une étude clinique réalisée chez des sujets sains, il n’a pas été nécessaire de modifier
la posologie de l’héparine et l’activité de l’héparine sur la coagulation n’a pas été altérée.
L'administration simultanée d'héparine n'a pas modifié l'inhibition de l'agrégation plaquettaire due au
clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l’héparine est possible,
conduisant à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l'administration simultanée
de ces deux produits devra être entreprise avec prudence (voir rubrique 4.4).
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Thrombolytiques: la tolérance de l'administration simultanée de clopidogrel, d’agents thrombolytiques
spécifiques ou non de la fibrine et d’héparines a été étudiée chez des patients présentant un infarctus
du myocarde aigu. La fréquence des saignements cliniquement significatifs a été similaire à celle
observée lors de l'administration simultanée de thrombolytiques et d'héparine avec l’AAS (voir
rubrique 4.8).
AINS: une étude clinique réalisée chez des volontaires sains a montré que l'administration
concomitante de clopidogrel et de naproxène a augmenté la fréquence des hémorragies digestives
occultes. Cependant, en raison du manque d’études d’interactions avec d’autres AINS, il n’est pas
actuellement clairement établi si le risque d’augmentation de saignements gastro-intestinaux existe
avec tous les AINS. Par conséquent, l'association clopidogrel/AINS y compris les inhibiteurs de la
Cox–2 impose la prudence (voir rubrique 4.4).
Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) : les ISRS ayant une action sur l’activation
plaquettaire et augmentant le risque de saignement, l’administration concomitante d’un ISRS avec le
clopidogrel doit être entreprise avec prudence.
Interactions avec d'autres médicaments:
le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l’utilisation de
médicaments inhibant l’activité de cette enzyme serait susceptible d’entraîner une diminution du taux
du métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par
mesure de précaution, l’association d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être
déconseillée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Les médicaments suivants sont des exemples d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 :
oméprazole et ésoméprazole, fluvoxamine, fluoxétine, moclobémide, voriconazole, fluconazole,
ticlopidine, carbamazépine et efavirenz.
Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP):
L’administration de 80 mg d’oméprazole en une prise par jour, soit en même temps que le clopidogrel,
soit à 12 heures d’intervalle, a diminué l’exposition au métabolite actif de 45% (à la dose de charge) et
de 40% (à la dose d’entretien). L’inhibition de l’agrégation plaquettaire a également diminué, de 39%
(à la dose de charge) et de 21% (à la dose d’entretien). Une interaction similaire est attendue avec
l’ésoméprazole.
Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique
(PK) / pharmacodynamique (PD) en termes de survenue d’événements cardiovasculaires majeurs ont
été rapportées dans des études observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, l’association
d’oméprazole ou d’ésoméprazole doit être déconseillée (voir rubrique 4.4).
Une diminution moins prononcée de l’exposition au métabolite actif a été observée avec le
pantoprazole ou le lansoprazole.
Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ont diminué de 20% (à la dose de charge) et de
14% (à la dose d’entretien) lors de l’association de 80 mg de pantoprazole en une prise par jour.
L’inhibition moyenne de l’agrégation plaquettaire a également diminué de 15% et 11%,
respectivement. Ces résultats indiquent que le pantoprazole peut être associé au clopidogrel.
Il n’y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l’acidité gastrique tels que les
antihistaminiques H2 ou les antiacides interfèrent avec l’activité antiplaquettaire du clopidogrel.
Thérapie antirétrovirale (TAR) boostée : Les patients infectés par le VIH et traités par des thérapies
antirétrovirales boostées (TAR) présentent un risque élevé d'événements vasculaires.
Une exposition significativement plus faible au métabolite actif du clopidogrel et Une réduction
significative de l’inhibition plaquettaire a été démontrée chez des patients infectés par le VIH et traités
par TAR boostée par ritonavir ou cobicistat. Bien que la pertinence clinique de ces résultats soit
incertaine, des cas spontanés tels que des événements de réocclusion après une désobstruction ou des
événements thrombotiques après administration d’une dose de charge de clopidogrel, ont été rapportés
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chez des patients infectés par le VIH et traités au moyen d'un TAR boosté par ritonavir. L'inhibition
plaquettaire moyenne peut être diminuée en cas d’administration concomitante de clopidogrel et de
ritonavir. Par conséquent, l'utilisation du clopidogrel en association avec les thérapies antirétrovirales
boostées n’est pas recommandée.
Autres médicaments: plusieurs autres études cliniques ont été réalisées en vue de déterminer les
éventuelles interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques entre le clopidogrel et d'autres
médicaments administrés simultanément. Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan
clinique n'a été constatée lors de l'administration simultanée de clopidogrel et d’aténolol, de
nifédipine, ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l'activité pharmacodynamique du
clopidogrel n'a pas présenté de modification sensible en cas d'administration simultanée de
phénobarbital ou d'oestrogènes.
L'administration concomitante du clopidogrel n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la
digoxine ni ceux de la théophylline. Les antiacides n’ont pas eu d'influence sur l'absorption du
clopidogrel.
Les données de l’étude CAPRIE montrent que l’association du tolbutamide et de la phénytoïne (qui
sont métabolisés par le CYP2C9) avec le clopidogrel est bien tolérée.
Substrats du CYP2C8: Il a été montré que le clopidogrel augmentait l'exposition au répaglinide chez
des volontaires sains. Des études in vitro ont montré que l'augmentation de l'exposition au répaglinide
est due à l'inhibition du CYP2C8 par le métabolite glucuronide du clopidogrel. En raison du risque
d'augmentation des concentrations plasmatiques, l'administration concomitante de clopidogrel et de
médicaments principalement éliminés par métabolisation par le CYP2C8 (par exemple, le répaglinide,
le paclitaxel) doit être réalisée avec prudence (voir rubrique 4.4).
En dehors des interactions médicamenteuses spécifiques décrites ci-dessus, aucune autre étude
d’interaction entre le clopidogrel et certains médicaments couramment utilisés chez les patients ayant
une maladie athérothrombotique n’a été réalisée. Cependant, les patients inclus dans les études
cliniques du clopidogrel ont reçu de nombreux médicaments associés incluant des diurétiques,
bêtabloquants, IEC, inhibiteurs calciques, hypocholestérolémiants, vasodilatateurs coronariens,
antidiabétiques (dont l'insuline), antiépileptiques et anti GPIIb-IIIa, sans manifestation notable
d’interaction médicamenteuse cliniquement significative.
Comme avec les autres traitements oraux inhibiteurs de P2Y12, la co-administration des agonistes
opioïdes peut retarder et réduire l’absorption du clopidogrel, vraisemblablement en raison d’un
ralentissement de la vidange gastrique. La pertinence clinique n’est pas connue. Envisager l’utilisation
d’un médicament antiplaquettaire par voie parentérale chez les patients présentant un syndrome
coronaire aigu nécessitant la co-administration de morphine ou d’autres agonistes opioïdes.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Dans la mesure où il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation du clopidogrel pendant la
grossesse, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le clopidogrel pendant la
grossesse.
Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le
développement embryonnaire ou foetal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique
5.3).
Allaitement
Dans l'espèce humaine il n'existe pas de données concernant l'excrétion du clopidogrel dans le lait
maternel. Les études réalisées chez l’animal ont montré une excrétion du clopidogrel dans le lait
maternel. Par mesure de précaution, l’allaitement ne devrait pas être continué en cas de traitement par
Clopidogrel BGR.
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Fertilité
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’altération de la fertilité avec le clopidogrel.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le clopidogrel n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à
utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
Résumé du profil de tolérance
La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 44 000 patients ayant participé aux études
cliniques dont plus de 12 000 ont été traités pendant un an ou plus. Dans le cadre de l’étude CAPRIE,
la tolérance du clopidogrel 75 mg/jour s’est montré globalement comparable à celle de l’AAS
325 mg/jour, indépendamment de l’âge, du sexe et de la race. Les effets indésirables notables au plan
clinique qui ont été enregistrés au cours des études CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT et
ACTIVE-A sont présentés ci-après. En plus de l’expérience au cours des études cliniques, des effets
indésirables ont été spontanément rapportés.
Les saignements sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés tant dans les études
cliniques que depuis la mise sur le marché. Ils sont principalement rapportés pendant le premier mois
de traitement.
Dans CAPRIE, chez les malades traités par clopidogrel ou par AAS, la fréquence globale de
saignements a été de 9,3%. La fréquence des épisodes sévères était similaire pour le clopidogrel et
pour l’AAS.
Dans CURE, il n’a pas été constaté d’augmentation des saignements majeurs avec l’association
clopidogrel + AAS dans les 7 jours suivant un pontage coronarien chez les malades qui avaient arrêté
leur traitement plus de 5 jours avant la chirurgie. Chez les malades qui sont restés sous traitement au
cours de ces 5 jours, cette fréquence a été de 9,6% pour le groupe clopidogrel + AAS et de 6,3% pour
le groupe placebo +AAS.
Dans CLARITY, une augmentation globale des saignements a été constatée dans le groupe clopidogrel
+ AAS vs le groupe placebo + AAS. La fréquence des saignements majeurs était similaire entre les
2 groupes. Ceci était homogène dans les sous-groupes de patients définis selon les caractéristiques
initiales des patients et le type de traitement fibrinolytique ou d’héparine.
Dans COMMIT, le taux global des hémorragies majeures non cérébrales et des hémorragies cérébrales
était faible et similaire dans les 2 groupes.
Dans ACTIVE-A, le taux de saignements majeurs a été supérieur dans le groupe clopidogrel + AAS
par rapport au groupe placebo + AAS (6,7% versus 4,3%). Les saignements majeurs étaient
essentiellement d’origine extracrânienne dans les 2 groupes (5,3% dans le groupe clopidogrel + AAS
versus 3,5% dans le groupe placebo + AAS), principalement d’origine gastro-intestinale (3,5% vs
1,8%). Il y a eu plus de saignements intracrâniens dans le groupe clopidogrel + AAS que dans le
groupe placebo + AAS (respectivement 1,4% versus 0,8%). Il n’y a eu aucune différence
statistiquement significative entre les 2 groupes, ni sur les hémorragies à issue fatale (1,1% dans le
groupe clopidogrel + AAS versus 0,7% dans le groupe placebo + AAS), ni sur les AVC
hémorragiques (respectivement 0,8% versus 0,6%).
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables survenus soit pendant les études cliniques soit, spontanément rapportés, sont
présentés dans le tableau ci-dessous. Leur fréquence est définie en utilisant la convention suivante:
fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100); rare (≥1/10 000 à <1/1 000); très rare
(<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
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Pour chaque classe de système d’organes, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre
décroissant de gravité.
Système classe
-
organe
Fréquent
Peu fréquent
Rare
Très rare
,
fréquence
indéterminée*
Affections
hématologiques et
du système
lymphatique
Thrombocytopénie
, leucopénie,
éosinophilie
Neutropénie,
y
compris
neutropénie
sévère
Purpura
thrombopénique
thrombotique
(PTT) (voir
rubrique 4.4),
aplasie médullaire,
pancytopénie,
agranulocytose,
thrombocytopénie
sévère, hémophilie
A acquise,
granulocytopénie,
anémie
Affections
cardiaques
Syndrome de
Kounis
(Angine
vasospastique
d’origine allergique
/ Infarctus du
myocarde d’origine
allergique) dans le
contexte d’une
réaction
d’hypersensibilité
due au clopidogrel*
Affections du
système
immunitaire
Maladie sérique,
réactions
anaphylactoïdes,
réactions
allergiques croisées
entre
thiénopyridines
(telles que
ticlopidine,
prasugrel) (voir
rubrique 4.4)* ,
syndrome
hypoglycémique
auto-immun,
pouvant conduire à
des hypoglycémies
sévères,
particulièrement
chez les patients
avec un sous-type
HLA DRA4 (plus
fréquent chez la
population
japonaise)*
Affections
psychiatriques
Hallucinations,
confusion
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Affections du
système nerveux
Hémorragie
intracrânienne
(quelques cas dont
l’issue a été fatale
ont été rapportés),
céphalée,
paresthésie,
étourdissement
Trouble
s du goût
,
agueusie
Affections
oculaires
Saignement
oculaire
(conjonctival,
intra-oculaire,
rétinien)
Affections de
l’oreille et du
labyrinthe
Vertige
Affections
vasculaires
Hématome
Hémorragie grave,
hémorragie d’une
plaie opératoire,
vascularite,
hypotension
Affections
respiratoires,
thoraciques et
médiastinales
Epistaxis
Saignement des
voies respiratoires
(hémoptysie,
hémorragie
pulmonaire),
bronchospasme,
pneumopathie
interstitielle,
pneumopathie à
éosinophiles
Affections gastro
-
intestinales
Hémorragie
gastro-intestinale,
diarrhée, douleur
abdominale,
dyspepsie
Ulcère gastrique et
ulcère duodénal,
gastrite,
vomissement,
nausée,
constipation,
flatulence
Hémorragie
rétro-péritonéale
Hémorragie gastro
-
intestinale et rétro-
péritonéale à issue
fatale, pancréatite,
colite (dont colite
ulcéreuse et colite
lymphocytaire),
stomatite
Affections hépato
-
biliaires
Insuffisance
hépatique aiguë,
hépatite, anomalie
des tests de la
fonction hépatique
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Contu
sion
Rash, prurit,
saignement cutané
(purpura)
Eruption bulleuse
(syndrome de
Lyell, Syndrome de
Stevens-Johnson,
érythème
polymorphe),
pustulose
exanthématique
aiguë généralisée
(PEAG),
angioedème,
syndrome
d’hypersensibilité
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médicamenteuse,
syndrome de
DRESS (rash
cutané avec
éosinophilie et
symptômes
systémiques), rash
érythémateux,
exfoliation cutanée,
urticaire, eczéma,
lichen plan
Affections des
organes de
reproduction et du
sein
Gynécomastie
Affections
musculo-
squelettiques,
systémiques et
osseuses
Saignement
musculo-articulaire
(hémarthrose),
arthrite, arthralgie,
myalgie
Affections du rein
et des voies
urinaires
Hématurie
Glomérulonéphrite,
élévation de la
créatininémie
Troubles généraux
et anomalies liées à
l’administration
Saignement
au
point d’injection
Fièvre
Investigations
(examens
biologiques)
Allongement du
temps de
saignement,
diminution du
nombre de
neutrophiles,
diminution du
nombre des
plaquettes
* Information relative au clopidogrel, avec fréquence "indéterminée".
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
Le surdosage peut conduire à un allongement du temps de saignement et à des complications
hémorragiques. L’instauration d’un traitement approprié doit être envisagée en cas de saignement.
Il n’existe aucun antidote connu à l’activité pharmacologique du clopidogrel. Si une correction rapide
d’un temps de saignement prolongé est nécessaire, une transfusion plaquettaire peut corriger les effets
du clopidogrel.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Agents antithrombotiques, inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire à
12
l’exclusion de l’héparine, code ATC: B01AC04.
Mécanisme d’action
Le clopidogrel est une pro-drogue dont l’un des métabolites est un inhibiteur de l’agrégation
plaquettaire. Le clopidogrel doit être métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 pour que soit
synthétisé son métabolite actif qui inhibe l’agrégation plaquettaire. Le métabolite actif du clopidogrel
inhibe de façon sélective la fixation de l’adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire
P2Y
12
, et donc l’activation du complexe GPIIb/IIIa provoquée par l’ADP, de sorte que l’agrégation
plaquettaire est inhibée. Suite à cette fixation irréversible, le fonctionnement des plaquettes est modifié
pour le reste de leur durée de vie (environ 7 à 10 jours) et la restauration d’une fonction plaquettaire
normale correspond à la période de renouvellement des plaquettes. L’agrégation plaquettaire
provoquée par d’autres agonistes de l’ADP est également inhibée par la neutralisation de
l’amplification de l’activation plaquettaire par l’ADP libéré.
Le métabolite actif étant synthétisé par les enzymes du cytochrome P450, dont certaines sont
polymorphes ou inhibées par d’autres médicaments, tous les patients n’auront pas une inhibition
plaquettaire adaptée.
Effets pharmacodynamiques
L'administration répétée de 75 mg par jour s'est traduite par une inhibition importante de l'agrégation
plaquettaire induite par l'ADP à partir du 1er jour de traitement; cette inhibition augmente
progressivement pour atteindre un plateau d'équilibre entre le 3
ème
et le 7
ème
jour. A l'état d'équilibre, la
dose quotidienne de 75 mg par jour a permis d'obtenir un taux moyen d'inhibition de 40% à 60%.
L'agrégation plaquettaire et le temps de saignement sont revenus progressivement à leurs valeurs
initiales, généralement dans les 5 jours après l'arrêt du traitement.
Efficacité et sécurité cliniques
La tolérance et l’efficacité du clopidogrel ont été évaluées au cours de 5 études menées en double-
aveugle chez plus de 88 000 patients: l’étude CAPRIE qui a comparé le clopidogrel à l’AAS et les
études CURE, CLARITY, COMMIT et ACTIVE-A qui ont comparé le clopidogrel à un placebo, les
2 médicaments étant administrés en association à l’AAS et à d’autres traitements conventionnels.
Infarctus du myocarde (IDM) récent, accident vasculaire cérébral récent ou artériopathie oblitérante
des membres inférieurs établie
L'étude CAPRIE a inclus 19 185 malades ayant une localisation d’athérothrombose qui s’est
manifestée par un infarctus du myocarde récent (< 35 jours), un accident vasculaire cérébral
ischémique récent (entre 7 jours et 6 mois) ou une artériopathie oblitérante des membres inférieurs
(AOMI) établie. Les malades ont été répartis de façon aléatoire dans les deux groupes de traitement:
clopidogrel à raison de 75 mg/jour ou AAS à raison de 325 mg/jour et ils ont été suivis pendant 1 à 3
ans. Dans le sous-groupe des malades inclus pour infarctus du myocarde, la plupart ont reçu de l’AAS
pendant les tout premiers jours suivant la phase aiguë d’infarctus du myocarde.
Le clopidogrel a réduit de façon significative la fréquence de survenue de nouveaux accidents
ischémiques (critère d'évaluation combinant l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral
ischémique et le décès d'origine vasculaire) par rapport à l’AAS. Dans l’analyse en intention de traiter,
939 événements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et 1 020 événements dans le groupe
sous AAS (réduction du risque relatif (RRR) 8,7%, [95% IC: 0,2 à 16,4; p=0,045). Ceci permet, par
rapport à l’AAS, d’éviter chez 10 patients supplémentaires (IC: 0 à 20), sur 1 000 traités pendant 2
ans, la survenue d’un nouvel événement ischémique. L’analyse de la mortalité totale (critère
secondaire) ne montre aucune différence significative entre le clopidogrel (5,8%) et l’AAS (6,0%).
Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus du myocarde, accident vasculaire
cérébral ischémique, artériopathie oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus
important (atteignant une significativité statistique de p=0,003) chez les malades inclus pour une
artériopathie oblitérante des membres inférieurs (plus particulièrement chez ceux qui avaient aussi un
antécédent d’infarctus du myocarde) (RRR=23,7%; IC: 8,9 à 36,2) et plus faible (non
significativement différent de l’AAS) chez les malades inclus pour accident vasculaire cérébral
(RRR=7,3%; IC: -5,7 à 18,7 [p=0,258]). Chez les malades qui ont été inclus dans l’étude avec comme
13
seul critère un infarctus du myocarde récent, le résultat sous clopidogrel était numériquement
inférieur, mais non statistiquement différent de celui sous AAS (RRR=-4,0%; IC: -22,5 à 11,7
[p=0,639]). De plus, une analyse en sous-groupe par âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez
les malades de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez les malades âgés de 75 ans ou moins.
Puisque l’étude CAPRIE n’a pas été conçue pour avoir la puissance statistique nécessaire pour évaluer
l’efficacité dans chacun des sous-groupes, il n’est pas évident que les différences observées dans la
réduction du risque relatif en fonction de l’événement qualifiant soient réelles ou le résultat du hasard.
Syndrome coronaire aigu
L'étude CURE a inclus 12 562 patients ayant un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du
segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) et se présentant dans les 24 heures
suivant le début du plus récent épisode d'angor ou de symptômes en rapport avec une ischémie. Les 10
patients devaient avoir des modifications ECG compatibles avec un nouvel épisode ischémique ou des
enzymes cardiaques élevées ou des troponines I ou T supérieures à au moins deux fois la limite
supérieure de la normale. Les malades ont reçu de façon aléatoire du clopidogrel (dose de charge de
300 mg suivie par 75 mg par jour, N=6 259) ou du placebo (N=6 303), les deux groupes recevant en
association de l'AAS (75 à 325 mg par jour) et d’autres traitements standards. Les patients ont été
traités pendant une durée allant jusqu'à 1 an. Dans CURE, 823 patients (6,6%) ont été traités de façon
concomitante par des anti GPIIb–IIIa. Un traitement par héparine a été administré chez plus de 90%
des patients et le risque relatif de saignement entre le clopidogrel et le placebo n’a pas été
significativement influencé par le traitement concomitant par héparine.
Le nombre de patients présentant un des composants du critère du jugement principal [décès
cardiovasculaire (CV), infarctus du myocarde (IDM) ou accident vasculaire cérébral] a été de 582
(9,3%) dans le groupe traité par clopidogrel et de 719 (11,4%) dans le groupe traité par le placebo,
correspondant à une réduction du risque relatif (RRR) de 20% (IC à 95%: 10%–28%, p=0,00009) en
faveur du groupe traité par le clopidogrel (RRR de 17% chez les patients traités de façon
conservatrice, de 29% lorsqu’ils bénéficiaient d’une angioplastie coronaire avec ou sans pose de stent
et de 10% lorsqu’ils bénéficiaient d’un pontage coronarien). De nouveaux événements
cardiovasculaires (critère principal) ont été évités avec une réduction du risque relatif de 22% (IC:
8,6–33,4), 32% (IC: 12,8–46,4), 4% (IC: -26,9–26,7), 6% (IC: -33,5–34,3) et 14% (IC: -31,6–44,2)
durant les intervalles respectifs suivants: 0–1 mois, 1–3 mois, 3–6 mois, 6–9 mois et 9–12 mois. Ainsi,
au-delà de 3 mois de traitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel + AAS n’a pas
augmenté alors que le risque hémorragique persistait (voir rubrique 4.4).
L’utilisation du clopidogrel dans CURE a été associée à une diminution du recours au traitement
thrombolytique (RRR=43,3%; IC: 24,3%–57,5%) et aux anti GPIIb–IIIa (RRR=18,2%; IC: 6,5%–
28,3%).
Le nombre de patients présentant un des composants du co-critère de jugement principal (décès CV,
IDM, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) a été de 1 035 (16,5%) dans le groupe traité
par le clopidogrel et de 1 187 (18,8%) dans le groupe traité par le placebo, correspondant à une
réduction du risque relatif de 14% (IC à 95%: 6%–21%, p=0,0005) en faveur du groupe traité par le
clopidogrel. Ce bénéfice était surtout lié à la réduction statistiquement significative de l’incidence des
infarctus du myocarde [287 (4,6%) dans le groupe traité par le clopidogrel et 363 (5,8%) dans le
groupe placebo].
Il n’a pas été observé d’effet sur la fréquence des réhospitalisations pour angor instable.
Les résultats obtenus sur des populations de patients présentant des caractéristiques différentes (tel que
angor instable ou IDM sans onde Q, niveau de risque faible à élevé, diabète, nécessité d'une
revascularisation, âge, sexe, etc…) ont été cohérents avec les résultats de l'analyse principale. En
particulier, dans une analyse post-hoc portant sur 2 172 patients (soit 17 % de la population totale de
l’étude CURE) ayant bénéficié d’une pose de stent (Stent-CURE), les données ont montré une
réduction significative du risque relatif de 26,2% en faveur du clopidogrel comparé au placebo sur le
critère de jugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral), ainsi qu’une réduction
significative du risque relatif de 23,9% sur le co-critère de jugement principal (décès CV, IDM,
14
accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire). Par ailleurs, le profil de tolérance du clopidogrel
dans ce sous-groupe de patients n’a pas soulevé de problème particulier. Ainsi, les résultats de ce sous-
groupe sont cohérents avec les résultats de l’ensemble de l’étude.
Le bénéfice observé avec le clopidogrel a été indépendant des autres traitements à visée
cardiovasculaire administrés en phase aiguë ou au long cours (tels que héparine / HBPM, anti GPIIb–
IIIa, hypolipémiants, bêtabloquants et IEC). L'efficacité du clopidogrel a été observée
indépendamment de la dose d'aspirine (75 à 325 mg par jour).
Chez les patients ayant un IDM aigu avec sus-décalage du segment ST, la tolérance et l’efficacité du
clopidogrel ont été évaluées dans 2 études randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo:
CLARITY et COMMIT.
L’étude CLARITY a inclus 3 491 patients se présentant dans les 12 premières heures d’un IDM avec
sus-décalage du segment ST et pour lesquels un traitement thrombolytique était programmé. Les
patients ont reçu du clopidogrel (dose de charge de 300 mg puis 75 mg/jour, n=1 752) ou un placebo
(n=1 739), en association pour les 2 groupes à l’AAS (150 à 325 mg en dose de charge puis 75 à
162 mg/jour), à un agent fibrinolytique et, si indiqué, une héparine. Les patients ont été suivis pendant
30 jours. Le critère principal d’évaluation était défini par la survenue du critère combiné associant
l’occlusion de l’artère responsable de l’infarctus vue à la coronarographie réalisée avant la sortie de
l’hôpital, le décès ou la récidive d’un IDM avant la coronarographie. Pour les patients n’ayant pas eu
de coronarographie, le critère principal d’évaluation était le décès ou une récidive d’IDM avant le
8ème jour ou avant la sortie de l’hôpital. Dans la population de l’étude, 19,7% des patients inclus
étaient des femmes et 29,2% des patients avaient 65 ans ou plus. Au total, 99,7% des patients ont reçu
des fibrinolytiques (spécifiques de la fibrine: 68,7%, non spécifiques de la fibrine: 31,1%), 89,5% une
héparine, 78,7% des bêtabloquants, 54,7% des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine
et 63% des statines.
Quinze pourcent (15,0%) des patients du groupe clopidogrel et 21,7% du groupe placebo ont présenté
un évènement du critère principal ce qui représente une réduction du risque absolu de 6,7% et une
réduction des odds de 36% en faveur du clopidogrel (IC 95%: 24–47%; p<0,001), essentiellement due
à une diminution du taux d’occlusion de l’artère responsable de l’infarctus. Ce bénéfice était
homogène dans les sous-groupes pré-spécifiés incluant l’âge et le sexe des patients, la localisation de
l’infarctus et le type de fibrinolytique ou d’héparine utilisé.
L’étude COMMIT a été menée selon un plan factoriel 2x2 et a inclus 45 852 patients présentant une
suspicion d’IDM, dans les 24 heures après le début des symptômes associés à des anomalies à l’ECG
(sus-décalage du segment ST, sous-décalage du segment ST ou bloc de branche gauche). Les patients
ont reçu du clopidogrel (75 mg/jour, n=22 961) ou un placebo (n=22 891) en association à l’AAS
(162 mg/jour) pendant 28 jours ou jusqu’à la sortie de l’hôpital. Les 2 critères principaux d’évaluation
étaient les décès de toutes causes et la 1ère survenue d’un évènement du critère combiné associant
récidive d’infarctus, accident vasculaire cérébral ou décès. Dans la population de l’étude 27,8% des
patients inclus étaient des femmes, 58,4% des patients avaient 60 ans ou plus (26% avaient 70 ans ou
plus) et 54,5% des patients ont reçu un traitement fibrinolytique.
Le clopidogrel a réduit significativement le risque relatif de décès toutes causes de 7% (p=0,029) et le
risque relatif du critère combiné associant récidive d’infarctus, accident vasculaire cérébral ou décès
de 9% (p=0,002), ce qui représente une réduction du risque absolu de 0,5% et 0,9% respectivement.
Ce bénéfice était homogène quel que soit l’âge, le sexe et la présence ou non d’un traitement
fibrinolytique et ce bénéfice a été observé dès les premières 24 heures.
Désescalade des agents inhibiteurs des P2Y12 dans le SCA
Le changement de traitement (switch) à partir d’un plus puissant inhibiteur des récepteurs P2Y
12
vers
le clopidogrel en association à l’aspirine, après la phase aigüe d’un SCA a été évalué dans deux études
randomisées - TOPIC et TROPICAL-ACS. Il s’agit de deux études indépendantes réalisées par un
tiers et portant sur des évènements cliniques.
15
Le bénéfice clinique apporté par les plus puissants inhibiteurs des P2Y
12
, ticagrelor et prasugrel, dans
leurs études pivotales est lié à une réduction significative des récidives d’évènements ischémiques
(incluant la Thrombose de Stent (TS) aigüe et sub-aigüe, l’Infarctus du Myocarde (IDM) et la
revascularisation en urgence). Bien que le bénéfice ischémique ait été constant au cours de la première
année, une réduction plus importante de la récidive ischémique post SCA a été observée dans les
premiers jours suivants l’initiation du traitement. En revanche, des analyses post-hoc ont démontré une
augmentation statistiquement significative du risque de saignement avec les plus puissants inhibiteurs
des P2Y
12
, survenant principalement durant la phase d’entretien, au-delà du premier mois après un
SCA. TOPIC et TROPICAL-ACS ont été conçues pour étudier comment limiter les évènements
hémorragiques tout en maintenant l’efficacité.
TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome)
Cet essai randomisé, en ouvert, a inclus des patients avec SCA nécessitant une
Intervention Coronarienne Percutanée (ICP).
Les patients sous traitement par aspirine associée à un plus puissant inhibiteur des P2Y
12
et ne
présentant pas d’effets indésirables à un mois, changeaient de traitement pour une association fixe de
clopidogrel plus aspirine (désescalade de la double antiagrégation-plaquettaire (DAPT)) ou
continuaient le même traitement (DAPT inchangée).
Au total, 645 sur 646 patients avec syndrome coronarien aigu avec sus-décalage du segment ST
(STEMI), ou sans sus décalage du segment ST (NSTEMI) ou angor instable ont été analysés. (DAPT
Désescalade (n=322) ; DAPT inchangée (n=323)). 316 patients (98,1%) dans le groupe DAPT
désescalade et 318 patients (98,5%) dans le groupe DAPT inchangée ont été suivis pendant un an. La
durée médiane de suivi pour les deux groupes était de 359 jours. Les caractéristiques de la cohorte
étudiée étaient similaires dans les deux groupes.
Le critère composite principal, comportant les décès cardiovasculaires, accidents vasculaires
cérébraux, revascularisation en urgence, saignements avec un score hémorragique BARC (Bleeding
Academic Research Consortium) ≥2, a été mesuré un an après un SCA. Ce critère composite est
survenu chez 43 patients (13,4%) dans le groupe DAPT désescalade et chez 85 patients (26,3%) dans
le groupe DAPT inchangée (p<0,01). Cette différence statistiquement significative était
principalement soutenue par des évènements hémorragiques moins fréquents, sans différence
constatée dans les événements ischémiques (p=0,36), alors que les saignements avec un score BARC
≥2 sont apparus moins fréquemment dans le groupe DAPT désescalade (4,0%) contre (14,9%) dans le
groupe DAPT inchangée (p<0,01). Les événements hémorragiques définis comme tous types de
saignements BARC sont survenus chez 30 patients (9,3%) dans le groupe DAPT désescalade et chez
76 patients (23,5%) dans le groupe DAPT inchangée (p<0.01).
TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment
for Acute Coronary Syndromes)
Cet essai randomisé, en ouvert, a inclus 2 610 patients avec des biomarqueurs de SCA positifs après
une ICP réussie. Les patients étaient randomisés pour recevoir soit prasugrel 5 ou 10mg/j (Jours 0-14)
(n=1 306), soit prasugrel 5 ou 10mg/j (Jours 0-7) puis une désescalade vers le clopidogrel 75mg/j
(Jours 8-14) (n=1 304) en association avec l’aspirine (<100mg/j). Au jour 14, un test de fonction
plaquettaire était effectué. Les patients uniquement sous prasugrel seul poursuivaient leur traitement
pendant 11,5 mois.
Les patients en désescalade étaient soumis à un test de Haute Réactivité Plaquettaire (HRP). Si ce test
montrait un HRP≥46 unités, les patients étaient re-escaladés vers prasugrel 5 ou 10mg/j pour 11,5
mois ; si ce test montrait un HRP<46 unités, les patients poursuivaient leur traitement sous clopidogrel
75mg/j pendant 11,5 mois. En conséquence, le groupe désescalade guidée par le test de fonction
plaquettaire comportait des patients sous prasugrel (40%) et sous clopidogrel (60%). Tous les patients
poursuivaient leur traitement par aspirine et étaient suivis pendant un an.
Le critère principal (incidence combinée de décès cardio-vasculaires, infarctus du myocarde, accidents
vasculaires cérébraux et saignements avec un score BARC≥2 à 12 mois) a été atteint, montrant une
16
non-infériorité – Quatre-vingt-quinze patients (7%) dans le groupe de la désescalade guidée et 118
patients (9%) dans le groupe contrôle (p non-infériorité = 0,0004) ont présenté un évènement. La
désescalade guidée n’a pas conduit à une augmentation du risque combiné d’évènements ischémiques
(2,5% dans le groupe désescalade vs 3,2% dans le groupe contrôle ; p non-infériorité = 0,0115), ni sur
le principal critère secondaire comportant les saignements avec un score BARC≥2 ((5%) dans le
groupe désescalade contre 6% dans le groupe contrôle (p=0,23)). L’incidence cumulée de tous les
évènements hémorragique (score BARC de 1 à 5) était de 9% (114 évènements) dans le groupe de
désescalade guidée versus 11% (137 évènements) dans le groupe contrôle (p=0,14).
Fibrillation auriculaire
Les études ACTIVE-W et ACTIVE-A, qui sont des études indépendantes du programme global
ACTIVE, ont inclus des patients souffrant de fibrillation auriculaire (FA) et qui présentaient au moins
un facteur de risque d’événements vasculaires. Selon les critères d’inclusion, les médecins ont inclus
des patients dans l’étude ACTIVE-W s’ils étaient candidats à un traitement par antivitamine K (AVK),
tels que la warfarine. Les patients étaient inclus dans l’étude ACTIVE-A s’ils n’étaient pas candidats à
un traitement par AVK, en raison soit de leur incapacité à suivre le traitement, soit de leur réticence à
un traitement par AVK.
L’étude ACTIVE-W a démontré qu’un traitement par AVK est plus efficace que l’association
clopidogrel +AAS.
L’étude ACTIVE-A (n=7554) est une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée
versus placebo qui a comparé l’association de clopidogrel 75 mg/jour et d’AAS (n=3772) à
l’association placebo et AAS (n=3782). La posologie recommandée d’AAS était de 75 à 100 mg par
jour. Les patients étaient traités pour une durée allant jusqu’à 5 ans.
Les patients randomisés dans le programme ACTIVE présentaient une FA documentée, c’est-à-dire
soit une FA permanente, soit au moins 2 épisodes de FA intermittente dans les 6 derniers mois, et
avaient au moins un des facteurs de risque suivants: âge ≥ 75 ans; âge compris entre 55 et 74 ans
associé soit à un diabète de type 2 nécessitant un traitement médicamenteux, soit à un antécédent
d’IDM documenté, soit à une maladie coronaire documentée; hypertension artérielle traitée;
antécédent d’AVC, d’accident ischémique transitoire (AIT) ou d’embolie systémique en dehors du
SNC; dysfonction ventriculaire gauche avec une FEVG < 45%; maladie vasculaire périphérique
documentée. Le score de CHADS
2
moyen était de 2,0 (échelle de 0 à 6).
Les principaux critères d’exclusion étaient: ulcère gastroduodénal documenté dans les 6 derniers mois;
antécédent d’hémorragie intracrânienne; thrombocytopénie importante (plaquettes < 50 x 10
9
/l);
nécessité d’un traitement par clopidogrel ou par anticoagulant oral (ACO); intolérance à l’une des
deux substances.
73% des patients inclus dans l’étude ACTIVE-A ne pouvaient être traités par AVK selon l’évaluation
du médecin, en raison d’une incapacité du patient de respecter les contraintes liées au suivi de l’INR
(international normalised ratio), d’une prédisposition aux chutes ou aux traumatismes crâniens, ou
d’un risque particulier de saignement; pour 26% des patients, la décision du médecin était basée sur la
réticence du patient à suivre un traitement par AVK.
41,8% des patients étaient des femmes. L’âge moyen était 71 ans, 41,6% des patients avaient 75 ans
ou plus. 23,0% des patients ont été traités par des antiarythmiques, 52,1% par des bétabloquants,
54,6% par des IEC et 25,4% par des statines.
832 patients (22,1%) ont présenté un des composants du critère principal d’efficacité (AVC, IDM,
embolie systémique en dehors du SNC ou décès d’origine vasculaire) dans le groupe clopidogrel +
AAS versus 924 patients (24,4%) dans le groupe placebo + AAS (soit une réduction du risque relatif
de 11,1%; IC95%: 2,4-19,1%; p=0,013). Cette différence est principalement due à une diminution
importante du nombre d’AVC. 296 patients (7,8%) dans le groupe clopidogrel + AAS ont présenté un
AVC versus 408 patients (10,8%) dans le groupe placebo + AAS (soit une réduction du risque relatif
de 28,4%; IC95%: 16,8%-38,3%; p=0,00001).
17
Population pédiatrique
Une étude de titration de posologie du clopidogrel (Etude PICOLO) a été réalisée chez 86 nouveau-nés
ou nourrissons âgés au maximum de 24 mois présentant un risque de thrombose; aux doses
consécutives de 0,01, 0,1 et 0,2 mg/kg chez les nouveau-nés et les nourrissons, et de 0,15 mg/kg chez
les nouveau-nés uniquement.
La dose de 0,2 mg/kg a permis d’atteindre un pourcentage moyen d’inhibition de 49,3 % (agrégation
plaquettaire induite par l’ADP de 5 µM), résultat comparable à celui observé chez des adultes traités
par 75 mg par jour de clopidogrel.
Dans une étude randomisée (Etude CLARINET), en double aveugle, en groupes parallèles réalisée
chez 906 nouveau-nés et nourrissons atteints d’une cardiopathie congénitale cyanogène corrigée par
anastomose artérielle aorto-pulmonaire ont été randomisés pour recevoir soit le clopidogrel 0,2 mg/kg
(n=467) soit le placebo (n=439) en combinaison avec un traitement de fond concomitant jusqu’à la
deuxième étape chirurgicale.
La durée moyenne entre l’anastomose artérielle aorto-pulmonaire et la première administration du
médicament à l’étude était de 20 jours.
Environ 88 % des patients ont reçu de l’acide acétylsalicylique (ASA) en association à la dose de 1 à
23 mg/kg/jour).
Aucune différence significative entre les groupes de traitement n’a été observée sur le critère
d’évaluation composite associant décès, thrombose de l’anastomose ou intervention attribuable à une
maladie cardiaque avant un délai de 120 jours après un évènement de nature thrombotique, soit
respectivement (89 [19,1 %] dans le groupe clopidogrel et 90 [20,5 %] dans le groupe placebo) (voir
rubrique 4.2).
Le saignement a été l’effet indésirable le plus fréquemment signalé dans les deux groupes (clopidogrel
et placebo).
Cependant, aucune différence significative des taux de saignement n’a été observée entre les deux
groupes.
Lors du suivi de la tolérance à long terme de cette étude, 26 patients dont l’anastomose était toujours
en place à un an ont reçu le clopidogrel jusqu’à 18 mois.
Aucun événement nouveau relatif à la tolérance n’a été observé pendant le suivi à long terme de cette
étude.
Les études CLARINET et PICOLO ont été réalisées en utilisant une solution reconstituée de
clopidogrel.
Une étude de biodisponibilité relative chez l’adulte a montré que la solution reconstituée de
clopidogrel présentait une exposition similaire et une vitesse d'absorption légèrement plus rapide sur la
base du principal métabolite circulant (inactif) en comparaison au comprimé autorisé.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale d’une dose unique ou de doses
répétées de 75 mg/jour. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de clopidogrel
inchangé (environ 2,2 à 2,5 ng/ml après administration orale d’une dose unique de 75 mg) sont
obtenues environ 45 minutes après l’administration. Les données d'élimination urinaire des
métabolites de clopidogrel indiquent que le taux d'absorption est au moins égal à 50%.
Distribution
In vitro, le clopidogrel et son principal métabolite circulant (inactif) se lient de façon réversible aux
protéines plasmatiques humaines (taux de liaison respectifs de 98% et de 94%). Cette liaison aux
protéines n'est pas saturable in vitro sur une large gamme de concentrations.
Biotransformation
Le clopidogrel subit une biotransformation importante au niveau hépatique.
In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé selon 2 principales voies métaboliques: la première par
18
le biais des estérases, conduisant à une hydrolyse en dérivé acide carboxylique inactif (correspondant à
85% des métabolites circulants), et la deuxième par le biais des cytochromes P450. Le clopidogrel est
d’abord transformé en métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel. La deuxième étape est une
transformation de ce métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel en métabolite actif, un dérivé thiol du
clopidogrel. Le métabolite actif est formé principalement par le CYP2C19 avec des contributions de
plusieurs autres enzymes CYP, notamment les CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4. Le métabolite actif
thiol, qui a été isolé in vitro, se fixe rapidement et de façon irréversible aux récepteurs plaquettaires,
inhibant ainsi l’agrégation plaquettaire.
La C
max
du métabolite actif est multipliée par 2 après une dose de charge unique de 300 mg de
clopidogrel versus après 4 jours de traitement à une dose d’entretien de 75 mg par jour. La C
max
est
observée environ 30 à 60 minutes après la prise.
Elimination
Après l'administration par voie orale d'une dose de clopidogrel marqué au
14
C chez l'homme, 50%
environ de la dose sont éliminés dans les urines et 46% environ dans les selles au cours des 120 heures
qui suivent l'administration. Après l’administration par voie orale d’une dose unique de 75 mg de
clopidogrel, la demi-vie d’élimination du clopidogrel est de 6 heures environ. La demi-vie
d'élimination du principal métabolite circulant (inactif) a été de 8 heures tant après administration
d'une dose unique qu'après administration réitérée.
Pharmacogénétique
Le CYP2C19 est impliqué dans la synthèse à la fois du métabolite actif et du métabolite intermédiaire
2-oxo-clopidogrel. Selon des études d’agrégation plaquettaire réalisées ex-vivo, les propriétés
pharmacocinétiques et antiagrégantes du métabolite actif du clopidogrel diffèrent selon le génotype du
CYP2C19.
L’allèle CYP2C19*1 correspond à un métabolisme fonctionnel complet tandis que les allèles
CYP2C19*2 et CYP2C19*3 ne sont pas fonctionnels. Les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3
représentent la majorité des allèles à fonction réduite chez les métaboliseurs lents caucasiens (85%) et
asiatiques (99%). Les autres allèles associés à une absence de métabolisme ou à un métabolisme réduit
sont moins fréquents et sont notamment les CYP2C19*4, *5, *6, *7 et *8. Un patient métaboliseur
lent possède 2 allèles non fonctionnels, tels que définis ci-dessus. Les fréquences publiées des
génotypes du CYP2C19 associés à une faible métabolisation sont d’environ 2% chez les caucasiens,
4% chez les noirs et 14% chez les chinois. Il existe des tests permettant d’identifier le génotype du
CYP2C19 des patients.
Une étude en cross-over, menée chez 40 sujets sains, 10 dans chacun des 4 groupes de métaboliseurs
du CYP2C19 (ultrarapides, rapides, intermédiaires et lents), a évalué les paramètres
pharmacocinétiques et les réponses antiagrégantes après administration soit de 300 mg, suivi de 75 mg
par jour, soit de 600 mg, suivi de 150 mg par jour, chaque groupe étant traité pendant une durée de
5 jours (concentration à l’équilibre). Aucune différence importante ni dans l’exposition au métabolite
actif, ni dans l’inhibition moyenne de l’agrégation plaquettaire (IAP) n’a été observée entre les
métaboliseurs ultrarapides, rapides et intermédiaires. Chez les métaboliseurs lents, l’exposition au
métabolite actif a diminué de 63-71% par rapport aux métaboliseurs rapides. Après administration de
la posologie à 300 mg/75 mg, les réponses antiagrégantes ont diminué chez les métaboliseurs lents,
avec une IAP moyenne (avec 5µM d’ADP) de 24% (à 24 heures) et de 37% (à J5). L’IAP chez les
métaboliseurs rapides est de 39 % (à 24 heures) et de 58% (à J5), celle chez les métaboliseurs
intermédiaires étant de 37% (à 24 heures) et de 60% (à J5). Chez les métaboliseurs lents ayant reçu la
posologie à 600 mg/150 mg, l’exposition au métabolite actif était supérieur par rapport à ceux ayant
reçu la posologie à 300 mg/75 mg. De plus, l’IAP était de 32% (à 24 heures) et de 61% (à J5), soit
supérieure à l’IAP chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg, et était
similaire à l’IAP des autres groupes de métaboliseurs du CYP2C19 ayant reçu la posologie
300 mg/75 mg. La posologie optimale pour cette population n’a pas été établie dans des essais
cliniques.
Dans une méta-analyse de 6 études incluant 335 sujets traités par clopidogrel à la concentration
19
d’équilibre, l’exposition au métabolite actif a diminué de 28% chez les métaboliseurs intermédiaires et
de 72% chez les métaboliseurs lents, tandis que l’IAP (avec 5 µM d’ADP) a diminué de 5,9% et de
21,4% respectivement, par rapport aux métaboliseurs rapides. Les résultats de cette méta-analyse sont
cohérents avec ceux de l’étude présentée ci-dessus.
L’influence du génotype du CYP2C19 sur les événements cliniques chez les patients traités par
clopidogrel n’a pas été évaluée dans des essais prospectifs, randomisés, contrôlés. Cependant,
plusieurs analyses rétrospectives ont évalué les effets chez les patients traités par clopidogrel en
fonction du génotype: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227),
TRITON-TIMI 38 (n=1477) et ACTIVE-A (n=601), ainsi que plusieurs études de cohorte publiées.
Dans TRITON-TIMI 38 et dans 3 des études de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti), les patients
métaboliseurs intermédiaires et lents, rassemblés dans un même groupe, ont présenté un taux
d’événements cardiovasculaires (décès, infarctus du myocarde et AVC) ou de thrombose de stent
supérieur aux métaboliseurs rapides.
Dans CHARISMA et dans 1 des études de cohorte (Simon), l’augmentation du taux d’événements n’a
été observée que chez les métaboliseurs lents, par rapport aux métaboliseurs rapides.
Dans CURE, CLARITY, ACTIVE-A et dans 1 des études de cohorte (Trenk), aucune augmentation
du taux d’événements n’a été observée en fonction du type de métabolisation.
Aucune de ces études n’a inclus suffisamment de patients pour permettre de détecter des différences
sur les événements cliniques chez les métaboliseurs lents.
Populations particulières
Les propriétés pharmacocinétiques du métabolite actif du clopidogrel ne sont pas connues chez ces
populations particulières.
Chez l’insuffisant rénal
Après une administration réitérée de 75 mg/jour, chez les sujets présentant une insuffisance rénale
sévère (clairance de la créatinine entre 5 et 15 ml/min), l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite
par l'ADP a été plus faible (25%) que celle observée chez les sujets sains, cependant, l'allongement du
temps de saignement a été similaire à l'allongement constaté chez les sujets sains ayant reçu 75 mg de
clopidogrel par jour. De plus, la tolérance clinique a été bonne chez tous les patients.
Chez l’insuffisant hépatique
Après l’administration de doses répétées de 75 mg par jour de clopidogrel pendant 10 jours chez les
patients présentant une insuffisance hépatique sévère, l’inhibition de l’agrégation plaquettaire induite
par l’ADP a été similaire à celle observée chez les sujets sains. L’allongement du temps de saignement
moyen a également été similaire dans les 2 groupes.
Race
La prévalence des différents allèles du CYP2C19 à l’origine d’un métabolisme intermédiaire et faible
varie en fonction de la race (voir Pharmacogénétique). Les données de la littérature permettant
d’évaluer les conséquences cliniques en fonction du génotype du CYP2C19 dans la population
asiatique sont limitées.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les effets les plus fréquemment observés lors des essais non cliniques réalisés chez le rat et le babouin
ont été des modifications hépatiques. Celles-ci se sont produites à des doses représentant une
exposition au moins 25 fois supérieure à celle observée chez l’homme recevant une dose thérapeutique
de 75 mg/jour et ont été la conséquence de l’effet sur les enzymes du métabolisme hépatique. Aucun
effet sur les enzymes du métabolisme hépatique n’a été observé chez l’homme recevant du clopidogrel
à la dose thérapeutique.
20
A des doses très importantes, une mauvaise tolérance gastrique du clopidogrel (gastrites, érosions
gastriques et/ou vomissements) a aussi été rapportée chez le rat et le babouin.
Aucun effet cancérigène n'a été relevé lors de l'administration du clopidogrel à des souris pendant 78
semaines et à des rats pendant 104 semaines à des doses allant jusqu'à 77 mg/kg/jour (représentant au
moins 25 fois l’exposition chez un être humain recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour).
Le clopidogrel a été testé dans des études de génotoxicité in vitro et in vivo et n’a pas montré d’activité
génotoxique.
Le clopidogrel n'a exercé aucune incidence sur la fertilité des rats mâles et femelles et n'a présenté de
tératogénicité ni chez le rat ni chez le lapin. Administré à des rats en période de lactation, le
clopidogrel a été responsable d’un léger retard dans le développement de la progéniture. Des études de
pharmacocinétique spécifique réalisées avec du clopidogrel radiomarqué ont montré que la molécule
mère ou ses métabolites étaient excrétés dans le lait. En conséquence, un effet direct (légère toxicité)
ou indirect (goût peu agréable) ne peut être exclu.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Noyau:
Lactose
Cellulose microcristalline
Amidon de maïs prégélatinisé
Macrogol 6000
Huile de ricin hydrogénée
Pelliculage:
Hypromellose (E464)
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer rouge (E172)
Talc
Propylène glycol
6.2 Incompatibilités
Sans objet.
6.3 Durée de conservation
Plaquette (OPA/alu/PVC-alu)
3 ans
Flacon HDPE
3 ans
Après première ouverture du flacon, le médicament doit être utilisé dans les 2 mois.
6.4 Précautions particulières de conservation
Plaquette (OPA/alu/PVC-alu)
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de l’humidité et de la lumière.
Flacon HDPE
21
Avant ouverture :
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
témpérature.
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
Après ouverture :
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 et 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées
(OPA/Aluminium/PVC-Aluminium).
30 comprimés pelliculés sous flacon HDPE (volume 15 ml), bouchon PP avec un dessicant.
500 comprimés pelliculés sous flacon HDPE (volume 150 ml), bouchon PP avec un dessicant.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Laboratoires BIOGARAN
15, boulevard Charles de Gaulle
92707 Colombes Cedex
France
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Plaquette :
7 comprimés pelliculés: EU/1/09/558/001
14 comprimés pelliculés: EU/1/09/558/002
28 comprimés pelliculés: EU/1/09/558/003
30 comprimés pelliculés: EU/1/09/558/004
50 comprimés pelliculés: EU/1/09/558/005
56 comprimés pelliculés: EU/1/09/558/006
60 comprimés pelliculés: EU/1/09/558/007
84 comprimés pelliculés: EU/1/09/558/008
90 comprimés pelliculés: EU/1/09/558/009
100 comprimés pelliculés: EU/1/09/558/010
Flacon :
30 comprimés pelliculés: EU/1/09/558/011
500 comprimés pelliculés: EU/1/09/558/012
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation: 21 septembre 2009
Date du dernier renouvellement: 8 mai 2014
22
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/
23
ANNEXE II
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA
LIBÉRATION DES LOTS
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE
ET D’UTILISATION
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE
L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE
UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU
MÉDICAMENT
24
A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS
Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots
KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovénie
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
ul. Równoległa 5
02-235 Warszawa
Pologne
KRKA - FARMA d.o.o.
V. Holjevca 20/E
10450 Jastrebarsko
Croatie
Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.
B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION
Médicament soumis à prescription médicale.
C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR
LE MARCHÉ
Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)
Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des
dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la
directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.
D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET
EFFICACE DU MÉDICAMENT
Plan de gestion des risques (PGR)
Sans objet.
25
ANNEXE III
ÉTIQUETAGE ET NOTICE
26
A. ÉTIQUETAGE
27
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLA
GE EXTÉRIEUR
BOÎTE/ pour plaquettes et flacon
1.
DÉNOMINATION
DU
MÉDICAMENT
Clopidogrel BGR 75 mg comprimés pelliculés
clopidogrel
2.
COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de clopidogrel (sous forme d’hydrogénosulfate de
clopidogrel).
3.
LISTE DES EXCIPIENTS
Il contient également: lactose.
Voir la notice pour plus d’informations.
4.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
comprimé pelliculé
Plaquette :
7 comprimés pelliculés
14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
50 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
60 comprimés pelliculés
84 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
100 comprimés pelliculés
Flacon :
30 comprimés pelliculés
500 comprimés pelliculés
5.
MODE
ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Voie orale
Lire la notice avant utilisation.
6.
MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
28
7.
AUTRE(S) MIS
E(S) EN GARDE SPÉCIALE(S),
SI NÉCESSAIRE
8.
DATE DE
PÉREMPTION
EXP
Flacon
Après première ouverture du flacon, le médicament doit être utilisé dans les 2 mois.
Date d’ouverture:________
9.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES
DE CONSERVATION
Plaquette
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de l’humidité et de la lumière.
Flacon
Avant ouverture :
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
Après ouverture :
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.
10.
PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION
DES
MÉDICAMENTS
NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11.
NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Laboratoires BIOGARAN
15, boulevard Charles de Gaulle - 92707 Colombes Cedex, France
12.
NUMÉRO(S)
D’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Plaquette
7 comprimés pelliculés: EU/1/09/558/001
14 comprimés pelliculés: EU/1/09/558/002
28 comprimés pelliculés: EU/1/09/558/003
30 comprimés pelliculés: EU/1/09/558/004
50 comprimés pelliculés: EU/1/09/558/005
56 comprimés pelliculés: EU/1/09/558/006
60 comprimés pelliculés: EU/1/09/558/007
84 comprimés pelliculés: EU/1/09/558/008
90 comprimés pelliculés: EU/1/09/558/009
100 comprimés pelliculés: EU/1/09/558/010
Flacon :
30 comprimés pelliculés: EU/1/09/558/011
500 comprimés pelliculés: EU/1/09/558/012
29
13.
NUMÉRO DU LOT
Lot
14.
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE
DÉLIVRANCE
15.
INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
Clopidogrel BGR 75 mg
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC
SN
NN
30
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER
SUR LES PLAQUETTES
OU LES FILMS
THERMOSOUDÉS
PLAQUETTES THERMOFORMÉES OPA/Alu/PVC-Alu
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Clopidogrel BGR 75 mg comprimés pelliculés
clopidogrel
2.
NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Laboratoires BIOGARAN
3.
DATE DE
PÉREMPTION
EXP
4.
NUMÉRO
DU LOT
Lot
5. AUTRE
31
MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE
ETIQUETAGE DU FLACON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Clopidogrel BGR 75 mg comprimés pelliculés
clopidogrel
2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)
Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de clopidogrel (sous forme d’hydrogénosulfate de
clopidogrel).
3. LISTE DES EXCIPIENTS
Il contient également: lactose.
Voir la notice pour plus d’informations.
4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
comprimé pelliculé
500 comprimés pelliculés
5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
Voie orale.
6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE
CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE
8. DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après première ouverture du flacon, le medicament doit être utilisé dans les 2 mois.
Date d’ouverture:________
32
9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Avant ouverture :
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
Après ouverture :
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.
10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON
UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A
LIEU
11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
MARCHÉ
Laboratoires BIOGARAN
15, boulevard Charles de Gaulle - 92707 Colombes Cedex, France
12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/09/558/012
13. NUMÉRO DU LOT
Lot
14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE
15. INDICATIONS D’UTILISATION
16. INFORMATIONS EN BRAILLE
17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D
<Sans objet.>
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
<Sans objet.>
33
MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES
ETIQUETAGE DU FLACON
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION
Clopidogrel BGR 75 mg comprimés pelliculés
clopidogrel
Voie orale
2. MODE D’ADMINISTRATION
Lire la notice avant utilisation.
3. DATE DE PÉREMPTION
EXP
Après ouverture:
Utiliser dans les 2 mois
Date d’ouverture:________
4. NUMÉRO DU LOT
Lot
5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ
30 comprimés pelliculés
6. AUTRE
Contient également du lactose.
Laboratoires BIOGARAN
34
B. NOTICE
35
Notice: Information de l’utilisateur
Clopidogrel BGR 75 mg comprimés pelliculés
clopidogrel
Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
- Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Voir rubrique 4.
Que contient cette notice:
1. Qu’est-ce que Clopidogrel BGR et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Clopidogrel BGR
3. Comment prendre Clopidogrel BGR
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Clopidogrel BGR
6. Contenu de l’emballage et autres informations
1. Qu’est-ce que Clopidogrel BGR et dans quels cas est-il utilisé
Clopidogrel BGR contient du clopidogrel et appartient à une classe de médicaments appelés
antiagrégants plaquettaires. Les plaquettes sont de très petits éléments circulant dans le sang et qui
s’agrègent lors de la coagulation du sang. En empêchant cette agrégation, les antiagrégants
plaquettaires réduisent le risque de formation de caillots sanguins (phénomène appelé thrombose).
Clopidogrel BGR est utilisé chez l’adulte pour éviter la formation de caillots sanguins (thrombus) dans
les vaisseaux sanguins (artères) devenus rigides. Cette maladie également appelée athérothrombose
peut conduire à la survenue d'événements athérothrombotiques (tels que l'accident vasculaire cérébral,
la crise cardiaque, ou le décès).
On vous a prescrit Clopidogrel BGR pour empêcher la formation de caillots sanguins et réduire le
risque de survenue de tels événements graves car:
- Vous avez des artères qui se sont rigidifiées (aussi connu sous le nom d'athérosclérose), et
- Vous avez déjà eu une crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral ou vous avez une
artériopathie des membres inférieurs.
- Vous avez eu une douleur thoracique grave connue sous le nom "d'angor instable" ou
"d'infarctus du myocarde" (crise cardiaque). Pour cela, vous avez pu bénéficier d’une pose de
stent dans l’artère bouchée ou rétrécie afin de rétablir une circulation sanguine efficace. Votre
médecin doit également vous prescrire de l'acide acétylsalicylique (substance présente dans de
nombreux médicaments utilisée pour soulager la douleur et faire baisser la fièvre, mais aussi
pour prévenir la formation de caillots sanguins).
- Vous avez une fréquence cardiaque irrégulière, maladie appelée fibrillation auriculaire, et vous
ne pouvez pas être traité par les médicaments appelés « anticoagulants oraux »
(antivitamines K) qui empêchent la formation de nouveaux caillots sanguins et la croissance de
caillots sanguins déjà présents. Les antivitamines K sont plus efficaces que l’acide
acétylsalicylique ou que l’association de Clopidogrel BGR et d’acide acétylsalicylique pour
cette maladie. Votre médecin vous a prescrit Clopidogrel BGR et de l’acide acétylsalicylique si
vous ne pouvez pas être traité par des anticoagulants oraux et si vous ne présentez pas de risque
majeur de saignement.
36
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Clopidogrel BGR
Ne prenez jamais Clopidogrel BGR
- Si vous êtes allergique au clopidogrel ou à l'un des autres composants contenus dans ce
médicament mentionnés dans la rubrique 6;
- Si vous avez une maladie actuellement responsable d'un saignement tel qu’un ulcère de
l’estomac ou un saignement dans le cerveau;
- Si vous souffrez d’insuffisance hépatique sévère.
Si vous pensez être dans l’un de ces cas ou en cas de doute, consultez votre médecin avant de prendre
Clopidogrel BGR.
Avertissements et précautions:
Si l’une des situations mentionnées ci-dessous s’applique à votre cas, vous devez en avertir votre
médecin avant de prendre Clopidogrel BGR:
- Si vous avez un risque hémorragique tel que:
- une maladie qui peut provoquer un saignement interne (comme un ulcère de l'estomac)
- des troubles de la coagulation favorisant des hémorragies internes (saignement au sein
d'un tissu d'un organe ou d'une articulation)
- une blessure grave récente
- une intervention chirurgicale récente (y compris dentaire)
- une intervention chirurgicale (y compris dentaire) prévue dans les 7 jours à venir
- Si vous avez eu un caillot dans une artère de votre cerveau (accident vasculaire cérébral
ischémique) survenu dans les sept derniers jours.
- Si vous présentez une maladie du foie ou des reins.
- Si vous avez des antécédents d’allergie ou de réactions allergiques à tout médicament utilisé
pour traiter votre maladie.
Pendant la prise de Clopidogrel BGR:
- Vous devez avertir votre médecin si une intervention chirurgicale est programmée (y compris
dentaire).
- Vous devez aussi avertir votre médecin immédiatement si vous présentez une maladie (appelée
purpura thrombopénique thrombotique ou PTT) incluant fièvre et bleus sous la peau, pouvant
apparaître comme des petites têtes d’épingles rouges, accompagnée ou non de fatigue extrême
inexpliquée, confusion, jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse) (voir rubrique 4 "Effets
indésirables éventuels").
- Si vous vous coupez ou si vous vous blessez, l’arrêt du saignement peut demander plus de
temps que d’habitude. Ceci est lié au mode d’action de votre médicament qui empêche la
formation de caillots sanguins. Dans le cas de coupures ou blessures superficielles (par exemple
au cours du rasage), vous ne devriez généralement rien constater d’anormal. Cependant, si ce
saignement vous préoccupe, vous devez en avertir immédiatement votre médecin (voir
rubrique 4 "Effets indésirables éventuels").
- Votre médecin pourra vous demander de pratiquer des examens sanguins.
Enfants et adolescents
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants en raison de l’absence d’efficacité.
Autres médicaments et Clopidogrel BGR
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre
tout autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance. Certains
médicaments peuvent exercer une influence sur l'utilisation de Clopidogrel BGR ou vice-versa.
Vous devez informer avec précision votre médecin si vous prenez:
- des médicaments qui peuvent augmenter votre risque de saignement tels que:
- des anticoagulants oraux (médicaments utilisés pour diminuer la coagulation du sang),
- un anti-inflammatoire non-stéroïdien, médicament utilisé habituellement pour traiter la
douleur et/ou les maladies inflammatoires des muscles ou des articulations,
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- de l'héparine ou tout autre médicament injectable utilisé pour diminuer la coagulation du
sang,
- de la ticlopidine, un autre antiagrégant plaquettaire,
- un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (incluant notamment la fluoxétine ou
la fluvoxamine), médicament utilisé habituellement dans le traitement de la dépression,
- de l’oméprazole ou de l’ésoméprazole pour des maux d’estomac,
- du fluconazole ou du voriconazole, qui sont des médicaments utilisés dans le traitement
d’infections fongiques,
- de l’efavirenz, ou d’autres traitements antirétroviraux (utilisés pour traiter les infections au
VIH),
- de la carbamazépine pour le traitement de certaines formes d’épilepsies,
- du moclobémide, pour le traitement de la dépression,
- du répaglinide, médicament utilisé pour traiter le diabète,
- du paclitaxel, médicament utilisé pour traiter un cancer,
- des opioïdes, si vous êtes traité par du clopidogrel, informez votre médecin avant qu’un opioïde
ne vous soit prescrit (utilisé pour traiter la douleur intense).
Si vous avez eu une douleur thoracique grave (angor instable ou crise cardiaque), Clopidogrel BGR
peut vous être prescrit en association avec de l'acide acétylsalicylique, substance présente dans de
nombreux médicaments utilisés pour soulager la douleur et faire baisser la fièvre. Une utilisation
occasionnelle d'acide acétylsalicylique, (pas plus de 1000 mg sur une période de 24 heures), ne devrait
généralement pas poser de problèmes, mais une utilisation prolongée dans d'autres circonstances doit
être discutée avec votre médecin.
Clopidogrel BGR avec des aliments et boissons
Clopidogrel BGR peut être pris avec ou sans aliment.
Grossesse, allaitement et fertilité
Il est préférable de ne pas prendre ce médicament pendant la grossesse.
Si vous êtes enceinte ou si vous pensez que vous êtes enceinte, vous devez en avertir votre médecin ou
votre pharmacien avant de prendre Clopidogrel BGR. Si vous débutez une grossesse pendant un
traitement par Clopidogrel BGR, consultez immédiatement votre médecin traitant. Il est recommandé
de ne pas prendre de clopidogrel lorsque vous êtes enceinte.
Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par ce médicament.
Si vous allaitez ou prévoyez d’allaiter prochainement, prévenez votre médecin avant de prendre ce
médicament.
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Clopidogrel BGR ne devrait pas modifier votre aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des
machines.
Clopidogrel BGR contient du lactose
Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre
ce médicament.
3. Comment prendre Clopidogrel BGR
Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.
La dose recommandée, y compris chez les patients atteints d’une maladie appelée fibrillation
auriculaire (fréquence cardiaque irrégulière), est de un comprimé de Clopidogrel BGR 75 mg par
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jour, à prendre par voie orale pendant ou en dehors des repas et tous les jours au même moment de la
journée.
Si vous avez été victime d’une douleur thoracique grave (angor instable ou crise cardiaque), votre
médecin pourra vous prescrire 300 mg de Clopidogrel BGR (4 comprimés de 75 mg en une seule fois)
pour débuter le traitement. Puis, la dose recommandée est de un comprimé de Clopidogrel BGR 75 mg
par jour, comme décrit ci-dessus.
Vous devez prendre Clopidogrel BGR aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit.
Si vous avez pris plus de Clopidogrel BGR que vous n’auriez dû
Contactez votre médecin ou le service d'urgences de l’hôpital le plus proche en raison du risque de
saignement.
Si vous oubliez de prendre Clopidogrel BGR
Si vous oubliez de prendre un comprimé de Clopidogrel BGR, mais si vous vous en apercevez dans les
12 heures suivantes, prenez votre comprimé immédiatement et prenez le suivant à l'heure habituelle.
Si vous vous en apercevez au delà des 12 heures suivantes, prenez simplement le comprimé suivant à
l’heure habituelle. Ne prenez pas de double dose pour compenser le comprimé que vous avez oublié
de prendre.
Si vous arrêtez de prendre Clopidogrel BGR
N'interrompez pas le traitement sans l’accord de votre médecin. Contactez votre médecin ou votre
pharmacien avant d'arrêter votre traitement.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin ou à votre pharmacien.
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.
Prenez contact immédiatement avec votre médecin en cas de survenue de:
- fièvre, signes d'infection ou fatigue importante qui pourraient être en rapport avec de rares
diminutions de certaines cellules sanguines.
- signes de problèmes hépatiques tels que jaunissement de la peau et/ou des yeux (jaunisse),
associés ou non à des saignements apparaissant sous la peau sous forme de petites têtes
d’épingles rouges et/ou à une confusion (voir rubrique 2 "Avertissements et précautions").
- gonflement de la bouche ou affections de la peau telles qu’éruptions ou démangeaison cutanée,
décollement de la peau. Ces effets peuvent être les signes d’une réaction allergique.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec Clopidogrel BGR sont les
saignements.
Ces saignements peuvent survenir sous forme de saignement gastrique ou intestinale, ecchymose,
hématome (saignement inhabituel ou contusion sous la peau), saignement de nez, sang dans les urines.
Dans de rares cas, des saignements oculaires, cérébraux, pulmonaires ou articulaires ont également été
rapportés.
En cas de survenue d'un saignement prolongé sous Clopidogrel BGR:
Si vous vous coupez ou si vous vous blessez, l’arrêt du saignement peut demander plus de temps que
d’habitude. Ceci est lié au mode d’action de votre médicament qui empêche la formation de caillots
sanguins. Dans le cas de coupures ou blessures superficielles (par exemple au cours du rasage), vous
ne devriez généralement rien constater d’anormal. Cependant, si ce saignement vous préoccupe, vous
devez en avertir immédiatement votre médecin (voir rubrique 2 " Avertissements et précautions").
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Les autres effets indésirables comprennent:
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10):
Diarrhée, douleur abdominale, digestion difficile ou brûlure d’estomac.
Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100):
Céphalée, ulcère de l’estomac, vomissement, nausée, constipation, excès de gaz dans l’estomac ou
l’intestin, éruptions, démangeaison cutanée, étourdissement, sensation de fourmillement et
d’engourdissement.
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1000):
Vertige, augmentation du volume des seins chez l’homme.
Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000):
Jaunisse, douleur abdominale sévère avec ou sans douleur dans le dos; fièvre, difficultés respiratoires,
parfois associées à de la toux; réactions allergiques généralisées (par exemple, sensation de chaleur
généralisée avec inconfort survenant de façon soudaine et pouvant conduire à un évanouissement);
gonflement de la bouche; décollement de la peau; allergie cutanée; inflammation de la muqueuse
buccale (stomatite); baisse de tension; confusion; hallucinations; douleurs articulaires; douleurs
musculaires; changements dans le goût ou perte du goût des aliments.
Effets indésirables dont la fréquence n’est pas connue (la fréquence ne peut être estimée à partir des
données disponibles) :
Réactions d’hypersensibilité avec douleur thoracique ou abdominale, symptômes persistants
d’hypoglycémie (taux faible de sucre dans le sang).
De plus, votre médecin identifiera peut-être des modifications dans vos examens sanguins ou
urinaires.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.
Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous
pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration
décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage
d’informations sur la sécurité du médicament.
5. Comment conserver Clopidogrel BGR
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après « EXP: ». La
date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Plaquette
A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de l’humidité et de la lumière.
Flacon
Avant ouverture :
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la
témpérature.
A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.
Après ouverture :
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.
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Après première ouverture du flacon, le medicament doit être utilisé dans les 2 mois.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.
6. Contenu de l’emballage et autres informations
Ce que contient Clopidogrel BGR
- La substance active est clopidogrel. Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de clopidogrel
(sous forme d’hydrogénosulfate de clopidogrel).
- Les autres composants sont:
Noyau du comprimé: lactose (voir rubrique 2 « Clopidogrel BGR contient du lactose »),
cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, macrogol 6000, huile de ricin
hydrogénée.
Pelliculage: hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), talc et
propylene glycol.
Comment se présente Clopidogrel BGR et contenu de l’emballage extérieur
Les comprimés sont roses, ronds et légèrement biconvexes.
Des boîtes de 7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 and 100 comprimés pelliculés en plaquette
thermoformée sont disponibles.
Des boîtes de 30 et 500 comprimés pelliculés en flacons sont disponibles.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
Laboratoires BIOGARAN
15, boulevard Charles de Gaulle
92707 Colombes Cedex
France
Fabricant:
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie
KRKA-POLSKA Sp. z o.o., ul. Równoległa 5, 02-235 Warszawa, Pologne
KRKA - FARMA d.o.o., V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Croatie
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est.
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/
